TWI731660B

TWI731660B - 利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法

Info

Publication number: TWI731660B
Application number: TW109113830A
Authority: TW
Inventors: 林川元; 林睿禹
Original assignee: 透策生技股份有限公司
Priority date: 2020-04-24
Filing date: 2020-04-24
Publication date: 2021-06-21
Also published as: CN113546539A; TW202140090A

Abstract

本發明提供一種利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包含：在第一容納空間和第二容納空間中分別容納溶劑和注射式填充物，該注射式填充物包含可溶的膠體溶質和不溶的分散質；將第一容納裝置、連接裝置與第二容納裝置相互連通；透過初步混合步驟使注射式填充物和溶劑形成一混合物；以及透過重複進行往復加壓混合步驟，使混合物的流速增加並形成剪切力以防止注射式填充物中的膠體溶質或分散質聚集，並且使其分別快速地且穩定地溶解和分散於溶劑中。

Description

利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法

本發明涉及一種利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，尤其是一種利用往復式(back-and-forth)加壓手段處理方法，用以加速用於醫學美容的注射式填充物的分散。

注射式聚(D,L-乳酸)(injectable poly-_D,L-lactic acid，PDLLA)是一種新興的刺激膠原蛋白增生的注射式填充物(injectable filler)，可以透過注射填充於人體的軟組織，從而達成除皺、修飾輪廓或使組織豐盈等的醫學美容效果。PDLLA填充物包含PDLLA微球體(microsphere)和羥甲基纖維素(CMC)。PDLLA微球體是用於刺激膠原蛋白增生的成分，但是不溶於注射用溶劑(例如：注射用蒸餾水)中。羥甲基纖維素是一種水溶性高分子，溶解在注射用溶劑中可以成為膠體溶液，從而產生增加黏性、提供分散和懸浮作用等的效果，使PDLLA微球體能夠良好的分散並懸浮在注射用溶液中，並且，含有羥甲基纖維素的注射用溶液具有一定的黏度，在注射後可以更好地保留在目標組織中而不會轉移到其他組織。

PDLLA填充物透過逐漸刺激膠原蛋白增生來達成醫學美容效果，相對於傳統上直接注射玻尿酸或膠原蛋白的方式可以使醫學美容的效果更加自然且持久。然而，在配製成注射用溶液的狀態下，PDLLA微球體由於水解而逐漸分解成乳酸，而羥甲基纖維素水膠(CMC hydrogel)也會逐漸水解。因此，PDLLA填充物在製備完成後需要透過冷凍乾燥保存，在臨用時才使用注射用溶劑加以還原(reconstitution)。

在上述還原步驟中，通常是將注射用溶劑添加到裝有冷凍乾燥的PDLLA填充物的樣品瓶中，並密封樣品瓶或轉移到離心管(或微量離心管)中進行混合。傳統上混合的方式分為手搖法(hand-shaking method)和漩渦法(vortex method)。在所需的填充物濃度較低的情況下，例如，以8mL的溶劑還原200mg的PDLLA填充物的情況下，可以使用手搖法進行混合，但是往往需要超過30分鐘才能將其混合均勻。並且，在所需的填充物濃度較高的情況下，例如，以1.4mL的溶劑還原200mg的PDLLA填充物的情況下，較適合使用漩渦法進行混合。即，將裝有填充物和溶劑的樣品瓶或離心管放置在漩渦產生器(vortex generator)的振盪平台上然後下壓，以2700rpm的轉速使液體產生漩渦以輔助混合。然而，在上述濃度較高的情況下，即使透過漩渦法進行混合，需要超過1小時才能將其混合均勻。

並且，在上述使用手搖法或漩渦法的傳統臨用現配方法中存在的缺點是，即使透過漩渦法對流體產生高於手搖法的剪切力，以加速和提升PDLLA填充物在添加溶劑還原時的分散速度和效果，仍然相當耗時，而且在均勻分散後靜置30分鐘後，仍然會產生溶劑與填充物分層的現象(如圖13所示)，使得傳統的臨用現配方法的使用條件更為嚴苛。對於相似的注射式聚(L-乳酸)(injectable PLLA)產品(包含PLLA、CMC和甘露醇)，更需要耗時48小時才能均勻分散。

不能夠均勻分散的注射用填充物溶液，除了會造成目標組織的醫學美容效果不均勻之外，還可能因為填充物的聚集現象而產生丘疹(papule)、小瘤(nodule)等併發症。

有鑒於上述問題，需要一種利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，相較於漩渦產生器能夠提供更大的剪切力，從而能夠防止注射式填充物聚集，以縮短注射式填充物的分散所需時間，並且能夠提升其分散效果和穩定性。

本發明提供一種利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包括：提供步驟，提供一第一容納裝置、一第二容納裝置和一連接裝置，其中，該第一容納裝置具有一第一容納空間，該第二容納裝置具有一第二容納空間，並且該連接裝置具有一連通的通道，該通道的截面積小於該第一容納裝置的截面積和該第二容納裝置的截面積；容納步驟，在該第一容納空間中容納一溶劑，並在該第二容納空間中容納一注射式填充物，該注射式填充物包含可溶於該溶劑的膠體溶質和不溶於該溶劑的分散質；連接步驟，將該第一容納裝置透過該連接裝置與該第二容納裝置連接，使該第一容納空間、該通道和該第二容納空間相互連通；初步混合步驟，對該第一容納空間中的該溶劑加壓以將該溶劑部分或完全地擠壓到該第二容納空間中，以使該注射式填充物和該溶劑形成一混合物；以及往復加壓混合步驟，包含：對該第二容納空間中的該混合物加壓以將該混合物部分或完全地擠壓到該第一容納空間中，然後對該第一容納空間中的該混合物加壓以將該混合物部分或完全地擠壓到該第二容納空間中；其中，透過重複進行該往復加壓混合步驟，使該混合物的流速增加並形成剪切力以防止該膠體溶質或該分散質聚集，從而使該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該注射式填充物中的該分散質均勻地分散於該溶劑中。

較佳地，該往復加壓混合步驟的總進行時間為30秒以下。

根據本發明一實施例，在該容納步驟中，在該第二容納空間中除了容納有該注射式填充物之外的部分還容納有第一空氣，並且，在該初步混合步驟和該往復加壓混合步驟之間進一步包括：空氣排除步驟，將該第一容納裝置與該連接裝置分離，並阻擋外部空氣進入該第一容納空間中；並且，對該第二容納空間中的該混合物加壓從而將該第二容納空間中的該第一空氣經由該連接裝置的該通道排出；然後，將該第一容納裝置重新與該連接裝置連接。

根據本發明一實施例，在該容納步驟中，該注射式填充物為團絮狀結構，包含表層部分和內芯部分，並且在該內芯部分中還包含第二空氣；在該初步混合步驟中，該溶劑浸潤該注射式填充物的表層部分並與該注射式填充物的該內芯部分中的該第二空氣形成一氣液界面，從而在該氣液界面中形成一氣泡，該第二空氣和該注射式填充物的該內芯部分被包含在該氣泡中；並且在該往復加壓混合步驟中，透過對該混合物加壓以使該混合物的流速增加並形成剪切力來破壞該氣泡，以使該溶劑進入該氣泡中，從而使該注射式填充物的該內芯部分中的該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該注射式填充物的該內芯部分中的該分散質均勻地分散於該溶劑中。

較佳地，該第一容納裝置具有可調整的一第一容納空間，該第二容納裝置具有可調整的一第二容納空間。

較佳地，在該初步混合步驟中，透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該溶劑加壓。

較佳地，在該往復加壓混合步驟中，透過減小該第二容納空間的容積來對該第二容納空間中的該混合物加壓，並且透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該混合物加壓。

較佳地，在該空氣排除步驟中，透過減小該第二容納空間的容積來對該第二容納空間中的該混合物加壓。

根據本發明一實施例，該分散質包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：聚(D,L-乳酸)(PDLLA)；聚(L-乳酸)(PLLA)；聚己內酯(PCL)；玻尿酸(HA)；羥基磷灰石(HAP)；以及膠原蛋白(Collagen)。

根據本發明一實施例，該膠體溶質包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：羧甲基纖維素(CMC)；玻尿酸(HA)；以及玻尿酸(HA)和磷酸鈣(TCP)的混合物。

根據本發明一實施例，該溶劑包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液；注射用蒸餾水(sterile water for injection，SWFI)；一般生理食鹽水(normal saline)；利多卡因(lidocaine，麻醉藥)；含腎上腺素的利多卡因(lidocaine with epinepbrine，lidocaine+E)；以及甘露醇(mannitol)。

根據本發明一實施例，該分散質為多孔性的微球體。

綜上所述，在本發明的利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法中，往復加壓混合步驟的總進行時間為30秒以下即可達成使注射式填充物均勻分散的效果，相對於現有技術需要花費20分鐘至48小時具有相當顯著的進步功效。

此外，透過使用本發明的處理方法來分散注射式填充物，即使在均勻分散後靜置30分鐘之後仍維持均勻分散的效果，具有進步的分散穩定性。

另外，透過使用本發明的處理方法來分散的注射式填充物，不論溶劑的分散效果如何，注射式填充物都沒有產生聚集。並且在分散效果最佳的溶劑中的分散效果也優於現有技術，同樣證明本發明在分散注射式填充物方面具有相當顯著的進步功效。

在本發明的以下描述中，將在所屬技術領域具有通常知識者能夠輕易理解範圍內省略現有技術的詳細說明。

如圖1所示，本發明的利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包含：提供步驟S10、容納步驟S20、連接步驟S30、初步混合步驟S40、空氣排除步驟S50、往復加壓混合步驟S60。以下將針對本發明詳細說明。

參照圖2，在提供步驟S10中，準備第一容納裝置10、第二容納裝置20和連接裝置30。其中，第一容納裝置10、第二容納裝置20分別具有可調整容積的第一容納空間11、第二容納空間21，並且連接裝置30具有連通的通道（參照圖3）。其中，連接裝置30的通道的截面積分別小於第一容納裝置10和第二容納裝置20的截面積，使得該較小的截面積可以在後續的步驟中用於對溶劑40或者溶劑40和注射式填充物50組成的混合物加壓。

較佳地，第一容納裝置10和第二容納裝置20可以是針筒，可以利用其活塞調整第一容納空間11和第二容納空間21的容積，並且，該些針筒具有分別與連接裝置30的通道匹配的開口，以用於分別連接到連接裝置30的通道。

接著，在容納步驟S20中，在第一容納空間11中加入溶劑40，並在第二容納空間21中加入注射式填充物50，注射式填充物50包含可溶於溶劑40的膠體溶質52和不溶於溶劑40的分散質51（參照圖6）。

注射式填充物50可以是注射式聚(D,L-乳酸)（injectable poly- _D,L-lactic acid），其為一種用於刺激膠原蛋白增生的醫學美容產品。

溶劑40可以是例如：碳酸氫鈉（sodium bicarbonate）水溶液、注射用蒸餾水（sterile water for injection，SWFI）、一般生理食鹽水（normal saline）、利多卡因（lidocaine，麻醉藥）、含腎上腺素的利多卡因（lidocaine with epinephrine，lidocaine + E）或甘露醇（mannitol），較佳地為注射用蒸餾水（SWFI）。

分散質51可以是例如：聚(D,L-乳酸)（poly- _D,L-lactic acid，PDLLA）、聚(L-乳酸)（PLLA）、聚己內酯（PCL）、玻尿酸（HA）、羥基磷灰石（HAP）或膠原蛋白（Collagen），較佳地為聚(D,L-乳酸)（PDLLA）。

分散質51可以是一種多孔性的微球體，具有高密度的表面結構和中空的內部結構。

膠體溶質52可以是例如：羧甲基纖維素（carboxymethyl cellulose ，CMC）、玻尿酸（hyaluronic acid ，HA），或者是玻尿酸（HA）和磷酸鈣（tricalcium phosphate，TCP）的混合物，較佳地為羧甲基纖維素（CMC）。

然後，在連接步驟S30中，將第一容納裝置10透過連接裝置30與第二容納裝置20連接，使第一容納空間11、連接裝置30的通道和第二容納空間21相互連通。

參照圖3，在一實施例中，連接裝置30可以是三向閥，具有三個通道30b、30c、30d，以及用於控制該三個通道30b、30c、30d的連通狀態的閥門30a。較佳地，可以使用相鄰（即，呈現直角的）的兩個通道30b、30c或30c、30d分別連接到第一容納裝置10和第二容納裝置20，以使往復加壓混合步驟S60時，分別操作第一容納裝置10和第二容納裝置20的兩隻手的角度為90度，更符合人體工學。

參照圖4，在另一實施例中，連接裝置30可以替換為具有兩個通道31a、31b的L型管31。或者，連接裝置30可以替換為V型管（圖未顯示），較佳地，該V型管的通道可以由兩個具有60度至120度的夾角的分支通道構成，使得往復加壓混合步驟S60的進行更符合人體工學，更佳地為90度夾角的型態，即L型管。

接著，參照圖2，在初步混合步驟S40中，沿著A方向對第一容納裝置10的活塞加壓以減小第一容納空間11的容積，從而對第一容納空間11中的溶劑40加壓，以將溶劑40部分或完全地擠壓到第二容納空間21中，從而使注射式填充物50和溶劑40形成混合物（如圖5所示）。

由於在容納步驟S20中，在第二容納空間21中除了容納有注射式填充物50之外的部分還容納有空氣（如圖2所示，以下稱為第一空氣60），因此，在初步混合步驟S40之後可以進一步進行空氣排除步驟S50以將第一空氣60排除。

進行空氣排除步驟S50的原因在於，如果在第一容納空間11、連接裝置30的通道和第二容納空間21的連通空間中存在有大量空氣，則這些空氣將會在該連通空間中佔據大量空間並且形成氣壓（約為1大氣壓），從而不利於後續的往復加壓混合步驟S60的進行。

如圖7所示，在空氣排除步驟S50中，將第一容納裝置10與連接裝置30分離，並透過固定第一容納空間11的容積（即，保持第一容納裝置10的活塞位置不變）來阻擋外部空氣進入第一容納空間11中；並且，沿著C方向對第二容納裝置20的活塞加壓以減小第二容納空間21的容積，從而對第二容納空間21中的混合物加壓，以將第二容納空間21中的第一空氣60經由連接裝置30的通道30c排出；然後，將第一容納裝置10重新與連接裝置30連接（如圖9所示）。

或者，如圖8所示，也可以不將第一容納裝置10與連接裝置30分離，而是將連接裝置30的閥門30a轉換為使第二容納空間21與外部連通，並且關閉第一容納空間11與第二容納空間21的通道。由此，同樣地可以在阻擋外部空氣進入第一容納空間11的同時沿著C方向加壓以將第二容納空間21中的第一空氣60自連接裝置30的通道30d排出，然後再將閥門30a轉回如圖9所示的狀態以重新連接第一容納裝置10。

最後，在往復加壓混合步驟S60中，首先，參照圖9，繼續沿著C方向對第二容納裝置20的活塞加壓以減小第二容納空間21的容積，從而對第二容納空間21中的混合物加壓以將混合物部分或完全地擠壓到第一容納空間11中；然後，參照圖10，再次沿著A方向對第一容納裝置10的活塞加壓以減小第一容納空間11的容積，從而對第一容納空間11中的混合物加壓以將混合物部分或完全地擠壓到第二容納空間21中。其中，透過重複進行往復加壓混合步驟S60，使連通的第一容納空間11和第二容納空間21中的混合物的流速增加並形成剪切力以防止膠體溶質52或分散質51聚集，從而使注射式填充物50中的膠體溶質52均勻地溶解於溶劑40中，並且使注射式填充物50中的分散質51均勻地分散於溶劑40中。

參照圖6，其為圖5的部分5A的局部放大示意圖。根據本發明一實施例，在容納步驟S20中，注射式填充物50為團絮狀結構，並且包含表層部分（如圖6的邊界B至邊界B’處）和內芯部分（如圖6的邊界B’以內的部分），並且在內芯部分中還包含第二空氣70；在初步混合步驟S40中，溶劑40浸潤注射式填充物50的表層部分而使注射式填充物50的表層部分澎潤（如邊界B’至邊界B’’處），並且，溶劑40還與內芯部分中的第二空氣70形成氣液界面（如邊界B’處），從而在氣液界面B’中形成氣泡，即，氣液界面B’為該氣泡的表面，第二空氣70和注射式填充物50的內芯部分被包含在該氣泡中；並且，在往復加壓混合步驟S60中，透過對混合物加壓以使混合物的流速增加並形成剪切力來破壞該氣泡，以使溶劑40進入該氣泡中，從而使注射式填充物50的內芯部分中的膠體溶質52均勻地溶解於溶劑40中，並且使注射式填充物50的內芯部分中的分散質51均勻地分散於溶劑40中，從而形成均勻的分散液80。

由於上述氣泡的氣液界面B’的表面張力會阻止溶劑40與注射式填充物50的均勻混合，所以需要透過破壞上述氣泡的氣液界面B’來加速混合。

較佳地，本發明的往復加壓混合步驟S60的總進行時間為30秒以下即可達成使膠體溶質52均勻溶解並使分散質51均勻分散的效果(如圖11所示，其為圖5的部分5A在重複進行往復加壓混合步驟S60後的局部放大示意圖)，相對於現有技術需要花費20分鐘至48小時具有相當顯著的進步功效。

如圖12所示，挑選4種常見的注射用溶劑：注射用蒸餾水(SWFI)、一般生理食鹽水(NS)、利多卡因(lidocaine)、含腎上腺素的利多卡因(lidocaine+E)；以及用於對照的2種溶劑：具有強離子強度的碳酸氫鈉(NaHCO₃)水溶液、作為強滲透性脫水劑的甘露醇(mannitol)。使用上述6種溶劑分別以3分鐘的時間浸潤一顆注射式填充物50。在沒有外力攪拌的情況下，SWFI和甘露醇由於具有最弱的離子強度而分散效果較好，這是因為較強的離子強度會造成較多的聚集(aggregation)。

為了進一步驗證本發明的處理方法的分散效果，使用本發明的處理方法，在兩個3mL針筒中分別加入200mg的注射式填充物和8mL的溶劑，並使用三向閥連接該兩個針筒，然後透過往復式(back-and-forth)加壓混合法，反覆將針筒內的混合物在兩個針筒之間加壓推送1分鐘，其中，僅需要30秒以內的時間即可達成均勻分散的效果，結果如圖15和圖16所示，圖15為使用往復式加壓混合法將注射式填充物在各種溶劑中進行分散1分鐘之後靜置30分鐘後的分散型態的照片，圖16為使用往復式加壓混合法將注射式填充物在各種溶劑中進行分散1分鐘之後的分散型態的顯微照片。

並且，使用漩渦法作為對照，在2mL微量離心管中加入200mg的注射式填充物和8mL的溶劑後，放置在一般漩渦產生器的振盪平台上並下壓，以2700rpm的轉速產生漩渦，對離心管內的混合物進行分散30分鐘，結果如圖13和圖14所示。圖13為使用漩渦法將注射式填充物在各種溶劑中進行分散30分鐘之後靜置30分鐘後的分散型態的照片，圖14為使用漩渦法將注射式填充物在各種溶劑中進行分散30分鐘後的分散型態的顯微照片。

參照圖15，可以看出，透過使用本發明的處理方法來分散注射式填充物，即使在均勻分散後靜置30分鐘之後，在各種溶劑中的注射式填充物仍維持均勻分散而沒有與溶劑分層，相較於此，現有技術在經過漩渦產生器處理後靜置30分鐘之後出現注射式填充物與溶劑分層的現象(如圖13所示)，本發明的分散穩定性良好，具有相當顯著的進步功效。

並且，參照圖16，圖16為透過使用本發明的處理方法來分散的注射式填充物在均勻分散後拍攝的顯微照片(左圖和右圖分別使用SWFI和NS作為溶劑)。可以看出，不論在分散效果最佳的SWFI溶劑或在分散效果不佳的NS中，注射式填充物(如圖16中的黑點)都沒有產生聚集，相較於此，現有技術使用漩渦產生器處理的注射式填充物在分散效果不佳的NS溶劑中出現的嚴重的聚集現象(如圖14右圖)，且在分散效果最佳的SWFI溶劑的分散效果(如圖14左圖)也不如本發明均勻，同樣證明本發明在分散注射式填充物方面具有相當顯著的進步功效。

綜上所述，本發明的利用加壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，透過使用往復(back-and-forth)加壓方法，提供比傳統的手搖或漩渦產生方法更大的剪切力，足以防止注射式填充物中的膠體溶質或分散質的聚集，並且能夠破壞注射式填充物中的空氣所形成的氣泡，從而在短時間內產生良好的分散效果，並且在均勻分散後維持良好的穩定性。

10:第一容納裝置

11:第一容納空間

20:第二容納裝置

21:第二容納空間

30:連接裝置

30a:閥門

30b:通道

30c:通道

30d:通道

31:L型管

31a:通道

31b:通道

40:溶劑

5A:部分

50:注射式填充物

51:分散質

52:膠體溶質

60:第一空氣

70:第二空氣

80:分散液

A:方向

B:邊界

B’:邊界、氣液界面

B’’:邊界

C:方向

S10:提供步驟

S20:容納步驟

S30:連接步驟

S40:初步混合步驟

S50:空氣排除步驟

S60:往復加壓混合步驟

圖1為本發明的加速注射式填充物分散的處理方法流程圖；圖2為本發明的容納步驟的裝置示意圖；圖3為本發明的連接裝置的一個實施例的示意圖；圖4為本發明的連接裝置的另一實施例的示意圖；圖5為本發明的初步混合步驟的示意圖；圖6為圖5的初步混合步驟中的氣泡的局部放大圖；圖7為本發明的空氣排除步驟的一個實施例的示意圖；圖8為本發明的空氣排除步驟的另一實施例的示意圖；圖9為本發明的往復加壓混合步驟的示意圖，其中，透過減小第二容納裝置的容積以對其中的混合物進行加壓；圖10為本發明的往復加壓混合步驟的示意圖，其中，透過減小第一容納裝置的容積以對其中的混合物進行加壓；圖11為圖5的氣泡經過往復加壓混合步驟之後的局部放大圖；圖12為注射式填充物在各種溶劑中浸潤3分鐘後的分散型態的照片；圖13為使用漩渦產生器將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中之後靜置30分鐘後的分散型態的照片；圖14為使用漩渦產生器將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中的分散型態的顯微照片；圖15為使用本發明的處理方法將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中之後靜置30分鐘後的分散型態的照片；以及圖16為使用本發明的處理方法將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中的分散型態的顯微照片。