相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年9月30日申請之美國臨時申請案第62/402,018號及2016年9月30日申請之美國臨時申請案第62/402,150號之權利，該兩個文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。 序列表之參考 以文本格式代替紙張複本提供與本申請案相關之序列表，且特此以引用之方式併入本說明書中。含有序列表之文本檔案之名稱係MYOV_017_01WOSeqList_ST25_txt。2017年9月13日產生之文本檔案係約4 KB且經由EFS-Web以電子學方式提交。 輔助生殖技術(ART)複雜，其中各輔助生殖週期由若干仔細安排之步驟組成。若任何此等步驟執行不當，則懷孕或受孕可能失敗。另外，ART療程之成功在各女性間極大不同，從而增加了複雜性。ART之典型階段包括促進並刺激卵巢濾泡之控制生長及發育之初始COS階段，之後使用促進/誘導卵母細胞最終成熟之所謂「觸發」劑。在一些ART療程中，接著可自卵巢濾泡獲取成熟卵母細胞，活體外或藉由ICSI受精，且將胚胎轉移至子宮中，或替代自卵巢濾泡獲取卵，發生排卵且成熟卵母細胞可經由性交或IUI受精。代表性ART療程之示意圖提供於圖1中。因為ART程序係創傷性的、昂貴的且可具有負面副作用，阻止或降低懷孕失敗或受孕失敗之可能性十分重要。 舉例而言，如圖1中所示意性地描繪，在將投與觸發劑之月經週期之前在月經週期中開始施與長效GnRH促效劑治療以抑制LH浪湧。GnRH促效劑之投與可與FSH或FSH/hMG治療組合以刺激濾泡，或不存在長效GnRH促效劑治療下之FSH或FSH/hMG治療可開始ART處理方案。或者，可使用GnRH拮抗劑替代GnRH促效劑以抑制LH浪湧且與FSH或FSH/hMG治療組合使用。在此情況下，在相同月經週期內及在已開始FSH或組合FSH/hMG治療之後投與GnRH拮抗劑。接著治療之後可為投與觸發劑，通常GnRH促效劑、hCG或如本發明中所詳述之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。人絨毛膜促性腺激素(hCG)具有LH樣活性，其作用於LH受體且導致排卵。通常在投與觸發劑之後30至62小時，獲取卵母細胞或發生排卵。進行ART之人類女性個體接著可用IUI處理或性交以懷孕。在觸發劑且經由ET、IUI或性交之後，人類女性個體可接受或可不接受黃體期支持，包括(但不限於)投與低劑量hCG、助孕素、雌二醇或化合物1、其代謝物、或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 本文揭示ART方法及用途，其包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，化合物1係2-(
N
-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)-肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺。化合物2係化合物1之代謝物。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可藉由在輔助生殖期間誘導內源性LH釋放模擬自然生理學，由此可增強成功卵(卵母細胞)成熟之可能性，且在一些情況下，在週期期間在適當時間排卵之可能性，而不可能有與諸如hCG之當前激素刺激治療選項相關之嚴重副作用。在男性或諸如大鼠、狗及猴之動物中進行有化合物1下之先前研究，以評定化合物1在前列腺癌之治療中之藥物動力學特性或功效。大鼠(66.3%)相對於狗(92.4%)，化合物1之生物可用性相當不同。在向大鼠單次皮下(SC)投與之後，皮下首渡代謝之增強造成化合物1之非線性藥物動力學。化合物1在以1 mg/kg及10 mg/kg之劑量範圍向大鼠皮下投與之後展示並非劑量成比例之非線性藥物動力學及AUC降低。以最高劑量在化合物1之有限吸收下皮下投與之後觀察到並非劑量成比例之非線性藥物動力學，其與靜脈內給藥後之線性藥物動力學相反，從而指示隨劑量遞增皮下代謝增強。當皮下共同投與蛋白酶抑制劑時，化合物1之全身吸收恢復，表明皮下蛋白酶參與首渡代謝。經由皮下快速注射給予男性之最高人類劑量僅係大致0.008 mg/kg且暴露係劑量成比例的，直至此劑量。皮下輸注亦係成比例的，直至大致0.1 mg/kg。積存調配物在大致0.1 mg/kg至0.4 mg/kg上產生低於比例之暴露。本發明描述化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於女性中以有助於ART。本文所用之化合物1之劑量小於大鼠及男性中所測試之該等劑量，與在大鼠中1 mg/kg及10 mg/kg及在男性中8 µg/kg及0.1 mg/kg至0.4 mg/kg相比，最大劑量係30 µg或0.25 µg/kg。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽不僅可有助於新鮮成熟卵母細胞(或卵，在本文中可互換地使用)成熟、自卵巢釋放(排卵)及獲取，從而相對於hCG觸發劑產生類似或改良之總受孕率，而且與hCG及GnRH促效劑相比，可明顯降低如OHSS之關鍵副作用之風險。另外，與目前可獲得之觸發劑(尤其基於hCG之觸發劑)相比，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在所有患者中提供明顯減低OHSS比率之優勢，包括AMH含量升高之該等患者或具有FSH及LH受體突變敏感性之患者。此外，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可藉由活化LH浪湧至自然峰及在低OHSS風險下有長持續時間( ＞ 20小時，模擬48小時之自然LH浪湧)提供黃體期支持。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的此益處可消除對額外黃體期支持之需要，諸如每天肌肉內孕酮注射或額外hCG補充，從而簡化ART療程且亦允許在相同月經週期期間植入「新鮮」胚胎，從而可縮短受孕時間。 與目前可獲得之觸發劑相比，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可提供縮短受孕時間之優勢。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可增加新鮮胚胎轉移速率，從而減少對於分段(在獲取與植入之間冷凍卵或胚胎)之需要。由於化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之作用模式，與當前治療相比對子宮內膜之負面影響較少。因此，在卵(卵母細胞)獲取之後子宮內膜可立即準備植入(較高子宮內膜接受性)。此情況可使得在與觸發及卵母細胞獲取相同之月經週期內植入。與基於hCG之觸發劑(包括具有GnRH促效劑之雙重觸發劑)相比，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可使得對分段冷凍方案的需要減少，由此減少IVF週期數；縮短受孕時間，同時維持可接受之受孕率；降低成本；且減少副作用，諸如巨大兒(大於胎齡)、殖入性胎盤及子癇前症，所有均具有明顯更低之OHSS比率。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可提供表示與需要分段之當前治療相比之優勢的安全性及功效特質。 本發明亦係關於包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的方法及用途，其係用於增加進行ART，諸如IVF、ICSI、卵母細胞供給及儲備、調節月經週期由此人類女性個體可能經由性交或IUI懷孕、排卵誘導及/或ET方法中之人類女性個體之內源性LH含量。內源性LH含量增加可有助於卵母細胞成熟與黃體期支持。 本發明進一步係關於包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的方法及用途，其係用於在初始COS階段期間抑制排卵及卵母細胞過早釋放。此等方法及用途可適用於在初始COS階段期間利用促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑之ART療程。 本發明提供化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以根據任何本文所述方法之治療的藥劑。亦提供化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，其係用於任何本文所述方法。
本發明化合物
如本文所用，化合物1係2-(
N
-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)-肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺。分子式係C
58
H
80
N
16
O
14
且分子量係1225.35。化合物1係游離形式且由以下序列表示： Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH
2
(SEQ ID NO. 1)， 且藉由以下結構式表示：
。 在一些實施例中，本發明化合物係化合物1之代謝物。在某些此類實施例中，代謝物係化合物2，由以下結構式表示：
。 在一些實施例中，使用化合物1及/或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽。「生理學上可接受」、「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」之化合物及組合物可包括生物學上或以其他方式不合需要的材料。舉例而言，可向個體投與該材料，而不會造成任何大體上不合需要的生物學效應或與其含有之組合物之任何組分以有害方式相互作用。在某些實施例中，化合物1及/或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽係醫藥學上可接受之酸加成鹽。此類鹽包括(但不限於)與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其類似物)之鹽及與有機酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、乙二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及其類似物)之鹽。在某些實施例中，化合物1及/或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽係醫藥學上可接受之鹼加成鹽。此類鹽包括(但不限於)無機鹼(例如鹼金屬及鹼土金屬，諸如鈉、鉀、鈣、鎂、氨及其類似物)或有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺及其類似物)。 如本文所使用，化合物1之形式係2-(
N
-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)-肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。對於單乙酸鹽，分子式係C
58
H
80
N
16
O
14
• C
2
H
4
O
2
且分子量係1285.41。結構式係以下：
。 在整個本發明中，化合物1或其代謝物之量係指調配物中存在之化合物1游離形式之量。如本文所用，術語「相應量」係指獲得調配物中所述量之化合物1或其代謝物游離形式所需之化合物1或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽的量。熟習此項技術者瞭解如何考量游離形式之化合物與鹽形式之間的分子量差，計算化合物之鹽的「相應量」，諸如化合物1之醫藥學上可接受之鹽的相應量。舉例而言，10.0 mg化合物游離形式與10.5 mg單乙酸鹽對應。 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及含有化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可藉由美國專利第7,960,348號及第8,404,643號中所述之方法製得，其揭示內容以引用的方式併入本文中。 已描述呈吻素類似物之化合物1。吻素，一種由KISS1基因編碼之下丘腦神經肽，係GnRH分泌之中心調節劑及近年來發現之對於正常青春期十分重要之激素。吻素係人類G蛋白偶合受體54 (GPR54)/KISS1受體(KISS1R)(先前稱為OT7T175/GPR54)之肽配位體促效劑。KISS1R基因之突變或基因剔除導致青春期開始不良。在下丘腦中，吻素在調節促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌之量及脈動性中起關鍵作用。在包括人類之哺乳動物中投與吻素誘導GnRH及促性腺激素釋放，且此作用最似乎係肽對於GnRH神經元之直接作用。GnRH係下丘腦-垂體-性腺軸之關鍵組份且控制生殖功能，諸如精子形成、濾泡成熟及排卵及類固醇生成。因此，吻素係經由控制GnRH神經元之丘腦-垂體-性腺軸之關鍵調節劑。存在兩種模式之GnRH分泌。一個模式係主要調節精子形成、濾泡生成及類固醇生成之脈動GnRH分泌，其藉由類固醇激素反饋(負性)調節。其他模式係GnRH浪湧，產生僅在女性中觀察到之LH浪湧，且誘導最終卵母細胞成熟且最終排卵。下丘腦中之吻素神經元可調節兩種模式之GnRH分泌。藥理學上，在包括人類之多個物種中，急性吻素暴露可刺激GnRH促性腺激素分泌，然而慢性(較高劑量)吻素暴露由於可能之抑制機制，諸如GnRH受體之脫敏及/或GnRH儲量之消耗故可抑制GnRH分泌及下丘腦垂體-性腺軸。慢性投與吻素類似物抑制固有GnRH脈衝及下游垂體性腺功能。此可歸因於GnRH神經元對內源性吻素刺激之反應的衰減及GnRH神經元對持續釋放低含量之GnRH之刺激。 吻素-54之半衰期係32分鐘且其刺激內源性GnRH之釋放，接著刺激促性腺激素釋放及隨後性激素。向人類人類男性及女性志願者投與吻素展示明顯增加血漿LH、FSH及睪固酮濃度，且在月經週期之所有階段向人類女性志願者皮下投與吻素增加血漿LH。當通常投與觸發劑時，吻素之作用在預排卵階段最大，且在週期之濾泡階段最小。吻素亦在女性IVF群體與高危OHSS IVF群體中在包含GnRH拮抗劑及FSH之ART療程中作為觸發劑以實驗方式進行試驗。僅使用吻素作為使用GnRH拮抗劑方案之ART週期中之觸發劑。因此，在吻素ART療程下可發生黃體期缺陷增加，因為當hCG並非觸發劑時GnRH拮抗劑方案通常導致黃體期缺陷。發現吻素刺激內源性LH含量，然而，LH浪湧之持續時間短於hCG或GnRH促效觸發劑下觀察到之浪湧，從而使得需要額外外源性黃體期支持。在吻素-54之情況下，解析LH浪湧36小時。在一些女性中，未觀察到完全LH浪湧，由此降低卵母細胞產率。此外，較高劑量之吻素導致較低受孕率且理想劑量尚不知道。實例11中報導之其他研究(圖15A及16A)指示在濾泡階段期間(當LH含量受觸發劑影響最小時)接受吻素-54之女性個體在投與吻素觸發劑之後約4-6小時經歷LH尖峰增加，且LH浪湧持續小於14小時。儘管其存在缺點，但有吻素-54下之研究指示在高危OHSS女性中新鮮胚胎轉移(在相同月經週期內轉移)係可能的。 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之半衰期高達四小時。如實例11中所示(圖16B、17及18)，在女性中在濾泡階段期間(當LH含量受觸發劑影響最小時)投與0.003 nmol/kg 化合物1 (大致0.00022 mg)劑量之後，估計峰值血清LH含量發生在給藥後14-36小時之間且LH浪湧持續至少約48小時，其係自然LH浪湧之持續時間。因此，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不僅能夠觸發最終卵母細胞成熟，且亦能夠提供黃體支持，因此，增強成功植入之可能性。出人意料地，在化合物1下觀察到之LH浪湧之曲線與自然LH浪湧類似，與GnRH促效觸發劑誘導之LH浪湧比寬，且可能持續更長時間。亦出人意料的是，在女性中在濾泡階段期間化合物1對LH含量具有此類穩固影響。當其影響大於吻素-54時，此情況指示化合物1亦應造成預排卵階段期間LH含量顯著增加，其振幅與持續時間可能大於在預排卵階段期間吻素-54下所觀察到。如本文所用，預排卵階段可指在女性接下來之預測時段起始之前15至16天的時段。 由於化合物1下觀察到之LH浪湧之性質更密切地模擬自然浪湧，故其或其代謝物可為包括於ART療程中之理想藥劑。投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑可限制對黃體期支持之需要。亦可使得選擇新鮮胚胎轉移，從而大大縮短受孕時間及與多個輪ART相關之成本。 當前治療上化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的其他優勢在於其效應將視女性之GnRH匯合物之內源性釋放而定。此情況可導致更具生理性的促性腺激素刺激且防止過量刺激，其限制當前生育治療。當化合物1或其代謝物刺激內源性LH釋放至女性之循環中時，極不可能有可能危及生命之OHSS。
本發明化合物之治療方法及用途
本發明提供升高有需要女性之內源性LH含量之方法及用途，其包含向女性投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，女性進行ART且具有OHSS之風險。在某些此類實施例中，與投與初始劑量前女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之後，女性之血液內源性LH含量升高。 在整個本發明中，用於本文揭示之任何方法或用途之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的劑量或量(例如約0.00003 mg至約0.030 mg、約0.0003至約0.003 mg、約0.001 mg至約0.003 mg或約0.001 mg至約0.03 mg之化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽)可為任何下文所揭示之劑量或量。另外，本文揭示之任何方法及用途中所用之包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的調配物或醫藥組合物可為下文揭示之任何調配物或醫藥組合物。該等劑量及量之本文揭示之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽及包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的調配物或醫藥組合物可藉由本文揭示之任何投與方法投與。 本文中，投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量可計算為LH浪湧開始之指定天數前即刻(亦即投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前5天)獲得之五個LH值之平均值。升高將為高於投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量之增加。升高終點將為LH含量返回至投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量之時間。如本文所用，LH峰係最高LH值，LH振幅係峰LH值與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH值之間的差，且LH浪湧增加倍數係峰LH值除以投與初始劑量前之女性之血液內源性LH值。在COS之設置中，投與初始劑量前之女性之血液內源性LH值在2-10 IU/L之範圍內，其中LH浪湧之峰值範圍在20至120 IU/L之間，(振幅=峰值-投與初始劑量前之女性之血液內源性LH值)。增加倍數通常在2倍與60倍之間。在大多數女性中，預期為2倍至11倍之LH增加倍數(當在COS設置或預排卵階段中實施時)。 如熟習此項技術者將瞭解，ART療程之成功可能取決於在整個治療方案中及在女性之月經週期之各個階段期間各種藥劑之投與時機與劑量。如本文所述，各種方案視在月經週期期間在特定時間下及以某些劑量包括誘導卵母細胞成熟之FSH或FSH/hMG之藥劑之小心投與以及額外藥劑(例如GnRH促效劑或拮抗劑)之投與而定，以確保在類似時段內多個卵母細胞成熟，以使得在投與觸發劑之後，已經歷最終成熟之卵母細胞可用於在過早排卵之前獲取以用於例如卵母細胞儲備、卵母細胞供給、IVF、ICSI等，或使其排卵且隨後在預計排卵之後在指定時間內藉由IUI或性交受精。對於ART之所有此等態樣重要的是控制LH含量。舉例而言，必須存在足夠LH以刺激(「觸發」)多個卵母細胞在既定時段內且有足夠數量最終成熟，以致使卵母細胞產量高至足以成功獲取卵母細胞(例如足夠卵母細胞產量)且因此可用於ICSI或IVF。另外，在尤其在相同月經週期內涵蓋ET之情況下，需要LH含量高至足以持續自黃體產生孕酮，以有助於確保支持子宮內膜(亦稱為黃體支持)，且由此增強成功植入胚胎之可能性，因此使得成功受孕及活產。類似地，在進行排卵、之後IUI或性交之情況下，基於相同原因黃體支持及接受性子宮內膜亦十分重要。基於控制化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的投與時機及投與劑量，為增加適當量及適當時間下之女性之內源性LH含量，可將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽安全地用於本文所述之各種ART療程中。如本文所述，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽升高血液內源性LH含量。因為LH之來源係女性自身垂體腺，而非外源性LH或促效LH受體之藥劑，故可導致OHSS或其他併發症之LH之刺激超生理量(例如過度刺激)之風險大大降低，同時亦使得在卵母細胞獲取下有高卵母細胞產率及在ET期間支持成功植入。 本發明亦包括包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的方法及用途，其係用於輔助生殖技術，諸如IVF、ICSI、卵母細胞供給及儲備、調節月經週期由此人類女性個體可經由性交或子宮內授精(IUI)懷孕、排卵誘導及/或ET方法中。 如本文所用，「活體外授精」(IVF)可指包含收集卵細胞、用精子使卵細胞活體外授精及當裂解發展至一定程度時將卵細胞插入子宮腔中之方法。亦即，其可包括排卵誘導、卵細胞收集、IVF及培養及胚胎轉移之過程。在IVF中，誘導最終成熟可在卵(卵母細胞)完全成熟時使得實現卵(卵母細胞)獲取。此外，在IVF中，最終成熟誘導可在COS之前。 「胚胎轉移」可指在IVF過程內將胚胎植入子宮腔中之方法。可將一至若干個插入至子宮腔中之胚胎植入子宮中，由此可使得受孕。該術語亦可涵蓋不涉及活體外授精之冷凍胚胎轉移及配子輸卵管內轉移(GIFT)。「胚胎轉移過程」可指執行將胚胎或配子插入子宮腔中、將胚胎或配子植入子宮中及受孕之一系列過程、在胚胎轉移之前及之後投與藥物以實現受孕及其類似過程之整個時段。 「胞質內精子注射」(ICSI)可指用精細玻璃針拾取單個精子且直接注射至各卵中之實驗室程序。在習知IVF中，將卵及精子於盤中混合於一起且精子使卵『自然』受精。然而，若有機會將發生此現象，則需要大量積極遊動之正常精子。對於許多夫妻，可獲得之適合精子數可能極有限或可存在其他阻止授精之因素，因此習知IVF並非一種選擇，但ICSI卻是。ICSI係指用精細玻璃針拾取單個精子且直接注射至各卵中之實驗室程序。此舉在實驗室中由有經驗之胚胎學家使用專業設備進行。當此舉藉由ICSI技術輔助時，需要極少精子且精子穿透卵之能力不再重要。ICSI並不保證授精將會發生，因為當已將精子置放於卵中時仍需要發生正常細胞授精事件。 在本文所述之方法及用途之一些實施例中，ART係卵母細胞供給。在本文所述方法及用途之一些實施例中，ART係卵母細胞儲備。在本文所述方法及用途之一些實施例中，ART係ICSI。在本文所述方法及用途之一些實施例中，ART係IVF。在本文所述之方法及用途之一些實施例中，ART係ET方法。在本文所述之方法及用途之一些實施例中，ART係排卵誘導。在本文所述之方法及用途之一些實施例中，ART係IUI。在本文所述方法及用途之一些實施例中，ART係調節月經週期因此人類女性個體可經由性交懷孕。 本文所述方法及用途之人類女性個體可包括嘗試懷孕之女性。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括嘗試排卵之女性。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括嘗試供給或儲備卵母細胞之女性(例如卵供者)。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括嘗試充當代孕者之女性。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括經歷COS之女性。本文所述方法及用途之人類女性個體亦可包括具有OHSS風險之女性。本文所述方法及用途之人類女性個體亦可包括具有如下特徵之女性：不孕；無卵性；高齡孕婦(亦即年齡高於35歲)；或經歷繼發性卵巢衰竭、月經過少、閉經、子宮內膜異位或多囊卵巢症候群(PCOS)；或任何前述者之組合。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括經歷並非歸因於原發性卵巢衰竭之無卵性不孕症之女性。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括經歷歸因於原發性卵巢衰竭之無卵性不孕症之女性(例如其中甚至在COS方案下女性不能實現最終卵母細胞成熟或排卵)。本文所述方法及用途之人類女性個體可包括經歷歸因於繼發性卵巢衰竭之無卵性不孕症之女性。人類女性個體及女性在本文中可互換地使用。 具有OHSS風險之女性可包括(但不限於)具有以下中之一或多者之女性：PCOS、大於15 pmol/L之血清AMH、經由超音波大於23之總AFC、大於3000 pg/mL之血清雌二醇(E2)、或過去曾經歷一或多次OHSS發作的女性。在一些實施例中，具有OHSS風險之女性之AMH大於30 pmol/L，且在一些實施例中，大於40 pmol/L。在一些實施例中，具有OHSS風險之女性之血清雌二醇E2大於3500 pg/mL。在其他實施例中血清E2大於4000 pg/mL或大於5000 pg/mL。在其他實施例中，具有OHSS風險之女性之血清雌二醇E2大於6000 pg/mL。具有OHSS風險之女性可包括(但不限於)低於30歲之女性、低(偏瘦)體重或低BMI之女性、E2含量快速升高之女性、具有大量濾泡之女性以及前述之組合。 控制卵巢刺激(COS)及控制卵巢過度刺激(COH)在本文中可互換地使用且可指誘導多個卵巢濾泡發育以在濾泡抽吸時獲得多個卵母細胞的醫學治療。COS可包含三個基本要素：1.刺激多濾泡發育之外源性促性腺激素；2.與促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑共同治療以抑制垂體功能且防止過早排卵；及3.在卵母細胞獲取之前觸發最終卵母細胞成熟。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽在ART期間作為觸發劑或用於黃體期支持的用途可縮短受孕時間，相對於基於hCG之觸發劑尤其如此，因為對於使得需要更多IVF週期之分段冷凍方案的需要減少。如本文所用，「觸發」可意謂經由LH浪湧誘導由前期I至中期II之第二次停滯的進展，保持於該狀態直至授精。此最終成熟之誘導引發最終致使排卵之機制，且由此除非首先執行人工卵母細胞獲取，否則使指定卵母細胞經歷排卵。如本文所用，「黃體期」係排卵與確定受孕或月經週期開始2週後之間的時段。黃體期之特徵在於形成黃體，其視藉由LH或hCG進行LH受體刺激以分泌類固醇激素雌激素及孕酮而定。植入之後，發育中之囊胚分泌hCG以維持黃體之功能。ART中之干預，諸如投與GnRH促效劑可降低LH含量，從而導致孕酮產生不足、黃體期功能障礙及可能流產。「黃體期支持」藉由增加LH之含量及/或LH受體刺激有助於抵抗黃體期功能障礙，因此維持黃體功能，及/或增加孕酮且促進胚胎植入。 本發明亦包括包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的方法及用途，其係用於降低OHSS比率。在某些此類實施例中，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽提供類似或改良之受孕率、縮短受孕時間且抑制過早排卵。「抑制過早排卵」可指抑制歸因於誘導排卵之自然LH浪湧之濾泡/卵母細胞過早釋放(排卵)(亦即早於用於IVF或其他ART療程之卵母細胞成熟及卵細胞收集時機)。一旦發生自然排卵，卵細胞外源收集可能變得困難，且不可執行IVF或其他授精技術，因此在此等情形下避免自然排卵。 如上文所述，OHSS係特徵為卵巢增大及向血管外空間之急性流體變換之症候群。症狀可包括(但不限於)腹部膨脹及不適、胸膜積水、腎灌注減弱、位於卵巢之水腫、卵巢直徑＞ 5 cm或＞ 8 cm、腹部之游離流體、血容比＞ 45%、白細胞計數＞15×10
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/L、ALT或AST＞ 2x ULN、總蛋白＞ 80 g/、肌酐＞ 110 mol/LL，或在更嚴重之情況下，由血管滲透性增加產生之腹水及/或肋膜積液及其後遺症。OHSS之併發症可包括(但不限於)濃血症、低血容量症及電解質不平衡。可將輕度OHSS如下分類：1級 - 腹部膨脹及不適、輕度至中度腹痛、腹部脹大或腰尺寸增加、卵巢區域壓痛、及重量急劇增加大於6.6磅(3公斤)；及2級 - 1級疾病加噁心、嘔吐及/或腹瀉以及卵巢增大5-12 cm。可將中度OHSS如下分類：3級 - 輕度OHSS之特徵加腹水之超音波檢查證據及腎灌注及功能減弱。可將重度OHSS如下分類：4級 - 中度OHSS之特徵加腹水及/或胸膜積水之臨床證據、呼吸困難或呼吸短促重度腹痛、嚴重噁心及嘔吐、腿中之血液凝塊、排尿減少及腹部緊繃或增大；及5級 - 所有以上各者加血量變化、歸因於濃血症之血液黏度增加、凝血異常及體重快速增加，諸如在5至10天內由33至44磅(15至20公斤)。在重度情況下，OHSS可造成死亡。OHSS可由通常由外源性hCG效應所致之血管滲透性增加而導致。包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的本文所述之方法及用途可用於治療或防止OHSS或治療或防止一或多種OHSS症狀。如本文所用，諸如指定疾病或病症之病狀之「治療(treating/treatment)」可包括治療該病狀之一或多種症狀及/或防止該病狀出現。治療可包括改善一或多種症狀(例如疼痛)或防止一或多種症狀，諸如緩解或防止與OHSS相關之腹部膨脹及不適。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後女性不會出現OHSS之一或多種症狀。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，OHSS之一或多種症狀可能在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後治療。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，女性可能不會出現OHSS之一或多種症狀惡化。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，可改善OHSS之一或多種症狀。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，女性不會出現一或多種選自由以下組成之群的症狀：腹水、肋膜積液及腎灌注降低。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，可治療一或多種選自由以下組成之群的症狀：腹水、肋膜積液及腎灌注降低。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，卵巢尺寸可能不會增加至直徑大於5 cm。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，卵巢尺寸可能不會增加至直徑大於8 cm。 使用hCG使卵巢經歷廣泛黃體形成，其中釋放大量雌激素、孕酮及局部細胞介素。在hCG之作用下自濾泡產生VEGF (血管內皮生長因子)可增加OHSS下之血管過高滲透性。在本文所述方法及用途中，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可抑制或減少VEGF，且因此可降低與OHSS相關之血管滲透性。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可具有在COS中誘導排卵而不增加hCG或VEGF含量之能力。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可具有提供黃體期支持而不增加VEGF含量之能力。 儘管GnRH促效劑在用作觸發劑時與較低OHSS風險相關，但其亦致使更低受孕率。使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑可致使受孕率高於GnRH促效觸發劑。在一些實施例中，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑可致使受孕率高於hCG觸發劑。在一些實施例中，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑可致使生物化學受孕率大於40%。在胚胎轉移之後11天，生物化學受孕可指血清hCG ＞ 10 mIU/mL。在一些實施例中，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑可致使臨床受孕率大於40%。臨床受孕可指在6週妊娠經超音波具有心跳之子宮內孕囊。在一些實施例中，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑可致使活產率大於40%。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可誘導排卵，而在濾泡中無過量VEGF產生、不持續增加hCG及LH受體之過度刺激且無過量雌激素、孕酮或局部細胞介素，因此可降低OHSS之風險。用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑之卵母細胞成熟及排卵誘導可最終致使受孕率類似或高於目前可獲得之觸發劑所見。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可緩解多囊性卵巢症候群(PCOS)之症狀，因為其可刺激患有卵巢功能障礙之患者排卵正常化。 在一些實施例中，與習知療法相比(亦即hCG黃體期支持)，在ART期間將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持可明顯降低OHSS之風險。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可提供黃體期支持，而在濾泡中無過量VEGF產生且無過量雌激素、孕酮或局部細胞介素，因此可降低OHSS之風險。將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持亦可最終致使受孕率類似或高於目前可獲得之黃體期支持劑所見。在一些實施例中，將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持可致使生物化學受孕率大於40%。在一些實施例中，將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持可致使臨床受孕率大於40%。在一些實施例中，將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持可致使活產率大於40%。 本發明提供用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽替代hCG或GnRH促效觸發劑誘導排卵之後增加受孕率之方法及用途。在一些實施例中，向人類女性個體投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑且投與在COS階段之後。在一些實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在投與之後持續小於24小時(i)在不增加總VEGF血液濃度水準下或(ii)藉由增加總VEGF含量而有效促進濾泡成熟且誘導排卵。在一些實施例中，將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持以增加受孕率。 本發明亦提供在用觸發劑誘導排卵之後增加受孕率之方法及用途，其包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，其係用於黃體期支持。在一些實施例中，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽在觸發之後或在與觸發大體上相同的時間發生。在某些此類實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在投與之後持續小於24小時(i)不增加總VEGF血液濃度水準下或(ii)藉由增加總VEGF含量而提供黃體期支持。 諸如孕酮之助孕素可或不可與本文所述方法及用途結合投與。在一些實施例中，在本文所述方法及用途下不投與孕酮。實際上，投與多劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的一個可能優勢係黃體期支持可能不需要助孕素。此情況將大大簡化ART療程，因為許多方案需要每天通常藉由注射投與諸如孕酮之助孕素。有時，在卵獲取之後需要投與諸如孕酮之助孕素3個月或更久。經由投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽消除或減少對諸如孕酮之助孕素的需要將減輕藉由ART施加之負擔且簡化方案。 本發明進一步提供替代含有hCG之觸發劑方案用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽誘導排卵之後降低顯現OHSS可能性之方法及用途。在一些實施例中，該方法或用途在COS階段之後且需要向人類女性個體投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑，由此可有效促進濾泡成熟且誘導排卵。在一些實施例中，使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑在投與之後持續小於24小時(i)不增加總VEGF血液濃度水準或(ii)增加總VEGF含量。 本發明進一步提供在將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持而誘導排卵之後降低顯現OHSS之可能性。在某些此類實施例中，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽在觸發之後或在與觸發大體上相同的時間發生。在一些實施例中，將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於黃體期支持在投與之後持續小於24小時(i)不增加總VEGF血液濃度水準或(ii)增加總VEGF含量。 本發明提供使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽增加進行ART之有需要女性之內源性LH含量之方法，其中與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之後至少約36小時，女性之血液內源性LH含量升高。在一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約24小時，女性之血液內源性LH含量升高。在一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約40小時，女性之血液內源性LH含量升高。在一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約44小時，女性之血液內源性LH含量升高。在一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約48小時，女性之血液內源性LH含量升高。在一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約52小時，女性之血液內源性LH含量升高。 本發明亦提供使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以增加進行ART之有需要女性之內源性LH含量之方法，其中最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後至少約12小時。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約12小時與約48小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約12小時與約36小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約12小時與約24小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約12小時與約18小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約14小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約16小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約18小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約20小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約22小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約24小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約28小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約32小時之間。在一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之後約36小時之間。 本發明提供增加進行ART且需要黃體期支持之女性之內源性LH含量之方法及用途，其包含在該女性已接受觸發劑量之卵母細胞成熟劑作為ART療程之一部分之後，向該女性投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。卵母細胞成熟劑或觸發劑可用於在卵母細胞獲取(例如IVF、ICSI)之前或在排卵之前在ART療程中促進卵母細胞最終成熟作為例如PCOS之治療之一部分，其中在排卵之後，定時IUI或性交使懷孕機會達到最大。卵母細胞成熟劑可包括例如化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽、hCG重組促黃體激素(rLH)或GnRH促效劑。在一些實施例中，GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、蘭瑞肽或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在卵母細胞獲取之前、在卵母細胞獲取之後或在卵母細胞獲取之前與之後，可向需要黃體期支持之女性投與一或多次劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。同樣地，對於未併入卵母細胞獲取之ART療程，可在排卵之前、在排卵之後或在排卵之前與之後向需要黃體期支持之女性投與一或多次劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約96小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約84小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約72小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約60小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約48小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約14小時至約84小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約14小時至約72小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約14小時至約60小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約14小時至約48小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約24小時至約84小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約24小時至約72小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約24小時至約60小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約24小時至約48小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約36小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約48小時，女性之血液內源性LH含量升高。本文所述方法及用途之一種潛在優勢係有與當前觸發劑相比LH含量增加超過36小時之便利性。若排卵可靠地在自初始給藥化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽大致48小時之後發生，則與當前護理標準相比，本文所述之方法及用途將有益於安排ART約診之數理邏輯。目前，若給予觸發劑約8 pm，則卵收集發生在36小時後(8 am)。若如本發明所提供卵收集可靠地在約48小時時發生，則患者可給予觸發劑且在正常工作時間期間進行卵收集。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約48小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約16天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約12天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約11天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約10天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約9天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約8天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約7天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約6天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約5天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約4天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約3天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約2天，女性之血液內源性LH含量升高。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約16天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約12天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約11天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約10天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約9天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約8天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約7天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約6天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約5天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約4天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約48小時至約3天，女性之血液內源性LH含量升高。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約16天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約12天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約11天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約10天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約9天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約8天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約24小時至約7天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約6天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約24小時至約5天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約4天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約3天，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約2天，女性之血液內源性LH含量升高。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可用以促進卵或卵細胞成熟，接著可後續獲取且藉由IVF或ICSI受精，且接著移植於子宮(ET)中。或者，卵或卵細胞可自卵巢釋放(誘導性排卵)且後續經由性交或IUI受精。對於適當及成功卵母細胞獲取，必須首先在適當時間發生卵母細胞之成熟及該等卵母細胞之誘導。COS階段可有助於防止過早排卵，且將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用作觸發劑可有助於卵母細胞成熟且使得可獲取，活體外授精且胚胎轉移或誘導卵母細胞釋放(排卵)，且使得可經由性交或IUI授精。因此，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可致使受孕率類似或高於當前比率，受孕時間變短且降低OHSS顯現之風險。 本發明提供包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之方法及用途，其係用於在輔助生殖技術(ART)中促進卵母細胞成熟且觸發排卵。本文所述之方法及用途可允許使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用以在ART中在不投與諸如hCG、外源性LH及/或GnRH促效劑之另一觸發劑下促進卵母細胞成熟且觸發排卵。在本文所述方法及用途之一些實施例中，初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽促進卵母細胞成熟。在本文所述方法及用途之一些實施例中，卵母細胞成熟在不投與外源性hCG或外源性LH下發生。在某些此類實施例中，成熟卵母細胞之產率係至少50%。在某些此類實施例中，成熟卵母細胞之產率係至少75%。卵母細胞產率可指收集之成熟(中期2；M2)卵母細胞與在觸發劑投與之前經最終超音波掃描得到之14 mm濾泡數之百分比。卵母細胞可藉由存在第一極性及圓形卵質分別分類為M2。在一些實施例中，與hCG觸發相比，投與包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之觸發劑產生增加量之成熟卵母細胞。 如本文所用，「成熟」卵母細胞係已達到中期II階段(M2)之卵母細胞。卵母細胞藉由存在第一極體及圓形卵質分類為M2。卵母細胞響應於中期LH浪湧恢復減數分裂成熟。此最終卵母細胞成熟可用hCG一種GnRH促效劑以醫學方式誘導。前者結合LH受體，同時GnRH促效劑促進內源性促性腺激素儲存物自垂體釋放。減數分裂之恢復(所謂細胞核成熟)發生在LH浪湧開始之後14至18小時；減數分裂I在35小時內完成且卵母細胞達到中期II階段(M2)。同時，響應於LH浪湧，藉由20小時卵丘細胞顯示幾乎完全擴展；接著成熟卵丘-卵母細胞複合物在排卵之前與濾泡牆分離。儘管細胞核成熟及卵丘擴展密切關聯，但不清楚是否需要不同LH含量以調節兩個過程。 根據本發明，在一些實施例中，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，促進人類女性個體之卵母細胞成熟及誘導(觸發)排卵，而(i)不會增加VEGF之含量或(ii)使此類含量增加不持續超過24小時。 本發明提供使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽誘導排卵之方法及用途。在某些此類實施例中，該方法或用途可具有向人類女性個體投與一定量之FSH或其類似物， 與GnRH促效劑或拮抗劑結合，以促進ART之初始COS階段之步驟。在一些實施例中，初始COS階段之後可為投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為有效促進卵母細胞成熟且誘導排卵之觸發劑。在一些實施例中，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為有效促進卵母細胞成熟且誘導排卵之觸發劑，而(i)不會增加總VEGF血液濃度水準或(ii)使總VEGF含量增加不持續超過24小時。在一些實施例中，在COS階段期間，可投與一定量之GnRH拮抗劑或GnRH促效劑且持續一定時段，該量及時段足以依按控制方式抑制排卵，且係結合FSH或FSH類似物一起給予。在一些實施例中，GnRH拮抗劑係瑞拉戈利。 本發明亦提供包括投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之方法及用途，其係用於在患有繼發性卵巢衰竭之無卵性人類女性個體中誘導排卵。繼發性卵巢衰竭源於下丘腦及垂體腺，當其未能以激素方式刺激卵巢及後續卵巢功能時。在一些實施例中，該方法或用途包含以下步驟：(1)用人類促性腺激素預處理個體及(2)向個體投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供包括投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之方法及用途，其係用於在患有原發性卵巢衰竭之無卵性人類女性個體中提供黃體期支持。原發性卵巢衰竭係在40歲之前卵巢濾泡之消耗或功能障礙且月經停止。「原發性卵巢功能障礙」係美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)提出之用於原發性卵巢衰竭之較佳術語，因為在許多情況下卵巢功能係間歇的或不可預測的。因為5-10%之患有原發性卵巢功能障礙之女性經歷自發懷孕及分娩，故原發性卵巢功能障礙可區別於自然閉經且亦可描述為卵巢儲備減少。在一些實施例中，該等方法及用途可進一步包含ET方法。 本發明提供包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的方法及用途，其係用於在進行ART之女性中誘導最終濾泡成熟及早期黃體形成，其中該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理。在某些此類實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，女性具有OHSS之風險。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，與投與初始初始前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與之後持續至少約36小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約12小時。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時與約48小時之間。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約96小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，與投與初始初始前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與之後持續至少約36小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，與投與初始初始前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約24小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，在初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約16天，血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，在初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約36小時至約12天，血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，在初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約16天，血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導進行ART之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成，且該女性已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素預處理，在初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續約24小時至約12天，血液內源性LH含量升高。 本發明提供包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之方法及用途，其係用於在無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性中誘導排卵。在某些此類實施例中，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，女性之血液內源性LH含量升高。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，該女性具有OHSS之風險。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約36小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約24小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後至少約12小時。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，最大血液內源性LH含量出現在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時與約48小時之間。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後約12小時至約96小時之間，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約36小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，在初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約36小時至約16天，血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，在初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約36小時至約12天，血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，與投與初始劑量前之女性之血液內源性LH含量相比，在投與初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約24小時，女性之血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，在初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約24小時至約16天，血液內源性LH含量升高。在本文所述方法及用途之一些實施例中，其中投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽用於誘導無卵性不孕且不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭之女性排卵，在初始劑量化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後持續至少約24小時至約12天，血液內源性LH含量升高。 觸發時之濾泡尺寸較大可改良成熟卵母細胞之產率。本發明提供投與一定劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，其中當經由超音波可見至少三個至少約14 mm之卵巢濾泡時投與初始劑量。在本文所述方法及用途之一些實施例中，當經由超音波可見至少三個至少約18 mm之卵巢濾泡時，投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供投與一定劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，其中在排卵之後投與該初始劑量。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在排卵之前投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，該等方法及用途包含卵母細胞獲取。本發明提供投與一定劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，其中在卵母細胞獲取之後投與初始劑量。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在卵母細胞獲取之前投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前，在投與初始劑量之前先使女性垂體對GnRH脫敏。在本文所述方法及用途之一些實施例中，當血清雌二醇濃度至少約0.49 nmol/L時，投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。在本文所述方法及用途之一些實施例中，當血清雌二醇濃度至少約0.91 nmol/L時，投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後植入胚胎。在某些此類實施例中，植入發生在投與初始劑量之後約2至約10天內，諸如約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天或約10天。在本文所述方法及用途之一些實施例中，胚胎植入發生在卵母細胞獲取之後約1至約7天內，諸如約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天。在本文所述方法及用途之某些實施例中，胚胎係新鮮胚胎(亦即胚胎尚未冷凍)。在某些此類實施例中，胚胎在與卵母細胞獲取相同的月經週期內植入。由於化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之作用模式，與當前治療相比對子宮內膜之負面影響較少。因此，在取卵獲之後子宮內膜可立即準備植入(較高子宮內膜接受性)。不使用基於hCG之觸發劑或GnRH促效觸發劑)相(包括具有GnRH促效劑之雙重觸發劑)，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可使得對分段冷凍方案的需要減少，由此減少IVF週期數；縮短受孕時間，同時維持可接受之受孕率；降低成本；且減少副作用，諸如巨大兒(大於胎齡)、殖入性胎盤風險及子癇前症之風險，具有明顯更低之OHSS比率。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可提供表示與需要分段之當前治療相比之優勢的安全性及功效特質。 因為新鮮胚胎可用於本發明之用途及方法中，本發明亦提供在用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽替代hCG或GnRH促效觸發劑誘導排卵之後縮短受孕時間。在一些實施例中，向人類女性個體投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑且投與在COS階段之後。在某些此類實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在投與之後持續小於24小時(i)不增加總VEGF血液濃度水準下或(ii)藉由增加總VEGF含量而有效促進濾泡成熟且誘導排卵。 本發明亦提供在用觸發劑誘導排卵之後縮短受孕時間之方法及用途，其包含投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，其係用於黃體期支持。在一些實施例中，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽在觸發之後或在與觸發大體上相同的時間發生。在某些此類實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在投與之後持續小於24小時(i)不增加總VEGF血液濃度水準下或(ii)藉由增加總VEGF含量而提供黃體期支持。 本發明提供包含投與一定劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之方法及用途，其中該方法或用途誘導排卵。在某些此類實施例中，人類女性個體在投與至少初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後經由性交或IUI懷孕。投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以觸發卵母細胞釋放而無卵母細胞獲取可致使排卵時間可預測，其中投與與排卵之時間間隔在投與之後30至62小時，或投與之後36至48小時的範圍內。由此可允許宜在排卵時安排性交或IUI，從而使懷孕機會最大化。投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可有助於難以排卵及懷孕經由性交或IUI之女性。在一些實施例中，對於需要IUI及LH監測證明困難或不可靠之女性可保持使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽觸發卵母細胞釋放。在一些實施例中，當週期第18天LH監測尚未展示LH浪湧(其中週期第1天係前述行經之第一天)且存在尺寸大於20 mm之卵巢濾泡時可使用用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽觸發卵母細胞釋放。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與至少初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，人類女性個體懷孕或生產。在一些實施例中，人類女性個體經由剖腹產術生產。在一些實施例中，人類女性個體經陰道生產。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.001 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.001 mg至約0.003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.0003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.00006 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.00009 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.00015 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.0006 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.0009 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.0015 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.006 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.009 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg至約0.015 mg。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.0006 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.0009 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.0015 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.006 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.009 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.015 mg。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.003 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.003 mg至約0.006 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.003 mg至約0.009 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.003 mg至約0.015 mg。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg至約0.003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0006 mg至約0.003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0009 mg至約0.003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0015 mg至約0.003 mg。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00006 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00009 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00015 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0006 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0009 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0015 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.006 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.009 mg至約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.015 mg至約0.030 mg。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.030 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.003 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00005 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0005 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.005 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.010 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0001 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之量或劑量，諸如初始劑量，或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.001 mg。 因此，化合物1之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量亦可表示為例如nmol/kg (例如如實例11中所表示)或µg/kg。舉例而言，0.003 nmol/kg及0.03 nmol/kg分別大致轉換為0.0037 µg/kg及0.037 µg/kg之化合物1游離形式。對於60 kg女性，0.003 nmol/kg劑量將為大致0.22 µg或0.00022 mg，且0.03 nmol/kg劑量將為2.2 µg或0.0022 mg。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之代謝物(諸如化合物2)之量或劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00002 mg至約0.020 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之代謝物(諸如化合物2)之量或劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.001 mg至約5 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之代謝物(諸如化合物2)之量或劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00002 mg至約0.002 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之代謝物(諸如化合物2)之量或劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0002 mg至約0.002 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之代謝物(諸如化合物2)之量或劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.00002 mg至約5 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與或使用之化合物1之代謝物(諸如化合物2)之量或劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約0.0002 mg至約0.020 mg。
組合療法
如上文所簡單描述，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可與ART中所用之其他藥劑組合投與。此類藥劑可包括COS階段中所用之該等藥劑(例如FSH、hMG、GnRH促效劑或拮抗劑及其組合)；觸發劑，諸如GnRH促效劑、hCG及其組合；及在胚胎轉移、IUI或性交之前用於黃體期支持之hCG、雌二醇、助孕素，諸如孕酮，及其組合。化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可彼此組合投與。在一些實施例中，在本文所述方法及用途之中可投與多個連續劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。組合使用之藥劑之治療有效量可視投與方法、所選藥劑及女性人類個體之健康狀況而改變。如本文所用，「治療有效量」可指足以產生特定作用(例如觸發卵母細胞最終成熟、支持子宮內膜等)之化合物之量。 組合投與此等藥劑通常經規定時段(視所選組合而定通常幾分鐘、幾小時、幾天或幾週)進行。在某些實施例中，藥劑以依序方式投與，亦即其中各藥劑在不同時間投與，以及此等藥劑之投與，或至少兩種藥劑以大體上同時的方式實現。大體上同時投與可例如藉由向人類女性個體投與具有固定比率之各藥劑的單次注射或以多個各藥劑之單次注射來實現。依序或大體上同時投與各藥劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、皮下途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收。可藉由相同或不同途徑投與藥劑。或者，舉例而言，所有治療劑均可藉由靜脈內注射投與。當注射時，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可與ART中所用之其他藥劑組合以減少給予患者之注射數。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可與ART中所包括之多個療法組合使用。此等療法包括(但不限於)ART方法之COS階段中所用之該等療法(例如濾泡生長劑，諸如用以刺激卵母細胞發育及生長之FSH、hMG及其類似物，及用以控制卵巢刺激且防止過早排卵或任何前述之組合的GnRH促效劑或拮抗劑)。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前投與FSH。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約5天至約12天投與FSH。在某些此類實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天或約12天投與FSH。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物一種任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前投與GnRH拮抗劑。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約2天至約10天，諸如在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約3天至約5天投與GnRH拮抗劑。在某些此類實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天或約10天投與GnRH拮抗劑。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前投與GnRH促效劑。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約14天至約28天，諸如在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約14天至約17天投與GnRH促效劑。在某些此類實施例中，在投與初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天投與GnRH促效劑。 關於先前提及在ART中在COS階段期間可與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽組合使用以防止過早排卵之GnRH促效劑，此等藥劑包括以下：GnRH (促性腺激素釋放激素)超活性促效劑，諸如乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、蘭瑞肽或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽及其類似物；或GnRH拮抗劑，諸如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、nal-blu、安替肽、安哲來B、地加瑞克、D63153 (奧紮瑞克)、OBE2109、替維瑞克、惡拉戈利、瑞拉戈利或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽及其類似物。在一些實施例中，在防止過早排卵之COS階段期間，GnRH促效劑係乙酸亮丙瑞林。 在一些實施例中，在防止過早排卵之COS階段期間，GnRH拮抗劑可為瑞拉戈利或其醫藥學上可接受之鹽。瑞拉戈利係N-(4-(1-(2,6-二氟苯甲基)-5-((二甲胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲且由下式表示：
。 瑞拉戈利具有經口活性，且經由垂體前葉嗜鹼細胞(分泌細胞)中存在之GnRH受體拮抗GnRH，且抑制GnRH刺激之LH及FSH自此等細胞分泌。在本文所述方法及用途之一些實施例中，瑞拉戈利之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量係約20 mg至約120 mg，諸如80 mg。在本文所述方法及用途之一些實施例中，瑞拉戈利之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之相應量小於約20 mg，小於約40 mg，小於約80 mg或小於約120 mg。 瑞拉戈利或其醫藥學上可接受之鹽係當與FSH或FSH/hMG使用時可適用於ART之COS階段以藉由抑制天然產生之LH浪湧防止過早排卵的可經口獲得之GnRH拮抗劑。此舉接著可使得使用化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽作為觸發劑以促進卵母細胞成熟以用於後續獲取、授精(活體外)、ET、ICSI、卵母細胞供給及儲備、性交或IUI、或排卵誘導。 瑞拉戈利在與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽(作為觸發劑)組合使用時與投與GnRH促效劑替代瑞拉戈利時相比可降低OHSS比率、增加受孕率且縮短受孕時間。另外，在一些實施例中，包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之注射用調配物可與經口FSH及諸如瑞拉戈利之經口GnRH拮抗劑一起使用，相對於包含多次注射之當前方案，可使ART週期主要經口實現。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可與其他觸發劑用於卵母細胞成熟(亦即卵母細胞成熟劑)。在本文所述方法及用途之一些實施例中，初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在投與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑之後投與。在本文所述方法及用途之一些實施例中，初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可與投與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑同時投與。在本文所述方法及用途之一些實施例中，初始劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可在投與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑之前投與。在一些實施例中，GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、蘭瑞肽或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，卵母細胞成熟發生在投與GnRH促效劑之後。在某些此類實施例中，成熟卵母細胞之產率係至少50%。在某些此類實施例中，成熟卵母細胞之產率至少75%。如上所指出，卵母細胞產率可指收集之成熟卵母細胞與在觸發劑投與之前經最終超音波掃描得到之14 mm濾泡數之百分比。本發明規定當化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑組合投與時，人類女性個體可能不會出現OHSS之一或多種症狀惡化。本發明亦規定當化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑組合投與時，可治療一或多種症狀。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可與作為卵母細胞成熟劑之hCG一起使用。在一些實施例中，hCG與投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽同時投與。在一些實施例中，hCG在投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前投與。在一些實施例中，hCG在投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後投與。在一些實施例中，hCG在投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽24小時內投與。在一些實施例中，hCG在投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽48小時內投與。排卵發生在單次hCG注射之後38與40小時之間且經陰道卵母細胞獲取通常在hCG注射之後34與36小時恰好在濾泡破裂之前之間執行。在某些實施例中卵母細胞成熟發生在投與外源性hCG之後。在某些此類實施例中，成熟卵母細胞之產率係至少50%。在某些此類實施例中，成熟卵母細胞之產率至少75%。如上所指出，卵母細胞產率可指收集之成熟卵母細胞與在觸發劑投與之前經最終超音波掃描得到之14 mm濾泡數之百分比。本發明規定當化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與作為卵母細胞成熟劑之hCG組合投與時，人類女性個體可能不會出現OHSS之一或多種症狀惡化。本發明亦規定當化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與作為卵母細胞成熟劑之hCG組合投與時，可治療OHSS之一或多種症狀。在一些實施例中，ART中所用之hCG可為重組的或尿液衍生的。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，重組促黃體激素(rLH)可用以實現卵母細胞成熟。在某些此類實施例中，rLH與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽同時投與。在一些實施例中，rLH在化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後投與。在一些實施例中，rLH係在化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之前投與。 本發明提供化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑及hCG組合使用。在一些實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與GnRH促效劑及hCG同時投與。在一些實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽在GnRH促效劑及hCG之前投與。在一些實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽在GnRH促效劑及hCG之後投與。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與化合物1之代謝物(諸如化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽組合用作卵母細胞成熟劑。在本文所述方法及用途之某些實施例中，多次劑量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽，例如兩次劑量用於卵母細胞成熟。在本文所述方法及用途之某些實施例中，將多次劑量之化合物1之代謝物(諸如化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽，例如兩次劑量用於卵母細胞成熟。 另外，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可用於在性交或IUI下之ET方法中，或與用於植入或受孕之促進劑組合用於排卵誘導中，諸如與雌二醇、助孕素(諸如孕酮)、低劑量hCG或其組合一起用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與雌二醇及助孕素(諸如孕酮)之組合以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，諸如孕酮之助孕素與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，雌二醇與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，雌二醇及諸如孕酮之助孕素與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，投與一或多次劑量之諸如孕酮之助孕素以用於黃體期支持。在某些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後12週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可在卵母細胞獲取時投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後一週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後兩週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後三週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後四週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後五週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後六週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後七週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後八週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後九週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後十週投與。在一些實施例中，諸如孕酮之助孕素可由卵母細胞獲取直至獲取之後十一週投與。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後投與諸如孕酮之助孕素用於黃體支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後投與雌二醇用於黃體支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在投與觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後投與諸如孕酮之助孕素及雌二醇用於黃體支持。 對於黃體期支持，在一些實施例中，提供本文所述之方法及用途用於自然製備孕酮(P4)，包括地屈孕酮、美羅孕酮及孕酮本身。在本文所述方法及用途之一些實施例中，P4可經口、肌肉內(IM)或經陰道投與。諸如孕酮之IM助孕素可於芝麻油、椰子油或花生油中製備且劑量係每天一次50 mg。存在諸如孕酮之助孕素的若干經陰道調配物，包括凝膠、栓劑及插入物。Prometrium
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可用作經陰道製劑，建議劑量係200 mg，一天3次，經陰道插入。經陰道凝膠Crinone
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8% (Columbia Laboratories Inc.; Livingston, New Jersey)可一天一次施用且含有90 mg諸如孕酮之助孕素。可經陰道投與一百毫克Endometrin
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(Ferring Pharmaceuticals Inc.; Suffern, New York)每天2或3次。 在本文所述方法及用途之某些實施例中，投與低劑量hCG以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之一些實施例中，在觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後投與低劑量hCG以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，在觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，低劑量hCG與諸如孕酮之助孕素組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，在觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，低劑量hCG與雌二醇組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，在觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，低劑量hCG與諸如孕酮之助孕素及雌二醇組合投與以用於黃體期支持。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，低劑量hCG與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，低劑量hCG與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽及諸如孕酮之助孕素組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，低劑量hCG與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽及雌二醇組合投與以用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，低劑量hCG與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽、諸如孕酮之助孕素及雌二醇組合投與以用於黃體期支持。 在一些實施例中，在女性接受hCG觸發劑之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。在一些實施例中，在女性接受GnRH促效觸發劑之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。在一些實施例中，在女性接受hCG與GnRH促效觸發劑之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。在一些實施例中，在女性接受觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。在一些實施例中，在女性接受GnRH促效觸發劑與觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。在一些實施例中，在女性接受hCG觸發劑與觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。在一些實施例中，在女性接受hCG觸發劑、GnRH促效觸發劑及觸發劑化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之後，投與化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽以用於黃體支持。 在本文所述方法及用途之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與化合物1之代謝物(諸如化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽組合用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，將多次劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，例如兩次劑量用於黃體期支持。在本文所述方法及用途之某些實施例中，將多次劑量之化合物1之代謝物(諸如化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽，例如兩次劑量用於黃體期支持。 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之優勢在於其不僅可用作為觸發劑用於排卵，但可再投與一或多次，得到用於黃體期支持之額外LH。由此可降低對孕酮注射及補充之需要。當前ART療程通常在低劑量hCG之後使用GnRH促效觸發劑用於黃體期支持，但此舉會增大OHSS之風險。投與一或多次劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可降低當前ART療程中存在之OHSS之風險，且充當用於卵母細胞成熟之觸發劑及/或充當黃體期支持。多次劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可藉由防止血清VEGF增加而降低OHSS之風險，因此降低血管滲透性。 在一些實施例中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶抑制劑組合投與。在某些此類實施例中，將化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶抑制劑組合投與以用於黃體期支持。在某些此類實施例中，投與之調配物包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶抑制劑之調配物係立即釋放、延長或持續釋放或延時釋放。在某些此類實施例中，調配物可展現立即釋放特徵。在一些實施例中，包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶抑制劑之調配物可展現延長或持續釋放特徵。在一些實施例中，包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶抑制劑之調配物可展現延時釋放特徵。在一些實施例中，與包含蛋白酶抑制劑之調配物相比，分別投與包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之調配物。可用於本發明之方法及用途中之可能的蛋白酶抑制劑包括(但不限於) 4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽(AEBSF)、EDTA、貝他定(bestatin)、E-64、抗纖維蛋白溶酶肽(leupeptin)(諸如抗纖維蛋白溶酶肽半硫酸鹽單水合物)、抑肽酶(aprotinin)、(2S,3S)-3-羧基環氧乙烷-2-羰基]-L-白胺酸(4-胍基丁基)醯胺半水合物及任何前述物之鹽。
調配物、給藥及投與
本發明提供包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之調配物或醫藥組合物，其係用於本文揭示之方法及用途。在ART中，化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可以與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的調配物或醫藥組合物形式投與。投與之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的量可根據人類女性個體之重量、年齡及醫學健康狀況改變。本文所用之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽的治療有效量視投與方法、所選藥劑及女性人類個體之健康狀況而改變。 相對於必須在-20℃下儲存且復原之許多肽藥物，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係穩定的且可儲存於4℃下。 本發明調配物可經調配以達不同釋放速率，諸如立即釋放、延長或持續釋放或延時釋放。在一些實施例中，調配物可展現立即釋放特徵。在一些實施例中，調配物可展現延長或持續釋放特徵。在一些實施例中，調配物可展現延時釋放特徵。 本發明調配物之載劑或賦形劑可為賦形劑之摻合物，且量可使調配物之功效最佳化。賦形劑包括例如各種有機或無機賦形劑或載劑物質。 包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之調配物可經由注射，例如靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或皮下(SC)注射投與。在一些實施例中，注射肌肉內注射。在其他實施例中，注射係SC注射。在一些實施例中，皮下注射係快速注射。在一些實施例中，皮下注射係輸注。注射通常需要用皮下注射針及注射器或此項技術中已知之其他注射裝置遞送個別量之液態組合物。注射之實例亦可包括輸注及靜脈內裝置。注射可即刻或經一定時段進行。 包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽之可注射劑型可基於作為媒劑或載劑之水或油。媒劑或載劑之實例包括(但不限於)注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、植物油、棉籽油、玉米油等。在一些實施例中，媒劑或載劑係注射用水。或者，可注射劑型可呈乳液、懸浮液或溶液之形式。可注射劑型可具有其他成分，諸如分散劑、溶解助劑、懸浮劑、穩定劑、界面活性劑、助溶劑、界面活性劑、緩衝劑、等滲劑、pH調節劑及舒緩劑。適合分散劑包括(但不限於)Tween 80® (Atlas Powder Company USA)、HCO 60
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(Nikko Chemicals Co., Ltd.)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、右旋糖及糊精。在一些實施例中，分散劑係右旋糖。適合穩定劑包括(但不限於)抗壞血酸及焦亞硫酸鈉。適合界面活性劑包括(但不限於)聚山梨醇酯80及聚乙二醇。適合助溶劑包括(但不限於)甘油及乙醇。適合緩衝劑包括(但不限於)磷酸或其鹼金屬鹽、檸檬酸或其鹼金屬鹽、乙酸鹽及碳酸鹽。適合等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、丙三醇、氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及葡萄糖。在一些實施例中，等滲劑係甘露糖醇。適合pH調節劑包括(但不限於)鹽酸、乙酸及氫氧化鈉。在一些實施例中，pH調節劑係乙酸。適合防腐劑包括(但不限於)對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苯甲醇。適合增溶劑包括(但不限於)濃縮甘油及葡甲胺。適合溶解助劑包括(但不限於)丙二醇及蔗糖。適合舒緩劑包括(但不限於)葡萄糖及苯甲醇。溶解助劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮劑之實例包括界面活性劑，諸如十八烷基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸十二烷酯、卵磷脂、氯化苯甲烴銨、苄索氯銨、丙三醇單硬脂酸酯等；親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。可使用之其他賦形劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、矽酸酐、輕質無水矽酸及其類似物。 亦可使用諸如防腐劑、抗氧化劑及著色劑之添加劑。可能的防腐劑包括(但不限於)對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸及其類似物。可能抗氧化劑包括(但不限於)亞硫酸鹽、抗壞血酸及其類似物。可能著色劑包括(但不限於)三價鐵氧化物。 在一些實施例中，本發明之可注射調配物包含化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽、甘露糖醇、乙酸及注射用水。在某些此類實施例中，調配物進一步包含葡萄糖及/或右旋糖。 在一些實施例中，可藉由添加pH調節劑將本發明之可注射調配物調節至pH 2至12，較佳2.5至8.0。 以可注射劑型投與之量可有效促進ART，諸如IVF、ICSI、卵母細胞供給及儲備、調節月經週期由此人類女性個體可經由性交或IUI懷孕、排卵誘導及/或ET方法中之卵成熟。在一些實施例中，本發明之可注射調配物可以單次劑量投與。在一些實施例中，當需要諸如在觸發階段期間、在自卵巢獲取卵母細胞、IVF、ICSI、卵母細胞供給及儲備、調節月經週期由此人類女性個體可經由性交或IUI懷孕及將受精胚胎植入子宮中之前釋放及獲取成熟卵母細胞時，可進行注射。在一些實施例中，本發明之可注射調配物可以單次劑量投與。在一些實施例中，本發明之可注射調配物可以分次劑量投與。在一些實施例中，可投與兩次劑量之本發明之可注射調配物。在一些實施例中，第二可注射劑量在投與初始劑量之後約8至約60小時內投與。在一些實施例中，可投與三次劑量之本發明之可注射調配物。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約60小時內投與第三可注射劑量。在一些實施例中，投與第三可注射劑量且之後投與1至5次額外可注射劑量。在一些實施例中，其中投與第三可注射劑量且之後投與1至5次額外可注射劑量，1至5次額外劑量之投與在投與先前劑量之後約8至約60小時內。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可以積存調配物投與。可注射積存形式可藉由藥物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)、聚(酸酐)及(聚)二醇(諸如PEG)之生物可降解聚合物中之形成微囊封基質製得。視藥物與聚合物之比率及所用的特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。亦可藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。 可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽亦可以鼻內調配物形式投與。調配物可呈液體形式以使得其可噴霧於鼻孔中，但可能為半固體調配物，諸如鼻內乳膏。液體鼻內調配物可呈溶液、懸浮液或乳液之形式且可為水溶液或非水溶液。亦可根據此項技術中已知之方法利用上文針對可注射劑型所列舉之成分以製備鼻內調配物。 鼻內投與之一定量之化合物1、其代謝物或任何前述物之醫藥學上可接受之鹽可有效促進ART，諸如IVF、ICSI、卵母細胞供給及儲備、調節月經週期由此人類女性個體可經由性交或IUI懷孕、排卵誘導及/或ET方法中之卵成熟。在一些實施例中，本發明之鼻內調配物可以單次劑量投與。在一些實施例中，當需要諸如在觸發階段期間、在自卵巢獲取卵母細胞、IVF、ICSI、卵母細胞供給及儲備、調節月經週期由此人類女性個體可經由性交或IUI懷孕及將受精胚胎植入子宮中之前釋放及獲取成熟卵母細胞時，可進行鼻內投與。在一些實施例中，本發明之鼻內調配物可以單次劑量投與。在一些實施例中，本發明之鼻內調配物可以分次劑量投與。在一些實施例中，可投與兩次劑量之本發明之鼻內調配物。在一些實施例中，第二鼻內劑量在投與初始劑量之後約8至約60小時內投與。在一些實施例中，可投與三次劑量之本發明之鼻內調配物。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約60小時內投與第三鼻內劑量。在一些實施例中，投與第三鼻內劑量且之後投與1至5次額外鼻內劑量在一些實施例中，其中投與第三鼻內劑量且之後投與1至5次額外鼻內劑量，1至5次額外劑量之投與在投與先前劑量之後約8至約60小時內。 另外，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等習知添加劑可以適合量、必要時以所有劑型適當使用。可能的防腐劑包括例如對羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸、對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及其類似物。可能的抗氧化劑包括例如亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚及其類似物。 含有化合物1及其醫藥學上可接受之鹽的劑型揭示於例如美國專利申請公開案第2012/0302508、2013/0210742、2011/0312898及2011/0212890號中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。該等公開案亦揭示化合物1之各種適應症及最終用途。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.001 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.001 mg至約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.0003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.00006 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.00009 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.00015 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.0006 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.0009 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.0015 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.006 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.009 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg至約0.015 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.0006 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.0009 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.0015 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.006 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.009 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.015 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.003 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.003 mg至約0.006 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.003 mg至約0.009 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.003 mg至約0.015 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg至約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0006 mg至約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0009 mg至約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0015 mg至約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00006 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00009 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00015 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0006 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0009 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0015 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.006 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.009 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.015 mg至約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.030 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.003 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00005 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0005 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.005 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.010 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0001 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.001 mg化合物1或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00002 mg至約0.020 mg化合物1之代謝物(諸如化合物2)或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.001 mg至約5 mg化合物1之代謝物(諸如化合物2)或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00002 mg至約0.002 mg化合物1之代謝物(諸如化合物2)或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0002 mg至約0.002 mg化合物1之代謝物(諸如化合物2)或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.00002 mg至約5 mg化合物1之代謝物(諸如化合物2)或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物包含約0.0002 mg至約0.020 mg化合物1之代謝物(諸如化合物2)或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物可以單次劑量投與。在一些實施例中，本發明之調配物或醫藥組合物可以分次劑量投與。在一些實施例中，初始劑量之本發明之調配物或醫藥組合物提供黃體期支持。在一些實施例中，初始劑量之本發明之調配物或醫藥組合物係卵母細胞成熟之觸發劑。在一些實施例中，可投與兩次劑量之本發明之調配物或醫藥組合物。對於一些女性，第二劑量之本發明之調配物或醫藥組合物可產生更可行之卵母細胞及較佳受孕速率。此外，可需要第二劑量以獲得全LH浪湧且獲得成熟卵母細胞，且可在卵母細胞供給及儲備與IVF/ICSI週期中給予。在一些實施例中，可需要第二劑量以用於黃體期支持。在某些此類實施例中，在涉及胚胎新鮮轉移之ART療程中可需要第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約60小時內投與第二劑量。在某些此類實施例中，在投與初始劑量之後約8至約12小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約16小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約24小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約32小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約40小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約48小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約8至約54小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約12至約16小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約12至約24小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約12至約32小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約12至約40小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約12至約48小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約12至約54小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約24至約36小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約24至約48小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約24至約60小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約36至約48小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約36至約60小時內投與第二劑量。在一些實施例中，在投與初始劑量之後約48至約60小時內投與第二劑量。 在一些實施例中，可投與三次劑量之本發明之調配物或醫藥組合物。在一些實施例中，第三劑量之本發明之調配物或醫藥組合物提供黃體期支持。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約60小時內投與第三劑量。在某些此類實施例中，在投與第二劑量之後約8至約12小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約16小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約24小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約32小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約40小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約48小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約8至約54小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約12至約16小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約12至約24小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約12至約32小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約12至約40小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約12至約48小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約12至約54小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約24至約36小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約24至約48小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約24至約60小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約36至約48小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約36至約60小時內投與第三劑量。在一些實施例中，在投與第二劑量之後約48至約60小時內投與第三劑量。 在一些實施例中，投與第三劑量之本發明之調配物或醫藥組合物且之後投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在第三劑量之本發明之調配物或醫藥組合物後投與之1至5次額外劑量之本發明之調配物或醫藥組合物提供黃體期支持。在一些實施例中，在卵母細胞獲取之後投與在第三劑量之本發明之調配物或醫藥組合物後投與之1至5次額外劑量之本發明之調配物或醫藥組合物。在一些實施例中，其中投與第三劑量之本發明之調配物或醫藥組合物且之後投與1至5次額外劑量，在投與先前劑量之後約8至約60小時內投與1至5次額外劑量。在某些此類實施例中，在投與先前劑量之後約8至約12小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約8至約16小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約8至約24小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約8至約32小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約8至約40小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約8至約48小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約8至約54小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約12至約16小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約12至約24小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約12至約32小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約12至約40小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約12至約48小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約12至約54小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約24至約36小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約24至約48小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約24至約60小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約36至約48小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約36至約60小時內投與1至5次額外劑量。在一些實施例中，在投與先前劑量之後約48至約60小時內投與1至5次額外劑量。 以下係本發明實施例之實例且不應視為限制性的。 實例 在整個圖式及實例中，術語「API-FB」用以指化合物1之游離形式。術語「API-MA」用以指化合物1之單乙酸鹽形式。 另外，在整個圖式及實例中，所用劑量係指調配物中存在之API-FB之量。熟習此項技術者將瞭解，如何考量API-FB與API-MA之間的分子量差來計算API-FB之量。舉例而言，10.0 mg API-FB與10.5 mg API-MA對應。 實例中所示之基線含量係指投與一或多次劑量之本發明化合物前之個體之激素含量。 在一系列藥理學研究中活體外及活體內檢查API-MA之活性。 活體外受體結合研究證明API-MA對人類KISS1R具有高親和力，其中平均IC
50
值係230 pmol/L。人類GPR54鈣移動分析中，API-MA之促效活性具有產生266 pmol/L之半數最大有效濃度(EC
50
)之濃度。吻素(45-54) EC
50
係314 pmol/L。
實施例 1 ： 活體外藥理學 API-MA 對 KISS1R 之結合親和力 ：
在競爭性結合分析中檢查API-MA與表現KISS1R之重組細胞之膜部分的之結合親和力。使不同濃度之API-MA及
125
I-吻素(45-54)與表現大鼠、犬、獼猴及人類KISS1R之重組細胞之膜部分一起培育。 受體結合研究之結果展示API-MA與測試物種之KISS1R之結合親和力變化，其中IC
50
值在230至870 pmol/L之範圍內。在表現人類KISS1R之重組中國倉鼠卵巢細胞(細胞株h175-KB34)中，API-MA之IC
50
值係吻素(45-54) (吻素之C端10胺基酸殘基肽)之大致2.5倍，其中API-MA之IC
50
值係230 pmol/L相對於吻素係(45-54) 93 pmol/L。
實例 2 ： 在表現 KISS1R 之 中國倉鼠卵巢細胞中 API-MA 對細胞內 Ca2+ 含量之作用
在表現KISS1R之重組細胞中API-MA對細胞內Ca
2+
移動之作用藉由執行螢光成像盤讀取器分析來評估。API-MA以濃度依賴性方式增加表現大鼠、犬、獼猴或人類KISS1R之中國倉鼠卵巢二氫葉酸還原酶陰性細胞中細胞內Ca
2+
含量。表現大鼠、犬、獼猴或人類型受體之細胞中API-MA之EC
50
值分別係632、2010、74.0及266 pmol/L。參考化合物吻素(45-54)分別展示310、1680、78.7及314 pmol/L之EC
50
值。對於表現各類型受體之細胞，API-MA之EC
50
值與吻素(45-54)之EC
50
值之比率分別係2.0、1.2、0.94及0.85。此等結果表明API-MA對KISS1R之促效活性與吻素(45-54)一般有效。
第二藥效動力學 ：
在一系列127酶及放射配位體結合分析中，在所示酶及受體結合分析中10 μmol/L之API-MA不展示任何顯著抑制性作用。
實例 3 ： 動物中之藥物動力學及藥物代謝
在大鼠、犬及猴中研究API-MA之PK。在皮下投與之後，API-MA快速吸收，且不同物種中API-MA之生物可用性良好(＞ 55%)。
活體外分配及代謝研究 ：
在0.01、0.1、1及10 µg/mL API-FB (游離形式)之濃度下，[
14
C]API-MA於血球中之活體外分配比率分別對於大鼠係7.8%、8.0%、7.1%及4.8%，對於犬係2.4%、2.0%、1.6%及1.2%，且對於人類係2.0%、0.0%、0.0%及0.5%。此等結果指示在大鼠、犬及人類中，在0.01至10 µg/mL API-FB之濃度範圍中，API-FB於血球中之分配比率低且幾乎恆定。大鼠、犬、猴及人類中[
14
C]API-FB之活體外血漿蛋白質結合比率藉由超速離心方法確定。另外，研究蛋白質與人類血清白蛋白(HSA)、α
1
-酸糖蛋白(AGP)及HSA/AGP之結合。來自此研究之結果指示在檢查之所有物種中血漿蛋白質與API-FB之結合適中(在55.3%至73.3%之範圍內)。在大鼠及犬中，觀察到在0.1與1.0 μg/mL API-FB之間的濃度範圍下結合比率略微減小。在猴及人類中，結合與0.01至10 μg/mL API-FB之藥物濃度無關。HSA/AGP混合物中之結合比率小於人類血漿中，且不同於人類血漿，比率具有以濃度依賴性方式減小之趨勢，表明API-FB不僅結合白蛋白及α
1
-酸糖蛋白，且亦結合人類血漿中之其他蛋白質。 使用重組CYP活體外評估藉由API-MA抑制CYP；該資料(IC
50
值＞10 μg/L)指示API-MA不大可能為CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4之抑制劑。
大鼠中之藥物動力學 ：
在大鼠中在皮下及靜脈內投與之後研究API-MA之PK。大鼠中API-MA之PK特徵概述於表1中。 在皮下投與1及10 mg/kg劑量之API-MA之後，血漿中最大觀察API-FB血漿濃度(C
max
)增加低於與劑量成比例之血漿濃度(約2.3倍增加)。平均值分別係381.3及284.6 ng/mL。另一方面，在皮下投與10 mg/kg之後，API-FB之0時至24小時之血漿濃度時間曲線下面積之增加(AUC
(0-24)
)係小於在1 mg/kg下觀察到之該等面積＞ 2.5倍。10及1 mg/kg劑量之平均值分別係309及804 ng.hr/mL。大鼠中C
max
及AUC值並非與劑量成比例之原因未知。然而，對於所有測試劑量達到最大觀察血漿濃度(T
max
)之時間大致恆定；值在0.3與0.9小時之間。由於資料點數目有限，故未確定最終消除半衰期(T
1/2
)。 在靜脈內投與1 mg/kg劑量之API-MA之後，5分鐘之血漿濃度(C
5min
)係2672.3 ng/mL。接著濃度雙階降低，其中α階段之T
1/2
係0.5小時。因為資料點數目有限，所以未計算β階段之T
1/2
。AUC
(0-24)
值係1457 ng.hr/mL。 大鼠中1 mg/kg皮下劑量之API-MA之生物可用性良好(55.3%)。 在大鼠中，在靜脈內投與之後，亦研究API-MA之PK線性。血漿C
5min
及AUC
(0-24)
值與劑量成比例增加。分別在0.01、0.1及1 mg/kg之劑量下，血漿C
5min
之值係24.1、250.0及2577.8 ng/mL且AUC
(0-24)
之該等值係14、140及1390 ng.hr/mL。在0.01及0.1 mg/kg下消除T
1/2
值係0.4小時，且在1 mg/kg下係0.5小時。此等研究結果指示在大鼠中，在單次靜脈內投與0.01至1 mg/kg之劑量範圍之後，API-FB之PK係線性的。在大鼠中，在皮下投與之後，皮下投與下之首過動力學的大於與劑量成比例之增加將指示非線性PK。
表 1.
大鼠中API-FB之PK參數
--係未估計；BA係生物可用性。 平均值±標準差(SD) (n = 5)。 (a)媒劑係二甲基乙醯胺及5%葡萄糖溶液之混合物(1:9，vol/vol)。 (b) BA = (AUC皮下/AUC靜脈內)×(靜脈內劑量/皮下劑量)×100。 (c) C5min。 在單次靜脈內投與1.049 mg/kg之[
14
C]API-MA (1 mg/kg API-FB)之後研究雄性白化病及有色大鼠之組織中之放射性濃度。此研究之結果展示API-MA相關之化合物廣泛分佈於組織中，在除腎及膀胱以外之大多數組織中之濃度低於血漿中。在靜脈內投與API-MA之後，白化病大鼠中所量測之放射性自所有組織快速消除。亦指示API-MA相關化合物對黑色素之活體內親和力極小。 在兩個研究中在向雄性史泊格-多利大鼠(male Sprague-Dawley rat)單次皮下或靜脈內投與1.049 mg/kg [
14
C]API-MA (1 mg/kg API-FB)之後，研究給藥放射性之尿液、糞便、膽道及呼氣排泄。 在第一研究中，研究尿液、糞便及膽道排泄。在皮下或靜脈內投與之後，在給藥後24小時API-MA主要分泌於尿液(分別84.7%及76.6%)中，之後膽液(分別15.5%及20.7%)及糞便(分別0.2%及0.3%)中。 在第二研究中，研究尿液、糞便及呼氣排泄。在皮下或靜脈內投與之後，在給藥後48小時API-MA主要分泌於尿液(分別78.1%及70.0%)及糞便(分別20.4%及28.2%)中。經由呼氣之排泄最小。此研究之結果亦指示在向大鼠皮下或靜脈內投與[
14
C]API-MA之後，給藥後48小時排泄幾乎完成。
犬中之藥物動力學 ：
在犬中在皮下及靜脈內投與之後研究API-MA之PK。犬中API-MA之PK特徵概述於以下表2中。 在向犬皮下投與API-MA之後，在0.1至10 mg/kg之劑量範圍上，血漿C
max
及AUC
(0-24)
值以與劑量成比例之方式增加。分別在0.1、1及10 mg/kg之劑量下，血漿C
max
值係86.6、882.7及8842.5 ng/mL且血漿AUC
(0-24)
值係252、2596及28,626 ng.hr/mL。對於測試劑量，血漿T
max
值在0.8至1.0小時內。 在以快速注射靜脈內投與1 mg/kg劑量之API-MA之後，血漿C
5min
值係4254.4 ng/mL，且濃度以三階時程降低。消除T
1/2
值係3.0小時。AUC
(0-24)
值係3093 ng.hr/mL。 皮下投與之後API-MA之生物可用性良好，其中在0.1、1及10 mg/kg之劑量下估計值分別係81.5%、84.0%及92.7%。 基於此等結果，儘管皮下投與之API-MA在吸收之前經歷微弱首過動力學，但在犬中API-MA充分吸收，且在0.1至10 mg/kg之劑量範圍內API-MA之PK展示與劑量成比例之增加。
表 2
.犬中API-FB之PK參數
--係未估計；BA係生物可用性；NC係未計算；ND係未偵測。 平均值±SD (n = 4)。 (a)媒劑係二甲基乙醯胺及5%葡萄糖溶液之混合物(1:9，vol/vol)。 (b) BA = (AUC皮下/AUC靜脈內)×(靜脈內劑量/皮下劑量)×100。 (c) C5min。
猴中之藥物動力學 ：
在猴中在皮下及靜脈內投與之後研究API-MA之PK。猴中API-MA之PK特徵概述於以下表3中。 在向猴皮下投與之後，在0.1至10 mg/kg之劑量範圍上C
max
及AUC
(0-24)
值以與劑量成比例方式增加。分別在0.1、1及10 mg/kg之劑量下，血漿C
max
值係122.6、1323.4及12,089.6 ng/mL且血漿AUC
(0-24)
值係295、2791及31,576 ng.hr/mL。對於測試劑量，T
max
值在0.3至0.4小時內。在達到C
max
之後，濃度降低。在靜脈內投與之後，在平均最終消除T
1/2
大致2.6小時下，指出多指數下降，其與在靜脈內投與之後所獲得類似。在皮下給藥之後，陡峭分配階段並不顯而易見，因為API-MA自皮下注射部位緩慢吸收部分遮蔽分配階段。 在以快速注射靜脈內投與1 mg/kg劑量之API-MA之後，血漿C
5min
值係5027.0 ng/mL，且濃度以三階時程降低。消除T
1/2
值係3.2小時。AUC
(0-24)
值係3160 ng.hr/mL。 API-MA之皮下生物可用性良好，其中在0.1、1.0及10 mg/kg之劑量下值分別係94.9%、90.1%及101.9%。 此等結果指示在猴中API-MA充分吸收，且當皮下投與時，在吸收之前API-MA經歷最小或無首過作用。在猴中，在0.1至10 mg/kg之劑量範圍內API-MA之PK展示與劑量成比例增加。
表 3.
犬中API-FB之PK參數
BA係生物可用性；NC係未計算；ND係未偵測；NE係未估計。 平均值±SD (n = 4)。 (a)媒劑係二甲基乙醯胺及5%葡萄糖溶液之混合物(1:9，vol/vol)。 (b) BA = (AUC皮下/AUC靜脈內)×(靜脈內劑量/皮下劑量)×100。 (c) C5min。
藥物動力學及產物代謝：
在投與API-MA之後，適當時概述血漿及尿液API-MA之以下PK參數： C
max
，最大觀察血漿濃度。 T
max
，達到C
max
之時間。 C
ss
，穩定血漿濃度。 AUC
(0-24)
，0時至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。 AUC
(0-inf)
，0時至無窮大之AUC。 T
1/2
，最終消除半衰期。 CL/F，表觀清除率(在皮下[SC]給藥之後)。 Fe，尿液中所分泌之劑量部分。
實例 4 ： 研究之概述 單次劑量 PK - 概述 ：
在日本男性中，API-MA之全身暴露，以C
max
及AUC
(0-inf)
量測，在0.001至0.5 mg之所研究單次劑量範圍上與劑量成比例增加。平均CL/F在13.7至19.8 L/hr之範圍內。皮下快速注射投與API-MA之中值T
max
在0.375至0.750小時之範圍內，表明API-MA自皮下給藥部位快速全身吸收。一般而言，平均T
1/2
值隨劑量遞增而增加。此情況可歸因於API-MA濃度低於分析之定量限，由此使得低估投與低劑量API-MA後之T
1/2
及此參數之表觀劑量依賴性。在0.25及0.5 mg之所研究最高劑量下，平均T
1/2
係3.77至4.27小時。對於0.004至0.5 mg之劑量，平均Fe在投與劑量之4.24%至7.10%之範圍內。 基於來自在歐洲男性中進行之API-MA之第1期研究之PK資料，在投與0.001至0.3 mg之單次皮下劑量及2小時皮下輸注1、3及6 mg之後，AUC
(0-inf)
與劑量成比例增加。在單次皮下快速注射及2小時輸注劑量之API-MA之後，CL/F值在18.9至27.1 L/hr之範圍內。皮下快速注射投與API-MA之中值T
max
在0.5至0.750小時之範圍內，表示API-MA自皮下給藥部位快速全身吸收，其在此研究中所評估之皮下劑量範圍下並不隨劑量變化。在最高所研究劑量3及6 mg下，平均T
1/2
大致5.2小時且一般會隨劑量遞增而增加。對於0.003至6 mg之劑量，Fe在所投與劑量之3.09%至5.40%之範圍內。
多次劑量 PK - 概述 ：
在API-MA之長期(連續13天)皮下輸注之第1期研究中，API-MA之C
ss
以表觀與劑量成比例之方式增加且在評估劑量範圍(0.01至1 mg)下之平均CL/F值在17.7至20.6 L/hr之範圍內。在未經激素治療過之日本前列腺癌患者之研究中，以2小時皮下輸注投與0.5或1.0 mg/天之劑量的API-MA 14天。API-MA之血漿濃度增加且在輸注結束之後立即達到Cmax，且接著下降，其中在兩種劑量下第1天與第14天，平均T
1/2
值均約3至4小時。經由皮下輸注之0.5及1.0 mg/天之劑量的API-MA暴露量大致與劑量成比例之增加。在多次皮下投與之後14天未觀察到API-MA積聚。
1 個月 積存概述 ：
在另一研究中，經GnRH促效劑療法或作為GnRH促效劑療法之可能未來候選者之前列腺癌患者以單次1個月積存注射，接受6、12或24 mg (每劑量組N = 3)。在施與積存注射之後幾小時內觀察到API-MA藥物濃度之高突發釋放。AUC
(0-24)
佔0時至觀察到最後可定量濃度之時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC
(0-tlqc)
)之60%以上，表示藥物在突發階段期間自調配物顯著釋放。在接下來之若干天出現極低水準之藥物濃度，之後緩慢升高，與假定自調配物延遲及緩慢釋放一致。在所有情況下，給藥後8週均未偵測到API-MA。
API-MA 之單次劑量藥物動力學 ：
此研究在日本以隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、遞增劑量研究進行以評估投與預期刺激睪固酮含量之單次皮下快速注射劑量(0.001-0.5 mg)或2小時皮下輸注(0.25及0.5 mg)後之API-MA安全性、血漿及尿液PK及內分泌PD效應。三十七個年齡50至74歲之健康日本男性個體參與九個群組。參與前七個群組之個體藉由單次皮下快速注射接受0.001、0.004、0.01、0.04、0.1、0.25或0.5 mg API-MA或安慰劑。在0.001 mg群組中，3個個體接受API-MA且兩個接受安慰劑。在剩餘群組中，3個個體接受API-MA且一個接受安慰劑。參與第八及第九群組之個體藉由單次2小時皮下輸注接受0.25或0.5 mg之API-MA或安慰劑。在兩個群組中，3個個體接受API-MA且一個接受安慰劑。血漿PK分析組由31個個體組成(快速注射群組：25；輸注群組：6)，且尿液PK分析組由35個個體組成(快速注射群組：27；輸注群組：8)。 為量測皮下快速注射群組中個體之血漿API-MA濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：給藥前、給藥後0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48及72小時。為量測尿液API-MA排泄，在以下標稱時間收集尿液樣本：給藥前、給藥後0至4、4至8、8至12、12至24、24至36、36至48及48至72小時。 為量測皮下輸注群組中個體之血漿API-MA濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：給藥前及輸注起始之後0.25、0.5、1、2、2.25、2.5、2.75、3、4、5、6、8、10、14、24、36、48及72小時。為量測尿液API-MA排泄，在以下標稱時間收集尿液樣本：給藥前及輸注起始之後0至4、4至8、8至12、12至24、24至36、36至48及48至72小時。 藉由皮下快速注射投與之單次劑量API-MA及藉由2小時皮下輸注投與之單次劑量API-MA之平均血漿及尿液PK參數值列舉於以下表4中。
表 4.
平均單次劑量皮下快速注射及單次劑量2小時皮下輸注PK參數
NC係未計算。 (a)中值(範圍)。 在單次皮下快速注射API-MA之後，API-MA之全身暴露，以C
max
及AUC
(0-inf)
量測，在0.001至0.5 mg之所研究劑量範圍上與劑量成比例增加。與劑量成比例性在形式上藉由將功率模型與資料擬合評定。對於C
max
，冪指數之點估計值係1.023 (95%置信區間[CI]，0.970-1.076)且對於AUC
(0-inf)
係1.027 (95% CI，0.979-1.075)。2小時皮下輸注0.5 mg API-MA後之平均C
max
及AUC
(0-inf)
值與皮下快速注射後之平均值類似(分別係8230相對於9050 pg/mL及34650相對於29970 hr·pg/mL)。應注意，在0.25 mg輸注群組中僅有一個個體。在投與單次快速注射及2小時皮下輸注劑量之API-MA後，平均CL/F在13.7至19.8 L/hr之範圍內。 皮下快速注射投與API-MA之中值T
max
在0.375至0.750小時之範圍內，表明API-MA自皮下給藥部位快速全身吸收。API-MA之快速吸收似乎不具有劑量依賴性。 一般而言，平均T
1/2
值隨劑量遞增而增加。此情況可歸因於API-MA濃度低於分析之定量限，由此使得低估投與低劑量API-MA後之T
1/2
及此參數之表觀劑量依賴性。在所研究最高劑量(0.25及0.5 mg)下，平均T
1/2
係3.77至4.27小時。 在單次皮下快速注射0.001 mg API-MA之後，在尿液中未偵測到API-MA。在整個較高劑量快速注射及輸注群組(0.004至0.5 mg)中，平均單次劑量Fe在所投與API-MA劑量之4.24%至7.10%之範圍內。API-MA之累積尿液排泄曲線展示經24小時排泄基本上完全。
實例 5 ： 以皮下快速注射投與之 API-MA 之藥效動力學效應
另一研究係預期刺激睪固酮之以皮下快速注射(0.001-0.3 mg)或2小時皮下輸注(1-6 mg)投與之API-MA之安全性、耐受性、血漿及尿液PK及內分泌藥效動力學效應之第1期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、遞增劑量研究。該研究在法國進行。 八十二個年齡50至76歲之健康歐洲男性個體參與九個群組。81/82個體(98.8%)係白人且1/82個體(1.2%)係黑人/非洲裔美國人。參與前六個群組之個體藉由單次皮下快速注射接受0.001、0.003、0.01、0.03、0.1或0.3 mg API-MA或安慰劑。在0.3 mg群組中，6個個體接受API-MA且兩個接受安慰劑。在剩餘群組中，7個個體接受API-MA且三個接受安慰劑。參與第七、第八及第九群組之個體藉由單次2小時皮下輸注接受1、3或6 mg API-MA或安慰劑。在此等群組中，6個個體接受API-MA且兩個接受安慰劑。 為量測皮下快速注射群組中個體之血漿API-MA濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48及72小時。為量測尿液API-MA排泄，在以下標稱時間收集尿液樣本：給藥前12小時直至給藥及給藥後0至6、6至12、12至24、24至48及48至72小時。 為量測皮下輸注群組中個體之血漿API-MA濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：給藥前及輸注起始之後0.5、1、1.5、2、2.25、2.5、3、4、6、8、10、14、18、26、50及74小時。為量測尿液API-MA排泄，在以下標稱時間收集尿液樣本：給藥之前12小時直至給藥及輸注起始之後0至6、6至12、12至24、24至48及48至72小時。 單次皮下投與0.001至6 mg範圍內劑量之API-MA之後，平均血漿API-MA濃度-時間曲線示於圖2中。藉由皮下快速注射投與之單次劑量API-MA及藉由2小時皮下輸注投與之單次劑量API-MA之血漿及尿液PK參數值之平均變化係數百分比(%CV)列舉於以下表5至8中。
表 5.
單次皮下投與0.001至0.3 mg範圍內劑量之API-MA後之平均(%CV)血漿PK參數
Vz/F係表觀分佈體積。 (a) CV (%)=100×√(exp(SDlog2)-1)，其中SDlog係對數轉換值之標準差。 (b)中間(最小-最大)值。
表 6.
2小時輸注1至6 mg範圍內劑量之API-MA後之平均(%CV)血漿PK參數
Vz/F係表觀分佈體積。 (a) CV (%)=100×√(exp(SDlog2)-1)，其中SDlog係對數轉換值之標準差。 (b)中間(最小-最大)值。
表 7.
單次皮下投與0.001至0.3 mg範圍內劑量之API-MA後之平均(%CV)尿液PK參數
(a)僅1個個體在濃度高於定量下限(LLOQ)下，6個個體設定為0。 Ae(0-t)係0時至時間t分泌於尿液中之藥物之量，CLr係腎清除率。
表 8.
2小時輸注1至6 mg範圍內劑量之API-MA後之平均(%CV)尿液PK參數
Ae(0-t)係0時至時間t分泌於尿液中之藥物之量，CLr係腎清除率。 在投與單次皮下快速注射0.001至0.3 mg範圍內之劑量後，API-MA之峰值濃度(C
max
)與劑量成比例增加。以C
max
及AUC
(0-inf)
量測之API-MA之全身暴露在投與0.001至0.3之單次皮下劑量及2小時皮下輸注1、3及6 mg之後與劑量成比例增加。對於C
max
，冪等式之估計指數係1.003 (95% CI，0.956-1.050)且對於AUC
(0-inf)
係1.019 (95% CI，0.997-1.040)。在單次皮下快速注射及2小時輸注劑量之API-MA之後，CL/F值在18.9至27.1 L/hr之範圍內。 皮下快速注射投與API-MA之中值T
max
在0.5至0.750小時之範圍內，指示API-MA自皮下給藥部位快速全身吸收。在此研究中所評估之皮下劑量範圍上API-MA之快速皮下吸收並非劑量依賴性的。 一般而言，平均T
1/2
值隨劑量遞增而增加。圖2之檢查結果表明較長T
1/2
之可能原因可歸因於分析敏感性及在較高劑量下估計T
1/2
中在曲線之終端部分包括可測量API-MA濃度。因此，觀察到之此參數之劑量依賴性並不表示API-MA之非線性藥物動力學。在所研究最高劑量3及6 mg下，平均T
1/2
係大致5.2小時。 在在單次皮下快速注射0.001 mg API-MA之後，在尿液中偵測到僅少量API-MA。此群組之平均(CV%) Fe係3.466%。在整個其他劑量快速注射及輸注群組(0.003至6 mg)中，平均單次劑量Fe在所投與API-MA劑量之2.997%至5.380%之範圍內。
實例 6 ： API-MA 之多次劑量藥物動力學
另一研究係多劑量投與API-MA之第1期臨床研究。該研究在法國進行。該研究係預期抑制睪固酮之在第1天以皮下快速注射(0.1 mg)、之後在第2天至第14天連續皮下輸注(亦即24小時/天)(0.01、0.1、0.3或1.0mg/天)投與之API-MA的安全性、耐受性、血漿PK及內分泌藥效動力學效應之隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、遞增劑量研究。三十個年齡50至78歲之健康歐洲男性個體參與四個群組；29/30個體(96.7%)係白人且一個個體(3.3%)係黑人。 為量測皮下快速注射投與後之血漿API-MA濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、12、16及24小時。在皮下輸注期間，在以下標稱時間收集血液樣本：輸注起始之後6、12、24、54、60、72、150、156、168、222、228、240、294、300及312小時。 藉由皮下快速注射投與之單次劑量API-MA之平均血漿PK參數值列舉於表9中，其藉由用於與如表7所示第2-14天連續13天皮下輸注後之值比較的給藥組得到。因為在輸注API-MA開始之前可評定API-MA之單次劑量PK持續僅24小時，所以可估計之僅有PK參數係C
max
、T
max
及AUC
(0-24)
。PK參數之個體間變化通常低，其中%CV ≤ 58%。
表 9.
在第1天單次劑量皮下快速注射(0.1 mg)之後藉由給藥組得到之平均(%CV) PK參數
幾何平均值 (%CV)
注意：所有組在第1天接受皮下快速注射(0.1 mg)；給藥組指示該等隨機給藥個體第2天至第14天接受皮下輸注(0.01-1.0 mg/天)。 (a)中值(範圍)。 (b) AUC(0-tlqc)在此情況下等於AUC(0-24)。 藉由第2-14天連續13天皮下輸注投與之API-MA之平均血漿PK參數值列舉於表7中。在所研究劑量範圍0.01至1.0 mg上，C
ss
以表觀與劑量成比例之方式增加。在整個群組中，CL/F在17.7至20.6 L/hr之範圍內。PK參數之個體間變化低，其中%CV ≤ 40%。
表 10.
連續13天皮下輸注API-MA (第2-14天)期間之(%CV) PK參數
幾何平均值 (%CV)
Css估計為AUC(第2天-第14天)/收集第2天6小時樣本直至收集第14天24小時樣本所經過之實際時間。 另一研究係多劑量投與API-MA之第1期臨床研究。其係在日本未經激素治療之前列腺癌患者中預期抑制睪固酮之經由每天一次2小時皮下輸注持續14天投與之API-MA的開放標記之遞增劑量研究。六個患者一天接受0.5 mg (3個患者)及1.0 mg(3個患者)之劑量的API-MA持續14天。 為量測血漿API-MA濃度，在以下時間收集血液樣本：第1天(給藥前及給藥後2、4、6、10小時)；第2、4、6、8、10及12天(給藥前)；第14天(給藥前及給藥後2、4、6、10、24、48小時)；第21天；及第28天。為量測尿液API-MA排泄，在以下時間收集尿液樣本：第1天(給藥前及給藥後0至4、4至8、8至12、12至24小時)及第14天(給藥後0至4、4至8、8至12、12至24小時)。 多次皮下投與0.5及1.0 mg/天之API-MA持續14天之血漿-時間曲線的平均[±SD]API-FB濃度描繪於圖3中。兩種劑量下第1天及第14天PK參數之概述示於以下表11中。在第1及14天Cmax及AUC類似，表明無肽積聚。Cmax及AUC與劑量成比例。
表 11.
第1及14天平均(SD)PK參數之概述
所有參數及概述統計資料均呈現三位有效數字。 λz係表觀消除速率常數，AI係積聚指數，AUC(0-τ)係0至τ(24小時)之血漿濃度-時間曲線下面積，MRT係0時至無窮大之平均滯留時間，NA係不適用，R係累積比率， Vz/F係表觀分佈體積。 注意：R(AUC)以AUC(0-τ) (第14天)/AUC(0-τ) (第1天)計算。 注意：AI(AUC)以AUC(0-τ) (第14天)/AUC(0-inf) (第1天)計算。 在皮下投與0.5 mg/天以及1.0 mg/天之API-MA持續14天之後，在第1及14天在2小時輸注結束之後立即觀察到C
max
且接著下降，其中兩種劑量下第1與14天之平均T
1/2
值係約3至4小時。在0.5 mg/天下，第1及14天之平均CL/F值分別係13.4及12.6 L/hr，且在1.0mg/天下，第1及14天之平均CL/F值分別係13.6及13.4 L/hr，指示兩種劑量之API-FB表觀清除率幾乎相同。在兩種劑量下API-FB之Vz/F亦類似。使用多次給藥後之AUC
(0- τ )
/單次給藥後之AUC
(0-inf)
之比率計算之估計積聚指數(AI)與以多次給藥後之AUC
(0- τ )
/單次藥後之AUC
(0- τ )
之比率計算之R大致係1，指示API-FB之PK與時間無關，其中在每天2小時皮下輸注0.5及1 mg劑量持續14天之後藥物積聚最小或無藥物積聚。 在皮下投與0.5或1.0 mg/天之API-MA持續14天之後，在第1及14天，給藥後8小時尿液API-FB排泄幾乎完成。分別地，對於0.5 mg/天劑量，給藥後24小時之平均累積排泄百分比在第1天係6.50%且在第14天係8.99%，且對於1.0 mg/天劑量，在第1天係8.86%且在第14天係9.41%。此等研究結果表明腎排泄對API-FB之清除率並無太大貢獻。
實例 7 ： API-MA 之 1 個月 積存藥物動力學
另一研究由在篩檢之前至少6個月已完成對前列腺癌之主要治療且經GnRH療法或作為GnRH療法之可能未來候選者的前列腺癌患者參與。有九個患者參與，每個劑量組(6、12及24 mg)三個。所有均為白人男性。患者以向腹部單次1個月積存皮下注射接受API-MA，其意欲起始API-MA之高突發釋放與下丘腦-垂體-性腺軸之快速刺激且預期抑制睪固酮。總體而言，4/9患者接受伴隨GnRH療法。為量測血漿API-MA濃度，在給藥前且在以下1個月積存注射後之標稱時間收集血液樣本：第1個月(0.25、0.5、0.75、1、2、4、6及12小時及第2、3、5、8、15、22及29天)、第2個月(第8、15、22及29天)及第3個月。 圖4及圖5展示第1天(長達12小時)及整個特徵曲線(長達第3個月)之藉由劑量組得到之平均血漿濃度-時間曲線。在施與積存注射之後幾小時內觀察到API-MA藥物濃度之高突發釋放。AUC
(0-24)
佔觀察到之AUC
(0-tlqc)
之60%以上，展示在突發階段期間藥物自調配物顯著釋放。在接下來之若干天藥物濃度極低，之後緩慢升高，表明自調配物延遲及緩慢釋放，以及在連續API-MA輸入之後起始脫敏。在所有情況下，給藥後8週未偵測到API-MA。 表12呈現劑量組之描述性統計資料包括C
max
、T
max
、AUC
(0-24)
、第1個月之第0天至第29天之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC
(0-29d)
)、 AUC
(0-tlqc)
及達至最後可定量濃度之時間(Tlqc)的PK參數。表示藥物暴露之平均值之增加通常略低於與劑量之比例。
表 12.
積存注射後PK參數之概述
(a)中值(範圍) 總體而言，低血漿API-MA濃度、在投與後1個月上之延時釋放概況及1個月積存調配物之患者間高度變化視為前列腺癌患者中對於進一步臨床研發不可接受。此外，此等結果不適用於將用於患有下丘腦性腺低能症之患者的給藥策略，因為其所需刺激下丘腦-垂體-性腺軸而不抑制睪固酮。
藥效動力學單次劑量藥效動力學概述 ：
在向37個日本男性單次劑量投與API-MA之後，存在血清LH及FSH濃度增加。LH及FSH濃度在12與24小時之間達到峰值且藉由72小時返回至基線。在0.001至0.5 mg之劑量範圍上激素濃度增大之量值類似。在82個歐洲男性中進行之API-MA之單次劑量第1期研究中，投與API-MA使得血清LH及FSH濃度增加，其在6與12小時之間達到峰值且藉由72小時返回至基線。在0.001至6 mg之劑量範圍上激素濃度增大之量值及持續時間類似。
多劑量藥效動力學概述 ：
在兩個多劑量研究中，正如所料，所有所用劑量均使得最終抑制LH含量。在研究C18001中，30個健康歐洲男性接受單次皮下注射0.1 mg，之後長期(連續13天)皮下輸注0.01、0.1、0.3及1.0mg/天之劑量的API-MA。促性腺激素之濃度在第1天0.1 mg快速注射之後24小時達到峰值，與其他單次劑量第1期研究一致。在API-MA長期輸注期間，血清LH及FSH濃度降至值低於基線且在給藥後7天內返回至基線值。對於大多數個體，血清LH濃度降至低值。在皮下輸注期間之大部分時間，0.1及0.3 mg/天群組中之所有個體之LH濃度低於正常之下限。API-MA在血清LH及FSH含量瞬時升高之後使其降低，且在投與期間維持此抑制。在接收API-MA 1.0 mg/天之患者中，在API-MA投與之後，血清PSA含量極度降低。
API-MA 之單次劑量藥效動力學效應 ：
在API-MA之第1期臨床研究中，參與前七個群組之個體接受0.001、0.004、0.01、0.04、0.1、0.25或0.5 mg API-MA或安慰劑之單次皮下快速注射劑量。參與第八及第九群組之個體接受0.25或0.5 mg之API-MA或安慰劑之單次皮下輸注劑量。評定以下激素之藥效動力學：LH、FSH、硫酸二氫上雄固酮(DHEA-S)、生長激素(GH)、促乳素(PRL)、甲狀腺刺激激素(TSH)及促腎上腺皮質激素(ACTH)。藥效動力學分析組由37個個體(快速注射群組：29個；輸注群組：8個)組成。為量測快速注射與輸注群組中個體之血清激素濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：給藥前及給藥後2、4、6、8、12、24、48、72及312小時。另外，在給藥API-MA之前一天收集血液樣本用於量測LH及FSH。單次皮下快速注射0.001 mg至0.5 mg範圍內劑量之API-MA後之平均血清LH濃度時程示於6圖中。LH濃度在12與24小時之間達到峰值且通常給藥後72小時返回至基線。在0.001至0.5 mg之劑量範圍上LH濃度增大之量值及持續時間類似。在單次2小時皮下輸注API-MA之後，LH時程類似(資料未示出)。 如圖7中所示，與安慰劑相比，在單次皮下單次劑量API-MA之後，血清FSH濃度增加。FSH之升高在24小時內達到峰值且通常在注射之後72小時返回至給藥前含量。在0.001至0.5 mg之劑量範圍上LH及FSH濃度增大之量值及持續時間類似。在單次2小時皮下輸注API-MA之後，LH及FSH時程類似(資料未示出)。 另一研究係年齡50至76歲之健康男性中API-MA之單次劑量第1期臨床研究。參與前七群組之個體藉由單次皮下快速注射接受0.001、0.003、0.01、0.03、0.1或0.3 mg API-MA或安慰劑。參與第七、第八及第九群組之個體藉由單次2小時皮下輸注接受1、3或6 mg API-MA或安慰劑。評定以下激素中各者之藥效動力學：LH及FSH。在給藥之前一天及在第4天、最後問診時量測PRL、TSH、皮質醇、性激素結合球蛋白(SHBG)及血漿ACTH(亦稱為促皮質素)濃度。為量測快速注射群組中之血清LH及FSH濃度，在以下標稱時間收集血液樣本：在給藥之前一天、給藥前及給藥後0.083、0.25、0.75、1、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48及72小時。在輸注群組中，在以下標稱時間收集血液樣本：在給藥之前一天、給藥前或輸注起始時及在輸注起始之後0.5、1、1.5、2 (輸注結束)、2.25、2.5、3、4、6、8、10、14、18、26、50及74小時。隨時間推移之血清LH濃度示於圖8中。在單次皮下快速注射API-MA之後以及在單次2小時皮下輸注API-MA之後，血清LH濃度增加。濃度在6與12小時之間達到峰值且72小時返回至基線。在0.001至6 mg之劑量範圍上LH濃度增大之量值及持續時間類似。 API-MA投與通常致使在所有劑量下平均FSH濃度初始適度增加，之後藉由72小時朝基線含量下降，如圖9中所示。此等增加並非劑量依賴的。在所有劑量下通常在大致12小時達到峰值。在投與任何劑量之API-MA後，不存在血清SHBG、促乳素、TSH、促皮質素或皮質醇濃度之相關變化。
實例 8 ： API-MA 之多劑量藥效動力學效應
此研究係30個50歲之健康歐洲男性之多天連續皮下輸注API-MA之第1期研究。參與四個群組之個體接受0.1 mg API-MA或安慰劑之單次皮下快速注射(第1天)，之後經13天(第2至14天)連續皮下輸注0.01、0.1、0.3或1.0mg/天之API-MA或安慰劑。每劑量群組五至六個男性接受活性API-MA，且1至2個男性接受安慰劑。評定以下激素之藥效動力學：LH及FSH。 為量測血清LH及FSH濃度，在給藥API-MA之前一天在以下標稱時間收集血液樣本：皮下快速注射給藥前24、16及12小時(先前)、在即將皮下單次給藥時及單次劑量後6、12、24、30、36、48、78、84、96、174、180、192、246、252、264、318、324及336小時。在快速注射之後24小時起始皮下輸注；在皮下輸注期間收集24小時時間點之後收集之所有樣本。亦在第16、17、21、28及44天收集血液樣本以監測激素濃度向基線值之返回。 如圖10及11中所示，在所有活性治療組中，在第1天在0.1 mg皮下快速注射API-MA之後平均血清LH及FSH濃度增加。在13天皮下輸注API-MA期間，平均血清LH及FSH濃度降至值低於基線且在給藥後7天內返回至接近基線值。對於大多數個體，血清LH濃度降至低值。對於大部分皮下輸注治療期，0.1及0.3 mg/天群組中之所有個體之LH濃度低於正常之下限。相反，在安慰劑治療組中之個體中，在整個研究中，平均血清LH及FSH濃度保持在正常範圍內。 該研究係未經激素治療之日本前列腺癌患者中之第1期研究。六個患者每天一次接受經由2小時皮下輸注投與之0.5 mg (3個患者)1.0 mg (3個患者)之API-MA劑量維持14天。計算各劑量之在基線及在各評估點之血清LH、FSH、GH、PRL及TSH濃度以及血漿ACTH濃度及血清前列腺特異性抗原(PSA)濃度、距基線之變化之概述統計資料，且對於各劑量，將該資料(個別值及平均值±標準差)針對時間繪圖。API-MA 0.5 mg/天劑量組之血清LH曲線示於圖12中。在第2天血清LH含量急劇增加，且第4天返回至基線含量。在第6天至第16天此等含量完全受到抑制，且在最後劑量之後一週返回至基線含量。在0.5與1.0 mg API-MA之間，血清LH變化類似(API-MA 1.0mg/天劑量組之資料未圖示)。 API-MA 0.5 mg/天劑量組之血清FSH曲線示於圖13中。在第2天血清FSH含量亦急劇增加，且第4天返回至基線含量。在第6天至第16天此等含量完全受到抑制，且在最後劑量之後一週返回至基線含量。在0.5與1.0 mg API-MA之間，血清FSH變化類似(API-MA 1.0mg/天劑量組之資料未圖示)。 在投與API-MA之後血清PSA含量降低且在所有個體中維持低PSA含量直至最後劑量之後一週。與基線含量相比，在接收0.5 mg API-MA之患者中，血清PSA含量降低大致40%，且在接收1.0 mg API-MA之患者中發生大致50%至60%之更嚴重的下降。
實例 9 ： API-MA 之 1 個月 積存效應
九個患有前列腺癌之患者參與另一研究，每個劑量組(6、12及24 mg)三個。患者以單次1個月積存注射接受API-MA，其意欲起始API-MA之高突發釋放與下丘腦-垂體-性腺軸之快速刺激。總體而言，4/9患者接受伴隨GnRH療法。藥效動力學之評定包括LH濃度及血清PSA濃度。結果基於患者接收或不接收伴隨GnRH療法而分組。 在未經GnRH治療之患者中觀察到與睪固酮變化對應之LH降低。在6 mg劑量組中篩檢後血清LH濃度在0.1至0.5 mIU/mL之範圍內，在12 mg劑量組中在＜0.1至7.9 mIU/mL之範圍內，且在24 mg劑量組中在0.3至9.8 mIU/mL之範圍內，在整個後續時段中患者之間有個別變化。接收伴隨GnRH類似物療法之2/9患者(一個在6 mg劑量組中且一個在12 mg劑量組中)之PSA濃度＜0.01 ng/mL，其中在整個研究中除一個以外全部量測均無可偵測的距基線之變化百分比。在剩餘七個患者中，在第1個月第29天可見PSA之最大距基線之減小百分比(對於6 mg劑量組中之患者係8%及19%，對於12 mg劑量組中之患者係25%及62%且對於24 mg劑量組中之患者係74%、79%及88%)。對於三個患者，在第2個月第29天可見另一距基線之變化百分比(一個在6 mg劑量組中，一個在12 mg劑量組中且一個在24 mg劑量組中)，其中在24 mg劑量組中在患者中觀察到91%之PSA之最大降低。
實例 10 ： 將化合物 1 及瑞拉戈利用於 ART 中
為努力改良諸如IVF及/或ET方法之ART中的安全性與功效結果，本文中指出彼方法之一些關鍵步驟之關鍵修改且涉及使用化合物1及瑞拉戈利。 傳統IVF方案以稱為COS之初始階段開始。在此階段中，在患者月經之第2或3天，投與FSH以促進濾泡之生長及發育，且持續直至排卵發生(約第14天)。在FSH起始之後大致3-5天，將GnRH促效劑或現更常見之GnRH拮抗劑添加至方案中以防止過早排卵(由於LH浪湧之過早濾泡釋放)，且持續類似FSH直至排卵發生。現今此等方案中所用之常見GnRH拮抗劑係可注射西曲瑞克，但在此特定預示實例中，使用經口GnRH拮抗劑瑞拉戈利，因為其會減少諸如IVF及/或ET方法之ART中多次注射劑之數目，且與可注射物相比可使得更適合滴定GnRH拮抗劑活性。改良殘餘GnRH拮抗劑活性可改良LH對觸發劑(下文所述化合物1)之反應，由此最終改良植入率。瑞拉戈利可抑制且防止過早排卵，從而使得卵成熟且隨後自卵巢(而非輸卵管)獲取。瑞拉戈利亦可防止可由若發生性交，則卵在輸卵管中暴露於精子所產生之高序多胎妊娠。總之，此用FSH及GnRH拮抗劑瑞拉戈利進行之刺激方法稱為COS。 一旦濾泡已發展至預定狀態，其中主導濾泡量測為＞ 14 mm，則使用所謂「觸發劑」以促進卵最終成熟、在準備IVF及ET之過程中自卵巢釋放及獲取至子宮中。將化合物1 (2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑)用作觸發劑。將化合物1用作觸發劑以促進卵母細胞成熟且誘導用於後續獲取、授精(活體外)及ET之排卵。在準備植入之過程中，亦使用其他藥劑(例如雌二醇及孕激素)以支持子宮(子宮內膜)，所謂黃體期支持。 與包括IVF及/或ET方法之ART相關之一種主要風險係OHSS之顯現。儘管一些患者處於較高顯現OHSS之風險下，但已知使用基於hCG之觸發劑(亦即單獨hCG或具有GnRH促效劑之hCG)以增加OHSS之風險。預期化合物1會明顯降低OHSS之風險。 當將化合物1用作觸發劑時，預期提供與基於hCG或GnRH促效觸發劑相比類似或改良之受孕率。化合物1有助於新鮮成熟卵母細胞(卵)成熟、自卵巢釋放(排卵)及獲取，從而產生較高受孕率，同時明顯降低如OHSS之關鍵副作用之風險。 已知使用基於hCG之觸發劑以增加對延遲胚胎轉移之分段冷凍方案之需要。由於化合物1之MOA，與當前治療相比對子宮內膜之負面影響較少。因此，在卵獲取之後子宮內膜可立即準備植入(較高子宮內膜接受性)，因此減少對分段(在獲取與植入之間冷凍卵或胚胎)之需要。在獲取之後，卵經精子受精，且將新鮮胚胎植入子宮內膜中且隨之受孕。化合物1導致對分段冷凍方案之需要減少，由此減少IVF週期數及縮短受孕時間，同時維持可接受之受孕率，且OHSS比率明顯更低。
實例 11 ： 女性中化合物 1 之生理效應之研究 部分 1 ： 鑑別化合物 1 之給藥範圍
先前已展示IVF研究中吻素-54作為觸發劑對於卵母細胞成熟在臨床上有效。此研究分析化合物1之劑量，其係在月經週期之早期濾泡階段期間投與以能夠鑑別可刺激LH-反應且比較與吻素-54之LH-反應之類似性及差異的劑量。 研究群體包括無醫學問題且未服用任何藥物或採用激素避孕之BMI 18-30 kg/m
2
之年齡18-35歲之健康女性。選擇三個健康女性個體且隨機分組且接受單次劑量之下文所示三個研究方案之各者(每個研究時段一個方案)。安排所有女性進行三次研究D1問診(各在月經週期之濾泡階段期間)。各個體在各研究時段期間(總計三個研究週期)在研究D1問診時接受單次劑量之以下三個研究方案中之一者，以使得在此部分研究結束時，各個體接受所有三個以下研究方案(每個研究時段一個)： · 吻素-54 (KP54)，9.6 nmol/kg · 化合物1，0.003 nmol/kg*或0.00368 mcg/kg · 化合物1，0.03 nmol/kg*或0.0368 mcg/kg *舉例而言，投與0.003 nmol/kg劑量之化合物1的60 kg女性將接受0.18 nmol或0.221 mcg。個體接受三個研究方案中之一者的次序藉由隨機矩陣確定。 化合物1小瓶儲存於4℃下且由於2000 mcl (2 mL)中之200 mcg (0.2 mg)，亦即0.1 mcg/mcl (0.1 mg/mL)組成。在準備皮下注射之過程中，將冷凍乾燥之吻素-54 (每小瓶600 nmol)於0.5-1 mL標準生理食鹽水中復原(表13)。
表 13 ：
化合物1皮下調配物
該研究包括收集參與者之全部病史且實施通用醫學研究及血液測試之篩檢問診。三個研究時段各由每研究時段之三個計劃研究問診組成(不包括篩檢及隨訪)。各研究時段之第1研究天(SD1)問診發生在月經週期之濾泡階段(第1-4天)期間，且SD2及SD3問診分別發生在給藥後24及48小時(圖14)。在各研究時段中隨訪電話呼叫發生在給藥後7-10天。 在第1研究天，在確認陰性尿液受孕測試之後，在零時投與單次劑量(經由腹部皮下注射)之化合物1 (0.003 nmol/kg或0.03 nmol/kg)或吻素-54 (9.6 nmol/kg)。 緊隨給藥之後，以30分鐘間隔評定血清LH、FSH、E2 (雌二醇)、P (孕酮)及SHBG含量持續長達14小時(圖15A-圖15C、圖16A-圖16C、圖17、圖18、圖19、圖20A及圖20B)。亦在給藥後24 (第2研究天)及48小時(第3研究天)評定此等PD變數。SHBG變化不快且每3小時量測以降低血量。 需要多達3 mL之血量以量測血清生殖激素含量(LH、FSH E2及P)。在普通真空管(Beckton Dickson, Franklin Lakes, NJ, USA)中收集用於血清分析之血液樣品，且在凝固(在室溫下約1小時)之後以3000 rpm旋轉10分鐘。接著將血清儲存於-20℃之鎖定冷凍器中直至分析血清生殖激素含量。 評定前6小時化合物1及吻素-54之血漿含量以使過量血量之抽取降至最低。 如圖15A及圖16A中所示，接受吻素-54之個體展示在吻素-54投與之後約4-6小時達到峰值之LH增加，其中LH浪湧持續大致14小時。在化合物1投與之後，接受0.003 nmol/kg 化合物1 (圖15C及圖16B)及0.03 nmol/kg化合物1 (圖15B及圖16C)之個體亦展示LH增加，然而，峰值LH含量之達到比在吻素-54投與下所觀察到的晚得多，且LH浪湧持續更長時間(圖17-圖19)。在投與0.003 nmol/kg 化合物1劑量之後，峰值血清LH含量在給藥後14至36小時之間觀察到，且LH浪湧持續大致48小時。在0.03 nmol/kg化合物1劑量下，在初始LH減低之後，峰值血清LH含量在投與之後18至20小時之間觀察到，且LH浪湧持續大致14小時，在投與之後28小時結束。在IVF中，更長LH浪湧對於促進卵母細胞成熟較佳。此外，意外的是在早期濾泡階段期間觀察到長LH浪湧，尤其與在0.003 nmol/kg 化合物1劑量下觀察到大致48小時浪湧相比，就吻素-54而言，LH浪湧僅持續14小時。 化合物1投與後之小E2增加與吻素-54下所觀察到的增加類似，且在刺激促性腺激素及性激素之釋放中支持類似作用機制(圖20B)。出人意料的是，與LH反應相比，FSH反應極低，其極不同於在男性中觀察到之結果，在男性中LH與FSH之反應明顯穩固(圖20A及實例7、圖8及圖9)。另外，在24及48小時時間點FSH反應有一定程度的潛在脫敏，在男性中亦不明顯(圖9及圖20A)。 0.003 nmol/kg劑量之化合物1僅具有兩個個體之結果，因為第三個體在咸信為週期之第4天在輕度月經出血之後參加(圖16B)。她的實際時段在幾天後到達，且血清孕酮含量確定在研究問診期間她實際上已處於先前週期之黃體期(第36天)。
部分 2 ： 研究化合物 1 在健康女性中之效應的隨機、開放標記、交叉研究
在此部分研究中，目的為鑑別在健康女性中提供最佳安全性、耐受性及PD概況(亦即LH反應)之化合物1之劑量(在月經週期之濾泡階段期間投與)。涵括部分1中鑑別之化合物1之劑量範圍的低、中及高劑量之化合物1將與在先前研究中在IVF治療期間已知有效觸發卵母細胞成熟之吻素-54之劑量(9.6 nmol/kg)相比，此外目標為當與吻素-54劑量相比時，峰值LH反應增加大致10-20%。由此將使得快速鑑別可後續在IVF療法中用作觸發劑之化合物1之劑量。亦使用目前用以在IVF療法期間觸發卵母細胞成熟之皮下劑量之GnRH促效劑(曲普瑞林0.2 mg)，以與化合物1比較。 如先前所述，在此研究之部分1中，在月經週期之濾泡階段期間投與化合物1，但在IVF之前當前階段作為ART之一部分出現於COS設置中。因此，預期該LH浪湧之振幅不同於濾泡階段期間投與化合物1時觀察到之LH浪湧之振幅。 研究群體將包括8個無醫學問題且未服用任何藥物或採用激素避孕之BMI 18-30 kg/m
2
之年齡18-35歲之健康女性。此研究之篩檢問診將收集部分1中所詳述之相同資訊。 此部分研究將由六個研究時段組成。在各研究時段中隨訪問診將發生在給藥後7-10天內。八個個體將隨機接受單次劑量之6個研究方案中之各者(每研究時段一個方案)。將安排所有女性進行6次第1研究天問診(各在月經週期之濾泡階段期間)。各個體將在各研究時段期間在第1研究天問診時接受單次劑量之以下6個研究方案中之一者，以使得在此部分研究結束時，各個體接受所有6個研究方案(每個研究時段一個)： · 標準生理食鹽水(0.9%) 100 µL · 低劑量化合物1，例如0.003 nmol/kg*或0.00368 mcg/kg (或部分1之後確定之替代性低劑量) · 中劑量化合物1，例如0.01 nmol/kg*或0.0123 mcg/kg(或部分1之後確定之替代性中劑量) · 高劑量化合物1，例如0.03 nmol/kg*或0.0368 mcg/kg(或部分1之後確定之替代性高劑量) · 吻素-54 9.6 nmol/kg · GnRH促效劑(曲普瑞林0.2 mg，皮下) *舉例而言，投與0.003 nmol/kg劑量之化合物1的60 kg女性將接受0.18 nmol或0.221 mcg。個別女性接受六個研究方案中之一者的次序將藉由隨機矩陣確定。 在第1研究天，在確認陰性尿液受孕測試之後，在零時投與單次劑量(經由腹部皮下注射)之化合物1 (低，例如0.003 nmol/kg；中，例如0.01 nmol/kg；或高，例如0.03 nmol/kg)、吻素-54 (9.6 nmol/kg)、GnRH促效劑(曲普瑞林0.2 mg)或標準生理食鹽水(0.9%，100 µl)。 血液取樣、測試、藥物儲存及劑量製備將如部分1中般發生。
部分 3 ： 評估化合物 1 在無卵性 PCOS 女性中之效應的隨機、開放標記、交叉研究
在此部分研究中，目的為比較最佳劑量化合物1之PK/PD概況(詳言之LH及FSH反應)(在部分2在健康女性中所鑑別)與無卵性PCOS女性中所見之PK/PD概況。若女性月經過少(月經週期長度＞35天)，血清AMH增加(＞ 35 pmol/L)或經超音波之竇狀濾泡計數＞23，±雄激素過多症之臨床或激素證據，則將診斷為無卵性PCOS。基於使用吻素-54之先前研究，與健康女性相比，預期在患有PCOS之女性中LH反應類似，但略較高。亦將單次劑量之化合物1之反應與GnRH促效劑(曲普瑞林0.2 mg)(一種患有PCOS之女性中通常用以觸發卵母細胞成熟之療法)之反應相比。由此將使得比較最佳劑量之化合物1(先前部分2中所鑑別)與當前標準療法。 研究群體將為患有無卵性PCOS之年齡18-35歲之女性。 此研究之篩檢問診將收集部分1中所詳述之相同的資訊，但亦具有以下兩個補充：1)在SD1之前，女性將用安宮黃體酮誘導(恰好在SD1之前以10 mg每天兩次投與持續一週)。2)在安宮黃體酮誘導之準備期之後，女性將開始各研究時段，如部分1及2中一般，在其安宮黃體酮誘導之月經週期的第1-4天開始(濾泡階段)。 八個個體根據隨機矩陣將隨機接受單次劑量之4個研究方案中之各者(每研究時段一個方案)。安排所有女性進行4次第1研究天問診(在連續幾個月中各在月經週期之濾泡階段期間)。各個體在各研究時段期間在第1研究天問診時將接受單次劑量之以下四(4)個研究方案中之一者，以使得在此部分研究結束時，各個體將接受所有4個以下研究方案(每個研究時段一個)： · 標準生理食鹽水(0.9%) 100 µL · 化合物1* · KP54 9.6 nmol/kg，皮下 · GnRH促效劑(曲普瑞林0.2 mg，皮下) *將確定在研究之部分2(健康志願者)中之化合物1劑量，且在研究之部分1之後，將確定各研究方案之後用於PD分析之血液取樣之持續時間，例如在化合物1之後血液取樣之持續時間可由14小時降至8-12小時，在吻素-54之後降至8-10小時，且在標準生理食鹽水之後降至6-8小時。 在第1研究天，在確認陰性尿液受孕測試之後，在零時投與單次劑量(經由腹部皮下注射)之最佳化合物1劑量(如研究之部分2中所確定)、吻素-54 (9.6 nmol/kg)、GnRH促效劑(0.2 mg曲普瑞林)或標準生理食鹽水(0.9%，100 µl)。 血液取樣、測試、藥物儲存及劑量製備將如部分1及2中般發生。 所列舉之實施例 本發明之一些實施例係關於實施例I： 實施例I-1.一種在諸如IVF或胚胎轉移(ET)方法之輔助生殖技術(ART)中促進卵成熟及誘導排卵之方法，該方法包括：向女性人類個體投與約0.001 mg至約600 mg之治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-2.如實施例I-1之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽係2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。 實施例I-3.如實施例I-1之方法，其中經由注射投與約0.001 mg至約600 mg之該治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-4.如實施例I-1之方法，其中以延時釋放單次劑量形式投與約0.001 mg至約600 mg之該治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-5.如實施例I-1之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺由下式表示：
。 實施例I-6.如實施例I-2之方法，其中該2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽由下式表示：
。 實施例I-7.如實施例I-1之方法，其中投與2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽觸發人類女性個體排卵，而(i)不增加VEGF含量或(ii)增加VEGF含量持續小於24小時。 實施例I-8.一種在諸如IVF或ET方法之ART中促進卵成熟之方法，該方法包括：經由注射向女性人類個體投與約0.001 mg至約5 mg之治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-9.如實施例I-8之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽係2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。 實施例I-10.如實施例I-8之方法，其中該投與係皮下投與。 實施例I-11.如實施例I-8之方法，其中該投與係肌肉內投與。 實施例I-12.如實施例I-8之方法，其中該投與係靜脈內投與。 實施例I-13.如實施例I-8之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺由下式表示：
。 實施例I-14.如實施例I-8之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽由下式表示：
。 實施例I-15.一種在諸如IVF或ET方法之ART中促進卵成熟之方法，該方法包括：藉由鼻內途徑向女性人類個體投與約0.001 mg至約5 mg之治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-16.如實施例I-15之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽係2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。 實施例I-17.如實施例I-15之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺由下式表示：
。 實施例I-18.如實施例I-15之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽由下式表示：
。 實施例I-19.一種在諸如IVF或ET方法之ART中誘導排卵之方法，該方法包括以下：向人類女性個體投與一或多種人類促性腺激素以及GnRH促效劑或拮抗劑(約2-3天後)以在諸如IVF及/或ET方法之ART中有助於初始COS階段且防止過早排卵，其中該初始COS階段之後投與2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，以有效促進卵母細胞成熟且誘導排卵而(i)不增加總VEGF血液濃度水準或(ii)使總VEGF含量增加不持續超過24小時。 實施例I-20.如實施例I-19之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽係2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。 實施例I-21.如實施例I-19之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽以約0.001 mg至約600 mg之量投與。 實施例I-22.如實施例I-19之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽以約0.001 mg至約5 mg之量經由注射投與。 實施例I-23.如實施例I-19之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽以約0.001 mg至約5 mg之量鼻內投與。 實施例I-24.如實施例I-19之方法，其中該一或多種人類促性腺激素經口或經由注射投與且由濾泡刺激激素、促黃體激素或其組合組成。 實施例I-25. 如實施例I-19之方法，其中若GnRH促效劑用於與2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽(作為觸發劑)相同之方案中之COS階段中，則該GnRH促效劑係乙酸亮丙瑞林之組合，且若GnRH拮抗劑用於與2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽(作為觸發劑)相同之方案中之COS階段中，則該GnRH拮抗劑係選自由以下組成之群：加尼瑞克、西曲瑞克、瑞拉戈利及任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-26.如實施例I-19之方法，其中該GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、蘭瑞肽及任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-27.如實施例I-19之方法，其中該GnRH拮抗劑係瑞拉戈利或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-28.如實施例I-19之方法，其中該GnRH拮抗劑係選自由以下組成之群：西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、nal-blu、安替肽、安哲來B、地加瑞克、D63153、瑞拉戈利、替維瑞克及任何前述物之醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-29.一種在諸如IVF或ET方法之ART中降低OHSS比率之方法，其中與基於hCG之觸發劑相比，將2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用作該觸發劑。 實施例I-30.一種在諸如IVF或ET方法之ART中比較或改良受孕率之方法，其中與GnRH促效劑或基於hCG之觸發劑相比，將2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，用作該觸發劑。 實施例I-31.一種在諸如IVF或ET方法之ART中縮短受孕時間之方法，其中與基於hCG之觸發劑相比，將2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，用作該觸發劑。 實施例I-32.一種誘導患有繼發性卵巢衰竭之無卵性人類女性個體排卵之方法，其包含以下步驟：(1)用一或多種人類促性腺激素預處理該個體及(2)向該個體投與治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-33.一種在諸如IVF及/或ET方法之ART之COS階段期間防止過早排卵之方法，其中與在該COS階段中使用GnRH促效劑相比，使用瑞拉戈利或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一些實施例係關於實施例II： 實施例II-1. 一種升高有需要女性之內源性LH含量之方法中，該方法包括：向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽，其中該女性進行ART且具有OHSS之風險，且其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-2. 一種增加進行ART之有需要女性之內源性LH含量之方法，該方法包括：向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後至少約36小時，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-3. 一種增加進行ART之有需要女性之內源性LH含量之方法，該方法包括：向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽， 其中該女性進行ART，且其中最大血液內源性LH含量出現在投與該初始劑量之後至少約12小時。 實施例II-4. 如實施例II-3之方法，其中該最大血液內源性LH含量出現在投與該初始劑量之後約12小時與約48小時之間。 實施例II-5. 一種增加進行ART且需要黃體期支持之女性之內源性LH含量之方法，該方法包括：在該女性已接受觸發劑量之卵母細胞成熟劑作為ART療程之一部分之後，向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-6. 如前述實施例中任一項之方法，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後約12小時至約96小時之間該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-7. 如前述實施例中任一項之方法，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後至少36小時，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-8. 如實施例II-7之方法，其中該血液內源性LH含量升高持續約36小時至約16天。 實施例II-9. 如實施例II-7之方法，其中該血液內源性LH含量升高持續約36小時至約12天。 實施例II-10. 如前述實施例中任一項之方法，其中該初始劑量之投與促進卵母細胞成熟。 實施例II-11. 如實施例II-10之方法，其中卵母細胞成熟發生在不投與外源性hCG或外源性LH下。 實施例II-12. 如實施例II-10或II-11之方法，其中卵母細胞成熟發生在投與GnRH促效劑之後。 實施例II-13. 如實施例II-10之方法，其中卵母細胞成熟發生在投與外源性hCG之後。 實施例II-14. 如實施例II-10至II-13中任一項之方法，其中成熟卵母細胞之產率係至少50%。 實施例II-15. 如前述實施例中任一項之方法，其中在投與該初始劑量之後，該女性不會出現一或多種選自由以下組成之群的症狀：腹水、肋膜積液及腎灌注降低。 實施例II-16. 如前述實施例中任一項之方法，其中在投與該初始劑量之後，卵巢尺寸可能不會增加至直徑大於5 cm。 實施例II-17. 如前述實施例中任一項之方法，其中該女性在投與該初始劑量之後不會出現一或多種OHSS症狀。 實施例II-18. 如實施例II-1至II-16中任一項之方法，其中在投與該初始劑量之後，該女性不會出現一或多種OHSS症狀惡化。 實施例II-19. 如前述實施例中任一項之方法，其中當經由超音波可見至少三個至少14 mm之卵巢濾泡時，投與該初始劑量。 實施例II-20. 如前述實施例中任一項之方法，其中當經由超音波可見至少三個至少18 mm之卵巢濾泡時，投與該初始劑量。 實施例II-21. 如前述實施例中任一項之方法，其中當血清雌二醇濃度係至少0.49 nmol/L時，投與該初始劑量。 實施例II-22. 如前述實施例中任一項之方法，其中該方法進一步包括在投與該初始劑量之前約5天至約12天投與FSH。 實施例II-23. 如前述實施例中任一項之方法，其中該方法進一步包括在投與該初始劑量之前約2天至約10天投與GnRH拮抗劑。 實施例II-24. 如實施例II-23之方法，其中該GnRH拮抗劑係選自由以下組成之群：瑞拉戈利、惡拉戈利、西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、nal-blu、安替肽、安哲來B、地加瑞克、D63153 (奧紮瑞克)、OBE2109及替維瑞克。 實施例II-25. 如實施例II-1至II-24中任一項之方法，其中該方法進一步包括在投與該初始劑量之前約14至約28天投與GnRH促效劑。 實施例II-26. 如實施例II-25之方法，其中該GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林及蘭瑞肽。 實施例II-27. 如前述實施例中任一項之方法，其中該初始劑量在卵母細胞獲取之前投與。 實施例II-28. 如實施例II-1至II-27中任一項之方法，其中該初始劑量在卵母細胞獲取之後投與。 實施例II-29. 如實施例II-1至II-27中任一項之方法，其中該初始劑量投在排卵之前投與。 實施例II-30. 如實施例II-1至II-27中任一項之方法，其中該初始劑量在排卵之後投與。 實施例II-31. 如前述實施例中任一項之方法，其中該初始劑量在投與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑之後投與。 實施例II-32. 如實施例II-31之方法，其中該GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林及蘭瑞肽。 實施例II-33. 如前述實施例中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與約0.00003 mg至約0.030 mg之第二劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-34. 如實施例II-33之方法，其中該第二劑量在投與該初始劑量之後約8至約60小時內投與。 實施例II-35. 如實施例II-33或II-34之方法，其中該方法進一步包括投與約0.00003 mg至約0.030 mg之第三劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-36. 如實施例II-35之方法，其中該第三劑量在投與該第二劑量之後約8至約60小時內投與。 實施例II-37. 如實施例II-35或II-36之方法，其進一步包含投與1至5次約0.00003 mg至約0.030 mg之額外劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-38. 如實施例II-37之方法，其中投與該1至5次額外劑量係在投與先前額外劑量之後約8至約60小時內。 實施例II-39. 如前述實施例中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與一或多次劑量之助孕素。 實施例II-40. 如實施例II-1至II-38中任一項之方法，其中該方法不包含投與一或多次劑量之助孕素。 實施例II-41. 如前述實施例中任一項之方法，其中該方法進一步包括卵母細胞獲取。 實施例II-42. 如實施例II-41之方法，其中該女性之垂體在投與該初始劑量之前先對GnRH脫敏。 實施例II-43. 如前述實施例中任一項之方法，其中該方法進一步包括植入胚胎。 實施例II-44. 如實施例II-43之方法，其中該植入發生在投與該初始劑量之後約2至約10天內。 實施例II-45. 如實施例II-43或II-44之方法，其中該植入發生在卵母細胞獲取之後約1至約7天內。 實施例II-46. 如實施例II-43至II-45中任一項之方法，其中該胚胎尚未冷凍。 實施例II-47. 如實施例II-46之方法，其中該胚胎在與卵母細胞獲取相同的月經週期內植入。 實施例II-48. 如實施例II-1至II-23、II-25至II-26或II-28至II-30中任一項之方法，其中該方法誘導排卵。 實施例II-49. 如實施例II-48之方法，其中該女性在投與至少該初始劑量之後經由性交或子宮內授精懷孕。 實施例II-50. 如前述實施例中任一項之方法，其中在投與至少該初始劑量之後，該女性懷孕及/或生產。 實施例II-51. 如實施例II-1至II-4或II-6至II-50之方法，其中該初始劑量、第二劑量、第三劑量或1至5次額外劑量中之一或多者促進黃體期支持。 實施例II-52. 如前述實施例中任一項之方法，其中該初始劑量、第二劑量、第三劑量或1至5次額外劑量中之一或多者經由注射投與。 實施例II-53. 如實施例II-52之方法，其中該注射係肌肉內或皮下注射。 實施例II-54. 如前述實施例中任一項之方法，其中該初始劑量、第二劑量、第三劑量或1至5次額外劑量中之任何一或多者係約0.0003 mg至約0.03 mg。 實施例II-55. 如前述實施例中任一項之方法，其中該女性經歷COS。 實施例II-56. 如前述實施例中任一項之方法，其中該ART療法係選自由以下組成之群：卵母細胞供給、卵母細胞儲備、胞質內精子注射(ICSI)、IVF、胚胎轉移(ET)方法、排卵誘導及子宮內授精。 實施例II-57. 如前述實施例中任一項之方法，其中該女性具有以下中之一或多者：PCOS、大於15 pmol/L之血清AMH、經由超音波大於23之總AFC、大於3000 pg/mL之血清雌二醇E2、或過去曾經歷一或多次OHSS發作。 實施例II-58. 如前述實施例中任一項之方法，其中該女性係無卵性女性或高齡孕婦中之任何一或多者，或經歷繼發性卵巢衰竭、月經過少、閉經、子宮內膜異位或多囊卵巢症候群(PCOS)。 實施例II-59. 一種誘導有需要女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成之方法，其中該女性進行ART，已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素作為ART之一部分預處理，該方法包括向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽，且其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-60. 一種誘導有需要女性之排卵之方法，其中該女性係無卵性不孕女性，且其中該不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭，該方法包括向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽，且其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-61. 如實施例II-59或II-60之方法，其中該女性具有OHSS之風險。 實施例II-62. 如實施例II-59至II-61中任一項之方法，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後至少36小時，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-63. 如實施例II-59至II-62中任一項之方法，其中最大血液內源性LH含量出現在投與該初始劑量之後至少約12小時。 實施例II-64. 如實施例II-63之方法，其中該最大血液內源性LH含量出現在投與該初始劑量之後約12小時與約48小時之間。 實施例II-65. 如實施例II-59至II-64中任一項之方法，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後約12小時至約96小時之間該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-66. 如實施例II-59至II-65中任一項之方法，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後至少36小時，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-67. 如實施例II-66之方法，其中該血液內源性LH含量升高持續約36小時至約16天。 實施例II-68. 如實施例II-66之方法，其中該血液內源性LH含量升高持續約36小時至約12天。 實施例II-69. 如前述實施例中任一項之方法，其中該女性經歷並非歸因於原發性卵巢衰竭之無卵性不孕症。 實施例II-70. 如前述實施例中任一項之方法，該方法包括向該女性投與約0.001 mg至約0.003 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-71. 如實施例II-1至II-69中任一項之方法，該方法包括向該女性投與約0.001 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-72. 如實施例II-1至II-69中任一項之方法，該方法包括向該女性投與約0.0003 mg至約0.003 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-73. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於升高進行ART且具有OHSS風險之女性之內源性LH含量的方法中，該方法包括： 向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-74. 如實施例II-73使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-75. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於增加進行ART之女性的內源性LH含量之方法中，該方法包括： 向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-76. 如實施例II-75使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後至少36小時，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-77. 如實施例II-75使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中最大血液內源性LH含量出現在投與該初始劑量之後至少約12小時。 實施例II-78. 如實施例II-75使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該女性已接受觸發劑量之卵母細胞成熟劑作為ART療程之一部分，之後投與該初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-79. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中當經由超音波可見至少三個至少14 mm之卵巢濾泡時，投與該初始劑量。 實施例II-80. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中當經由超音波可見至少三個至少18 mm之卵巢濾泡時，投與該初始劑量。 實施例II-81. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中當血清雌二醇濃度係至少0.49 nmol/L時，投與該初始劑量。 實施例II-82. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括在投與該初始劑量之前約5天至約12天投與FSH。 實施例II-83. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括在投與該初始劑量之前約2天至約10天投與GnRH拮抗劑。 實施例II-84. 如實施例II-83使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該GnRH拮抗劑係選自由以下組成之群：瑞拉戈利、惡拉戈利、西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、nal-blu、安替肽、安哲來B、地加瑞克、D63153 (奧紮瑞克)、OBE2109及替維瑞克。 實施例II-85. 如實施例II-73至II-84中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括在投與該初始劑量之前約14至約28天投與GnRH促效劑。 實施例II-86. 如實施例II-85使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林及蘭瑞肽。 實施例II-87. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量在卵母細胞獲取之前投與。 實施例II-88. 如實施例II-73至II-87中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量在卵母細胞獲取之後投與。 實施例II-89. 如實施例II-73至II-87中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量在排卵之前投與。 實施例II-90. 如實施例II-73至II-87中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量在排卵之後投與。 實施例II-91. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量在投與作為卵母細胞成熟劑之GnRH促效劑之後投與。 實施例II-92. 如實施例II-91使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該GnRH促效劑係選自由以下組成之群：乙酸亮丙瑞林、高那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、德舍瑞林、美替瑞林及蘭瑞肽。 實施例II-93. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括投與約0.00003 mg至約0.030 mg之第二劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-94. 如實施例II-93使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第二劑量在投與該初始劑量之後約8至約60小時內投與。 實施例II-95. 如實施例II-93或II-94使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括投與約0.00003 mg至約0.030 mg之第三劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-96. 如實施例II-95使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第三劑量在投與該第二劑量之後約8至約60小時內投與。 實施例II-97. 如實施例II-95或II-96使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括投與1至5次約0.00003 mg至約0.030 mg之額外劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-98. 如實施例II-97使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與1至5次額外劑量係在投與先前額外劑量之後約8至約60小時內。 實施例II-99. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法進一步包括投與一或多次劑量之助孕素。 實施例II-100. 如實施例II-73至II-98中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法不包含投與一或多次劑量之助孕素。 實施例II-101. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量、第二劑量、第三劑量或1至5次額外劑量中之一或多者經由注射投與。 實施例II-102. 如實施例II-101使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該注射係肌肉內或皮下注射。 實施例II-103. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量、第二劑量、第三劑量或1至5次額外劑量中之任何一或多者係約0.0003 mg至約0.03 mg。 實施例II-104. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該女性經歷COS。 實施例II-105. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該ART療法係選自由以下組成之群：卵母細胞供給、卵母細胞儲備、ICSI、IVF、ET方法、排卵誘導及子宮內授精。 實施例II-106. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該女性具有以下中之一或多者：PCOS、大於15 pmol/L之血清AMH、經由超音波大於23之總AFC、大於3000 pg/mL之血清雌二醇E2、或過去曾經歷一或多次OHSS發作。 實施例II-107. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該女性係無卵性女性或高齡孕婦中之任何一或多者，或經歷繼發性卵巢衰竭、月經過少、閉經、子宮內膜異位或多囊卵巢症候群(PCOS)。 實施例II-108. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於誘導進行ART、已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素作為ART之一部分預處理之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成之方法中，該方法包括向該女性投與約0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-109. 如實施例II-108使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-110. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於誘導無卵性不孕女性排卵之方法中，其中該不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭，該方法包括向該女性投與0.00003 mg至約0.030 mg之初始劑量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-111. 如實施例II-110使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中與投與該初始劑量前之該女性之血液內源性LH含量相比，在投與該初始劑量之後，該女性之血液內源性LH含量升高。 實施例II-112. 如實施例II-108至II-111中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該女性具有OHSS之風險。 實施例II-113. 如前述實施例中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量係0.001 mg至約0.003 mg之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-114. 如實施例II-73至II-112中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量係0.001 mg至約0.030 mg之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-115. 如實施例II-73至II-112中任一項使用之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該初始劑量係0.0003 mg至約0.003 mg之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例II-116. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以升高進行ART且具有OHSS風險之女性之內源性LH含量之藥劑。 實施例II-117. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以增加進行ART之女性的內源性LH含量之藥劑。 實施例II-118. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以誘導進行ART、已經過垂體脫敏且已用濾泡刺激激素作為ART之一部分預處理之女性之最終濾泡成熟及早期黃體形成之藥劑。 實施例II-119. 一種2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以誘導無卵性不孕女性排卵之藥劑，其中該不孕症並非歸因於原發性卵巢衰竭。
。 在一些實施例中，本發明化合物係化合物1之代謝物。在某些此類實施例中，代謝物係化合物2，由以下結構式表示：
。 在一些實施例中，使用化合物1及/或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽。「生理學上可接受」、「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」之化合物及組合物可包括生物學上或以其他方式不合需要的材料。舉例而言，可向個體投與該材料，而不會造成任何大體上不合需要的生物學效應或與其含有之組合物之任何組分以有害方式相互作用。在某些實施例中，化合物1及/或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽係醫藥學上可接受之酸加成鹽。此類鹽包括(但不限於)與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其類似物)之鹽及與有機酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、乙二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及其類似物)之鹽。在某些實施例中，化合物1及/或其代謝物之醫藥學上可接受之鹽係醫藥學上可接受之鹼加成鹽。此類鹽包括(但不限於)無機鹼(例如鹼金屬及鹼土金屬，諸如鈉、鉀、鈣、鎂、氨及其類似物)或有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺及其類似物)。 如本文所使用，化合物1之形式係2-(N
-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)-肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。對於單乙酸鹽，分子式係C58
H80
N16
O14
• C2
H4
O2
且分子量係1285.41。結構式係以下：
。 實施例I-7.如實施例I-1之方法，其中投與2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或其醫藥學上可接受之鹽觸發人類女性個體排卵，而(i)不增加VEGF含量或(ii)增加VEGF含量持續小於24小時。 實施例I-8.一種在諸如IVF或ET方法之ART中促進卵成熟之方法，該方法包括：經由注射向女性人類個體投與約0.001 mg至約5 mg之治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-9.如實施例I-8之方法，其中該其醫藥學上可接受之鹽係2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。 實施例I-10.如實施例I-8之方法，其中該投與係皮下投與。 實施例I-11.如實施例I-8之方法，其中該投與係肌肉內投與。 實施例I-12.如實施例I-8之方法，其中該投與係靜脈內投與。 實施例I-13.如實施例I-8之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺由下式表示：
。 實施例I-14.如實施例I-8之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽由下式表示：
。 實施例I-15.一種在諸如IVF或ET方法之ART中促進卵成熟之方法，該方法包括：藉由鼻內途徑向女性人類個體投與約0.001 mg至約5 mg之治療有效量之2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺或相應量之其醫藥學上可接受之鹽。 實施例I-16.如實施例I-15之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽係2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽。 實施例I-17.如實施例I-15之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺由下式表示：
。 實施例I-18.如實施例I-15之方法，其中2-(N-乙醯基-D-酪胺醯基-反式-4-羥基-L-脯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-羥丁胺醯基-L-苯丙胺醯基)肼基羰基-L-白胺醯基-Nω-甲基-L-精胺醯基-L-色胺酸醯胺單乙酸鹽由下式表示：