TWI732187B - 新穎5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6(7H)-酮衍生物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種具有對於選自由Akt激酶、Rsk激酶及S6K激酶所組成之群中之至少一種的抑制作用、及/或細胞增生抑制效果之新穎化合物。又，基於該抑制作用，提供一種對與選自由Akt激酶、Rsk激酶及S6K激酶所組成之群中之至少一種相關之疾病、尤其癌之預防及/或治療有用的醫藥。關於本發明之化合物或其鹽，其係以下述式(I)表示，式中，R₁ 為可具有取代基的具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基；R₂ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；R₆ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R₇ 及R₈ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R₇ 及R₈ 與該等所鍵結之碳原子一起形成C3-C10環烷基；X₁ 及X₂ 相同或不同，為N或CR₉ ，R₉ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； X₃ 於虛線部(

)為單鍵之情形時為N或CH，於虛線部為雙鍵之情形時為C。其中，於X₁ 為CR₉ 之情形時，X₂ 為N。 [式1]

Description

新穎5H-吡咯并[2,　3-d]嘧啶-6(7H)-酮衍生物

本發明係關於一種新穎5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮衍生物，對於選自由Akt激酶、Rsk激酶及S6K激酶所組成之群中之至少一種的抑制劑，用以治療與選自由Akt激酶、Rsk激酶及S6K激酶所組成之群中之至少一種相關之疾病的醫藥組合物，以及抗腫瘤劑。

Akt激酶(以下記為「Akt」)為又稱作PKB之絲胺酸/蘇胺酸激酶，乃於細胞之存活、增生、代謝等中具有中心作用之分子(非專利文獻1)。 於各類癌症中均確認到Akt之異常活化、或Akt基因自身之變異，強烈暗示Akt與癌症之發生、維持、形質表現存在關聯(非專利文獻2、3)。 目前業界已開發出若干以Akt作為靶之抑制劑，並對其抗腫瘤效果作有報告。然而，該等抑制劑於非臨床模型中並非作為單劑而發揮充分之抗腫瘤效果，無法獲得低濃度下之較強殺細胞效果或in vivo(體內)之強力抗腫瘤效果等(非專利文獻4、5)。又，該等抑制劑於臨床上之效果尚未得到確認。 進而，根據迄今之報告，Akt抑制劑表現出一定效果之癌種僅限於乳癌、前列腺癌、神經膠質瘤等之細胞或模型(非專利文獻4、6)，未見對其以外之癌種、例如大腸癌等表現出較強效果之案例。 將可使40S核糖體蛋白質S6磷酸化之絲胺酸/蘇胺酸激酶中之分子量為90 kDa者稱為Rsk激酶或p90Rsk激酶(以下記為「Rsk」)。有報告表明，Rsk存在於Ras-Raf-MAPK訊號級聯之下游，為具有控制細胞之增生、存活、代謝、運動性之功能的重要之訊號傳遞分子，具有癌細胞之增生所需之多種功能(非專利文獻7)。 目前已報告有若干對Rsk表現出抑制活性之化合物(非專利文獻7、8、9)。但其抗腫瘤效果有限。迄今為止，作為於非臨床研究中Rsk抑制劑表現出一定效果之癌症，報告有肺癌、乳癌、甲狀腺癌、前列腺癌等，但尚不存在臨床開發階段之Rsk抑制劑。 S6K激酶(以下記為「S6K」)與Rsk同為40S核糖體蛋白質S6之磷酸化控制所必需之絲胺酸/蘇胺酸激酶。認為S6K係藉由如下方式進行控制：其於類胰島素生長因子等生長因子刺激下經由PI3K/mTOR訊號通路而被激活，將癌之多種性質(增生、存活、浸潤・轉移等)所需之各種功能分子磷酸化(非專利文獻10)。又，亦有報告表明S6K於腫瘤中呈普遍之高表現，從而期待S6K抑制顯示抗腫瘤效果。 近年來，報告有對S6K具有選擇抑制活性之化合物，但於臨床試驗中，即便為MTD(Maximum Tolerated Dose，最大耐受量)用量亦不奏效(非專利文獻11)。 又，作為具有Akt、Rsk、S6K抑制活性之哌𠯤衍生物，報告有專利文獻1及2所記載之化合物，但其抗腫瘤效果均不充分。 因此，於癌症治療領域，依然期望開發作為單劑發揮強力之抗腫瘤效果、且對廣範圍之癌種有效的絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開第WO2005/117909號公報 專利文獻2：國際公開第WO2010/056563號公報 [非專利文獻] 非專利文獻1：J Cell Sci. 2005；118(Pt 24)：5675-8. 非專利文獻2：Curr Cancer Drug Targets. 2008；8(1)：27-36. 非專利文獻3：Nature. 2007；448(7152)：439-44. 非專利文獻4：Mol Cancer Ther. 2005；4(6)：977-86. 非專利文獻5：Mol Cancer Ther. 2010；9(7)：1956-67. 非專利文獻6：Cancer Res. 2008；68(7)：2366-74. 非專利文獻7：Biochem J. 2012；441(2)：553-69. 非專利文獻8：Mol Cancer Res. 2014；12(5)：803-12. 非專利文獻9：Mol Cancer Ther. 2016；15(11)：2598-2608. 非專利文獻10：Int J Biochem Cell Biol. 2011；43(1)：47-59. 非專利文獻11：Eur J Cancer. 2014；50(5)：867-75.

[發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種新穎5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮衍生物，對於選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種的抑制劑，用以治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種相關之疾病的醫藥組合物，或抗腫瘤劑。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了解決上述課題，反覆進行努力研究，結果發現，以5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮作為基本結構、於其4位經由哌𠯤或哌啶而具有6員之含氮不飽和雜環、且該不飽和雜環具有特定之取代基的化合物群具有對於選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種的優異之抑制活性、及/或癌細胞增生抑制作用，以及/或者作為用以治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種相關之各種疾病(尤其是癌)的醫藥有用，從而完成本發明。 本發明包含以下。 [1]一種化合物或其鹽，其係以下述式(I)表示， [化1]

[式中， R₁ 為可具有取代基的具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基； R₂ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基； R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基； R₆ 為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基； R₇ 及R₈ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基，或者R₇ 及R₈ 與該等所鍵結之碳原子一起形成C3-C10環烷基； X₁ 及X₂ 相同或不同，為N或CR₉ ，R₉ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基； X₃ 於虛線部(

)為單鍵之情形時為N或CH，於虛線部為雙鍵之情形時為C。其中，X₁ 及X₂ 中之至少一者為N] [2]如[1]之化合物或其鹽，其中R₁ 為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基的具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基。 [3]如[1]或[2]之化合物或其鹽，其中R₂ 為氫原子或鹵素原子，R₆ 為氫原子，R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基，X₁ 為N或CR₉ ，R₉ 為氫原子或鹵素原子，X₂ 為N或CH。 [4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其鹽，其中R₁ 為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基之呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡啶基或吡唑基。 [5]如[1]至[4]中任一項之化合物或其鹽，其中R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子或C1-C6烷基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 為氫原子或C1-C6烷基。 [6]如[1]至[5]中任一項之化合物或其鹽，其中R₁ 為具有鹵素原子或C1-C6烷氧基之吡啶基、具有C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之吡唑基、具有C1-C6鹵烷基之㗁二唑基、或者未經取代之呋喃基、或噻唑基， R₂ 、R₅ 及R₆ 為氫原子， R₃ 為氫原子，且R₄ 為C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環， R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基， X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH， 虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH。 [7]如[6]之化合物或其鹽，其中R₁ 為具有C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之吡唑基、或者具有C1-C6鹵烷基之㗁二唑基。 [8]如[1]至[7]中任一項之化合物或其鹽，其中化合物係選自以下之化合物群中之者： 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮； 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；及 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。 [9]一種Akt抑制劑，其係以如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [10]一種Rsk抑制劑，其係以如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [11]一種S6K抑制劑，其係以如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [12]一種對於選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種之抑制劑，其係以如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [13]一種對於Akt、Rsk及S6K之抑制劑，其係以如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [14]一種用以治療與Akt相關之疾病之醫藥組合物，其含有如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [15]一種用以治療與Rsk相關之疾病之醫藥組合物，其含有如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [16]一種用以治療與S6K相關之疾病之醫藥組合物，其含有如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [17]一種用以治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種相關之疾病之醫藥組合物，其含有如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [18]一種用以治療與Akt、Rsk及S6K相關之疾病之醫藥組合物，其含有如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 [19]一種抗腫瘤劑，其係以如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 本發明進而包含以下。 [20-1]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於抑制Akt。 [20-2]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於抑制Rsk。 [20-3]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於抑制S6K。 [20-4]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於抑制選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種。 [20-5]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於抑制Akt、Rsk及S6K。 [21-1]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於治療與Akt相關之疾病。 [21-2]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於治療與Rsk相關之疾病。 [21-3]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於治療與S6K相關之疾病。 [21-4]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種相關之疾病。 [21-5]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於治療與Akt、Rsk及S6K相關之疾病。 [22]如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽，其用於治療腫瘤。 [23-1]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於抑制Akt。 [23-2]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於抑制Rsk。 [23-3]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於抑制S6K。 [23-4]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於抑制選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種。 [23-5]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於抑制Akt、Rsk及S6K。 [24-1]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於治療與Akt相關之疾病。 [24-2]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於治療與Rsk相關之疾病。 [24-3]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於治療與S6K相關之疾病。 [24-4]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種相關之疾病。 [24-5]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於治療與Akt、Rsk及S6K相關之疾病。 [25]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於治療腫瘤。 [26-1]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於抑制Akt之醫藥。 [26-2]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於抑制Rsk之醫藥。 [26-3]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於抑制S6K之醫藥。 [26-4]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於抑制選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種之醫藥。 [26-5]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於抑制Akt、Rsk及S6K之醫藥。 [27-1]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於治療與Akt相關之疾病之醫藥。 [27-2]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於治療與Rsk相關之疾病之醫藥。 [27-3]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於治療與S6K相關之疾病之醫藥。 [27-4]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種相關之疾病之醫藥。 [27-5]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於治療與Akt、Rsk及S6K相關之疾病之醫藥。 [28]一種如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造用於治療腫瘤之醫藥。 [29-1]一種抑制Akt之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [29-2]一種抑制Rsk之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [29-3]一種抑制S6K之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [29-4]一種抑制選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [29-5]一種抑制Akt、Rsk及S6K之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [30-1]一種治療與Akt相關之疾病之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [30-2]一種治療與Rsk相關之疾病之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [30-3]一種治療與S6K相關之疾病之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [30-4]一種治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種相關之疾病之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [30-5]一種治療與Akt、Rsk及S6K相關之疾病之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 [31]一種治療腫瘤之方法，其包含對存在該需要之患者投予有效量之如[1]至[8]中任一項之化合物或其鹽。 本說明書包含成為本案之優先權之基礎的日本專利申請第2016-101599號之內容。 [發明之效果] 根據本發明，提供一種新穎5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮衍生物，對於選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種的抑制劑，用以治療與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種相關之疾病的醫藥組合物，或抗腫瘤劑。 可知於一實施形態中，本發明化合物或其鹽對選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種具有優異之抑制活性，且表現出對癌細胞株之增生抑制效果。因此，本發明化合物或其鹽作為與選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少一種相關之疾病、例如癌之預防及/或治療劑有用。

本發明之上述式(I)所表示之化合物之特徵在於：以5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮作為基本結構，於其4位經由哌𠯤或哌啶而具有6員之含氮不飽和雜環，且該不飽和雜環具有特定之取代基，該化合物乃上述各先前技術文獻等中均無記載之新穎之化合物。 本案說明書中，作為「取代基」，例如可列舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、單或二烷基胺基、醯基、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基、具有選自N、S及O中之1～4個雜原子之4～10員之飽和雜環基或4～10員之不飽和雜環基、C6-C14芳香族烴基等，於上述取代基存在之情形時，其個數典型而言為1～3個。 本說明書中，作為「鹵素原子」，具體而言，可列舉：氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，較佳為氯原子、氟原子，尤佳為氟原子。 本說明書中，所謂「C1-C6烷基」表示碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，具體而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等，較佳為碳數1～4之直鏈狀之烷基或碳數3～4之支鏈狀之烷基，更佳為甲基、異丙基、第三丁基。 本說明書中，所謂「C2-C6烯基」表示包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基，具體而言，可列舉：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，較佳為包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數2～4之直鏈狀或支鏈狀之烴基。 本說明書中，所謂「C2-C6炔基」表示包含至少一個碳-碳三鍵之碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基，具體而言，可列舉：乙炔基、2-丙炔基等，較佳為包含至少一個碳-碳三鍵之碳數2～4之直鏈狀或支鏈狀之烴基。 本說明書中，所謂「C1-C6鹵烷基」表示碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中之1個～全部氫原子被取代為上述鹵素原子之基，具體而言，可列舉：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等，較佳為碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中之1個～3個氫原子被取代為上述鹵素原子之基，更佳為二氟甲基、三氟甲基。 本說明書中，所謂「C1-C6烷氧基」表示鍵結有碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基的氧基，具體而言，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等，較佳為鍵結有碳數1～4之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基的氧基，更佳為甲氧基。 本說明書中，所謂「C3-C10環烷基」表示碳數3～10之單環式或多環式之飽和烴基，具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環癸基等，較佳為碳數3～6之單環式飽和烴基，更佳為環丙基。 本說明書中，所謂「4～10員之飽和雜環基」表示4～10員之單環式或多環式之完全飽和之雜環基，具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等，較佳為具有選自N、S及O中之1～4個雜原子之4～10員之單環式或多環式之完全飽和之雜環基。 本說明書中，所謂「4～6員之單環式飽和雜環基」表示4～6員之單環式完全飽和之雜環基，具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基等，較佳為具有選自N、S及O中之1～4個雜原子之4～6員之單環式完全飽和之雜環基，更佳為具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之5～6員之單環式完全飽和之雜環基，尤佳為吡咯啶基。 本說明書中，所謂「4～10員之不飽和雜環基」表示4～10員之單環式或多環式之完全不飽和或部分飽和之雜環基，具體而言，作為完全不飽和之不飽和雜環基，可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基等，作為部分飽和之不飽和雜環基，可列舉：吲哚啉基、亞甲二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等。較佳為具有選自N、S及O中之1～4個雜原子之4～10員之單環式或多環式之完全不飽和或部分飽和之雜環基。 本說明書中，所謂「4～6員之單環式不飽和雜環基」表示4～6員之單環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環基，具體而言，作為完全不飽和之不飽和雜環基，可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基等，作為部分不飽和之不飽和雜環基，可列舉：四二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、四氫吡啶基、二氫噻喃基等。較佳為具有選自N、S及O中之1～4個雜原子之4～6員之單環式完全不飽和之雜環基，更佳為具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之5～6員之單環式完全不飽和之雜環基，尤佳為吡啶基、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基。 本說明書中，所謂「C6-C14芳香族烴基」表示碳數6～14之單環式或多環式之芳香族烴基，具體而言，可列舉：苯基、萘基、四氫萘基、蒽基等。 式(I)中，R₁ 為「可具有取代基的具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基」。 關於R₁ ，作為「具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基」，可列舉上述「4～6員之單環式不飽和雜環基」，較佳為具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之5～6員之單環式完全不飽和之雜環基，更佳為吡啶基、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基。 「具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基」可經取代，或亦可未經取代。取代基之個數較佳為1～3個。此處，作為取代基，可列舉上述「取代基」，可較佳地自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C3-C10環烷基所組成之群中進行選擇，可更佳地自由鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷基所組成之群中進行選擇，進而較佳為C1-C6烷基、及/或C1-C6鹵烷基。 較佳為於式(I)中，R₁ 為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基的具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基。 進而較佳為於式(I)中，R₁ 為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基的呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡啶基或吡唑基。 進而較佳為於式(I)中，R₁ 為具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基的吡啶基、吡唑基、噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基、或者未經取代之呋喃基、噻吩基、噻唑基或㗁唑基。 進而較佳為於式(I)中，R₁ 為具有鹵素原子或C1-C6烷氧基之吡啶基、具有C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之吡唑基、具有C1-C6鹵烷基之㗁二唑基、或者未經取代之呋喃基、或噻唑基。 尤佳為於式(I)中，R₁ 為具有C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之吡唑基、或者具有C1-C6鹵烷基之㗁二唑基。 式(I)中，R₂ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基。 較佳為於式(I)中，R₂ 為氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基，更佳為氫原子或鹵素原子，尤佳為氫原子。 式(I)中，R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基。 式(I)中，作為R₃ 及R₄ 所表示之「與該等所鍵結之氮原子一起，具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環」，可列舉上述「4～6員之單環式飽和雜環」，較佳為具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，尤佳為吡咯啶基。 式(I)中，作為R₄ 及R₅ 所表示之「與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起，具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式飽和雜環」，可列舉上述「4～6員之單環式飽和雜環」，較佳為具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，尤佳為吡咯啶基。 較佳為於式(I)中，R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子或C1-C6烷基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 為氫原子或C1-C6烷基。 尤佳為於式(I)中，R₃ 及R₅ 為氫原子，且R₄ 為C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子。 式(I)中，R₆ 為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基。 較佳為於式(I)中，R₆ 為氫原子或C1-C6烷基，尤佳為氫原子。 式(I)中，R₇ 及R₈ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基，或者R₇ 及R₈ 與該等所鍵結之碳原子一起形成C3-C10環烷基。 較佳為於式(I)中，R₇ 及R₈ 相同或不同，為氫原子或C1-C6烷基。進而較佳為於式(I)中，R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基，尤佳為R₇ 為甲基，R₈ 為氫原子或甲基。 式(I)中，X₁ 及X₂ 相同或不同，為N或CR₉ ，R₉ 為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基。其中，X₁ 及X₂ 中之至少一者為N。 較佳為於式(I)中，X₁ 為N或CR₉ ，R₉ 為氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基，X₂ 為N或CH(其中，X₁ 及X₂ 中之至少一者為N)。更佳為X₁ 為N，且X₂ 為CH，或者X₁ 為CR₉ ，R₉ 為氫原子或鹵素原子，且X₂ 為N。更佳為X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH。尤佳為X₁ 為N，X₂ 為CH。 式(I)中，X₃ 於虛線部(

)為單鍵之情形時為N或CH，於虛線部為雙鍵之情形時為C。較佳為於式(I)中，X₃ 於虛線部(

)為單鍵之情形時為CH，於虛線部為雙鍵之情形時為C，尤佳為虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH。 作為本發明之化合物，較佳為如下化合物：於式(I)中，R₁ 為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基的具有選自N、S及O中之1～3個雜原子之4～6員之單環式不飽和雜環基， R₂ 為氫原子或鹵素原子， R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子或C1-C6烷基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃ 及R₅ 為氫原子，且R₄ 為C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子， R₆ 為氫原子， R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基， X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH， 虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH； 更佳為如下化合物：R₁ 為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1～3個取代基的呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡啶基或吡唑基， R₂ 及R₆ 為氫原子， R₃ 、R₄ 及R₅ 相同或不同，為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子或C1-C6烷基，或者R₄ 及R₅ 與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₃ 為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃ 及R₅ 為氫原子，且R₄ 為C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環，且R₅ 為氫原子， R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基， X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH， 虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH； 更佳為如下化合物：於式(I)中，R₁ 為具有鹵素原子或C1-C6烷氧基之吡啶基、具有C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基之吡唑基、具有C1-C6鹵烷基之㗁二唑基、或者未經取代之呋喃基、或噻唑基， R₂ 、R₅ 及R₆ 為氫原子， R₃ 為氫原子，且R₄ 為C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環， R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基， X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH， 虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH； 更佳為如下化合物：R₁ 為具有C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基之吡唑基、或具有C1-C6鹵烷基之㗁二唑基， R₂ 、R₅ 及R₆ 為氫原子， R₃ 為氫原子，且R₄ 為C1-C6烷基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4～6員之單環式飽和雜環， R₇ 為C1-C6烷基，R₈ 為氫原子或C1-C6烷基， X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH， 虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH； 進而較佳為如下化合物：R₁ 為具有甲基與三氟甲基之吡唑基、或具有二氟甲基之㗁二唑基， R₂ 、R₅ 及R₆ 為氫原子， R₃ 為氫原子，且R₄ 為異丙基或第三丁基，或者R₃ 及R₄ 與該等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶基， R₇ 為甲基，R₈ 為氫原子或甲基， X₁ 及X₂ 互不相同，為N或CH， 虛線部(

)為單鍵，X₃ 為CH。 作為具體之本發明之化合物，可例示以下之實施例中所製造之化合物，但並不限定於該等。 作為較佳之本發明之化合物，可例示以下者： 4-(4-(5-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1))； 4-(4-(2'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(13))； 4-(4-(6-(呋喃-3-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物14)； 4-(4-(5-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-5'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(15))； 5-甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(24))； 4-(5-氟-5'-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-5'',6''-二氫-[3,2'：6',4''-三聯吡啶]-1''(2''H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(26))； 5-甲基-4-(4-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(27))； 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(30))； 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(32))； 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(41))；及 5,5-二甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(44))。 作為更佳之本發明之化合物，可例示以下者： 4-(4-(5-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1))； 4-(4-(2'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(13))； 4-(4-(6-(呋喃-3-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物14)； 4-(4-(5-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-5'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(15))； 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(30))； 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(32))； 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(41))；及 5,5-二甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(44))。 作為尤佳之本發明化合物，就經口吸收性及hERG試驗(心臟毒性)之觀點而言，可例示以下者： 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(30))； 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(32))；及 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(41))。 其次，對本發明之化合物之製造法進行說明。 本發明之式(I)所表示之化合物可藉由例如下述製造法或實施例所示之方法等製造。其中，本發明之式(I)所表示之化合物之製造法並不限定於該等反應例。各步驟中獲得之生成物可藉由公知之分離精製方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析等進行單離精製或者不進行單離精製而供於下一步驟。 [化2]

[式中，R₉ 表示氫原子或PG₁ 。R₇ 及R₈ 與上述同義。X_3a 於虛線部(

)為單鍵之情形時為NPG₂ 、NH或CHR₁₀ ，於虛線部為雙鍵之情形時為CR₁₀ 。R₁₀ 為B(OR₁₁ )₂ 、羥基、鹵基、或式(VI) [化3]

(式中，X₁ 、X₂ 、R₂ 與上述同義。R_1a 為氫原子、鹵基、氰基、CO₂ R₁₁ ，或與R₁ 同義。R₁₂ 為胺基、2-羥基乙基、或式(VII) [化4]

(式中，R₃ 、R₄ 、R₅ 及R₆ 與上述同義) 所表示之取代基) 所表示之取代基。R₁₁ 為氫原子、或可經取代之低級烷基(2個R₁₁ 可與所鍵結之氧原子一起形成環(環上可具有取代基))。PG₁ 及PG₂ 表示保護基] (步驟1)本步驟係利用鹼及烷基化劑對式(II)所表示之化合物進行處理，藉由烷基化反應而製造式(III)所表示之化合物的步驟。 作為本步驟中使用之鹼，例如可例示：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、鋰二異丙基醯胺、丁基鋰等有機鹼，或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 作為本步驟中使用之烷基化劑，只要為能夠導入R₇ 及R₈ 者，則並無特別限定，可例示：碘甲烷、碘乙烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷等。 本步驟中可使用溴化銅(I)等作為觸媒。 本步驟通常係相對於式(II)所表示之化合物1莫耳，使用鹼0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至2莫耳、及烷基化劑0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至3莫耳而進行。 反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為-78℃至溶劑之回流溫度，較佳為0℃至室溫。 反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為10分鐘至1小時。 (步驟2)本步驟係藉由式(III)所表示之化合物與式(IV)所表示之化合物之S_N Ar反應而製造式(V)所表示之化合物的步驟。 PG₁ 及PG₂ 只要為慣用之胺基之保護基，則並無特別限制，作為PG₁ ，較佳為2,4,6-三甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基，作為PG₂ ，較佳為第三丁氧基羰基、苄氧基羰基或4-甲氧基苄基。 本步驟通常係相對於式(III)所表示之化合物1莫耳，使用式(IV)所表示之化合物0.5莫耳至5莫耳、較佳為1至2莫耳而進行。 作為本步驟中使用之鹼，例如可例示：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼，或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀等無機鹼。 反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如宜為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為80℃至180℃。 反應時間通常為10分鐘至3天，較佳為1小時至10小時。 [化5]

[式中，R_1a 、R₂ 、R₇ 、R₈ 、R₉ 、R₁₂ 、X₁ 、X₂ 及X₃ 與上述同義。X_3b 於虛線部(

)為單鍵之情形時為NH或CHR_10a ，於虛線部為雙鍵之情形時為CR_10a 。R_{1 0a} 為B(OR₁₁ )₂ 、或鹵基。X₄ 表示氫原子或鹵基。R₁₁ 與上述同義] (步驟3)本步驟係藉由式(VIII)所表示之化合物與式(IX)所表示之化合物之交叉偶合反應而製造式(X)所表示之化合物的步驟。 本步驟可應用例如公知之鈴木偶合反應、根岸反應、Buchwald或Hartwig等人所報告之由芳基鹵化物與胺類於鈀觸媒存在下所進行之芳香族胺合成法等。 本反應例如可藉由於鈀觸媒之存在下或非存在下，於適宜溶劑中，於20℃至200℃之範圍內加熱而進行。 作為可使用之鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、二氯雙乙腈鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。 關於可使用之鈀觸媒之量，相對於式(VIII)所表示之化合物1莫耳而宜為0.001～1莫耳之範圍內。 視需要可使用1-1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基𠮿

、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等作為鈀之配位體。 作為可使用之反應溶劑，只要不會參與反應，則並無特別限定，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二㗁烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類，苯、甲苯等烴類，乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。 本步驟中，作為鹼，例如可使用第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼，或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀等無機鹼。 反應時間根據所使用原料之種類、反應溫度而不同，通常宜為30分鐘～24小時之範圍內。 [化6]

[式中，R₂ 、R₁₂ 、X₁ 及X₂ 與上述同義。R_1b 為氫原子、氰基、CO₂ R₁₁ ，或與R₁ 同義。R₁₃ 為PG₂ 、或式(XIII) [化7]

(式中，R₇ 、R₈ 及R₉ 與上述同義) 所表示之取代基。PG₂ 與上述同義] (步驟4)本步驟係將式(XI)所表示之化合物進行還原而製造式(XII)所表示之化合物的步驟。 本步驟例如可於乙腈、乙酸乙酯、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP等無礙於反應之適宜溶劑中，使用氫、甲酸、甲酸銨、環己二烯等氫源，以鈀/碳、氫氧化鈀/碳等作為觸媒而進行。本步驟通常係相對於式(XI)所表示之化合物1莫耳，使用觸媒0.01莫耳至5莫耳、較佳為0.05至1莫耳而進行。反應溫度通常為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為1小時至24小時。 [化8]

[式中，R_1b 、R₂ 、R₁₂ 、R₁₃ 、X₁ 、X₂ 及X₃ 與上述同義。R_1C 表示鹵基] (步驟5)本步驟係將式(XIV)所表示之化合物進行鹵化而製造式(XV)所表示之化合物的步驟。 本步驟可使用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、溴、及碘等進行。作為溶劑，只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如可於乙腈、乙酸乙酯、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP等無礙於反應之適宜溶劑中進行。反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為室溫至回流溫度。反應時間通常為10分鐘至3天，較佳為30分鐘至24小時。 (步驟6)本步驟係藉由式(XV)所表示之化合物與氰化鈉、氰化鉀等之氰基化反應、或與有機硼試劑、有機錫試劑、有機鋅試劑等之交叉偶合反應、或利用一氧化碳插入之酯合成反應而製造式(XVI)所表示之化合物的步驟。本反應例如可藉由於鈀觸媒之存在下或非存在下，於適宜溶劑中，於20℃至200℃之範圍內加熱而進行。作為可使用之鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、二氯雙乙腈鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。關於可使用之鈀觸媒之量，相對於式(XV)所表示之化合物1莫耳而宜為0.001～1莫耳之範圍內。視需要可使用1-1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基𠮿

、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等作為鈀之配位體。 本步驟中，作為鹼，例如可使用第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼，或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀等無機鹼。 作為可使用之反應溶劑，只要不會參與反應，則並無特別限定，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二㗁烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類，苯、甲苯等烴類，乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。反應時間根據所使用原料之種類、反應溫度而不同，通常宜為30分鐘～24小時之範圍內。 [化9]

[式中，R₂ 、R₁₂ 、R₁₃ 、X₁ 、X₂ 及X₃ 與上述同義。R₁₄ 為氫原子、可經取代之烷基、或可經取代之環烷基] (步驟7)本步驟係藉由式(XVII)所表示之化合物與羥基胺之反應而製造式(XVIII)所表示之化合物的步驟。羥基胺可以水溶液之形式使用或將鹽酸等之鹽適當與鹼併用。作為鹼，可例示：三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼，或碳酸鈉、磷酸鉀等無機鹼。反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如宜為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為10分鐘至1小時。 (步驟8)本步驟係由式(XVIII)所表示之化合物藉由醯化及環化反應而製造式(XIX)所表示之化合物的步驟。作為醯化劑，可使用具有R₁₄ 之羧酸酐、混合酸酐、醯氯、或羧酸。其次之環化反應可藉由使用過量之上述醯化劑而進行，或可藉由使用三苯基膦-四溴化碳、磷醯氯、丙基膦酸酐(環狀三聚物)、或二環己基碳二醯亞胺等脫水縮合劑而進行。反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如宜為甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為10分鐘至1小時。 (步驟9)本步驟係由式(XIX)所表示之化合物藉由異構化反應而製造式(XX)所表示之化合物的步驟。本步驟例如可藉由於甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等反應溶劑中，使羥基胺作用而進行。反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為10分鐘至1小時。 [化10]

[式中，R₂ 、R₁₁ 、R₁₂ 、R₁₄ 、X₁ 及X₂ 與上述同義。X₄ 表示氧原子或硫原子。R₁₅ 為氫原子、鹵基、或式(XXIV) [化11]

(式中，X₃ 及R₁₃ 與上述同義) 所表示之取代基] (步驟10)本步驟係由式(XXI)所表示之化合物與肼製造式(XXII)所表示之化合物的步驟。肼可以水合物、或鹽酸等之鹽之形式使用。於使用羧酸作為原料之情形時，作為活化劑，可使用羰基二咪唑、磷醯氯、丙基膦酸酐(環狀三聚物)、或二環己基碳二醯亞胺等脫水縮合劑。反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如宜為乙醇、丙醇、甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等、或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。 (步驟11)本步驟係由式(XXII)所表示之化合物藉由醯化及環化反應而製造式(XXIII)所表示之化合物的步驟。本步驟可藉由與步驟8相同之方式進行。 [化12]

(式中，R_1a 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₆ 、R₁₅ 、X₁ 及X₂ 與上述同義。R₁₆ 表示鹵基、或甲苯磺醯基、甲磺醯基、或三氟甲磺醯基等脫離基。R₁₇ 表示鹵基) (步驟12)本步驟係將式(XXV)所表示之化合物之硝基進行還原而製造式(XXVI)所表示之化合物的步驟。本步驟可藉由使用鈀碳等觸媒之氫化反應、或者使用鐵、鋅等金屬、或氯化錫(II)作為還原劑之反應而進行。反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如宜為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等、或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。 (步驟13)本步驟係藉由式(XXVI)所表示之化合物與醛或其等效體之還原性胺基化反應而製造式(XXVII)所表示之化合物的步驟。作為本步驟中使用之醛或其等效體，可使用1,4-二㗁烷-2,5-二醇、2-羥基乙醛等。作為還原劑，可使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等。反應溶劑只要為無礙於反應者，則並無特別限定，例如宜為甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等、或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。 (步驟14)本步驟係將式(XXVII)所表示之化合物之羥基轉化為鹵基、甲磺醯基等脫離基而製造式(XXVIII)所表示之化合物的步驟。作為磺醯基酯化之條件，可例示使用甲磺醯氯、甲苯磺醯氯等與適宜鹼之條件。作為鹵化所採用之條件，可例示：使用四氯化碳、四溴化碳或碘等鹵化劑、與三苯基膦等之條件，或利用鹵化鋰等處理上述磺醯基酯而轉化為鹵基之條件。 又，式(XXVIII)所表示之化合物亦可由式(XXVI)所表示之化合物藉由直接還原性胺基化等而合成。於該情形時，可使用2-氯乙醛或2-溴乙醛等作為醛，藉由與步驟13相同之方式合成。 (步驟15)本步驟係藉由式(XXVIII)所表示之化合物與HNR₃ R₄ 所表示之胺之反應而製造式(XXIX)所表示之化合物的步驟。本步驟可藉由使用過量之HNR₃ R₄ 所表示之胺而進行，或可藉由於適宜鹼之存在下使HNR₃ R₄ 所表示之胺作用而進行。本步驟之進行可不使用溶劑，於使用溶劑之情形時，例如宜為乙醇、丙醇、甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等、或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。 (步驟16)本步驟係藉由式(XXX)所表示之化合物與式(XXXI) [化13]

(式中，R₃ 、R₄ 、R₅ 及R₆ 與上述同義) 所表示之胺之反應而製造式(XXIX)所表示之化合物的步驟。本步驟可藉由使用過量之式(XXXI)所表示之胺而進行，或可藉由使用式(XXXI)所表示之胺與適宜鹼而進行。又，本反應中可使用鈀或銅等觸媒。作為可使用之鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、二氯雙乙腈鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等。 關於可使用之鈀觸媒之量，相對於式(XXX)所表示之化合物1莫耳而宜為0.001～1莫耳之範圍內。 視需要可使用1-1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基𠮿

、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等作為鈀之配位體。 本步驟中，作為鹼，例如可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀等有機鹼，或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀等無機鹼。作為反應溶劑，宜為乙醇、丙醇、甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等、或其混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至溶劑之回流溫度，較佳為室溫至溶劑之回流溫度。反應時間通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。 (步驟17)本步驟係藉由式(XXX)所表示之化合物與式(XXXII) [化14]

(式中，R₅ 及R₆ 與上述同義。R₁₈ 表示保護基或氫原子)所表示之胺之反應而製造式(XXVII)所表示之化合物的步驟。本步驟可藉由與(步驟16)相同之方式進行。 本發明化合物或其鹽可為非晶，亦可為結晶，本發明化合物或其鹽既包括單晶亦包括多晶混合物。結晶可藉由應用公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，本發明化合物或其鹽包括該等兩者。本發明化合物或其鹽亦包括經同位元素(例如³ H、¹⁴ C、³⁵ S、¹²⁵ I等)等標記之化合物。 所謂本發明化合物之鹽意指藥學上容許之鹽。 本發明化合物或其鹽亦包括其前藥。前藥係指於活體內之生理條件下經過由酶或胃酸等引起之反應而轉化為本發明化合物或其鹽之化合物，即為發生酶性氧化、還原、水解等而變為本發明化合物或其鹽之化合物、於胃酸等之作用下發生水解等而變為本發明化合物或其鹽之化合物。又，亦可為於如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷 分子設計 第163頁至198頁所記載之生理條件下變為本發明化合物或其鹽者。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽具有優異之Akt之抑制活性。本說明書中提及之「Akt」包括人類或非人類哺乳動物之Akt，較佳為人類Akt。又，「Akt」包含複數種亞型(isoform)，例如於Akt為人類Akt之情形時，包含Akt1、Akt2及Akt3。於一實施形態中，本發明化合物或其鹽對該等亞型中之至少一種、較佳為兩種以上、更佳為三種以上、進而較佳為全部亞型具有抑制活性。具體而言，較佳為Akt1或Akt2，更佳為Akt1。本發明化合物對Akt之抑制活性可藉由該領域中公知之常規方法進行測定(Biochem. J. vol. 385, pp399-408(2005)及Cancer Res. vol. 68, pp2366-2374(2008))。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽具有優異之Rsk之抑制活性。本說明書中提及之「Rsk」包括人類或非人類哺乳動物之Rsk，較佳為人類Rsk。又，「Rsk」包含複數種亞型，例如於Rsk為人類Rsk之情形時，包含Rsk1(RPS6KA1)、Rsk2(RPS6KA3)、Rsk3(RPS6KA2)、Rsk4(RPS6KA6)。於一實施形態中，本發明化合物或其鹽對該等亞型中之至少一種、較佳為兩種以上、更佳為三種以上、進而較佳為全部亞型具有抑制活性。具體而言，較佳為Rsk1。本發明化合物對Rsk之抑制活性可藉由該領域中公知之常規方法進行測定(Biol. Pharm. Bull. vol. 39. pp547-555(2016))。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽具有優異之S6K之抑制活性。本說明書中提及之「S6K」包括人類或非人類哺乳動物之S6K，較佳為人類S6K。又，「S6K」包含複數種亞型，例如於S6K為人類S6K之情形時，包含S6K1(RPS6KB1)、S6K2(RPS6KB2)。於一實施形態中，本發明化合物或其鹽對該等亞型中之至少一種、較佳為全部亞型具有抑制活性。具體而言，較佳為S6K1。本發明化合物對S6K之抑制活性可藉由該領域中公知之常規方法進行測定(J. Biol. Chem. vol. 285. pp4587-4594(2010))。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽藉由其優異之Akt之抑制活性而作為用以預防或治療與Akt相關之疾病之醫藥有用。所謂「與Akt相關之疾病」，可列舉藉由使Akt其功能缺失、對其功能加以抑制及/或阻礙而可實現發病率之降低、症狀之緩解、緩和、及/或治癒的疾病。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽藉由其優異之Rsk之抑制活性而作為用以預防或治療與Rsk相關之疾病之醫藥有用。所謂「與Rsk相關之疾病」，可列舉藉由使Rsk其功能缺失、對其功能加以抑制及/或阻礙而可實現發病率之降低、症狀之緩解、緩和、及/或治癒的疾病。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽藉由其優異之S6K之抑制活性而作為用以預防或治療與S6K相關之疾病之醫藥有用。所謂「與S6K相關之疾病」，可列舉藉由使S6K其功能缺失、對其功能加以抑制及/或阻礙而可實現發病率之降低、症狀之緩解、緩和、及/或治癒的疾病。 作為「與Akt相關之疾病」、「與Rsk相關之疾病」或「與S6K相關之疾病」，例如可列舉：癌、自體免疫性疾病、巨球蛋白血症等，但並不限定於該等。成為本發明之對象的腫瘤並無特別限制，例如可列舉：頭頸部癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊・膽管癌等)、胰腺癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖器癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸腫瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨・軟組織腫瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。成為本發明之對象的腫瘤較佳為消化系統癌及生殖系統癌，更佳為大腸癌及子宮體癌。 於一實施形態中，本發明化合物或其鹽同時抑制選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種。例如本發明化合物或其鹽同時抑制Akt及Rsk。例如本發明化合物或其鹽同時抑制Akt及S6K。例如本發明化合物或其鹽同時抑制Rsk及S6K。例如本發明化合物或其鹽同時抑制Akt、Rsk及S6K。藉由以單一化合物同時抑制選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少兩種，而與以複數種化合物同時抑制該等激酶之情形相比，有望減輕副作用，並獲得協同治療效果。 本發明化合物或其鹽於作為醫藥而使用時，視需要調配藥學載體，根據預防或治療目的而可採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、貼附劑等任意形態，較佳為採用經口劑。該等投予形態分別可藉由業者所公知之慣用製劑方法製造。 作為藥學上容許之載體，可使用作為製劑素材所慣用之各種有機或者無機載體物質，固形製劑時以賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等形式調配，液狀製劑時以溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等形式調配。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定化劑等製劑添加物。 於製備經口用固形製劑之情形時，可對本發明化合物添加賦形劑，視需要添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味・矯臭劑等後，藉由常規方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可對本發明化合物添加pH調節劑、緩衝劑、穩定化劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常規方法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。 上述各投予單位形態中應調配之本發明化合物之量根據應用其之患者之症狀、或其劑形等而非固定，一般而言，較理想為於一投予單位形態下，經口劑時約0.05～1000 mg，注射劑時約0.01～500 mg，坐劑時約1～1000 mg。 又，具有上述投予形態之藥劑之每日投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等存在差異，不可一概而論，作為本發明化合物，通常成人(體重50 kg)每日約投予0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可，較佳為1日1次或分為2～3次左右投予。 [實施例] 以下列舉實施例及試驗例而更詳細地說明本發明，但本發明並不受該等實施例之限制。 實施例中所用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。矽膠管柱層析及鹼性矽膠管柱層析係使用Shoko Scientific公司製造、或Biotage公司製造之預填柱。NMR圖譜係使用AL400(400 MHz；日本電子(JEOL))、或Mercury400(400 MHz；Varian)型譜儀，於重溶劑中包含四甲基矽烷之情形時使用四甲基矽烷作為內部基準，於其以外之情形時使用NMR溶劑作為內部基準而進行測定，總δ值係以ppm表示。微波反應係使用Biotage公司製造之Initiator(註冊商標)而進行。 又，LCMS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液相色譜質譜分析)係使用Waters公司製造之SQD，於下述條件下進行測定。 管柱：Acquity BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm MS檢測：ESI positive UV檢測：254及210 nm 管柱流速：0.5 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：1 μL 梯度 時間(min) 水 乙腈 0 95 5 0.1 95 5 2.1 5 95 3.0 停止 簡寫符號之含義如下。 s：單峰 d：雙峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙二重峰 dt：雙三重峰 ddd：雙雙二重峰 m：多重峰 br：寬峰 DMSO-D₆ ：氘化二甲基亞碸 CDCl₃ ：氘氯仿 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 TFA：三氟乙酸 參考例1 4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(參考例(1)) 於4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(6 g)、THF(93.8 ml)、第三丁醇鉀(6.32 g)之混合物中緩慢滴加甲基碘(3.51 ml)，其後於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，利用氯仿進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色固體之上述標題之參考例(1)。 參考例2 4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(參考例(2)) 步驟1：將藉由Pierik, Antonio J.; Ciceri, Daniele; Broeker, Gerd; Edwards, Christopher H.; McFarlane, William; Winter, Joachim; Buckel, Wolfgang; Golding, Bernard T.; Journal of the American Chemical Society, 124(47), 14039-14048; 2002.中記載之方法所合成之丙烷-1,1,2-三羧酸三乙酯(3.0 g)、甲醇(7.0 ml)、甲醇鈉(25%，甲醇溶液，0.050 ml)之混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，添加甲醇鈉(25%，甲醇溶液，5.3 g)、甲醇(2 ml)、甲脒乙酸鹽(1.3 g)，於室溫下攪拌15小時。於反應混合物中添加氯化氫(5-10%，甲醇溶液，19 ml)，於0℃下攪拌15分鐘。濾取所生成之固體，經甲醇清洗後，進行減壓乾燥，而獲得作為白色固體之2-(4,6-二羥基嘧啶-5-基)丙酸甲酯(參考例(2-1))。 步驟2：將參考例(2-1)(1.2 g)、磷醯氯(3.5 ml)、N,N-二乙基苯胺(4.0 ml)之混合物於130℃下攪拌3小時。將所獲得之混合物冷卻至室溫後，利用甲苯(40 ml)進行稀釋，注入至冰水中。分離有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，經過濾後加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色固體之2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙酸甲酯(參考例(2-2))。 步驟3：將參考例(2-2)(0.50 g)、2,4-二甲氧基苄基胺(0.35 ml)、DIPEA(0.44 ml)、DMF(5 ml)之混合物於60℃下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、1N鹽酸、水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮。使所獲得之殘渣溶解於甲苯(10 ml)，添加對甲苯磺酸水合物(20 m g)，進行2.5小時之加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、飽和碳酸氫鈉溶液進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯，於室溫下攪拌。濾取所生成之固體，而獲得作為白色固體之上述標題之參考例(2)。 參考例3 7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(參考例(3)) 使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.0 g)溶解於二氯甲烷(2.0 ml)、TFA(2.0 ml)，於室溫下攪拌15分鐘。於將反應混合物加以濃縮並使之乾燥而獲得之殘渣中添加參考例(2)(1.1 g)、DMSO(7.0 ml)及DIPEA(2.3 ml)，於微波照射下，於120℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色非晶狀物質之上述標題之參考例(3)。 參考例4 7-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(4-碘哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(參考例(4)) 步驟1：將參考例(1)(6.22 g)、DIPEA(6.23 ml)、4-羥基哌啶(1.99 g)及DMSO(24 ml)之混合物於微波照射下於130℃下攪拌3小時。使反應混合物經乙酸乙酯稀釋後，利用水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為黃色固體之7-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(4-羥基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(參考例(4-1))。 步驟2：於參考例(4-1)(7.14 g)、THF(89.4 ml)之混合物中於0℃下添加碘(6.81 g)、三苯基膦(7.04 g)、咪唑(1.83 g)，升溫至室溫，攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣後，利用甲醇(80 ml)使之再結晶。濾取所獲得之固體，加以乾燥，而獲得作為白色粉末之上述標題之參考例(4)。 參考例5 5,5-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(參考例(5)) 將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(2.25 g)、氯化氫(1,4-二㗁烷溶液，4M，6 ml)、氯仿(3 ml)之混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物加以濃縮，於所獲得之殘渣中添加藉由Shepherd, Timothy Alan; Dally, Robert Dean; Joseph, Sajan; US20100120801A1.中記載之方法所合成之4-氯-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1.31 g)、DIPEA(4.62 ml)及DMSO(10 ml)，將該混合物於140℃下攪拌一整夜。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之上述標題之參考例(5)。 實施例1 4-(4-(5-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1)) 步驟1：將3-胺基-2-溴吡啶4.0 g、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(9.0 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1.9 g)、1,4-二㗁烷(25 ml)及碳酸鈉水溶液(2M，15 ml)之混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水加以稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色油狀物質之3-胺基-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯(化合物(1-1))。 步驟2：將化合物(1-1)(9.0 g)、乙酸乙酯(80 ml)、10%鈀碳(2.5 g)之混合物於氫氣環境下、於室溫下攪拌14小時。經氮氣置換後，將反應混合物進行過濾。濃縮濾液，而獲得作為褐色非晶狀物質之4-(3-胺基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(1-2))。 步驟3：於化合物(1-2)(7.5 g)、THF(60 ml)及乙二醇醛二聚物(4.2 g)之混合物中於攪拌下添加0.5M氰基硼氫化鈉-0.25M氯化鋅之甲醇溶液(30 ml)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時後，添加水、28%氨水溶液，進行攪拌後，於減壓下蒸餾去除有機溶劑。將所獲得之混合物利用氯仿進行萃取，使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色固體之4-(3-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(1-3))。 步驟4：於化合物(1-3)(5.5 g)及THF(100 ml)之混合物中添加NBS(3.2 g)，於室溫下攪拌90分鐘。於所獲得之混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液及飽和亞硫酸鈉水溶液後，利用氯仿進行萃取。分離有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，經過濾後加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色固體之4-(6-溴-3-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(1-4))。 步驟5：使化合物(1-4)(6.9 g)溶解於TFA(20 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物加以濃縮後，於殘渣中添加氨甲醇溶液(7M，10 ml)，於室溫下攪拌。於反應混合物中添加食鹽水，利用氯仿-乙醇之混合溶劑(4：1)進行萃取。分離有機層後，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾。濃縮濾液，而獲得作為褐色非晶狀物質之2-((6-溴-2-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙醇(化合物(1-5))。 步驟6：將化合物(1-5)(5.1 g)、參考例(1)(6.6 g)、DMSO(34 ml)、DIPEA(30 ml)之混合物於150℃下攪拌16小時。待冷卻後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色固體之4-(4-(6-溴-3-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1-6))。 步驟7：於化合物(1-6)(11 g)、三苯基膦(6.1 g)、THF(90 ml)之混合物中於冰浴冷卻下添加四溴化碳(7.8 g)。將所獲得之混合物於室溫下攪拌30分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。依序以水、飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鈉使之乾燥。過濾分離不溶物後，濃縮濾液。利用氯仿(8 ml)、甲醇(110 ml)之混合溶劑使所獲得之殘渣再結晶。濾取所獲得之固體，加以乾燥，而獲得作為白色固體之4-(4-(6-溴-3-((2-溴乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1-7))。 步驟8：將化合物(1-7)(0.85 g)、THF(3 ml)、第三丁基胺(0.66 ml)之混合物於75℃下攪拌一整夜。將反應混合物加以濃縮後，藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色固體之4-(4-(6-溴-3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1-8))。 步驟9：將化合物(1-8)(0.15 g)、3-氟吡啶-5-硼酸(0.050 g)、1,4-二㗁烷(3.5 ml)、碳酸鈉水溶液(2M，0.40 ml)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)(0.020 g)之混合物於100℃下攪拌2小時後，使之冷卻，利用乙酸乙酯加以稀釋。依序以水、飽和食鹽水清洗混合物後，利用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾不溶物後，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色固體之4-(4-(5-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(1-9))。 步驟10：將化合物(1-9)(0.050 g)、苯甲醚(0.2 ml)、TFA(2 ml)之混合物於微波照射下於140℃下攪拌1小時。將反應混合物加以濃縮後，藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得上述標題之化合物(1)。 實施例2 4-(4-(6'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(2)) 依據實施例1，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用2-氟吡啶-5-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(2)。 實施例3 4-(4-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(3)) 依據實施例1，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(3)。 實施例4 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(1-二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(4)) 依據實施例1，使用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(4)。 實施例5 4-(4-(5',6'-二氟-5-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(5)) 依據實施例1，使用異丙基胺代替第三丁基胺，使用2,3-二氟吡啶-5-硼酸頻那醇酯代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(5)。 實施例6 4-(4-(6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(6)) 依據實施例1，使用異丙基胺代替第三丁基胺，使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-噻唑代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(6)。 實施例7 4-(4-(5'-甲氧基-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(7)) 依據實施例1，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用3-甲氧基吡啶-5-硼酸頻那醇酯代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(7)。 實施例8 4-(4-(5'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(8)) 依據實施例1，使用吡咯啶代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(8)。 實施例9 4-(4-(6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(9)) 依據實施例1，使用二甲基胺(2M，THF溶液)代替第三丁基胺，使用3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(9)。 實施例10 4-(4-(3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(10)) 依據實施例1，使用異丙基胺代替第三丁基胺，使用1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(10)。 實施例11 4-(4-(6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(11)) 依據實施例1，使用異丙基胺代替第三丁基胺，使用3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(11)。 實施例12 4-(4-(5-((2-(乙基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(12)) 依據實施例1，使用乙基胺(2M，THF溶液)代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(12)。 實施例13 4-(4-(2'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(13)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用2-氟吡啶-4-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(13)。 實施例14 4-(4-(6-(呋喃-3-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物14) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)呋喃代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(14)。 實施例15 4-(4-(5-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-5'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(15)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用異丙基胺代替第三丁基胺，使用3-甲氧基吡啶-5-硼酸頻那醇酯代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(15)。 實施例16 4-(4-(5'-氟-2'-甲氧基-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(16)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(16)。 實施例17 4-(4-(2'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(17)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用2-氟吡啶-3-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(17)。 實施例18 5-甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(18)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用3-噻吩基硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(18)。 實施例19 4-(4-(5'-氟-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(19)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(19)。 實施例20 5-甲基-4-(4-(6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(20)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(20)。 實施例21 4-(4-(5-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(21)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用二甲基胺(2M，THF溶液)代替第三丁基胺，使用3-甲氧基吡啶-5-硼酸頻那醇酯代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(21)。 實施例22 5-甲基-4-(4-(2'-甲基-5-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(22)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，使用2-甲基吡啶-3-硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(22)。 實施例23 4-(4-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(23)) 依據實施例1，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用二甲基胺(2M，THF溶液)代替第三丁基胺，使用3-噻吩基硼酸代替3-氟吡啶-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(23)。 實施例24 5-甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(24)) 步驟1：依據實施例1之步驟1～8，使用參考例(2)代替參考例(1)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，而獲得作為黃色非晶狀物質之4-(4-(6-溴-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(24-1))。 步驟2：將化合物(24-1)(0.044 g)、2-(三丁基錫烷基)噻唑(0.032 ml)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(4.7 m g)、1,4-二㗁烷(1.5 ml)之混合物於微波照射下、於100℃下攪拌1小時。將所獲得之混合物加以濃縮後，藉由鹼性矽膠管柱層析法精製殘渣，而獲得作為淡黃色固體之7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(24-2))。 步驟3：依據實施例1之步驟10，使用化合物(24-2)代替化合物(1-9)，而獲得上述標題之化合物(24)。 實施例25 5-甲基-4-(4-(6-(㗁唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(25)) 依據實施例24，使用2-(三甲基錫烷基)㗁唑代替2-(三丁基錫烷基)噻唑，而獲得上述標題之化合物(25)。 實施例26 4-(5-氟-5'-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-5'',6''-二氫-[3,2'：6',4''-三聯吡啶]-1''(2''H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(26)) 步驟1：將5-溴-2-氯吡啶(10 g)、乙醇胺(6.3 ml)、碘化銅(I)(0.99 g)、L-脯胺酸(1.2 g)、碳酸鉀(14 g)、DMSO(40 ml)之混合物於微波照射下、於100℃下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋所獲得之混合物後，進行過濾，依序以水、飽和食鹽水清洗濾液。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮，而獲得2-((6-氯吡啶-3-基)胺基)乙醇(化合物(26-1))。 步驟2：使化合物(26-1)(7.2 g)溶解於THF(150 ml)，冷卻至0℃後，緩慢添加NBS(7.4 g)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘後，再次冷卻至0℃，依序添加三苯基膦(16 g)、四溴化碳(21 g)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘後，添加10%亞硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。分離有機層後，依序以水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。於所獲得之殘渣中添加甲醇，濾取所生成之固體。將所獲得之固體進行減壓乾燥，而獲得作為白色固體之2-溴-N-(2-溴乙基)-6-氯吡啶-3-胺(化合物(26-2))。 步驟3：將化合物(26-2)(0.51 g)、THF(2 ml)、吡咯啶(0.30 ml)之混合物於80℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯加以稀釋，利用飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾。濃縮濾液，而獲得作為褐色油狀物質之2-溴-6-氯-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺(化合物(26-3))。 步驟4：將化合物(26-3)(0.10 g)、參考例(3)(0.10 g)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物(30 mg)、碳酸鈉水溶液(2M，0.30 ml)、1,4-二㗁烷(2 ml)之混合物於115℃下攪拌30分鐘後，於室溫下添加乙酸乙酯，利用水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色固體之4-(6-氯-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-5'-6'二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(26-4))。 步驟5：依據實施例1之步驟9及10，使用化合物(26-4)代替化合物(1-8)，而獲得上述標題之化合物(26)。 實施例27 5-甲基-4-(4-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(27)) 步驟1：將3-溴-2-氟吡啶(1.8 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(3.4 g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.60 g)、碳酸鈉水溶液(2M，6.5 ml)、1,4-二㗁烷(25 ml)之混合物於110℃下攪拌20小時。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯加以稀釋，利用飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色固體之2-氟-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯(化合物(27-1))。 步驟2：將化合物(27-1)(2.7 g)、乙酸乙酯(20 ml)、20%氫氧化鈀/碳(1 g)之混合物於氫氣環境下、於室溫下攪拌一整夜。經氮氣置換後，將反應混合物進行過濾。濃縮濾液，而獲得作為淡黃色固體之4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(27-2))。 步驟3：將化合物(27-2)(0.22 g)、2-吡咯啶-1-基乙胺(2 ml)之混合物於130℃下攪拌7天。冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色油狀物質之4-(2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(27-3))。 步驟4：於化合物(27-3)(0.17 g)、乙酸(5 ml)之混合物中於室溫下添加NBS(96 mg)。於室溫下攪拌40分鐘後，將反應混合物加以濃縮。利用乙酸乙酯稀釋所獲得之殘渣，依序以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和亞硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色油狀物質之4-(5-溴-2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(27-4))。 步驟5：將化合物(27-4)(0.060 g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.023 g)、1,4-二㗁烷1 ml、1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-硼酸(77 mg)、碳酸鈉水溶液(2M，0.20 ml)之混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物質之4-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物(27-5))。 步驟6：將化合物(27-5)(74 mg)、TFA(1 ml)之混合物於室溫下攪拌30分鐘後，加以濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMSO(1 ml)，添加參考例(2)(42 mg)、DIPEA(0.18 ml)，於130℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為無色非晶狀物質之7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(4-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(27-6))。 步驟7：依據實施例1之步驟10，使用化合物(27-6)代替化合物(1-9)，而獲得上述標題之化合物(27)。 實施例28 4-(4-(3,5'-二氟-5-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(28)) 步驟1：對2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(1.0 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(1.7 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(66 mg)、1,4-二㗁烷(15 ml)、碳酸鈉(0.96 g)及水(6 ml)之混合物進行16小時之加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫後，進行過濾，利用乙酸乙酯稀釋濾液後，利用飽和食鹽水進行清洗。分離有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾分離不溶物。將濾液加以濃縮後，藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色非晶狀物質之5-氟-3-硝基-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)羧酸第三丁酯(化合物(28-1))。 步驟2：依據實施例1之步驟2～10，使用化合物(28-1)代替化合物(1-1)，使用異丙基胺代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(28)。 實施例29 4-(4-(5-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌𠯤-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(29)) 步驟1：於1-(第三丁氧基羰基)-哌𠯤(4.5 g)、2-丙醇(30 ml)、DIPEA(6.1 ml)之混合物中添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.8 g)之THF溶液(30 ml)，於室溫下攪拌2.5小時。於反應混合物中添加10%磷酸水溶液後，於減壓下蒸餾去除有機溶劑。濾取所生成之固體，利用水進行清洗。使所獲得之固體懸浮於乙酸乙酯，過濾分離不溶物。依序以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水清洗所獲得之濾液，分離有機層後，利用無水硫酸鈉使之乾燥。過濾分離不溶物後，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得4-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(化合物(29-1))。 步驟2：將化合物(29-1)(1.0 g)、乙醇(10 ml)、水(2 ml)、鐵(0.80 g)、氯化銨(1.2 g)之混合物於60℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯。過濾分離不溶物後，分離有機層，利用飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(化合物(29-2))。 步驟3：將化合物(29-2)(0.94 g)、N,N-二甲基甘胺酸(0.45 g)、DMF(10 ml)、HATU(1.8 g)、DIPEA(2 ml)之混合物於室溫下攪拌18小時。再次添加HATU(0.90 g)，攪拌18小時後，將反應混合物利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得4-(6-氯-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(化合物(29-3))。 步驟4：於化合物(29-3)(0.66 g)之THF溶液(10 ml)中添加硼烷・甲硫醚錯合物(2 ml)，於室溫下攪拌18小時。緩慢添加水後，添加2N鹽酸(4 ml)，於60℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加5N氫氧化鈉水溶液(5 ml)、二碳酸二第三丁酯(1M，THF溶液，1.7 ml)，攪拌24小時。將反應混合物利用水加以稀釋後，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得4-(6-氯-3-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(化合物(29-4))。 步驟5：依據實施例27之步驟5～7，使用化合物(29-4)代替化合物(27-4)，使用3-氟吡啶-5-硼酸代替1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-硼酸，而獲得上述標題之化合物(29)。 實施例30 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(30)) 步驟1：將化合物(1-6)(2.74 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(366 mg)、三乙基胺(1.87 ml)、N,N-二甲基甲醯胺(8 ml)及甲醇(8 ml)之混合物於一氧化碳環境下於0.4 MPa、80℃下攪拌12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物利用乙酸乙酯加以稀釋，利用水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色非晶狀物質之6-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-5-((2-羥基乙基)胺基)吡啶甲酸甲酯(化合物(30-1))。 步驟2：對化合物(30-1)(2.60 g)、肼一水合物(5 ml)及乙醇(12 ml)之混合物進行1小時之加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯加以稀釋，利用水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之6-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-5-((2-羥基乙基)胺基)吡啶甲醯肼(化合物(30-2))。 步驟3：於化合物(30-2)(500 mg)、二氯甲烷(8.47 ml)、三乙基胺(0.24 ml)之混合物中添加二氟乙酸酐(0.11 ml)，於室溫下攪拌15分鐘。進而添加二氟乙酸(0.11 ml)，於室溫下攪拌15分鐘後，加以濃縮，於殘渣中添加氨甲醇溶液(7M，8 ml)，於室溫下攪拌。將混合物加以濃縮後，藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色非晶狀物質之N'-(2,2-二氟乙醯基)-6-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-5-((2-羥基乙基)胺基)吡啶甲醯肼(化合物(30-3))。 步驟4：將化合物(30-3)(621.2 mg)、三苯基膦(710.5 mg)、四溴化碳(898.3 mg)、咪唑(207.5 mg)及二氯甲烷(8.47 ml)之混合物於室溫下攪拌3小時。進而於40℃下攪拌1小時，添加三苯基膦(710.5 mg)、四溴化碳(898.3 mg)，於40℃下攪拌2天。將混合物加以濃縮後，藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色非晶狀物質之化合物(30-4)。 步驟5：依據實施例1之步驟8及10，使用化合物(30-4)代替化合物(1-7)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(30)。 實施例31 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(31)) 依據實施例30，使用異丙基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(31)。 實施例32 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(32)) 依據實施例30，使用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，使用第三丁基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(32)。 實施例33 4-(4-(3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(33)) 依據實施例30，使用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，使用異丙基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(33)。 實施例34 4-(4-(3-((2-(第三丁基(甲基)胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(34)) 依據實施例30，使用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，使用甲基第三丁基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(34)。 實施例35 (S)-5,5-二甲基-4-(4-(3-((吡咯啶-2-基甲基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(35)) 步驟1：將5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(0.5 g)、(S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g)、DIPEA(0.67 ml)、DMSO(3.0 ml)之混合物於130℃下攪拌1.5小時，於140℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得作為無色油狀物質之(S)-5-(((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯(化合物(35-1))。 步驟2：於化合物(35-1)(601 mg)、THF(9 ml)之混合物中於室溫下添加NBS(319 mg)，攪拌1小時。於所獲得之混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液及飽和亞硫酸鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。分離有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，經過濾後加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物質之(S)-6-溴-5-(((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯(化合物(35-2))。 步驟3：於鋅粉末(512 mg)、N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)之混合物中添加三甲基氯矽烷(0.06 ml)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而添加參考例(4)(1.2 g)，於60℃下攪拌1小時而獲得有機鋅試劑之N,N-二甲基乙醯胺溶液。於另一反應容器中添加化合物(35-2)(649 mg)、乙酸鈀(35 mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(64 mg)、N,N-二甲基乙醯胺(1.5 ml)，於室溫下攪拌10分鐘。於所獲得之混合物中添加上述有機鋅試劑之N,N-二甲基乙醯胺溶液，於60℃下攪拌5小時。冷卻至室溫，於反應混合物中添加水(5 ml)、乙酸乙酯(5 ml)後進行過濾。分離有機層後，利用水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾，加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之(S)-5-(((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-6-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡啶甲酸甲酯(化合物(35-3))。 步驟4：依據實施例30之步驟2～4，使用化合物(35-3)代替化合物(30-1)，使用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之(S)-第三丁基2-(((2-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸(化合物(35-4))。 步驟5：依據實施例1之步驟10，使用化合物(35-4)代替化合物(1-9)，而獲得上述標題之化合物(35)。 實施例36 5,5-二甲基-4-(4-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(36)) 步驟1：於5-溴吡啶甲酸(10 g)、甲醇(50 ml)之混合物中添加濃硫酸(1 ml)，進行3小時之加熱回流後，將反應混合物加以濃縮。利用乙酸乙酯稀釋所獲得之殘渣，依稀以水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。於所獲得之殘渣中添加乙醇(50 ml)、肼一水合物(10 ml)，進行3小時之加熱回流後，將反應混合物加以濃縮。於所獲得之殘渣中添加水，濾取所生成之固體，而獲得作為黃色固體之5-溴吡啶甲醯肼(化合物(36-1))。 步驟2：於化合物(36-1)(1.5 g)、乙腈(25 ml)、三乙基胺(1 ml)之混合物中添加乙酸酐(0.79 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加水，濾取所生成之固體，而獲得作為白色固體之N'-乙醯基-5-溴吡啶甲醯肼(化合物(36-2))。 步驟3：對化合物(36-2)(1.78 g)、勞森(Lawesson's)試劑(2.8 g)、1,4-二㗁烷(35 ml)之混合物進行1小時之加熱回流後，將反應混合物加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣。使所獲得之固體懸浮於甲醇：水(5：1)。濾取固體，而獲得作為白色固體之2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(化合物(36-3))。 步驟4：將化合物(36-3)(1.15 g)、乙醇胺(0.81 ml)、碘化銅(I)(85 mg)、L-脯胺酸(103 mg)、碳酸鉀(1.24 g)、及DMSO(10 ml)之混合物於80℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，利用水與乙酸乙酯進行稀釋，經過濾後，利用氯仿進行3次萃取。使有機層經無水硫酸鎂乾燥後加以濃縮。利用甲醇稀釋所獲得之殘渣後，添加鹽酸甲醇溶液，加以濃縮。使所獲得之殘渣懸浮於乙酸乙酯，進行濾取。使所獲得之固體懸浮於氯仿，添加飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機層後，利用氯仿/甲醇(10：1)對水層進行5次萃取。合併有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，加以濃縮。使所獲得之殘渣懸浮於氯仿。濾取固體，而獲得作為褐色固體之2-((6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙醇(化合物(36-4))。 步驟5：於化合物(36-4)(559 mg)、THF(10 ml)、乙腈(5 ml)之混合物中添加NBS(421 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液與飽和食鹽水，利用氯仿/甲醇(10：1)進行5次萃取。合併有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，加以濃縮。於所獲得之殘渣中添加二乙醚，濾取所生成之固體，而獲得作為褐色固體之2-((2-溴-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙醇(化合物(36-5))。 步驟6：於鋅粉末(705 mg)、N,N-二甲基乙醯胺(6 ml)之混合物中添加三甲基氯矽烷(0.03 ml)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而添加參考例(4)(2.25 g)，於60℃下攪拌30分鐘而獲得有機鋅試劑之N,N-二甲基乙醯胺溶液。於另一反應容器中添加化合物(36-5)(680 mg)、乙酸鈀(24 mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(89 mg)、N,N-二甲基乙醯胺(6 ml)，於室溫下攪拌10分鐘。於所獲得之混合物中添加上述有機鋅試劑之N,N-二甲基乙醯胺溶液，於60℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中添加(水5 ml)、乙酸乙酯(5 ml)。經過濾後，分離有機層，利用水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾，加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之7-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(4-(3-((2-羥基乙基)胺基)-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(36-6))。 步驟7：於化合物(36-6)(804 mg)、三苯基膦(501 mg)、THF(6 ml)之混合物中於冰浴冷卻下添加四溴化碳(634 mg)。將所獲得之混合物於室溫下攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。依序以水、飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鎂使之乾燥後，加以濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之4-(4-(3-((2-溴乙基)胺基)-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(36-7))。 步驟8：依據實施例1之步驟8及10，使用化合物(36-7)代替化合物(1-7)，使用吡咯啶代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(36)。 實施例37 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(37)) 依據實施例36，使用二氟乙酸酐代替乙酸酐，使用第三丁基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(37)。 實施例38 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(38)) 依據實施例36，使用二氟乙酸酐代替乙酸酐，使用二甲基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(38)。 實施例39 4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(39)) 依據實施例37，使用異丙基胺代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(39)。 實施例40 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(40)) 依據實施例36，使用環丙烷羧醯氯代替乙酸酐，使用第三丁基胺代替吡咯啶，而獲得上述標題之化合物(40)。 實施例41 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(41)) 步驟1：將5-氟2-氰基吡啶(25 g)、DMSO(100 ml)、2-胺基乙醇(25 ml)之混合物於75℃下攪拌40分鐘。冷卻至室溫後，利用水加以稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾。濃縮濾液，而獲得作為白色固體之5-((2-羥基乙基)胺基)-2-氰基吡啶(化合物(41-1))。 步驟2：於化合物(41-1)(29 g)及THF(300 ml)之混合物中添加NBS(32 g)，於室溫下攪拌3小時。於所獲得之混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液(10%，100 ml)後，利用乙酸乙酯進行萃取。分離有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，經過濾後加以濃縮。利用乙酸乙酯(110 ml)使所獲得之殘渣再結晶。濾取所獲得之固體，加以乾燥，而獲得作為白色固體之6-溴-5-((2-羥基乙基)胺基)-2-氰基吡啶(化合物(41-2))。 步驟3：於化合物(41-2)(3.4 g)及吡啶(4.0 ml)之混合物中添加乙酸酐(4.0 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。利用乙酸乙酯稀釋所獲得之混合物，依序經水、飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鈉使之乾燥。經過濾後，加以濃縮，利用乙酸異丙酯使所獲得之殘渣再結晶，而獲得作為白色固體之乙酸2-((2-溴-6-氰基吡啶-3-基)胺基)乙酯(化合物(41-3))。 步驟4：於鋅粉末(0.97 g)及N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)之混合物中添加三甲基氯矽烷(0.089 ml)，於超音波照射下於50℃下使之反應15分鐘。冷卻至室溫後，添加N,N-二甲基乙醯胺(44 ml)、參考例(4)(4.8 g)，於超音波照射下、於50℃下使之反應20分鐘。冷卻至室溫後，過濾分離過量之鋅粉末，將所獲得之混合液添加至另外製備之化合物(41-3)(1.8 g)、乙酸鈀(II)(0.16 g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(0.17 g)及N,N-二甲基乙醯胺(4 ml)之混合液中，於70℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯與水稀釋所獲得之混合物，過濾不溶物後，將所獲得之濾液依序以水、飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鈉使之乾燥。經過濾後，濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之乙酸2-((6-氰基-2-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙酯(化合物(41-4))。 步驟5：於化合物(41-4)(8.5 g)及乙醇(100 ml)之混合物中添加羥基胺水溶液(50%，2.8 ml)，於60℃下攪拌10分鐘。將所獲得之混合物加以濃縮，使之乾燥，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之乙酸2-((2-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-6-(N-羥基甲脒基)吡啶-3-基)胺基)乙酯(化合物(41-5))。 步驟6：將化合物(41-5)及THF(100 ml)之混合物冷卻至0℃，依序添加二氟乙酸酐(2.2 ml)、吡啶(25 ml)，於室溫下攪拌5分鐘。將所獲得之混合物進而於60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加鹽酸(0.5M，30 ml)，利用乙酸乙酯進行萃取。分離有機層後，依序以水、飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鈉使之乾燥。經過濾後加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為白色固體之乙酸2-((6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙酯(化合物(41-6))。 步驟7：將化合物(41-6)(9.8 g)、甲醇(100 ml)及THF(50 ml)之混合物冷卻至0℃，添加氫氧化鈉水溶液(5M，0.85 ml)，於0℃下攪拌1小時。於所獲得之混合物中添加鹽酸(5M，0.85 ml)，於室溫下攪拌2小時。濾取所生成之固體，經甲醇(50 ml)清洗後，進行減壓乾燥，而獲得作為白色固體之4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(41-7))。 步驟8：依據實施例1之步驟7、8及10，使用化合物(41-7)代替化合物(1-6)，而獲得上述標題之化合物(41)。 實施例42 4-(4-(3-((2-(異丙基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(42)) 依據實施例41，使用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，使用異丙基胺代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(42)。 實施例43 4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(43)) 步驟1：依據實施例41之步驟1～6，使用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，而獲得乙酸2-((2-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙酯(化合物(43-1))。 步驟2：將化合物(43-1)(0.44 g)、DMF(10 ml)、羥基胺鹽酸鹽(0.43 g)、第三丁醇鉀(0.69 g)之混合物於70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯加以稀釋，依序以水、飽和食鹽水進行清洗。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾。濃縮所獲得之濾液，而獲得作為淡黃色非晶狀物質之乙酸2-((2-(1-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,5-二甲基-6-氧雜-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙酯(化合物(43-2))。 步驟3：依據實施例41之步驟7及8，使用化合物(43-2)代替化合物(41-6)，而獲得上述標題之化合物(43)。 實施例44 5,5-二甲基-4-(4-(3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物(44)) 依據實施例43，使用吡咯啶代替第三丁基胺，而獲得上述標題之化合物(44)。 比較例B 4-(4-(4-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮 步驟1：將2,6-二溴-4-硝基吡啶(1 g)、碳酸鉀(490.3 mg)、2-胺基乙醇(0.32 ml)及DMSO(10 ml)之混合物於60℃下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色油狀物質之2-((2,6-二溴吡啶-4-基)胺基)乙醇(比較例B(1-1))。 步驟2：將比較例B(1-1)(212 mg)、5-氟吡啶-3-硼酸(50 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(82.8 mg)、碳酸鈉水溶液(2M，0.39 ml)及1,4-二㗁烷(7.16 ml)之混合物於100℃下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為粗精製物之2-((6-溴-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-4-基)胺基)乙醇(比較例B(1-2))。所獲得之粗精製物無需進一步精製而直接全部用於下一步驟。 步驟3：將比較例B(1-2)粗精製物、四溴化碳(237.6 mg)、三苯基膦(187.9 mg)、THF(3 ml)及二氯甲烷(1 ml)之混合物於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液、水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為黃色非晶狀物質之6-溴-N-(2-溴乙基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-4-胺(比較例B(1-3))。 步驟4：將比較例B(1-3)(65.7 mg)、第三丁基胺(0.2 ml)、THF(1 ml)之混合物於80℃下攪拌4小時。對反應混合物追加第三丁基胺(0.2 ml)，於90℃下攪拌2小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為黃色非晶狀物質之N1-(6-溴-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-N2-(第三丁基)乙烷-1,2-二胺(比較例B(1-4))。 步驟5：將比較例B(1-4)(57.5 mg)、參考例(5)(69.5 mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(12.8 mg)、碳酸鈉水溶液(2M，0.10 ml)及1,4-二㗁烷(1.57 ml)之混合物於100℃下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得作為褐色非晶狀物質之4-(4'((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-5-氟-5'',6''-二氫-[3,2'：6',4''-三聯吡啶]-1''(2''H)-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(比較例B(1-5))。 步驟6：將比較例B(1-5)(16 mg)、20%氫氧化鈀/碳(15 mg)、乙酸乙酯(1 ml)、乙醇(0.1 ml)、甲醇(0.1 ml)、THF(0.1 ml)、DMF(0.1 ml)及TFA(0.01 ml)之混合物於氫氣環境下、於室溫下攪拌4小時。經氮氣置換後，將反應混合物進行過濾。濃縮濾液，藉由鹼性矽膠管柱層析法精製所獲得之殘渣，而獲得上述標題之比較例B。 將實施例1～44之化合物之化學結構式及物性值示於以下之表1。 [表1]

試驗例1 Akt1激酶活性抑制作用之確認 Akt1之製備以及本發明化合物對Akt1激酶活性之體外抑制活性測定法係參考Biochem. J. vol. 385, pp399-408(2005)及Cancer Res. vol. 68, pp2366-2374(2008)之文獻所記載之方法而實施。關於Akt1之製備，首先，利用昆蟲細胞Sf9表現帶有Middle T antigen(中央T抗原)標籤之人類Akt1，其後，經過親和精製與藉由PDK1進行之活化而製備Akt1，於化合物之抑制活性測定前以-80℃保存。關於化合物之抑制活性測定，首先，於反應用緩衝液(15 mM Tris-HCl pH7.5、0.01% Tween-20、2 mM DTT(DL-Dithiothreitol，二硫蘇糖醇))中將Akt1與本發明化合物於25℃下預培養120分鐘。繼而，分別以終濃度成為500 nM與10 mM與150 μM之方式添加作為基質之生物素化Crosstide(biotin-KGSGSGRPRTSSFAEG，Millipore公司製造)與MgCl₂ 與ATP(triphosphate，三磷酸腺苷)，於25℃下反應60分鐘。藉由於其中以終濃度成為40 mM之方式添加EDTA(Ethylenediamine Tetraacetic Acid，四乙酸乙二胺)而使反應停止後，添加分別以終濃度成為0.5 nM與62.5 nM之方式包含Eu標記化抗磷酸化Crosstide抗體(PerkinElmer公司製造)與SureLight APC-SA(PerkinElmer公司製造)之檢測液，於室溫下反應2小時。最後，利用PHERAstar FS(BMG LABTECH公司製造)或PHERAstar(BMG LABTECH公司製造)，以620 nm與665 nm之二波長測定於波長337 nm之激發光照射時之螢光量。根據二波長之螢光量比而求出磷酸化反應量，將能夠50%抑制磷酸化反應之化合物濃度定義為IC₅₀ 值(nM)，示於以下之表2。 又，作為對照化合物，使用以下既知之具有Akt抑制活性之比較例A(WO2010/056563(實施例31))、及比較例B。 [化15]

[表2]

試驗例2 Rsk1激酶活性抑制作用之確認 本發明化合物對Rsk1激酶活性之體外抑制活性測定係使用Carna Biosciences公司之QSS Assist^TM FP檢測套組而實施。 關於化合物之抑制活性測定，首先，利用二甲基亞碸(DMSO)對被試驗化合物進行階段稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(20 mM HEPES(pH7.4)、2 mM dithiothreitol(二硫蘇糖醇)、0.01% Tween-20)中添加Rsk1蛋白質、基質肽(終濃度為100 nM)、氯化鎂(終濃度為10 mM)、ATP(終濃度為30 μM)與被試驗化合物DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下培養40分鐘而進行激酶反應。於其中添加Molecular Devices公司之經IMAP Progressive Binding Buffer A稀釋400倍之IMAP Progressive Binding Reagent而使激酶反應停止。於室溫下在暗處靜置120分鐘後，根據利用PHERAstar(BMG LABTECH公司，激發波長485 nm，檢測波長520 nm)所測得之螢光偏光度而求出磷酸化反應量，將能夠50%抑制磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)，示於下述表3。 [表3]

試驗例3 S6K1激酶活性抑制作用之確認 本發明化合物對S6K1激酶活性之體外抑制活性測定係使用Carna Biosciences公司之QSS Assist^TM FP檢測套組而實施。 關於化合物之抑制活性測定，首先，利用二甲基亞碸(DMSO)對被試驗化合物進行階段稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(20 mM HEPES(pH7.4)、2 mM dithiothreitol、0.01% Tween-20)中添加S6K蛋白質、基質肽(終濃度為100 nM)、氯化鎂(終濃度為5 mM)、ATP(終濃度為25 μM)與被試驗化合物DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下培養30分鐘而進行激酶反應。於其中添加Molecular Devices公司之經IMAP Progressive Binding Buffer A稀釋400倍之IMAP Progressive Binding Reagent而使激酶反應停止。於室溫下在暗處靜置120分鐘後，根據利用PHERAstar(BMG LABTECH公司，激發波長485 nm，檢測波長520 nm)所測得之螢光偏光度而求出磷酸化反應量，將能夠50%抑制磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)，示於下述表4。 [表4]

試驗例4 細胞增生抑制試驗 於以下條件下實施對RKO細胞(人類大腸癌細胞株)之in vitro(體外)細胞增生抑制試驗。 將於包含10%之FBS、1 mM之L-麩醯胺(GIBCO，Cat#：25030)及1 mM之丙酮酸鈉(GIBCO，Cat#：11360)之MEM培養基(GIBCO，Cat#：10370-088)中經過培養之RKO細胞(ATCC，Cat#：CRL-2577)以每孔2×10³ 個(150 μl)之方式播種至96孔平底微盤(COSTAR，Cat#：3904)之各孔，於37℃、含5%二氧化碳之培養器中培養1天。將經二甲基亞碸階段稀釋之本發明化合物、或僅二甲基亞碸添加至包含10%之FBS、1 mM之L-麩醯胺及1 mM之丙酮酸鈉之MEM培養基中。將其以每孔50 μl之方式添加至上述RKO細胞之培養盤之各孔，使化合物之最終濃度分別成為10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0 μM。又，將另外準備之RKO細胞之培養盤於室溫下放置30分鐘後，去除100 μl之培養基後對各孔添加50 μl之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega，Cat#：G9242)。於暗處放置10分鐘後，利用Multimode Plate Reader(多功能微盤讀取器)(PerkinElmer，EnSpire)測定於化合物添加時之孔之源自活細胞之發光量。將添加有化合物或僅添加有二甲基亞碸之細胞進而於37℃、含5%二氧化碳之培養器中培養3天。培養後，於室溫下放置30分鐘，分別自各孔去除150 μl之上清液而剩餘50 μl之細胞培養液。對剩餘之細胞培養液50 μl添加等量之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay。於暗處放置10分鐘後，利用Multimode Plate Reader測定各孔之源自活細胞之發光量。根據下式算出細胞增生率，求出細胞增生率成為50%之濃度、即50%抑制細胞增生之本發明化合物之濃度(GI₅₀ 值(nM))。 細胞增生率(%)＝(T－C₀ )/(C－C₀ )×100；T≧C₀ 之情形 細胞增生率(%)＝(T－C₀ )/C₀ ×100；T＜C₀ 之情形 C₀ ：化合物添加時之孔之發光量(count per second(每秒計數)) C：僅添加有二甲基亞碸之孔之發光量(count per second) T：添加有被檢測化合物之孔之發光量(count per second) 又，作為對照化合物，使用以下既知之具有Akt抑制活性之比較例A(WO2010/056563(實施例31))、及比較例B。 [化16]

評價本發明中之代表化合物及對照化合物對RKO細胞之GI₅₀ 值，將其結果示於以下之表5。 [表5]

根據該結果可知，本發明化合物具有明顯高於既知之具有Akt抑制活性之哌𠯤衍生物的細胞增生抑制活性。又，根據化合物1與比較例B之對比可知，包含R₃ 、R₄ 、R₅ 及R₆ 之胺基側鏈之取代位置會對細胞增生抑制活性產生顯著影響。此種基於取代位置之活性之差異先前完全不為業界所知，乃驚人之發現。 試驗例5 細胞增生抑制試驗 於以下條件下實施對HEC-6細胞(子宮體癌細胞株)之in vitro細胞增生抑制試驗。 將於包含15%之FBS之MEM培養基(GIBCO，Cat#：10370)中經過培養之HEC-6細胞(Health Science Research Resources Bank，細胞編號：JCRB1118)以每孔500個(20 μl)之方式播種至384孔平底微盤(CORNING，Cat#：3571)之各孔，於37℃、含5%二氧化碳之培養器中培養1天。將經二甲基亞碸階段稀釋之本發明化合物、或僅二甲基亞碸添加至包含15%之FBS之MEM培養基中。將其以每孔5 μl之方式添加至上述HEC-6細胞之培養盤之各孔，使化合物之最終濃度分別成為10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0 μM。又，將另外準備之HEC-6細胞之培養盤於室溫下放置30分鐘後，對各孔添加20 μl之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega，Cat#：G9243)。經培養盤攪拌器攪拌10分鐘後，於暗處靜置30分鐘，其後利用Multimode Plate Reader(PerkinElmer，EnVision)測定各孔之源自活細胞之發光量。將添加有化合物或僅添加有二甲基亞碸之細胞進而於37℃、含5%二氧化碳之培養器中培養3天。培養後，於室溫下放置30分鐘，對各孔添加25 μl之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay。經培養盤攪拌器攪拌10分鐘後，於暗處靜置30分鐘，其後利用Multimode Plate Reader測定各孔之源自活細胞之發光量。根據下式算出細胞增生率，求出細胞增生率成為50%之濃度、即50%抑制細胞增生之本發明化合物之濃度(GI₅₀ 值(μM))。 細胞增生率(%)＝(T－C₀ )/(C－C₀ )×100；T≧C₀ 之情形 細胞增生率(%)＝(T－C₀ )/C₀ ×100；T＜C₀ 之情形 C₀ ：化合物添加時之孔之發光量(count per second) C：僅添加有二甲基亞碸之孔之發光量(count per second) T：添加有被檢測化合物之孔之發光量(count per second) 又，作為對照化合物，使用上述既知之具有Akt抑制活性之比較例A(WO2010/056563(實施例31))、及比較例B。 評價本發明中之代表化合物對HEC-6細胞之GI₅₀ 值，將其結果示於表6。 [表6]

本說明書中所引用之全部之出版物、專利及專利申請均直接以引用之形式組入至本說明書中。

Claims (7)

1. 一種以下述式(I)表示之化合物或其鹽之用途，其係用於用以治療腫瘤之醫藥之製造中，

   

   [式中，R₁為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1~3個取代基的具有選自N、S及O中之1~3個雜原子之4~6員之單環式不飽和雜環基；R₂為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基；R₃、R₄及R₅相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基，或者R₃及R₄與該等所鍵結之氮原子一起形成具有選自N、S及O中之1~3個雜原子之4~6員之單環式飽和雜環，且R₅為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基，或者R₄及R₅與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有選自N、S及O中之1~3個雜原子之4~6 員之單環式飽和雜環，且R₃為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基；R₆為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C6環烷基；R₇及R₈相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基，或者R₇及R₈與該等所鍵結之碳原子一起形成C3-C10環烷基；X₁為N，X₂為CR₉，R₉為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基；虛線部(

   

   )為單鍵，X₃為CH]。
2. 如請求項1之用途，其中R₂為氫原子或鹵素原子，R₆為氫原子，R₇為C1-C6烷基，R₈為氫原子或C1-C6烷基，X₁為N，R₉為氫原子或鹵素原子，X₂為CH。
3. 如請求項1之用途，其中R₁為可具有選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷基中之1~3個取代基之呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、

   

   唑基、

   

   二唑基、吡啶基或吡唑基。
4. 如請求項1之用途，其中R₃、R₄及R₅相同或不同，為氫原子或C1-C6烷基，或者R₃及R₄與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4~6員之單環式飽和雜環，且R₅為氫原子或C1-C6烷基，或者R₄及R₅與該等所鍵結之氮原子及鄰接之碳原子一起形成具有1個氮原子之4~6員之單環式 飽和雜環，且R₃為氫原子或C1-C6烷基。
5. 如請求項1之用途，其中R₁為具有鹵素原子或C1-C6烷氧基之吡啶基、具有C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之吡唑基、具有C1-C6鹵烷基之

   

   二唑基、或者未經取代之呋喃基、或噻唑基，R₂、R₅及R₆為氫原子，R₃為氫原子，且R₄為C1-C6烷基，或者R₃及R₄與該等所鍵結之氮原子一起形成具有1個氮原子之4~6員之單環式飽和雜環，R₇為C1-C6烷基，R₈為氫原子或C1-C6烷基，X₁為N，X₂為CH。
6. 如請求項5之用途，其中R₁為具有C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之吡唑基、或者具有C1-C6鹵烷基之

   

   二唑基。
7. 如請求項1之用途，其中化合物係選自以下之化合物群中之者：4-(4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

   

   二唑-2-基)-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

   

   二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；及4-(4-(3-((2-(第三丁基胺基)乙基)胺基)-6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-

   

   二 唑-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。