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TWI761308B - 用於Ｂ型肝炎病毒感染之ＲＮＡｉ療法 - Google Patents

用於Ｂ型肝炎病毒感染之ＲＮＡｉ療法 Download PDF

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TWI761308B
TWI761308B TW105125092A TW105125092A TWI761308B TW I761308 B TWI761308 B TW I761308B TW 105125092 A TW105125092 A TW 105125092A TW 105125092 A TW105125092 A TW 105125092A TW I761308 B TWI761308 B TW I761308B
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克莉絲丁Ｉ 伍戴爾
大衛Ｂ 羅茲馬
大衛Ｌ 路易士
戴倫Ｈ 維克菲爾德
羅倫Ｊ 阿梅塔
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美商艾羅海德製藥公司
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Abstract

本發明描述用於抑制B型肝炎病毒基因表現之組合物及方法。描述用於抑制B型肝炎病毒基因表現之RNA干擾(RNAi)觸發子及RNAi觸發子結合物。亦描述包含一或多種HBV RNAi觸發子與視情況存在之一或多種額外治療劑的醫藥組合物。所述HBV RNAi觸發子在活體內遞送至經感染的肝臟可提供HBV基因表現之抑制及治療。

Description

用於B型肝炎病毒感染之RNAi療法
B型肝炎病毒為嚴格嗜肝的含有雙股DNA的病毒。雖然DNA為遺傳物質，但複製週期涉及將前基因組RNA仿製成DNA的反轉錄步驟。B型肝炎病毒歸類為肝炎病毒的一員且屬於嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)。成年人類初次感染B型肝炎病毒造成急性肝炎，具有器官炎症、發熱、黃疸及血液中肝臟轉胺酶增加的症狀。彼等無法戰勝病毒感染的患者會身受多年的慢性疾病進程之苦，同時罹患硬化肝或肝癌的風險增加。自經B型肝炎病毒感染的母親圍產期傳播至新生兒亦引起慢性肝炎。
在由肝細胞吸收後，核衣殼轉移至細胞核且釋放DNA。在彼處完成DNA股合成且修復空隙缺口，產生3.2kb的共價閉合環狀(ccc)超螺旋DNA。cccDNA充當四種主要病毒mRNA的轉錄模板，該等病毒mRNA為3.5、2.4、2.1及0.7kb長。所有mRNA均為5'-封端且在3'-端聚腺苷酸化。所有四種mRNA在3'-端存在序列重疊。
3.5kb mRNA充當用於產生核心蛋白及聚合酶之模板。另外，相同轉錄物充當前基因組複製中間物且允許病毒聚合酶開始反轉錄成DNA。核心蛋白為核衣殼形成所需的。另外，序列加工活動將一些核心蛋白轉型成可分泌的e抗原。血液中e抗原的豐度與肝臟中B型肝炎病毒複製相關且充當用於監測疾病進程之重要的診斷標記物。
2.4及2.1kb mRNA攜有開放閱讀框架前S1、前S2及S，該等係用 於病毒大、中及小的表面抗原之表現。s抗原與感染性、完整粒子相關聯。另外，經感染患者之血液亦含有僅來源於s抗原、不含基因組DNA或聚合酶的非感染性粒子。尚未完全理解此等粒子之功能。血液中可偵測之s抗原的完全及持續空乏被視為是B型肝炎病毒清除且因此被視為是成功治癒的可靠指標。
0.7kb mRNA編碼X蛋白質。此基因產物對於病毒基因之高效轉錄為重要的且亦充當宿主基因表現之反式激活因子。後者活性似乎對於在肝癌發展期間的肝細胞轉型為重要的。
血液中具有可偵測之s抗原、e抗原或病毒DNA超過6個月的患者視為長期感染。作為反轉錄酶活性抑制劑之核苷類似物通常為許多患者之第一治療選項。拉米夫定(Lamivudine)、田諾弗(Tenofovir)或因提弗(Entecavir)會抑制B型肝炎病毒複製，有時可達到無法偵測之水準。肝功能改善及肝炎減少為最重要的益處。然而，僅極少患者在治療結束之後完全達到及持續緩解。此外，B型肝炎病毒隨著治療持續時間增加而產生抗藥性。此對於同時感染有B型肝炎及人類免疫缺乏病毒之患者尤其困難。兩種病毒均對核苷類似物藥物敏感且可同時出現抗性。
第二治療選項為投與干擾素-α。此處，患者在6個月的時段內接受高劑量干擾素-α。亞洲基因型B產生非常差的反應率。已顯示，同時感染有肝炎D或人類免疫缺乏病毒會致使干擾素-α療法完全無效。具有嚴重肝臟損傷及重纖維化病狀之患者並不適合干擾素-α療法。
儘管在B型肝炎病毒治療領域之進步顯著，但仍需要可選擇性且高效地使病毒基因表現沉默、阻斷複製且隨後減少長期感染患者之病毒負荷的藥劑。
本文描述能夠選擇性且高效地降低HBV表現之B型肝炎病毒 (HBV)特異性RNA干擾(RNAi)觸發分子(亦稱為RNAi劑、RNAi觸發子或觸發子)，及其在介導RNA干擾以抑制B型肝炎病毒基因表現、尤其與B型肝炎病毒之複製或發病機制相關之基因的表現中之用途。各種RNAi觸發子包括至少一個有義股及反義股。有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。本文所述之RNAi觸發子有義股及反義股的長度各可為16至30個核苷酸長。在一些實施例中，有義股及反義股獨立地為17至26個核苷酸長。有義股及反義股可為相同長度或不同長度。本文所述之RNAi觸發子在遞送至表現HBV之細胞後，活體內可抑制一或多種HBV基因之表現。可用於HBV RNAi觸發子中之HBV RNAi觸發子有義股及反義股的實例提供於表1A及表1B中。HBV RNAi觸發子雙螺旋體之實例提供於表2中。
HBV RNAi觸發子包含具有第一序列之有義股(過客股)及具有第二序列之反義股(引導股)。在一些實施例中，有義股包含與B型肝炎病毒mRNA之至少一部分具有至少90%一致性的核心序列。反義股包含實質上與編碼該B型肝炎病毒基因之mRNA的至少一部分互補的核苷酸序列。在一些實施例中，互補區之長度小於30個核苷酸。在一些實施例中，RNAi觸發子雙螺旋體之長度在約16至30個核苷酸之範圍內。在一些實施例中，RNAi觸發子雙螺旋體之長度在約15至25個核苷酸之範圍內。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子之雙螺旋體長度為約18、19、20、21、22、23或24個核苷酸。示例性序列提供於表1A及表1B中。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子另外包含靶向基團。靶向基團可連接至HBV RNAi觸發子之有義股或反義股的3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團包含具有20個或大於20個碳原子之疏水性基團。在一些實施例中，疏水性基團包含 膽固醇或膽固醇基。在一些實施例中，靶向基團包含半乳糖三聚體。
在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至觸發子。適合的連接子包括(但不限於)：-(CH2)n-，其中n為1-10(在一些實施例中，n=6，亦即如本文所用之C6)及-(O-CH2-CH2)n-或-(CH2-CH2-O)n-，其中n=1-10(在一些實施例中，n=3，亦即三乙二醇(TEG))。連接子在有或無靶向基團之情況下可附接至表1A及表1B中所揭示之任一有義股及/或反義股的5'或3'端。
在一些實施例中，吾等描述至少兩種具有不同序列之HBV RNAi觸發子之組合。在一些實施例中，兩種或大於兩種不同HBV RNAi觸發子各自連接至靶向基團。在一些實施例中，兩種或大於兩種不同HBV RNAi觸發子各自連接至膽固醇靶向基團。在一些實施例中，兩種或大於兩種不同HBV RNAi觸發子各自連接至半乳糖三聚體靶向基團。在一些實施例中，當使用兩種不同觸發子時，第一觸發子連接至膽固醇且第二觸發子連接至半乳糖三聚體。在一些實施例中，當使用兩種或大於兩種觸發子時，兩種觸發子使用相同或類似連接子連接至其相應的靶向基團。在一些實施例中，當使用兩種或大於兩種觸發子時，兩種觸發子使用不同連接子連接至其相應的靶向基團。在一些實施例中，第一靶向基團經由C6連接子連接至第一HBV RNAi觸發子且第二靶向基團經由TEG連接子連接至第二HBV RNAi觸發子。在一些實施例中，第一及第二靶向基團均由膽固醇或膽固醇基構成或組成。在一些實施例中，第一及第二靶向基團均由半乳糖三聚體或半乳糖四聚體構成或組成。使用不同連接子可提供改良的觸發子區分及定量分析。
在一些實施例中，描述用於活體內遞送HBV RNAi觸發子至肝細胞之組合物，其包含：與靶向基團結合之HBV RNAi觸發子。在一些實施例中，靶向基團為半乳糖三聚體或膽固醇。
在一些實施例中，描述用於活體內遞送HBV RNAi觸發子至肝細胞之組合物，其包含：a)可逆地靶向經掩蔽之蜂毒素樣肽(MLP)之去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)，亦即MLP遞送肽(或簡稱遞送肽)，及b)與含有至少20個碳原子之疏水性基團(RNA-結合物)，諸如(但不限於)膽固醇或膽固醇基結合之HBV RNAi觸發子。MLP遞送肽及RNAi觸發子-結合物分別合成且可供應在各別容器或單一容器中。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子不與遞送肽結合。
在一些實施例中，吾等描述用於抑制B型肝炎病毒基因表現之組合物，其包含：a)MLP-(L-T) x ，其中-L-T具有由-CO-C(CH3)=C(T)-COOH或-CO-C(T)=C(CH3)-COOH表示之結構，其中T包含對去唾液酸醣蛋白受體具有親和力之靶向配位體，且x大於MLP群體之一級胺數目的80%，b)包含反義股及有義股之第一HBV RNAi觸發子，其中該反義股包含表1A中所提供之任一反義序列的核苷酸2-15、2-19、1-17、1-21或1-26，且該有義股包含經由TEG基團共價連接至膽固醇基之表1B中所提供之任一相應有義序列，及c)包含反義股及有義股之第二HBV RNAi觸發子，其中該反義股包含表1A中所提供之任一反義序列的核苷酸2-15、2-19、1-17、1-21或1-26，且該有義股包含經由C6基團共價連接至膽固醇基之表1B中所提供之任一相應有義序列。在一些實施例中，表1B中所提供之任一有義股核苷酸序列可具有Chol-TEG或Chol-C6 5'或3'修飾。
在一些實施例中，向哺乳動物投與含一或多種所述HBV RNAi觸發子及視情況選用之MLP遞送肽之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，RNAi觸發子及遞送肽在投與哺乳動物之前組合在溶液中。在一些實施例中，遞送肽及RNAi觸發子在各別溶液中共投與哺乳動物。在一些實施例中，遞送肽及RNAi觸發子依序投與哺乳動物。對於依序投與，遞送肽可 在RNAi觸發子投與之前投與。或者，對於依序投與，RNAi觸發子可在遞送肽投與之前投與。
B型肝炎病毒RNAi觸發子之使用提供治療性及/或預防性治療與HBV感染相關聯之疾病/病症的方法。所述HBV RNAi觸發子介導RNA干擾以抑制B型肝炎病毒之複製及/或發病機制所必需的一或多種基因的表現。詳言之，HBV RNAi觸發子抑制細胞、組織或哺乳動物中之病毒聚合酶、核心蛋白、表面抗原、e抗原及/或X蛋白質。HBV RNAi觸發子可用於治療B型肝炎病毒感染。HBV RNAi觸發子亦可用於治療或預防與B型肝炎病毒感染相關聯之慢性肝臟疾病/病症、炎症、纖維化病狀及增生性病症，如癌症。在一些實施例中，序列為至少13個連續核苷酸長。此類方法包含向感染有HBV之人類或動物投與HBV RNAi觸發子。另外，描述用於活體內遞送HBV RNAi觸發子至肝細胞之組合物。
在一些實施例中，所述HBV RNAi觸發子視情況與一或多種額外(亦即，第二、第三等)治療劑組合。第二治療劑可為另一HBV RNAi觸發子(例如，靶向HBV基因組內之不同序列的HBV RNAi觸發子)。額外治療劑亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。HBV RNAi觸發子在有或無一或多種額外治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。
包含一或多種HBV RNAi觸發子之醫藥組合物可以多種方式投與，視需要局部抑或全身治療而定。投與可為(但不限於)靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、真皮下(例如經由植入裝置)及腦實質內投與。
所述HBV RNAi觸發子及/或組合物可用於治療性治療HBV感染或由HBV感染引起之疾病或病狀的方法中。此類方法包含向個體(例如人類或動物個體)投與如本文所述之HBV RNAi觸發子。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與 本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾的情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
當結合附圖時，其他目標、特徵及優勢將根據以下【實施方式】而顯而易見。
圖1. 表示HBV RNAi觸發子靶向基團及連接基團之化學結構。
圖2. 表示HBV RNAi觸發子靶向基團及連接基團之化學結構。
圖3. 說明用經可逆修飾之MLP遞送肽及RNAi觸發子-膽固醇結合物治療之靈長類動物的(A)血尿素氮(BUN)含量及(B)肌酐含量的圖式。
圖4. 說明用經可逆修飾之MLP遞送肽及RNAi觸發子-膽固醇結合物治療之靈長類動物的(A)天冬胺酸轉胺酶(AST)含量及(B)丙胺酸轉胺酶(ALT)含量的圖式。
圖5. 展示在共投與3mg/kg MLP遞送肽加(A)1.5mg/kg AD01385或1.5mg/kg AD01386或(B)1.5mg/kg AD01385+1.5mg/kg AD01386之後pHBV小鼠之血清HBV DNA的圖式。
圖6. 展示在共投與(A)2mg/kg MLP遞送肽、1mg/kg AD0009及1mg/kg AD0010；或(B)2mg/kg MLP遞送肽、1mg/kg AD01386及1mg/kg AD01385之後黑猩猩95A010之血清HBsAg的圖式。
圖7. (A)AM02312-AS、(B)AM02315-AS及(C)AM02312-AS+AM02315-AS之HPLC層析圖。
圖8. (A)AM02316-SS(TEG)、(B)AM02319-SS(TEG)及(C) AM02320-SS(C6)之HPLC層析圖。
圖9. (A)AM02323-SS(C6)、(B)AM02320-SS(C6)+AM02323-SS(C6)及(C)AM02319-SS(TEG)+AM02316-SS(TEG)之HPLC層析圖。
圖10. (A)AM02320-SS(C6)+AM02319(TEG)、(B)AM02323-SS(C6)+AM02316-SS(TEG)及(C)AM02320-SS(C6)/AM02312-AS+AM02323-SS(C6)/AM02315-AS之HPLC層析圖。
圖11. (A)AM2316-SS(TEG)/AM02312-AS+AM02319-SS(TEG)/AM02315-AS、(B)AM02320-SS(C6)/AM02312-AS+AM02319-SS(TEG)/AM02315-AS及(C)AM02316-SS(TEG)+AM02312-AS+AM02323-SS(C6)/AM02315-AS之HPLC層析圖。
本文描述用於抑制B型肝炎病毒表現之RNAi觸發子(在本文中稱為HBV RNAi觸發子)。各種HBV RNAi觸發子包含有義股及反義股。有義股及反義股彼此部分、實質上或完全互補。在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子有義股及反義股的長度獨立地為16至30個核苷酸長。在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子有義股及反義股的長度獨立地為17至26個核苷酸長。在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子有義股及反義股獨立地為17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸長。有義股及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中，有義股為約19個核苷酸長，而反義股為約21個核苷酸長。在一些實施例中，有義股為約21個核苷酸長，而反義股為約23個核苷酸長。在其他實施例中，有義股及反義股獨立地為17-21個核苷酸長。在一些實施例中，有義股及反義股各自為21-26個核苷酸長。在一些實施例中，有義股及反義股各自為26個核苷酸長。用於形成HBV RNAi觸發分子之核苷酸序列的實例提供於表1A及表1B 中。
HBV RNAi觸發子包含有義股及反義股，其各自含有16-23個核鹼基長的核心序列。反義股核心序列與HBV mRNA中所存在之核苷酸序列(有時稱為「目標序列」)100%(完全)互補或至少90%(實質上)互補。有義股核心序列與反義股中之序列100%(完全)互補或至少90%(實質上)互補，且因此有義股核心序列與HBV mRNA中所存在之核苷酸序列(目標序列)完全一致或至少90%一致。有義股核心序列可為與相應反義核心序列相同的長度或其可為不同長度。在一些實施例中，反義股核心序列為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸長。在一些實施例中，有義股核心序列為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸長。
HBV RNAi觸發子有義股及反義股通常黏接以形成雙螺旋體。在互補雙螺旋區內，有義股核心序列與反義核心序列至少90%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心序列含有與反義股核心序列之相應16、17、18、19、20或21個核苷酸序列至少90%或100%互補的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核苷酸之序列(亦即，HBV RNAi觸發子之有義股及反義核心序列具有至少90%鹼基配對或100%鹼基配對之至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核苷酸的區域。)
RNAi觸發子包括(但不限於)：短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)及內切酶受質(例如，美國專利第8,084,599號、第8,349,809號及第8,513,207號)。本文所述之RNAi觸發子在遞送至表現HBV基因之細胞後，經由RNA干擾(RNAi)之生物過程活體內抑制或阻斷一或多種HBV基因表現。
如本文所用，術語「序列」或「核苷酸序列」係指核鹼基、核苷酸及/或核苷之順序或次序，其使用標準核苷酸命名法及本文所述 之經修飾之核苷酸的密鑰而以一連串字母來描述。
有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心序列之3'端、5'端或3'及5'端含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股額外核苷酸(若存在)可或可不與HBV mRNA中之相應序列互補。有義股額外核苷酸(若存在)可或可不與HBV mRNA中之相應序列一致。反義股額外核苷酸(若存在)可或可不與相應有義股的額外核苷酸(若存在)互補。
如本文所用，延伸部分在有義股核心序列及/或反義股核心序列之5'及/或3'端包含1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上的延伸核苷酸可或可不與相應反義股中之核苷酸(核心序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。相反地，反義股上的延伸核苷酸可或可不與相應有義股中之核苷酸(核心序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股及反義股均含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一股之一或多個3'延伸核苷酸與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一股之一或多個3'延伸核苷酸不與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。
本文所述之HBV RNAi觸發子藉由反義股與有義股黏接而形成。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子反義股包含表1A中任一序列的核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子反義股包含表1A中任一序列之核苷酸1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26的序列。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子有義股包含表1B中任一序列的核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子有義股包含表1B中任一序列之核苷酸1-18、1-19、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-26、2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、2- 24、2-25、2-26、3-20、3-21、3-22、3-23、3-24、3-25、3-26、4-21、4-22、4-23、4-24、4-25、4-26、5-22、5-23、5-24、5-25、5-26、6-23、6-24、6-25、6-26、7-24、7-25、7-25、8-25、8-26的序列。
在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子的有義股及反義股含有相同數目之核苷酸。在一些實施例中，本文所述之RNAi觸發子的有義股及反義股含有不同數目之核苷酸。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi觸發子之兩端均形成鈍端。在一些實施例中，RNAi觸發子之兩端皆非鈍端。如本文所用，鈍端係指雙股觸發分子之末端，其中兩個黏接股之末端核苷酸為互補的(形成互補鹼基對)。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股5'端及反義股3'端形成翻口端。在一些實施例中，RNAi觸發子之有義股3'端及反義股5'端形成翻口端。在一些實施例中，RNAi觸發子之兩端均形成翻口端。在一些實施例中，RNAi觸發子之兩端皆非翻口端。如本文所用，翻口端係指雙股觸發分子之末端，其中兩個黏接股之末端核苷酸形成對(亦即不形成突出端)，但並不互補(亦即形成非互補對)。如本文所用，突出端為在雙股RNAi觸發分子之一股末端的一段一或多個未配對的核苷酸。未配對的核苷酸可在有義股或反義股上，從而產生3'或5'突出端。在一些實施例中，RNAi觸發分子含有：一個鈍端及一個翻口端、一個鈍端及一個5'突出端、一個鈍端及一個3'突出端、一個翻口端及一個5'突出端、一個翻口端及一個3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、一個5'突出端及一個3'突出端、兩個翻口端或兩個鈍端。
核苷酸鹼基(或核鹼基)為雜環嘧啶或嘌呤化合物，其為所有核酸之成分且包括腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿 嘧啶(U)。如本文所用，「G」、「g」、「C」、「c」、「A」、「a」、「U」、「u」及「T」各自一般表示含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶及胸苷作為鹼基的核鹼基、核苷、核苷酸或核苷酸模擬物。亦如本文所用，術語「核苷酸」可包括經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物、無鹼基位點或替代置換部分。
如本文所用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸以外之核苷酸(2'-羥基核苷酸)。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子含有一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%的核苷酸經修飾。經修飾之核苷酸包括(但不限於)去氧核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(在本文中表示為X或Ab)、經2'-修飾之核苷酸、3'至3'鍵(反向)核苷酸(在本文中表示為invdN、invN、invn、invX)、包含非天然鹼基之核苷酸、橋連核苷酸、肽核酸、2',3'-開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物，在本文中表示為NUNA或NUNA)、鎖定核苷酸(在本文中表示為NLNA或NLNA)、3'-O-甲氧基(2'核苷酸間連接)核苷酸(在本文中表示為3'-OMen)、2'-F-阿糖核苷酸(在本文中表示為NfANA或NfANA)、嗎啉基核苷酸、乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸(在本文中表示為vpdN)及乙烯基膦酸酯核苷酸(在本文中表示為vpN)。經2'-修飾之核苷酸(亦即在五員糖環之2'位之基團不為羥基的核苷酸)包括(但不限於)2'-O甲基核苷酸(在本文中表示為核苷酸序列中之小寫字母『n』)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(在本文中表示為Nf，在本文中亦表示為2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸(在本文中表示為dN)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中表示為NM或2'-MOE)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置無需經均一修飾。相反地，可在單一HBV RNAi觸發子中或甚至在其單一核苷酸中併入超過一個修飾。HBV RNAi觸發子有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或 修飾。一個核苷酸之修飾獨立於另一核苷酸之修飾。
經修飾之核苷酸亦包括具有經修飾之核鹼基的核苷酸。經修飾之核鹼基包括(但不限於)合成及天然核鹼基、經5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫基尿嘧啶、2-硫基胸腺嘧啶及2-硫基胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基及其他經8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴)、5-三氟甲基及其他經5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮鳥嘌呤及8-氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤及7-去氮腺嘌呤及3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子之一或多個核苷酸藉由非標準鍵或主鏈(亦即經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵為含非磷酸酯之共價核苷間鍵。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括(但不限於)硫代磷酸酯、5'-硫代磷酸酯基(在本文中表示為核苷酸前之小寫字母『s』，如在sN、sn、sNf或sdN中)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、甲基及其他烷基膦酸酯(包含3'-伸烷基膦酸酯及對掌性膦酸酯)、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(包含3'-胺基胺基磷酸酯及胺基烷基胺基磷酸酯)、硫羰基胺基磷酸酯、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、嗎啉基鍵及具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、此等核苷間鍵或主鏈之2'-5'連接之類似物及具有反向極性之彼等核苷間鍵或主鏈，其中相鄰對核苷單元為3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'連接。在其他實施例 中，經修飾之核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵包括(但不限於)短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵、或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括(但不限於)矽氧烷主鏈、硫醚、亞碸及碸主鏈；甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈；及具有混合N、O、S及CH2組分部分之其他主鏈。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子含有一或多種經修飾之核苷酸及一或多種經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中，經2'-修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵組合。舉例而言，在一些實施例中，HBV RNAi觸發子之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵；HBV RNAi觸發子之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵；或有義股及反義股均可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，經化學修飾之HBV RNAi觸發子包含具有兩股且其中之一或兩者可經化學修飾之雙螺旋體，其中各股為約17至約29個核苷酸。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含一或多種經修飾之核苷酸，同時維持介導細胞或經復原之活體外系統內部之RNAi的能力。HBV RNAi觸發子可經修飾，其中化學修飾包含一或多個(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10個)核苷酸。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含呈HBV RNAi觸發子中所存在之核苷酸之總數的百分比形式的經修飾之核苷酸。因此，HBV RNAi觸發子可一般包含約5%至約100%之核苷酸位置(例如，約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸位置)的經修飾之核苷酸。給定HBV RNAi觸發子中所存在之經修飾之核苷酸 的實際百分比視HBV RNAi觸發子中所存在之核苷酸的總數而定。修飾百分比可以有義股、反義股或有義股及反義股中所存在之核苷酸的總數計。另外，給定HBV RNAi觸發子中所存在之經修飾核苷酸的實際百分比亦可視HBV RNAi觸發子中所存在之嘌呤及嘧啶核苷酸的總數而定。舉例而言，其中HBV RNAi觸發子中所存在之所有嘧啶核苷酸及/或所有嘌呤核苷酸均經修飾。
代表性HBV RNAi觸發子由表2中所示的雙螺旋體ID號表示。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子由本文中所提供之任一雙螺旋體ID號組成。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含本文中所提供之任一雙螺旋體ID號。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含本文中所提供之任一雙螺旋體ID號的有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含本文中所提供之任一雙螺旋體ID號的有義股及反義股核苷酸序列及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接至該有義股或該反義股。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含本文中所提供之任一雙螺旋體ID號之有義股及反義股的經修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含本文中所提供之任一雙螺旋體ID號之有義股及反義股的經修飾之核苷酸序列及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接至該有義股或該反義股。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子含有或結合於靶向基團、連接基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團。靶向基團、連接基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團可共價連接至任一有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子包含連接至有義股之3'及/或5'端的靶向基團、連接基團、遞送聚合物、遞送媒劑或其他非核苷酸基團。在一些實施例中，靶向基團、連接基團、遞送聚合物、遞送媒劑或其他非核苷酸基 團連接至HBV RNAi觸發子有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團、連接基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團直接或經由連接子/連接基團間接連接至觸發子。在一些實施例中，靶向基團、連接基團、遞送聚合物、遞送媒劑及/或其他非核苷酸基團經由不穩定、可裂解或可逆的鍵結或連接子連接至RNAi觸發子有義股及/或反義股。
靶向基團可增強RNAi觸發子或與其附接之結合物的藥物動力學或生物分佈特性，以改良結合物之細胞或組織特異性分佈及細胞特異性吸收。在一些情況下，靶向基團鍵結至細胞或細胞受體可起始內飲作用。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價。代表性靶向基團包括(但不限於)對細胞表面分子具有親和力之化合物、細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及對細胞表面分子具有親和力之抗體模擬物。
未經修飾之HBV RNAi觸發子有義股及反義股序列提供於表1A及表1B中。在形成HBV RNAi觸發子時，表1A及表1B中所列出的每一未經修飾之序列的每一核苷酸可為經修飾之核苷酸。含有經修飾之核苷酸之反義股及有義股的非限制性實例亦提供於表1A及表1B中。在表1A及表1B中，以下符號用於指示經修飾之核苷酸：N=2'-OH(未經修飾之)核糖核苷酸(無f或d指示之大寫字母)；n=2'-O-甲基(2'-OMe)核苷酸；Nf=2'-去氧-2'-氟核苷酸(亦稱為經2'-氟修飾之核苷酸)；dN=2'-去氧核苷酸(去氧核苷酸)；NUNA=2',3'-開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物)；NM=2'-甲氧基乙基核苷酸(亦顯示為2'-MOE)；(invdN)=3'-3'連接(反向)去氧核糖核苷酸(3'-3'連接之核苷酸)；(invAb)=3'-3'連接(反向)無鹼基核苷酸(亦顯示為(invX))；x=無鹼基位點；s=硫代磷酸酯連接之核苷酸；p=磷酸酯；vp=含有乙烯基膦酸酯之核苷酸。
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在一些實施例中，HBV RNAi觸發子以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。
如表1A及表1B中所指示，靶向基團及連接基團包括(但不限於)(Chol-TEG)、(Chol-C6)、(Chol-ALNY)、(NH2-C6)、(C6-SS-Alk-Me)、(Alk-SS-C6)、(C11-PEG3-NAG3)、(NAG13)、(NAG25)、(Toc)及(TEG-生物素)。在一些實施例中，表1B中所列出的任一HBV RNAi觸發子有義股含有3'或5'靶向基團或連接基團，或可不含3'或5'靶向基團或連接基團，或可含有不同3'或5'靶向基團或連接基團。
表1B中所指示之連接RNAi觸發子之靶向基團及連接基團的結構展示如下且在圖1及圖2中。(RNAi觸發子由RNA或觸發子指示)。
Figure 105125092-A0202-12-0035-894
(Chol-TEG)-RNA，n=1-10，在一些實施例中，n=2。
Figure 105125092-A0202-12-0035-895
(NH2-Cn)-RNA，n=1-10，在一些實施例中，N=6(C6)。
Figure 105125092-A0202-12-0035-896
RNA-(C6-SS-Alk-Me)或((Me-Alk-SS-C6)-RNA；(n=1-10)，在一些實施例中，n=4
Figure 105125092-A0202-12-0036-897
(TEG-生物素)
Figure 105125092-A0202-12-0036-898
(C11-PEG3-NAG3)-觸發子
Figure 105125092-A0202-12-0036-899
(NAG13)-觸發子
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(NAG25)-觸發子
活體內遞送
本文描述用於活體內遞送HBV RNAi觸發子至哺乳動物之肝細胞的方法。在一些實施例中，可使用遞送媒劑。遞送媒劑為改良RNAi劑遞送至細胞的化合物。遞送媒劑可為(但不限於)：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物；肽，諸如蜂毒素或蜂毒素樣肽；經可逆修飾之聚合物或肽；或脂質。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子連接至包含半乳糖衍生物之靶向配位體。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子連接至包含半乳糖三聚體或由半乳糖三聚體組成之靶向配位體。在一些實施例中，描述HBV RNAi觸發子遞送系統，其包含來源於蜂毒肽之小遞送肽MLP及一或多種獨立靶向之HBV RNAi觸發子。
在一些實施例中，如本文所述之RNAi觸發子連接至半乳糖三聚體。如本文所用，半乳糖三聚體包含具有三個或四個末端半乳糖衍生物之分子。如本文所用，術語半乳糖衍生物包括半乳糖及對去唾液酸醣蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物。半乳糖三聚體含有三個或四個半乳糖衍生物，各自經由其C-1碳連接至中心分支點。在一些實施例中，半乳糖衍生物經由連接子或間隔子連接至分支點。在一些實施例中，連接子或間隔子為可撓性親水性間隔子(美國 專利第5,885,968號；Biessen等人J.Med.Chem.1995第39卷 第1538-1546頁)，諸如(但不限於)：PEG間隔子。在一些實施例中，PEG間隔子為PEG3間隔子。分支點可為允許三個至四個半乳糖衍生物附接且另外允許分支點附接至RNAi劑的任何小分子。分支點附接至RNAi劑可經由連接子或間隔子發生。在一些實施例中，連接子或間隔子包含可撓性親水性間隔子，諸如(但不限於)：PEG間隔子。在一些實施例中，PEG間隔子為PEG3間隔子(三個伸乙基單元)。在其他實施例中，PEG間隔子具有1至20個伸乙基單元(PEG1至PEG20)。在一些實施例中，半乳糖衍生物包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc或NAG)。對去唾液酸醣蛋白受體具有親和力之其他醣類可選自包含以下之清單：半乳糖、半乳糖胺、N-甲醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基-半乳糖胺、N-正丁醯基半乳糖胺及N-異丁醯基半乳糖胺。許多半乳糖衍生物對去唾液酸醣蛋白受體之親和力已研究(參見例如：Iobst,S.T.及Drickamer,K.J.B.C.1996,271,6686)或易於使用此項技術中熟知且常用的方法測定。在此項技術中關於具有三個末端半乳糖衍生物之半乳糖三聚體的其他常見術語包括三觸角半乳糖、三價半乳糖。在此項技術中關於半乳糖三聚體之其他常見術語包括半乳糖叢集。已知三觸角半乳糖衍生物叢集與二觸角或單觸角半乳糖衍生物結構相比以較大親和力結合於ASGPr(Baenziger及Fiete,1980,Cell,22,611-620；Connolly等人，1982,J.Biol.Chem.,257,939-945)。
在一些實施例中，描述組合物，其包含：MLP-(L-M) x 加N-T，其中N為HBV RNAi觸發子，T為靶向基團(包含具有20個或大於20個碳原子之疏水性基團，諸如膽固醇)，MLP為如本文所述之蜂毒素樣肽，且掩蔽劑M含有經由生理學上不穩定之可逆鍵L共價連接至MLP之如本文所述的ASGPr配位體。如本文所用，MLP-(L-M) x 為 MLP遞送肽或遞送肽。L裂解恢復MLP上未經修飾之胺。在一些實施例中，視情況存在之基團Y連接至MLP之胺基端、羧基端或半胱胺酸。若存在，Y可包含：ASGPr配位體、聚乙二醇(PEG)或ASGPr配位體-PEG。x為大於1之整數。在未經修飾之狀態下，MLP為膜活性的。然而，遞送肽MLP-(L-M) x 並非膜活性的。MLP一級胺藉由附接M之可逆修飾可逆地抑制或不活化MLP之膜活性。充足百分比之MLP一級胺經修飾以抑制聚合物之膜活性且準備用於肝細胞靶向。在一些實施例中，x之值為MLP上之一級胺數目(如在無任何掩蔽劑存在下之MLP上的一級胺數量所測定)的大於80%、大於90%或大於95%。更特定言之，x之值為MLP上之一級胺的大於80%且至多100%。應注意，MLP通常含有3-5個一級胺(包括胺基端(若未經修飾)及通常2-4個離胺酸殘基)。因此，修飾一定百分比之胺意欲反映修飾MLP群體中一定百分比之MLP胺。MLP群體意指將與一般熟習此項技術者有關之所限定的樣品大小中的MLP群體，諸如容器、劑量或製造批次中之群體。在一些實施例中，MLP群體為製造批次中之MLP集合。在可逆鍵L裂解後，恢復未經修飾之胺，由此使MLP回復至其未經修飾之膜活性狀態。在一些實施例中，可逆鍵為pH不穩定鍵，諸如經二取代之順丁烯二醯胺酸酯鍵。分別合成或製造ASGPr靶向之經可逆掩蔽之膜活性聚合物(遞送肽)MLP-(L-M) x 及聚核苷酸-結合物T-N。T及N皆不直接或間接共價連接至MLP、L或M。聚核苷酸或聚核苷酸-結合物與經掩蔽或未掩蔽之聚合物的靜電或疏水性關聯並非聚核苷酸之活體內肝臟遞送所需的。經掩蔽之聚合物及聚核苷酸結合物可供應在相同容器中或各別容器中。其可在投與之前組合、共投與或依序投與。
在一些實施例中，ASGPr靶向之經可逆掩蔽之MLP包含藉由肽上之一級胺與含ASGPr配位體之掩蔽劑的反應而經可逆修飾之MLP。若 修飾基團之裂解恢復胺，則胺經可逆修飾。MLP經本文所揭示之掩蔽劑可逆修飾可逆地抑制MLP之膜活性。在經掩蔽之狀態下，經可逆掩蔽之MLP不展現膜破壞性活性。在一些實施例中，MLP上大於80%或大於90%之胺經可逆修飾。
如本文所用，MLP為來源於天然存在之蜂毒肽蜂毒素的包含約23至約32個胺基酸的小兩性膜活性肽。天然存在之蜂毒素含有26個胺基酸且胺基端主要呈疏水性而羧基端主要呈親水性(陽離子)。在一些實施例中，MLP自生物來源分離或為合成的。合成聚合物係「由人」利用化學方法調配或製造且並非由天然存在之生物過程產生。如本文所用，MLP涵蓋MLP家族之天然存在的蜂毒肽，其可見於例如以下物種之毒中：小蜜蜂(Apis florea)、西方蜜蜂(Apis mellifera)、中華蜜蜂(Apis cerana)、大蜜蜂(Apis dorsata)、額斑黃胡蜂(Vespula maculifrons)、大胡蜂(Vespa magnifica)、黑胸胡蜂(Vespa velutina)、馬蜂屬(Polistes sp.)HQL-2001及亞非馬蜂(Polistes hebraeus)。如本文所用，MLP亦涵蓋胺基酸序列與天然存在之MLP一致或相似的合成肽。特定言之，MLP胺基酸序列涵蓋表3中所示之彼等胺基酸序列。除保留蜂毒素固有的高膜活性的胺基酸以外，可添加1-8個胺基酸至肽之胺基端或羧基端。特定言之，半胱胺酸殘基可添加至胺基端或羧基端。表3中之清單並不意欲為詳盡的，因為容易預想到其他保守胺基酸取代。合成MLP可含有天然存在之L型胺基酸或對映異構D型胺基酸(inverso)。MLP胺基酸序列亦可經逆轉(retro)。Retro MLP可具有L型胺基酸或D型胺基酸(retroinverso)。兩個MLP亦可共價連接以形成MLP二聚體。除掩蔽劑以外，MLP可具有附接至肽之胺基端或羧基端的增強組織靶向或有助於活體內循環的修飾基團。然而，如本文所用，MLP不包括含有超過兩個彼此共價連接或共價連接至另一聚合物或架構的鏈或聚合物。
在一些實施例中，蜂毒素樣肽(MLP)包含小蜜蜂蜂毒素、西方蜜蜂蜂毒素、大蜜蜂蜂毒素、中華蜜蜂蜂毒素或其衍生物(包括胺基酸取代)。在一些實施例中，MLP包含序列：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Ala-Xaa5-Leu-Xaa7-Val-Leu-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Leu-Pro-Xaa15-Leu-Xaa17-Xaa18-Trp-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26，其中：Xaa1為白胺酸、D-白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、二甲基甘胺酸、甘胺酸、組胺酸、苯丙胺酸或半胱胺酸，Xaa2為異白胺酸、白胺酸、正白胺酸或纈胺酸，Xaa3為甘胺酸、白胺酸或纈胺酸，Xaa5為異白胺酸、白胺酸、正白胺酸或纈胺酸，Xaa7為離胺酸、絲胺酸、天冬醯胺、丙胺酸、精胺酸或組胺酸，Xaa10為丙胺酸、蘇胺酸或白胺酸，Xaa11為蘇胺酸或半胱胺酸，Xaa12為甘胺酸、白胺酸或色胺酸，Xaa15為蘇胺酸或丙胺酸，Xaa17為異白胺酸、白胺酸、正白胺酸或纈胺酸，Xaa18為絲胺酸或半胱胺酸，Xaa20為異白胺酸、白胺酸、正白胺酸或纈胺酸，Xaa21為離胺酸或丙胺酸，Xaa22為天冬醯胺或精胺酸，Xaa23為離胺酸或丙胺酸，Xaa24為精胺酸或離胺酸，Xaa25為離胺酸、丙胺酸或麩醯胺酸，Xaa26為視情況存在的且若存在，為麩醯胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸-NH2或半胱胺酸-NH2；及 及Xaa21、Xaa23及Xaa25中之至少兩者為離胺酸。
在一些實施例中，MLP包含序列：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Ala-Xaa5-Leu-Xaa7-Val-Leu-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Leu-Pro-Xaa15-Leu-Xaa17-Ser-Trp-Xaa20-Lys-Xaa22-Lys-Arg-Lys-Xaa26，其中：Xaa1為白胺酸、D-白胺酸、正白胺酸或酪胺酸，Xaa2為異白胺酸、白胺酸、正白胺酸或纈胺酸，Xaa3為甘胺酸、白胺酸或纈胺酸，Xaa5為異白胺酸、纈胺酸、白胺酸或正白胺酸，Xaa7為離胺酸、絲胺酸、天冬醯胺、丙胺酸、精胺酸或組胺酸，Xaa10為丙胺酸、蘇胺酸或白胺酸，Xaa11為蘇胺酸或半胱胺酸，Xaa12為甘胺酸、白胺酸或色胺酸，Xaa15為蘇胺酸或丙胺酸，Xaa17為異白胺酸、白胺酸或正白胺酸，Xaa20為異白胺酸、白胺酸或正白胺酸，Xaa22為天冬醯胺或精胺酸，及Xaa26為麩醯胺酸或半胱胺酸。
在一些實施例中，MLP包含序列：Xaa1-Xaa2-Gly-Ala-Xaa5-Leu-Lys-Val-Leu-Ala-Xaa11-Gly-Leu-Pro-Thr-Leu-Xaa17-Ser-Trp-Xaa20-Lys-Xaa22-Lys-Arg-Lys-Xaa26，其中：Xaa1、Xaa2、Xaa5、Xaa17及Xaa20獨立地為異白胺酸、白胺酸或正白胺酸，Xaa11為蘇胺酸或半胱胺酸，Xaa22為天冬醯胺或精胺酸，及Xaa26為麩醯胺酸或半胱胺酸。
表3. MLP胺基酸序列.
Figure 105125092-A0202-12-0043-901
Figure 105125092-A0202-12-0044-902
dMel=具有D型胺基酸之蜂毒素肽
在一些實施例中，含ASGPr配位體之掩蔽劑具有中性電荷且包含連接至經二取代之順丁烯二酸酐胺反應性基團之ASGPr配位體。在一些實施例中，ASGPr配位體對ASGPr之親和力大於或等於半乳糖(半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物包括(但不限於)：半乳糖胺、N-乙醯基半乳糖胺、乳糖、N-甲醯基半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基半乳糖胺、N-正丁醯基半乳糖胺及N-異丁醯基-半乳糖胺。
在一些實施例中，掩蔽劑包含具有由下式表示之結構的中性親水性經二取代之烷基順丁烯二酸酐：
Figure 105125092-A0202-12-0045-903
 其中R1包含去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)配位體且烷基可為(但不限於)甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)或丙基(-CH2CH2CH3)。經取代之烷基順丁烯二酸酐之實例由2-丙酸-3-烷基順丁烯二酸酐衍生物組成。中性親水性2-丙酸-3-烷基順丁烯二酸酐衍生物由中性親水性基團經由2-丙酸-3-烷基順丁烯二酸酐γ-羧基附接至2-丙酸-3-烷基順丁烯二酸酐而形成：
Figure 105125092-A0202-12-0045-904
其中R1包含中性ASGPr配位體且n=0或1。在一些實施例中，ASGPr配位體經由短PEG連接子連接至酸酐。
在一些實施例中，半乳糖配位體經由PEG連接子連接至酸酐，如由以下結構所說明：
Figure 105125092-A0202-12-0046-905
其中n為1與19之間的整數。
胺與環酐反應形成醯胺酸。
Figure 105125092-A0202-12-0046-906
醯胺酸裂解形成胺及酸酐為pH依賴性的且在酸性pH下大大加快。
膜活性聚胺可在過量掩蔽劑存在下結合於掩蔽劑。在遞送肽投與之前，可自經結合之遞送肽移除過量掩蔽劑。
ASGPr配位體
靶向部分或基團增強其所附接之結合物的藥物動力學或生物分佈特性以改良結合物之細胞特異性分佈及細胞特異性吸收。半乳糖衍生物已經由其結合於肝細胞表面上所表現之去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)而用於使分子活體內靶向肝細胞。如本文所用，ASGPr配位體包含對ASGPr之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物。ASGPr配位體結合於ASGPr有助於細胞特異性靶向肝細胞及分子進入肝細胞之內飲作用。ASGPr配位體可選自包含以下之群：乳糖、半乳糖、N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)、半乳糖胺、N-甲醯基半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基半乳糖胺、N-正丁醯基半乳糖胺及N-異丁醯基-半乳糖胺(Iobst,S.T.及Drickamer,K.J.B.C.1996,271,6686)。ASGPr配位體可為單體(例如具有單個半乳糖胺)或多聚體(例如具有多個半乳糖胺)。在一些實施例中，MLP藉由ASGPr配位體掩蔽劑附接至肽上
Figure 105125092-A0202-12-0047-533
80%或
Figure 105125092-A0202-12-0047-534
90%一級胺而經可逆掩蔽。
RNAi觸發子-疏水性基團結合物
吾等已發現，HBV RNAi觸發子結合於諸如膽固醇或膽固醇基之疏水性基團及RNAi觸發子結合物與MLP遞送肽共投與使得HBV RNAi觸發子活體內高效、功能性遞送至肝細胞。在一些實施例中，HBV RNAi觸發子共價結合於疏水性基團。觸發子可經合成或修飾以使其含有反應性基團A。靶向基團亦可經合成或修飾以使其含有反應性基團B。反應性基團A及B經選擇以使其可使用此項技術中已知之方法經由共價鍵連接。疏水性基團可連接至HBV RNAi觸發子之3'或5'端。在一些實施例中，疏水性基團連接至RNAi觸發子之有義股或反義股。在一些實施例中，疏水性基團連接至RNAi觸發子之有義股。
在一些實施例中，適用作聚核苷酸靶向部分之疏水性基團可選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基，其中之每一者可為直鏈、分支鏈或環狀；膽固醇、膽固醇衍生物、固醇、類固醇及類固醇衍生物。疏水性靶向部分通常為烴，僅含有碳及氫原子。在一些實施例中，疏水性基團可為(但不限於)膽固醇、二膽固醇、生育酚、二生育酚、二癸基、二(十二烷基)、二(十八烷基)、二(十二烷基)、二(十八烷基)、類異戊二烯及膽醯胺。疏水性靶向基團附接至HBV RNAi觸發子在不存在遞送肽共投與之情況下並未提供HBV RNAi觸發子之高效功能性活體內遞送。儘管siRNA-膽固醇結合物已由其他人報導在不存在任何額外遞送媒劑之情況下將siRNA(siRNA-膽固醇)活體內遞送至肝細胞，但需要高濃度siRNA且遞送功效不良。當與本文所述之遞送肽組合時，極大地改良RNAi觸發子之遞送。藉由提供HBV RNAi觸發子-膽固醇及遞送肽，HBV RNAi觸發子之功效增加約100倍。在一些實施例中，靶向基團連接至RNAi觸發子之有義股或反義股。可允許維持疏水性之取代或雜原 子，例如氟。疏水性靶向基團可使用此項技術中已知之方法附接於HBV RNAi觸發子之3'或5'端。對於具有2股之HBV RNAi觸發子，疏水性基團可附接於任一股。
疏水性基團在定性方面指示化學部分避水。通常，此類化學基團並非水溶性的且並不趨向於形成氫鍵。疏水性基團溶解於脂肪、油、脂質及非極性溶劑中且具有極小至沒有形成氫鍵的能力。含有兩(2)個或大於兩個碳原子之烴、某些經取代之烴、膽固醇及膽固醇衍生物為疏水性基團及化合物之實例。疏水性基團通常為烴，僅含有碳及氫原子。在一些實施例中，允許維持疏水性之非極性取代或非極性雜原子，且包括例如氟。該術語包括脂族基、芳族基、醯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基，其中之每一者可為直鏈、分支鏈或環狀。術語疏水性基團亦包括：固醇、類固醇、膽固醇及類固醇與膽固醇衍生物。如本文所用，膽固醇基意指包含膽固醇或膽固醇衍生物之化合物。
如本文所用，膜活性肽為表面活性、兩性肽，其能夠誘導以下針對生物膜之效應中之一或多者：膜改變或破壞以允許非膜可滲透分子進入細胞或穿過膜、膜中形成孔、膜分裂、或膜破壞或溶解。如本文所用，膜或細胞膜包含脂質雙層。膜改變或破壞可在功能上由至少一種以下分析中之肽的活性定義：紅血球溶解(溶血)、脂質體洩漏、脂質體融合、細胞融合、細胞裂解及內體釋放。可造成細胞膜溶解之膜活性肽亦稱為膜溶解肽。相對於質膜優先造成內體或溶酶體破壞之肽視為內體溶解。膜活性肽對細胞膜之效應可為短暫的。膜活性肽對膜具有親和力且造成雙層結構之變性或變形。
術語聚核苷酸或核酸或聚核酸為此項技術中指代含有至少兩個核苷酸之聚合物的術語。核苷酸為聚核苷酸聚合物之單體單元。具有少於120個單體單元的聚核苷酸往往稱為寡核苷酸。天然核酸具有去 氧核糖-磷酸酯或核糖-磷酸酯主鏈。非天然或合成聚核苷酸為活體外或在無細胞系統中聚合且含有相同或相似的鹼基的聚核苷酸，然而其可含有除天然核糖或去氧核糖磷酸酯主鏈以外之類型的主鏈。聚核苷酸可使用此項技術中任何已知的技術合成。此項技術中已知的聚核苷酸主鏈包括：PNA(肽核酸)、硫代磷酸酯、二胺基磷酸酯、嗎啉核酸及天然核酸之磷酸酯主鏈的其他變異體。鹼基包括嘌呤及嘧啶，其另外包括天然化合物腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷及天然類似物。嘌呤及嘧啶之合成衍生物包括(但不限於)在核苷酸上置放新反應性基團之修飾，該等反應性基團諸如(但不限於)胺、醇、硫醇、羧酸酯及烷基鹵化物。術語鹼基涵蓋DNA及RNA之任一已知鹼基類似物。聚核苷酸可含有核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、合成核苷酸或任何適合之組合。聚核苷酸可活體外聚合，其可為重組的，含有嵌合序列或此等基團之衍生物。聚核苷酸可在5'-端、3'-端或5'及3'端包括封端基。封端基可為(但不限於)反向去氧無鹼基基團、反向去氧胸苷、胸苷或3'甘油基修飾。
RNA干擾(RNAi)觸發子為能夠經由與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機制相互作用誘導RNA干擾而以序列特異性方式降解或抑制轉殖基因之信使RNA(mRNA)轉錄物轉譯的分子。兩種主要HBV RNAi觸發子為小(或短)干擾RNA(siRNA)及微RNA(miRNA)。HBV RNAi觸發子可選自包含以下之群：siRNA、微RNA、雙股RNA(dsRNA)、短髮夾RNA(shRNA)及編碼能夠誘導RNA干擾之RNA的表現卡匣。RNAi觸發子包含通常含有15-50個鹼基對之雙股結構。在一些實施例中，RNAi觸發子包含具有17-26個鹼基對且核苷酸序列與細胞內表現之目標基因或RNA中的編碼序列一致(完全互補)或幾乎一致(部分互補)的雙股結構。RNAi觸發子可具有二核苷酸3'突出端。RNAi觸發子可由兩個黏接的聚核苷酸或形成髮夾結構之單一聚核苷酸構成。RNAi觸 發子包含有義區及反義區。在一些實施例中，RNAi觸發子由兩個寡核苷酸片段組裝而成，其中一個片段包含RNAi觸發子之反義股的核苷酸序列且第二片段包含RNAi觸發子之有義區的核苷酸序列。在一些實施例中，有義股經由連接子分子(諸如聚核苷酸連接子或非核苷酸連接子)連接至反義股。微RNA(miRNA)為直接破壞或轉譯抑制其mRNA目標之約22個核苷酸長的小非編碼RNA基因產物。若miRNA與目標mRNA之間的互補為部分的，則抑制目標mRNA之轉譯。若互補為詳盡的，則裂解目標mRNA。對於miRNA，複合物結合於通常位於mRNA之3' UTR且通常僅與微小RNA共有部分同源性的目標位點。 「種子區」，亦即在miRNA之5'端與其目標形成完全鹼基配對的約七(7)個連續核苷酸的延伸部，在miRNA特異性方面發揮關鍵作用。RISC/miRNA複合物結合於mRNA可導致蛋白質轉譯之抑制或mRNA之裂解及降解。最新資料指示，若沿著miRNA及其目標之完整長度存在完全同源性而非僅在種子區展示完全鹼基配對，則mRNA優先發生裂解(Pillai等人2007)。
HBV RNAi觸發子可經化學修飾。此類化學修飾之非限制性實例包括：硫代磷酸酯核苷酸間鍵、2'-O-甲基核糖核苷酸、2'-去氧-2'-氟核糖核苷酸、2'-去氧核糖核苷酸、「通用鹼基」核苷酸、5-C-甲基核苷酸及反向去氧無鹼基殘基併入。此等化學修飾當用於各種聚核苷酸構築體中時，展示在細胞中保留聚核苷酸活性，而同時增加此等化合物之血清穩定性。經化學修飾之RNAi觸發子亦可使活化人類干擾素活性之可能性降至最低。
術語互補係指聚核苷酸與另一聚核苷酸序列依據傳統沃森-克里克(Watson-Crick)或其他非傳統類型形成氫鍵的能力。關於聚核苷酸分子，聚核苷酸分子與其目標(效應子結合位點)或互補序列之結合自由能足以使得聚核苷酸之相關功能繼續進行，例如酶促mRNA裂解或 轉譯抑制。核酸分子之結合自由能的測定為此項技術中所熟知的(Frier等人1986，Turner等人1987)。互補百分比指示第一聚核苷酸分子之相連股中可與第二聚核苷酸序列形成氫鍵(例如沃森-克里克鹼基配對)之鹼基的百分比(例如，10個中之5、6、7、8、9、10個為50%、60%、70%、80%、90%及100%互補)。完全互補意指聚核苷酸序列之相連股中的所有鹼基將與第二聚核苷酸序列之相同數目的相連鹼基氫鍵結。
抑制、下調或阻斷基因表現意指，如藉由自基因轉錄之RNA含量或自RNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質次單元含量所量測，基因表現降至低於在不存在阻斷聚核苷酸-結合物之情況下所觀測到的基因表現。在一些實施例中，用藉由所述組合物遞送之聚核苷酸抑制、下調或阻斷之基因表現低於在對照非活性核酸(具有錯義序列或具有不活化錯配之核酸)存在下，或在聚核苷酸與經掩蔽之聚合物不存在結合的情況下所觀測到的含量。
活體內投與
在藥理學及毒理學中，投與途徑為藥物、流體、毒素或其他物質與身體接觸的路徑。一般而言，投與藥物及核酸用於治療哺乳動物之方法為此項技術中所熟知且可應用於所述組合物之投與。在一些實施例中，所述組合物可經由任何適合之途徑，諸如(但不限於)非經腸，以適當調適於該途徑之製劑形式投與。因此，在一些實施例中，所述組合物可藉由例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹膜內注射投與。在一些實施例中，描述包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
非經腸投與途徑包括使用注射器及針頭或導管之脈管內(靜脈內、動脈內)、肌肉內、腦實質內、皮內、真皮下、皮下、瘤內、腹膜內、鞘內、硬膜下、硬膜外及淋巴管內注射。脈管內在本文中意指 在身體內連接至組織或器官之稱為脈管的管狀結構內。在該管狀結構之腔體內，體液流至或流自身體部位。體液之實例包括血液、腦脊髓液(CSF)、淋巴液或膽汁。脈管之實例包括動脈、小動脈、毛細血管、小靜脈、竇狀隙、靜脈、淋巴管、膽管及唾液腺或其他外分泌腺導管。脈管內途徑包括經由諸如動脈或靜脈之血管遞送。血液循環系統提供醫藥之全身性散佈。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子-靶向基團結合物與遞送肽共投與。共投與意指向哺乳動物投與HBV RNAi觸發子及遞送肽，以使得兩者同時存在於哺乳動物體內。HBV RNAi觸發子-靶向基團結合物及遞送肽可同時投與或其可依序遞送。對於同時投與，其可在投與之前混合。對於依序投與，可首先投與HBV RNAi觸發子-靶向基團結合物或遞送肽。
醫藥組合物
在一些實施例中，所述HBV RNAi觸發子中之至少一者用於製備用於治療將受益於HBV表現減少或抑制之個體的醫藥組合物(亦即藥劑)。此等醫藥組合物適用於抑制HBV基因在細胞、組織或生物體中之表現。在一些實施例中，所述醫藥組合物用於治療所患疾病或病症將受益於HBV表現減少或抑制之個體。
如本文所用，醫藥組合物或藥劑包含藥理學有效量之至少一種所述HBV RNAi觸發子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為除活性醫藥成分(API，治療性產品，例如RNAi觸發子)以外已適當評估安全性且有意包括於藥物遞送系統中之物質。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)有助於產品鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。 醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
賦形劑包括(但不限於)：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、顏料、遞送增強劑、葡聚糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油劑、聚合物、防腐劑、生理食鹽水、鹽、溶劑、糖類、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及濕潤劑。
醫藥組合物可含有通常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括(但不限於)：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi觸發子的細胞、組織或經分離器官可用作「醫藥組合物」。如本文所用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指產生預定藥理學、治療性或預防性結果之RNAi觸發子之量。
在一些實施例中，所述HBV RNAi觸發子組合一或多種額外治療劑，其包括(但不限於)：第二HBV RNAi觸發子或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。
所述HBV RNAi觸發子及包含本文所揭示之HBV RNAi觸發子的醫藥組合物可封裝或包括於套組、容器、封裝或分配器中。HBV RNAi觸發子及包含該等HBV RNAi觸發子之醫藥組合物可封裝於預填充的針筒或小瓶中。
治療方法
在一些實施例中，本文所述之HBV RNAi觸發子用於治療感染有HBV之個體。在一些實施例中，所述HBV RNAi觸發子用於治療感染有HBV之個體的至少一種症狀。向個體投與治療有效量之所述RNAi觸發子中之任一或多者。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子用於治療或管理個體感染有HBV之臨床表現。向個體投與治療有效量或有效量之本文所述之HBV RNAi觸發子或含HBV RNAi觸發子之組合物中之一或多者。在一些實施例中，方法包含向待治療之個體投與包含本文所述之HBV RNAi觸發分子的組合物。
如本文所用，當提及HBV基因時，術語「沉默」、「減少」、「抑制」、「下調」或「阻斷基因表現」意指當細胞、細胞群或組織用所述HBV RNAi觸發子處理時，如藉由自基因轉錄之RNA的含量或轉錄HBV基因之細胞、細胞群或組織中自mRNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質次單元的含量所量測，基因表現與已如此處理或尚未如此處理之第二細胞、細胞群或組織相比或與在HBV RNAi觸發子投與之前的相同細胞、細胞群或組織相比減少。
在一些實施例中，投與所述HBV RNAi觸發子之個體體內HBV基因的基因表現量及/或mRNA含量相對於在投與HBV RNAi觸發子之前的個體或未接受HBV RNAi觸發子的個體減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體之基因表現量及/或mRNA含量係減少的。在一些實施例中，已投與所述HBV RNAi觸發子之個體體內HBV的蛋白質含量相對於在投與HBV RNAi觸發子之前的個體或未接受HBV RNAi觸發子的個體減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白質含量係減少的。基因表現、mRNA或蛋白質含量之減少可藉由此項技術中已知之任何方法來評定。HBV mRNA含量及/或蛋白質含量之減少或降低在本文中統稱為HBV之減少或降 低或抑制或減少HBV之表現。
當提及RNAi觸發子時，「引入至細胞中」意指功能上遞送RNAi觸發子至細胞中。功能性遞送意指RNAi觸發子遞送至細胞且具有預期生物活性(例如基因表現之序列特異性抑制)。
投與途徑為使RNAi觸發子與身體接觸之路徑。一般而言，投與藥物及核酸用於治療個體之方法為此項技術中所熟知且可應用於本文所述之組合物的投與。本文所述之化合物可經由任何適合之途徑以適當調適於特定途徑之製劑投與。因此，本文所述之化合物可藉由例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹膜內注射投與。
實例
實例1. MLP合成. 所有MLP均使用此項技術中標準的肽合成技術製造。適合之MLP可為全部L型胺基酸、全部D型胺基酸(inverso)。與L或D型無關，MLP序列可經逆轉(retro)。
實例2. MLP之胺基端修飾. 在dH2O中製備CKLK-MLP(半胱氨酸-離胺酸-白胺酸-離胺酸-蜂毒素樣肽，20mg/ml)、TCEP-HCl((三(2-羧基乙基)膦)氯化氫，28.7mg/ml，100mM)及MES-Na(2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽，21.7mg/ml，100mM)之溶液。在20ml閃爍瓶中，CKLK-MLP(0.030mmol，5ml)與1.7莫耳當量TCEP-HCl(0.051mmol，0.51ml)反應且在室溫下保持攪拌30分鐘。接著添加一定量的MES-Na(2ml)及水(1.88ml)，以產生10mg/ml MLP及20mM MES-Na的最終濃度。檢查pH且調節至pH 6.5-7。在dH2O中製備NAG-PEG2-Br(100mg/ml)之溶液。添加NAG-PEG2-Br(4.75eq，0.142mmol，0.61ml)且溶液在室溫下保持攪拌48小時。
或者，在20ml閃爍瓶中，Cys-MLP(0.006mmol，1ml)與1.7莫耳當量TCEP-HCl(0.010mmol，100μl)反應且在室溫下保持攪拌30分鐘。添加一定量的MES-Na(400μl)及水(390μl)，以產生10mg/ml MLP及20mM MES-Na的最終濃度。檢查pH且調節至pH 6.5-7。在dH2O中製備NAG-PEG8-順丁烯二醯亞胺(100mg/ml)之溶液。添加NAG-PEG8-順丁烯二醯亞胺(2eq，0.012mmol，110μl)且溶液在室溫下保持攪拌48小時。
樣品在Luna 10μ C18 100Å 21.2×250mm管柱上純化。緩衝液A：H2O 0.1% TFA且緩衝液B：MeCN、10%異丙醇、0.1% TFA。流動速率15ml/min，在20分鐘內35% A至62.5% B。
使用類似方式進行其他胺基端修飾。用具有羧基端半胱胺酸之MLP取代具有胺基端半胱胺酸之MLP來進行羧基端修飾。
用於經修飾之Cys-MLP或MLP-Cys的化合物：
Figure 105125092-A0305-02-0058-5
n為1至120之整數(PEG分子量至多約5kDa)
Figure 105125092-A0305-02-0058-6
Figure 105125092-A0305-02-0058-7
在肽合成期間使用此項技術中典型的方法在樹脂上產生具有乙醯基、二甲基、硬脂醯基、肉豆蔻醯基及PEG胺基或羧基端修飾但無末端半胱胺酸殘基的肽。
實例3. 掩蔽劑合成.
A. pH不穩定掩蔽劑：空間穩定劑CDM-PEG及靶向基團CDM-NAG(N-乙醯基半乳糖胺)合成. 向CDM(300mg，0.16mmol)於50mL二氯甲烷中之溶液中添加乙二醯氯(2g，10wt.eq.)及二甲基甲醯胺(5μl)。使反應進行隔夜，之後藉由旋轉蒸發移除過量乙二醯氯及二氯甲烷以產生CDM酸氯化物。將酸氯化物溶解於1mL二氯甲烷中。向此溶液中添加含1.1莫耳當量聚乙二醇單甲醚(MW平均值550)(對於CDM-PEG而言)或(胺基乙氧基)乙氧基-2-(乙醯胺基)-2-去氧-β-D-哌喃半乳糖苷(亦即胺基雙乙氧基-乙基NAG)(對於CDM-NAG而言)及吡啶(200μl，1.5eq)之10mL二氯甲烷。接著攪拌溶液1.5小時。接著移除溶劑且將所得固體溶解於5mL水中並使用逆相HPLC使用0.1% TFA水/乙腈梯度純化。
Figure 105125092-A0305-02-0059-8
Figure 105125092-A0305-02-0059-9
通用經二取代之順丁烯二酸酐掩蔽劑
R1包含中性ASGPr配位體。在一些實施例中，掩蔽劑不帶電荷。
Figure 105125092-A0305-02-0059-10
R為甲基或乙基，且n為2至100之整數。在一些實施例中，PEG含 有5至20個伸乙基單元(n為5至20之整數)。在一些實施例中，PEG含有10-14個伸乙基單元(n為10至14之整數)。PEG可具有可變長度且平均長度為5-20或10-14個伸乙基單元。或者，PEG可為單分散、均一或離散的；精確地具有例如11或13個伸乙基單元。
Figure 105125092-A0305-02-0060-11
n為1至10之整數。如上所示，PEG間隔子可位於酸酐基團與ASGPr配位體之間。在一些實施例中，PEG間隔子含有1-10個伸乙基單元。
或者，烷基間隔子可用於酸酐與N-乙醯基半乳糖胺之間。
Figure 105125092-A0305-02-0060-12
n為0至6之整數。
其他間隔子或連接子可用於酸酐與N-乙醯基-半乳糖胺之間。在一些實施例中，使用親水性間隔子或連接子。在一些實施例中，使用中性間隔子或連接子。
實例4. MLP之可逆修飾/掩蔽.
A.用基於順丁烯二酸酐之掩蔽劑修飾. 在修飾之前，自0.1%冰乙酸水溶液凍乾5×mg經二取代之順丁烯二酸酐掩蔽劑(例如CDM-NAG)。向乾燥的經二取代之順丁烯二酸酐掩蔽劑添加×mg MLP於 0.2×mL等張葡萄糖及10×mg HEPES游離鹼中之溶液。在酸酐完全溶解後，使溶液在室溫下培育至少30分鐘，隨後投與動物。經二取代之順丁烯二酸酐掩蔽劑與肽反應產生：
Figure 105125092-A0305-02-0061-13
其中R為MLP且R1包含ASGPr配位體(例如NAG)。酸酐與聚合物胺之間的反應產生的酸酐羧基展現~1/20的預期電荷(Rozema等人Bioconjugate Chemistry 2003)。因此，膜活性聚合物有效地中和而非轉化成高度帶負電荷的聚陰離子。
在一些實施例中，經掩蔽之MLP(MLP-(CDM-NAG))在含有125mg MLP、500mg葡聚糖1K、3.18mg碳酸鈉、588mg碳酸氫鈉於5ml水之溶液中。在一些實施例中，MLP-(CDM-NAG)經凍乾。
B.用蛋白酶可裂解之掩蔽劑修飾. 在1-10mg/mL肽下藉由添加2-6×mg含NAG之蛋白酶可裂解受質的胺反應性對硝基苯基碳酸酯或N-羥基丁二醯亞胺碳酸酯衍生物掩蔽1×mg肽及10×mgHEPES鹼。溶液接著在室溫(RT)下培育至少1小時，隨後注射至動物體內。
實例5. HBV RNAi觸發子-靶向分子結合物.
(1)RNAi觸發子與烷基結合. 採用來自Glen Research(Virginia,USA)之5'-羧基-修飾劑C10胺基酸酯製備經5'-C10-NHS酯修飾之RNAi觸發子的有義股(NHSC10-RNAi觸發子或COC9-RNAi觸發子)。仍附接於固體支撐物之經活化RNA用於與下表1中列出的親脂性胺結合。100mg有義股CPG(負載60μmol/g，0.6μmol RNA)與0.25mmol自Sigma Aldrich Chemie GmbH(Taufkirchen,Germany)或Fluka(Sigma-Aldrich,Buchs,Switzerland)獲得之相應胺混合。
表4. 用於形成疏水性基團-RNAi觸發子結合物之親脂性胺
Figure 105125092-A0305-02-0062-14
混合物在40℃下震盪18小時。RNA自固體支撐物裂解且在45℃下用氫氧化銨水溶液(NH3，33%)脫除保護基隔夜。在65℃下用TEA×3HF移除2'-保護基3.5小時。藉由RP-HPLC(Resource RPC 3ml，緩衝液：A：100mM TEAA/水，B：100mM TEAA/95% CH3CN，梯度：在15CV內3% B至70% B，7號除外：在15CV內3% B至100% B之梯度)純化粗製寡核糖核苷酸。
為由RNA單股產生RNAi觸發子，將等莫耳量的互補有義股及反義股混合在黏接緩衝液(20mM磷酸鈉，pH 6.8；100mM氯化鈉)中，在80℃下加熱3分鐘且經3-4小時之時段冷卻至室溫。針對因子VII mRNA之RNAi觸發子藉由凝膠電泳表徵。
(2)HBV RNAi觸發子與膽固醇結合-使用此項技術中之標準方法合成HBV RNAi觸發子-膽固醇結合物。膽固醇可附接於觸發子之有義股或反義股的5'或3'端。在一些實施例中，附接至觸發子之有義股的5'端。觸發子-膽固醇亦可在觸發子合成後使用含有反應性基團(例如硫醇、胺或羧基)之RNA股使用在此項技術中之標準方法製造。
實例6. 活體內投與HBV RNAi觸發子且遞送至肝細胞. 如上所述合成RNAi觸發子及經掩蔽之MLP。自Harlan Sprague Dawley(Indianapolis IN)獲得六至八週齡的小鼠(品系C57BL/6或ICR，每隻~18-20g)。小鼠在注射之前圈養至少2天。用Harlan Teklad嚙齒類動物飼料(Harlan,Madison WI)任意進行餵飼。將0.2mL遞送肽溶液及0.2mL RNAi觸發子結合物注射至小鼠尾部靜脈中。為了同時注射遞 送肽及RNAi觸發子，在注射之前將RNAi觸發子-結合物添加至經修飾之肽中且注射全部的量。組合物在生理學條件下為可溶且非凝聚的。溶液藉由輸注方式注射至尾部靜脈中。注射至其他脈管的方式(例如眼眶後注射)經推測是同樣有效的。
具有指定序列之MLP如上所述經CDM-NAG(5×)可逆地修飾。指定量之MLP接著與指定量之ApoB RNAi觸發子-膽固醇結合物共注射。如上所述測定對ApoB含量之效應。
Figure 105125092-A0305-02-0063-15
Figure 105125092-A0305-02-0064-17
實例7. 在用MLP遞送肽遞送HBV RNAi觸發子後活體內減少B型肝炎病毒(HBV).
A)pHBV模型小鼠：在第-42天，6至8週齡的雌性NOD.CB17-Prkdscid/NcrCrl(NOD-SCID)小鼠藉由流體動力學尾部靜脈注射經MC-HBV1.3活體內短暫轉染(Yang PL等人「Hydrodynamic injection of viral DNA：a mouse model of acute hepatitis B virus infection.」PNAS USA 2002第99卷：第13825-13830頁)。MC-HBV1.3為質體衍生之微環，其含有與HBV1.3.32轉殖基因小鼠中相同的末端冗餘人類B型肝炎病毒序列HBV1.3(GenBank寄存編號V01460)(Guidotti LG等人「High-level hepatitis B virus replication in transgenic mice.J Virol 1995第69卷，第6158-6169頁)。將含10μg MC-HBV1.3之林格氏溶液(Ringer's Solution)以動物體重之10%的總體積經由尾部靜脈注射至小鼠中以產生慢性HBV感染之pHBV模型。溶液如先前所述經由27規格的針頭在5-7秒內注射(Zhang G等人「High levels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.」Human Gene Therapy 1999第10卷，第1735-1737頁)。在第-21天(轉染後三週)，藉由ELISA量測血清中之B型肝炎表面抗原(HBsAg)HBsAg表現量且根據平均HBsAg表現量將小鼠分組。
B)HBV RNAi觸發子： 膽固醇-C6-RNAi觸發子之結構：
Figure 105125092-A0202-12-0063-920
AD00009及AD00010在1：1莫耳比下合成、純化、雜交(有義股及反義股)及組合。經組合之RNAi觸發子用於所有後續程序。
B型肝炎病毒RNAi觸發子描述於美國專利公開案US 2013-0005793(US專利8,809,293)中，其以引用的方式併入本文中。
C)MLP遞送肽：CDM-NAG在室溫下以5：1(w/w)比率添加至含MLP,SEQ ID NO：650(G1L MLP，L型)之250mM HEPES緩衝水溶液中且培育30分鐘以產生MLP遞送肽。反應混合物用4M NaOH調節至pH 9.0。反應程度使用2,4,6-三硝基苯-磺酸加以分析且經測定>95%。MLP遞送肽在添加10%葡聚糖(w/w)之10mM碳酸氫鹽緩衝液pH 9.0中藉由切向流純化。凍乾最終純化之材料。
D)形成HBV RNAi觸發子遞送組合物：用1mL水使5mg凍乾MLP遞送肽再懸浮。MLP遞送肽接著以1：1比率(w/w)(~5.49：1莫耳比)與HBV RNAi觸發子組合。視需要添加等張葡萄糖以使得每次注射的體積達到200μl。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子在溶液中之濃度為26g/L，該溶液亦含有0.069g/L磷酸二氫鈉單水合物及0.071g/L磷酸氫二鈉七水合物。
在一些實施例中，4.8ml注射溶液含有25.0g/L HBV RNAi觸發子、25.0g/LMLP-(CDM-NAG)、0.066g/L磷酸二氫鈉單水合物、0.068g/L磷酸氫二鈉七水合物、0.1g/L葡聚糖1K、0.318g/L碳酸鈉及0.588g/L碳酸氫鈉。
E)RNAi觸發子遞送：在第1天，每隻小鼠接著經由尾部靜脈給與 含有2、4或8mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子、等張葡萄糖或8mg/kg MLP遞送肽之200μl單次IV投藥。
F)分析：在MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子、等張葡萄糖或僅MLP遞送肽投與之前及之後的不同時間，量測血清HBsAg、血清HBV DNA或肝臟HBV RNA。將HBV表現量相對於注射有等張葡萄糖之對照小鼠歸一化。
i)血清收集：小鼠用2-3%異氟醚麻醉且自頜下區收集血液樣品至血清分離管(Sarstedt AG & Co.,Nümbrecht,Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。
ii)血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量：收集血清且在含有5%脫脂乳粉之PBS中稀釋10至2000倍。由已轉染有10μg HBsAg表現質體pRc/CMV-HBs(Aldevron,Fargo,ND)之ICR小鼠(Harlan Sprague Dawley)的血清製備稀釋於脫脂牛乳溶液中之二級HBsAg標準品。用GS HBsAg EIA 3.0套組(Bio-Rad Laboratories,Inc.,Redmond,WA)如製造商所述測定HBsAg含量。重組HBsAg蛋白質ayw亞型亦稀釋於含脫脂牛乳之PBS中，用作一級標準品(Aldevron)。
為了考慮MC-HBV1.3之表現的非處理相關性下降，每隻動物之HBsAg表現相對於注射有等張葡萄糖之小鼠的對照組歸一化。首先，每隻動物在一時間點之HBsAg含量除以該動物之處理前表現量(在第-1天)，以確定「相對於處理前歸一化」之表現比率。接著藉由將個別動物「相對於處理前歸一化」之比率除以等張葡萄糖對照組中所有小鼠「相對於處理前歸一化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組歸一化。
iii)血清HBV DNA含量：將小組中小鼠之等體積血清彙集成100μL之最終體積。使用QIAamp MinElute Virus Spin套組(Qiagen, Valencia,CA)按照製造商說明書自血清樣品分離DNA。向每個樣品中添加無菌0.9%生理食鹽水至200μL之最終體積。將血清樣品添加至含有緩衝液及蛋白酶之管中。添加載體RNA以輔助分離少量DNA。添加1ng pHCR/UbC-SEAP質體DNA(Wooddell CI等人，「Long-term RNA interference from optimized siRNA expression constructs in adult mice.」Biochem Biophys Res Commun(2005)334,117-127)作為回收對照物。在56℃下培育15分鐘之後，用乙醇使核酸自溶解物沈澱且將全部溶液施加至管柱。在洗滌之後，將樣品溶離至50μL體積之緩衝液AVE中。
藉由qPCR測定自pHBV小鼠模型血清分離之DNA中HBV基因組的複本數。使用編碼S基因內HBV基因組之短區段(Genbank寄存編號V01460之鹼基353-777)的質體pSEAP-HBV353-777形成六個對數標準曲線。基於pHCR/UbC-SEAP偵測，忽略DNA回收量低於平均值2個標準差的樣品。採用基於TaqMan化學反應之引子及具有fluor/ZEN/IBFQ之探針。
HBV引子：5'-GCCGGACCTGCATGACTA-3'(SEQ IF NO：740)及5'-GGTACAGCAACAGGAGGGATACATA-3'(SEQ IF NO：741)
HBV探針：經6-羧基螢光素(FAM)標記之報導體：5'-FAM/CTGCTCAAGGAACCTC-3'(SEQ IF NO：742)
hHCR(HCR/UbC-SEAP)引子：5'-CATGCCACCTCCAACATCCACTC-3'(SEQ IF NO：743)
5-GGCATAGCCACTTACTGACGACTC-3'(SEQ IF NO：744)，hHCR探針5'-FAM/TTGTCCTGGC/ZEN/GTGGTTTAGGTAGTGTGA/IBFQ-3'(SEQ IF NO：745)
在7500Fast或StepOne Plus即時PCR系統(Life Technologies)上進行qPCR分析。為了評估血清中之HBV DNA，藉由一式兩份的純化步驟自所彙集的小組血清樣品分離DNA。藉由一式三份進行的qPCR反應測定HBV DNA及回收對照質體之量。定量HBV及pHCR/UbC-SEAP之探針包括於各反應中。
iv)HBV RNA分析 ：在不同時間，將小鼠安樂死且切下肝臟並置於含有12ml TRI Reagent RT(Molecular Research Center,Inc.,Cincinnati,OH)之50-mL錐形管中。按照製造商的建議分離總RNA。簡言之，使用Bio-Gen PRO200組織均質機(Pro Scientific,Inc.,Oxford,CT)將TRI Reagent中之肝臟均質化大致30秒。將1ml勻漿添加至0.2ml氯仿中，混合且藉由離心分離各相。移除0.1毫升水相，用異丙醇沈澱且離心。所得離心塊用75%乙醇洗滌且再懸浮於0.4-0.6ml無核酸酶之水中。使用高容量cDNA反轉錄套組(Life Technologies,Grand Island,NY)反轉錄總RNA(50-500ng)。接著1：50稀釋cDNA且使用5'核酸外切酶化學試劑與正向引子5'-GCCGGACCTGCATGACTA-3'(SEQ IF NO：746)、反向引子5'-GGTACAGCAACAGGAGGGATACATA-3'(SEQ IF NO：747)及用於偵測HBV之經6-羧基螢光素(FAM)標記之報導體5'-CTGCTCAAGGAACCTC-3'(SEQ IF NO：748)進行多重RT-qPCR。
RT-qPCR探針結合於除表現量幾乎不可偵測之基因X轉錄物之外的所有HBV RNA。因此，探針量測總HBV RNA。採用HBV之基因表現分析、小鼠β-肌動蛋白及基因表現主混合物(Life Technologies,Grand Island,NY)。使用相對定量之比較CT方法(Livak KJ等人「Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta DeltaC(T))」Method.Methods 2001第25卷，第402-408頁)分析基因表現資料。
將每個動物的總RNA反轉錄以產生cDNA。藉由量測同一反應中HBV總RNA及內源性對照物小鼠β-肌動蛋白mRNA的一式兩份qPCR反應分析cDNA。
△△C T =(C T目標-C T對照)樣品-(C T目標-C T對照)參考
Figure 105125092-A0202-12-0067-921
個體的相對表現=複本的GEOMEAN
低範圍及高範圍係指
Figure 105125092-A0202-12-0067-536
及
Figure 105125092-A0202-12-0067-537
。
v)組織中RNAi觸發子之定量：在不同時間藉由螢光PNA探針雜交及HPLC陰離子交換層析量測肝臟中HBV RNAi觸發子AD00009及AD00010之總引導股、總全長引導股及5'-磷酸化全長引導股的含量。引導股藉由內源性細胞質CLP1激酶而經5'-磷酸化(Weitzer S等人「The human RNA kinase hCLp1 is active on 3' transfer RNA exons and short interfering RNAs.」Nature 2007第447卷，第222-227頁)。將與引導股雜交之經螢光標記之序列特異性肽-核酸(PNA)探針添加至均質化肝臟組織中。藉由基於電荷分離引導股之HPLC陰離子交換層析分析探針-引導股雜交。
收集組織且立即在液氮中冷凍。在冷凍時，使組織樣品粉碎。將至多25mg冷凍粉溶解於含有50μg/ml蛋白酶K之1mL經稀釋之Affymetrix溶解溶液(一份Affymetrix溶解溶液、兩份無核酸酶之水)中。樣品用微棒音波處理器進行音波處理且在65℃下培育30分鐘。若樣品需要進一步稀釋，則在雜交步驟之前使用如上所述稀釋之Affymetrix溶解溶液進行進一步稀釋。RNAi觸發子標準品之連續稀釋液亦製備於經稀釋之溶解溶液中。
RNAi觸發子標準品：RD74
有義(NH2C6)CfuGfuAfgGfcAfuAfaAfuUfgGfuAf(invdT)(SEQ IF NO：749)
反義pdTAfcCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgdTsdT(SEQ IF NO：750)
RNAi觸發子標準品：RD77
有義(NH2C6)AfcCfuCfuGfcCfuAfaUfcAfuCfuAf(invdT)(SEQ IF NO：751)
反義pdTAfgAfuGfaUfuAfgGfcAfgAfgGfudTsdT(SEQ IF NO：752)
n=2'-O-甲基，Nf=2'-氟，dN=去氧核糖，inv=反向，s=硫代磷酸酯鍵。
藉由添加10μl 3M KCl至100μl組織樣品溶液而自標準品及樣品沈澱SDS。在冰上培育10分鐘之後，樣品在2,700×g下離心15分鐘。用上清液進行RNAi觸發子之定量。
在N端含有螢光Atto 425標記且經由兩個乙二醇連接子(OO=PEG2；PNA Bio,Thousand Oaks,CA)附接於PNA鏈之序列特異性肽-核酸(PNA)探針經設計以結合於每個HBV RNAi觸發子之反義股。
肽-核酸(PNA)探針
對於AD00009 Atto425-OO-CTGTAGGCATAAATT(SEQ IF NO：753)
對於AD00010 Atto425-OO-ACCTCTGCCTAATCA(SEQ IF NO：754)
在96孔錐形底盤中，向55μl經稀釋之血清樣品中添加143μL無核酸酶之水、11μl 200mM Tris-HCl(pH 8)及11μl 1μM AD9或AD10 PNA-探針溶液。密封該盤且在熱循環儀中在95℃下培育15分鐘。將熱循環儀之溫度降低至54℃且再培育樣品15分鐘。在培育之後，樣品儲存在4℃下直至將其裝載於自動進樣器上進行HPLC分析。
使用裝備有LC-20AT泵、SIL-20AC自動進樣器、RF-10Axl螢光偵測器及CTO-20Ac管柱烘箱之Shimadzu HPLC系統(Shimadzu Scientific Instruments,Columbia,MD)進行HPLC分析。將來自雜交步 驟之96孔盤裝載於自動進樣器上。將100μl注入體積注入於附接有4×50mm保護管柱(#DXSP4016；Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)之DNAPac PA-100 4×250mm分析管柱(#DX043010；Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)上。在50℃之管柱烘箱溫度下，以1ml/min之流動速率進行分析。梯度溶離使用移動相A(10mM Tris-HCl(pH 7)、100mM NaCl、30%(v/v)乙腈)及移動相B(10mM Tris-HCl(pH 7)、900mM NaCl、30%(v/v)乙腈)。
將螢光偵測設定成436nm激發及484nm發射，其中介質增益設定為4。使用12點外部標準校準曲線計算在7-10分鐘範圍內溶離之分析物的濃度。使用PNA雜交之全長磷酸化RNAi觸發子RD74及RD77產生校準曲線。
Figure 105125092-A0202-12-0069-922
iv)臨床化學：使用COBAS Integra 400(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)化學分析儀根據製造商說明書量測小鼠血清中之臨床化學標記物。
G)活體內B型肝炎病毒(HBV)阻斷：
HBV DNA：用8mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠在第8天及第15天出現最大HBV DNA阻斷。血清中之總HBV DNA分別減少294倍及345倍。在第29天，小鼠血清中之HBV DNA仍比未 處理之對照小鼠低13.5倍。分別用4mg/kg及2mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠在第8天之總HBV DNA減少91.8倍及6.5倍。
血清中之HBsAg：用8mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠在第8天及第15天出現最大阻斷。血清中之HBsAg分別減少270倍及139倍。在第29天，血清中之HBsAg比未處理之對照小鼠低7.3倍。分別用4mg/kg及2mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠在第8天血清中之HBsAg減少71.4倍及5.4倍。
單次8mg/kg劑量之作用持續時間為至少28天。直至第22天，HBsAg及HBV DNA減少超過95%。用MLP遞送肽(無HBV RNAi觸發子)注射之小鼠血清中的HBV DNA及HBsAg含量與接受等張葡萄糖單次注射之小鼠保持相當(表7)。
肝臟中之HBV RNA：用8mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠在第8天出現最大阻斷。肝臟中之總HBV RNA平均減少12.5倍。在第29天，肝臟中之總HBV RNA比未處理之對照組的平均值低3.4倍。分別用4mg/kg及2mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠在第8天之總HBV DNA減少5.8倍及1.6倍(表7)。
組織中RNAi觸發子之定量：將8mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子注射至pHBV模型小鼠中在第8天於肝細胞的細胞質中產生大致80ng/g HBV RNAi觸發子，如由約40ng/g每個全長AD00009及AD00010引導股之5'磷酸化所證明。在第8天所得的藥力學效應為總HBV RNA之93%阻斷且血清中之HBsAg及HBV DNA減少超過99%。在第22天，肝臟中之幾乎所有引導股經5'磷酸化且為全長(表7)。
臨床化學：在第-1天(注射前)及第2天(注射後24小時)評估肝臟及腎臟功能。臨床化學中不存在MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子相關變化，亦不存在MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子或僅MLP遞送肽投與之 任何毒性證據。
Figure 105125092-A0202-12-0071-923
實例8. RNAi在黑猩猩慢性HBV感染中之抗病毒功效. 藉由IV輸注給與慢性感染有HBV基因型B之單個黑猩猩(黑猩猩4x0139；基因型B；病毒負荷~7×109GE/ml，51.3-51.5kg)MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子(AD00009及AD00010)。此動物在此試驗前2年的病毒HBV DNA效價介於4×109至1.3×1010個基因組當量/毫升(此研究之基線值)。在健康檢查(第-7天)時獲取血液樣品且在即將給藥之前再次獲取血液樣品以充當基線樣品(第1天)。健康檢查包括體檢、CBC及全部血液化學。在第1天藉由IV推送經3分鐘投與2mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子(20.6ml 5mg/ml MLP遞送肽)。在第15天藉由IV推送經3分鐘投與3mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子(30.9ml 5mg/ml MLP遞送肽)。在第4、8、11、15、22、29、36、43、57、64、71、78及85天獲得血液樣品。在健康檢查、第29天及第57天獲得肝臟活檢體三次。使動物鎮靜以便進行所有程序。藉由肌肉內投與TelazolTM(2mg/kg)及甲苯噻嗪(xylazine)(100mg)作為固定劑達成鎮靜作用以便出血及給藥。在程序結束時，使用育亨賓(Yohimbine)作為甲苯噻嗪之反轉劑。
血清及肝臟HBV DNA之分析. 使用靶向核心及X區之TaqMan分析 測定血清及肝臟活檢體樣品(基線及第29天及第57天)之HBV DNA含量。兩種分析均應偵測所有基因組。使用Qiagen QiaAmp DNA微型套組(目錄號51304)根據製造商的方案自100μl血清或均質化肝臟組織純化DNA。藉由使用TaqMan技術及針對HBV核心基因所設計之引子及探針的即時PCR分析DNA樣品。
正向引子，HBV核心F 5' CGAGGCAGGTCCCCTAGAAG 3'(SEQ ID NO：755)；反向引子，HBV核心R 5' TGCGACGCGGYGATTG 3'(SEQ ID NO：756)；探針，HBV核心探針5' 6-FAM/AGAACTCCCTCGCCTCGCAGACG-6-TAM 3'(SEQ ID NO：757)。
亦使用針對HBV X基因所設計之引子及探針分析肝臟DNA及RNA。正向引子，HBV X F-CCGTCTGTGCCTTCTCATCTG(SEQ ID NO：758)
反向引子，HBV X R-AGTCCAAGAGTYCTCTTATGYAAGACCTT(SEQ ID NO：759)
探針，HBV X 5' 6-FAM/CCGTGTGCACTTCGCTTCACCTCTGC-6-TAM 3'(SEQ ID NO：760)
使用含有HBV DNA插入物之質體生成每個TaqMan分析的範圍介於10Ge至一百萬GE的標準曲線。在TaqMan分析中使用ABI 7500序列偵測器使用以下循環參數分析樣品：50℃，2分鐘/95℃，10分鐘/45個循環之95℃，15秒/60℃，1分鐘。
在第29天，肝臟HBV DNA含量相比基線含量降低2.4倍(核心區PCR分析)及2.7倍(X區PCR分析)。
血清HBV DNA含量在第一次劑量之後快速下降，在第4天下降17倍。含量在第8-15天之間自低於基線18.8倍增加至低於基線6.7倍。在 第15天之第二次劑量之後，觀測到病毒DNA下降，在第22天達到自基線下降35.9倍。
血清HBsAg及HBeAg分析. 使用來自BioRad之ELISA套組(GS HBsAg EIA 3.0)測定HBsAg含量。藉由與已知表面抗原標準品比較OD測定表面抗原之定量。使用來自DiaSorin之ELISA套組(ETI-EBK Plus)測定所有出血之HBeAg定量。
HBsAg含量明顯減少，自824μg/ml之基線含量下降至第29天之151μg/ml。在ARC 520之第一次劑量之後第4天，值已顯著下降(與基線值相比降低18%)。該等值繼續下降，到第15天降至基線之53%(2.1倍)，且在第29天達到81%(5.2倍)之最大下降。
HBeAg血清含量在基線時為136ng/ml且在第一次注射ARC 520之後第4天降至12.5ng/ml(10.9倍)。含量在第15天升至46ng/ml(低於基線2.9倍)。在第二次注射之後，含量在第22天再次降至28ng/ml。
細胞激素及趨化激素之RT-PCR分析. 藉由定量RT-PCR測定ISG15、CXCL11(I-TAC)、CXCL10(IP-10)、CXCL9(Mig)、干擾素γ(IFNγ)及GAPDH之轉錄物含量。簡言之，藉由使用來自ABI Assays-on-DemandTM之引子及探針及ABI 7500 TaqMan序列分析儀(Applied Biosystems/Ambion,Austin,TX)的qRT-PCR分析來分析來自肝臟之200ng總細胞RNA。使用來自RNA UltraSenseTM一步定量RT-PCR系統(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)之試劑及以下循環設定進行qRT-PCR：48℃，30分鐘；95℃，10分鐘；及95℃，15秒；及60℃，1分鐘，後兩者循環45次。將肝臟活檢體立即置於RNAlater ®穩定試劑中且如製造商所述進行處理並使用RNA-Bee(Tel-Test,Inc Friendswood,TX)提取RNA用於總細胞RNA。注意實質上未誘導此等基因。
細胞激素及趨化激素之Luminex分析. 使用具有xMAP(多分析物 平台)系統之Luminex 100，使用39叢人類細胞激素/趨化激素套組(Millipore；Billerica,MA)進行細胞激素及趨化激素之監測。在每一分析中評估每一細胞激素的標準品稀釋液。在每一操作中評估每一細胞激素的標準品稀釋液以提供定量。使用luminex方法評估血清樣品中之以下細胞激素/趨化激素：EGF、嗜酸性粒細胞趨化因子、FGF-2、Flt-3配位體、弗拉塔凱(Fractalkine)(CX3CL1)、G-CSF、GM-CSF、GRO、IFNα2、IFNγ、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、MCP-1(CCL2)、MCP-3(CCL7)、MDC(CCL22)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、sCD40L、sIL-2受體拮抗劑、TGFα、TNFα、TNFβ、VEGF。與肝臟轉錄物類似，在療法期間實質上未觀測到趨化激素及細胞激素之變化。
臨床病理學. 使用Unicel DxC 600分析儀(Beckman Coulter,Inc.，及Diagnostic Chemicals Ltd,Oxford,CT,USA)測定血液化學。全部血液化學具有以下量測：Na、K、Cl、Ca、CO2、磷酸鹽、ALT、AST、GGT、LDH、直接膽紅素、總膽紅素、鹼性磷酸酶、BUN、肌酸、肌酸激酶、葡萄糖、總蛋白質、白蛋白、膽固醇、甘油三酯。來自同一群落之未感染動物的值用於確定正常範圍。藉由標準程序自麻醉的動物獲取肝臟活檢體。將活檢體材料立即分成用於組織病理學及DNA與RNA分析的部分。處理組織病理學切片以固定在含10%福馬林之PBS中，石蠟包埋且用蘇木精及伊紅染色。快速冷凍用於DNA分析的部分。將用於RNA分析的部分置於RNAlater®穩定試劑中。
肝臟之免疫組織化學染色. 將肝臟活檢體固定在經緩衝之福馬林中，石蠟包埋且以4微米切片。切片在EZ-DeWax(BioGenex；HK 585-5K)中去石蠟2次持續5分鐘且用水沖洗。在微波壓力釜中在檸檬酸鹽緩衝液(抗原修復溶液；BioGenex；HK 086-9K)中進行抗原修復，在 1000瓦下15分鐘且在300瓦下15分鐘。經冷卻之切片用水及PBS沖洗且依序用過氧化酶抑制劑、通用模塊及抗生物素蛋白(所有試劑來自Pierce 36000免疫組織過氧化酶偵測套組)處理。切片依序在室溫下用稀釋於含有生物素阻斷劑之通用阻斷劑中的初級抗體培育1小時，用經生物素標記之山羊抗小鼠IgG培育0.5小時且用抗生物素蛋白-生物素複合物(ABC)培育0.5小時。切片用Immpact Nova Red過氧化酶受質(Vector,SK-4805；Burlingame CA)顯影，用Mayers(Lillie氏)蘇木精(DAKO,S3309)對比染色，脫水且封固於非水性封固介質(Vector,VectaMount；H-5000)中。兔抗HBV核心由桿狀病毒中表現之純化核心粒子製備。
大部分肝細胞為HBV核心抗原陽性，細胞質強烈染色且細胞核略微染色。在第29天出現的染色減退視為顯著的。
實例9. 在使用MLP遞送肽遞送HBV RNAi觸發子之後轉殖基因小鼠模型活體內B型肝炎病毒(HBV)減少.
A)轉殖基因HBV模型小鼠：轉殖基因HBV1.3.32小鼠含有整合於小鼠染色體DNA中之末端冗餘的1.3個基因組長度的ayw病毒株(Genbank寄存編號V01460)人類HBV基因組之單個複本。高水準之HBV複製發生在此等小鼠之肝臟中(Guidotti LG等人「High-level hepatitis B virus replication in transgenic mice.」J Virol 1995第69卷，第6158-6169頁)。
基於在離乳後血清中之HBeAg含量選擇小鼠用於研究。將小鼠分組，使得每組中之平均HBeAg含量相似。使用學生t檢驗以確保相對於對照siLuc組在任一組之間不存在顯著差異。
如所述製備MLP遞送肽HBV RNAi觸發子遞送組合物(MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子。如所述製備AD00009、AD00010、RNAi觸發子標準品RD74及RNAi觸發子標準品RD77。
siLuc(螢火蟲螢光素酶RNAi觸發子)
有義股Chol-uAuCfuUfaCfgCfuGfaGfuAfcUfuCfgAf(invdT)(SEQ ID NO：761)
反義股UfsCfgAfaGfuAfcUfcAfgCfgUfaAfgdTsdT(SEQ ID NO：762)
B)HBV RNAi觸發子遞送：1.8-7.7月齡之雌性HBV1.3.32小鼠在第1天單次IV注射每20g體重200μl之3mg/kg或6mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子至眶後竇中。對照小鼠注射以等張葡萄糖或6mg/kg MLP遞送肽+siLuc。
血清收集：小鼠用50% CO2簡單麻醉且使用肝素化Natelson微血液收集管(#02-668-10,Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)自眶後竇收集血液樣品。將血液轉移至微量離心機管，在收集期間保持在環境溫度下60-120分鐘。樣品接著在14,000rpm下離心10分鐘以分離血清，接著將血清儲存在-20℃下。
C)HBcAg阻斷：在MLP遞送肽介導之HBV RNAi觸發子的遞送之後，藉由肝臟切片之免疫組織化學染色進行肝細胞之細胞質中HBV核心抗原(HBcAg)分佈的定性評定。細胞質HBcAg之存在指示蛋白質正得以有效地表現。組織樣品固定於10%鋅緩衝之福馬林中，包埋於石蠟中，切片(3μm)且用蘇木精染色(Chisari FV等人「Expression of hepatitis B virus large envelope polypeptide inhibits hepatitis B surface antigen secretion in transgenic mice.」J Virol 1986第60卷，第880-887頁)。HBcAg之細胞內分佈藉由經標記之抗生物素蛋白-生物素偵測程序來評定(Guidotti LG等人「Hepatitis B virus nucleocapsid particles do not cross the hepatocyte nuclear membrane in transgenic mice.」J Virol 1994第68卷，5469-5475)。在PBS pH 7.4中之經石蠟包埋之切片在37℃下用3%過氧化氫處理10分鐘且用PBS洗滌。在室溫 下用正常山羊血清阻斷切片30分鐘之後，在37℃下以1：100稀釋度施用兔抗HBcAg(Dako North America,Inc.,Carpinteria,CA)一級抗血清60分鐘。在用PBS洗滌之後，在37℃下以1：100稀釋度施用由生物素結合之山羊抗兔免疫球蛋白G F(ab9)2(Sigma-Aldrich Co.LLC.,St.Louis,MO)組成之二級抗血清30分鐘。經抗體塗佈之切片用PBS洗滌，在37℃下以1：600稀釋度用抗生蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶結合物(ExtrAvidin；Sigma-Aldrich Co.LLC.,St.Louis,MO)處理30分鐘，用3-胺基-9-乙基咔唑(AEC；Shandon-Lipshaw,Pittsburgh,PA)染色且用Mayer氏蘇木精對比染色，隨後封固。目測評定肝細胞內之HBcAg含量及分佈。在注射6mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之後第15天及第29天，細胞質HBcAg相對於細胞核HBcAg極大地減少，表明阻斷HBcAg表現。
Figure 105125092-A0202-12-0077-924
D)HBeAg阻斷：藉由ELISA測定MLP遞送肽介導之HBV RNAi觸發子遞送對於HBV e抗原(HBeAg)之效應。在注射前第-1天、注射後6小時及第3、8、15、22及29天，自小鼠收集血清。使用HBe酶聯免疫吸附分析(ELISA)如製造商(Epitope Diagnostics,San Diego,CA)所述使用2μl小鼠血清進行HBeAg分析。在分析之線性範圍中測定抗原含 量。每一動物在每一時間點之HBeAg含量相對於第-1天給藥前含量歸一化。MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理組分別與等張葡萄糖組或siLuc組相比。使用配對T檢驗評估HBeAg表現自第3天至第8天之變化。
對於兩種劑量，HBeAg含量在第3天減少85-88%(7-8倍)且在第8天減少大致71-73%。用6mg/kg蜂毒素遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之動物的HBeAg在第29天仍減少~66%。已知此等轉殖基因小鼠在其腎臟中產生HBeAg。起源於腎臟之循環HBeAg的含量未知。
Figure 105125092-A0202-12-0078-925
Figure 105125092-A0202-12-0078-926
E)HBV RNA阻斷：HBV產生至少6種mRNA物質，其長度為：3.5千鹼基(kb)(2種類型)、2.4kb、2.1kb(2種類型)及0.7kb。一種3.5kb mRNA編碼HBeAg。HBeAg為分泌性蛋白質。另一種3.5kb mRNA為前基因組RNA(pgRNA)，其轉譯產生核心蛋白(HBcAg)及聚合酶。pgRNA反轉錄產生病毒粒子DNA。HBcAg蛋白質單體組裝形成包圍病毒粒子DNA之衣殼。2.4kb及2.1kb mRNA編碼包膜(S)蛋白質，亦稱為S抗原(HBsAg)。HBsAg蛋白質形成圍繞病毒衣殼之包膜(因為轉殖基因HBV1.3.32產生針對此蛋白質之抗體，所以未量測HBsAg。)。0.7kb mRNA編碼X蛋白質且通常在轉殖基因小鼠中不可偵測。
在小鼠處死之後，將肝臟組織冷凍在液氮中且儲存在-70℃下，隨後提取總RNA。分離RNA且藉由北方墨點法及藉由定量即時PCR(RT-qPCR)相對於管家基因甘油醛3-磷酸酯脫氫酶(GAPDH)評估及定量HBV轉錄物之含量。
北方分析. 使用10μg總細胞RNA進行RNA(北方)濾膜雜交分析。濾膜用經32P標記之HBV(病毒株ayw)基因組DNA探測以偵測HBV序列且用小鼠甘油醛-3-磷酸酯脫氫酶(GAPDH)cDNA探測以偵測用作內部對照物之GAPDH轉錄物。在北方墨點中對應於3.5kb HBV RNA及2.1kb RNA條帶之放射性雜交信號相對於同一動物對應於GAPDHmRNA條帶之信號歸一化。每一動物之2.1kb HBV RNA：GAPDH比率除以經組合之對照組中此比率之平均值以確定2.1kb HBV RNA中之治療特異性變化，經組合之對照組由4隻注射以等張葡萄糖之小鼠及4只用MLP遞送肽+siLuc處理之小鼠組成。藉由相同方法分析3.5kb HBV RNA。在兩種情況下，誤差顯示為比率之標準差。藉由學生雙尾t檢驗確定統計顯著性。來自肝臟組織之總細胞RNA的RNA濾膜雜交(北方墨點)分析結果展示於表11中。MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理減少肝臟中之病毒RNA含量。在接受等張葡萄糖或MLP遞送肽+siLuc處理之動物中未觀測到對肝臟中病毒RNA含量之效應。
表11. 在單次劑量MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之後轉殖基因
Figure 105125092-A0202-12-0080-927
a 使用雙尾未配對t檢驗相對於對照組之組合平均值比較處理組之平均值。
b 相對於對照組之組合平均值歸一化的HBV RNA含量。
Figure 105125092-A0202-12-0080-928
a 使用雙尾未配對t檢驗相對於對照組之組合平均值比較處理組之平均值。
b 相對於對照組之組合平均值歸一化的HBV RNA含量。
RT-qPCR分析. 使用反轉錄步驟後之定量PCR(RT-qPCR)量測HBV1.3.32小鼠肝臟RNA中GAPDH及HBV 3.5kb轉錄物的含量。在DNA酶I處理之後，將1μg RNA用於使用TaqMan反轉錄試劑(Life Technologies,Grand Island,NY)之cDNA合成，接著為使用SYBR Green及Applied Biosystems 7300即時PCR系統之qPCR定量。熱循環由在95℃下10分鐘之初始變性步驟、接著40個循環之變性(在95℃下15秒)及黏接/延伸(在60℃下1分鐘)組成。在相對於小鼠GAPDH RNA歸一化之情況下使用比較CT(△CT)方法估計相對HBV 3.5kb RNA表現量。所用PCR引子分別為5'-GCCCCTATCCTATCAACACTTCCGG-3'(SEQ ID NO：763)(HBV 3.5kb RNA有義引子，座標2,311至2,335)、5'-TTCGTCTGCGAGGCGAGGGA-3'(SEQ ID NO：764)(HBV 3.5kb RNA反義引子，座標2401至2382)、5'-TCTGGAAAGCTGTGGCGTG-3'(SEQ ID NO：765)(小鼠GAPDH有義引子)及5'-CCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3'(SEQ ID NO：766)(小鼠GAPDH反義引子)。
Figure 105125092-A0202-12-0081-929
a 使用雙尾未配對t檢驗相對於對照組之組合平均值比較處理組之平均值。
b 相對於對照組之組合平均值歸一化的HBV RNA含量。
F)HBV DNA複製中間物阻斷：在小鼠處死之後，將肝臟組織冷凍在液氮中且儲存在-70℃下，隨後提取DNA。自肝臟分離DNA且藉由南方墨點法評估HBV複製中間物並相對於轉殖基因定量。使用經32P標記之HBV(病毒株ayw)基因組DNA進行20μg經HindIII消化之總細胞DNA的南方墨點分析。在磷光成像儀定量之後，HBV複製中間 物、鬆弛環狀DNA(HBV RC DNA)及單股DNA(HBV SS DNA)之相對含量相對於同一動物之HBV轉殖基因(HBV轉殖基因DNA)含量歸一化。每一動物之經組合HBV RC及SS DNA：HBV Tg DNA之信號除以經組合之對照組中此比率之平均值以確定複製中間物之處理特異性變化，經組合之對照組由4隻注射以等張葡萄糖之小鼠及4隻共注射以MLP遞送肽及siLuc之小鼠組成。南方墨點分析指示用MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之所有組具有減少的HBV複製中間物含量(表14-16)。在單次注射6mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之後四週，HBV DNA複製中間物保持極大地抑制。複製中間物在一週及兩週減少98-99%(64-74倍)且在四週減少97%(29倍)。
Figure 105125092-A0202-12-0082-931
Figure 105125092-A0202-12-0082-930
G)肝臟中HBV RNAi觸發子之定量：藉由與所述螢光肽核酸(PNA)探針雜交定量MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理之小鼠的肝臟中HBV RNAi觸發子引導股的量。PNA雜交方法允許定量每一重量組織的引導股的總量，包括AD00009及AD00010之代謝物(總、總全長、5'磷酸化全長及非磷酸化全長)。全長5'磷酸化引導股之存在指示RNAi觸發子有效遞送至目標細胞細胞質。
Figure 105125092-A0202-12-0083-932
H)臨床化學：在注射前第-1天及在注射後6hr及48小時，自每隻小鼠收集用於臨床化學及細胞激素評估之血清。使用COBAS Integra 400(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)化學分析儀，根據製造商的說明書量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及肌酐之臨床化學分析。每一分析需要2-23μL血清，視測試而定。在注射之前及之後藉由單因子變異數分析比較所有組動物之臨床化學。使用邦弗朗尼多重比較檢驗(Bonferroni's Multiple Comparison Test)比較個別組在注射之前及之後的值。注射後48小時ALT、AST、BUN或肌酐未升高(圖3-4)。使用MILLIPLEX MAP小鼠細胞激素/趨化激素磁珠面板-預混合25叢-免疫學多重分析(目錄號MCYTOMAG-70K-PMX,EMD Millipore Corporation,Billerica,MA)評估一組25種小鼠細胞激素：顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、干擾素γ(IFN-γ)、介白素-1α(IL- 1α)、介白素-1β(IL-1β)、介白素-2(IL-2)、介白素-4(IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-6(IL-6)、介白素-7(IL-7)、介白素-9(IL-9)、介白素-10(IL-10)、介白素-12次單元p40(IL-12p40)、介白素-12次單元p70(IL-12p70)、介白素-13(IL-13)、介白素-15(IL-15)、介白素-17(IL-17)、干擾素γ誘導之蛋白質-10(IP-10)、源於角質細胞之細胞激素(KC)、單核細胞化學引誘蛋白質-1(MCP-1)、巨噬細胞炎性蛋白質-1α(MIP-1α)、巨噬細胞炎性蛋白質-1β(MIP-1β)、巨噬細胞炎性蛋白質-2(MIP2)、調節活化正常T細胞表現及分泌因子(RANTES)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)。數種細胞激素因操作程序而升高，但似乎與MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理無關。
注射後6小時所有組之IL-6含量升高。在接受3mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之小鼠中升高較高且在接受6mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之小鼠中最高(比正常上限(至多170pg/ml)高8倍)。在第3天，亦即注射後48小時，IL-6含量恢復至正常。
KC含量在6小時升高，比正常上限(103pg/ml)高至多40倍，但此升高在所有處理組中類似。
IP-10含量在6小時且在一些樣品中在48小時升高不到2倍。然而，在等張葡萄糖對照組中亦升高。
MIP2通常在小鼠血清中不可偵測，但所有組在注射之後(主要在6小時)之含量升高。
G-CSF含量雖然在注射後6小時略微升高(平均值3-4倍)，但組平均值保持在正常範圍內。
所有組之TNF-α及MCP-1在6小時升高，但仍遠低於正常上限。
12隻注射以6mg/kg MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之小鼠中之一隻的IL-7含量在6小時比正常上限高大致3倍：80pg/ml。
肝臟或腎臟毒性之評估展示最低不良效應。肝臟或腎臟之臨床 化學標記物相對於注射前未增加。給藥前觀測到一些細胞激素升高且數種細胞激素因操作程序而升高，似乎與MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子處理無關。
實例10. 在用MLP遞送肽遞送HBV RNAi觸發子之後活體內B型肝炎病毒(HBV)減少.
pHBV模型小鼠：在第-28天，6至8週齡雌性NOD.CB17-Prkdscid/NcrCrl(NOD-SCID)小鼠如所述藉由流體動力學尾部靜脈注射而經MC-HBV1.3活體內短暫轉染。
MLP遞送肽：CDM-NAG在室溫下以5：1(w/w)比率添加至含MLP,SEQ ID NO：650(G1L MLP，L型)之250mM HEPES緩衝水溶液中且培育30分鐘以產生MLP遞送肽。反應混合物用4M NaOH調節至pH 9.0。反應程度使用2,4,6-三硝基苯-磺酸加以分析且經測定>95%。MLP遞送肽在添加10%葡聚糖(w/w)之10mM碳酸氫鹽緩衝液pH 9.0中藉由切向流純化。凍乾最終純化之材料。
調配HBV RNAi觸發子遞送組合物：用1mL水使5mg凍乾MLP遞送肽再懸浮。MLP遞送肽接著與各種劑量之HBV RNAi觸發子(AD01385或AD01386)組合。
RNAi觸發子遞送：在第1天，每隻小鼠經由尾部靜脈單次IV投與每20公克體重200μl含有MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之生理食鹽水。
分析：在投與MLP遞送肽+HBV RNAi觸發子之前及之後的不同時間點，量測血清HBsAg及血清HBV DNA。每隻動物在一時間點之血清HBsAg含量除以該動物之處理前含量，以確定「相對於處理前歸一化」之血清HBsAg之比率。每組在一時間點之血清HBV DNA含量亦除以該組之處理前含量，以確定「相對於處理前歸一化」之血清HBV DNA之比率。為了考慮MC-HBV1.3或pHBV1.3表現之非處理相 關性下降，個別動物在一時間點之「相對於處理前歸一化」之比率接著除以生理食鹽水對照組之所有小鼠在一時間點之平均「相對於處理前歸一化」之比率以獲得「相對於處理前及對照物歸一化」之血清HBsAg或HBV DNA之比率。
血清收集：小鼠用2-3%異氟醚麻醉且自頜下區收集血液樣品至血清分離管(Sarstedt AG & Co.,Nümbrecht,Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。
如所述量測血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)及血清HBV DNA含量。
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Figure 105125092-A0202-12-0087-935
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結果亦展示於圖5中，在第8天展示幾乎2 log阻斷。
實例11. 在用MLP遞送肽遞送HBV RNAi觸發子之後經慢性HBV感染之黑猩猩的B型肝炎病毒(HBV)病毒蛋白質HBsAg減少.
黑猩猩：動物95A010為在出生時暴露於HBV之重66kg的19歲雌性黑猩猩(出生日期8/7/1995)。在研究開始時，其為HBeAg陰性及抗HBe陽性，且HBV DNA效價為3.7×103個複本/毫升血清。
調配HBV RNAi觸發子遞送組合物：MLP遞送肽，小瓶1含有以125mg濃度在無菌10mL玻璃瓶中凍乾之MLP-(CDM-NAG)。活性醫藥成分(API)，小瓶2，在無菌10mL玻璃瓶中含有以26mg/mL濃度之總RNAi觸發子於5.3mL磷酸鹽緩衝液中之液體形式之AD0009及AD0010的等莫耳混合物。將4.8mL來自小瓶2之液體添加至小瓶1中且渦旋以溶解。關於活性醫藥成分，5mL所得溶液以25mg/mL之標稱濃度含有125mg/小瓶。準備充足數目之配對小瓶用於指定劑量。為了給藥以2mg/kg MLP遞送肽+1mg/kg AD01385+1mg/kg AD01386，使用含有等莫耳量之AD01385及AD01386於磷酸鹽緩衝液中之26mg/mL溶液溶解MLP遞送肽小瓶1。
RNAi觸發子遞送：黑猩猩95A010以關於MLP遞送肽10mg/min之輸注速率灌注2mg/kg MLP遞送肽(調配為MLP遞送肽)+1mg/kg AD0009+1mg/mL AD0010。在HBsAg含量已於ARC-520處理後返回至基線之後，黑猩猩灌注以2mg/kg MLP遞送肽+1mg/kg AD01385+1mg/kg AD01386。
血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量：收集血清且在含有5%脫脂乳粉之PBS中稀釋104至105倍。在所有其他方式中，如上所述進行分析。
資料：在第15天，HBsAg含量在注射1mg/kg AD0009+AD0010之後減少50%且在注射1mg/kg AD01385+AD01386之後減少81%，在 兩種情況下均使用2mg/kg MLP遞送肽(圖6)。
Figure 105125092-A0202-12-0089-938
Figure 105125092-A0202-12-0089-939
實例12. 活體內B型肝炎病毒(HBV)減少.
pHBV模型小鼠：在第-35天，6至8週齡雌性NOD.CB17-Prkdscid/NcrCrl(NOD-SCID)小鼠藉由流體動力學尾部靜脈注射經MC-HBV1.3活體內短暫轉染(Yang PL等人「Hydrodynamic injection of viral DNA：a mouse model of acute hepatitis B virus infection.」Proc Natl Acad Sci U S A 2002第99卷：第13825-13830頁)。MC-HBV1.3為質粒衍生之微環，其含有與HBV1.3.32轉殖基因小鼠中相同的末端冗餘人類B型肝炎病毒序列HBV1.3(GenBank寄存編號V01460)(Guidotti LG等人「High-level hepatitis B virus replication in transgenic mice.J Virol 1995第69卷，第6158-6169頁)。將含5μg MC-HBV1.3之林格氏溶液以動物體重之10%的總體積經由尾部靜脈注射至小鼠中以產生慢性HBV感染之pHBV模型。溶液如先前所述經由27規格的針頭在5-7秒內注射(Zhang G等人「High levels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.」Human Gene Therapy 1999第10卷，第1735-1737頁)。在第-7天(在轉染之後四週)，藉由ELISA量測血清中之B型肝炎表面抗原(HBsAg)HBsAg表現量且根據平均HBsAg表現量將小鼠分組。
RNAi觸發子遞送：在第1天，每隻小鼠接著給與200μl含有HBV RNAi觸發子及標準生理食鹽水之單次皮下投藥。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即皮下注射)之典型部位為在頸部及肩部區域上方的鬆散皮膚中，但亦可使用具有鬆散皮膚褶皺的其他部位。
分析：在投與HBV RNAi觸發子或標準生理食鹽水之前及之後的不同時間，量測血清HBsAg、血清HBV DNA或肝臟HBV RNA。將HBV表現量相對於注射有標準生理食鹽水之對照小鼠歸一化。
i)血清收集 ：小鼠用2-3%異氟醚麻醉且自頜下區收集血液樣品至血清分離管(Sarstedt AG & Co.,Nümbrecht,Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。
ii)血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量：收集血清且在含有5%脫脂乳粉之PBS中稀釋10至2000倍。由已轉染有10μg HBsAg表現質粒pRc/CMV-HBs(Aldevron,Fargo,ND)之ICR小鼠(Harlan Sprague Dawley)的血清製備稀釋於脫脂牛乳溶液中之二級HBsAg標準品。用GS HBsAg EIA 3.0套組(Bio-Rad Laboratories,Inc.,Redmond,WA)如製造商所述測定HBsAg含量。重組HBsAg蛋白質ayw亞型亦稀釋於含脫脂牛乳之PBS中，用作一級標準品(Aldevron)。
為了考慮MC-HBV1.3之表現的非處理相關性下降，每隻動物之HBsAg表現相對於注射有標準生理食鹽水之小鼠的對照組歸一化。首先，每隻動物在一時間點之HBsAg含量除以該動物之處理前表現量(在第-1天)，以確定「相對於處理前歸一化」之表現比率。接著藉由 將個別動物「相對於處理前歸一化」之比率除以標準生理食鹽水對照組中所有小鼠「相對於處理前歸一化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組歸一化。
Figure 105125092-A0202-12-0091-940
Figure 105125092-A0202-12-0092-941
實例13. HBV RNAi觸發子之層析分析. 臨床開發需要定量藥品中之活性醫藥成分(API)。當藥品為兩種API之混合物(諸如具有AD01385及AD01386之組合)時，定量需要清晰的分析型分離。對於寡核苷酸API，清晰的分析型分離由於相同長度之寡核苷酸的組成相似性而為困難的。為有助於AD01385及AD01386混合物之有義股的層析分離，將在膽固醇與寡核苷酸之間含有六個碳(C6)之連接子併入於一股中且在另一股中使用氧化三乙烯(TEG)連接子。此等連接子具有不同疏水性，允許層析解析。RNAi觸發子有義股由陰離子交換層析分離，該陰離子交換層析使用Thermo Scicntific DNAPac PA-200管柱，使用(10mM NaHCO3(pH 11.3)/50mM NaBr/45% ACN)：(10mM NaHCO3(pH 11.3)/650mM NaBr/45% ACN)之70：30混合物至100% 650mM NaBr溶液之梯度(參見圖24-28)。分析有義股之峰的解析度(Rs)，其如下計算：Rs=(tR2-tR1)/((0.5 * (w1+w2)) (1)
其中tR1及tR2為兩股之滯留時間，且w1及w2為基線處之峰寬。若Rs>2，則峰視為經解析。吾等計算有義股與不同排列之C6及TEG連接子的混合物具有以下解析度：TEG：TEG解析度Rs=0.44(未解析)
C6：C6解析度Rs=0.15(未解析)
C6：TEG解析度Rs=2.7(經解析)
具有相同膽固醇靶向基團鍵(兩個C6或兩個TEG)之RNAi觸發子有義股未解析。相比之下，吾等能夠由於充分解析的層析分離而自兩者之混合物確定具有TEG及C6連接子之有義股的濃度。展示於表23及圖7-11中之結果顯示，當由兩種不同連接子連接時，兩種HBV RNAi觸發子經較佳解析。
在一些實施例中，HBV RNAi觸發子AD1385及AD1386經組合以形成用於HBV感染之治療性RNAi治療劑。
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<110> 美商愛羅海德麥迪森公司克莉絲丁 I 伍戴爾 大衛 B 羅茲馬 大衛 L 路易士 戴倫 H 維克菲爾德 羅倫 J 阿梅塔
<120> 用於B型肝炎病毒感染之RNAi療法
<130> 30635_WO1
<150> 62202253
<151> 2015-08-07
<160> 766
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<212> DNA
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
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Figure 105125092-A0202-12-0104-982
<210> 41
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 41
Figure 105125092-A0202-12-0104-983
<210> 42
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 42
Figure 105125092-A0202-12-0105-984
<210> 43
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 43
Figure 105125092-A0202-12-0105-985
<210> 44
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 44
Figure 105125092-A0202-12-0105-986
<210> 45
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 45
Figure 105125092-A0202-12-0105-987
<210> 46
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 46
Figure 105125092-A0202-12-0105-988
<210> 47
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 47
Figure 105125092-A0202-12-0105-989
<210> 48
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 48
Figure 105125092-A0202-12-0106-992
<210> 49
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 49
Figure 105125092-A0202-12-0106-993
<210> 50
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 50
Figure 105125092-A0202-12-0106-994
<210> 51
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 51
Figure 105125092-A0202-12-0106-995
<210> 52
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 52
Figure 105125092-A0202-12-0106-990
<210> 53
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 53
Figure 105125092-A0202-12-0106-991
<210> 54
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 54
Figure 105125092-A0202-12-0107-996
<210> 55
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 55
Figure 105125092-A0202-12-0107-997
<210> 56
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 56
Figure 105125092-A0202-12-0107-998
<210> 57
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 57
Figure 105125092-A0202-12-0107-999
<210> 58
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 58
Figure 105125092-A0202-12-0107-1000
<210> 59
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 59
Figure 105125092-A0202-12-0108-1001
<210> 60
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 60
Figure 105125092-A0202-12-0108-1002
<210> 61
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 61
Figure 105125092-A0202-12-0108-1003
<210> 62
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 62
Figure 105125092-A0202-12-0108-1004
<210> 63
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 63
Figure 105125092-A0202-12-0108-1005
<210> 64
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 64
Figure 105125092-A0202-12-0108-1006
<210> 65
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 65
Figure 105125092-A0202-12-0109-1008
<210> 66
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 66
Figure 105125092-A0202-12-0109-1007
<210> 67
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 67
Figure 105125092-A0202-12-0109-1009
<210> 68
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 68
Figure 105125092-A0202-12-0109-1010
<210> 69
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 69
Figure 105125092-A0202-12-0109-1011
<210> 70
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 70
Figure 105125092-A0202-12-0110-1012
<210> 71
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 71
Figure 105125092-A0202-12-0110-1013
<210> 72
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 72
Figure 105125092-A0202-12-0110-1014
<210> 73
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 73
Figure 105125092-A0202-12-0110-1015
<210> 74
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 74
Figure 105125092-A0202-12-0110-1016
<210> 75
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 75
Figure 105125092-A0202-12-0110-1017
<210> 76
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 76
Figure 105125092-A0202-12-0111-1019
<210> 77
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 77
Figure 105125092-A0202-12-0111-1020
<210> 78
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 78
Figure 105125092-A0202-12-0111-1021
<210> 79
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 79
Figure 105125092-A0202-12-0111-1022
<210> 80
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 80
Figure 105125092-A0202-12-0111-1018
<210> 81
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-15
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 81
Figure 105125092-A0202-12-0112-1023
<210> 82
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 82
Figure 105125092-A0202-12-0112-1024
<210> 83
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 83
Figure 105125092-A0202-12-0112-1025
<210> 84
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 84
Figure 105125092-A0202-12-0112-1026
<210> 85
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 85
Figure 105125092-A0202-12-0112-1027
<210> 86
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 86
Figure 105125092-A0202-12-0112-1028
<210> 87
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 87
Figure 105125092-A0202-12-0113-1029
<210> 88
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 88
Figure 105125092-A0202-12-0113-1030
<210> 89
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 89
Figure 105125092-A0202-12-0113-1031
<210> 90
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 90
Figure 105125092-A0202-12-0113-1032
<210> 91
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 91
Figure 105125092-A0202-12-0113-1033
<210> 92
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 92
Figure 105125092-A0202-12-0114-1034
<210> 93
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-15
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 93
Figure 105125092-A0202-12-0114-1035
<210> 94
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-15
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 94
Figure 105125092-A0202-12-0114-1036
<210> 95
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 95
Figure 105125092-A0202-12-0114-1037
<210> 96
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 96
Figure 105125092-A0202-12-0114-1038
<210> 97
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 97
Figure 105125092-A0202-12-0115-1039
<210> 98
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 98
Figure 105125092-A0202-12-0115-1040
<210> 99
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 99
Figure 105125092-A0202-12-0115-1041
<210> 100
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 100
Figure 105125092-A0202-12-0115-1042
<210> 101
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 101
Figure 105125092-A0202-12-0115-1043
<210> 102
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<400> 102
Figure 105125092-A0202-12-0115-1044
<210> 103
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 103
Figure 105125092-A0202-12-0116-1045
<210> 104
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 104
Figure 105125092-A0202-12-0116-1046
<210> 105
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 105
Figure 105125092-A0202-12-0116-1047
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 106
Figure 105125092-A0202-12-0117-1049
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 107
Figure 105125092-A0202-12-0117-1050
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 108
Figure 105125092-A0202-12-0117-1048
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 109
Figure 105125092-A0202-12-0117-1051
<210> 110
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 110
Figure 105125092-A0202-12-0118-1053
<210> 111
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 111
Figure 105125092-A0202-12-0118-1054
<210> 112
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 112
Figure 105125092-A0202-12-0118-1055
<210> 113
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 113
Figure 105125092-A0202-12-0118-1056
<210> 114
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 114
Figure 105125092-A0202-12-0118-1052
<210> 115
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 115
Figure 105125092-A0202-12-0118-1057
<210> 116
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 116
Figure 105125092-A0202-12-0119-1058
<210> 117
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 117
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<210> 118
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 118
Figure 105125092-A0202-12-0119-1060
<210> 119
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 119
Figure 105125092-A0202-12-0119-1061
<210> 120
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<210> 121
<211> 26
<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 121
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<210> 122
<211> 26
<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<210> 124
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<212> DNA
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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Figure 105125092-A0202-12-0120-1067
<210> 126
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<211> 26
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<212> RNA
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<212> RNA
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<212> RNA
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Figure 105125092-A0202-12-0124-1084
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<211> 26
<212> RNA
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<210> 144
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<212> DNA
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<211> 26
<212> RNA
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<220>
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<210> 147
<211> 26
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<400> 147
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<210> 148
<211> 26
<212> RNA
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<211> 26
<212> RNA
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<220>
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Figure 105125092-A0202-12-0126-1091
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<211> 26
<212> RNA
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Figure 105125092-A0202-12-0126-1092
<210> 151
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<212> RNA
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<211> 26
<212> RNA
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<211> 26
<212> RNA
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<220>
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Figure 105125092-A0202-12-0126-1095
<210> 154
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
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Figure 105125092-A0202-12-0126-1096
<210> 155
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 155
Figure 105125092-A0202-12-0127-1097
<210> 156
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 156
Figure 105125092-A0202-12-0127-1098
<210> 157
<211> 26
<212> RNA
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<400> 157
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<210> 158
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<212> RNA
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<210> 159
<211> 26
<212> RNA
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<220>
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<400> 159
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<210> 160
<211> 26
<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 160
Figure 105125092-A0202-12-0128-1102
<210> 161
<211> 26
<212> RNA
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<210> 162
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<210> 163
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
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<210> 164
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<212> RNA
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<211> 21
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<213> 人工序列
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<400> 166
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<210> 167
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 167
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<210> 168
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 168
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<210> 169
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 169
Figure 105125092-A0202-12-0129-1112
<210> 170
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 170
Figure 105125092-A0202-12-0129-1108
<210> 171
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 171
Figure 105125092-A0202-12-0130-1113
<210> 172
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 172
Figure 105125092-A0202-12-0130-1114
<210> 173
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 105125092-A0202-12-0130-1115
<210> 174
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<400> 174
Figure 105125092-A0202-12-0130-1116
<210> 175
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 175
Figure 105125092-A0202-12-0130-1117
<210> 176
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 176
Figure 105125092-A0202-12-0131-1119
<210> 177
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 177
Figure 105125092-A0202-12-0131-1120
<210> 178
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 178
Figure 105125092-A0202-12-0131-1121
<210> 179
<211> 25
<212> DNA
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Figure 105125092-A0202-12-0131-1122
<210> 180
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
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<222> 1-25
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<400> 180
Figure 105125092-A0202-12-0131-1118
<210> 181
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-25
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Figure 105125092-A0202-12-0132-1123
<210> 182
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 182
Figure 105125092-A0202-12-0132-1124
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 183
Figure 105125092-A0202-12-0132-1125
<210> 184
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 184
Figure 105125092-A0202-12-0132-1126
<210> 185
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 185
Figure 105125092-A0202-12-0133-1127
<210> 186
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 186
Figure 105125092-A0202-12-0133-1129
<210> 187
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 187
Figure 105125092-A0202-12-0133-1272
<210> 188
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 188
Figure 105125092-A0202-12-0133-1130
<210> 189
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 189
Figure 105125092-A0202-12-0133-1131
<210> 190
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 190
Figure 105125092-A0202-12-0134-1132
<210> 191
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 191
Figure 105125092-A0202-12-0134-1133
<210> 192
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 192
Figure 105125092-A0202-12-0134-1134
<210> 193
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 193
Figure 105125092-A0202-12-0134-1135
<210> 194
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 194
Figure 105125092-A0202-12-0135-1136
<210> 195
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<400> 195
Figure 105125092-A0202-12-0135-1137
<210> 196
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 196
Figure 105125092-A0202-12-0135-1138
<210> 197
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 197
Figure 105125092-A0202-12-0135-1139
<210> 198
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<400> 198
Figure 105125092-A0202-12-0136-1140
<210> 199
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 199
Figure 105125092-A0202-12-0136-1141
<210> 200
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 200
Figure 105125092-A0202-12-0136-1142
<210> 201
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 201
Figure 105125092-A0202-12-0136-1143
<210> 202
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 202
Figure 105125092-A0202-12-0137-1145
<210> 203
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 203
Figure 105125092-A0202-12-0137-1144
<210> 204
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 204
Figure 105125092-A0202-12-0137-1146
<210> 205
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 205
Figure 105125092-A0202-12-0137-1147
<210> 206
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 206
Figure 105125092-A0202-12-0138-1148
<210> 207
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 207
Figure 105125092-A0202-12-0138-1149
<210> 208
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 208
Figure 105125092-A0202-12-0138-1150
<210> 209
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「無鹼基位點」
<400> 209
Figure 105125092-A0202-12-0139-1151
<210> 210
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 210
Figure 105125092-A0202-12-0139-1152
<210> 211
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 211
Figure 105125092-A0202-12-0139-1153
<210> 212
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 212
Figure 105125092-A0202-12-0140-1154
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 213
Figure 105125092-A0202-12-0140-1155
<210> 214
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 214
Figure 105125092-A0202-12-0141-1156
<210> 215
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 215
Figure 105125092-A0202-12-0141-1157
<210> 216
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 216
Figure 105125092-A0202-12-0142-1158
<210> 217
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 217
Figure 105125092-A0202-12-0142-1159
<210> 218
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 218
Figure 105125092-A0202-12-0143-1160
<210> 219
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 219
Figure 105125092-A0202-12-0143-1161
<210> 220
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 220
Figure 105125092-A0202-12-0143-1162
<210> 221
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 221
Figure 105125092-A0202-12-0144-1163
<210> 222
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 222
Figure 105125092-A0202-12-0144-1164
<210> 223
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 223
Figure 105125092-A0202-12-0145-1166
<210> 224
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
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<400> 224
Figure 105125092-A0202-12-0145-1165
<210> 225
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 21
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<400> 225
Figure 105125092-A0202-12-0146-1167
<210> 226
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
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<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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<400> 226
Figure 105125092-A0202-12-0146-1168
<210> 227
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> modified base
<222> 6
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<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0147-1169
<210> 228
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0147-1170
<210> 229
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0148-1171
<210> 230
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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<400> 230
Figure 105125092-A0202-12-0148-1172
<210> 231
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
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<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0149-1173
<210> 232
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 21
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Figure 105125092-A0202-12-0149-1174
<210> 233
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0150-1175
<210> 234
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<221> modified base
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 21
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Figure 105125092-A0202-12-0150-1176
<210> 235
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 7
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
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<400> 235
Figure 105125092-A0202-12-0151-1178
<210> 236
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<400> 236
Figure 105125092-A0202-12-0151-1179
<210> 237
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
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<400> 237
Figure 105125092-A0202-12-0151-1273
<210> 238
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 238
Figure 105125092-A0202-12-0152-1180
<210> 239
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 239
Figure 105125092-A0202-12-0152-1181
<210> 240
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
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<400> 240
Figure 105125092-A0202-12-0153-1183
<210> 241
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 241
Figure 105125092-A0202-12-0153-1182
<210> 242
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 242
Figure 105125092-A0202-12-0153-1184
<210> 243
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 243
Figure 105125092-A0202-12-0154-1185
<210> 244
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 244
Figure 105125092-A0202-12-0154-1186
<210> 245
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 245
Figure 105125092-A0202-12-0155-1187
<210> 246
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 246
Figure 105125092-A0202-12-0155-1188
<210> 247
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 247
Figure 105125092-A0202-12-0155-1189
<210> 248
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 248
Figure 105125092-A0202-12-0156-1190
<210> 249
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 249
Figure 105125092-A0202-12-0156-1191
<210> 250
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 250
Figure 105125092-A0202-12-0157-1192
<210> 251
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 251
Figure 105125092-A0202-12-0157-1193
<210> 252
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 252
Figure 105125092-A0202-12-0158-1194
<210> 253
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 253
Figure 105125092-A0202-12-0158-1195
<210> 254
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 254
Figure 105125092-A0202-12-0159-1196
<210> 255
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 255
Figure 105125092-A0202-12-0159-1197
<210> 256
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 256
Figure 105125092-A0202-12-0160-1198
<210> 257
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 257
Figure 105125092-A0202-12-0160-1199
<210> 258
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 258
Figure 105125092-A0202-12-0161-1200
<210> 259
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 259
Figure 105125092-A0202-12-0161-1201
<210> 260
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 260
Figure 105125092-A0202-12-0162-1202
<210> 261
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 261
Figure 105125092-A0202-12-0162-1203
<210> 262
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 262
Figure 105125092-A0202-12-0162-1204
<210> 263
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 263
Figure 105125092-A0202-12-0163-1205
<210> 264
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 264
Figure 105125092-A0202-12-0163-1206
<210> 265
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 265
Figure 105125092-A0202-12-0164-1208
<210> 266
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 266
Figure 105125092-A0202-12-0164-1207
<210> 267
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 267
Figure 105125092-A0202-12-0165-1209
<210> 268
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 268
Figure 105125092-A0202-12-0165-1210
<210> 269
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 269
Figure 105125092-A0202-12-0166-1211
<210> 270
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 270
Figure 105125092-A0202-12-0166-1212
<210> 271
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 271
Figure 105125092-A0202-12-0167-1213
<210> 272
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 272
Figure 105125092-A0202-12-0167-1214
<210> 273
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 273
Figure 105125092-A0202-12-0168-1215
<210> 274
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 274
Figure 105125092-A0202-12-0168-1216
<210> 275
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 275
Figure 105125092-A0202-12-0169-1217
<210> 276
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 276
Figure 105125092-A0202-12-0169-1218
<210> 277
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 277
Figure 105125092-A0202-12-0170-1219
<210> 278
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 278
Figure 105125092-A0202-12-0170-1220
<210> 279
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 279
Figure 105125092-A0202-12-0171-1221
<210> 280
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 280
Figure 105125092-A0202-12-0171-1222
<210> 281
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 281
Figure 105125092-A0202-12-0172-1223
<210> 282
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 282
Figure 105125092-A0202-12-0172-1224
<210> 283
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 283
Figure 105125092-A0202-12-0172-1225
<210> 284
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 284
Figure 105125092-A0202-12-0173-1226
<210> 285
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 285
Figure 105125092-A0202-12-0173-1227
<210> 286
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 286
Figure 105125092-A0202-12-0174-1228
<210> 287
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 287
Figure 105125092-A0202-12-0174-1229
<210> 288
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 288
Figure 105125092-A0202-12-0175-1230
<210> 289
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 289
Figure 105125092-A0202-12-0175-1231
<210> 290
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 290
Figure 105125092-A0202-12-0176-1233
<210> 291
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 291
Figure 105125092-A0202-12-0176-1232
<210> 292
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 292
Figure 105125092-A0202-12-0177-1234
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 293
Figure 105125092-A0202-12-0177-1235
<210> 294
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 294
Figure 105125092-A0202-12-0177-1236
<210> 295
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 295
Figure 105125092-A0202-12-0178-1237
<210> 296
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> modified base
<222> 21
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<400> 296
Figure 105125092-A0202-12-0178-1238
<210> 297
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 21
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<400> 297
Figure 105125092-A0202-12-0179-1240
<210> 298
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 21
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<400> 298
Figure 105125092-A0202-12-0179-1241
<210> 299
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 299
Figure 105125092-A0202-12-0179-1274
<210> 300
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 300
Figure 105125092-A0202-12-0180-1242
<210> 301
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
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<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 301
Figure 105125092-A0202-12-0180-1243
<210> 302
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 302
Figure 105125092-A0202-12-0181-1244
<210> 303
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 303
Figure 105125092-A0202-12-0181-1245
<210> 304
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 304
Figure 105125092-A0202-12-0182-1246
<210> 305
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 305
Figure 105125092-A0202-12-0182-1247
<210> 306
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223>
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 306
Figure 105125092-A0202-12-0183-1249
<210> 307
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 307
Figure 105125092-A0202-12-0183-1248
<210> 308
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 308
Figure 105125092-A0202-12-0184-1250
<210> 309
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 309
Figure 105125092-A0202-12-0184-1251
<210> 310
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 310
Figure 105125092-A0202-12-0185-1252
<210> 311
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 311
Figure 105125092-A0202-12-0185-1253
<210> 312
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 312
Figure 105125092-A0202-12-0186-1254
<210> 313
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 313
Figure 105125092-A0202-12-0186-1255
<210> 314
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 314
Figure 105125092-A0202-12-0187-1256
<210> 315
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 315
Figure 105125092-A0202-12-0187-1257
<210> 316
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,8,10,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 316
Figure 105125092-A0202-12-0187-1258
<210> 317
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 317
Figure 105125092-A0202-12-0188-1259
<210> 318
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 318
Figure 105125092-A0202-12-0189-1260
<210> 319
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「經磷酸酯修飾之核苷」
<400> 319
Figure 105125092-A0202-12-0189-1261
<210> 320
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 320
Figure 105125092-A0202-12-0189-1262
<210> 321
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 321
Figure 105125092-A0202-12-0190-1264
<210> 322
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 322
Figure 105125092-A0202-12-0190-1263
<210> 323
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 323
Figure 105125092-A0202-12-0191-1265
<210> 324
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 324
Figure 105125092-A0202-12-0191-1266
<210> 325
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 325
Figure 105125092-A0202-12-0191-1267
<210> 326
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 326
Figure 105125092-A0202-12-0192-1268
<210> 327
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 327
Figure 105125092-A0202-12-0192-1269
<210> 328
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 328
Figure 105125092-A0202-12-0193-533
<210> 329
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 329
Figure 105125092-A0202-12-0193-534
<210> 330
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 330
Figure 105125092-A0202-12-0193-535
<210> 331
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 331
Figure 105125092-A0202-12-0194-536
<210> 332
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 332
Figure 105125092-A0202-12-0194-537
<210> 333
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 333
Figure 105125092-A0202-12-0195-1275
<210> 334
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 334
Figure 105125092-A0202-12-0195-539
<210> 335
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 335
Figure 105125092-A0202-12-0196-130
<210> 336
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 336
Figure 105125092-A0202-12-0196-540
<210> 337
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 337
Figure 105125092-A0202-12-0196-541
<210> 338
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 338
Figure 105125092-A0202-12-0197-543
<210> 339
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 339
Figure 105125092-A0202-12-0197-544
<210> 340
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 340
Figure 105125092-A0202-12-0198-545
<210> 341
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 341
Figure 105125092-A0202-12-0198-546
<210> 342
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 342
Figure 105125092-A0202-12-0198-547
<210> 343
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 343
Figure 105125092-A0202-12-0199-548
<210> 344
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 344
Figure 105125092-A0202-12-0199-549
<210> 345
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
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<400> 345
Figure 105125092-A0202-12-0200-550
<210> 346
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 346
Figure 105125092-A0202-12-0200-551
<210> 347
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0200-552
<210> 348
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 348
Figure 105125092-A0202-12-0201-553
<210> 349
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 349
Figure 105125092-A0202-12-0201-554
<210> 350
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 350
Figure 105125092-A0202-12-0202-555
<210> 351
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 351
Figure 105125092-A0202-12-0202-556
<210> 352
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 352
Figure 105125092-A0202-12-0202-557
<210> 353
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 353
Figure 105125092-A0202-12-0203-558
<210> 354
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 354
Figure 105125092-A0202-12-0203-1276
<210> 355
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 355
Figure 105125092-A0202-12-0204-560
<210> 356
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 356
Figure 105125092-A0202-12-0204-561
<210> 357
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 357
Figure 105125092-A0202-12-0204-1277
<210> 358
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 358
Figure 105125092-A0202-12-0205-563
<210> 359
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 359
Figure 105125092-A0202-12-0205-564
<210> 360
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 360
Figure 105125092-A0202-12-0206-565
<210> 361
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 361
Figure 105125092-A0202-12-0206-566
<210> 362
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 362
Figure 105125092-A0202-12-0206-567
<210> 363
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 363
Figure 105125092-A0202-12-0207-568
<210> 364
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 364
Figure 105125092-A0202-12-0207-569
<210> 365
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 365
Figure 105125092-A0202-12-0208-570
<210> 366
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 366
Figure 105125092-A0202-12-0208-571
<210> 367
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 367
Figure 105125092-A0202-12-0208-572
<210> 368
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 368
Figure 105125092-A0202-12-0209-573
<210> 369
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 369
Figure 105125092-A0202-12-0209-574
<210> 370
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 370
Figure 105125092-A0202-12-0210-575
<210> 371
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 371
Figure 105125092-A0202-12-0210-576
<210> 372
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 372
Figure 105125092-A0202-12-0210-577
<210> 373
<211> 23
<212> DNA
<313> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 373
Figure 105125092-A0202-12-0211-578
<210> 374
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 374
Figure 105125092-A0202-12-0211-579
<210> 375
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 375
Figure 105125092-A0202-12-0212-580
<210> 376
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 376
Figure 105125092-A0202-12-0212-581
<210> 377
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 377
Figure 105125092-A0202-12-0212-582
<210> 378
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 378
Figure 105125092-A0202-12-0213-131
<210> 379
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股 2,4,6,10,12,14,1,3,5,7,8,9,11,13,15
<220>
<221> modified base
<222> 17
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 379
Figure 105125092-A0202-12-0213-132
<210> 380
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,6,8,9,14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,7,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 380
Figure 105125092-A0202-12-0213-133
<210> 381
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,6,8,9,14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,4,5,7,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 381
Figure 105125092-A0202-12-0214-583
<210> 382
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 382
Figure 105125092-A0202-12-0214-584
<210> 383
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
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<400> 383
Figure 105125092-A0202-12-0215-1278
<210> 384
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 384
Figure 105125092-A0202-12-0215-586
<210> 385
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 385
Figure 105125092-A0202-12-0216-587
<210> 386
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 386
Figure 105125092-A0202-12-0216-588
<210> 387
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 387
Figure 105125092-A0202-12-0217-589
<210> 388
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 388
Figure 105125092-A0202-12-0217-590
<210> 389
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 389
Figure 105125092-A0202-12-0217-591
<210> 390
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 390
Figure 105125092-A0202-12-0218-592
<210> 391
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 391
Figure 105125092-A0202-12-0218-593
<210> 392
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 392
Figure 105125092-A0202-12-0219-1289
<210> 393
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 393
Figure 105125092-A0202-12-0219-595
<210> 394
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 394
Figure 105125092-A0202-12-0220-134
<210> 395
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 395
Figure 105125092-A0202-12-0220-596
<210> 396
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 396
Figure 105125092-A0202-12-0220-1279
<210> 397
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,22,23
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 397
Figure 105125092-A0202-12-0221-598
<210> 398
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 17
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 398
Figure 105125092-A0202-12-0221-599
<210> 399
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸義子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 17
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 399
Figure 105125092-A0202-12-0222-600
<210> 400
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 17
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 400
Figure 105125092-A0202-12-0222-601
<210> 401
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 401
Figure 105125092-A0202-12-0222-602
<210> 402
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 402
Figure 105125092-A0202-12-0223-603
<210> 403
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 403
Figure 105125092-A0202-12-0223-605
<210> 404
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223=,> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 404
Figure 105125092-A0202-12-0224-606
<210> 405
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 405
Figure 105125092-A0202-12-0224-607
<210> 406
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 406
Figure 105125092-A0202-12-0225-609
<210> 407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 407
Figure 105125092-A0202-12-0225-610
<210> 408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 408
Figure 105125092-A0202-12-0226-611
<210> 409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 409
Figure 105125092-A0202-12-0226-612
<210> 410
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 410
Figure 105125092-A0202-12-0226-613
<210> 411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 411
Figure 105125092-A0202-12-0227-614
<210> 412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 412
Figure 105125092-A0202-12-0227-615
<210> 413
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<400> 413
Figure 105125092-A0202-12-0228-616
<210> 414
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子反義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3,4,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經乙烯基膦酸酯修飾之核苷」
<400> 414
Figure 105125092-A0202-12-0228-617
<210> 415
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-ALNY修飾之核苷」
<400> 415
Figure 105125092-A0202-12-0229-618
<210> 416
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-ALNY修飾之核苷」
<400> 416
Figure 105125092-A0202-12-0229-619
<210> 417
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-ALNY修飾之核苷」
<400> 417
Figure 105125092-A0202-12-0230-620
<210> 418
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Toc修飾之核苷」
<400> 418
Figure 105125092-A0202-12-0230-621
<210> 419
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 419
Figure 105125092-A0202-12-0231-1280
<210> 420
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 420
Figure 105125092-A0202-12-0231-623
<210> 421
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 421
Figure 105125092-A0202-12-0232-624
<210> 422
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 422
Figure 105125092-A0202-12-0232-625
<210> 423
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 423
Figure 105125092-A0202-12-0233-626
<210> 424
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 424
Figure 105125092-A0202-12-0233-627
<210> 425
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 425
Figure 105125092-A0202-12-0234-628
<210> 426
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 426
Figure 105125092-A0202-12-0234-629
<210> 427
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 427
Figure 105125092-A0202-12-0235-630
<210> 428
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 428
Figure 105125092-A0202-12-0236-631
<210> 429
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,5,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 429
Figure 105125092-A0202-12-0236-632
<210> 430
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,5,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 430
Figure 105125092-A0202-12-0237-633
<210> 431
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,7,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 431
Figure 105125092-A0202-12-0237-634
<210> 432
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,9,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 432
Figure 105125092-A0202-12-0238-135
<210> 433
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,11,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 433
Figure 105125092-A0202-12-0238-635
<210> 434
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,13,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 434
Figure 105125092-A0202-12-0238-636
<210> 435
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 435
Figure 105125092-A0202-12-0239-637
<210> 436
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 436
Figure 105125092-A0202-12-0239-638
<210> 437
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,10,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 437
Figure 105125092-A0202-12-0240-639
<210> 438
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 438
Figure 105125092-A0202-12-0240-640
<210> 439
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 439
Figure 105125092-A0202-12-0241-641
<210> 440
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 440
Figure 105125092-A0202-12-0241-642
<210> 441
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 441
Figure 105125092-A0202-12-0242-643
<210> 442
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 442
Figure 105125092-A0202-12-0243-136
<210> 443
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-3'開環核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 443
Figure 105125092-A0202-12-0243-644
<210> 444
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 444
Figure 105125092-A0202-12-0243-645
<210> 445
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 445
Figure 105125092-A0202-12-0244-646
<210> 446
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「經TEG-生物素修飾之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 446
Figure 105125092-A0202-12-0244-647
<210> 447
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「經TEG-生物素修飾之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 447
Figure 105125092-A0202-12-0245-648
<210> 448
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 448
Figure 105125092-A0202-12-0246-649
<210> 449
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18,19
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 449
Figure 105125092-A0202-12-0246-650
<210> 450
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18,19
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 450
Figure 105125092-A0202-12-0247-651
<210> 451
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 451
Figure 105125092-A0202-12-0247-652
<210> 452
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18,19
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 452
Figure 105125092-A0202-12-0248-653
<210> 453
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Alk-SS-C6修飾之核苷」
<400> 453
Figure 105125092-A0202-12-0248-654
<210> 454
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Alk-SS-C6修飾之核苷」
<400> 454
Figure 105125092-A0202-12-0249-655
<210> 455
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Alk-SS-C6修飾之核苷」
<400> 455
Figure 105125092-A0202-12-0249-656
<210> 456
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 456
Figure 105125092-A0202-12-0250-657
<210> 457
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Alk-SS-C6修飾之核苷」
<400> 457
Figure 105125092-A0202-12-0250-658
<210> 458
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 458
Figure 105125092-A0202-12-0251-659
<210> 459
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18,19
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NH2-C6修飾之核苷」
<400> 459
Figure 105125092-A0202-12-0251-660
<210> 460
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
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<400> 460
Figure 105125092-A0202-12-0252-661
<210> 461
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 20
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<220>
<221> modified base
<222> 18,19
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<220>
<221> modified base
<222> 1
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<400> 461
Figure 105125092-A0202-12-0252-662
<210> 462
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0253-663
<210> 463
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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Figure 105125092-A0202-12-0253-664
<210> 464
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 20
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 1
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Figure 105125092-A0202-12-0254-665
<210> 465
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> modified base
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<221> modified base
<222> 18,19
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<220>
<221> modified base
<222> 1
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<400> 465
Figure 105125092-A0202-12-0254-666
<210> 466
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
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<220>
<221> modified base
<222> 20
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<221> modified base
<222> 18,19
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<220>
<221> modified base
<222> 1
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Figure 105125092-A0202-12-0255-667
<210> 467
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18,19
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<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Alk-SS-C6修飾之核苷」
<400> 467
Figure 105125092-A0202-12-0255-668
<210> 468
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> modified base
<222> 20
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<220>
<221> modified base
<222> 18,19
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<220>
<221> modified base
<222> 1
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<400> 468
Figure 105125092-A0202-12-0256-669
<210> 469
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18,19
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<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Alk-SS-C6修飾之核苷」
<400> 469
Figure 105125092-A0202-12-0257-670
<210> 470
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
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<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 470
Figure 105125092-A0202-12-0257-671
<210> 471
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 471
Figure 105125092-A0202-12-0258-672
<210> 472
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 472
Figure 105125092-A0202-12-0258-673
<210> 473
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 473
Figure 105125092-A0202-12-0259-674
<210> 474
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 474
Figure 105125092-A0202-12-0259-675
<210> 475
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 475
Figure 105125092-A0202-12-0260-676
<210> 476
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 476
Figure 105125092-A0202-12-0260-677
<210> 477
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 477
Figure 105125092-A0202-12-0261-678
<210> 478
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 478
Figure 105125092-A0202-12-0261-679
<210> 479
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 479
Figure 105125092-A0202-12-0262-680
<210> 480
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 480
Figure 105125092-A0202-12-0263-681
<210> 481
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 481
Figure 105125092-A0202-12-0263-682
<210> 482
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 482
Figure 105125092-A0202-12-0264-683
<210> 483
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 483
Figure 105125092-A0202-12-0264-684
<210> 484
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 484
Figure 105125092-A0202-12-0265-685
<210> 485
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 485
Figure 105125092-A0202-12-0265-686
<210> 486
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 486
Figure 105125092-A0202-12-0266-687
<210> 487
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 487
Figure 105125092-A0202-12-0266-689
<210> 488
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 488
Figure 105125092-A0202-12-0267-690
<210> 489
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 489
Figure 105125092-A0202-12-0268-691
<210> 490
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 490
Figure 105125092-A0202-12-0268-692
<210> 491
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 491
Figure 105125092-A0202-12-0268-693
<210> 492
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 492
Figure 105125092-A0202-12-0269-694
<210> 493
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 493
Figure 105125092-A0202-12-0269-695
<210> 494
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 494
Figure 105125092-A0202-12-0270-696
<210> 495
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 495
Figure 105125092-A0202-12-0270-697
<210> 496
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 496
Figure 105125092-A0202-12-0271-698
<210> 497
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 497
Figure 105125092-A0202-12-0271-699
<210> 498
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 498
Figure 105125092-A0202-12-0272-237
<210> 499
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 499
Figure 105125092-A0202-12-0272-238
<210> 500
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 500
Figure 105125092-A0202-12-0273-700
<210> 501
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 501
Figure 105125092-A0202-12-0274-701
<210> 502
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 502
Figure 105125092-A0202-12-0274-702
<210> 503
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 503
Figure 105125092-A0202-12-0275-703
<210> 504
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 504
Figure 105125092-A0202-12-0275-704
<210> 505
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 505
Figure 105125092-A0202-12-0276-705
<210> 506
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 506
Figure 105125092-A0202-12-0276-1281
<210> 507
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me俢飾之核苷」
<400> 507
Figure 105125092-A0202-12-0277-707
<210> 508
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 508
Figure 105125092-A0202-12-0277-708
<210> 509
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 509
Figure 105125092-A0202-12-0278-709
<210> 510
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 510
Figure 105125092-A0202-12-0279-710
<210> 511
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 511
Figure 105125092-A0202-12-0279-711
<210> 512
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 512
Figure 105125092-A0202-12-0280-712
<210> 513
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 513
Figure 105125092-A0202-12-0280-713
<210> 514
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C11-PEG3-NAG3修飾之核苷」
<400> 514
Figure 105125092-A0202-12-0281-714
<210> 515
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 515
Figure 105125092-A0202-12-0281-715
<210> 516
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 516
Figure 105125092-A0202-12-0282-716
<210> 517
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C11-PEG3-NAG3修飾之核苷」
<400> 517
Figure 105125092-A0202-12-0282-717
<210> 518
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 518
Figure 105125092-A0202-12-0283-718
<210> 519
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 519
Figure 105125092-A0202-12-0284-719
<210> 520
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C11-PEG3-NAG3修飾之核苷」
<400> 520
Figure 105125092-A0202-12-0284-720
<210> 521
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經C6-SS-Alk-Me修飾之核苷」
<400> 521
Figure 105125092-A0202-12-0285-1282
<210> 522
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 522
Figure 105125092-A0202-12-0285-722
<210> 523
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 523
Figure 105125092-A0202-12-0286-723
<210> 524
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 524
Figure 105125092-A0202-12-0286-724
<210> 525
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 525
Figure 105125092-A0202-12-0287-725
<210> 526
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 526
Figure 105125092-A0202-12-0287-726
<210> 527
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 527
Figure 105125092-A0202-12-0288-727
<210> 528
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 528
Figure 105125092-A0202-12-0289-137
<210> 529
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 529
Figure 105125092-A0202-12-0289-728
<210> 530
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 530
Figure 105125092-A0202-12-0290-729
<210> 531
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 531
Figure 105125092-A0202-12-0290-730
<210> 532
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 532
Figure 105125092-A0202-12-0291-731
<210> 533
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 533
Figure 105125092-A0202-12-0291-732
<210> 534
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 10,14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 534
Figure 105125092-A0202-12-0292-733
<210> 535
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 535
Figure 105125092-A0202-12-0292-734
<210> 536
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 536
Figure 105125092-A0202-12-0293-735
<210> 537
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 537
Figure 105125092-A0202-12-0293-736
<210> 538
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 538
Figure 105125092-A0202-12-0294-737
<210> 539
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 8,14,16,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,9,10,11,12,13,15,17,18,19,21,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 539
Figure 105125092-A0202-12-0295-738
<210> 540
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 540
Figure 105125092-A0202-12-0295-739
<210> 541
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「3'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 541
Figure 105125092-A0202-12-0296-740
<210> 542
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 8,14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 542
Figure 105125092-A0202-12-0296-741
<210> 543
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 543
Figure 105125092-A0202-12-0297-1283
<210> 544
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 544
Figure 105125092-A0202-12-0297-743
<210> 545
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,10,12,14,16,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,18,19,20,21,22,23,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 545
Figure 105125092-A0202-12-0298-744
<210> 546
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 546
Figure 105125092-A0202-12-0298-745
<210> 547
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 547
Figure 105125092-A0202-12-0299-746
<210> 548
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 548
Figure 105125092-A0202-12-0300-747
<210> 549
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 549
Figure 105125092-A0202-12-0300-748
<210> 550
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 550
Figure 105125092-A0202-12-0301-749
<210> 551
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 551
Figure 105125092-A0202-12-0301-750
<210> 552
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7,8
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 552
Figure 105125092-A0202-12-0302-751
<210> 553
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7,8
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 553
Figure 105125092-A0202-12-0302-752
<210> 554
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7,8
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 554
Figure 105125092-A0202-12-0303-753
<210> 555
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 14,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7,8
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 555
Figure 105125092-A0202-12-0303-1284
<210> 556
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「經TEG-生物素修飾之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-TEG修飾之核苷」
<400> 556
Figure 105125092-A0202-12-0304-755
<210> 557
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 23
<223> 經修飾之鹼基=「經TEG-生物素修飾之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經Chol-C6修飾之核苷」
<400> 557
Figure 105125092-A0202-12-0305-756
<210> 558
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 558
Figure 105125092-A0202-12-0305-757
<210> 559
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223>
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 559
Figure 105125092-A0202-12-0306-758
<210> 560
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<221> modified base
<222> 6,7
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 560
Figure 105125092-A0202-12-0306-759
<210> 561
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0307-760
<210> 562
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0307-761
<210> 563
<211> 26
<212> DNA
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0308-762
<210> 564
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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<400> 564
Figure 105125092-A0202-12-0309-763
<210> 565
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
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<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0309-764
<210> 566
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<221> modified base
<222> 26
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<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0310-765
<210> 567
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> modified base
<222> 26
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<221> modified base
<222> 6,7
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 567
Figure 105125092-A0202-12-0310-766
<210> 568
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 568
Figure 105125092-A0202-12-0311-767
<210> 569
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 569
Figure 105125092-A0202-12-0311-768
<210> 570
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 570
Figure 105125092-A0202-12-0312-769
<210> 571
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 571
Figure 105125092-A0202-12-0312-770
<210> 572
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 572
Figure 105125092-A0202-12-0313-771
<210> 573
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<220>
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<222> 26
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<220>
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<222> 26
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<400> 573
Figure 105125092-A0202-12-0314-138
<210> 574
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 574
Figure 105125092-A0202-12-0314-772
<210> 575
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
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<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 575
Figure 105125092-A0202-12-0315-773
<210> 576
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 576
Figure 105125092-A0202-12-0315-774
<210> 577
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 577
Figure 105125092-A0202-12-0316-775
<210> 578
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 578
Figure 105125092-A0202-12-0316-776
<210> 579
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 579
Figure 105125092-A0202-12-0317-777
<210> 580
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 580
Figure 105125092-A0202-12-0317-778
<210> 581
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0318-779
<210> 582
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
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<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0318-780
<210> 583
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<400> 583
Figure 105125092-A0202-12-0319-781
<210> 584
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> modified base
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<400> 584
Figure 105125092-A0202-12-0320-782
<210> 585
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 6,7
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 585
Figure 105125092-A0202-12-0320-783
<210> 586
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
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<400> 586
Figure 105125092-A0202-12-0321-784
<210> 587
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<221> modified base
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<221> modified base
<222> 6,7
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<400> 587
Figure 105125092-A0202-12-0321-785
<210> 588
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 588
Figure 105125092-A0202-12-0322-786
<210> 589
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
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<220>
<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 589
Figure 105125092-A0202-12-0322-787
<210> 590
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<221> modified base
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 6,7
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<400> 590
Figure 105125092-A0202-12-0323-788
<210> 591
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 6,7
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<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 591
Figure 105125092-A0202-12-0323-1285
<210> 592
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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Figure 105125092-A0202-12-0324-791
<210> 593
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<220>
<221> modified base
<222> 26
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<222> 6,7
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<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
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Figure 105125092-A0202-12-0325-792
<210> 594
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
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<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 594
Figure 105125092-A0202-12-0325-793
<210> 595
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 595
Figure 105125092-A0202-12-0326-794
<210> 596
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 596
Figure 105125092-A0202-12-0326-795
<210> 597
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 597
Figure 105125092-A0202-12-0327-796
<210> 598
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 598
Figure 105125092-A0202-12-0327-797
<210> 599
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 599
Figure 105125092-A0202-12-0328-798
<210> 600
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 600
Figure 105125092-A0202-12-0328-799
<210> 601
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 601
Figure 105125092-A0202-12-0329-1286
<210> 602
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 602
Figure 105125092-A0202-12-0330-801
<210> 603
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 603
Figure 105125092-A0202-12-0330-802
<210> 604
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 604
Figure 105125092-A0202-12-0331-803
<210> 605
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 605
Figure 105125092-A0202-12-0331-804
<210> 606
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 606
Figure 105125092-A0202-12-0332-805
<210> 607
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 607
Figure 105125092-A0202-12-0332-806
<210> 608
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 11,12,13
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,4,25
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 608
Figure 105125092-A0202-12-0333-807
<210> 609
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 6,7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 609
Figure 105125092-A0202-12-0333-808
<210> 610
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 11,12,13
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,4,25
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 610
Figure 105125092-A0202-12-0334-809
<210> 611
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 11,12,13
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 3,4,25
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 611
Figure 105125092-A0202-12-0334-810
<210> 612
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 5,7,8,9
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,6,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 612
Figure 105125092-A0202-12-0335-811
<210> 613
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 7,9,10,11,16,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,8,12,13,14,15,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG13修飾之核苷」
<400> 613
Figure 105125092-A0202-12-0335-812
<210> 614
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 5,7,8,9
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,6,10,11,12,13,14,15,16,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 614
Figure 105125092-A0202-12-0336-813
<210> 615
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 7,9,10,11,16,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,8,12,13,14,15,18,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 2,3
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 615
Figure 105125092-A0202-12-0337-814
<210> 616
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 616
Figure 105125092-A0202-12-0337-815
<210> 617
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 617
Figure 105125092-A0202-12-0338-816
<210> 618
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 618
Figure 105125092-A0202-12-0339-817
<210> 619
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 619
Figure 105125092-A0202-12-0339-818
<210> 620
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 620
Figure 105125092-A0202-12-0340-819
<210> 621
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 621
Figure 105125092-A0202-12-0340-1290
<210> 622
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 622
Figure 105125092-A0202-12-0341-820
<210> 623
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 623
Figure 105125092-A0202-12-0342-821
<210> 624
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 14,15,16
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 26
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 25
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 7
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 624
Figure 105125092-A0202-12-0342-822
<210> 625
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 625
Figure 105125092-A0202-12-0343-823
<210> 626
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 626
Figure 105125092-A0202-12-0343-824
<210> 627
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,7,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,9,11,13,15,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 627
Figure 105125092-A0202-12-0344-825
<210> 628
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 2,4,6,7,8,10,12,14,16,18
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,3,5,9,11,13,15,17
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 19
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<400> 628
Figure 105125092-A0202-12-0344-826
<210> 629
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 7,8,9
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 629
Figure 105125092-A0202-12-0345-139
<210> 630
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 630
Figure 105125092-A0202-12-0345-827
<210> 631
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「反向核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,21
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 631
Figure 105125092-A0202-12-0346-828
<210> 632
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 632
Figure 105125092-A0202-12-0346-829
<210> 633
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 633
Figure 105125092-A0202-12-0347-830
<210> 634
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 634
Figure 105125092-A0202-12-0347-831
<210> 635
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 635
Figure 105125092-A0202-12-0348-832
<210> 636
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 636
Figure 105125092-A0202-12-0349-833
<210> 637
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 637
Figure 105125092-A0202-12-0349-834
<210> 638
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 638
Figure 105125092-A0202-12-0350-835
<210> 639
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 639
Figure 105125092-A0202-12-0350-836
<210> 640
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-MOE核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 640
Figure 105125092-A0202-12-0351-837
<210> 641
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 641
Figure 105125092-A0202-12-0351-1287
<210> 642
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 642
Figure 105125092-A0202-12-0352-839
<210> 643
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi觸發子有義股
<220>
<221> modified base
<222> 9,10,11
<223> 經修飾之鹼基=「2'-去氧-3'-氟核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> 經修飾之鹼基=「2'-O-甲基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 22
<223> 經修飾之鹼基=「反向無鹼基核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1,2,22
<223> 經修飾之鹼基=「硫代磷酸酯連接之核苷」
<220>
<221> modified base
<222> 1
<223> 經修飾之鹼基=「經NAG25修飾之核苷」
<400> 643
Figure 105125092-A0202-12-0353-840
<210> 644
<211> 26
<212> PRT
<213> 小蜜蜂
<400> 644
Figure 105125092-A0202-12-0353-841
<210> 645
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 645
Figure 105125092-A0202-12-0353-842
<210> 646
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 646
Figure 105125092-A0202-12-0353-843
<210> 647
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 647
Figure 105125092-A0202-12-0353-844
<210> 648
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 648
Figure 105125092-A0202-12-0354-845
<210> 649
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 649
Figure 105125092-A0202-12-0354-846
<210> 650
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 650
Figure 105125092-A0202-12-0354-847
<210> 651
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Nle
<400> 651
Figure 105125092-A0202-12-0355-140
<210> 652
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 652
Figure 105125092-A0202-12-0355-141
<210> 653
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 653
Figure 105125092-A0202-12-0355-142
<210> 654
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 654
Figure 105125092-A0202-12-0355-143
<210> 655
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D型小蜜蜂蜂毒素序列
<400> 655
Figure 105125092-A0202-12-0356-144
<210> 656
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 656
Figure 105125092-A0202-12-0356-145
<210> 657
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 657
Figure 105125092-A0202-12-0356-146
<210> 658
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 658
Figure 105125092-A0202-12-0356-147
<210> 659
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 659
Figure 105125092-A0202-12-0357-148
<210> 660
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 660
Figure 105125092-A0202-12-0357-149
<210> 661
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 661
Figure 105125092-A0202-12-0357-150
<210> 662
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 662
Figure 105125092-A0202-12-0357-151
<210> 663
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 663
Figure 105125092-A0202-12-0358-152
<210> 664
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 664
Figure 105125092-A0202-12-0358-153
<210> 665
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 665
Figure 105125092-A0202-12-0358-154
<210> 666
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 666
Figure 105125092-A0202-12-0358-155
<210> 667
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 667
Figure 105125092-A0202-12-0359-156
<210> 668
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 668
Figure 105125092-A0202-12-0359-157
<210> 669
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 669
Figure 105125092-A0202-12-0359-158
<210> 670
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 670
Figure 105125092-A0202-12-0359-159
<210> 671
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 671
Figure 105125092-A0202-12-0360-160
<210> 672
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 672
Figure 105125092-A0202-12-0360-161
<210> 673
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 673
Figure 105125092-A0202-12-0360-162
<210> 674
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 674
Figure 105125092-A0202-12-0360-163
<210> 675
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 675
Figure 105125092-A0202-12-0361-164
<210> 676
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 676
Figure 105125092-A0202-12-0361-165
<210> 677
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 677
Figure 105125092-A0202-12-0361-166
<210> 678
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 678
Figure 105125092-A0202-12-0361-167
<210> 679
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 679
Figure 105125092-A0202-12-0362-168
<210> 680
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 680
Figure 105125092-A0202-12-0362-169
<210> 681
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 681
Figure 105125092-A0202-12-0362-170
<210> 682
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 682
Figure 105125092-A0202-12-0362-171
<210> 683
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 683
Figure 105125092-A0202-12-0363-172
<210> 684
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 684
Figure 105125092-A0202-12-0363-173
<210> 685
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 685
Figure 105125092-A0202-12-0363-174
<210> 686
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 686
Figure 105125092-A0202-12-0363-175
<210> 687
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<220>
<221> misc_feature
<222> 2,5,17,20
<223> Xaa為Nle
<400> 687
Figure 105125092-A0202-12-0364-176
<210> 688
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 688
Figure 105125092-A0202-12-0364-177
<210> 689
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 689
Figure 105125092-A0202-12-0364-178
<210> 690
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<220>
<221> misc_feature
<222> 2,5,17,20
<223> Xaa為Nle
<400> 690
Figure 105125092-A0202-12-0365-179
<210> 691
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 691
Figure 105125092-A0202-12-0365-180
<210> 692
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 692
Figure 105125092-A0202-12-0365-181
<210> 693
<211> 26
<212> PRT
<213> 西方蜜蜂
<400> 693
Figure 105125092-A0202-12-0365-182
<210> 694
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 694
Figure 105125092-A0202-12-0366-183
<210> 695
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Nle
<400> 695
Figure 105125092-A0202-12-0366-185
<210> 696
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 696
Figure 105125092-A0202-12-0366-186
<210> 697
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 697
Figure 105125092-A0202-12-0366-187
<210> 698
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 698
Figure 105125092-A0202-12-0367-188
<210> 699
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 699
Figure 105125092-A0202-12-0367-189
<210> 700
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 700
Figure 105125092-A0202-12-0367-190
<210> 701
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為Nle
<400> 701
Figure 105125092-A0202-12-0367-191
Figure 105125092-A0202-12-0368-192
<210> 702
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 702
Figure 105125092-A0202-12-0368-193
<210> 703
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D型蜂毒素樣肽
<400> 703
Figure 105125092-A0202-12-0368-194
<210> 704
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 704
Figure 105125092-A0202-12-0368-195
<210> 705
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 705
Figure 105125092-A0202-12-0368-196
Figure 105125092-A0202-12-0369-197
<210> 706
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 706
Figure 105125092-A0202-12-0369-198
<210> 707
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Nle
<400> 707
Figure 105125092-A0202-12-0369-199
<210> 708
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 708
Figure 105125092-A0202-12-0369-200
<210> 709
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 709
Figure 105125092-A0202-12-0370-201
<210> 710
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 710
Figure 105125092-A0202-12-0370-202
<210> 711
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 711
Figure 105125092-A0202-12-0370-203
<210> 712
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 712
Figure 105125092-A0202-12-0370-204
<210> 713
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 713
Figure 105125092-A0202-12-0371-205
<210> 714
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 714
Figure 105125092-A0202-12-0371-206
<210> 715
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 715
Figure 105125092-A0202-12-0371-207
<210> 716
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 716
Figure 105125092-A0202-12-0371-208
<210> 717
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 717
Figure 105125092-A0202-12-0372-209
<210> 718
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 718
Figure 105125092-A0202-12-0372-210
<210> 719
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 719
Figure 105125092-A0202-12-0372-211
<210> 720
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 720
Figure 105125092-A0202-12-0372-212
<210> 721
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 721
Figure 105125092-A0202-12-0373-213
<210> 722
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 722
Figure 105125092-A0202-12-0373-214
<210> 723
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 723
Figure 105125092-A0202-12-0373-215
<210> 724
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 724
Figure 105125092-A0202-12-0373-216
<210> 725
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 725
Figure 105125092-A0202-12-0374-217
<210> 726
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 726
Figure 105125092-A0202-12-0374-218
<210> 727
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 727
Figure 105125092-A0202-12-0374-219
<210> 728
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 728
Figure 105125092-A0202-12-0374-220
<210> 729
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 729
Figure 105125092-A0202-12-0375-221
<210> 730
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 730
Figure 105125092-A0202-12-0375-222
<210> 731
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 731
Figure 105125092-A0202-12-0375-223
<210> 732
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 732
Figure 105125092-A0202-12-0375-224
<210> 733
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 733
Figure 105125092-A0202-12-0376-228
<210> 734
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 734
Figure 105125092-A0202-12-0376-227
<210> 735
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 735
Figure 105125092-A0202-12-0376-226
<210> 736
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 736
Figure 105125092-A0202-12-0376-225
Figure 105125092-A0202-12-0377-229
<210> 737
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 737
Figure 105125092-A0202-12-0377-230
<210> 738
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒素樣肽
<400> 738
Figure 105125092-A0202-12-0377-231
<210> 739
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D型蜂毒素樣肽
<400> 739
Figure 105125092-A0202-12-0377-232
<210> 740
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 740
Figure 105125092-A0202-12-0377-233
<210> 741
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 741
Figure 105125092-A0202-12-0378-234
<210> 742
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒探針
<400> 742
Figure 105125092-A0202-12-0378-235
<210> 743
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCR基因PCR引子
<400> 743
Figure 105125092-A0202-12-0378-848
<210> 744
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCR基因PCR引子
<400> 744
Figure 105125092-A0202-12-0378-849
<210> 745
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCR基因探針
<400> 745
Figure 105125092-A0202-12-0378-850
<210> 746
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 746
Figure 105125092-A0202-12-0379-851
<210> 747
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 747
Figure 105125092-A0202-12-0379-852
<210> 748
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒探針
<400> 748
Figure 105125092-A0202-12-0379-853
<210> 749
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PNA標準品
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基相應核苷」
<400> 749
Figure 105125092-A0202-12-0379-854
<210> 750
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PNA標準品
<220>
<221> modified base
<222> 2-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基相應核苷」
<400> 750
Figure 105125092-A0202-12-0379-855
<210> 751
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PNA標準品
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基相應核苷」
<400> 751
Figure 105125092-A0202-12-0380-856
<210> 752
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PNA標準品
<220>
<221> modified base
<222> 2-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基相應核苷」
<400> 752
Figure 105125092-A0202-12-0380-857
<210> 753
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽核酸探針
<400> 753
Figure 105125092-A0202-12-0380-858
<210> 754
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽核酸探針
<400> 754
Figure 105125092-A0202-12-0380-859
<210> 755
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 755
Figure 105125092-A0202-12-0380-860
<210> 756
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 756
Figure 105125092-A0202-12-0381-861
<210> 757
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒探針
<400> 757
Figure 105125092-A0202-12-0381-862
<210> 758
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 758
Figure 105125092-A0202-12-0381-863
<210> 759
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒PCR引子
<400> 759
Figure 105125092-A0202-12-0381-864
<210> 760
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B型肝炎病毒探針
<400> 760
Figure 105125092-A0202-12-0381-865
<210> 761
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 螢火蟲螢光素酶siRNA股
<220>
<221> modified base
<222> 1-22
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基相應核苷」
<400> 761
Figure 105125092-A0202-12-0382-866
<210> 762
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 螢火蟲螢光素酶siRNA股
<220>
<221> modified base
<222> 1-19
<223> 經修飾之鹼基=「2'-羥基相應核苷」
<400> 762
Figure 105125092-A0202-12-0382-1288
<210> 763
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引子
<400> 763
Figure 105125092-A0202-12-0382-868
<210> 764
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引子
<400> 764
Figure 105125092-A0202-12-0382-869
<210> 765
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引子
<400> 765
Figure 105125092-A0202-12-0382-870
<210> 766
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引子
<400> 766
Figure 105125092-A0202-12-0383-872

Claims (9)

  1. 一種用於抑制B型肝炎病毒基因表現之組合，其包含：a)MLP-(L-T) x ，其中MLP為蜂毒素樣肽，該蜂毒素樣肽具有SEQ ID NO：650之序列，-L-T具有由-CO-C(CH3)=C(T)-COOH或-CO-C(T)=C(CH3)-COOH表示之結構，其中T包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)，且x大於MLP群體之一級胺數目的95%，b)包含反義股及有義股之第一HBV RNAi觸發子，其中該反義股包含SEQ ID NOS：1-3中任一者之核鹼基序列，且該有義股包含SEQ ID NOS：103-105中任一者之核鹼基序列，其中該第一HBV RNAi觸發子的該有義股係連接至膽固醇靶向基團，及c)包含反義股及有義股之第二HBV RNAi觸發子，其中該反義股包含SEQ ID NOS：1-3中任一者之核鹼基序列，且該有義股包含SEQ ID NOS：103-105中任一者之核鹼基序列，其中該第二HBV RNAi觸發子的該有義股係連接至膽固醇靶向基團，且其中該第一HBV RNAi觸發子與該第二HBV RNAi觸發子不同。
  2. 如請求項1之組合，其中該第一HBV RNAi觸發子、該第二HBV RNAi觸發子，或該第一HBV RNAi觸發子及該第二HBV RNAi觸發子兩者係包含包括SEQ ID NOS：210至212、244，以及247中任一者之核苷酸序列的反義股，以及包括SEQ ID NOS：420至421，以及473至474中任一者之核苷酸序列的有義股。
  3. 如請求項1之組合，其中該第一HBV RNAi觸發子、該第二HBV RNAi觸發子，或該第一HBV RNAi觸發子及該第二HBV RNAi觸發子兩者係包含包括SEQ ID NOS：210至212、244，以及247中任一者之結構的反義股，以及包括SEQ ID NOS：420至421，以及473至474中任一者之結構的有義股。
  4. 如請求項1之組合，其中該第一HBV RNAi觸發子包含AD01385(SEQ ID NO：247及SEQ ID NO：473)且該第二HBV RNAi觸發子包含AD01386(SEQ ID NO：244及SEQ ID NO：474)；或者其中該第一HBV RNAi觸發子包含AD00009(SEQ ID NO：210及SEQ ID NO：420)且該第二HBV RNAi觸發子包含AD00010(SEQ ID NO：212 and SEQ ID NO：421)。
  5. 如請求項1之組合，其中該第一HBV RNAi觸發子包含AD01385(SEQ ID NO：247及SEQ ID NO：473)且該第二HBV RNAi觸發子包含AD01386(SEQ ID NO：244及SEQ ID NO：474)。
  6. 如請求項1之組合，其中-(L-T)具有由下式表示之結構：
    Figure 105125092-A0305-02-0387-18
     其中n=1。
  7. 一種包含如請求項1至6中任一項所述之組合的組合物，其中該組合物另外包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之組合的用途，其用於製造用於治療HBV感染之藥劑。
  9. 一種如請求項7之組合物的用途，其用於製造用於治療HBV感染之藥劑。
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