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TWI758255B - 作為登革熱病毒複製抑制劑之單-或二-取代之吲哚衍生物 - Google Patents

作為登革熱病毒複製抑制劑之單-或二-取代之吲哚衍生物 Download PDF

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TWI758255B
TWI758255B TW105129689A TW105129689A TWI758255B TW I758255 B TWI758255 B TW I758255B TW 105129689 A TW105129689 A TW 105129689A TW 105129689 A TW105129689 A TW 105129689A TW I758255 B TWI758255 B TW I758255B
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巴特 克斯泰林
皮耶 拉伯森
尚佛蘭寇斯 邦凡提
提姆 瓊克斯
多羅西 巴迪特
亞爾諾 馬其安得
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美商健生醫藥公司
天主教魯汶大學
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Abstract

本發明涉及單取代或二取代吲哚化合物、藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物，更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物之醫藥組成物或組合製劑，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染的組成物或製劑。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。

Description

作為登革熱病毒複製抑制劑之單-或二-取代之吲哚衍生物
本發明涉及單取代或二取代吲哚衍生物、藉由使用該等化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及該等化合物用作藥物，更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染的藥物。此外，本發明涉及該等化合物的醫藥組成物或組合製劑，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或製劑。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV1、-2、-3和-4。登革熱係在全世界大多數熱帶和亞熱帶地區地方性的，主要在城市和半城市地區。根據世界衛生組織(WHO)，25億人(其中10億兒童)處於DENV感染的風險(WHO，2002)。估計每年在世界範圍內發生5000萬至1億登革熱[DF]病例、50萬嚴重登革熱疾病(即登革出血熱[DHF]和登革熱休克症候群[DSS])病例以及超過20,000例死亡。DHF已經成為流行地區中兒童之中住院和死亡的主要原因。總而言之，登革熱代表蟲媒病毒(arboviral)疾病的最常見原因。由於在位於拉丁美洲、東南亞和西太平洋的國家(包括巴西、波多黎各、委內瑞拉、柬埔寨、印尼、越南、泰國)中的最近大暴發，登革熱 病例的數量已經在過去幾年急劇上升。隨著疾病傳播至新的區域，不僅登革熱病例的數量在增加，而且暴發傾向於更嚴重。
為了預防和/或控制與登革熱病毒感染相關的疾病，目前僅有的可用方法係滅蚊策略以便控制載體。雖然正在針對登革熱的疫苗開發中取得進展，但是遇到許多困難。該等困難包括被稱為抗體依賴性增強作用(ADE)的現象的存在。
從一種血清型感染中恢復提供針對該血清型的終身免疫，但是僅賦予針對其他三種血清型中的一種的隨後感染的部分和短暫保護。在感染另一種血清型之後，預先存在的異源抗體與新感染的登革病毒血清型形成複合物，但是不中和病原體。相反，據信促進病毒進入細胞，從而導致不受控制的病毒複製和更高的峰病毒滴度。在原發感染和繼發感染兩者中，更高的病毒滴度與更嚴重的登革熱疾病相關。因為母體抗體能夠容易地藉由母乳餵養傳遞至嬰兒，所以這可能是兒童比成年人更多受嚴重登革熱疾病影響的原因之一。
在具有兩種或更多種血清型同時流通的區域(還被稱為超流行地區)，嚴重登革熱疾病的風險顯著更高，這係由於經歷繼發性、更嚴重感染的風險增加。此外，在超流行性的情況下，更強毒株出現的概率增加，這進而增加登革出血熱(DHF)或登革熱休克症候群的概率。
攜帶登革熱的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移動。根據美國(US)疾病控制與預防中心(CDC)，兩種蚊子當前在德克薩斯州南部普遍存在。攜帶登革熱的蚊子向北傳播不限於美國，而且也已在歐洲觀察到。
最近(2015年12月)，在墨西哥首次批准了由賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生產的登革熱疫苗。還已經在巴西、菲律賓和薩爾瓦多批准了該疫苗。在登革熱係公共衛生優先事項 的其他國家中繼續監管審查過程。儘管如此，由於功效有限，尤其是針對DENV-1和DENV-2，在黃病毒初次感染受試者中的功效低和漫長的給藥方案，該疫苗留下了相當大的改進餘地。
儘管存在該等缺點，該疫苗係流行地區的規則改變者，因為它將為大部分人群提供保護，但是可能不能保護非常小的嬰兒，該等嬰兒承載著登革熱的最大負擔。此外，給藥方案和在黃病毒初次感染受試者中的功效非常有限使它對於從非流行地區到登革熱流行地區的遊客而言是不合適的並且可能是不值得的/成本有效的。登革熱疫苗的上述缺點係為何需要預暴露預防性登革熱抗病毒劑的原因。
此外，當前不可獲得用於治療或預防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。顯然，對於用於預防或治療動物中(更具體地人中)的病毒感染並且尤其是針對由黃病毒(更具體地登革病毒)引起的病毒感染的治療劑仍然存在巨大未滿足的醫學需求。高度需要具有良好抗病毒效力、無副作用或低水平的副作用、針對多種登革熱病毒血清型的廣譜活性、低毒性和/或良好藥代動力學或藥效-動力學特性的化合物。
本發明現在提供化合物單取代或二取代吲哚衍生物，該等化合物顯示針對所有四種(4)登革熱病毒血清型的高效活性。此外，根據本發明的該等化合物具有良好藥代動力學特徵，並且出人意料地該等特異性化合物顯示改進的手性穩定性。
本發明係基於上文提到的問題中的至少一個可以藉由本發明的當前化合物來解決的出人意料的發現。
本發明提供化合物，該等化合物已顯示具有針對當前已知的所有四種(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本發明證明該等化合物有效地抑制登革熱病毒(DENV)的增殖。因此， 該等化合物構成可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人中的病毒感染，更具體地用於治療和/或預防登革熱病毒感染的一類有用的有效化合物。
此外，本發明涉及這類化合物作為藥物之用途，並且涉及其用於製造用以治療和/或預防動物或哺乳動物(更具體地人)中之病毒感染，特別是屬於登革熱病毒家族的病毒感染的藥劑之用途。本發明還涉及用於製備所有這類化合物之方法，並且涉及包含有效量的該等化合物的醫藥組成物。
本發明還涉及一種藉由向有需要的患者給予有效量的一種或多種這類化合物或其藥學上可接受的鹽視情況與一種或多種其他藥物(像另一種抗病毒劑)的組合來治療或預防人中的登革熱病毒感染之方法。
本發明的一個方面係提供具有式(I)之化合物
Figure 105129689-A0202-12-0004-2
其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多形體，該化合物包含單取代或二取代吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係H，R2係F、Cl或OCH3並且R3係H；R1係H，R2係F或Cl並且R3係CH3；R1係CH3，R2係OCH3並且R3係H；R1係F，R2係F並且R3係H； R1係CH3，R2係F並且R3係H；R1係CF3或OCF3並且R2係H並且R3係H；R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H或R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3。
具體地說，本發明的化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多形體選自下組：
Figure 105129689-A0202-12-0005-3
本發明的一部分還係醫藥組成物，該醫藥組成物包含具有式(I)之化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多形體，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
具有式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及鹼鹽。合適的酸加成鹽係從形成無毒鹽的酸形成。合適的鹼鹽係從形成無毒鹽的鹼形成。
本發明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語“溶劑化物”在此用以描述包含本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。
術語“多形體”係指本發明的化合物能夠以一種以上的形式或晶體結構存在。
可以將本發明的化合物以晶態的或非晶態的產品給予。其可藉由如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨給予或與一種或多種本發明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物給予。術語“賦形劑”在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上取決於如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩定性的影響以及劑型的性質等因素。
本發明的化合物或其任何亞群可以被配製成用於給予目的不同藥物形式。作為適當的組成物，可以引用所有通常用於全身給予藥物的組成物。為製備本發明之醫藥組成物，將有效量的視情況呈加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載劑組合於緊密混合物中，該載劑可採用眾多種形式，這取決於給予所希望的製劑形式。令人希望地，該等醫藥組成物處於適合於例如口服或經直腸給予的單位劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠 囊劑和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。
為了便於給予和劑量的均一性，將上述醫藥組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此所用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離的多劑量形式(multiples)。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型含有1至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於所使用的具有式(I)的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是可根據所治療受試者的反應和/或根據用本發明化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本發明之範圍或使用。
本揭露還旨在包括存在於本發明的化合物中的原子之任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素 包括C-13和C-14。
用於本發明中的該等化合物還可以其立體化學異構形式存在，從而定義由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不可互換的不同三維結構的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化學命名涵蓋所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。用於本發明中的處於純形式的或彼此混合的化合物的所有立體化學異構形式旨在被涵蓋於本發明的範圍內，包括任何外消旋混合物或外消旋體。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上不具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式的異構物。具體地說，術語‘立體異構純’涉及具有至少80%立體異構過量(即，最少90%的一種異構物和最大10%的其他可能的異構物)到100%立體異構過量(即，100%的一種異構物並且沒有其他異構物)的化合物或中間體，更具體地具有90%至100%立體異構過量、甚至更具體地具有94%至100%立體異構過量並且最具體地具有97%至100%立體異構過量的化合物或中間體。應當以類似的方式理解術語‘鏡像異構純’和‘非鏡像異構純’，但是討論中的分別是關於混合物中的鏡像異構過量以及非鏡像異構過量。
可以藉由領域已知的程式的應用來獲得用於本發明中的化合物和中間體的純的立體異構形式。例如，鏡像異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它們的實例係酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式， 其條件係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構純的起始材料。
通用合成方法
具有通式I之化合物的合成可以如方案1中所概述來進行。具有通式II之2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸衍生物，包含羥基官能團的O-保護基團PG(PG可以係例如O-苄基保護基團)，可以用氯化試劑例如像草醯氯或亞硫醯氯被轉化為對應的具有通式III之醯氯衍生物。可以使用路易士酸(Lewis acid)試劑(例如像Et2AlCl)在適合的溶劑例如像CH2Cl2中並且在典型地涉及冷卻的適合反應條件下進行具有通式III之醯氯與具有通式IV之取代的吲哚的夫里德耳-夸夫特(Friedel-Crafts)反應以提供具有通式V之3-醯化吲哚。從具有通式V之化合物中去除保護基團PG可以藉由例如在合適的溶劑(例如像EtOAc)中的還原性氫解(PG=苄基)進行，以提供具有通式VI之化合物。在具有通式VI之化合物的羰基部分的α位置中引入苯胺部分可以藉由反應順序來完成，該反應順序涉及例如在適合的溶劑(例如像THF)中用試劑(例如像苯基三甲基三溴化銨)溴化VI以提供具有通式VII之化合物，以及具有通式VII之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺(VIII)在適合的溶劑(例如像CH3CN)中，並且視情況使用鹼(例如像TEA或DIPEA)的隨後反應以提供作為外消旋混合物的具有通式I之化合物。具有通式I之化合物的手性分離可以藉由例如手性層析來進行以提供具有通式I之鏡像異構物A和B。
Figure 105129689-A0202-12-0010-4
可替代地，具有通式V之中間體到具有通式I之化合物的轉化還可以藉由方案2中概述的反應順序完成：使用合適的溴化試劑(例如像苯基三甲基三溴化銨)在合適的溶劑(例如像THF)中在具有通式V之中間體的羰基官能團的a位置處的溴化提供了具有通式IX之化合物。具有通式IX之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺(VIII)在適合的溶劑(例如像CH3CN)中，以及視情況使用鹼(例如像TEA或DIPEA)的後續反應提供了具有通式X之化合物。在藉由例如在合適的溶劑(例如像EtOAc或MeOH)中的還原性氫解(PG=苄基)從具有通式X之化合物中去除O-保護基團(PG)之後，具有通式I之化合物作為外消旋混合物產生。具有通式I之化合物的手性分離可以藉由例如手性層析來進行以提供具有通式I之鏡像異構物A和B。
Figure 105129689-A0202-12-0011-5
在第三種方法中，具有通式I之化合物的合成可以藉由方案3中概述的反應順序完成。這種方法使用一鍋法三組分反應作為關鍵反應步驟來構成具有通式I之化合物的中心骨架：2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯甲醛(XI)與3甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺(VIII)在合適的溶劑(例如像EtOH)中的縮合提供了中間體亞胺XII，其在添加具有通式XIII的取代的N-Boc-保護的吲哚-甲醛時，以及在極性轉換催化劑(例如像3-苄基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓)的存在下，提供了具有通式X之化合物。在藉由例如在合適的溶劑(例如像EtOAc或MeOH)中的還原性氫解(PG=苄基)從具有通式X之化合物中去除O-保護基團(PG)之後，具有通式I之化合物作為外消旋混合物產生。具有通式I之化合物的手性分離可以藉由例如手性層析來進行以提供具有通式I之鏡像異構物A和B。
Figure 105129689-A0202-12-0012-6
實例 LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼所報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)來說， 所報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有通常與所使用的方法相關的實驗不確定性。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽。
LC/MS方法代碼(以mL/分鐘來表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間)
Figure 105129689-A0202-12-0013-7
Figure 105129689-A0202-12-0014-8
SFC-MS方法
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自柱的流被帶至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
分析型SFC/MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
Figure 105129689-A0202-12-0015-47
Figure 105129689-A0202-12-0016-10
熔點
值係峰值抑或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這個分析方法相關的實驗不確定性。
DSC823e(指示為DSC)
對於多種化合物，熔點係用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))來確定的。用10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度係300℃。
旋光度：
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
實例1：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物1)的合成以及手性分離成鏡像異構物1A和1B。
Figure 105129689-A0202-12-0017-11
中間體1a的合成：
將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 170737-95-8](20g，101mmol)在乾燥THF(300mL)中的溶液冷卻到0℃。加入草醯氯(18mL，202mmol)和兩滴DMF。將該反應混合物在室溫下攪拌30min。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解在乙醇(300mL)中並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物在減壓下濃縮以給出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯1a(23g)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
中間體1b的合成：
向冷卻到-30℃的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯1a(10g，44mmol)在CH2Cl2(350mL)的溶液中逐滴添加在CH2Cl2(87.5mL，87.5mmol)中的1M BBr3溶液，同時保持溫度低於-20℃。在用甲醇淬滅之前，將反應混合物在-30℃下攪拌1h。藉 由添加NaHCO3的飽和水溶液將pH調整到8。分離各相。將水相用CH2Cl2進行萃取。將有機相合併、經MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以提供2-(4-氯-2-羥苯基)乙酸乙酯1b(9.5g)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
中間體1c的合成：
向2-(4-氯-2-羥苯基)乙酸乙酯1b[CAS 1261826-30-5](2.82g，13.1mmol)和碳酸銫(8.56g，26.3mmol)在DMF(50mL)的混合物中添加苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](2.29g，14.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌24h。添加H2O並且將該反應混合物用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由使用於庚烷中的EtOAc(2%至20%)的梯度在矽膠上快速層析來純化殘餘物以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙酯1c(4.17g)。
中間體1d的合成：
向2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙酯1c(4.17g，12.0mmol)在EtOH(80mL)和THF(40mL)的混合物的溶液中添加0.5N NaOH(72mL，36.0mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌3h。將該反應混合物在減壓下部分濃縮以移除有機溶劑。將殘餘物用1N HCl酸化到pH 2-3並且將混合物用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸1d(3.83g)。
中間體1e的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸1d(7.12g，22.2mmol)在亞硫醯氯(50mL，689mmol)中的溶液在室溫下攪拌18h。將該反應混合物在減壓下濃縮並且與甲苯共蒸發以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(7.53g)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
中間體1f的合成：
在0℃下將於己烷(22.2mL，22.2mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-氟-1H-吲哚[CAS 399-51-9](2g，14.8mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液中。在0℃下攪拌15min之後，在1h內逐滴添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(7.53g，22.2mmol)於二氯甲烷(75mL)中的溶液，同時將反應混合物的內部溫度保持在4℃以下。將反應混合物在0℃下攪拌2h。逐滴添加四水合酒石酸鉀鈉(羅謝爾鹽)[CAS 6100-16-9](8.35g，29.6mmol)於水(9mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌20min。添加THF(200mL)和Na2SO4(35g)並將混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。將合併的濾液在減壓下蒸發並且與CH3CN共蒸發。將固體殘餘物在40℃下在CH3CN(20mL)中攪拌。將沈澱物濾出，將固體用CH3CN(3 x 3mL)洗滌並且在45℃下在真空中乾燥以給出粗化合物1f(2.48g)。濃縮固體提供第二批1f(0.9g)。將合併的級分(3.4g)從EtOAc重結晶。將沈澱物濾出，用EtOAc(3x)洗滌並且在真空下在45℃下乾燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮1f(2.21g)。
中間體1g的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1f(2.21g，5.05mmol)和10%鈀碳(1g)在EtOAc(75mL)和THF(40mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌10min。將該反應混合物經dicalite®過濾並且將濾液在減壓下濃縮。從THF(10mL)和二異丙醚(20mL)的混合物中結晶殘餘物。將沈澱物濾出，用二異丙醚(3x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氯-2-(2-(羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1g(1.52g)。
中間體1h的合成：
將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.73g， 4.59mmol)以多個部分添加到冷卻(0℃)的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)-苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1g(1.52g，4.37mmol)在THF(60mL)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌45min並且在室溫下攪拌90min。將沈澱物濾出並且用THF洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1h(1.87g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
化合物1的合成以及手性分離成鏡像異構物1A和1B：
將2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1h(1.87g，4.37mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.76g，8.74mmol)和二異丙基乙胺(1.51mL，8.74mmol)於CH3CN(125mL)中的混合物在60℃下攪拌20h。將該反應混合物用水(500mL)稀釋並且用Et2O(2x)萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽80g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將希望的級分合併、在減壓下蒸發、並且與CH3CN共蒸發。將該殘餘物經由反相HPLC(固定相：Kromasil® C18 100A 5μm(依卡諾貝爾(Eka Nobel))，流動相：梯度從50%碳酸氫銨在水(0.25%)中、50%乙腈至0%碳酸氫銨在水(0.25%)中、100%乙腈)純化。將產物級分合併並且在減壓下蒸發以提供作為外消旋混合物的化合物1(1400mg)。
經由正相手性分離(固定相：(S,S)Whelk-O1，5μm使用循環調峰技術(recycling peak shaving technique)，流動相：100%甲醇)進行化合物1(1400mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且在減壓下蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物1A(588mg)和作為第二洗脫產物的鏡像異構物1B(466mg)。將鏡像異構物1A藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化 矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物在H2O(7.5mL)+MeOH(2.5mL)中攪拌。將固體濾出，用H2O/MeOH 3/1的混合物(3x)洗滌，並且在真空下在45℃下乾燥以提供鏡像異構物1A(0.425g)。將鏡像異構物1B藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物在H2O(7.5mL)+MeOH(2.5mL)中攪拌。將固體濾出，用H2O/MeOH 3/1的混合物(4x)洗滌，並且在真空下在45℃下乾燥以提供鏡像異構物1B(0.375g)。
化合物1：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.85-4.09(m,2 H)4.20(t,J=4.3Hz,2 H)5.30(t,J=4.9Hz,1 H)6.38(d,J=7.5Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.66(s,1 H)6.91-7.00(m,2 H)7.01-7.15(m,3 H)7.25(dd,J=9.4,2.3Hz,1 H)7.37(d,J=8.3Hz,1 H)8.16(dd,J=8.7,5.7Hz,1 H)8.68(s,1 H)12.17(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 3.70分鐘，MH+ 547
鏡像異構物1A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.05(m,2 H)4.20(t,J=4.6Hz,2 H)5.26(t,J=5.5Hz,1 H)6.37(d,J=7.8Hz,1 H)6.58(t,J=1.9Hz,1 H)6.65(t,J=2.1Hz,1 H)6.92-6.97(m,2 H)7.02-7.09(m,2 H)7.11(d,J=2.0Hz,1 H)7.24(dd,J=9.6,2.4Hz,1 H)7.37(d,J=8.3Hz,1 H)8.15(dd,J=8.8,5.6Hz,1 H)8.67(s,1 H)12.15(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.05min，MH+ 547
[α]D 20：+139.3°(c 0.435，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.52min，MH+ 547，手性純度99.0%。
鏡像異構物1B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.05(m,2 H)4.20(t,J=4.6Hz,2 H)5.27(t,J=5.5Hz,1 H)6.37(d,J=7.7Hz,1 H)6.58(t,J=1.9Hz,1 H)6.66(t,J=2.1Hz,1 H)6.92-6.97(m,2 H)7.02-7.09(m,2 H)7.11(d,J=2.0Hz,1 H)7.24(dd,J=9.6,2.4Hz,1 H)7.37(d,J=8.3Hz,1 H)8.15(dd,J=8.8,5.6Hz,1 H)8.67(s,1 H)12.15(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.05min，MH+ 547
[α]D 20：-145.6°(c 0.605，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.02min，MH+ 547，手性純度97.9%。
實例2：1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物2)的合成以及手性分離成鏡像異構物2A和2B。
Figure 105129689-A0202-12-0022-12
中間體2a的合成：
在0℃下將於己烷(15.0mL，15.0mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-氯-1H-吲哚[CAS 17422-33-2](1.52g，10.0mmol)於CH2Cl2(35mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(5.09g，15.0mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(10mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3h。添加1M羅謝爾鹽溶液。將反應混合物在 室溫下攪拌1h。將所形成的固體濾出並且在EtOAc與3N HCl之間分配。分離各相。將該水相用EtOAc進行萃取並將合併的有機層用鹽水進行洗滌、經MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨。將沈澱物濾出並在真空下乾燥以產生第一批的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酮2a。將濾液在減壓下濃縮。藉由使用於庚烷中的EtOAc(0%至50%)的梯度在矽膠上快速層析來純化殘餘物。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨。將固體過濾並在真空下乾燥以產生第二批的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(兩個批次的總量：2.10g)。
中間體2b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(1.98g，4.36mmol)和10%鈀碳(0.2g)在EtOAc(40mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌1h。將反應混合物用THF稀釋並通過celite®過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酮2b(1.29g)。
中間體2c的合成：
將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.47g，3.91mmol)於THF(10mL)中的溶液在0℃下逐滴添加至1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酮2b(1.29g，3.55mmol)於THF(25mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h。將沈澱物濾出並且用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酮2c(1.57g)，將其用於下一步驟中，而無需進一步純化。
化合物2的合成以及手性分離成鏡像異構物2A和2B：
將2-溴-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基乙酮2c(1.57g，3.55mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基) 苯胺[CAS 62606-02-4](2.14g，10.7mmol)於CH3CN(35mL)和THF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌5天。將該反應混合物在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於EtOAc中並且用1N HCl洗滌。將有機相用1N HCl和飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc和THF研磨。將固體濾出。將濾液在減壓下濃縮並且使用於CH2Cl2中的EtOAc(10%至100%)的梯度藉由在矽膠上快速層析來純化殘餘物。將含有希望的產物的級分與之前獲得的固體合併，並且在減壓下濃縮。將該殘餘物使用EtOAc(50%)於CH2Cl2中作為洗脫液藉由在矽膠上快速層析進行純化，以提供作為外消旋混合物的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物2，0.99g)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物2(894mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物2A(324mg)和作為第二洗脫產物的鏡像異構物2B(328mg)。這兩種鏡像異構物如下固化：將固體在水和MeOH(10mL)的1/1混合物中攪拌1h，濾出並且在真空下在50℃下乾燥以給出作為白色粉末的鏡像異構物2A(253mg)和鏡像異構物2B(252mg)。
化合物2：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.83-4.10(m,2 H)4.20(m,2 H)5.31(br.s.,1 H)6.38(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.66(s,1 H)6.90-6.99(m,2 H)7.02-7.15(m,2 H)7.23(dd,J=8.6,1.6Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.50(s,1 H)8.15(d,J=8.5Hz,1 H)8.70(s,1 H)12.23(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-E)：Rt 1.37分鐘，MH+ 563
鏡像異構物2A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H) 3.86-4.07(m,2 H)4.20(br t,J=4.5Hz,2 H)5.30(t,J=5.7Hz,1 H)6.37(br d,J=7.7Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.65(br s,1 H)6.90-6.99(m,2 H)7.05-7.14(m,2 H)7.22(dd,J=8.5,1.9Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.50(d,J=1.8Hz,1 H)8.15(d,J=8.5Hz,1 H)8.70(s,1 H)12.23(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min，MH+ 563
[α]D 20：+149.5°(c 0.43，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.15min，MH+ 563，手性純度100%。
熔點：122℃
鏡像異構物2B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.86-4.07(m,2 H)4.19(br t,J=4.5Hz,2 H)5.30(t,J=5.7Hz,1 H)6.37(br d,J=7.7Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.66(br s,1 H)6.90-6.99(m,2 H)7.05-7.14(m,2 H)7.23(dd,J=8.6,1.8Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.50(d,J=1.9Hz,1 H)8.15(d,J=8.5Hz,1 H)8.70(s,1 H)12.23(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min，MH+ 563
[α]D 20：-144.1°(c 0.401，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.68min，MH+ 563，手性純度100%。
熔點：121℃
實例3：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物3)的合成以及手性分離成鏡像異構物3A和3B。
Figure 105129689-A0202-12-0026-13
中間體3a的合成：
將於己烷(17.2mL，17.2mmol)中的二乙基氯化鋁1M在-50℃下逐滴添加至6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 3189-13-7](1.69g，11.5mmol)於CH2Cl2(56mL)中的懸浮液中。在-50℃下30min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄-氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(5.82g，17.2mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(23mL)中的溶液。將該反應混合物在-50℃下攪拌3小時，允許緩慢加熱至室溫並在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用CH2Cl2稀釋並且倒入1M羅謝爾鹽溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。分離各相。將有機相用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用於庚烷中的EtOAc(20%至60%)的梯度在矽膠上快速層析來純化殘餘物。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下蒸發。將殘餘物用EtOAc研磨。將固體濾出並在真空下乾燥，產生2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3a(1.39g)。
中間體3b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3a(2.13g，4.79mmol)和10%鈀碳(0.2g)在EtOAc(125mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌5h。將反應混合物通過celite®進行過濾。將濾墊用THF洗滌。將合併的濾 液在減壓下濃縮。將殘餘物用CH2Cl2研磨。將固體濾出並在真空下乾燥以給出2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3b(1.38g)。
化合物3的合成以及手性分離成鏡像異構物3A和3B：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.57g，4.18mmol)於THF(27mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3b(1.38g，3.83mmol)於THF(37mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌3h。添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.85g，19.1mmol)並且將反應混合物在60℃下加熱64h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。分離各相。將有機相用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。使用於CH2Cl2中的MeOH(0%至10%)的梯度藉由在矽膠上快速層析來純化殘餘物。使用於庚烷中的EtOAc(50%至95%)的梯度藉由在矽膠上快速層析的後續純化緊接著從EtOAc中沈澱提供2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物3，1.12g)，作為外消旋混合物。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物3(1.12g)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且在減壓下蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物3A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物3B。將鏡像異構物3A在Et2O(6mL)和CH3CN(0.3mL)的混合物中攪拌。將固體濾出，用Et2O(5 x 1.5mL)洗滌並且在真空下乾燥以提供作為粉末的鏡像異構物3A(392mg)。將鏡像異構物3B在Et2O(3mL)和CH3CN(0.15mL)的混合物中攪拌。將固體濾出，用Et2O(5 x 1.0mL)洗滌並且在真空下乾燥以提供作為粉末的鏡像異構物3B(172mg)。
化合物3：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.76(s,3 H)3.86-4.10(m,2 H)4.19(m,2 H)5.30(t,J=5.3Hz,1 H)6.34(d,J=7.9Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.65(s,1 H)6.83(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H)6.94(m,3 H)7.06(d,J=7.7Hz,1 H)7.10(s,1 H)7.36(d,J=8.6Hz,1 H)8.02(d,J=8.7Hz,1 H)8.55(s,1 H)11.92(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 3.49分鐘，MH+ 559
鏡像異構物3A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.76(s,3 H)3.89-4.07(m,2 H)4.19(t,J=4.7Hz,2 H)5.26-5.33(m,1 H)6.34(d,J=7.8Hz,1 H)6.55-6.58(m,1 H)6.63-6.67(m,1 H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H)6.91-6.97(m,3 H)7.05(d,J=7.8Hz,1 H)7.11(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)8.03(d,J=8.7Hz,1 H)8.55(s,1 H)11.92(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.90min，MH+ 559
[α]D 20：+139.1°(c 0.445，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.04min，MH+ 559，手性純度100%。
熔點：146℃
鏡像異構物3B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.76(s,3 H)3.89-4.07(m,2 H)4.19(t,J=4.7Hz,2 H)5.26-5.33(m,1 H)6.35(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.58(m,1 H)6.63-6.67(m,1 H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H)6.91-6.97(m,3 H)7.05(d,J=7.8Hz,1 H)7.11(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)8.03(d,J=8.7Hz,1 H)8.55(s,1 H)11.92(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.89min，MH+ 559
[α]D 20：-136.0°(c 0.455，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.47min，MH+ 559，手性純度100%。
熔點：149℃
實例4：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物4)的合成以及手性分離成鏡像異構物4A和4B。
Figure 105129689-A0202-12-0029-14
中間體4a的合成：
在0℃下將於己烷(12.2mL，12.2mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-氟-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-10-4](1.20g，8.04mmol)於CH2Cl2(17mL)中的懸浮液中。在0℃下30min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄氧基)-乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(4.09g，12.1mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(17mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2h。添加1M羅謝爾鹽溶液並且將混合物劇烈攪拌2h。添加EtOAc。分離各相。用EtOAc萃取水相。將有機相合併，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用於CH2Cl2中的EtOAc(5%至50%)的梯度藉由在矽膠上快速層析來純化殘餘物。使用於庚烷中的EtOAc(5%至50%)的梯度藉由在矽膠上快速層析的進一步純化提供了2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4- 氯苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(2.94g)。
中間體4b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3基)乙酮4a(2.69g，5.95mmol)和10%鈀碳(0.3g)在EtOAc(150mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌2h。將反應混合物通過celite®進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨。將固體濾出並在真空下乾燥以給出2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4b(1.15g)。
中間體4c的合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.09g，2.89mmol)於THF(18mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4b(0.95g，2.63mmol)於THF(25mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌15min，並且在室溫下攪拌2h。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4c(1.16g)，將其用於下一步驟中，而無需進一步純化。
化合物4的合成以及手性分離成鏡像異構物4A和4B：
將2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4c(1.16g，2.63mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)-苯胺[CAS 62606-02-4](1.59g，7.90mmol)於CH3CN(6mL)和THF(6mL)中的混合物在室溫下攪拌6天。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。將有機相用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。使用於CH2Cl2中的EtOAc(15%至70%)的梯度藉由在矽膠上快速層析來純化殘餘物。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用CH2Cl2研磨。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基) 苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物4，1.05g)。
經由手性SFC(固定相：Chiralpak® IA 5μm 250 x 20mm，流動相：36.2% MeOH，60% CO2，3.8% DCM)進行化合物4的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且在減壓下蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物4A(548mg)和作為第二洗脫產物的鏡像異構物4B(574mg)。將鏡像異構物4A在Et2O(6mL)和CH3CN(0.25mL)的混合物中攪拌。將固體濾出，用Et2O(3 x 1.5mL)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為粉末的鏡像異構物4A(369mg)。將鏡像異構物4B在Et2O(6mL)和CH3CN(0.25mL)的混合物中攪拌。將固體濾出，用Et2O(5x 1.0mL)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為粉末的鏡像異構物4B(352mg)。
化合物4：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.10(m,2 H)4.19(m,2 H)5.32(br.s.,1 H)6.40(d,J=7.7Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.67(s,1 H)6.89-7.00(m,2 H)7.01-7.09(m,2 H)7.11(d,J=1.8Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.98(dd,J=8.5,5.2Hz,1 H)8.64(s,1 H)12.24(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-E)：Rt 1.31分鐘，MH+ 561
鏡像異構物4A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(s,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.90-4.07(m,2 H)4.19(t,J=4.7Hz,2 H)5.28(br t,J=5.3Hz,1 H)6.40(d,J=7.8Hz,1 H)6.57(t,J=1.9Hz,1 H)6.65-6.68(m,1 H)6.92-6.97(m,2 H)6.98-7.06(m,2 H)7.10(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.98(dd,J=8.7,5.2Hz,1 H)8.62(s,1 H)12.21(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min，MH+ 561
[α]D 20：+116.9°(c 0.575，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.54min，MH+ 561，手性純度100%。
鏡像異構物4B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35-2.44(m,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.90-4.08(m,2 H)4.20(t,J=4.7Hz,2 H)5.29(br s,1 H)6.40(d,J=7.7Hz,1 H)6.56-6.60(m,1 H)6.64-6.70(m,1 H)6.92-6.97(m,2 H)6.98-7.07(m,2 H)7.11(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.98(dd,J=8.8,5.2Hz,1 H)8.63(s,1 H)12.21(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min，MH+ 561
[α]D 20：-115.4°(c 0.455，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.09min，MH+ 561，手性純度100%。
熔點：173℃
實例5：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5)的合成以及手性分離成鏡像異構物5A和5B。
Figure 105129689-A0202-12-0032-48
中間體5a的合成：
在0℃下將於己烷(8.91mL，8.91mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-氯-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-09-1](0.984g，5.94mmol)於CH2Cl2(40mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加於CH2Cl2(40mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(2.11g，6.22mmol)。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水並且將該反應混合物用CH2Cl2萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。將粗產物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，120g，庚烷/EtOAc 70/30)來純化。將純的級分合併並且蒸發至乾以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(1.08g)。
中間體5b的合成：
在0℃下在N2流下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](0.91g，2.42mmol)於THF(40mL)中的溶液逐滴添加至2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮5a(1.08g，2.31mmol)於THF(40mL)中的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌1h，移除冷卻浴並繼續在室溫下攪拌2.5h。將沈澱物濾出並且用EtOAc沖洗。將濾液在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯-苯基)-2-溴-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(1.3g)。
中間體5c的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(1.3g，2.38mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.43g，7.13mmol)於CH3CN(80mL)中的混合物在70℃下攪拌16h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，24g，庚烷/EtOAc 70/30)來純化。將純的級分合併並且蒸發至乾以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮5c(1.1g)。
化合物5的合成以及鏡像異構物5A和5B的手性分離：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮5c(0.8g，1.2mmol)於EtOAc(40mL)中的混合物用Pd/C(10%)(54mg，0.05mmol)作為催化劑在H2大氣壓力下氫化12h。將該混合物通過celite®墊過濾，並且用EtOAc洗滌、並且然後用CH2Cl2/CH3OH 90/10洗滌。將濾液在減壓下濃縮。加入CH3CN並且將形成的固體濾出並且乾燥以給出作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基-乙氧基)苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基-磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5)。
經由手性SFC(固定相：Chiralpak® ICOD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2，40% MeOH(+0.3% iPrNH2))分離化合物5(642mg)的鏡像異構物，從而產生301mg的第一洗脫鏡像異構物和320mg的第二洗脫鏡像異構物。從CH3CN中結晶第一洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出198mg的鏡像異構物5A。從CH3CN中結晶第二洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出198mg的鏡像異構物5B。
化合物5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.91-4.06(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.31(br s,1 H)6.41(d,J=7.6Hz,1 H)6.58(m,1 H)6.67(br s,1 H)6.92-6.98(m,2 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.11(d,J=1.9Hz,1 H)7.22(d,J=8.5Hz,1 H)7.35(d,J=8.2Hz,1 H)7.99(d,J=8.5Hz,1 H)8.64(s,1 H)12.29(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.20min，MH+ 577
鏡像異構物5A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.90-4.07(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.31(br s,1 H)6.41(d, J=7.9Hz,1 H)6.58(t,J=1.9Hz,1 H)6.67(s,1 H)6.93-6.96(m,2 H)7.06(d,J=7.6Hz,1 H)7.11(d,J=2.2Hz,1 H)7.22(d,J=8.5Hz,1 H)7.35(d,J=8.2Hz,1 H)7.99(d,J=8.5Hz,1 H)8.64(s,1 H)12.29(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.20min，MH+ 577
[α]D 20：-119.5°(c 0.37，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.30min，MH+ 577，手性純度100%。
熔點：207℃
鏡像異構物5B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.90-4.07(m,2 H)4.19(t,J=4.7Hz,2 H)5.31(br s,1 H)6.41(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(t,J=1.7Hz,1 H)6.67(s,1 H)6.92-6.98(m,2 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.11(d,J=1.9Hz,1 H)7.23(d,J=8.5Hz,1 H)7.36(d,J=8.5Hz,1 H)7.99(d,J=8.2Hz,1 H)8.64(s,1 H)12.29(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.20min，MH+ 577
[α]D 20：+126.1°(c 0.334，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.93min，MH+ 577，手性純度99.2%。
熔點：206℃
實例6：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6)的合成以及手性分離成鏡像異構物6A和6B。
Figure 105129689-A0202-12-0036-17
中間體6a的合成：
在0℃下將於己烷(18.6mL，18.6mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚[CAS 1071973-95-9](2g，12.4mmol)於CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加於CH2Cl2(30mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(4.41g，13.0mmol)。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水並且將該反應混合物用CH2Cl2萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。將粗產物藉由用CH3CN/二異丙醚研磨進行固化。將固體濾出並乾燥以給出2-(2-(2(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(2.65g)。
中間體6b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(1.7g，3.66mmol)於EtOAc(70mL)中的混合物用Pd/C(10%)(164mg，0.154mmol)作為催化劑在H2大氣壓力下氫化12h。將混合物通過celite®墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以給出2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(910mg)。
化合物6的合成以及鏡像異構物6A和6B的手性分離：
在0℃下在N2流下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.09g，2.89mmol)於THF(20mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(1.08g，2.89mmol)於THF(30mL)中的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌1h，移除冷卻浴並繼續在室溫下攪拌3h。逐滴添加於CH3CN(20mL)中的3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.74g，8.67mmol)並且將得到的混合物在55℃下攪拌72h。將該混合物用CH2Cl2稀釋並且用HCl 1N洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且將溶劑在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)進行純化。將純的級分合併並且蒸發至乾以給出作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6，862mg)。
經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2，45% EtOH(+0.3% iPrNH2))分離化合物6(1.3g)的鏡像異構物。從石油醚/二異丙醚固化第一洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出441mg的鏡像異構物6A。從石油醚/二異丙醚結晶第二洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出461mg的鏡像異構物6B。
化合物6：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)2.21(s,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)3.89-4.06(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.30(br s,1 H)6.33(d,J=7.9Hz,1 H)6.57(t,J=1.7Hz,1 H)6.65(br s,1 H)6.89(s,1 H)6.92-6.96(m,2 H)7.01(d,J=7.9Hz,1 H)7.10(d,J=1.9Hz,1 H)7.35(d,J=8.2Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.48(s,1 H)11.84(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99min，MH+ 573
鏡像異構物6A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(s,3 H)3.09(s,3 H) 3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)3.90-4.07(m,2 H)4.20(t,J=4.4Hz,2 H)5.30(br s,1 H)6.34(d,J=7.6Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.65(br s,1 H)6.90(s,1 H)6.93-6.97(m,2 H)7.01(d,J=7.9Hz,1 H)7.11(d,J=1.6Hz,1 H)7.36(d,J=8.5Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.49(s,1 H)11.84(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98min，MH+ 573
[α]D 20：+147.1°(c 0.2936，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 1.86min，MH+ 573，手性純度100%。
鏡像異構物6B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)3.90-4.07(m,2 H)4.20(br t,J=4.4Hz,2 H)5.30(br s,1 H)6.34(d,J=7.6Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.65(br s,1 H)6.90(s,1 H)6.92-6.97(m,2 H)7.02(d,J=7.6Hz,1 H)7.11(d,J=1.6Hz,1 H)7.36(d,J=8.5Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.49(s,1 H)11.84(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98min，MH+ 573
[α]D 20：-152.4°(c 0.2927，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 3.43min，MH+ 573，手性純度100%。
實例7：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物7)的合成以及手性分離成鏡像異構物7A和7B。
Figure 105129689-A0202-12-0039-18
中間體7a的合成：
在0℃下將於己烷(12.5mL，12.5mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至5,6-二氟-1H-吲哚[CAS 169674-01-5](1.27g，8.30mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(4.23g，12.5mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(20mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3h。添加1M羅謝爾鹽溶液並且將混合物劇烈攪拌30min。添加H2O並且將各相進行分離。將水相用EtOAc萃取兩次。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。用Et2O研磨殘餘物。將固體濾出並在真空下乾燥以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮7a(1.37g)。
中間體7b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮7a(1.43g，3.14mmol)和10%鈀碳(0.07g)在EtOAc(70mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌45min。將反應混合物通過celite®進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將該殘餘物使用於CH2Cl2中的EtOAc(0%至15%)的梯度藉由在矽膠上 快速層析來純化以提供2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(0.88g)。
中間體7c的合成：
將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.68g，4.47mmol)於THF(20mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(1.49g，4.07mmol)於THF(45mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4h。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮7c(1.81g)，將其用於下一步驟中，而無需進一步純化。
化合物7的合成以及手性分離成鏡像異構物7A和7B：
將2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮7c(1.81g，4.07mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.46g，12.2mmol)於CH3CN(40mL)中的混合物在室溫下攪拌3天。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1N HCl之間。分離各相。用EtOAc萃取水相。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用於庚烷中的EtOAc(50%至100%)的梯度在矽膠上快速層析來純化殘餘物。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用CH2Cl2研磨。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物7，0.97g)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物7(914mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物7A(351mg)和作為第二洗脫產物的鏡像異構物7B(337mg)。將鏡像異構物7A在MeOH和水的1/1混合物(10mL)中攪拌。將固體濾出， 用小量的MeOH/水1/1洗滌並且在真空下在50℃下乾燥，以提供作為白色粉末的鏡像異構物7A(323mg)。經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH(+0.4% iPrNH2))進一步純化鏡像異構物7B。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下蒸發。將殘餘物在MeOH和水的1/1混合物(10mL)中攪拌30min。將固體濾出，用小量的MeOH/水1/2洗滌並且在真空下在50℃下乾燥，以提供作為白色粉末的鏡像異構物7B(209mg)。
化合物7：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.86-4.07(m,2 H)4.19(m,2 H)5.29(t,J=5.3Hz,1 H)6.37(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.65(s,1 H)6.91-7.01(m,2 H)7.05-7.16(m,2 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.50(dd,J=10.7,7.0Hz,1 H)8.01(dd,J=11.3,8.3Hz,1 H)8.72(s,1 H)12.31(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-E)：Rt 1.21分鐘，MH+ 565
鏡像異構物7A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87-4.05(m,2 H)4.19(br t,J=4.6Hz,2 H)5.31(br t,J=5.4Hz,1 H)6.37(d,J=7.8Hz,1 H)6.58(br s,1 H)6.65(br s,1 H)6.92-7.01(m,2 H)7.06-7.16(m,2 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.50(dd,J=10.7,6.9Hz,1 H)8.01(dd,J=11.1,8.1Hz,1 H)8.72(s,1 H)12.31(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+ 565
[δ]D 20：+120.2°(c 0.499，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.47min，MH+ 565，手性純度100%。
鏡像異構物7B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H) 3.86-4.06(m,2 H)4.19(br t,J=4.5Hz,2 H)5.30(br t,J=5.4Hz,1 H)6.37(d,J=7.8Hz,1 H)6.58(s,1 H)6.65(s,1 H)6.92-7.00(m,2 H)7.06-7.14(m,2 H)7.36(d,J=8.3Hz,1 H)7.50(dd,J=10.7,6.8Hz,1 H)8.01(dd,J=11.1,8.0Hz,1 H)8.72(s,1 H)12.30(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min，MH+ 565
[δ]D 20：-125.0°(c 0.414，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 1.60min，MH+ 565，手性純度100%。
實例8：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物8)的合成以及手性分離成鏡像異構物8A和8B。
Figure 105129689-A0202-12-0042-49
中間體8a的合成：
在0℃下並且在N2氣氛中將於己烷(17.0mL，17.0mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 162100-95-0](1.69g，11.3mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液中。在0℃下15min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(5.37g，15.8mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(100mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1h並且在室溫 下攪拌2h。將反應混合物倒入冰/羅謝爾鹽溶液中並且將混合物劇烈攪拌。分離各層。將有機層經MgSO4乾燥並且經dicalite®短墊過濾。將濾餅用THF沖洗幾次並將合併的濾液在減壓下濃縮。將固體殘餘物懸浮在CH3CN(20mL)中，濾出，用少量的CH3CN洗滌，並且在50℃下在真空下乾燥以給出作為白色固體的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8a(2.39g)。
中間體8b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8a(2.39g，4.71mmol)和10%鈀碳(0.5g)在EtOAc(135mL)和THF(15mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌15min。將反應混合物通過dicalite®過濾並且將濾餅用EtOAc和THF洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在DIPE/THF(2/1)中攪拌，濾出，用DIPE(3x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氯-2-(2-(羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3基)乙酮8b(0.90g)。
中間體8c的合成：
在N2氣氛中，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](982mg，2.61mmol)添加到冷卻(0℃)的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(900mg，2.49mmol)在THF(60mL)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌90min並且在室溫下攪拌30min。將沈澱物濾出並且用THF(2x)洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(1.1g)，將其用於下一步驟中，而無需進一步純化。
化合物8的合成以及手性分離成鏡像異構物8A和8B：
將2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(1.10g，2.49mmol)、3-甲氧基-5-(甲基 磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.00g，4.97mmol)和二異丙基乙胺(857μL，4.97mmol)於CH3CN(60mL)中的混合物在55℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻至室溫並且倒入攪拌的水(250mL)中。將產物用Et2O/2-MeTHF 9/1的混合物、並且用Et2O萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽40g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將所希望的級分合併並且在減壓下蒸發，並且將固體殘餘物在50℃在真空下乾燥以給出外消旋2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物8，600mg)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物8(570mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物8A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物8B。將這兩種鏡像異構物在水/MeOH 4/1(5mL)中攪拌，濾出，用水/MeOH 4/1洗滌並且在真空下在50℃乾燥以提供鏡像異構物8A(178g)和鏡像異構物8B(189mg)。
化合物8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.3Hz,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.05(m,2 H)4.19(t,J=4.5Hz,2 H)5.27(br s,1 H)6.35(d,J=7.7Hz,1 H)6.57(t,J=1.9Hz,1 H)6.64(t,J=1.5Hz,1 H)6.92-6.97(m,2 H)7.01(d,J=7.7Hz,1 H)7.10(d,J=2.0Hz,1 H)7.19(d,J=10.1Hz,1 H)7.36(d,J=8.4Hz,1 H)8.02(d,J=7.9Hz,1 H)8.61(s,1 H)12.02(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.01min，MH+ 561
鏡像異構物8A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.3Hz,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87-4.06(m,2 H)4.19(t,J=4.5Hz,2 H)5.26(br t,J=5.1Hz,1 H)6.35(d,J=7.7Hz,1 H)6.57(t,J=1.8Hz,1 H)6.65(t,J=1.9Hz,1 H)6.92-6.97(m,2 H)7.01(d,J=7.7Hz,1 H)7.10(d,J=1.8Hz,1 H)7.19(d,J=10.1Hz,1 H)7.36(d,J=8.1Hz,1 H)8.03(d,J=7.9Hz,1 H)8.61(s,1 H)12.03(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min，MH+ 561
[α]D 20：+172.4°(c 0.485，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.59min，MH+ 561，手性純度100%。
鏡像異構物8B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.3Hz,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.05(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.27(br s,1 H)6.35(d,J=7.7Hz,1 H)6.57(t,J=1.8Hz,1 H)6.65(t,J=1.8Hz,1 H)6.91-6.97(m,2 H)7.01(d,J=7.9Hz,1 H)7.10(d,J=2.0Hz,1 H)7.19(d,J=10.3Hz,1 H)7.36(d,J=8.4Hz,1 H)8.03(d,J=7.7Hz,1 H)8.61(s,1 H)11.94(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min，MH+ 561
[α]D 20：-170.6°(c 0.425，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.06min，MH+ 561，手性純度98.7%。
實例9：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9)的合成以及手性分離成鏡像異構物9A和9B。
Figure 105129689-A0202-12-0046-20
中間體9a的合成：
將4-氯-2-羥基-苯甲醛[CAS 2420-26-0](7.72g，49.31mmol)、苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](7.8mL，49.31mmol)和碳酸鉀(8.2g，59.17mmol)於CH3CN(200mL)中的混合物在回流下加熱12h。在減壓下蒸發該混合物。將殘餘物用EtOAc吸收，用水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且蒸發溶劑以給出2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯甲醛9a(14.2g)。
中間體9b的合成：
將2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯甲醛9a(2.1g，7.22mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.45g，7.22mmol)於EtOH(18mL)中的混合物在60℃下攪拌6h。將所得含有亞胺的溶液9b按原樣在下一步驟中使用。
中間體9c的合成：
向3-苄基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓氯化物[CAS 4568-71-2](1.95g，7.22mmol)於EtOH(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1mL，7.22mmol)並將所得混合物在70℃下攪拌10min。將該溶液在室溫下加入到亞胺9b(3.42g，7.22mmol， 在EtOH中的溶液中，參見上文：中間體9b的合成)和3-甲醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁基酯[CAS 1493799-60-2](2.7g，8.67mmol)的攪拌混合物中。將混合物在70℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫並轉移到密封管中，將該密封管隨後在160℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage Initiator EXP 60))加熱4min(固定的保持時間)。在減壓下蒸發該混合物。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，120g，洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)進行純化。將純的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物(3.48g)用CH3OH吸收並且在室溫下攪拌1h。將沈澱物濾出並乾燥以產生2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯-苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9c(1.23g)。
化合物9的合成以及手性分離成鏡像異構物9A和9B：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9d(1.10g，1.60mmol)於EtOAc(20mL)中的混合物用10% Pd/C(340mg，0.32mmol)作為催化劑在H2大氣壓力下氫化10min。將反應用EtOAc稀釋並通過celite®墊過濾。將濾液在減壓下蒸發以提供作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9，910mg)。
經由手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：75% CO2，25% EtOH+0.3% iPrNH2)分離化合物9(1.15g)的鏡像異構物，從而產生544mg的第一洗脫鏡像異構物和464mg的第二洗脫鏡像異構物。從CH3OH和水中結晶第一洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出362mg的鏡像異構物9A。從CH3OH和水中結晶第二洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出348mg的鏡像異構物9B。
化合物9：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87-4.09(m,2 H)4.20(t,J=4.6Hz,2 H)5.32(t,J=5.5Hz,1 H)6.42(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(t,J=1.9Hz,1 H)6.66(s,1 H)6.94-6.98(m,2 H)7.10(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.38(d,J=8.2Hz,1 H)7.54(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H)7.67(d,J=8.5Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.83(s,1 H)12.53(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12min，MH+ 597
熔點：228℃
鏡像異構物9A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.87-4.07(m,2 H)4.20(t,J=4.4Hz,2 H)5.32(br t,J=4.4Hz,1 H)6.42(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(s,1 H)6.66(br s,1 H)6.94-6.99(m,2 H)7.10(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.3Hz,1 H)7.38(d,J=8.2Hz,1 H)7.54(d,J=8.5Hz,1 H)7.67(d,J=8.5Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.83(s,1 H)12.52(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12min，MH+ 597
[α]D 20：-154.3°(c 0.245，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 1.75min，MH+ 597，手性純度100%。
鏡像異構物9B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.06(m,2 H)4.20(t,J=4.4Hz,2 H)5.32(br t,J=4.7Hz,1 H)6.42(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(s,1 H)6.66(br s,1 H)6.94-6.98(m,2 H)7.10(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.6Hz,1 H)7.38(d,J=8.2Hz,1 H)7.54(d,J=8.5Hz,1 H)7.67(d,J=8.5Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.83(s,1 H)12.50(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12min，MH+ 597
[α]D 20：+142.6°(c 0.284，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.15min，MH+ 597，手性純度100%。
實例10：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)的合成以及手性分離成鏡像異構物10A和10B。
Figure 105129689-A0202-12-0049-21
中間體10a的合成：
在0℃下並且在N2氣氛中將於己烷(18.2mL，18.2mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](2.44g，12.1mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液中。在0℃下攪拌15min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(6.17g，18.2mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(100mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌90min，並且在室溫下攪拌2h。將反應混合物冷卻到0℃並且逐滴添加羅謝爾鹽[CAS 6100-16-9](6.85g，24.3mmol)於水(7mL)中的溶液。將該混合物在0℃下劇烈攪拌30min。移除冰浴並且添加THF(200mL)。在室溫下攪拌30min後，添加Na2SO4(25g)。將該混合物攪拌90min並且經dicalite®過濾。將濾餅用THF(4 x 150mL)洗滌並且將合併的濾液在減壓下蒸發並且用CH3CN和甲苯的混合 物共蒸發至乾。將固體殘餘物在甲苯(5mL)和CH3CN(2.5mL)的混合物中攪拌，濾出，用少量的甲苯/CH3CN(2/1)洗滌，並且在50℃下在真空下乾燥以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10a(1.89g)。將濾液在減壓下蒸發。藉由快速層析(Biotage® SNAP Ultra二氧化矽100g，洗脫液：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化殘餘物(6.8g)。將所希望的級分合併並且在減壓下蒸發，並且與EtOAc共蒸發。將產物在DIPE(15mL)和EtOAc(1mL)的混合物中攪拌，濾出，用DIPE(2x)洗滌，並且在真空下在50℃下乾燥以提供第二批的10a(1.62g)。
中間體10b的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10a(1.62g，3.22mmol)和10%鈀碳(0.5g)在EtOAc(75mL)和THF(10mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌20min。將反應混合物通過dicalite®過濾並且用THF洗滌濾餅。將合併的濾液在減壓下濃縮。將固體殘餘物與另一種級分(總量：3g)合併，在CH2Cl2(8mL)中攪拌，濾出，用CH2Cl2(5 x 1mL)洗滌並且在真空下在45℃乾燥以提供2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10b(1.64g)。
中間體10c的合成：
在N2氣氛中，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.56g，4.16mmol)以多個部分添加到冷卻(0℃)的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10b(1.64g，3.96mmol)在THF(75mL)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1h並且在室溫下攪拌40min。將沈澱物濾出並且用THF(2x)洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3- 基)乙酮10c(1.92g)，將其用於下一步驟中，而無需進一步純化。
化合物10的合成以及手性分離成鏡像異構物10A和10B：
將2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3基)乙酮10c(1.95g，3.96mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.60g，7.92mmol)和二異丙基乙胺(1.37mL，7.92mmol)於CH3CN(75mL)中的混合物在55℃下攪拌18h並且在室溫下攪拌24h。將反應混合物冷卻至室溫並且倒入攪拌的水(350mL)中。將產物用Et2O(2x)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽80g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將希望的級分合併、在減壓下蒸發並且與CH3CN共蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將希望的級分合併，在減壓下蒸發，與MeOH共-蒸發並且在50℃在真空下乾燥以給出外消旋2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10，700mg)。將少量樣品的化合物10(50mg)使用旋轉蒸發儀從MeOH/水中的溶液藉由緩慢蒸發固化。將固體濾出，用水(3x)洗滌並在45℃在真空下乾燥以提供化合物10(46mg)的分析樣品。
經由正相手性分離(固定相：Whelk-O1(R,R)，流動相：20%乙醇，80%庚烷)進行化合物10(650mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物10A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物10B。將這兩種鏡像異構物在水(4mL)和MeOH(1.25mL)的混合物中攪拌，濾出，用水/MeOH 4/1(4x)洗滌並且在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物10A(115mg)和鏡像異構物10B(140mg)。
化合物10：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87-4.05(m,2 H)4.20(t,J=4.6Hz,2 H)5.27(t,J=5.6Hz,1 H)6.38(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(t,J=1.8Hz,1 H)6.65(t,J=2.4Hz,1 H)6.92-6.98(m,2 H)7.07(d,J=7.7Hz,1 H)7.12(d,J=2.0Hz,1 H)7.21(dd,J=8.8,1.8Hz,1 H)7.38(d,J=8.1Hz,1 H)7.56(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(d,J=1.1Hz,1 H)8.77(s,1 H)12.37(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+ 613
鏡像異構物10A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87-4.07(m,2 H)4.20(br t,J=4.4Hz,2 H)5.29(br t,J=5.4Hz,1 H)6.39(d,J=7.7Hz,1 H)6.59(t,J=1.9Hz,1 H)6.65(t,J=2.2Hz,1 H)6.91-7.00(m,2 H)7.09(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.8Hz,1 H)7.21(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H)7.38(d,J=8.4Hz,1 H)7.57(d,J=8.8Hz,1 H)8.08(br s,1 H)8.77(s,1 H)12.38(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+ 613
[α]D 20：-139.3°(c 0.425，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.27min，MH+ 613，手性純度100%。
鏡像異構物10B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.05(m,2 H)4.20(t,J=4.5Hz,2 H)5.29(t,J=5.5Hz,1 H)6.39(d,J=7.7Hz,1 H)6.58(t,J=1.8Hz,1 H)6.65(t,J=1.9Hz,1 H)6.92-6.99(m,2 H)7.09(d,J=7.7Hz,1 H)7.12(d,J=2.0Hz,1 H)7.21(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H)7.38(d,J=8.4Hz,1 H)7.57(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(d,J=0.9Hz,1 H)8.77(s,1 H)12.38(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+ 613
[α]D 20：+141.7°(c 0.525，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.92min，MH+ 613，手性純度100%。
實例11：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-乙酮(化合物11)的合成以及手性分離以提供鏡像異構物11A和11B
Figure 105129689-A0202-12-0053-22
中間體11a的合成：
向3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛[CAS 853771-90-1](50g，230mmol)和疊氮乙酸乙酯(89g，690mmol)於EtOH(400mL)中的冷卻(-15℃)溶液中經2h的時間逐滴添加NaOEt(0.69mol，製備自15.9g Na和700mL的EtOH)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在冰浴上冷卻之後，用飽和NH4Cl溶液(1.2L)淬滅反應，並且攪拌10min。將沈澱物濾出，用水洗滌，並且乾燥以給出作為淺黃色固體的(Z)-乙基2-疊氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯11a(32g)。
中間體11b的合成：
在回流下，將(Z)-乙基2-疊氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟 甲氧基)苯基)丙烯酸酯11a(3g，10mmol)於二甲苯(40mL)中的溶液加熱過夜。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑至乾燥。用己烷(50mL)研磨殘餘物，並且濾出沈澱物以提供作為黃色固體的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯11b(產量：1.4-1.6g)。
中間體11c的合成：
向6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯11b(25g，87mmol)於MeOH/H2O(2/1，300mL)中的混合物中添加NaOH(7g，175mmol)，並且在回流下加熱混合物直至獲得澄清溶液。在冷卻至室溫之後，在減壓下去除大部分甲醇，並且用濃HCl酸化剩餘水溶液至pH 3-4。用EtOAc(2 x 250mL)萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，並且在減壓下蒸發，以給出作為灰色固體的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸11c(22.7g)。
中間體11d的合成：
在惰性氣氛下，將6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸11c(7.5g，27mmol)和Cu(1.22g，0.7當量)於喹啉(150mL)中的懸浮液加熱至220℃-230℃持續12h。在冷卻至室溫之後，用甲基三級丁基醚(MTBE，400mL)稀釋混合物，並且用飽和NaHSO4水溶液(2 x 500mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，通過矽膠的短墊過濾，並且在減壓下蒸發。藉由柱層析純化殘餘物，以提供作為黃色固體的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11d(3.75g)。
中間體11e的合成：
在0℃下將於己烷(9.7mL，9.7mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11d(1.5g，6.5mmol)於CH2Cl2(25mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，逐滴添加於CH2Cl2(25mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4- 氯苯基)-乙醯氯1e(2.4g，7.13mmol)。將反應在0℃下攪拌3h。將反應在0℃下用冰小心地淬滅。添加水，將各層分離並將水層用CH2Cl2萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，120g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純的級分合併並且蒸發至乾以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11e(2.1g)。
中間體11g的合成：
在0℃下在N2流下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.06g，2.81mmol)於THF(37mL)中的溶液逐滴添加至2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11e(1.5g，2.81mmol)於THF(38mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h。移除冷卻浴並繼續在室溫下攪拌3h。添加於CH3CN(30mL)中的3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.69g，8.43mmol)的溶液並且將得到的混合物在50℃下攪拌48h。在減壓下濃縮該混合物。將殘餘物用EtOAc吸收，用水、1N HCl(3次)、並且然後用10% K2CO3在水中的溶液洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮溶劑。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)進行純化。將純的級分合併並且蒸發至乾。再次藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，40g，洗脫液：庚烷/EtOAc梯度60/40至50/50)來純化殘餘物。將純的級分合併並且蒸發至乾，從而產生2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11g(1.075g)。
化合物11的合成以及手性分離成鏡像異構物11A和11B：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)1H-吲哚 -3-基)乙酮11g(934mg，1.27mmol)於CH3OH(18mL)中的混合物使用10% Pd/C(271mg，0.255mmol)作為催化劑在H2大氣壓力下氫化1h。將反應用CH2Cl2稀釋並通過celite®墊過濾。將濾液在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，24g，洗脫液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行純化。將純的級分合併並且蒸發至乾以提供作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11，540mg)。經由手性SFC(固定相：Chiralpak® IA 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2，30% iPOH+0.3% iPrNH2)分離化合物11(540mg)的鏡像異構物，從而產生250mg的第一洗脫鏡像異構物和260mg的第二洗脫鏡像異構物。從二異丙醚/Et2O/庚烷中沈澱第一洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出209mg的鏡像異構物11A。從二異丙醚中沈澱第二洗脫鏡像異構物。將沈澱物濾出並且乾燥以給出172mg的鏡像異構物11B。
化合物11：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.84-4.04(m,5 H)4.15-4.23(m,2 H)5.28(br s,1 H)6.36(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(t,J=1.9Hz,1 H)6.64(s,1 H)6.93(s,1 H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.17(s,1 H)7.37(d,J=8.5Hz,1 H)8.03(d,J=1.3Hz,1 H)8.63(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.10min，MH+ 643
熔點：212℃
鏡像異構物11A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.89-4.05(m,2 H)4.19(br t,J=4.4Hz,2 H)5.30(br s,1 H)6.36(d,J=7.6Hz,1 H)6.58(t,J=1.6Hz,1 H)6.64(br s,1 H)6.93(s,1 H)6.96(dd,J=8.4,1.7Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.17(s,1 H)7.37(d,J=8.5Hz,1 H)8.04(d,J=0.6Hz,1 H)8.63(s,1 H)12.10(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09min，MH+ 643
[α]D 20：-102.3°(c 0.208，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.61min，M-F 625，手性純度100%。
鏡像異構物11B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.88-4.04(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.30(t,J=5.5Hz,1 H)6.36(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(t,J=1.7Hz,1 H)6.64(br s,1 H)6.93(s,1 H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.18(s,1 H)7.37(d,J=8.2Hz,1 H)8.04(d,J=0.9Hz,1 H)8.63(s,1 H)12.10(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09min，MH+ 643
[α]D 20：+101.8°(c 0.208，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 4.38min，MH+ 643，手性純度98.7%。
實例12：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物12)的合成以及手性分離成鏡像異構物12A和12B。
Figure 105129689-A0202-12-0058-23
中間體12a的合成：
在N2氣氛下，用CH2Cl2(20mL)稀釋於CH2Cl2(25.5mL，25.5mmol)中的氯化硼(III)1M和氯化鋁(III)(3.40g，25.5mmol)的混合物並且在冰浴上冷卻。逐滴添加2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 86256-59-9](4.88g，25.5mmol)和氯乙腈(3.24mL，51.0mmol)於CH2Cl2(7.5mL)中的溶液。添加之後，移除冰浴，並且在回流下加熱混合物8h。將混合物使用冰浴再次冷卻至0℃。逐滴添加2N HCl(75mL)，引起嚴重沈澱。將所得懸浮液在回流下加熱90min並冷卻至室溫。藉由過濾去除固體。用CH2Cl2(4x)洗滌濾餅。合併濾液並且分離各相。分離有機層，用NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。藉由快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra二氧化矽100g，流動相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)來純化殘餘物。將希望的級分合併，並且濃縮至30mL的殘餘體積。將沈澱物濾出，用庚烷和CH2Cl2洗滌，並且在真空下在50℃下乾燥以提供1-(2-胺基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮12a(1.37g)。將濾液在減壓下濃縮。在庚烷(20mL)和二異丙醚(3mL)的混合物中攪拌固體殘餘物， 濾出，用庚烷(3x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供12a的第二級分(0.24g)。
中間體12b的合成：
將硼氫化鈉(326mg，8.61mmol)添加至1-(2-胺基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮12a(1.92g，7.17mmol)於三級丁醇(50mL)和水(5mL)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min並且在90℃下攪拌2.5h。添加水(50mL)，並且用二乙醚(2x)萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。藉由快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra二氧化矽25g，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)來純化殘餘物。將希望的級分合併，在減壓下濃縮，與庚烷共蒸發，並且在真空下在50℃下乾燥，以提供7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚12b(1.2g)。
中間體12c的合成：
在0℃下並且在N2氣氛中將於己烷(18.2mL，18.2mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚12b(2.0g，9.3mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液中。在0℃下攪拌25min之後，緩慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯1e(4.72g，13.9mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(75mL)中的溶液，保持反應溫度低於5℃。將反應混合物在0℃下攪拌90min，並且在室溫下攪拌2h。將反應混合物冷卻到0℃並且逐滴添加羅謝爾鹽[CAS 6100-16-9](5.25g，18.6mmol)於水(5.5mL)中的溶液。將該混合物在0℃下劇烈攪拌30min。移除冰-浴並且添加THF(200mL)。在室溫下攪拌1h後，添加Na2SO4(25g)。將該混合物攪拌18h並且經dicalite®過濾。將濾餅用THF(4 x 150mL)洗滌並將合併的濾液在減壓下蒸發。藉由快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra二氧化矽100g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化剩餘的油狀物。將所 希望的級分合並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物在DIPE(25mL)和EtOAc(2mL)的混合物中攪拌，濾出，用DIPE(3x)洗滌，並且在50℃下在真空下乾燥以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12c(2.88g)。
中間體12d的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12c(2.88g，5.56mmol)和10%鈀碳(0.5g)在EtOAc(75mL)和THF(10mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌20min。將反應混合物通過dicalite®過濾並且用THF洗滌濾餅。將合併的濾液在減壓下濃縮。藉由快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra二氧化矽50g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化殘餘物。將含有產物的級分合併，並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物在DIPE(7.5mL)中攪拌，濾出，用DIPE(2x)洗滌並且在真空下在45℃下乾燥以提供2-(4-氯-2-(2-(羥基乙氧基)苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟-甲氧基)-1H-吲哚-3基)乙酮12d(780mg)。
中間體12e的合成：
在N2氣氛中，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](327mg，0.869mmol)添加到冷卻(0℃)的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12d(354mg，0.827mmol)在THF(15mL)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌45min並且在室溫下攪拌75min。將沈澱物濾出並且用THF(2x)洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12e(419mg)，將其用於下一步驟中，而無需進一步純化。
化合物12的合成以及手性分離成鏡像異構物12A和12B：
將2-溴-2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12e(419mg，0.827mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](333mg，1.65mmol)和二異丙基乙胺(285μL，1.65mmol)於CH3CN(30mL)中的混合物在60℃下攪拌20h。將反應在70℃下繼續7h，並且在室溫下繼續65h。在減壓下蒸發揮發物。將固體殘餘物與另一種級分(1.14g)合併並且藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽40g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將產物在室溫下從EtOH(10mL)結晶，濾出，用EtOH(2x)洗滌並在45℃在真空下乾燥以提供外消旋2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物12，兩批：485mg和169mg)。
經由正相手性分離(固定相：Whelk-O1(R,R)，流動相：30%乙醇，70%庚烷)進行化合物12(602mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物12A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物12B。將這兩種鏡像異構物在水(3.5mL)和MeOH(1.25mL)的混合物中攪拌，濾出，用水/MeOH 3/1(4x)洗滌並且在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物12A(202mg)和鏡像異構物12B(166mg)。
化合物12： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51(s,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.90-4.06(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.28(t,J=5.7Hz,1 H)6.41(d,J=7.7Hz,1 H)6.58(t,J=1.8Hz,1 H)6.66(t,J=2.1Hz,1 H)6.92-6.98(m,2 H)7.02-7.08(m,2 H)7.11(d,J=2.0Hz,1 H)7.37(d,J=8.4Hz,1 H)7.92(br s,1 H)8.70(s,1 H) 12.38(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.18min，MH+ 627
鏡像異構物12A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51(br s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.88-4.09(m,2 H)4.19(br t,J=4.5Hz,2 H)5.28(br t,J=5.4Hz,1 H)6.41(br d,J=7.7Hz,1 H)6.58(br s,1 H)6.66(br s,1 H)6.91-6.99(m,2 H)7.01-7.08(m,2 H)7.11(br s,1 H)7.37(d,J=8.4Hz,1 H)7.91(br s,1 H)8.70(s,1 H)12.38(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.21min，MH+ 627
[α]D 20：-111.0°(c 0.51，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.31min，MH+ 627，手性純度100%。
鏡像異構物12B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51(br s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.90-4.06(m,2 H)4.19(t,J=4.6Hz,2 H)5.28(br s,1 H)6.41(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(t,J=1.8Hz,1 H)6.66(br t,J=2.4Hz,1 H)6.92-6.99(m,2 H)7.01-7.08(m,2 H)7.11(d,J=1.8Hz,1 H)7.37(d,J=8.4Hz,1 H)7.92(br s,1 H)8.70(s,1 H)12.38(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.21min，MH+ 627
[α]D 20：+105.2°(c 0.515，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.91min，MH+ 627，手性純度98.5%。
本發明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒測定
本發明的所有化合物的抗病毒活性針對DENV-216681株進行測試，該病毒株用增強型綠色螢光蛋白標記(eGPF)。培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自 ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將25μL添加至384孔板(2500個細胞/孔)，該等板已經包含抗病毒化合物。通常，該等板含有測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO(200nL)中的最終濃度的200倍下。此外，一式四份地測試每一化合物濃度(對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最後，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)、細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)和培養基對照(在不存在細胞、病毒和化合物的情況下包含培養基)的孔。向被指定為培養基對照的該等孔添加25μL的培養基而不是Vero細胞。一旦細胞被添加到該等板，就將該等板在室溫下培養30分鐘以便允許該等細胞在該等孔內均勻地分佈。接著，將該等板在一個完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養直到第二天。 然後，以0.5的感染複數(MOI)添加用eGFP標記的DENV-2株16681。因此，將15μL的病毒懸浮液添加至所有包含測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將15μL的培養基添加至培養基對照和細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養3天。在讀出當天，使用自動化螢光顯微鏡在488nm(藍色雷射)下測量eGFP螢光。使用內部LIMS系統，計算每種化合物的抑制劑量反應曲線並且測定半最大有效濃度(EC50)。因此，使用以下公式來計算每一測試濃度的抑制百分比(I)：I=100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分別是測試化合物孔、細胞對照孔和病毒對照孔中的eGFP信號的量。EC50表示如藉由相較於病毒對照的eGFP螢光強度的50%降低所測量，病毒複製被抑制50%的化合物的濃度。使用線性內插法計算EC50(表1)。
並行地，在相同板上評定該等化合物的毒性。一旦進行eGFP信號的讀出，就將40μL的ATPlite(細胞存活力染色劑) 添加至384孔板的所有孔。ATP存在於所有代謝活性細胞中，並且當細胞經歷壞死或凋亡時，濃度下降非常迅速。ATPLite測定系統係基於藉由ATP與添加的螢光素酶和螢蟲素反應引起的光的產生。將該等板在室溫下培養10分鐘。接著，在ViewLux上測量該等板。還測定了半最大細胞毒性濃度(CC50)，其被定義為使發光信號相較於細胞對照孔的發光信號降低50%所需的濃度。最後，測定該等化合物的選擇性指數(SI)，該指數如下計算：SI=CC50/EC50。
Figure 105129689-A0305-02-0066-1
Figure 105129689-A0305-02-0067-2
Figure 105129689-A0305-02-0068-3
四價逆轉錄酶定量-PCR(RT-qPCR)測定：方案A。
在RT-qPCR測定中針對DENV-1株TC974#666(NCPV)、DENV-2株16681、DENV-3株H87(NCPV)以及DENV-4株H241(NCPV)和EDEN(SG/06K2270DK1/2005；GenBank登錄號QG398256)測試本發明的該等化合物的抗病毒活性。因此，在存在或不存在測試化合物的情況下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero細胞。在感染後第3天，將細胞溶解並且細胞溶解產物用於製備病毒靶標(DENV的3’UTR；表2)和細胞參考基因(β-肌動蛋白，表2)兩者的cDNA。隨後，在Lightcycler480儀上進行雙重即時PCR。所生成的Cp值與該等靶標的RNA表現的量成反比。藉由測試化合物抑制DENV複製導致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果測試化合物對該等細胞來說係具有毒性的，那麼將觀察到對β-肌動蛋白表現的類似作用。對比△△Cp方法用於計算EC50，該方法係基於用細胞管家基因(β-肌動蛋白)標準化的靶基因(3’UTR)的相對基因表現。此外，CC50值係基於針對管家基因β-肌動蛋白獲取的Cp值。
Figure 105129689-A0305-02-0068-4
Figure 105129689-A0305-02-0069-7
 a報導染料(FAM，HEX)和淬滅劑(ZEN和IABkFQ)元素以粗體和斜體指示。 b該等引子和探針的核苷酸序列選自登革熱病毒基因組的3’UTR區中的保守區，其係基於保藏在Genbank的四種登革熱血清型的300個核苷酸序列的比對(宮(Gong)等人，2013，分子生物學方法(Methods Mol Biol)，第16章)。
培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將75μL/孔添加在96孔板(10000個細胞/孔)中，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO中的最終濃度的200倍下(500nL；對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)和細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)的孔。一旦將該等細胞添加在該等板中，就將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養直到第二天。稀釋登革熱病毒血清型1、2、3和4，以便在測定 中獲得約22-24的Cp。因此，將25μL的病毒懸浮液添加至所有包含測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將25μL的培養基添加至細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃,5% CO2)中培養3天。在3天之後，將上清液從該等孔中除去並且將該等細胞用冰冷PBS(約100μL)洗滌兩次。將該等96-孔板內的細胞沈澱儲存在-80℃下持續至少1天。接著，根據製造商的指導(生命技術公司(Life Technologies))使用Cells-to-CTTM溶解套組(kit)提取RNA。該等細胞溶解產物可以儲存在-80℃下或立即用於逆轉錄步驟中。
在逆轉錄步驟的準備中，製備混合物A(表3A)並且將7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的細胞溶解產物之後，進行在75℃下的五分鐘變性步驟(表3B)。之後，添加7.43μL的混合物B(表3C)並且起始逆轉錄步驟(表3D)以產生cDNA。
最後，製備RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，並且將該混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向該等板添加3μL的cDNA，並且根據表4B中的條件在LightCycler 480上進行qPCR。
使用LightCycler軟體和內部LIMS系統，計算每種化合物的劑量反應曲線，並且測定半最大有效濃度(EC50)和半最大細胞毒性濃度(CC50)(表5-8)。
Figure 105129689-A0305-02-0070-8
Figure 105129689-A0305-02-0071-10
Figure 105129689-A0305-02-0072-12
Figure 105129689-A0305-02-0072-13
Figure 105129689-A0305-02-0073-14
Figure 105129689-A0305-02-0073-17
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
Figure 105129689-A0305-02-0074-18
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
Figure 105129689-A0305-02-0074-19
Figure 105129689-A0305-02-0075-20
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
Figure 105129689-A0305-02-0075-23
Figure 105129689-A0305-02-0076-24
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
<110> 楊森製藥公司(Janssen Pharmaceuticals,Inc) 天主教魯汶大學(Katholieke Universiteit Leuven)
<120> 作為登革熱病毒複製抑制劑之單取代或二取代吲哚衍生物
<130> TIP 334 PCT
<150> EP16163472.0
<151> 2016-04-01
<150> EP15185523.6
<151> 2015-09-16
<160> 6
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..19
<223> /有机体=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未賦值的DNA〞
<400> 1
Figure 105129689-A0202-12-0075-43
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..21
<223> /有机体=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未賦值的DNA〞
<400> 2
Figure 105129689-A0202-12-0075-44
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..28
<223> /有机体=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未賦值的DNA〞
<400> 3
Figure 105129689-A0202-12-0075-45
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..18
<223> /有机体=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未賦值的DNA〞
<400> 4
Figure 105129689-A0202-12-0075-46
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..21
<223> /有机体=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未賦值的DNA〞
<400> 5
Figure 105129689-A0202-12-0076-41
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..21
<223> /有机体=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未賦值的DNA〞
<400> 6
Figure 105129689-A0202-12-0076-42
Figure 105129689-A0202-11-0002-1

Claims (11)

  1. 一種式(I)之化合物
    Figure 105129689-A0305-02-0079-25
     或其立體異構形式或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自下組之一，其中：R1係H，R2係F、Cl或OCH3並且R3係H；R1係H，R2係F或Cl並且R3係CH3；R1係CH3，R2係OCH3並且R3係H；R1係F，R2係F並且R3係H；R1係CH3，R2係F並且R3係H；R1係CF3或OCF3並且R2係H並且R3係H；R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H；或R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)之化合物或其立體異構形式或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自下組之一：
    Figure 105129689-A0305-02-0079-26
    Figure 105129689-A0305-02-0080-28
  3. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項所述之式(I)之化合物或其立體異構形式或其藥學上可接受的鹽，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
  4. 一種如申請專利範圍第1或2項所述之式(I)之化合物或其立體異構形式或其藥學上可接受的鹽用於製造治療登革熱之藥劑的用途。
  5. 一種如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物用於製造治療登革熱之藥劑的用途。
  6. 一種由以下結構式(I)表示之化合物
    Figure 105129689-A0305-02-0081-35
     或其立體異構形式或其藥學上可接受的鹽於製造抑制生物樣品或患者中登革熱病毒的複製之藥劑的用途；所述化合物選自下組之一，其中：R1係H，R2係F、Cl或OCH3並且R3係H；R1係H，R2係F或Cl並且R3係CH3；R1係CH3，R2係OCH3並且R3係H；R1係F，R2係F並且R3係H；R1係CH3，R2係F並且R3係H；R1係CF3或OCF3並且R2係H並且R3係H；R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H；或R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中所述藥劑進一步包括共同給予另外的治療劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中所述另外的治療劑係另一種抗病毒劑。
  9. 一種合成如申請專利範圍第1或2項所述之式(I)之化合物的方法，其包含以下步驟：a)將通式II之2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸以氯化試劑轉化成通 式III之醯氯衍生物，其中PG為保護基團；b)在適合的溶劑中使用路易士酸試劑，並且在典型地涉及冷卻的適合反應條件下進行通式III之醯氯與通式IV之經取代吲哚的夫里德耳-夸夫特(Friedel-Crafts)反應，以提供通式V之3-醯化吲哚，其中R1、R2與R3具有如申請專利範圍第1項中相同之定義；c)從通式V之化合物去除保護基團PG，以提供通式VI之化合物；d)在適合的溶劑中以試劑溴化VI，以提供通式VII之化合物；e)通式VII之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺VIII在適合的溶劑中反應，並且視情況使用鹼，以提供呈外消旋混合物的通式I之化合物；f)手性分離通式I之化合物，以提供通式I之鏡像異構物(A)和(B)
    Figure 105129689-A0305-02-0082-30
  10. 一種合成如申請專利範圍第1或2項所述之式(I)之化合物的方法，其包含將通式V之中間體轉化成通式I之化合物的步驟，其步驟如下：i)將通式II之2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸以氯化試劑轉化成通式III之醯氯衍生物； ii)在適合的溶劑中使用路易士酸試劑，並且在典型地涉及冷卻的適合反應條件下進行通式III之醯氯與通式IV之經取代吲哚的夫里德耳-夸夫特反應，以提供通式V之3-醯化吲哚；iii)在合適的溶劑中以合適的溴化試劑溴化通式V之中間體的羰基官能基團的α位置，以提供通式IX之化合物，其中PG為保護基團，且R1、R2與R3各對應於申請專利範圍第1項之化合物的不同取代基；iv)通式IX之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺VIII在適合的溶劑中反應，且視情況使用鹼，以提供通式X之化合物；v)在合適的溶劑中自通式X之化合物去除O-保護基團，以產生呈外消旋混合物的通式I之化合物；vi)手性分離通式I之化合物，以提供通式I之鏡像異構物(A)和(B)
    Figure 105129689-A0305-02-0083-31
  11. 一種合成如申請專利範圍第1或2項所述之式(I)之化合物的方法，其包含以下步驟：I)將2-(2-(苄氧基)-乙氧基)-4-氯苯甲醛XI與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺VIII在合適的溶劑中縮合，以提供中間體亞胺XII，其中PG為保護基團；II)添加通式XIII之經取代的N-Boc-保護的吲哚-甲醛，在極性轉換 (Umpolung)催化劑的存在下提供通式X之化合物，其中R1、R2與R3各具有如申請專利範圍第1項之相同意義；III)在合適的溶劑中從通式X之化合物去除O-保護基團(PG)，以產生呈外消旋混合物的通式I之化合物；IV)手性分離通式I之化合物，以提供通式I之鏡像異構物(A)和(B)
    Figure 105129689-A0305-02-0084-34
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