TWI787416B

TWI787416B - 喹啉－４（１ｈ）－酮衍生物之製造方法

Info

Publication number: TWI787416B
Application number: TW107144752A
Authority: TW
Inventors: 森川明紀; 黒田寛和; 山本一美; 中西希
Original assignee: 日商日本化藥股份有限公司; 日商明治製菓藥業股份有限公司
Priority date: 2017-12-12
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2022-12-21
Also published as: US20210070710A1; KR102659017B1; JPWO2019117179A1; US11267787B2; WO2019117179A1; KR20200108836A; IL275295B; IL275295A; TW201938535A; CN111630031A; CN111630031B; JP7304817B2; IL275295B2; JP2023086860A

Abstract

本發明的課題為提供於一般的工業設備下，以高純度製造/單離作為目標之喹啉酮衍生物之方法。作為其解決手段，本發明提供一種製造喹啉酮衍生物之方法，其包含使用鹵化鋁，使酮及鄰胺苯甲酸衍生物反應，且於鹼性條件下去除鹵化鋁。

Description

喹啉－４（１Ｈ）－酮衍生物之製造方法

本發明係關於有用於作為醫農藥中間體的具有喹啉-4(1H)-酮骨架之衍生物(以下記載為喹啉酮衍生物)之製造方法。

近年來，作為醫農藥前驅體及醫農藥中間體，報告有多數之各種喹啉酮衍生物。喹啉酮衍生物例如係被廣為人知使用作為喹啉衍生物之製造中的合成中間體。專利文獻1中，揭示醫藥領域中之喹啉衍生物，作為抗瘧疾活性化合物，非專利文獻1中，揭示喹啉衍生物，作為具備抗腫瘤活性之化合物。

又，農藥領域中，專利文獻2中揭示喹啉衍生物作為農園藝用殺蟲劑，專利文獻3中揭示喹啉衍生物作為農園藝用殺菌劑。

不管哪個文獻所揭示的喹啉衍生物之製造法中，喹啉酮衍生物均被記載為重要的合成中間體，作為專利文獻2、3，及非專利文獻1、2所揭示之喹啉酮衍生物之製造法，係藉由將前驅物之苯胺衍生物與β‐酮酯或丙二酸化合物，於酸性條件下，及/或芳香族系溶劑中加熱，來製造該喹啉酮衍生物。但是，此等之製造方法中，必需於200℃以上之極高的溫度，及/或多量之酸的存在下進行反應。因此，並非適於一般的工業設備條件之製造方法。進一步地，於原料之苯胺衍生物的安定性或反應點的位置選擇性等係有問題，無法高產率、高選擇性地製造作為目標的喹啉酮衍生物。

專利文獻4中，作為專利文獻3記載之喹啉酮衍生物之製造法，係揭示以鄰胺苯甲酸衍生物為原料以取代苯胺衍生物、以酮為原料以取代β‐酮酯，解決於二甲苯回流下，使用氯化鋁之反應點的位置選擇性之問題的製造法。此處，該製造方法中，一般而言係將對各種溶劑難溶的喹啉酮衍生物於鹽酸酸性條件下與氯化鋁分離並過濾藉以單離。但是，工業上所使用之過濾設備的材質一般而言係金屬，由於腐蝕性的問題，難以由上述製造方法工業上得到目標物。進一步地，上述製造方法，係相對於鄰胺苯甲酸衍生物1莫耳而言，大幅過剩地使用約4.5莫耳倍量較高價格的主原料之酮，難以說是工業上適合的製造方法。又，上述製造方法，於反應後之後處理中的加熱洗淨中，相對於鄰胺苯甲酸衍生物1莫耳而言，大量使用約1000mL之醇溶劑，就容量增大及溶劑之過剩使用的觀點，於工業上及環境上均不利。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]WO2012/167237號公報 [專利文獻2]WO2006/013896號公報 [專利文獻3]日本特開2007-077156號公報 [專利文獻4]WO2010/007964號公報 [非專利文獻]

[非專利文獻1]ORGANIC LETTERS、15(9)卷、2124-2127頁、「Synthesis of Intervenolin、an Antitumor Natural Quinolone with Unusual Substituents」 [非專利文獻2]Organic Syntheses、29卷、70頁、「2-Methyl-4-hydroxyquinoline」

本發明之目的為提供以高純度製造/單離於一般的工業設備要件下作為目標的喹啉酮衍生物之方法。

本發明者等人深入研究的結果，發現藉由使用通式(1)表示之鹵化鋁，使通式(2)表示之酮及通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物進行反應後，於鹼性條件下將氯化鋁分離，可於一般的工業設備要件下，以高純度製造/單離作為目標的喹啉酮衍生物。進一步地，發現藉由將通式(1)表示之鹵化鋁及通式(2)表示之酮預先混合，依需要進一步混合通式(4)表示之硫醚，可以通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物為起始原料，高產率、高選擇性地製造/單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物，可削減原料。進一步地，發現藉由以所使用之醇為乙醇以上的高級醇，可削減其使用量。

依照本發明，係提供以下之發明。 [1] 一種製造通式(7)表示之喹啉酮衍生物：

[式中，R₁ 、R₂ 、R₆ 、X₂ 係與後述同義] 之方法，其包含使用通式(1)表示之鹵化鋁：

[式中，Z表示鹵素原子]，使通式(2)：

[式中， R₁ 及R₂ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經取代之C_3-8 環狀脂肪族烴基、可經取代之芳香族烴基，或可經取代之雜環基，或，R₁ 與R₂ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_p -(此處，p表示2-6)，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4 炔基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，前述C_3-8 環狀脂肪族烴基中之取代基，為選自由直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、鹵素原子，及可經鹵素原子取代之 C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，前述芳香族烴基中之取代基，為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之苯氧基所成之群的至少一種基，前述雜環基中之取代基，為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基] 表示之酮，及通式(6)：

[式中， R₅ 表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經取代之C_3-8 環狀脂肪族烴基， R₆ 表示氫原子、鹵素原子，或-B-R₇ ，此處， B表示氧原子、硫原子、N(R₈ )、N(R₈ )-CO，或CO-N(R₈ )， R₇ 及R₈ ，係互相獨立地表示氫原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經取代之C_3-8 環狀脂肪族烴基、可經取代之芳香族烴基，或可經取代之雜環基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4 炔基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，前述C_3-8 環狀脂肪族烴基中之取代基，為選自由直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、鹵素原子，及可經鹵素原子取代之 C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，前述芳香族烴基及前述雜環基中之各取代基，為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之苯氧基所成之群的至少一種基， X₂ 表示氫原子、鹵素原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，及前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基] 表示之鄰胺苯甲酸衍生物反應，於鹼性條件下去除鹵化鋁。 [2] 如[1]之方法，其包含將通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮預先混合之步驟而成。 [3] 如[1]或[2]之方法，其包含對通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮的混合物，進一步添加通式(4)表示之硫醚：

[式中，R₃ 及R₄ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或R₃ 與R₄ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_q -(q為3-7)，l表示1或2] 之步驟而成。 [4] 如[3]之方法，其中Z表示鹵素原子， R₁ 及R₂ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4 炔基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基， R₃ 與R₄ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_q -(q為3-7)，l表示1或2， R₅ 表示直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或C_3-8 環狀脂肪族烴基， R₆ 表示氫原子、鹵素原子，或-B-R₇ ，此處，B表示氧原子、硫原子、N(R₈ )、N(R₈ )-CO，或CO-N(R₈ )， R₇ 及R₈ ，係互相獨立地表示可經鹵素原子，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之芳香族烴基， X₂ 表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基。 [5] 如[1]~[4]中任一項之方法，其中通式(1)表示之鹵化鋁，為氯化鋁。 [6] 如[1]~[5]中任一項之方法，其中通式(2)表示之酮，為3-戊酮。 [7] 如[1]~[6]中任一項之方法，其中通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物，表示下述通式(8)；

[式中，R₅ 、X₂ 係與前述同義， R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 係互相獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，此處，R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基]。 [8] 如[1]~[7]中任一項之方法，其中通式(4)表示之硫醚，為四氫噻吩-1,1-二氧化物。 [9] 如[1]~[8]中任一項之方法，其中於鹼性條件下之鹵化鋁的去除，係藉由於使用苛性水溶液及醇之鹼性條件下的過濾來進行。 [10] 如[2]之方法，其中於預先混合通式(1)表示之鹵化鋁，及通式(2)表示之酮之步驟中，係調製通式(3)表示之鹵化鋁混合物：

[式中，Z、R₁ 、R₂ 係與上述記載同義，k表示1以上之數]。 [11] 如[10]之方法，其包含對通式(3)表示之鹵化鋁混合物，進一步添加通式(4)表示之硫醚，來調製通式(5)表示之鹵化鋁混合物：

[式中，Z、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、k、l係與上述記載同義，m表示0以上之數]之步驟而成。 [12] 如[1]~[7]之方法，其中通式(7)表示之喹啉酮衍生物，表示下述通式(9)；

[式中，R₁ 、R₂ 、R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 、R₁₃ ，及X₂ 係與前述同義]。 [13] 如[1]~[12]中任一項之方法，其中所製造之通式(7)表示之喹啉酮衍生物，為2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮。

使用通式(1)表示之鹵化鋁，於通式(2)表示之酮及通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物之反應後，於鹼性條件下將氯化鋁分離，藉此可於一般的工業設備要件之下，以高純度製造/單離作為目標之喹啉酮衍生物。進一步地，藉由預先混合通式(1)表示之鹵化鋁，及通式(2)表示之酮，依需要進一步混合通式(4)表示之硫醚，可高產率、高選擇地製造/單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物，可削減原料。進一步地，藉由使所使用之醇為乙醇以上之高級醇，可削減其使用量。

本發明中，喹啉-4(1H)-酮(喹啉酮)與4-羥基喹啉為互變異構性之關係，本說明書中係視為同義的物質。通式中之取代基或基的定義，係提供本發明之化合物之一般性的定義。前述及後述通式中所列舉的適合的取代基及/或基之範圍，係於以下具體說明。

Z表示鹵素原子。本說明書中，「鹵素原子」可列舉氟、氯、溴，或碘，較佳為氟、氯或溴，最佳為氯。

本說明書中，「環狀脂肪族烴基」，係表示飽和或不飽和之環狀脂肪族烴基，可列舉環烷基等之環狀烷基、環烯基、環炔基、雙環烷基等。其碳化數並無特別限定，可列舉3~10，較佳為3~8、更佳為3~6。上述環狀脂肪族烴基之具體例子，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、雙環庚基、雙環辛基、癸基等，較佳為環丙基、環戊基、環己基。

本說明書中，「芳香族烴基」，其碳數並無特別限定，可列舉3~15，較佳為6~10。芳香族烴基，亦可為芳香環(例如碳數4~7之芳香環)鍵結有1個及2個以上(亦包含縮合)之基。上述芳香族烴基之具體例子，可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等，較佳為苯基、萘基。

本說明書中，「雜環基」，可列舉分別各自具有由S、O或N中選出的1個或更多雜原子之具有可包含不飽和鍵的1個以上環狀結構之3~10員數之環狀取代基，或具有1個以上環狀結構之3~10員數之芳香環，較佳為包含一個S、O或N作為雜原子而成的5或6員飽和雜環或芳香環、包含二個N作為雜原子而成的5或6員飽和雜環或芳香環、包含一個O或S，與N作為雜原子而成的5或6員飽和雜環或芳香環。上述雜環基之具體例子，可列舉(2-或3-)噻吩基等之噻吩基、(2-或3-)呋喃基等之呋喃基、(1-、2-或3-)吡咯基等之吡咯基、(1-或2-)咪唑基等之咪唑基、(1-、3-、4-或5-)吡唑基等之吡唑基、(3-、4-或5-)異噻唑基等之異噻唑基、(3-、4-或5-)異噁唑基等之異噁唑基、(2-、4-或5-)噻唑基等之噻唑基、(2-、4-或5-)噁唑基等之噁唑基、(2-、3-或4-)吡啶基等之吡啶基，或(2-、4-、5-或6-)嘧啶基等之嘧啶基，較佳為吡啶基、噻吩基。

R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₇ 、R₈ ，及X₂ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，表示可為直鏈或分支鏈之C_1-4 烷基，較佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷基。 R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₇ 、R₈ ，及X₂ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷基之具體例子，可列舉甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基，較佳為甲基、乙基、丙基、i-丙基，或n-丁基，更佳為甲基、乙基、丙基，或i-丙基。

R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₇ 、R₈ ，及X₂ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子、直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經取代之芳香族烴基，及可經取代之雜環基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。又，上述芳香族烴基及上述雜環基之取代基，可列舉選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基。 R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₇ 、R₈ ，及X₂ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基之具體例子，此外可列舉三氟甲基、五氟乙基、七氟-n-丙基、七氟-i-丙基、氯甲基、三氯甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、甲氧基甲基、2-三氟甲氧基乙基、苄基、(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苄基、吡啶基甲基等，較佳為三氟甲基、五氟乙基、七氟-n-丙基、七氟-i-丙基、(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苄基，或吡啶基甲基，更佳為三氟甲基。

R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_2-4 烯基，較佳為直鏈或分支鏈C_2-3 烯基。 R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯基之具體例子，可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等，較佳為乙烯基。

R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯基亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子、直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經取代之芳香族烴基、可經取代之雜環基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經取代之芳香族烴基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。又，上述芳香族烴基及上述雜環基之取代基，可列舉選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基所成之群的至少一種基。 R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基的具體例子，此外可列舉1,2,2-三氟乙烯基、3,3-二氟-2-丙烯-1-基、3,3-二氯-2-丙烯-1-基、1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基等，較佳為3,3-二氯-2-丙烯-1-基。

R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔基，係表示直鏈或分支鏈均可之C_2-4 炔基，較佳為直鏈或分支鏈C_2-3 炔基。 R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔基之具體例子，可列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等，較佳為1-丙炔基。

R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔基亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子、直鏈或分支鏈C_2-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經取代之芳香族烴基、可經取代之雜環基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經取代之芳香族烴基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。又，上述芳香族烴基及上述雜環基之取代基，可列舉選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基所成之群的至少一種基。 R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基的具體例子，此外可列舉苯基乙炔基、(2-吡啶基)乙炔基、(3-吡啶基)乙炔基、(4-吡啶基)乙炔基等，較佳為苯基乙炔基。

R₁ 、R₂ 、R₅ 、R₇ ，及R₈ 所表示的C_3-8 環狀脂肪族烴基，只要係碳數3~8則並無特別限定，較佳為碳數3~6。 R₁ 、R₂ 、R₅ 、R₇ ，及R₈ 所表示的C_3-8 環狀脂肪族烴基之具體例子，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環庚基、環辛基、雙環辛基等，較佳為環丙基、環丁基、環戊基，或環己基。

R₁ 、R₂ 、R₅ 、R₇ ，及R₈ 所表示的C_3-8 環狀脂肪族烴基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₁ 、R₂ 、R₅ 、R₇ ，及R₈ 所表示的可經取代之C_3-8 環狀脂肪族烴基之具體例子，可列舉上述非取代之C_3-8 環狀脂肪族烴基的具體例子，此外可列舉甲基環丙基、乙基環丙基、丙基環丙基、甲基環己基、乙基環己基、甲氧基環己基、三氟甲氧基環己基等，較佳為甲氧基環己基，或三氟甲氧基環己基。

R₁ 及R₂ 所表示的芳香族烴基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈 C_1-4 烷氧基取代之苯氧基(亦即，苯氧基可經直鏈或分支鏈 C_1-4 烷氧基取代，該C_1-4 烷氧基可經鹵素原子取代)所成之群的至少一種基，較佳為選自由可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈 C_1-4 烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈 C_1-4 烷氧基取代之苯氧基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₁ 及R₂ 所表示的可經取代之芳香族烴基之具體例子，可列舉苯基、4-甲基苯基等之甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基等之氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲苯甲醯基等之甲苯甲醯基、(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苯基、4-甲氧基苯基、4-溴-2-氯苯基、萘基等，較佳為苯基、4-三氟甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基，或(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苯基。

R₁ 及R₂ 所表示的雜環基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為選自鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 之烷基的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₁ 及R₂ 所表示的可經取代之雜環基之具體例子，可列舉吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、三氟甲基吡啶基、三氟甲基噻吩基、三氟甲基異噁唑基等，較佳為三氟甲基吡啶基。

R₁ 及R₂ 成為一起而表示之基-(CH₂ )_p -(p為2-6)，可列舉基-(CH₂ )₂ -、基-(CH₂ )₃ -、基-(CH₂ )₄ -、基 -(CH₂ )₅ -、基-(CH₂ )₆ -等，較佳為基-(CH₂ )₃ -，或基 -(CH₂ )₄ 。

X₂ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_1-4 烷氧基，較佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷氧基。 X₂ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基之具體例子，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基等，較佳為甲氧基。

X₂ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，亦可經取代，其取代基可列舉選自鹵素原子、直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經取代之芳香族烴基，及可經取代之雜環基的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。又，上述芳香族烴基及上述雜環基之取代基，可列舉選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基所成之群的至少一種基。 X₂ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基的具體例子，此外可列舉三氟甲氧基、五氟乙氧基等，較佳為三氟甲氧基。

R₃ 及R₄ 成為一起而表示之基-(CH₂ )_q -(q為 3-7)，可列舉基-(CH₂ )₄ -、基-(CH₂ )₅ -、基-(CH₂ )₆ -等，較佳為基-(CH₂ )₄ -，或基-(CH₂ )₅ -。

k表示1以上之數，較佳為1~6。 l表示1或2，較佳為2。 m表示0以上之數，較佳為0~2。

R₆ 表示氫原子、鹵素原子，或-B-R₇ 。

B表示氧原子、硫原子、N(R₈ )、N(R₈ )-CO，或CO-N(R₈ )。

R₇ 及R₈ 所表示的芳香族烴基亦可經取代，其取代基可列舉選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基、可經可經鹵素原子取代之 C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，及可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之苯氧基(例如4-(三氟甲氧基)苯氧基)的至少一種基，較佳為選自由可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。

R₇ 及R₈ 所表示的可經取代之芳香族烴基之具體例子，可列舉苯基、4-甲基苯基等之甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基等之氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基、4-(三氟甲氧基)苯基等之三氟甲氧基苯基、4-甲苯甲醯基等之甲苯甲醯基、4-三氟甲基苯基等之三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基等之甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基、聯苯基-4-基、4-(1-丁氧基)苯基、萘基、蒽基、菲基，較佳為4-(三氟甲基)苯基，或4-(三氟甲氧基)苯基。

R₇ 及R₈ 所表示的雜環基，亦可經取代，其取代基可列舉選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，及可經可經鹵素原子取代之 C_1-4 烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之苯氧基的至少一種基，較佳為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。

R₇ 及R₈ 所表示的可經取代之雜環基之具體例子，可列舉吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、三氟甲基吡啶基、三氟甲基噻吩基等，較佳為吡啶基、噻吩基、三氟甲基吡啶基，或三氟甲基噻吩基。

本說明書中，「C_1-4 烷氧基」，意指直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基。此處，R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 中之C_1-4 烷氧基及直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，表示直鏈或分支鏈均可的C_1-4 烷氧基，較佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷氧基。 R₁ 、R₂ 、R₇ ，及R₈ 中之C_1-4 烷氧基及直鏈或分支鏈 C_1-4 烷氧基之具體例子，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基等，較佳為甲氧基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，表示直鏈或分支鏈均可的C_1-4 烷基，較佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷基。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷基之具體例子，可列舉甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基等，較佳為甲基、乙基、n-丙基，或i-丙基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為鹵素原子。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基的具體例子，此外可列舉氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟-n-丙基、七氟-i-丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-1-甲氧基乙基、氯甲基、三氯甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、甲氧基甲基、2-三氟甲氧基乙基等，較佳為二氟甲基、氯二氟甲基，或三氟甲基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_2-4 烯基，較佳為直鏈或分支鏈C_2-3 烯基。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯基之具體例子，可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等，較佳為乙烯基，或1-丙烯基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯基亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為鹵素原子。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基的具體例子，此外可列舉3,3-二氯-2-丙烯基、3,3-二氟-2-丙烯基、1,2,2-三氟乙烯基、1-三氟甲基-1-丙烯基等，較佳為3,3-二氯-2-丙烯基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_2-4 炔基，較佳為直鏈或分支鏈C_2-3 炔基。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔基之具體例子，可列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等，較佳為1-丙炔基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為鹵素原子。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基的具體例子，此外可列舉2-氟乙炔基、3,3,3-三氟-1-丙炔基等，較佳為2-氟乙炔基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_1-4 烷氧基，較佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷氧基。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基之具體例子，可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基等，較佳為甲氧基，或乙氧基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為鹵素原子。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基的具體例子，此外可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-三氟-n-丙氧基等，較佳為三氟甲氧基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_2-4 烯氧基，較佳為直鏈或分支鏈C_2-3 烯氧基。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基之具體例子，可列舉乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基等，較佳為2-丙烯氧基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的C_2-4 烯氧基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為鹵素原子。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯氧基的具體例子，此外可列舉3,3-二氯-2-丙烯氧基、3,3-二氟-2-丙烯氧基、1,2,2-三氟乙烯氧基、1-三氟甲基-1-丙烯氧基等，較佳為3,3-二氯-2-丙烯氧基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，係表示直鏈或分支鏈均可的C_2-4 炔氧基，較佳為直鏈或分支鏈C_2-3 炔氧基。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基之具體例子，可列舉乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基等，較佳為2-丙炔氧基。

R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基，亦可經取代，其取代基可列舉選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基所成之群的至少一種基，較佳為鹵素原子。此處，鹵素原子存在2個以上時，可相同亦可相異。 R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ 所表示的可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基之具體例子，可列舉上述非取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔氧基的具體例子，此外可列舉2-氟乙炔氧基、3,3,3-三氟-1-丙炔氧基等，較佳為3,3,3-三氟-1-丙炔氧基。

通式(2)、通式(7)，及通式(9)中之R₁ ，較佳為直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、芳香族烴基，更佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷基，又更佳為甲基、乙基。

通式(2)、通式(7)，及通式(9)中之R₂ ，較佳為直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之芳香族烴基，更佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷基、可經4-(三氟甲氧基)苯氧基取代之芳香族烴基，又更佳為甲基、4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基。

通式(4)中之R₃ 與R₄ ，較佳成為一起而為基-(CH₂ )_q -(q為3-7)，且l為1或2，或均為甲基，且l為1或2，更佳成為一起而為基-(CH₂ )_q -(q為4-6)，且l為1或2，或均為甲基，且l為1或2，又更佳成為一起而為基-(CH₂ )₄ -，或基-(CH₂ )₅ -，且l為2，或均為甲基，且l為2。

通式(6)及通式(8)中之R₅ ，較佳為直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、C_3-6 環狀脂肪族烴基，更佳為直鏈或分支鏈C_1-3 烷基、C_4-6 環狀脂肪族烴基，又更佳為甲基、乙基、丙基，或i-丙基。

通式(6)及通式(7)中之R₆ ，較佳為鹵素原子、-B-R₇ 。此處，B較佳為氧原子，或硫原子。

通式(6)及通式(7)中之R₇ ，較佳為可經取代之芳香族烴基，更佳為可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基取代之芳香族烴基、可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之芳香族烴基，或可經可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之苯氧基(例如，4-(三氟甲氧基)苯氧基)取代之芳香族烴基，又更佳為4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基，或4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基。

通式(6)及通式(7)中之R₈ ，較佳為氫原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，更佳為氫原子。

通式(6)、通式(8)，及通式(9)中之X₂ ，較佳為可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，更佳為可經取代之直鏈或分支鏈C_1-3 烷基，又更佳為甲基，或三氟甲基。

通式(8)及通式(9)中之R₉ ，較佳為氫原子、直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，更佳為氫原子。

通式(8)及通式(9)中之R₁₀ ，較佳為氫原子，或直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，更佳為氫原子。

通式(8)及通式(9)中之R₁₁ ，較佳為可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，更佳為可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-3 烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-3 烷氧基，又更佳為三氟甲基，或三氟甲氧基。

通式(8)及通式(9)中之R₁₂ ，較佳為氫原子，或直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，更佳為氫原子。

通式(8)及通式(9)中之R₁₃ ，較佳為氫原子，或直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，更佳為氫原子。

依取代基Z、R₁ ~R₈ 及X₂ 之組合相關的較佳實施態樣， Z表示鹵素原子， R₁ 及R₂ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4 炔基中之各取代基，為鹵素原子，或可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基， R₃ 與R₄ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_q -(q為3-7)，l表示1或2， R₅ 表示直鏈或分支鏈C_1-4 烷基， R₆ 表示氫原子、鹵素原子，或-B-R₇ ，此處，B表示氧原子、硫原子、N(R₈ )、N(R₈ )-CO，或CO-N(R₈ )， R₇ 及R₈ ，係互相獨立地表示可經鹵素原子，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之芳香族烴基， X₂ 表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基。

依取代基Z、R₁ ~R₈ 及X₂ 之組合相關的其他較佳實施態樣， Z表示鹵素原子， R₁ 及R₂ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基中之取代基，為鹵素原子，或可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基， R₃ 與R₄ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_q -(q為4-6)，l表示1或2， R₅ 表示直鏈或分支鏈C_1-4 烷基， R₆ 表示-B-R₇ ，此處，B表示氧原子、硫原子、N(R₈ )、N(R₈ )-CO，或CO-N(R₈ )， R₇ 及R₈ ，係互相獨立地表示可經鹵素原子，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基取代之芳香族烴基， X₂ 表示可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基。

依取代基Z、R₁ ~R₈ 及X₂ 之組合相關的更佳實施態樣，Z表示氟、氯，或溴，R₁ 及R₂ 係互相獨立地表示甲基、乙基、三氟甲基、成為一起而表示基-(CH₂ )₃ -，或成為一起而表示基-(CH₂ )₄ -，R₃ 及R₄ 係成為一起而表示基 -(CH₂ )₄ -，l表示2，R₅ 表示甲基、乙基、n-丙基，或i-丙基，R₆ 表示O-R₇ ，R₇ 表示4-(三氟甲氧基)苯基，或4-三氟甲基苯基，X₂ 表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或三氟甲氧基。

依取代基Z、R₁ ~R₅ 、R₉ ~R₁₃ 及X₂ 之組合相關的較佳實施態樣， Z表示鹵素原子， R₁ 及R₂ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4 炔基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4 烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4 炔基中之各取代基，為鹵素原子，或可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基， R₃ 與R₄ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_q -(q為3-7)，l表示1或2， R₅ 表示直鏈或分支鏈C_1-4 烷基， R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ ，係互相獨立地表示氫原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，及前述可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基中之各取代基，為鹵素原子，或可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基， X₂ 表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C_1-4 烷基，或可經可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基取代之C_1-4 烷基。

依取代基Z、R₁ ~R₅ 、R₉ ~R₁₃ 及X₂ 之組合相關的其他較佳實施態樣， Z表示鹵素原子， R₁ 及R₂ ，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4 烷基中之取代基，為鹵素原子，或可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基， R₃ 與R₄ 係成為一起而表示基-(CH₂ )_q -(q為4-6)，l表示1或2， R₅ 表示直鏈或分支鏈C_1-4 烷基， R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ ，係互相獨立地表示氫原子，或可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基，此處，前述可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，及前述可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基中之各取代基，為鹵素原子、可經鹵素原子取代之C_1-4 烷基，或可經鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基， X₂ 表示可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4 烷氧基。

依取代基Z、R₁ ~R₅ 、R₉ ~R₁₃ 及X₂ 之組合相關的更佳實施態樣，Z表示氯，R₁ 及R₂ 係互相獨立地表示甲基、乙基、三氟甲基，或成為一起而表示基-(CH₂ )₃ -、成為一起而表示基-(CH₂ )₄ -，R₃ 及R₄ 係成為一起而表示基 -(CH₂ )₄ -，l表示2，R₅ 表示甲基、乙基、n-丙基，或i-丙基，R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ ，及R₁₃ ，係互相獨立地表示氫原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X₂ 表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或三氟甲氧基。

本發明之製造方法本發明之製造方法中，包含使用通式(1)表示之鹵化鋁，及依需要之通式(4)表示之硫醚，使通式(2)表示之酮，及通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物進行反應，藉以得到通式(7)表示之喹啉酮衍生物之反應步驟。再者，上述反應步驟為環化反應步驟。進一步地，本發明之製造方法中，較佳包含於反應結束後，將通式(1)表示之鹵化鋁去除，而得到通式(7)表示之喹啉酮衍生物之後處理步驟。

本發明之製造方法中，於使通式(2)表示之酮與通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物反應而得到通式(7)表示之喹啉酮衍生物之反應步驟中，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，較佳為預先使通式(1)表示之鹵化鋁以及通式(2)表示之酮，及依需要之通式(4)表示之硫醚混合。進一步地，較佳為之後與通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物反應。又，上述混合時之溫度並無特別限定，可列舉0~40℃，較佳為10℃~30℃。又，其混合時間並無特別限定，可列舉0.1~2小時，較佳為0.5~1小時。此處，亦可藉由預先將通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮混合，而得到通式(3)表示之鹵化鋁混合物。又，亦可藉由預先將通式(1)表示之鹵化鋁、通式(2)表示之酮，及通式(4)表示之硫醚混合，而得到通式(5)表示之鹵化鋁混合物。如上所述，藉由預先將通式(1)表示之鹵化鋁，以及通式(2)表示之酮，及依需要之通式(4)表示之硫醚混合，可適當地控制通式(1)表示之鹵化鋁之反應性，抑制副生成物，顯著地提高產率。因此，藉由將通式(1)表示之鹵化鋁，及通式(2)表示之酮預先混合，依需要進一步混合通式(4)表示之硫醚，可高產率、高選擇性地製造/單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物，可削減原料。又，本發明中，為了提高產率，較佳為特定各化合物之添加順序，及/或各原料之使用量的組合。

又，依照本發明之製造方法，於反應步驟中，較佳預先將通式(1)表示之鹵化鋁，與過剩量之通式(2)表示之酮混合，其在適當控制其反應性，抑制副反應，高選擇性地進行所期望反應之觀點上為有利。藉由預先混合通式(1)表示之鹵化鋁與過剩量之通式(2)表示之酮，通式(1)表示之鹵化鋁係使通式(2)表示之酮與通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物的環化反應極強力地活性化，另一方面，在可防止因其過強之反應性所引起的各種副反應，又，可防止所期望之反應的產率降低之觀點上為有利。

進一步地，本發明中，更佳為將較高價格之主原料的通式(2)表示之酮的過剩量之一部分，以對環化反應本身不活性之通式(4)表示之硫醚取代，其在成為價格更便宜且適於工業之製造方法的觀點上為有利。

依照本發明之製造方法，作為反應步驟中各化合物之添加順序，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，較佳為依序添加通式(1)表示之鹵化鋁、溶劑、通式(2)表示之酮、依需要之通式(4)表示之硫醚、通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物。此時，只要不妨礙其效果，則如以下所示般，使用一定量以下的通式(1)表示之鹵化鋁的情況，或將通式(2)表示之酮，及依需要之通式(4)表示之硫醚限制為一定量以上的情況時，在防止通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物於加熱反應中急劇地分解而使產率顯著降低的觀點上較佳。

依照本發明之製造方法之另一態樣，就提高產率的觀點，亦佳為於反應步驟之途中，追加另外混合的通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮之混合物，或通式(1)表示之鹵化鋁、通式(2)表示之酮及通式(4)表示之硫醚之混合物。又，亦可變更添加順序，依序添加通式(1)表示之鹵化鋁、溶劑、通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物、通式(2)表示之酮、依需要之通式(4)表示之硫醚，來進行反應。若為該順序，則即使通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物急劇水解，而成為對應之鄰胺苯甲酸，使反應速度顯著降低的情況，對產率所造成的影響亦小。此係因前述水解之鄰胺苯甲酸亦再與通式(2)表示之酮反應，獲得目標物之通式(7)表示之喹啉酮衍生物之故。又，以該添加順序之反應中，通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物較佳不具有烷氧基或鹵烷氧基作為取代基。不具有該取代基，在避免通式(1)表示之鹵化鋁的作用所致之脫烷基，或脫鹵烷基之副反應，防止使產率顯著降低上為有利。

通式(1)表示之鹵化鋁之具體例子，可列舉氟化鋁、氯化鋁、溴化鋁、碘化鋁等。較佳為氯化鋁、溴化鋁。

通式(2)表示之酮之具體例子，可列舉丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、3,3-二甲基-2-丁酮、3-戊酮、2-甲基-3-戊酮、2,2-二甲基-3-戊酮、2、4-二甲基-3-戊酮、苯乙酮、丙醯苯、1-苯基-2-丙酮、1-苯基-2-丁酮、環戊酮、環己酮、環庚酮、環辛酮、1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)丙酮等。較佳為2-丁酮、3-戊酮、環戊酮、環己酮。

通式(4)表示之硫醚之具體例子，可列舉二甲基亞碸、四氫噻吩-1,1-二氧化物等。較佳為四氫噻吩-1,1-二氧化物。

通式(1)表示之鹵化鋁之使用量，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物而言，例如可列舉1.0~2.5倍莫耳，較佳為1.2~2.0倍莫耳。

通式(2)表示之酮之使用量，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，相對於通式(1)表示之鹵化鋁而言，例如可列舉0.5倍莫耳以上，較佳為0.8~3.0倍莫耳。此處，前述通式(2)表示之酮之使用量，當預先混合通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮時，例如可列舉0.5倍莫耳以上，較佳為0.8~3.0倍莫耳，預先混合通式(1)表示之鹵化鋁、通式(2)表示之酮，及通式(4)表示之硫醚時，例如可列舉0.5倍莫耳以上，較佳為0.8~3.0倍莫耳。又，前述通式(2)表示之酮之使用量，當以通式(3)表示之鹵化鋁混合物進行環化反應時，例如可列舉0.5倍莫耳以上，較佳為0.8~3.0倍莫耳，以通式(5)表示之鹵化鋁混合物進行環化反應時，例如可列舉1.0倍莫耳以上，較佳為0.8~3.0倍莫耳。

通式(4)表示之硫醚之使用量，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，相對於通式(1)表示之鹵化鋁而言，例如可列舉0~2.0倍莫耳，較佳為0.5~1.5倍莫耳。

以通式(5)表示之鹵化鋁混合物進行環化反應時，k、l、m所表示之數值的組合，可列舉l與m之積的數值與k的數值之和為2.0以上的組合，較佳為2.0~6.0。更佳為k的數值為l與m之積的數值以上的組合。

於反應步驟中進行通式(3)表示之鹵化鋁混合物的追加時，較佳為使用將通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮另外混合所得到的混合物。關於追加之混合物中的通式(1)表示之鹵化鋁之使用量，與先前使用的鹵化鋁之量合計，相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物而言，例如可列舉1.5~2.5倍莫耳，較佳為1.7~2.3倍莫耳。追加之混合物亦可依需要分為複數次追加。

又，反應步驟中進行酮的追加時，追加之混合物中的通式(2)表示之酮之使用量，與先前使用的酮之量合計，相對於通式(1)表示之鹵化鋁之總量而言，例如可列舉0.8倍莫耳以上，較佳為0.9~4.0倍莫耳。此處，前述通式(2)表示之酮之使用量，當預先混合通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮時，與先前使用的酮之量合計，例如可列舉0.8倍莫耳以上，較佳為0.9~4.0倍莫耳，預先混合通式(1)表示之鹵化鋁、通式(2)表示之酮，及通式(4)表示之硫醚時，與先前使用的酮之量合計，例如可列舉0.8倍莫耳以上，較佳為0.9~4.0倍莫耳。又，前述通式(2)表示之酮之使用量，當以通式(3)表示之鹵化鋁混合物進行環化反應時，與先前使用的酮之量合計，例如可列舉0.8倍莫耳以上，較佳為0.9~4.0倍莫耳，以通式(5)表示之鹵化鋁混合物進行環化反應時，與先前使用的酮之量合計，例如可列舉0.8倍莫耳以上，較佳為0.9~4.0倍莫耳。追加之酮亦可依需要分為複數次追加。

又，反應步驟中進行硫醚的追加時，追加之混合物中的通式(4)表示之硫醚之使用量，與先前使用的硫醚之量合計，相對於通式(1)表示之鹵化鋁之總量而言，例如可列舉0.5倍莫耳以上，較佳為0.5~1.5倍莫耳。追加之硫醚亦可依需要分為複數次追加。

依照本發明之製造方法，反應步驟可在溶劑之存在下或非存在下實施。所使用之溶劑，只要係不阻礙反應者即可，並不特別限制。此等之溶劑可為單一系，或組合而作為混合溶劑系使用，就溶劑之回收/再利用的觀點，較佳為單一系。本發明之製造方法所用之溶劑，例如可列舉苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯、聯苯、二苯基醚等之芳香族烴類；氯苯、二氯苯等之鹵化芳香族烴類；環己烷、甲基環己烷等之脂肪族烴類等；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等之鹵化脂肪族烴類。較佳為甲苯、二甲苯、均三甲苯。

前述溶劑之使用量，相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物1莫耳而言，例如可列舉1000~5000mL，較佳為1500~3000mL、更佳為1800~2200mL。

本發明之製造方法中之反應步驟，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，較佳使用通式(1)表示之鹵化鋁，使通式(2)表示之酮與通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物以液相來接觸，例如藉由混合通式(2)表示之酮、通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物及溶劑，來進行加熱回流等之方法，於常壓下、加壓下或減壓下進行環化反應。其接觸時的反應溫度，可列舉使用溶劑之回流溫度，較佳為100~200℃、更佳為130℃~160℃。又，上述接觸時間，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，可列舉1~40小時，較佳為6~30小時。又，上述接觸可為1次、亦可為複數次。

本發明之製造方法中，作為反應之副生成物，會副生成相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物而言為相當1.0倍莫耳之量的水，及醇的R₅ -OH。此等副生成的水及醇，會使通式(3)及通式(5)表示之鹵化鋁混合物失活，阻礙反應，因此較佳為配合反應進行，與溶劑一起適當地餾去。

所餾去之溶液量並無特別限制，相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物1莫耳而言，例如可列舉反應所使用之溶劑量與所餾去之溶液量的差成為100~1000mL之量，較佳成為300~700mL之量。

通式(7)表示之喹啉酮衍生物，可於反應步驟結束後，藉由洗淨、萃取、沈積、過濾、離心分離等，或該等之組合的後處理步驟，將通式(1)表示之鹵化鋁去除藉以單離。反應後之通式(1)表示之鹵化鋁，對pH3以下之強酸性或pH11以上之強鹼性的水為易溶，後處理步驟可在強酸性或強鹼性的水存在之條件下操作，較佳為在強鹼性的水存在之條件下操作。通式(7)表示之喹啉酮衍生物對反應溶劑及/或萃取溶劑為可溶時，可藉由於萃取操作後餾去溶劑，作為固體結晶而得到不含通式(1)表示之鹵化鋁的通式(7)表示之喹啉酮衍生物。另一方面，通式(7)表示之喹啉酮衍生物，對反應溶劑及其他有機溶劑為難溶時，可藉由在鹽酸或苛性水溶液之共存下，使用醇作為輔助溶劑，進行洗淨、沈積、過濾等，作為固體結晶而得到不含通式(1)表示之鹵化鋁之通式(7)表示之喹啉酮衍生物。例如，可藉由在鹽酸或苛性水溶液之共存下(較佳為苛性水溶液之共存下)，使用醇作為輔助溶劑而洗淨後，進行萃取、洗淨、沈積、過濾，作為固體結晶而得到不含通式(1)表示之鹵化鋁之通式(7)表示之喹啉酮衍生物。

作為藉由前述後處理步驟來單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物之方法，可列舉於酸性條件下進行之方法，以下記載一例。於反應步驟中得到之反應液中添加水或稀鹽酸水，或將反應液添加於水或稀鹽酸水中後，添加醇，加熱洗淨後，冷卻至室溫以下，濾離通式(7)表示之喹啉酮衍生物之結晶。進一步地，亦可將結晶依需要以醇水溶液洗淨。此處，上述加熱洗淨時之溫度，例如為40~100℃、較佳為60~80℃。上述加熱洗淨時之時間，例如為0.1~3.0小時、較佳為0.5~1.5小時。又，加熱洗淨所用的醇，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，就經濟性之觀點，較佳為甲醇。又，為了防止目標物對濾液之溶解，不降低產率，其使用量，相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物1莫耳而言，可列舉500~1500mL，較佳為750~1000mL。

作為藉由前述後處理步驟單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物的方法，可列舉於鹼性條件下進行的方法，以下記載一例。藉由於鹼性條件下進行，就可於一般的工業設備要件之下，單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物之觀點上為有利。於反應步驟中得到之反應液中添加苛性水溶液，或將反應液添加於苛性水溶液中，並添加醇，加熱洗淨後，添加水，進一步加熱洗淨。之後，冷卻至0~40℃，靜置，分離為含有通式(7)表示之喹啉酮衍生物之結晶的上層之有機層與含有通式(1)表示之鹵化鋁的下層之水層，並去除水層。於有機層添加醇，進行加熱回流等之加熱洗淨後，添加水，進一步進行加熱回流等之加熱洗淨。冷卻至0~40℃，濾離結晶。進一步地，可將前述結晶依需要以醇水溶液洗淨。此處，上述加熱洗淨時之溫度，例如為40~100℃、較佳為60℃~90℃。上述加熱洗淨時之時間，例如為0.1~3小時、較佳為0.5~1.5小時。又，上述加熱洗淨可為1次、亦可為複數次。

所使用之苛性水溶液，係含有鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物等之水溶液，具體而言，可列舉氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鎂水溶液、氫氧化鈣水溶液等，較佳為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液。前述苛性水溶液中，鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物等之濃度，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，較佳為10%以上、更佳為20%~50%。又，上述苛性水溶液之使用量，只要可將後處理時之反應液的pH保持為11以上則無特別限制，例如相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物而言，可列舉所含有的鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物等成為1.0~20.0莫耳倍量之量，較佳成為5.0~15.0莫耳倍量之量。

又，所使用之醇，只要不妨礙本發明之效果，則並無特別限定，為了削減其使用量，較佳為乙醇以上之高級醇、更佳為碳數2~5之一級醇，就經濟性之觀點，又更佳為乙醇。使用乙醇以上之高級醇，例如於使用氯化鋁之反應中，當於含有氯化鋁之苛性水溶液中混合醇的情況時，就防止對濃鹽酸以外為難溶的鋁結晶析出之觀點上較佳。其係因由於該鋁結晶混入目標物中，會顯著地使純度降低，並且由於固著於過濾設備，於設備面會產生嚴重的不良狀況之故。

又，為了防止目標物對水層及濾液之溶解，不降低產率，相對於通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物1莫耳而言，加熱洗淨所用的醇之使用量，較佳為以總量計100~1000mL、更佳為100~600mL。又，就其使用方法而言，更加為將500mL分為2次，每次使用250mL之方法。如上所述，藉由使所使用之醇為乙醇以上之高級醇，相較於在酸性條件下之後處理步驟，可削減其使用量。

因此，依照本發明之製造方法之又一態樣，係藉由上述過濾操作來單離通式(7)表示之喹啉酮衍生物之方法，較佳為於鹼性條件下使用乙醇之方法，以可在工業上使用一般的金屬製之過濾器等之製造設備。

藉由本發明之製造方法所製造、單離之喹啉酮衍生物，可依需要藉由以再結晶之方法精製，作為更高純度之單離生成物而得到。此等喹啉酮衍生物係有用於作為醫農藥中間體。又，藉由本發明之製造方法，在能夠以一次的製造，即工業上地製造喹啉酮衍生物的觀點上為有利。

依照本發明之別的態樣，提供藉由本發明之製造方法所製造的通式(7)表示之喹啉酮衍生物。上述喹啉酮衍生物之態樣可根據本發明之製造方法相關的記載來實施。 [實施例]

以下，藉由實施例，以更具體說明本發明，但本發明之技術範圍不限定於此等例示。再者，只要無特別記載，本發明所用之全部的百分比或比率係以質量為基準。又，只要無特別記載，本說明書所記載之單位或測定方法係依JIS規格。

以下之實施例、參考例中，所使用之鄰胺苯甲酸衍生物，及所得之喹啉酮衍生物之含量，係藉由使用各自的標準品，及內部標準物質之高速液體層析進行分析所算出之值。此處前述之各衍生物的標準品，係指將藉由專利文獻4記載之方法所調製的各衍生物，以再結晶、二氧化矽凝膠管柱層析等之方法予以精製的物質。

2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙酯標準品之物性值係如以下所示。熔點：71-72℃¹ H-NMR(CDCl₃ )：7.49(1H、s)、7.12(2H、dd、J=9.3、0.9)、6.85-6.80(2H、m)、6.56(1H、s)、5.63(1H、broad)、5.18(1H、hep、J=6.3)、2.09(3H、s)、1.31(6H、d、J=6.3)

2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉酮標準品之物性值係如以下所示。熔點：281-283℃¹ H-NMR(DMSO)：11.36(1H、s)、7.44(2H、s)、7.38(2H、dd、J=9.3、J=0.9)、7.08-7.03(2H、m)、 2.69(2H、q、J=7.5)、2.30(3H、s)、1.97(3H、s)、1.22(3H、t、J=7.5)

實施例1 ＜於鹼性條件下之後處理＞

於具備攪拌機、溫度計、回流脫水裝置之容量2000mL之4頸燒瓶中，添加氯化鋁54.00g及二甲苯163.97g，冷卻至10℃。在保持20℃以下的同時滴下3-戊酮34.82g，於10~20℃攪拌1小時後，添加四氫噻吩-1,1-二氧化物48.68g及二甲苯93.32g之混合溶液，接著添加2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙酯105.54g(含量94.5%)及二甲苯209.04g之混合溶液。之後，加熱回流6小時(135~138℃)。加熱回流中，將合計270mL之回流液抽出並去除。一時冷卻至室溫，於反應液中添加另外混合的氯化鋁8.98g、二甲苯47.84g及3-戊酮17.40g之混合溶液，再度加熱回流8小時(136~140℃)。加熱回流中，將合計188mL之回流液抽出並去除。反應結束後，冷卻至室溫，添加25%氫氧化鈉水溶液433.38g及乙醇67.5mL，於70~75℃加熱30分鐘後，滴下水327.26g，進一步於70~75℃加熱30分鐘。冷卻至室溫並靜置，分離為含有氯化鋁的下層之水層，與含有固體之2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉酮的上層之有機層後，將下層分液去除。對有機層添加乙醇67.5mL，30分鐘加熱回流(84~85℃)後，滴下水540mL，進一步加熱回流30分鐘。冷卻至室溫後，於同溫度熟成30分鐘。將結晶濾離，以60%(v/v)乙醇水溶液216mL洗淨後乾燥，得到2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉酮90.81g(粗產率89.13%、含量99.3%)。熔點：281-283℃¹ H-NMR(DMSO)：11.36(1H、s)、7.44(2H、s)、7.38(2H、dd、J=9.3、J=0.9)、7.08-7.03(2H、m)、 2.69(2H、q、J=7.5)、2.30(3H、s)、1.97(3H、s)、1.22(3H、t、J=7.5)

參考例1 ＜於酸性條件下之後處理＞於具備攪拌機、溫度計、回流脫水裝置之5000mL之4頸燒瓶中，添加氯化鋁149.99g及二甲苯625mL，冷卻至10℃。在保持20℃以下的同時滴下3-戊酮290.69g後，添加2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙酯300g(含量92.3%)，及二甲苯1300mL之混合溶液。之後，加熱回流6小時(133~137℃)。加熱回流中，將合計440mL之回流液抽出並去除。一時冷卻至80℃，於反應液中添加另外混合的氯化鋁50.00g、二甲苯250mL及3-戊酮96.90g之混合溶液，再度加熱回流8小時(135~140℃)。加熱回流中，將合計100mL之回流液抽出並去除。反應結束後，冷卻至80℃以下，滴下5%鹽酸水溶液375mL使結晶析出後，滴下甲醇750mL，使結晶完全溶解。進一步滴下水375mL，使結晶析出。加熱回流1小時後(70~74℃)，冷卻至20℃，於同溫度熟成1小時。將結晶濾離，依序以80%(v/v)甲醇水溶液750mL、水350mL洗淨後乾燥，得到2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉酮250.84g(粗產率88.63%、含量99.0%)。熔點：281-283℃¹ H-NMR(DMSO)：11.36(1H、s)、7.44(2H、s)、7.38(2H、dd、J=9.3、J=0.9)、7.08-7.03(2H、m)、 2.69(2H、q、J=7.5)、2.30(3H、s)、1.97(3H、s)、1.22(3H、t、J=7.5)

實施例2 於具備攪拌機、溫度計、回流脫水裝置之500mL之4頸燒瓶中，添加2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙酯58.69g(含量94.6%)、二甲苯258.05g、3-戊酮19.18g及四氫噻吩-1,1-二氧化物26.59g，攪拌而成為均勻溶液後，添加氯化鋁30.04g。之後，加熱回流6小時(135~138℃)。加熱回流中，將合計150mL之回流液抽出並去除。一時冷卻至室溫，依序於反應液中添加二甲苯25.49g、3-戊酮9.60g、氯化鋁5.06g，再度加熱回流6小時(136~140℃)。加熱回流中，將合計104mL之回流液抽出並去除。反應結束後，冷卻至室溫，添加25%氫氧化鈉水溶液242.51g及乙醇37.5mL，於70~75℃加熱30分鐘後，滴下水120g，進一步於70~75℃加熱30分鐘。冷卻至室溫並靜置，分離為含有氯化鋁的下層之水層，與含有固體之2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉酮的上層之有機層後，將下層分液去除。對有機層添加乙醇37.5mL，於70~80℃加熱30分鐘後，滴下水300mL，進一步於70~80℃加熱30分鐘。冷卻至室溫後，於同溫度熟成30分鐘。將結晶濾離，以60%(v/v)乙醇水溶液120mL洗淨後乾燥，得到2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉酮45.87g(粗產率80.86%、含量99.0%)。熔點：281-283℃¹ H-NMR(DMSO)：11.36(1H、s)、7.44(2H、s)、7.38(2H、dd、J=9.3、J=0.9)、7.08-7.03(2H、m)、 2.69(2H、q、J=7.5)、2.30(3H、s)、1.97(3H、s)、1.22(3H、t、J=7.5)。

Claims

一種製造通式(7)
[式中，R₁、R₂、R₆、X₂係與後述同義]表示之喹啉酮衍生物之方法，其包含使用通式(1)表示之鹵化鋁：AlZ ₃ (1)[式中，Z表示鹵素原子]，使通式(2)：
[式中，R₁及R₂，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔基、可經取代之C_3-8環狀脂肪族烴基、可經取代之芳香族烴基，或可經取代之雜環基，或，R₁與R₂係成為一起而表示基-(CH₂)_p-(此處，p表示2-6)，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4炔基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基，前述C_3-8環狀脂肪族烴基中之取代基，為選自由直鏈或分支鏈C_1-4烷基、鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基，前述芳香族烴基中之取代基，為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基取代之苯氧基所成之群的至少一種基，前述雜環基中之取代基，為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基，及可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基]表示之酮，及通式(6)：
[式中，R₅表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基，或可經取代之C_3-8環狀脂肪族烴基，R₆表示氫原子、鹵素原子，或-B-R₇，此處，B表示氧原子、硫原子、N(R₈)、N(R₈)-CO，或CO-N(R₈)，R₇及R₈，係互相獨立地表示氫原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔基、可經取代之C_3-8環狀脂肪族烴基、可經取代之芳香族烴基，或可經取代之雜環基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4炔基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基，前述C_3-8環狀脂肪族烴基中之取代基，為選自由直鏈或分支鏈C_1-4烷基、鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基，前述芳香族烴基及前述雜環基中之各取代基，為選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯氧基、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔氧基、可經可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔氧基，及可經可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基取代之苯氧基所成之群的至少一種基，X₂表示氫原子、鹵素原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4烷基，及前述直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基]表示之鄰胺苯甲酸衍生物反應，於鹼性條件下去除鹵化鋁。
如請求項1之方法，其包含將通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮預先混合之步驟而成。
如請求項1或2之方法，其包含對通式(1)表示之鹵化鋁與通式(2)表示之酮的混合物，進一步添加通式(4)表示之硫醚：R ₃ -S(=O) _l -R ₄ (4)[式中，R₃及R₄，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基，或R₃與R₄係成為一起而表示基-(CH₂)_q-(q為3-7)，l表示1或2]之步驟而成。
如請求項3之方法，其中Z表示鹵素原子，R₁及R₂，係互相獨立地表示可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔基，此處，前述直鏈或分支鏈C_1-4烷基、前述直鏈或分支鏈C_2-4烯基，及前述直鏈或分支鏈C_2-4炔基中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基，R₃與R₄係成為一起而表示基-(CH₂)_q-(q為3-7)，l表示1或2，R₅表示直鏈或分支鏈C_1-4烷基，或C_3-8環狀脂肪族烴基，R₆表示氫原子、鹵素原子，或-B-R₇，此處，B表示氧原子、硫原子、N(R₈)、N(R₈)-CO，或CO-N(R₈)，R₇及R₈，係互相獨立地表示可經鹵素原子，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基取代之芳香族烴基， X₂表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基，或可經鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基。
如請求項1或2之方法，其中通式(1)表示之鹵化鋁，為氯化鋁。
如請求項1或2之方法，其中通式(2)表示之酮，為3-戊酮。
如請求項1或2之方法，其中通式(6)表示之鄰胺苯甲酸衍生物，表示下述通式(8)；
[式中，R₅、X₂係與前述同義，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂，及R₁₃係互相獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔基、可經取代之直鏈或分支鏈C_1-4烷氧基、可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4烯氧基，或可經取代之直鏈或分支鏈C_2-4炔氧基，此處，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂，及R₁₃中之各取代基，為選自由鹵素原子，及可經鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所成之群的至少一種基]。
如請求項3之方法，其中通式(4)表示之硫醚，為四氫噻吩-1,1-二氧化物。
如請求項1或2之方法，其中於鹼性條件下之鹵化鋁的去除，係藉由於使用苛性水溶液及醇之鹼性條件下的過濾來進行。
如請求項1或2之方法，其中通式(7)表示之喹啉酮衍生物，表示下述通式(9)；
[式中，R₁、R₂、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃，及X₂係與前述同義]。
如請求項1或2之方法，其中所製造之通式(7)表示之喹啉酮衍生物，為2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮。