TWI859428B - 顆粒及使用其之製劑 - Google Patents
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Abstract
根據本發明之一實施型態，提供原料藥之含率高、粒徑之均勻性高的顆粒。或者，根據本發明之一實施型態，提供包含原料藥之含率高、粒徑之均勻性高之顆粒的製劑。根據本發明之一實施型態，提供一種顆粒，其包含成核物質、配置於成核物質之表面的熔融成分層與配置於熔融成分層之表面的含原料藥層，其中熔融成分層包含第1熔融成分，含原料藥層包含原料藥以及第2熔融成分或對第1熔融成分具有互溶性的聚合物。
Description
本發明係關於以高含量包含原料藥的顆粒及使用其之製劑。
為了提升醫藥品製劑的製造性，原料藥會與各種添加劑造粒。造粒法依溶劑的有無區分為濕式造粒與乾式造粒。在將對水不穩定之原料藥造粒的情況下，會選擇不使用溶劑的乾式造粒法，乾式造粒法之中，已知以熱使添加劑熔化而使用作為黏結劑的熔融造粒法。舉例而言，專利文獻1～4及非專利文獻1記載了使用熔融造粒法於成核物質之表面配置有包含原料藥之層體的成核粒子。
另一方面，熔融造粒法由於會大幅影響熔融成分的物性，故難以控制造粒物之粒徑。並且，熔融造粒法由於使用熔融成分代替溶劑，故難以提高在造粒物中之原料藥的含率，其結果，製劑必然會大型化，產生服藥依順性降低的問題。
『專利文獻』
《專利文獻1》：日本專利公開第2017-1999號公報
《專利文獻2》：日本專利公開第2015-199721號公報
《專利文獻3》：日本專利公開第2015-71542號公報
《專利文獻4》：日本專利公開第H6-256169號公報
『非專利文獻』
《非專利文獻1》：Chem. Pharm. Bull. 65, 726-731（2017）
本發明之一實施型態的課題之一在於提供使用熔融造粒法而原料藥之含率高、粒徑之均勻性高的顆粒。或者，本發明之一實施型態的課題之一在於提供包含原料藥之含率高、粒徑之均勻性高之顆粒的製劑。
根據本發明之一實施型態，提供一種顆粒，其包含成核物質、配置於成核物質之表面的熔融成分層與配置於熔融成分層之表面的含原料藥層，其中熔融成分層包含第1熔融成分，含原料藥層包含原料藥以及第2熔融成分或對前述第1熔融成分具有互溶性的聚合物。
第2熔融成分亦可較第1熔融成分之熔點還低，且具有100℃以下之熔點。
第2熔融成分亦可較第1熔融成分之熔點還高，且具有100℃以下之熔點。
在第1熔融成分係硬脂酸或月桂基聚乙二醇醚的情況下，具有互溶性的聚合物亦可選自由甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯及聚乙烯吡咯啶酮而成之群組。
成核物質亦可為球形，成核物質之粒徑亦可較原料藥之粒徑、第1熔融成分及第2熔融成分之粒徑還大。
成核物質亦可於表面具有細孔，熔融成分層亦可具有第1熔融成分亦配置於細孔的結構。
根據本發明之一實施型態，提供一種製劑，其包含上述任一種顆粒與醫藥上容許之1種以上之添加劑。
添加劑亦可為崩散劑。
根據本發明之一實施型態，提供原料藥之含率高、粒徑之均勻性高的顆粒。或者，根據本發明之一實施型態，提供包含原料藥之含率高、粒徑之均勻性高之顆粒的製劑。
以下參照圖式說明本發明相關之顆粒及使用其之製劑。此外，本發明之顆粒及使用其之製劑並非受以下所揭示之實施型態及實施例之記載內容所限定解釋者。此外，在本實施型態及於後所述之實施例中參照的圖式中，對相同部分或具有同樣功能的部分標註相同符號，並省略其重複之說明。
圖1係繪示本發明之一實施型態相關之顆粒10的示意圖（剖面圖）。顆粒10包含成核物質11、配置於成核物質11之表面的熔融成分層13與配置於熔融成分層13之表面的含原料藥層15。
成核物質11係用以配置熔融成分層13及含原料藥層15的載體，係在製造顆粒10時會成為用以配置熔融成分層13及含原料藥層15之核的物質。為了獲得與熔融成分層13的密合性，使用吸附劑作為成核物質11。作為成核物質11，可使用由例如安百來IRP-64、離子交換樹脂、高嶺土、羧甲纖維素鈣、含水二氧化矽、矽酸鎂、輕質無水矽酸、輕質流動石蠟、矽藻土、合成矽酸鋁、氧化鋁、氫氧化鋁、脫脂棉、碳酸鎂、沉澱碳酸鈣、糊精、二氧化矽、複合鋁矽酸鉀粒、膨潤土、聚乙烯纖維、鋁偏矽酸鎂、藥用碳等所構成的吸附劑。
成核物質11為了均勻配置熔融成分層13及含原料藥層15而以球形為佳。並且，就使原料藥附著之觀點而言，成核物質11之粒徑需要具有相對於原料藥之粒徑為大的粒徑。成核物質11之粒徑，舉例而言為原料藥之粒徑的2倍以上，但並非受限於此者。
熔融成分層13係配置於成核物質11與含原料藥層15之間的層體。熔融成分層13係用以配置含原料藥層15的基底層。在於上已述之專利文獻中，於成核物質直接配置了熔融成分與原料藥，但在原料藥自身對成核物質的附著性弱或成核物質承載原料藥的能力低之情況下，必然需要對原料藥多摻合些熔融成分，而無法獲得以高含量包含原料藥的顆粒。相對於此，在本發明中藉由於顆粒10中將熔融成分層13配置於成核物質11之表面，可透過熔融成分層13使大量的原料藥附著，可有效提高在顆粒10中之原料藥的含量。
如上所述，構成熔融成分層13的熔融成分（第1熔融成分）選自油性之添加劑。由於係透過熔融造粒法來形成熔融成分層13，故第1熔融成分選自在常溫下為固體之添加劑。若考量在熔融造粒法中一般所使用之溫度範圍，則第1熔融成分以選自具有100℃以下之熔點的添加劑為佳，以選自在原料藥不會變性或確認到類緣物質之顯著之增加的溫度範圍具有熔點的添加劑為佳。作為具有此種特性的添加劑，可示例例如：一硬脂酸丙三醇酯、聚乙二醇（macrogol，同polyethylene glycol）、月桂基聚乙二醇醚及硬脂酸等，但並非受限於此等者。並且，第1熔融成分以選自不會因與原料藥之接觸而使原料藥變性或可確認到類緣物質之顯著之增加的添加劑為佳。
熔融成分層13以能夠配置含原料藥層15之量配置於成核物質11之表面即可，配置於至少一部分之成核物質11之表面即可。以熔融成分層13覆蓋90%以上之成核物質11之表面為佳，以覆蓋全部之成核物質11之表面為較佳。熔融成分層13之厚度並不特別受限，但就提高每1個顆粒10的原料藥含量之觀點而言，熔融成分層13之厚度以盡可能薄為佳。在一實施型態中，構成熔融成分層13的第1熔融成分以亦配置於成核物質11在其表面所具有之細孔為佳。在一實施型態中，於成核物質11與熔融成分層13的界面上，亦可具有構成熔融成分層13之熔融成分自成核物質11之表面嵌入的結構。在此情況下，成核物質11與熔融成分層13亦可不具有明確之界面。藉由熔融成分不僅配置於成核物質11之表面，亦配置於連接成核物質11之表面的細孔，來對熔融成分層13賦予對成核物質11的錨固效應，提升熔融成分層13對成核物質11的密合性。
含原料藥層係包含原料藥以及第2熔融成分或聚合物的層體，配置於熔融成分層13之表面。圖1繪示含原料藥層15包含原料藥與第2熔融成分的顆粒10。圖2繪示含原料藥層25包含原料藥與對第1熔融成分具有互溶性之聚合物的顆粒20。在顆粒10及顆粒20中，原料藥並不特別受限。在顆粒10及顆粒20的製造方法中，由於不使用溶劑尤其係水，故可合宜使用對水不穩定的原料藥。
在含原料藥層15中，第2熔融成分係用以使原料藥彼此結合，同時使原料藥結合至熔融成分層13之表面的添加劑。由於係透過熔融造粒法來形成含原料藥層15，故第2熔融成分選自在常溫下為固體之添加劑。若考量在熔融造粒法中一般所使用之溫度範圍，則第2熔融成分以選自具有100℃以下之熔點的添加劑為佳，以選自在原料藥不會變性或確認到類緣物質之顯著之增加的溫度範圍具有熔點的添加劑為佳。並且，在選擇具有較第1熔融成分之熔點還低之熔點的添加劑作為第2熔融成分之情況下，於透過熔融造粒法來形成含原料藥層15時，可於熔融成分層13之表面配置含原料藥層15，而不會對熔融成分層13之表面結構造成大的影響或變更熔融成分層13之表面結構。另一方面，在選擇具有較第1熔融成分之熔點還高之熔點的添加劑作為第2熔融成分之情況下，於透過熔融造粒法來形成含原料藥層15時，熔融成分層13之表面會稍微熔化使熔融成分層13與含原料藥層15之界面融合，可提升含原料藥層15對熔融成分層13的附著性。
作為使用作為第2熔融成分的添加劑，可示例例如：硬脂酸、一硬脂酸丙三醇酯、聚乙二醇（macrogol，同polyethylene glycol）、棕櫚蠟、硬化油、月桂基聚乙二醇醚、棕櫚酸及鯨蠟醇等，但非受限於此等者。第2熔融成分以選自不會因與原料藥之接觸而使原料藥變性或可確認到類緣物質之顯著之增加的添加劑為佳。此外，就附著於成核物質11之觀點而言，熔融成分之粒徑需要較成核物質11之粒徑還小。並且，含原料藥層15所包含之熔融成分（第2熔融成分）可為與熔融成分層13所包含之熔融成分（第1熔融成分）相同的添加劑，亦可相異。
在一實施型態中，於顆粒20中可使用對第1熔融成分具有互溶性的聚合物代替第2熔融成分。所謂聚合物對第1熔融成分「具有互溶性」，表示第1熔融成分與聚合物不會分離的狀態。或者表示聚合物分散於第1熔融成分的狀態或第1熔融成分分散於聚合物的狀態。在一實施型態中，熔融成分與聚合物不會分離的狀態，可藉由將熔融成分與聚合物混合並使熔融成分熔融時之混合物（液體或具有流動性的半固體）的黏度之上升來確認。藉由使用對第1熔融成分具有互溶性的聚合物，可較使用第2熔融成分還進一步提升熔融成分層13表面的黏度，使含原料藥層25更穩定附著。作為第1熔融成分與具有互溶性的聚合物之組合，在第1熔融成分為硬脂酸或月桂基聚乙二醇醚的情況下，可良佳組合甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯或聚乙烯吡咯啶酮作為聚合物。較佳為在第1熔融成分為硬脂酸的情況下，可組合甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物或者聚乙烯吡咯啶酮作為聚合物。或者，在第1熔融成分為月桂基聚乙二醇醚的情況下，可良佳組合甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物或羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯。
在使用對第1熔融成分具有互溶性的聚合物代替第2熔融成分的情況下，於顆粒20中，第1熔融成分的含量以聚合物的含量以上為佳。舉例而言，於顆粒20中，第1熔融成分與聚合物的摻合比率以20：1～1：1為佳，以4：1～1：1為較佳。
含原料藥層15及含原料藥層25包含原料藥作為主成分。含原料藥層25以包含相對於原料藥以及第2熔融成分或聚合物之質量的總合為50質量%以上之原料藥為佳。換言之，在含原料藥層15及含原料藥層25中，以使熔融成分層13之表面在能夠形成含原料藥層15或含原料藥層25之範圍少量含有第2熔融成分或聚合物為佳。藉此，可有效提高在顆粒10及顆粒20中之原料藥的含量。
［顆粒10的製造方法］
圖3係說明本發明之一實施型態相關之包含成核粒子之顆粒之製造方法的流程圖。將成核物質11與第1熔融成分131混合（S101），於成核物質11之表面配置第1熔融成分131。並且，透過熔融造粒法使第1熔融成分131熔融，於成核物質11之表面形成熔融成分層13（S103）。此時，將成核物質11與第1熔融成分131加熱至第1熔融成分131之熔點以上之溫度。若考量在熔融造粒法中一般所使用之溫度範圍，則加熱溫度為100℃以下。並且，良佳為藉由第1熔融成分131不僅配置於成核物質11之表面，亦配置於連接成核物質11之表面的細孔，來對熔融成分層13賦予對成核物質11的錨固效應，提升熔融成分層13對成核物質11的密合性。
將配置有熔融成分層13的成核物質11與原料藥151及第2熔融成分153混合（S105），於熔融成分層13之表面配置原料藥151及第2熔融成分153。並且，透過熔融造粒法使第2熔融成分153熔融，於熔融成分層13之表面形成含原料藥層15（S107）。此時，將配置有熔融成分層13的成核物質11、原料藥151與第2熔融成分153加熱至第2熔融成分153之熔點以上之溫度。若考量在熔融造粒法中一般所使用的溫度範圍，則加熱溫度為100℃以下。
在一實施型態中，於選擇具有較第1熔融成分131之熔點還低之熔點的添加劑作為第2熔融成分153之情況下，在透過熔融造粒法來形成含原料藥層15時，藉由加熱至較第2熔融成分153之熔點還高且較第1熔融成分131之熔點還低之溫度，可於熔融成分層13之表面形成含原料藥層15，而不會對熔融成分層13之表面結構造成大的影響或變更熔融成分層13之表面結構。另一方面，在選擇具有較第1熔融成分131之熔點還高之熔點的添加劑作為第2熔融成分153之情況下，於透過熔融造粒法來形成含原料藥層15時，藉由加熱至較第2熔融成分153之熔點還高之溫度，熔融成分層13之表面會稍微熔化使熔融成分層13與含原料藥層15之界面融合，可提升含原料藥層15對熔融成分層13的附著性。此外，以在原料藥151不會變性或確認到類緣物質之顯著之增加的溫度範圍熔融造粒為佳。
［顆粒20的製造方法］
如同前述，可使用對第1熔融成分具有互溶性的聚合物代替第2熔融成分153。圖4係說明本發明之一實施型態相關之包含成核粒子之顆粒20之製造方法的流程圖。於成核物質11之表面形成熔融成分層13（S103）為止，係與於上已述之顆粒10之製造方法相同的製造方法，故省略詳細之說明。
將配置有熔融成分層13的成核物質11與原料藥151及對第1熔融成分具有互溶性的聚合物253混合（S205），於熔融成分層13之表面配置原料藥151及聚合物253。並且，透過熔融造粒法使第1熔融成分131熔融，於熔融成分層13之表面形成原料藥151與聚合物253分散於第1熔融成分131的含原料藥層25（S207）。此時，將配置有熔融成分層13的成核物質11、原料藥151與聚合物253加熱至第1熔融成分131之熔點以上之溫度。若考量在熔融造粒法中一般所使用的溫度範圍，則加熱溫度為100℃以下。
在本實施型態中，位於熔融成分層13之表層的第1熔融成分131熔融，原料藥151與聚合物253會分散於熔融成分層13之表層，藉此形成含原料藥層25。在本實施型態中，由於聚合物253對第1熔融成分具有互溶性，故可形成含原料藥層25，而原料藥151與聚合物253不會與第1熔融成分131分離。在本實施型態中，藉由使用對第1熔融成分具有互溶性的聚合物，可較使用第2熔融成分還進一步提升熔融成分層13表面的黏度，使含原料藥層25更穩定附著。
［製劑］
可製造使用顆粒10或顆粒20的製劑。舉例而言，亦可將顆粒10或顆粒20與醫藥上容許之眾所周知之1種以上之添加劑混合而做成醫藥組成物。並且，亦可將醫藥組成物壓錠而做成錠劑。並且，亦可將添加有崩散劑的醫藥組成物壓錠而做成口腔內崩散錠。並且，亦可將醫藥組成物封入膠囊而做成膠囊劑。
『實施例』
［實施例1］
使用作為成核物質的含水二氧化矽（Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure（註冊商標）P100）與作為第1熔融成分的一硬脂酸丙三醇酯（RIKEN VITAMIN Co., Ltd.，RIKEMAL（註冊商標）S-100P）。將含水二氧化矽300 g與一硬脂酸丙三醇酯480 g放入高速攪拌造粒機（深江工業股份有限公司，高速混合機，FS-GS-5J），在攪拌器轉數300 rpm、切碎器轉數1,500 rpm、水溫75.0℃～79.0℃下造粒11分鐘。此時，添加劑的溫度為69.5℃～73.0℃。
將所獲得之於表面配置有熔融成分層的成核物質195.0 g、作為原料藥的磷酸西他列汀鹽372.2 g及作為第2熔融成分的硬脂酸（日油股份有限公司，植物）27.0 g放入高速攪拌造粒機（深江工業股份有限公司，高速混合機，FS-GS-5J），在攪拌器轉數150 rpm～300 rpm、切碎器轉數1,500 rpm、水溫74.9℃～75.0℃下造粒22分鐘。此時，添加劑的溫度為68.4℃～70.3℃。
所獲得之顆粒的掃描式電子顯微鏡（SEM）影像繪示於圖5（a）。並且，量測顆粒的粒度。粒度量測使用雷射繞射／散射法量測裝置（Beckman Coulter, Inc.，LS 13 320）進行。量測到之粒度揭示於表1。
［實施例2］
作為實施例2，使用實施例1之於表面配置有熔融成分層的成核物質，使用轉動造粒機進行熔融造粒。將實施例1之於表面配置有熔融成分層的成核物質97.5 g、作為原料藥的磷酸西他列汀鹽186.1 g及作為第2熔融成分的硬脂酸（日油股份有限公司，植物）22.5 g放入轉動造粒機（Powrex Corporation，MP-01），在轉子轉數200 rpm～500 rpm、給氣風量0.40 L／min～0.55 L／min、給氣溫度89.5℃～90.9℃下造粒105分鐘。此時，添加劑的溫度為55.4℃～65.7℃。
所獲得之顆粒的SEM影像繪示於圖5（b）。並且，實施例2之顆粒的粒度揭示於表1。
『表1』
| 製造機器 | 粒度(μm) | ||
| D10 | D50 | D90 | |
| 高速攪拌造粒機 | 81 | 147 | 217 |
| 轉動造粒機 | 114 | 156 | 215 |
實施例1及實施例2之顆粒的原料藥之含有比率為60%左右，能夠實現高含量已臻明確。並且，由圖5（a）及圖5（b）之結果可明白，實施例1及實施例2之顆粒為圓形粒子，由於使用了成核物質，故顆粒之粒徑的均勻性高。若參照圖5（a），可確認到實施例1之顆粒於表面存在凹凸。於表面具有凹凸的實施例1之顆粒可期待導水性的提升。並且，若參照圖5（b），實施例2之顆粒由於表面平滑，故亦能夠考慮施以包衣。
［成核物質的探討］
在實施例1的製造方法中，變更成核物質，於成核物質之表面形成熔融成分層。使用作為含水二氧化矽的富士化學工業股份有限公司之FujiSil（註冊商標）、作為鋁偏矽酸鎂的富士化學工業股份有限公司之Neusilin（註冊商標）US2、作為結晶纖維素的旭化成股份有限公司之CELPHERE（註冊商標）CP102、作為乳糖與結晶纖維素之混合物的Freund Corporation之NONPAREIL（註冊商標）105。探討結果揭示於表2。
『表2』
| 成核物質 | 第1熔融成分 | 製造 結果 |
| 含水二氧化矽(Sylopure P100) | 一硬脂酸丙三醇酯 (RIKEMAL S-100P) | ○ |
| 含水二氧化矽(FujiSil) | ○ | |
| 鋁偏矽酸鎂(Neusilin US2) | ○ | |
| 結晶纖維素(CELPHERECP 102) | ╳ | |
| 乳糖／結晶纖維素 (NONPAREIL105) | ╳ |
由表2之結果，在使用含水二氧化矽、鋁偏矽酸鎂作為成核物質的情況下，由於係成核物質具有細孔的吸附劑，故可於表面形成熔融成分層，但在其他成核物質中，無法於表面形成熔融成分層而成為糊狀，難以形成熔融成分層。
［第1熔融成分的探討］
在實施例1之製造方法中，變更第1熔融成分，於成核物質之表面形成熔融成分層。使用聚乙二醇6000（日油股份有限公司，聚乙二醇6000（P））、月桂基聚乙二醇醚（Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.）或硬脂酸（日油股份有限公司，植物）作為第1熔融成分。探討結果揭示於表3。
『表3』
| 成核物質 | 第1熔融成分 | 製造 結果 |
| 含水二氧化矽(Sylopure P100) | 一硬脂酸丙三醇酯 (RIKEMAL S-100P) | ○ |
| 聚乙二醇6000(P) | ○ | |
| 月桂基聚乙二醇醚 | ○ | |
| 硬脂酸(植物) | ○ |
在常溫為固體的油性之添加劑皆能夠形成熔融成分層已臻明確。
［第2熔融成分的探討］
在實施例1之製造方法中，變更第2熔融成分，於熔融成分層之表面形成含原料藥層。使用硬脂酸（日油股份有限公司，植物）、聚乙二醇6000（日油股份有限公司、聚乙二醇6000（P））、棕櫚蠟（Nippon Wax Co., Ltd.，Polishing wax 105）作為第2熔融成分。探討結果揭示於表4。
『表4』
| 成核物質／熔融成分層 | 第2熔融成分 | 製造 結果 |
| 含水二氧化矽(Sylopure P100) 一硬脂酸丙三醇酯 (Rikemal S-100P) | 硬脂酸 | ○ |
| 一硬脂酸丙三醇酯 (Rikemal S-100P) | ○ | |
| 聚乙二醇6000 | ○ | |
| 棕櫚蠟 | ○ |
在常溫下為固體的油性之添加劑皆能夠形成含原料藥層已臻明確。
［使用來代替第2熔融成分之聚合物的探討］
將第1熔融成分1 g、聚合物1 g混合後在80℃下加熱2小時。並且，第1熔融成分2 g亦同樣在80℃下加熱2小時，以觸感評價僅將熔融成分與聚合物混合之熔融成分之黏度的比較。使用月桂基聚乙二醇醚（Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.）、硬脂酸（日油股份有限公司）或硬化油（Freund Corporation，Lubriwax）作為熔融成分。並且，使用甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E（贏創公司，Eudragit（註冊商標）EPO）、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物RL（贏創公司，Eudragit（註冊商標）RLPO）、甲基丙烯酸共聚物L（贏創公司，Eudragit（註冊商標）L100-55）、羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯（信越化學工業股份有限公司，Shin-Etsu AQOAT（註冊商標）HPMC AS LF）或聚乙烯吡咯啶酮（BASF公司，K30）作為聚合物。
評價之結果揭示於表5。
『表5』
◎黏度顯著增加，〇黏度增加，╳無變化，－未評價。
| 第1熔融成分 | ||||
| 月桂基聚乙二醇醚 | 硬脂酸 | 硬化油 | ||
| 聚合物 | Eudragit EPO | 〇 | ◎ | ╳ |
| Eudragit RLPO | 〇 | 〇 | ╳ | |
| Eudragit L100-55 | ◎ | － | ╳ | |
| HPMC AS LF | 〇 | － | ╳ | |
| PVP(K30) | － | ◎ | ╳ |
在使用月桂基聚乙二醇醚作為熔融成分的情況下，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物或羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的黏度會上升，會表現互溶性已臻明確。尤其，甲基丙烯酸共聚物會對月桂基聚乙二醇醚表現優異的互溶性已臻明確。並且，在使用硬脂酸作為熔融成分的情況下，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物或聚乙烯吡咯啶酮的黏度會上升，會表現互溶性已臻明確。尤其，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物及聚乙烯吡咯啶酮會對硬脂酸表現優異的互溶性已臻明確。另一方面，在使用硬化油作為熔融成分的情況下，任一聚合物皆未表現互溶性。
［實施例3］
藉由使用與第1熔融成分具有互溶性的聚合物代替第2熔融成分來探討是否能夠製造顆粒。使用作為成核物質的含水二氧化矽（Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure（註冊商標）P100）500.0g與作為第1熔融成分的硬脂酸（日油股份有限公司，植物）750.0 g。將含水二氧化矽與硬脂酸放入高速攪拌造粒機（深江工業股份有限公司，高速混合機，FS-GS-5J），在攪拌器轉數300 rpm、切碎器轉數500 rpm、水溫78.4℃～82.6℃下造粒17分鐘。
將所獲得之於表面配置有熔融成分層的成核物質160.0 g、作為原料藥的磷酸西他列汀鹽496.4 g及作為與第1熔融成分互溶性良好之聚合物的甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E（贏創公司，Eudragit EPO）48.0 g放入轉動流動層造粒機（Powrex Corporation，MP-01），在轉子轉數400 rpm、給氣溫度85℃下造粒25分鐘。此時，添加劑的溫度為62℃。
所獲得之顆粒的掃描式電子顯微鏡（SEM）影像繪示於圖5（c）。並且，量測顆粒的粒度。粒度量測使用雷射繞射／散射法量測裝置（Beckman Coulter, Inc.，LS 13 320）進行。量測到之粒度為D10
＝165.0 μm，D50
＝207.0 μm，D90
＝276.0 μm。
實施例3之顆粒的原料藥之含有比率為60%左右，能夠實現原料藥之高含量已臻明確。
［實施例4］
藉由使用鹽酸非索非那定鹽代替磷酸西他列汀鹽作為原料藥來探討是否能夠製造顆粒。將實施例3之於表面配置有熔融成分層的成核物質120.0 g、作為原料藥的鹽酸非索非那定鹽240.0 g及作為與第1熔融成分互溶性良好之聚合物的甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E（贏創公司，Eudragit EPO）40.0 g放入轉動流動層造粒機（Powrex Corporation，MP-01），在轉子轉數400 rpm、給氣溫度80℃下造粒45分鐘。此時，添加劑的溫度為約60℃。
所獲得之顆粒的掃描式電子顯微鏡（SEM）影像繪示於圖5（d）。並且，量測顆粒的粒度。粒度量測使用雷射繞射／散射法量測裝置（Beckman Coulter, Inc.，LS 13 320）進行。量測到之粒度為D10
＝169.4 μm，D50
＝215.3 μm，D90
＝320.6 μm。
［比較例1］
由於要探討在藥物高含量顆粒之製造中第2熔融成分是否為必要，故不使用第2熔融成分來進行熔融造粒。使用作為成核物質的含水二氧化矽（Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure（註冊商標）P100）436 g與作為第1熔融成分的硬脂酸（日油股份有限公司，植物）654 g。將含水二氧化矽與硬脂酸放入高速攪拌造粒機（深江工業股份有限公司，高速混合機，FS-GS-5J），在攪拌器轉數300 rpm、切碎器轉數500 rpm、水溫75.7℃～78.5℃下造粒15分鐘。此時，添加劑的溫度為69.1℃～71.9℃。
將所獲得之於表面配置有熔融成分層的成核物質40.0 g與作為原料藥的磷酸西他列汀鹽124.1 g放入轉動流動層造粒機（Powrex Corporation，MP-01），在給氣溫度85.0℃下造粒25分鐘。此時，添加劑的溫度為62℃。
所獲得之顆粒的掃描式電子顯微鏡（SEM）影像繪示於圖5（e）。於成核物質之表面配置有熔融成分層，故於熔融成分層上原料藥多少會附著，但由於無第2熔融成分，故無法獲得藥物高含量顆粒。
［比較例2］
由於要探討在藥物高含量顆粒之製造中第1熔融成分是否為必要，故不使用第1熔融成分來進行熔融造粒。使用作為成核物質的含水二氧化矽（Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure（註冊商標）P100）與作為第2熔融成分的甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E（贏創公司，Eudragit EPO）。將含水二氧化矽16 g、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E 12 g與磷酸西他列汀鹽124.1 g放入轉動流動層造粒機（Powrex Corporation，MP-01），在給氣溫度85.0℃下造粒25分鐘。此時，添加劑的溫度為62℃。
所獲得之顆粒的掃描式電子顯微鏡（SEM）影像繪示於圖5（f）。由於無第1熔融成分，故原料藥完全未堆疊於成核物質上。
10:顆粒
11:成核物質
13:熔融成分層
15:含原料藥層
20:顆粒
25:含原料藥層
131:第1熔融成分
151:原料藥
153:第2熔融成分
253:聚合物
〈圖1〉係繪示本發明之一實施型態相關之包含成核粒子之顆粒的示意圖。
〈圖2〉係繪示本發明之一實施型態相關之包含成核粒子之顆粒的示意圖。
〈圖3〉係說明本發明之一實施型態相關之包含成核粒子之顆粒之製造方法的流程圖。
〈圖4〉係說明本發明之一實施型態相關之包含成核粒子之顆粒之製造方法的流程圖。
〈圖5〉（a）係實施例1之顆粒的掃描式電子顯微鏡（SEM）影像，（b）係實施例2之顆粒的SEM影像，（c）係實施例3之顆粒的SEM影像，（d）係實施例4之顆粒的SEM影像，（e）係比較例1之顆粒的SEM影像，（f）係比較例2之顆粒的SEM影像。
10:顆粒
11:成核物質
13:熔融成分層
15:含原料藥層
Claims (7)
- 一種顆粒，其包含成核物質、配置於前述成核物質之表面的熔融成分層與配置於前述熔融成分層之表面的含原料藥層，其中前述成核物質於前述表面具有細孔，前述熔融成分層包含第1熔融成分，且前述熔融成分層具有前述第1熔融成分亦配置於前述細孔的結構，前述第1熔融成分選自由一硬脂酸丙三醇酯、聚乙二醇(macrogol)、月桂基聚乙二醇醚及硬脂酸而成之群組，前述含原料藥層包含原料藥以及第2熔融成分或對前述第1熔融成分具有互溶性的聚合物，所述第2熔融成分具有較前述第1熔融成分之熔點還低且100℃以下之熔點或具有較前述第1熔融成分之熔點還高且100℃以下之熔點。
- 如請求項1所述之顆粒，其中前述第2熔融成分選自由硬脂酸、一硬脂酸丙三醇酯、聚乙二醇、棕櫚蠟、硬化油、月桂基聚乙二醇醚、棕櫚酸及鯨蠟醇而成之群組。
- 如請求項1所述之顆粒，其中對前述第1熔融成分具有互溶性的前述聚合物係在將前述第1熔融成分與前述聚合物混合並使前述第1熔融成分熔融時確認得到混合物的黏度之上升的混合物。
- 如請求項1所述之顆粒，其中在前述第1熔融成分係硬脂酸或月桂基聚乙二醇醚的情況下，前述具有互溶性的聚合物選自由甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸銨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯及聚乙烯吡咯啶酮而成之群組。
- 如請求項1所述之顆粒，其中前述成核物質係球形，前述成核物質之粒徑較前述原料藥之粒徑及前述第2熔融成分之粒徑還大。
- 一種製劑，其包含：如請求項1至5之任一項所述之顆粒與醫藥上容許之1種以上之添加劑。
- 如請求項6所述之製劑，其中前述添加劑係崩散劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062988077P | 2020-03-11 | 2020-03-11 | |
| US62/988,077 | 2020-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202200117A TW202200117A (zh) | 2022-01-01 |
| TWI859428B true TWI859428B (zh) | 2024-10-21 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016511223A (ja) | 2012-12-21 | 2016-04-14 | サノフイ | フェキソフェナジン高含有固形単位およびその製造法 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016511223A (ja) | 2012-12-21 | 2016-04-14 | サノフイ | フェキソフェナジン高含有固形単位およびその製造法 |
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