[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI755426B - 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶 - Google Patents

作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶 Download PDF

Info

Publication number
TWI755426B
TWI755426B TW106132766A TW106132766A TWI755426B TW I755426 B TWI755426 B TW I755426B TW 106132766 A TW106132766 A TW 106132766A TW 106132766 A TW106132766 A TW 106132766A TW I755426 B TWI755426 B TW I755426B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
ring
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
acceptable salt
Prior art date
Application number
TW106132766A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201825487A (zh
Inventor
王鶴翔
張國良
郭運行
任博
志偉 王
昌友 周
Original Assignee
英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 filed Critical 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Publication of TW201825487A publication Critical patent/TW201825487A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI755426B publication Critical patent/TWI755426B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申請公開了5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶和包含至少一種上述5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的醫藥組合物、它們的製備方法，以及它們在治療中的用途。本申請公開了可用於抑制吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶並治療由其介導的疾病或病症的某些5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶。

Description

作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶
本申請公開了5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶和包含至少一種上述5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的醫藥組合物，它們的製備方法，以及它們在治療中的用途。具體而言，本申請公開了可用於抑制吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶且治療由其介導的疾病或病症的一些5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶。
吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1, EC 1.13.11.42，也稱為吲哚胺2,3-二加氧酶)是色胺酸-犬尿胺酸途徑中使必需胺基酸L-色胺酸(L-Trp)降解成N-甲醯基-犬尿胺酸的第一和限速酶，其隨後可藉由一系列步驟代謝形成NAD。IDO1酶在胎盤、粘膜和淋巴組織，以及炎性病變中表達(Yamazaki F, et. al., Biochem J. 1985; 230:635-8; Blaschitz A, et. al., PLoS ONE. 2011;6:e21774)。在後兩者中，它主要由抗原呈遞細胞(APC)、樹突細胞(DC)和巨噬細胞表達，並在暴露於幹擾素-γ (IFNγ)和其它促炎性刺激物的細胞中表達。在人類細胞中，由IDO1活性導致的L-Trp耗盡以及一系列免疫調節代謝物(統稱為“犬尿胺酸”)的生成，可以抑制效應器T細胞的增殖和分化[Frumento G, et. al., (2002), Journal of Experimental Medicine 196: 459-468]，並顯著增強調節性T細胞的抑制活性[Sharma MD, et al. (2009), Blood 113: 6102-6111]。因此，IDO1在各種條件下控制和微調先天性和適應性免疫應答[Grohmann U, et al. (2002), Nature Immunology 3: 1097-1101]，所述條件包括妊娠[Munn DH, et al. (1998), Science 281: 1191-1193]、移植[Palafox D, et al. (2010), Transplantation Reviews 24: 160-165]、感染[Boasso A, et al. (2009), Amino Acids 37: 89-89]、慢性炎症[Romani L, et al. (2008), Nature 451: 211-U212]、自身免疫[Platten M, et al. (2005), Science 310: 850-855]、瘤形成，和抑鬱[Maes M, et. al., Life Sci. 2002 6;71(16): 1837-48; Myint AM, et. al., (2012), Journal of Neural Transmission 119: 245-251]。
若干證據表明，IDO參與免疫耐受的誘導。IDO1的免疫抑制效果首先在針對母體免疫排斥反應的胎兒保護的小鼠模型中證明。用抑制IDO1 (其組成性表達於胎盤中)的色胺酸類似物治療妊娠小鼠，導致細胞介導的同種異體胚胎的排斥[Munn DH, et al. (1998), Science 281: 1191-1193]。後續的研究將這個概念發展成一種戰勝癌症中免疫監視的機制(綜述於[Prendergast GC (2008), Oncogene 27(28):3889-3900; Munn DH, et. al., (2007), J Clin Invest 117(5):1147-1154]中)。吲哚胺2,3-二加氧酶廣泛過表達與其中已經主要與預後差相關的腫瘤細胞中[Uyttenhove C, et. al., (2003), Nat Med 9(10):1269-1274; Liu X, et. al., (2009), Curr Cancer Drug Targets 9(8):938-95]。由免疫原性小鼠腫瘤細胞表達IDO防止由預先免疫的小鼠的排斥[Uyttenhove C. et. al., Nat Med. 2003 Oct;9(10):1269-74. Epub 2003 Sep 21]。 EPUB 2003年09月21]。已經表明，IDO活性抑制T細胞[Fallarino F, et. al., (2002), Cell Death Differ 9:1069-1077; Frumento G, et. al., (2002), J Exp Med 196(4):459-468; Terness P, et. al., (2002), J Exp Med 196(4):447-457]和NK細胞[Della Chiesa M, et. al., (2006), Blood 108(13):4118-4125]，並且還表明IDO對於支持Treg [Fallarino F, et. al., (2003), Nat Immunol 4(12):1206-1212]和髓源抑制細胞(MDSCs) [Smith C, et. al., (2012), Cancer Discovery 2(8):722-735]的形成和活性是至關重要的。已經表明，癌症患者的治療性疫苗接種的功效可由同時施用IDO抑制劑改善[Uyttenhove C. et. al., Nat Med. 2003 Oct;9(10):1269-74. Epub 2003 Sep 21]。已經表明，IDO抑制劑1-MT，可與化療劑協同作用，以減少小鼠中的腫瘤生長，表明IDO抑制也可增強常規細胞毒療法的抗腫瘤活性[Muller AJ, et. al., Nat Med. 2005 Mar;11(3):312-9]。已經表明，IDO抑制劑可與抗-CTLA-4抗體或抗-PDL-1抗體協同抑制小鼠模型中的腫瘤生長[Holmgaard RB, et. al., J Exp Med. 2013 Jul 1;210(7):1389-402; Spranger S, et. al., J Immunother Cancer. 2014, 2:3]。
已經提出，IDO由HIV感染慢性誘導，並由機會性感染進一步增加，以及Trp的慢性損失啟動負責惡病質、癡呆和腹瀉及AIDS患者的可能的免疫抑制[Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35]。為此，近來已表明，IDO抑制可增強病毒特異性T細胞的水準，並且同時降低在HIV的小鼠模型中病毒感染的巨噬細胞的數目[Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90]。猴免疫缺陷病毒(SIV)與人免疫缺陷病毒(HIV)非常相似，並將它用於研究動物模型的條件。在HIV和SIV中，血液中病毒的水準，或“病毒載量”是很重要的，因為當病毒載量高時，疾病進展並且它使患者的免疫系統衰竭。這最終導致獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)的發病，其中患者不能抵抗在健康個體將是無害的感染。還已經報導，用一種稱為D-1mT與抗逆轉錄病毒治療(ART)的IDO抑制劑治療的患有HIV的猴形式的猴子，降低它們在血液中的病毒水準至檢測不到的水準，因此當與ART組合時，IDO抑制劑可在將來幫助對治療沒有回應的HIV患者[Adriano Boasso, et. al., J. Immunol., Apr 2009; 182: 4313 - 4320]。
鑒於實驗資料表明IDO在免疫抑制、腫瘤耐藥和/或排斥、慢性感染、HIV感染，AIDS(包括其表現諸如惡病質、癡呆和腹瀉)、自身免疫性疾病或病症(諸如類風濕性關節炎關節炎)和抑鬱中的作用，對藉由抑制IDO活性旨在抑制色胺酸降解的治療劑是感興趣的。IDO抑制劑可作為有效的癌症治療，因為它們可逆轉腫瘤微環境的免疫抑制作用並啟動T細胞的抗腫瘤活性。IDO抑制劑還可用於HIV感染中免疫應答的啟動。IDO的抑制對於患有治療神經性或神經精神疾病或病症諸如抑鬱的患者也是重要的治療策略。本申請的化合物、組合物和方法説明滿足目前對IDO調節劑的需要。
色胺酸2,3-二加氧酶(TDO, EC 1.13.11.11)催化與IDO1相同的色胺酸降解反應。TDO主要在人類的肝臟中表達，其中TDO可作為全身色胺酸水準的主要調節器起作用。最近，還發現TDO在大腦中表達，其中TDO可調節神經活性色胺酸代謝物諸如犬尿烯酸和喹啉酸的產生[Kanai M, et. al., Mol Brain 2009; 2:8]。兩項最近的研究[Opitz CA, et. al., Nature 2011;478:197-203; Pilotte L, et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(7):2497-502]指出TDO活性在某些其中TDO組成性表達的癌症(特別是惡性神經膠質瘤、肝細胞癌、黑色素瘤和膀胱癌)中的重要意義。人腫瘤中的功能性研究表明，組成性TDO酶活性足以維持能夠抑制抗腫瘤免疫應答的生物學相關的色胺酸分解代謝[Opitz CA, et. al., Nature 2011;478:197-203; Pilotte L, et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(7):2497-502]。據報導，腫瘤的TDO表達防止經免疫的小鼠的排斥反應。特定的TDO抑制劑顯示出恢復小鼠排斥表達TDO的腫瘤的能力，而不會一起顯著的毒性[Pilotte L, et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(7):2497-502]。因此，TDO的抑制劑可潛在地用作單一藥劑或與其它抗癌療法組合來治療各種人類癌症。
正在開發IDO的小分子抑制劑以治療或預防IDO相關疾病，諸如上文所述的那些。舉例而言，PCT公開WO 99/29310報導了用於改變T細胞介導的免疫的方法，包括使用IDO抑制劑改變色胺酸和色胺酸代謝物的局部胞外濃度，所述IDO抑制劑諸如1-甲基-DL-色胺酸、對-(3-苯並呋喃基)-DL-丙胺酸、對-[3-苯並(b)噻吩基]-DL-丙胺酸和6-硝基-L-色胺酸) (Munn, 1999)。WO 03/087347 (還作為歐洲專利1501918公開)中報導了製備用於增強或降低T細胞耐受性抗原呈遞細胞的方法(Munn, 2003)。具有吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)抑制活性的化合物還報導於WO 2004/094409；WO 2006/122150；WO 2009/073620；WO 2009/132238；WO 2011/056652；WO 2012/142237；WO 2013/107164；WO 2014/066834；WO 2014/081689；WO 2014/141110；WO 2014/150646；WO 2014/150677；WO 2015006520；WO 2015/067782；WO 2015/070007；WO 2015/082499；WO 2015/119944；WO 2015/121812；WO 2015/140717；WO 2015/150697；WO 2015/173764；WO2015/188085；WO 2016/026772；WO 2016/024233；WO2016/026772；WO 2016/037026；WO 2016/040458；WO 2016/051181；WO 2016/059412；WO 2016/071283；WO 2016/071293；WO 2016/073738；WO 2016/073770；WO 2016/073774；US 2015328228和US 2015266857中。具體而言，WO 2012/142237和WO 2014/159248的化合物涵蓋一系列具有強力IDO抑制活性的三環咪唑並異吲哚。
一些經取代的咪唑並[1,5-a]吡啶在文獻中是已知的。舉例而言，WO 2008110523 A1 (2008年9月18日公開)已經公開了作為麩醯胺醯基環化酶抑制劑的咪唑並[1,5-a]吡啶；GB2174094A (1986年10月29日公開)公開了作為凝血噁烷合酶抑制劑的咪唑並[1,5-a]吡啶衍生物；並且JP1997071586A (1997年3月18日公開)公開了作為醛固酮生物合成酶細胞色素P450C18抑制劑的咪唑並[1,5-a]吡啶，用於治療原發性或繼發性醛固酮增多症、腎素高血壓等。
然而，尚沒有報導咪唑並[1,5-a]吡啶作為IDO/TDO抑制劑。本申請公開了呈現出IDO (具體為IDO1、TDO或IDO/TDO雙重)抑制活性的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶。具體而言，本申請公開了呈現出對IDO1/TDO的選擇性抑制活性的新穎5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶。本申請的發明人意外地發現，在連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的5位元或8位的對掌性α-碳原子上的羥基取代和/或與咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的羥基取代的對掌性α碳原子相關的鄰位或間位取代對本申請所公開的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶賦予了意料不到酶活性和細胞活性。本申請的發明人還發現，本申請公開的化合物對IDO1/TDO的選擇性抑制活性可歸因於與咪唑並[1,5-a]吡啶結構的5或8位元連接的α-碳原子的對掌性，相對於咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的羥基取代的對掌性α-碳原子的鄰位或間位取代(特別是鄰位取代)，以及分子中己基環的構象異構。
本申請提供選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
(IA) (IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ，只要化合價和穩定性容許； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-OR4 和-SR4 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個經取代的R6 ，條件是R2 和R3 中至少一個不為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R6 選自氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-8 烯基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa CORb 、-NRa CONRa Rb 、-NRa CO2 Rb 、-SO2 Ra 、-SO2 芳基、-NRa SO2 NRb Rc 、NRa SO2 Rb 和-NRa SO2 芳基，其中所述C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團各自獨立視情況被1個、2個或3個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其各自視情況被一個或多個鹵素、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代，或(Ra 和Rb )，和/或(Rb 和Rc )與它們所連接的原子一起形成選自以下的環：視情況被鹵素、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代的雜環基和視情況被鹵素、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代的雜芳基， 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
本申請還提供一種醫藥組合物，其包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑和本申請公開的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本申請還提供一種治療對IDO和/或TDO的抑制回應的癌症的方法，包括向需要治療此類癌症的受試者施用有效治療所述癌症的量的本申請公開的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本申請還提供本申請公開的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療上述病症或疾病的藥物中的用途。
本申請還提供本申請公開的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於抑制IDO和/或TDO的藥物中的用途。
本申請還提供本申請公開的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
本申請使用的下列詞語、短語和符號通常意在具有下述含義，除非使用它們的上下文有相反說明。
以下縮寫和術語在全文中具有指定的含義：
本申請中術語“烷基”係指選自包含1-18個，諸如1-12個，再諸如1-10個，更再諸如1-8個，或1-6個，或1-4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基的烴基。包含1-6個碳原子的烷基(即，C1-6 烷基)的實例包括，但不限於，甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或異丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或異丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或第三丁基("t-Bu")、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本申請中術語“烷基氧基”係指如上文所定義的鍵合與氧的烷基，由-O烷基表示。烷基氧基(例如，C1-6 烷基氧基或C1-4 烷基氧基)的實例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本申請中術語“鹵代烷基”係指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子諸如氟、氯、溴和碘替代的烷基。鹵代烷基的實例包括C1-6 鹵代烷基或C1-4 鹵代烷基，但不限於F3 C-、ClCH2 -、CF3 CH2 -、CF3 CCl2 -等。
本申請中術語“烯基”係指選自包含至少一個C=C雙鍵和2-18個，諸如2-8個，再諸如2-6個碳原子的直鏈及支鏈烴基的烴基。烯基(例如，C2-6 烯基)的實例包括，但不限於，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本申請中術語“炔基”係指選自包含至少一個C≡C三鍵和2-18個，諸如2-8個，再諸如2-6個碳原子的直鏈及支鏈烴基的烴基。炔基(例如，C2-6 炔基)的實例包括，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本申請中術語“環烷基”係指選自飽和及部分不飽和的環狀烴基的烴基，所述環狀烴基包括單環和多環(例如，二環和三環)基團。舉例而言，環烷基可包含3-12個，諸如3-10個，再諸如3-8個，再諸如3-6個、3-5個或3-4個碳原子。進一步舉例而言，環烷基可選自包含3-12個，諸如3-10個，再諸如3-8個、3-6個碳原子的單環。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基和環十二基。具體而言，飽和單環環烷基(例如，C3-8 環烷基)的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。二環環烷基的實例包括具有7-12個碳原子的二環環烷基，其排列成選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的二環，或排列成選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷和二環[3.2.2]壬烷的橋接二環。二環環烷基的其它實例包括排列成選自[5,6]和[6,6]環系統的二環的那些，諸如
Figure 02_image005
和
Figure 02_image007
，其中波浪線表示連接點。所述環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即，部分不飽和的)，但不完全共軛，且如本申請對芳族定義的那樣是非芳族的。
單獨或其它術語組合使用的術語“芳基”係指選自以下的基團： 5元或6元碳環芳族環，例如，苯基； 二環環系統，諸如7-12元二環環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如選自萘和茚滿；以及 三環環系統，諸如10-15元三環環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如芴。
術語“芳族烴環”和“芳基”可在本申請的全部公開內容中互換使用。在一些實施例中，單環或二環芳烴環具有5-10個成環碳原子(即，C5-10 芳基)。單環或二環芳烴環的實例包括，例如，但不限於，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基環等。在一些實施例中，芳族烴環為萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯環。在一些實施例中，芳族烴環為苯環。
本申請中術語“鹵素”或“鹵代”係指F、Cl、Br或I。
本申請中術語“雜芳基”係指選自以下的基團： 5-7元芳族單環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，例如1-4個，或者在一些實施例中為1-3個，剩餘環原子為碳； 8-12元二環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，例如1-4個，或者在一些實施例中為1-3個，或者在其它實施例中為1個或2個，剩餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族的且芳族環中存在至少一個雜原子；以及 11-14元三環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，例如1-4個，或者在一些實施例中為1-3個，或者在其它實施例中為1個或2個，剩餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族的且芳族環中存在至少一個雜原子。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，所述雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O原子的總數至多為2。在一些實施例中，芳族雜環中S和O原子的總數至多為1。當雜芳基含有多於一個的雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基的一個或多個環中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
術語“芳族雜環”和“雜芳基”在本申請的全部公開內容可互換使用。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環具有5-10個成環成員，其具有1、2、3或4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子環成員，並且其餘環成員為碳。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環為包含1或2個獨立選自氮、硫和氧的雜原子環成員的單環或二環。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環為5-6元雜芳基環，其為單環的並且具有1或2個獨立選自氮、硫和氧的雜原子環成員。在一些實施例中，單環或二芳族雜環為8-10元雜芳基環，其為二環的並且具有1或2個獨立選自氮、硫和氧的雜原子環成員。
雜芳基或單環或二環芳族雜環的實例包括，但不限於，(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)，吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、口辛啉基、吡口井基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異口咢唑基、口咢唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(諸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(諸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三口井基、苯並噻吩基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、口咢二唑基(諸如1,2,3-口咢二唑基、1,2,4-口咢二唑基或1,3,4-口咢二唑基)、呔口井基、吡口井基、嗒口井基、吡咯基、三唑基(諸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(諸如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並口咢唑基(諸如苯並[d]口咢唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋呫基(諸如呋呫-2-基、呋呫-3-基)、苯並呋呫基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並口咢唑基、喹唑啉基、喹口咢啉基、口奈啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(諸如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(諸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
本申請中術語“雜環的”或“雜環”或“雜環基”係指選自4-12元單環、二環和三環飽和及部分不飽和環的環，所述環除了至少一個(諸如1-4個、再諸如1-3個或者再諸如1個或2個)選自氧、硫和氮的雜原子之外還包含至少一個碳原子。在一些實施例中，雜環基是具有一個選自N、O和S的雜原子的4-7元單環。本申請中“雜環”還指與5-、6-和/或7-元環烷基，碳環芳族環或雜芳族環稠合的5-7元雜環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，條件是當雜環與碳環芳族環或雜芳族環稠合時，連接的位點在雜環，而當雜環與環烷基稠合時，連接的位點可在環烷基或雜環。本申請中“雜環”還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的脂族螺環，條件是連接的位點在雜環。所述環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。所述雜環可取代有側氧基。雜環中連接的位點可為碳或雜原子。雜環不是本申請所定義的雜芳基。
雜環的實例包括，但不限於，(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基、2,5-呱嗪基、吡喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、氧雜環丙基、氮雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基、呱嗪基、高呱嗪基、高呱啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基和1,4-二氮雜環庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫雜環己基、氧氮雜䓬基、二氮雜䓬基、硫氮雜䓬基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫雜環戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]環庚基和氮雜二環[2.2.2]環己基。經取代的雜環還包括取代有一個或多個側氧基部分的環系統，諸如呱啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫嗎啉基和1,1-二側氧基-1-硫嗎啉基。
本申請中術語“稠合環”係指多環系統，例如，雙環或三環系統，其中兩個環僅共用兩個環原子和一個共同的鍵。稠合環的實例可包括稠合的二環環烷基環，諸如具有7-12個環原子的二環環烷基環，其排列成選自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的二環；稠合的二環芳基環，諸如上述7-12元二環芳基環系統，稠合的三環芳基環，諸如上述10-15元三環芳基環系統；稠合的二環雜芳基環，諸如上述8-12元二環雜芳基環；稠合的三環雜芳基環，諸如上述11-14元三環雜芳基環；以及上述稠合的二環或三環雜環基環。
本申請公開的化合物可含有不對稱中心，並且由此可以對映異構體存在。當本申請公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們還可以非對映異構體存在。對映異構體和非對映異構體均落入更寬種類的立體異構體中。本申請意在包括所有可能的立體異構體，諸如基本上純的解析的對映異構體、它們的外消旋混合物以及非對映異構體的混合物。本申請意在包括所有本申請公開的化合物的立體異構體和/或其醫藥上可接受的鹽。除非另有具體說明，否則提及一種異構體適用於任意可能的異構體。但凡未指明異構體組成時，均包括所有可能的異構體。
本申請使用的術語“基本上純的”意指目標立體異構體含有至多35重量%，諸如至多30重量%，再諸如至多25重量%，再諸如至多20重量%的任意一種或多種其它立體異構體。在一些實施例中，術語“基本上純的”意指目標立體異構體含有至多10重量%，例如至多5重量%，諸如至多1重量%的任意一種或多種其它立體異構體。
當本申請公開化合物含有烯烴雙鍵，除非另有指明，否則這類雙鍵意欲包括E和Z兩種幾何異構體。
某些本申請公開化合物可以具有不同的氫的連接位點存在，稱為互變異構體。例如，包括羰基-CH2 C(O)-的化合物(酮形式)可經受互變異構，形成羥基-CH=C(OH)-(烯醇形式)。適用時，本申請意欲，單獨地以及它們的混合物，包括酮形式和烯醇形式兩者。
可有利地從彼此和/或從起始物質中分離出反應產物。藉由本領域中的常規技術將每一步或一系列步驟的期望產物分離和/或純化(以下稱為分離)至期望的均質程度。通常上述分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及許多方法，其包括例如：反相和正相層析；尺寸排阻層析；離子交換層析；高、中和低壓液相層析方法和儀器；小規模分析層析；模擬移動床("SMB")層析和製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層和快速層析的技術。本領域技術人員應當使用最可能實現期望分離的技術。
藉由本領域技術人員熟知的方法，諸如層析和/或分級結晶，基於非對映異構體的物理化學差異，可將非對映異構的混合物分離成它們的單獨的非對映異構體。對映異構體可藉由以下方式進行分離：藉由與適當光學活性的化合物(例如，對掌性助劑諸如對掌性醇或Mosher's醯氯)進行反應將對映異構的混合物轉化成非對映異構的混合物，分離非對映異構體，然後將單獨的非對映異構體轉化(例如，水解)成對應的純的對映異構體。也可使用對掌性HPLC柱分離對映異構體。
單一的立體異構體，例如，基本上純的對映異構體，可藉由以下方式獲得：使用諸如形成非對映異構體的方法，用光學活性的拆分劑來拆分外消旋混合物(Eliel, E.和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York：John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H.,等 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。本發明的對掌性化合物的外消旋混合物可藉由任何合適的方法分開和離析，所述方法包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構的鹽，然後藉由分級結晶或其它方法分離，(2)與對掌性衍生化試劑形成非對映異構的化合物，分離所述非對映異構體，然後轉化為純的立體異構體，(3)在對掌性條件下直接分離基本上純的或富含的立體異構體。參見：Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
“醫藥上可接受的鹽”係指那些在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類和低等動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應等，並且是鹽與合理的利益/風險比相稱的鹽。醫藥上可接受的鹽可在本申請公開的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使遊離鹼官能基與合適的有機酸反應，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應單獨製備。
此外，如果本申請公開化合物以酸加成鹽的形式來獲得，則可藉由鹼化酸式鹽的溶液獲得遊離鹼。相反，如果產物為遊離鹼，則可藉由以下方式製備加成鹽(諸如醫藥上可接受的加成鹽)：將遊離鹼溶於合適的有機溶劑中，然後按照用於由鹼化合物製備酸加成鹽的常規操作用酸處理該溶液。本領域技術人員無需過多實驗就應當知道可用於製備無毒醫藥上可接受的加成鹽的多種合成方法。
本申請定義的“其醫藥上可接受的鹽”包括至少一種(IA)和/或(IB)化合物的鹽及至少一種(IA)和/或(IB)化合物的立體異構體的鹽，諸如對映異構體的鹽和/或非對映異構體的鹽。
“治療”、“處理”或“處置”或“減輕”係指對被認為有此需要的(患有例如癌症)受試者施用本申請公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構體和/或其至少一種醫藥上可接受的鹽。
術語“有效量”係指在受試者中有效“治療”(如上文所定義)疾病或病症的本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構體和/或至少一種其醫藥上可接受的鹽的量。
本申請公開的術語“至少一個取代基”包括例如1-4個，諸如1-3個，再諸如1個或2個取代基，條件是化合價容許。舉例而言，本申請公開的“至少一個取代基R6 ”包括1-4個，諸如1-3個，再諸如1個或2個選自本申請公開的R6 列表的取代基；並且本申請公開的“至少一個取代基R1 ”包括1-4個，諸如1-3個，再諸如1個或2個選自本申請公開的R1 列表的取代基。
在第一態樣，本申請提供選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
(IA) (IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-OR4 和-SR4 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代的R6 ，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R6 選自氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-8 烯基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa CORb 、-NRa CONRa Rb 、-NRa CO2 Rb 、-SO2 Ra 、-SO2 芳基、-NRa SO2 NRb Rc 、NRa SO2 Rb 和-NRa SO2 芳基，其中所述C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團各自獨立視情況被1個、2個或3個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第一態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
(IA) (IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基或C1-8 鹵代烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或C1-8 鹵代烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有1或2個取代基R6 ； R6 選自氫、鹵素、芳基、-ORa 或-CORa ，其中Ra 選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基或芳基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第一態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
(IA) (IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或芳基； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基或C1-8 鹵代烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有鹵素、OH、-OC1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基或-C(O)苯基，且所述芳基視情況被鹵素取代； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或C1-8 鹵代烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有苯基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第一態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image020
Figure 02_image021
(IA) (IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基或芳基； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基或C3-8 環烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有鹵素、OH、-OC1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基或-C(O)苯基，且所述芳基視情況被鹵素取代； R5 獨立選自氫或C1-8 烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有苯基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第一態樣的一些實施例中，環A為C3-8 環烷基環且W為N。
在第一態樣的一些實施例中，環A為苯基或萘基環。
在第一態樣的一些實施例中，環A為具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。
在第一態樣的一些實施例中，環A為具有5至6個環成員的單環芳族雜環，其包含1或2個選自O、S和N的雜原子。在其它實施例中，環A為吡啶基、呋喃基、吡口井基、嘧啶基、嗒口井基、吡咯基、噻吩基、三口井基或吡唑基。在一些較佳的實施例中，環A為吡啶基或呋喃基。
在第一態樣的一些實施例中，環A為具有8-10個環成員的二環芳族雜環，其包含1或2或3個選自O、S和N的雜原子。在其它實施例中，環A為口辛啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、呔口井基、喹啉基、異喹啉基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並口咢唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯並呋呫基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並口咢唑基、喹唑啉基、喹口咢啉基、口奈啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基或吲唑基。在一些較佳的實施例中，環A為苯並噻吩基(諸如苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基或苯並[b]噻吩-6-基)或喹啉基(諸如喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基)或苯並二氧雜環戊烯基(諸如苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)。
在第一態樣的一些實施例中，R2 為鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基且R3 為氫。在一些較佳的實施例中，R2 為鹵素、C1-3 烷基或C3-4 環烷基且R3 為氫。在一些進一步較佳的實施例中，R2 為異丙基或環丙基和R3 為氫。
在第一態樣的一些實施例中，R2 為氫且R3 為鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
在第一態樣的一些實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、-OR4 (其中R4 為氫；視情況被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基-O-、-C(O)C1-6 烷基或-C(O)苯基；雜環基；芳基或C3-6 環烷基)。在其它實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、-OH、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基-O-、C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-O-、-OC1-4 鹵代烷基、苯氧基、-OC3-6 環烷基或-O- (包含1個氧雜原子的4-6元雜環基)。在一些較佳的實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、-OH、甲基、CF3 、-OCF3 、甲氧基或甲氧基乙氧基。在一些更較佳的實施例中，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為OH、F、Cl、Br或甲氧基。
在第一態樣的一些實施例中，R2 為異丙基或環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個或2個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第一態樣的其它實施例中，R2 為環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第一態樣的其它實施例中，R2 為環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl或Br。
在第一態樣的一些實施例中，R4 的定義中的雜環基為包含1個氧雜原子的4-6元雜環基。在第一態樣的其它實施例中，R4 的定義中的雜環基為氧雜環丁基(例如，氧雜環丁-3-基)或四氫呋喃基(例如，四氫-2H-吡喃-4-基)。
在第一態樣的一些實施例中，R4 的定義中的C3-8 環烷基為C3-6 環烷基。在第一態樣的其它實施例中，R4 定義中的C3-8 環烷基為環戊基。
在第一態樣的一些實施例中，環A為未經取代的喹啉基。在其它實施例中，環A為被R1 取代的喹啉基，所述R1 為氟或氯。在其它實施例中，環A為喹啉-4-基或喹啉-5-基。
在第一態樣的一些實施例中，與咪唑並[1,5-a]吡啶結構連接的對掌性α-碳原子呈S-組態。
在第一態樣的一些實施例中，環A與呈反式組態的4-環己基結構連接。
在第一態樣的一些實施例中，式(IA)和(IB)的化合物分別具有以下組態
Figure 02_image022
Figure 02_image024
(IA) (IB)
在第二態樣，本申請提供式(IA)的5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image026
(IA) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-OR4 和-SR4 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個經取代的R6 ，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R6 選自氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-8 烯基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa CORb 、-NRa CONRa Rb 、-NRa CO2 Rb 、-SO2 Ra 、-SO2 芳基、-NRa SO2 NRb Rc 、NRa SO2 Rb 和-NRa SO2 芳基，其中所述C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團各自獨立視情況被1個、2個或3個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在第二態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為式(IA)的5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image028
(IA) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基或C1-8 鹵代烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或C1-8 鹵代烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有1或2個取代基R6 ； R6 選自氫、鹵素、芳基、-ORa 或-CORa ，其中Ra 選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基或芳基。
在第二態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為式(IA)的5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image029
(IA) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或芳基； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基或C1-8 鹵代烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有鹵素、OH、-C(O)C1-4 烷基或-C(O)苯基，且所述芳基視情況被鹵素取代； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基或C1-8 鹵代烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有苯基。
在第二態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為式(IA)的5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image029
(IA) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、N(R4 )C(=O)R5 、N(R4 )C(=O)OR5 、N(R4 )C(O)NR4 R5 、N(R4 )S(O)2 NR4 R5 、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基或芳基； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基或C3-8 環烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有鹵素、OH,–C(O)C1-4 烷基或-C(O)苯基，且所述芳基視情況被鹵素取代； R5 獨立選自氫或C1-8 烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有苯基。
在第二態樣的一些實施例中，環A為C3-8 環烷基環且W為N。
在第二態樣的一些實施例中，環A為苯基或萘基環。
在第二態樣的一些實施例中，環A為具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。
在第二態樣的一些實施例中，環A為具有5至6個環成員的單環芳族雜環，其包含1或2個選自O、S和N的雜原子。在其它實施例中，環A為吡啶基、呋喃基、吡口井基、嘧啶基、嗒口井基、吡咯基、噻吩基、三口井基或吡唑基。在一些較佳的實施例中，環A為吡啶基或呋喃基。
在第二態樣的一些實施例中，環A為具有8-10個環成員的二環芳族雜環，其包含1或2或3個選自O、S和N的雜原子。在其它實施例中，環A為口辛啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、呔口井基、喹啉基、異喹啉基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並口咢唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯並呋呫基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並口咢唑基、喹唑啉基、喹口咢啉基、口奈啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基或吲唑基。在一些較佳的實施例中，環A為苯並噻吩基(諸如苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基或苯並[b]噻吩-6-基)或喹啉基(諸如喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基)。
在第二態樣的一些實施例中，R2 為鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基且R3 為氫。在一些較佳的實施例中，R2 為鹵素、C1-3 烷基或C3-4 環烷基且R3 為氫。在一些進一步較佳的實施例中，R2 為異丙基或環丙基和R3 為氫。
在第二態樣的一些實施例中，R2 為氫且R3 為鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
在第二態樣的一些實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-OR4 (其中R4 為氫；芳基、雜環基；或視情況被鹵素、羥基取代的C1-6 烷基、-C(O)C1-6 烷基或-C(O)苯基)。在其它實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、-OH、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、苯氧基或-O-(包含1個氧雜原子的4-6元雜環基)。在一些較佳的實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl、Br、-OH、甲基、CF3 、-OCF3 或甲氧基。在一些更較佳的實施例中，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl、Br、OH或甲氧基。
在第二態樣的一些實施例中，R2 為異丙基或環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個或2個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第二態樣的其它實施例中，R2 為環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl或Br。
在第二態樣的一些實施例中，環A為未經取代的喹啉基。在其它實施例中，環A為被氟或氯取代的喹啉基。在其它實施例中，環A為喹啉-4-基或喹啉-5-基。
在第二態樣的一些實施例中，與咪唑並[1,5-a]吡啶結構連接的對掌性α-碳原子呈S-組態。
在第二態樣的一些實施例中，環A與呈反式組態的4-環己基結構連接。
在第二態樣的一些實施例中，式(IA)的化合物具有以下組態
Figure 02_image022
(IA)
在第三態樣，本申請提供式(IB)的8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶：
Figure 02_image032
(IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、NR4 R5 、COR4 、SO2 R4 、C(=O)OR4 、C(=O)NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-OR4 和-SR4 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代的R6 ，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視情況獨立取代有1或2個取代基R6 ； R6 選自氫、鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-8 烯基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa CORb 、-NRa CONRa Rb 、-NRa CO2 Rb 、-SO2 Ra 、-SO2 芳基、-NRa SO2 NRb Rc 、NRa SO2 Rb 和-NRa SO2 芳基，其中所述C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團各自獨立視情況被1個、2個或3個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第三態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為式(IB)的8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image034
(IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、COR4 、C(=O)NR4 R5 、C1-8 烷基、C2-8 烯基或C2-8 炔基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基或C1-8 鹵代烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基或雜環基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫； R6 選自氫、鹵素或-ORa ，其中Ra 選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第三態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為式(IB)的8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image034
(IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、COR4 、C(=O)NR4 R5 或C1-8 烷基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有至少一個取代基R6 ； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基或C3-8 環烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基或雜環基，其中所述C1-8 烷基視情況取代有1或2個取代基R6 ； R5 獨立選自氫； R6 選自氫、鹵素或-ORa ，其中Ra 選自H、C1-4 鹵代烷基或C1-4 烷基； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第三態樣的一些實施例中，本申請公開的化合物為式(IB)的8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image035
(IB) 其中： W為CH或N； 環A為C3-8 環烷基環或單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環，所述單環或二環芳族烴環或單環或二環芳族雜環各自具有5至10個環原子；環A取代有至少一個取代基R1 ； R1 ，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4 、COR4 、C(=O)NR4 R5 、C1-8 烷基或C1-8 鹵代烷基； R2 和R3 各自獨立選自氫、鹵素、C1-8 烷基或C3-8 環烷基，條件是R2 和R3 不均為氫； R4 獨立選自氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基或雜環基，其中所述C1-8 烷基 視情況取代有-OC1-4 烷基； R5 獨立選自氫； 條件是所述化合物不為(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇。
在第三態樣的一些實施例中，環A為C3-8 環烷基環且W為N。
在第三態樣的一些實施例中，環A為苯基或萘基環。
在第三態樣的一些實施例中，環A為具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。
在第三態樣的一些實施例中，環A為具有5至6個環成員的單環芳族雜環，其包含1或2個選自O、S和N的雜原子。在其它實施例中，環A為吡啶基、呋喃基、吡口井基、嘧啶基、嗒口井基、吡咯基、噻吩基、三口井基或吡唑基。在一些較佳的實施例中，環A為吡啶基。
在第三態樣的一些實施例中，環A為具有8-10個環成員的二環芳族雜環，其包含1或2或3個選自O、S和N的雜原子。在其它實施例中，環A為口辛啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、呔口井基、喹啉基、異喹啉基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並口咢唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯並呋呫基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並口咢唑基、喹唑啉基、喹口咢啉基、口奈啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基或吲唑基。在一些較佳的實施例中，環A為喹啉基(諸如喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基)或苯並二氧雜環戊烯基(諸如苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)。
在第三態樣的一些實施例中，R2 為鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基且R3 為氫。在一些較佳的實施例中，R2 為鹵素、C1-3 烷基或C3-4 環烷基且R3 為氫。在一些進一步較佳的實施例中，R2 為異丙基或環丙基和R3 為氫。
在第三態樣的一些實施例中，R2 為氫且R3 為鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
在第三態樣的一些實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基-O-、C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-O-或-OC1-6 鹵代烷基。在其它實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、-OH、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基-O-、C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-O-、-OC1-4 鹵代烷基或-O-(包含1個氧雜原子的4-6元雜環基)。在一些較佳的實施例中，環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1 取代，所述取代基R1 為鹵素諸如F、Cl或Br、-OH、甲基、CF3 、-OCF3 、甲氧基、甲氧基乙氧基、氧雜環丁-3-基氧基或(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基。在一些更較佳的實施例中，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl、Br、OH或甲氧基。
在第二態樣的一些實施例中，R2 為異丙基或環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個或2個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第二態樣的其它實施例中，R2 為環丙基，R3 為氫，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1 取代，所述取代基R1 為F、Cl或Br。
在第三態樣的一些實施例中，環A為未經取代的喹啉基。在其它實施例中，環A為被氟或氯取代的喹啉基。在其它實施例中，環A為喹啉-4-基或喹啉-5-基。
在第三態樣的一些實施例中，與咪唑並[1,5-a]吡啶結構連接的對掌性α-碳原子呈S-組態。
在第三態樣的一些實施例中，環A與呈反式組態的4-環己基結構連接。
在第三態樣的一些實施例中，式(IB)化合物具有以下組態
Figure 02_image024
(IB)
本申請還提供選自以下表A化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽： 表A
Figure AA101
Figure AA101-1
Figure AA101-2
Figure AA101-3
Figure AA101-4
Figure AA101-5
Figure AA101-6
本申請還提供選自以下表B化合物的化合物，其顯示以下立體化學： 表B
Figure AA102
Figure AA102-1
Figure AA102-2
Figure AA102-3
Figure AA102-4
Figure AA102-5
Figure AA102-6
Figure AA102-7
Figure AA102-8
Figure AA102-9
Figure AA102-10
Figure AA102-11
Figure AA102-12
Figure AA102-13
Figure AA102-14
Figure AA102-15
 或其醫藥上可接受的鹽。
本說明書的“生物測定”部分的結果表明，在連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的5位元或8位的對掌性α-碳原子上的羥基取代和/或與咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的羥基取代的對掌性α碳原子相關的鄰位或間位取代為本申請所公開的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶賦予了意料不到酶活性和細胞活性。例如，實例C101至C156、實例D101至D181和實例E101至E104中的每個呈現抑制IDO1和TDO兩者的活性，其中IC50值範圍為0.1 nM至10 µM，以及抑制基於Hela細胞的IDO1的活性，其中EC50值範圍小於10000 nM。
所述結果還表明，在5位具有羥基取代的對掌性α-碳原子及進一步在咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的鄰位元元取代的5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶和在8位具有羥基取代的對掌性α-碳原子及進一步在咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的鄰位元元取代的8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶，與環己基結構的反式組態一起，呈現出相對於TDO的IDO1的選擇性抑制作用。例如，(S)-異構體實例D103c對IDO1呈現出22 nM的酶IC50 值並且(S)-異構體實例D103d對IDO1呈現出67 nM的酶IC50 值。然而，反式-環己基異構體D103c在相同的細胞測定(表達IDO1的Hela細胞)中呈現出130 nM的基於細胞的EC50值，但是順式-環己基異構體D103d不具有活性(EC50 ＞10,000 nM)。此外，在基於293-TDO 2細胞的測定中，四種異構體(D103a, D103b, D103c及D103d)都不具有活性(EC50 ＞10,000 nM)。
在第四態樣，本申請提供製備本申請所述式(IA)或(IB)化合物的方法。
本申請公開的化合物和/或其醫藥上可接受的鹽，可結合本申請公開的內容，由市售起始物質合成。
式(IA和IB)化合物可藉由工作實例中所述的示例性操作，以及使用的有關的公開發表的文獻操作，由本領域技術人員製備。用於這些反應的示例性試劑和操作出現在下文和工作實例中。下面操作中的保護和脫保護可藉由本領域中公知的方法進行(參見，例如，Greene, T. W. et al., eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999))。有機合成和官能團轉換的一般方法可在以下文獻中找到：Trost, B. M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；March, J., Advanced Organic Reactions, Mechanisms, and Structure. 4th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1st Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)，以及其中的文獻。
式(IA)化合物可按照以下方案採用有機/藥物化學領域普通技術人員熟悉的化學轉換製備。涉及多種此類轉換的文獻可在March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Michael B. Smith和Jerry March編輯, Wiley-Interscience, New York, 2001或主題為合成有機化學的其它標準文本中找到。 方案A
Figure 02_image727
Figure 02_image729
Figure 02_image731
Figure 02_image733
Figure 02_image735
Figure 02_image737
Figure 02_image739
Figure 02_image741
Figure 02_image743
Figure 02_image745
化合物IA (A、R1 和R2 如上文所定義)可藉由方案A中描述的操作製備。首先將市售化合物A-1轉化成3,6-二氯-2-甲酸酯A-2。藉由用氰基選擇性替換6-氯原子後，所得6-氰基-3-氯-2-甲酸酯吡啶A-3經受Suzuki偶聯，得到酯A-4，在Boc2 O和鈀催化劑同時存在下將其氫化，得到6-Boc-胺基甲基-2-甲酸酯吡啶A-5。用DIBAL處理酯A-5生成醛A-6。A-6與腙A-7在碳酸銫存在下加熱，得到關鍵中間體A-8。隨後脫除Boc保護生成遊離胺A-9，其藉由HCOOH/Ac2 O處理進一步環化成咪唑並[1,5-a]吡啶酯A-10。用硼氫化鈉或對掌性富集的醇與對掌性硼烷還原化合物A-10得到外消旋醇IA。進一步對掌性分離得到單一對映異構體。 方案B
Figure 02_image747
Figure 02_image749
Figure 02_image751
Figure 02_image753
Figure 02_image755
Figure 02_image757
Figure 02_image759
Figure 02_image761
Figure 02_image763
化合物IA (A、R1 和R3 如上文所定義)也可藉由方案B中描述的操作製備。首先市售化合物B-1將轉化成4-氯-2,6-二甲酸酯吡啶B-2。B-2經受Suzuki偶聯，得到二甲酸酯B-3，用硼氫化鈉將其選擇性還原成6-羥基甲基-2-甲酸酯吡啶B-4。醇B-4的IBX氧化，得到2-甲醯基-6-甲酸酯吡啶B-5。B-5與腙A-7在碳酸銫存在下加熱得到關鍵中間體B-6，用過量硼氫化鈉將其還原成二醇B-7。二醇B-7的選擇性甲磺醯化，得到甲磺酸酯B-8。用鄰苯二甲醯亞胺鉀(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)替換甲磺酸酯得到酯B-9，用水合肼將其轉化成胺B-10。於HCOOH/乙酸酐中處理B-10得到B-11，將其用POCl3 進行環化，得到咪唑並[1,5-a]吡啶 B-12。用氫氧化鈉處理酯B-12生成外消旋的IA。進一步對掌性分離得到單一對映異構體。 方案C
Figure 02_image765
Figure 02_image767
Figure 02_image769
Figure 02_image771
Figure 02_image773
Figure 02_image775
Figure 02_image777
Figure 02_image779
化合物IB (A、R1 和R2 如上文所定義)藉由方案C中描述的操作製備。將可藉由文獻操作製備或藉由商業供應商購買的化合物C-1還原成醛C-2。然後藉由用1,3,5-三氯-1,3,5-三氮雜環己烷-2,4,6-三酮/DCM處理2-甲基-3-吡啶醛C-2製備氯化物C-3。隨後用二甲醯胺替換氯原子得到二甲醯胺醛C-4。用POCl3 或HCOOH/Ac2 O處理C-4得到二甲醯基(de-formyl)中間體C-5，其經受進一步環化，得到醛C-6。C-6與腙A-7在碳酸銫存在下加熱得到酮C-7。用硼氫化鈉或對掌性富集的醇IB與對掌性硼烷還原化合物C-7還原得到外消旋醇IB。進一步對掌性分離得到單一對映異構體。
在第五態樣，本申請還提供治療或預防過度增殖性病症諸如癌症的方法，包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類施用醫藥有效量的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本申請還提供藉由抑制IDO治療或預防過度增殖性病症諸如癌症的方法，包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類施用醫藥有效量的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本申請還提供治療或預防癌症的方法，包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類施用醫藥有效量的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述癌症包括但不限於，例如，黑色素瘤和甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症(hematologic cancer)、膽道癌(cancer of Billary Tract)、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌(blood cancer)、大腸結腸癌(large intestinal colon carcinoma)、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申請還提供治療或預防HIV/AIDS的方法，包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類施用醫藥有效量的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本申請還提供增強抗逆轉錄病毒療法的療效的方法，包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類施用抗逆轉錄病毒藥物和醫藥有效量的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本申請還提供治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症的方法，包括對需要治療癌症的受試者諸如哺乳動物或人類施用醫藥有效量的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中所述癌症包括但不限於，例如，黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申請還提供本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症的藥物中的用途，其中所述癌症包括但不限於，例如，黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申請還提供本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症，其中所述癌症包括但不限於，例如，黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
所述選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽可單獨或與至少一種其它治療藥物組合用於治療。在一些實施例中，所述選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽可用於與至少一種其它治療藥物組合。所述至少一種其它治療藥物可例如選自抗過度增殖藥物、抗癌藥物和化學治療藥物。本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受的鹽可與至少一種其它治療藥物以單一劑量或以單獨劑型形式施用。當以單獨劑型施用時，所述至少一種其它治療藥物可在施用本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受的鹽之前、同時或之後進行施用。
“化學治療藥物”是用於治療癌症的化學化合物，而不論作用機制如何。化學治療藥物包括“靶向療法”和常規化學治療中使用的化合物。合適的化學治療藥物可例如選自：誘導細胞凋亡的藥物；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；藥物；生物學類比物；生物鹼；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素軛合的單純系抗體；生物學回應修飾劑(例如，幹擾素，諸如IFN-α，以及白介素，諸如IL-2)；過繼性免疫治療劑；造血生長因數；誘導腫瘤細胞分化的藥物(例如，全反式維甲酸)；基因療法試劑；反義療法試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；以及血管生成抑制劑。
化學治療藥物的實例包括厄洛替尼(Erlotinib)(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE®, Millennium Pharm.)；氟維司群(Fulvestrant)(FASLODEX®, AstraZeneca)；舒尼替尼(Sunitinib)(SUTENT®, Pfizer)；來曲唑(Letrozole)(FEMARA®, Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(GLEEVEC®, Novartis)；PTK787/ZK 222584 (Novartis)；奧沙利鉑(Oxaliplatin)(Eloxatin®, Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸(Leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin)(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)；Lonafarnib (SCH 66336)；索拉非尼(Sorafenib)(NEXAVAR, Bayer)；Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer)和吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA®, AstraZeneca)；AG1478、AG1571 (SU 5271, Sugen)；曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)；司美替尼(Selumetinib)(AZD6244)；Binimetinib (MEK162)；Pimasertib；烷化劑諸如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和呱泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶諸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基胺基吖啶(methylamelamine)，諸如六甲蜜胺(altretamine)、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亞乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝內酯(acetogenin)(諸如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(諸如合成性類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065及其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成性類似物；cryptophycins (諸如cryptophycin 1和cryptophycin 8)；朵拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin及其合成性類似物，諸如KW-2189和CB1-TM1；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素諸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，刺孢黴素(calicheamicin)，諸如刺孢黴素γ1I和刺孢黴素ωI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)；蒽環類抗生素(dynemicin)，諸如dynemicin A；二膦酸鹽(bisphosphonate)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(neocarzinostatin chromophore)和相關色蛋白烯二炔抗生素生色團(chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸(6-diazo-5-側氧基-L-norleucine)、ADRIAMYCIN®(多柔比星)、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)諸如絲裂黴素C、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌羅黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物諸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮鳥苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；以及雄激素(rogen)諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素(anti-adrenal)諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑(folic acid replenisher)諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminol evulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊達曲殺(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌劑(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢菌毒素(trichothecene)(諸如T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A (roridin A)和anguidine)；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如TAXOL®(紫杉醇(paclitaxel); Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化納米微粒製劑(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)和TAXOTERE®(多西他賽(doxetaxel); Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；chloranmbucil；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達曲殺(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；類視黃醇(retinoid)諸如視黃酸(retinoic acid)；以及上述任何物質的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物。
“化學治療藥物”還可例如選自：(i)用於調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素藥物，諸如抗雌激素藥物(anti-estrogen)和選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®；枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和FARESTON® (枸櫞酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(調節腎上腺中雌激素產生)的芳香酶抑制劑，例如4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE®(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦(exemestane); Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑; Novartis)和ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole); AstraZeneca)；(iii)抗雄激素藥物(anti-androgen)，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑，諸如MEK1/2抑制劑，例如，曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、pimasertib和GDC-0973；(v)脂類激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，諸如抑制異常細胞增殖中所涉及的信號傳導通路中的基因表達的反義寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶諸如VEGF表達抑制劑(例如，ANGIOZYME®)和HER2表達抑制劑；(viii)抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑諸如洛匹那韋(lopinavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、地瑞那韋(darunavir)和阿紮那韋(atazanavir)；(ix)疫苗諸如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®和VAXID®；PROLEUKIN® rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；(x)抗血管生成藥物諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech)；以及(xi)上述任何物質的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物。
“化學治療藥物”還可例如選自治療性抗體，諸如阿侖珠單抗(alemtuzumab)(Campath)、貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®, Imclone)；帕木單抗(panitumumab)(VECTIBIX®, Amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec)、培妥珠單抗(pertuzumab)(OMNITARG®, 2C4, Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®, Genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar, Corixia)和抗體藥物軛合物奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth)。
具有作為化學治療藥物的治療潛力且與選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立體異構體及其醫藥上可接受的鹽聯用的人源化單純系抗體可例如選自：阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、貝伐珠單抗(bevacizumab)、莫比伐珠單抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達克珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、elotuzumab、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、mpdl3280A、馬妥珠單抗(matuzumab)、medi4736、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、Pembroluzima、培妥珠單抗(pertuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、resyvizumab、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、曲司珠單抗(trastuzumab)、tremelizumab、西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗(urtoxazumab)和維西珠單抗(visilizumab)。
在第六態樣，本申請還提供組合物，其包含本申請公開的選自(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑，例如，載體、稀釋劑或佐劑。
本申請還提供組合物，其包含選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽以及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
雖然任何給定情況下最合適的途徑應取決於具體主體、活性成分所要施用針對的疾病的性質和嚴重度，但是包含選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽的組合物可以用多種已知的方式施用，諸如口服施用、局部施用、直腸施用、胃腸外施用，藉由吸入噴霧施用或經由植入的貯器施用。本申請使用的術語“胃腸外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。本申請公開的組合物可方便地以單位劑型存在且可藉由任一種本領域中熟知的方法來製備。
所述選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽可以下列形式來施用：固體劑型，諸如膠囊、片劑、錠劑(troche)、糖丸(dragée)、顆粒劑和粉劑；或者液體劑型，諸如酏劑、糖漿劑、乳劑、分散劑和混懸劑。本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽還可以下列形式來胃腸外施用：無菌液體劑型，諸如分散劑、混懸劑或溶液劑。還可用於施用本申請公開的至少一種選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽的其它劑型如用於表面施用的軟膏劑、乳膏劑、滴劑、透皮貼劑或粉劑；如用於眼部施用的眼用溶液或混懸液製劑，即滴眼劑；如用於吸入或鼻內施用的氣溶膠噴霧劑或粉劑組合物；或者用於直腸或陰道施用的乳膏劑、軟膏劑、噴霧劑或栓劑。
還可使用明膠膠囊，其含有本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種其醫藥上可接受的鹽以及粉狀載體，諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用於製備壓製片。片劑和膠囊都可製備成為持續釋放產品，以在一段時間內提供藥物的持續釋放。可將壓製片進行糖包衣或薄膜包衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道並保護片劑免受大氣的破壞，或者進行腸溶包衣，用於在胃腸道內選擇性崩解。
用於口服施用的液體劑型還可包括至少一種選自用于提高患者接受性的著色劑和矯味劑的試劑。
通常，水、合適的油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)和相關的糖溶液和二醇類諸如丙二醇或聚乙二醇可為用於胃腸外溶液的合適載體的實例。用於胃腸外施用的溶液可包含至少一種本申請公開的化合物的水溶性鹽、至少一種合適的穩定劑，並且如有必要，包含至少一種緩衝物質。抗氧化劑諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，其單獨或組合，可為合適穩定劑的實例。還可將枸櫞酸及其鹽和EDTA鈉用作合適穩定劑的實例。此外，胃腸外溶液還可包含至少一種防腐劑，所述防腐劑例如選自苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯以及三氯叔丁醇(chlorobutanol)。
醫藥上可接受的載體例如選自與組合物的活性成分相容(且在一些實施例中，能夠穩定活性成分)且對所要治療的受試者無害的載體。例如，增溶劑，諸如環糊精(其可與本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受的鹽形成特定的更易溶解的複合物)，可用作用於遞送活性成分的藥物賦形劑。其它載體的實例包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和色素諸如D&C Yellow # 10。合適的醫藥上可接受的載體在本領域的標準參考文本Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol中有述。
藉由體內測定還可考查本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在治療癌症中的效力。舉例而言，可對患有癌症的動物(例如，小鼠模型)施用本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種其醫藥上可接受的鹽並且可得到其治療效果。一項或多項上述測試中的陽性結果足以增加科學的知識寶庫，並由此足以說明所測試化合物和/或鹽的實際效用。基於所述結果，還可確定針對動物(諸如人類)的適當劑量範圍和施用途徑。
對於經吸入施用，本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽可方便地以氣溶膠噴霧劑呈現形式從壓力包裝或霧化器中進行遞送。本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽還可以粉劑形式進行遞送，可將其進行配製，然後借助吹入式粉末吸入裝置(insufflation powder inhaler device)可吸入粉劑組合物。一種用於吸入的示例性遞送系統可為計量劑量吸入(metered dose inhalation) (MDI)氣溶膠，可將其配製成本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在至少一種合適的拋射劑(例如選自氟碳化合物和烴)中的混懸液或溶劑。
對於眼部施用，眼用製劑可與適當重量百分比的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在適當的眼用媒介物中的溶液或混懸液進行配製，由此使得本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立體異構體及至少一種其醫藥上可接受的鹽與眼表面保持接觸足夠的時間段，使化合物滲入眼睛的角膜和內部區域。
用於施用本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽的有用藥物劑型包括，但不限於，硬和軟明膠膠囊、片劑、胃腸外注射劑和口服混懸劑。
施用劑量將取決於多種因素，諸如接受者的年齡、健康狀況和體重，疾病的程度，同步治療的類型，(如果有)治療的頻率和期望效果的性質。通常，活性成分的日劑量可例如從每天0.1至2000 mg變化。例如，每天一次或多次10-500 mg可有效地獲得期望結果。
在一些實施例中，許多單位膠囊可藉由以下方式來製備：將標準的兩件式硬明膠膠囊每個用例如100 mg呈粉末形式的本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立體異構體及其醫藥上可接受的鹽、150 mg乳糖、50 mg纖維素和6 mg硬脂酸鎂進行裝填。
在一些實施例中，可製備本申請公開的至少一種選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽與食用油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)的混合物，然後借助變容真空泵(positive displacement pump)注射至明膠中，形成含有100 mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌，然後乾燥。
在一些實施例中，可藉由常規操作製備多種片劑，從而使得所述劑量單位包含例如100 mg至少一種選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽、0.2 mg膠體二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉和98.8 mg乳糖。可使用適當的包衣以提高適口性或延遲吸收。
在一些實施例中，適於經注射施用的胃腸外組合物可藉由以下方式來製備：將1.5重量%的本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種對映異構體、非對映異構體或其醫藥上可接受的鹽在10體積%的丙二醇中進行攪拌。用注射用水將溶液調至期望體積，然後進行滅菌。
在一些實施例中，可製備用於口服施用的含水混懸液。例如，可使用以下含水混懸液：每5 ml含水混懸液包含100 mg極細的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽、100 mg羧甲基纖維素鈉、5 mg苯甲酸鈉、1.0 g山梨醇溶液U.S.P.和0.025 ml香草醛。
當選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽分步施用或與至少一種其它治療藥物組合施用時，通常使用相同的劑型。當以物理組合施用藥物時，根據所組合藥物的相容性選擇劑型和施用途徑。因此，將術語“共同施用”理解為包括同時或先後或者以至少兩種活性組分的固定劑量組合的形式施用至少兩種藥物。
本申請公開的選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立體異構體及其醫藥上可接受的鹽可作為唯一活性成分或與至少一種第二活性成分施用，所述第二活性成分例如選自已知在患者中用於治療癌症的其它活性成分。 實例
下文實例意在完全是示例性的，而不應當被視為以任何方式進行限制。雖然已儘量確保所用數字/數量(例如，量、溫度等)的準確性，但是仍存在一些實驗性誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度為單位。試劑購自商業供應商諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，除非另有說明，否則所述試劑未經進一步純化即使用。
除非另有說明，否則下文所述反應在正壓力的氮氣或氬氣下或者用乾燥管在無水溶劑中進行；反應燒瓶裝配有用於經由注射器引入底物和試劑的橡膠墊片；並且玻璃儀器是經烘箱乾燥和/或加熱乾燥的。
除非另有說明，否則柱層析純化在具有矽膠柱的Biotage系統(生產商：Dyax Corporation)或在矽膠SepPak管柱(Waters)上進行，或者在使用預裝矽膠管柱的Teledyne Isco Combiflash純化系統上進行。
在400 MHz操作的Varian儀器上記錄1 H NMR譜。使用CDCl3 、CD2 Cl2 、CD3 OD、D2 O、d6 -DMSO、d6 -丙酮或(CD3 )2 CO作為溶劑並且使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d6 -DMSO：2.50 ppm；d6 -丙酮：2.05；(CD3 )2 CO：2.05)作為參照標準獲得1 H-NMR譜。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、qn (五重峰)、sx (六重峰)、m (多重峰)、br (加寬的)、dd (雙二重峰)、dt (雙三重峰)。給出時，偶合常數以赫茲(Hz)為單位進行報告。除試劑外的所有化合物命名均由ChemDraw version 12.0生成。
在以下實例中，使用以下縮寫：
Figure 106132766-A0304-0001
 實例C：8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的合成
實例C101：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image781
Figure 02_image783
Figure 02_image785
Figure 02_image787
Figure 02_image789
步驟1：4-(4-甲氧基苯基)環己-1-酮
向4-(4-羥基苯基)環己-1-酮(10 g, 52.6 mmol)於DMF (60 mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (34g, 105.2 mmol)和MeI (4.87 mL)。將混合物在室溫攪拌過夜。過濾固體並向濾液中添加H2 O (200 mL)，用EA (100mL × 2)萃取。將有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(11.3g)，其為白色固體，未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H,), 3.72 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.01-2.05(m, 2H)和1.80-1.85 (m, 2H)。 步驟2：N'-(4-(4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
向4-(4-甲氧基苯基)環己-1-酮(10.7g, 52.5 mmol)於MeOH (70 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(9.8 g, 52.5 mmol)。將混合物在室溫在N2 下攪拌過夜。向混合物中添加水(70 mL)，過濾固體並乾燥，得到產物(17.2g, 87.8%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 10.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 2.69 - 2.76(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.23 - 2.25(m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 3H)和1.40 - 1.52 (m, 2H)。 步驟3：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮
向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2 g, 10.7 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(6 g, 16.05 mmoL)和Cs2 CO3 (5.2 g, 16.05 mmol)。將混合物在100℃在N2 下攪拌過夜。過濾固體並藉由用EA: PE = 1:1 -1: 0溶離的柱層析進一步純化濾液，得到產物(1.8 g)，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物(810 mg, 20%)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.35(s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 3H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.23 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.15-3.17 (m, 1H), 2.40 -2.47(m,1H), 2.01-2.05(m, 2H), 1.80-1.83(m, 3H), 1.44-1.58(m, 4H), 0.95-1.01(m, 2H)和0.77-0.81 (m, 2H)。 步驟4：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image791
向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮(810 mg, 2.2 mmol)於MeOH (80 mL)中的溶液中添加NaBH4 (167mg, 4.4 mmol)。將混合物在室溫攪拌2h，在真空下除去溶劑。向殘餘物中添加H2 O(50 ml)，過濾固體並乾燥，得到產物(580 mg, 86%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.21(s, 1H), 8.11(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.16 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.19 - 1.41 (m, 5H), 0.88 - 0.94 (m, 2H), 和0.69-0.71 (m, 2H)。
實例C101a和C101b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image793
Figure 02_image795
Figure 02_image797
使用以Hex (0.1%DEA):EtOH=60:40作為溶離試劑的在Chiralpak IC上的製備型HPLC分離外消旋C101a和C101b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為3.100 min時溶離，將其溶於DCM(5 mL)，並添加HCl/EA(3N, 3mL)且在室溫攪拌1h，過濾固體，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (brs, 1H), 5.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.20-2.43 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.21-1.44 (m, 5H), 1.03-1.08(m, 2H)和0.79-0.86(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 377；並且另一種對映異構體在滯留時間為5.765 min時溶離，將其溶於DCM(5 ml)，並添加HCl/EA(3N, 3mL)且在室溫攪拌1h，過濾固體，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.25 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65(brs, 1H), 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.32-2.49 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.21-1.41 (m, 5H), 1.00-1.06 (m, 2H)和0.76-0.84(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =377；
酶和細胞測定中最有效的化合物C101a的絕對立體化學在α-對掌性碳原子上被歸屬為(S)-組態，並且基於其與IDO1酶的共晶結構，環己烷上的相對立體化學被歸屬為反式組態。
實例C102：(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image799
Figure 02_image801
Figure 02_image803
Figure 02_image805
Figure 02_image807
Figure 02_image809
Figure 02_image811
Figure 02_image813
步驟1：4-環丙基-2-甲基吡啶-3-甲醛
在-60℃，向4-環丙基-2-甲基吡啶-3-甲腈(100g, 63.3 mmol)於DCM (1 L)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.5 mol)，持續約3 h。在起始物質完全消失後，將混合物傾入HCl /冰溶液。然後用NaOH調節pH=13。用EA (1L × 2)萃取混合物。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物，藉由矽膠柱層析(用EA:PE=1:1溶離)將其純化，得到產物(60 g, 59%)，其為棕色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.73 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.2Hz, 1H), 2.67-2.72(m, 4H), 1.08-1.14(m, 2H)和0.83-0.88(m, 2H)。 步驟2：2-(氯甲基)-4-環丙基吡啶-3-甲醛
在0℃，向4-環丙基-2-甲基吡啶-3-甲醛(60 g, 373 mmol)於DCM (500 mL)中的溶液中慢慢添加1,3,5-三氯-1,3,5-三氮雜環己烷-2,4,6-三酮(129.8g, 559.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，過濾析出物並用NaHCO3 水溶液(100 mL × 3)洗滌濾液。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(60g, 粗制的)，其為棕色油狀物，未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：N-((4-環丙基-3-甲醯基吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺
向2-(氯甲基)-4-環丙基吡啶-3-甲醛(60g, 306mmol)於DMF (150 mL)中的溶液中添加二甲醯胺基鈉(58 g, 612 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。過濾固體並濃縮濾液，得到粗產物，藉由用PE:EA=0~1:1溶離的柱層析將其純化，得到產物(35g, 49%)，其為黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.85 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 2H)和0.89-0.94(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 233； 步驟4：7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛
將Ac2 O (100 mL)和HCOOH (100 mL)的混合物在50℃攪拌4h，冷卻至室溫後，添加N-((4-環丙基-3-甲醯基吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺(35 g, 151 mmol)並在室溫攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將其用Na2 CO3 水溶液調節pH=13，用DCM (200 ml × 3)萃取，濃縮並藉由用EA:PE = 1: 1溶離的柱層析進一步純化粗產物，得到產物(17g, 61%)，其為黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H,), 2.84-2.91 (m, 1H), 1.12-1.75(m, 2H)和0.96-1.01(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =187； 步驟5：(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 10.7 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(5.77 g, 16 mmol)和Cs2 CO3 (7 g, 21.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml × 3)萃取，合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.2 g, 31.57%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟6：(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image815
在室溫，向粗制的(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(0.5 g, 1.32 mmol)於EtOH (20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (100 mg, 2.64 mmol)，將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml × 3)萃取，合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，，將其用甲醇洗滌，得到產物，其為白色固體(230 mg, 46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.46-2.49 (m , 1H), 2.31-2.33 (m , 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.99-2.01 (m , 1H), 1.83-1.86 (m , 1H), 1.66-1.68 (m , 1H), 1.40-1.44 (m , 2H), 1.11-1.30 (m , 4H), 0.91-0.94 ( m , 2H), 0.69-0.71 (m , 2H)。LC-MS (M+H)+ =379。
實例C102a和C102b：(S)-(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image817
Figure 02_image819
Figure 02_image821
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex (0.1%DEA): EtOH=60:40作為溶離試劑)分離外消旋C102a和C102b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=60:40作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.431 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到C102a，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.33 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.24-2.25 (m , 2H), 1.83-1.92 (m , 1H), 1.72-1.74 (m , 1H), 1.46-1.22 (m, 6H), 1.04 (m , 2H), 0.81 (m , 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.432 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到C102b，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.29 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.24-2.25 (m , 2H), 1.83-1.92 (m , 1H), 1.72-1.74 (m , 1H), 1.46-1.22 (m, 6H), 1.02-1.04 (m , 2H), 0.79-0.81 (m , 2H)；基於更有效的異構體C102a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C102a和C102b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例C102相同的操作製備實例C103。
實例C103：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image823
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21(s, 1H), 8.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.16(d, J = 7.2Hz, 1H), 5.30(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96(dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.00-4.03(m, 2H), 3.60-3.63(m, 3H), 3.29(s, 3H), 2.30-2.39(m, 2H), 2.14-2.17(m, 1H), 1.95-2.00(m, 1H), 1.81-1.85(m, 1H), 1.64-1.68(m, 1H), 1.18 - 1.41(m, 5H), 0.88 - 0.96(m, 2H)和0.67-0.73(m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =422。
實例C103a和C103b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image825
Figure 02_image827
Figure 02_image829
使用製備型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋C103a和C103b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1% DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為6.12 min時溶離(C103a)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加乙酸乙酯/鹽酸溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 422;1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.61(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.71 (brs, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 7.6Hz),4.00-4.03(m, 2H), 3.60-3.63(m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 1.82-1.92(m, 2H),1.68-1.73(m, 1H), 1.18-1.43(m, 5H), 1.03-1.06(m, 2H)和0.79-0.83(m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為9.42 min時溶離(C103b)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加乙酸乙酯/鹽酸溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，MS (ESI) m/e [M+1]+ 422;1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.61(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.71 (brs, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.0Hz),4.00-4.03(m, 2H), 3.60-3.63(m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 1.82-1.92(m, 2H),1.68-1.73(m, 1H), 1.18-1.43(m, 5H), 1.03-1.06(m, 2H)和0.79-0.83(m, 2H)。基於更有效的異構體C103a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C103a和C103b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C104：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image831
Figure 02_image833
Figure 02_image835
Figure 02_image837
Figure 02_image839
步驟1：N'-(4-(4-羥基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-羥基苯基)環己-1-酮(10 g, 52.63 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(9.79 g, 52.63 mmol)，並將混合物攪拌5小時，然後過濾，得到產物，其為白色固體(15 g, 79%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =359。 步驟2：N'-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
N'-(4-(4-羥基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2 g)溶於DMF (20 mL)，並添加TBDMSCl (1.09 g, 7.26 mmol)和咪唑(0.76 g, 11.18 mmol)，將混合物在70℃攪拌過夜。TLC (PE:EA=3:1，Rf =0.5)顯示反應完成。向混合物中添加H2 O (100 ml)，用EA (50 ml×3)萃取，合併有機層，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-6:1)純化，得到化合物N'-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2.6 g, 99%)，其為白色固體。 步驟3：(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並-[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1 g, 5.37 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(3.8 g, 8 mmol)和Cs2 CO3 (2.6 g, 8 mmol)並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml × 3)萃取，合併有機層，蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.3 g, 12%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =475。 步驟4：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-羥基苯基)環己基)甲酮
在22-24℃，向(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並-[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(1.0 g, 2.1 mmol)於THF (20 mL)中的溶液中添加1 M四丁基氟化銨於THF中的溶液(5 mL, 5 mmol)。將溶液攪拌2 h並用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機層分離並用H2 O (30 ml×3)洗滌，用EtOAc (50 ml × 2)萃取，並將有機層合並且以Na2 SO4 乾燥。真空蒸發溶劑，得到(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-羥基苯基)環己基)甲酮(303 mg, 40%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =361。 步驟5：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image841
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-羥基苯基)環己基)甲酮(303 mg, 0.84 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (64 mg, 1.68 mmol)，將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚2,2,2-三氟乙酸鹽，其為白色固體(100 mg, 33%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.24 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.16-1.27(m, 5H), 0.97-1.04 (m, 2H), 和0.76-0.85 (m, 2H)。
實例C104a和C104b：4-((1S,4r)-4-((S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚和4-((1R,4r)-4-((R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image843
Figure 02_image845
Figure 02_image847
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex (0.1% DEA):IPA=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C104a和C104b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):IPA=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.268 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 2.31-2.33 (m , 2H), 2.16-2.18 (m , 1H), 1.98-2.00 (m , 1H), 1.81-1.84 (m , 1H), 1.63-1.67 (m , 1H), 1.36-1.38 (m , 1H), 1.22-1.27 (m , 4H), 0.87-0.98 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為1.841 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.18 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.31-2.33 (m , 2H), 2.16-2.18 (m , 1H), 1.98-2.00 (m , 1H), 1.81-1.84 (m , 1H), 1.63-1.67 (m , 1H), 1.36-1.38 (m , 1H), 1.22-1.27 (m , 4H), 0.87-0.98 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。基於更有效的異構體C104a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C104a和C104b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)C104a和C104b，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C105：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image849
Figure 02_image851
Figure 02_image853
Figure 02_image855
Figure 02_image857
Figure 02_image859
Figure 02_image861
Figure 02_image863
Figure 02_image865
步驟1：8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li (52 mL, 2.4 M)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(30 g, 124 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(13 g, 83 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：4'-(三氟甲氧基)-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(83 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後將有機層合並且減壓蒸發，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己-1-酮
在室溫，在H2 (0.4 Mpa)下，向4'-(三氟甲氧基)-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(83 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)並將混合物攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到30 g油狀物，其為粗產物。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己-1-酮(30g, 116 mmol)於甲醇(150 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(21 g, 116 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物(20 g)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.20 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.28 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 3H), 和1.45-1.57 (m, 2H)。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1.86 g, 10 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)亞環己基)-苯磺醯肼(8.5 g, 20 mmol)和Cs2 CO3 (6.5 g, 40 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑，添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.7 g, 40%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =429。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image867
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮(1.7 g, 4 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.8 g, 20 mol)，並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE/EA=1:1)，得到產物，其為白色固體(800 mg, 47%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.38-1.46(m, 1H), 1.19-1.32 (m, 4H), 0.89-0.95 (m, 2H), 和0.68-0.73 (m, 2H)。
實例C105a和C105b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image869
Figure 02_image871
Figure 02_image873
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C105a和C105b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.509 min時溶離(C105a)，然後將其溶於THF (10 mL)，並在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.38-1.46(m, 1H), 1.19-1.32 (m, 4H), 0.89-0.95 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為4.124 min時溶離(C105b)，然後將其溶於THF (10 mL)，並在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.38-1.46(m, 1H), 1.19-1.32 (m, 4H), 0.89-0.95 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H)。基於更有效的異構體C105a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C105a和C105b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例 C106：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈
Figure 02_image875
Figure 02_image877
Figure 02_image879
Figure 02_image881
Figure 02_image883
步驟1：N'-(4-(4-氰基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-側氧基環己基)苯甲腈(5.0 g, 25 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(4.7 g, 25 mmol)並將混合物攪拌5小時。從溶液中析出白色固體，然後過濾固體，得到產物(6.8 g, 74%產率)，MS (ESI) m/e [M+1]+ =368。 步驟2：4-(4-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-羰基)環己基)苯甲腈
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.4 g, 13 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氰基苯基)亞環己基)-4-甲基-苯磺醯肼(4.8 g, 13 mmol)和Cs2 CO3 (8.4 g, 26 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機層，蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.0 g, 21%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟，MS (ESI) m/e [M+1]+ =370。 步驟3：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈
Figure 02_image885
在室溫，向4-(4-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-羰基)環己基)苯甲腈(1.0 g, 2.7 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (1.0 g, 27 mol)，將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，並用甲醇洗滌，得到粗產物，然後將其溶於THF (10 mL)，並在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.53 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 4H), 0.92-0.95 (m, 2H), 和 0.70-0.73 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =372。
實例C106a和C106b：4-((1S,4r)-4-((S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈和4-((1R,4r)-4-((R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈
Figure 02_image887
Figure 02_image889
Figure 02_image891
使用製備型HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):IPA=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C106a和C106b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):IPA=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.560 min時溶離，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.44 (m, 3H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 2.55-2.57 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 4H), 0.92-0.95 (m, 2H), 及 0.70-0.73 (m, 2H)，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.988 min時溶離，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.44 (m, 3H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 2.55-2.57 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 4H), 0.92-0.95 (m, 2H), 及 0.70-0.73 (m, 2H)。基於更有效的異構體C106a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C106a和C106b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C107：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image893
Figure 02_image895
Figure 02_image897
Figure 02_image899
Figure 02_image901
Figure 02_image903
Figure 02_image905
Figure 02_image907
Figure 02_image909
步驟1：8-(4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(20 g, 75 mmol)、1-氟-4-碘苯(20 g, 90 mmol)、Pd(dppf )Cl2 (5.5 g, 7.5 mmol)和Cs2 CO3 (36.6 g, 112.5 mmol)於二噁烷(200 mL)中的溶液，將混合物在90℃在N2 下攪拌3h。TLC (PE:EA=5:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O(100 ml)並用EA (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-6:1)純化，得到化合物3 (15 g, 85.7%)，其為紅色固體。 步驟2：4'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(13 g, 52.63mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(4-氟苯基)環己-1-酮
向4'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(5 g, 26.3mmol)於乙酸乙酯:EA=1:1 (100 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.5 g, 50%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：N'-(4-(4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-氟苯基)環己-1-酮(4.5 g, 23.3mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(4.3 g, 23.3 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE:EA=4:1)，得到7 g，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =361。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(對甲苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 10.7 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加化合物6 (5.77 g, 16 mmol)和Cs2 CO3 (7 g, 21.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.2 g, 31.57%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =363。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image911
在室溫，向粗化合物7 (0.7 g, 2.2 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (167 mg, 4.4 mmol)並將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，將其用甲醇洗滌，得到產物，其為白色固體(250 mg, 25%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.32-2.34 (m , 1H), 2.17-2.19 (m , 1H), 1.99-2.01 (m , 1H), 1.85-1.87 (m , 1H), 1.66-1.68 (m , 1H), 1.42-1.44 (m , 1H), 1.33-1.18 (m, 4H), 0.93-1.02 (m , 2H), 0.70-0.72 (m , 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =365。
實例C107a和C107b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4-氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image913
Figure 02_image915
Figure 02_image917
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex (0.2%IPAmine):EtOH=60:40作為溶離試劑)分離外消旋C107a和C107b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH=60:40作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.431 min時溶離(C107a)，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.84 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.27-2.29 (m , 3H), 1.95-2.00 (m , 1H), 1.85-1.87 (m , 1H), 1.69-1.72 (m , 1H), 1.35-1.49 (m, 2H), 1.35 (m , 5H), 0.92-1.00 (m , 2H), 0.76-0.80 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.432 min時溶離(C107b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.99-2.00 (m, 1H), 1.85-1.87 (m, 1H), 1.67-1.69 (m, 1H), 1.42-1.44 (m, 1H), 1.19-1.34 (m, 4H), 0.95-1.00 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 2H)。基於更有效的異構體C107a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C107a和C107b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C108：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image919
Figure 02_image921
Figure 02_image923
Figure 02_image925
Figure 02_image927
Figure 02_image929
Figure 02_image931
Figure 02_image933
Figure 02_image934
步驟1：8-(2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(20 g, 75 mmol)、1-氟-2-碘苯(20 g, 90 mmol)、Pd(dppf )Cl2 (5.5 g, 7.5 mmol)和CS2 CO3 (36.6 g, 112.5 mmol)於二噁烷(200 mL)，將混合物在90℃在N2 下攪拌3h。TLC (PE:EA=5:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O(100 ml)，用EA (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-6:1)純化，得到化合物3 (15 g, 85.7%)，其為紅色固體。 步驟2：2'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(13 g, 52.63mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(2-氟苯基)環己-1-酮
向2'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(5 g, 26.3mmol)於乙酸乙酯:EA=1:1 (100 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.5 g, 50%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：N'-(4-(2-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(2-氟苯基)環己-1-酮(4.5 g, 23.3mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(4.3 g, 23.3 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE:EA=4:1)，得到7 g，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =361。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 10.7 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加化合物6 (5.77 g, 16 mmol)和Cs2 CO3 (7 g, 21.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.0 g, 29%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image936
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)環己基)甲酮(0.7 g, 2.2 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (167 mg, 4.4 mmol)，將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，將其用甲醇洗滌，得到產物，其為白色固體(28 mg, 28%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.77-2.79 (m , 1H), 2.33-2.37 (m , 1H), 2.18-2.20 (m , 1H), 2.01-2.04 (m , 1H), 1.82-1.86 (m , 1H), 1.66-1.68 (m , 1H), 1.48-1.52 (m , 1H), 1.21-1.26 (m , 4H), 0.92-0.95 (m , 2H), 0.70-0.72 (m , 2H)。
實例C108a和C108b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(2-氟苯基)環己基)甲醇(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(2-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image938
Figure 02_image940
Figure 02_image942
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C108a和C108b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex (0.2%IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.083 min時溶離(C108a)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.77-2.79 (m , 1H), 2.25-2.28 (m , 2H), 1.96-2.00 (m , 1H), 1.82-1.85 (m , 1H), 1.69-1.71 (m , 1H), 1.41-1.57 (m, 1H), 1.40-1.45 (m , 4H), 0.98-1.05 (m , 2H), 0.75-0.88 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為5.122 min時溶離(C108b)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.77-2.79 (m , 1H), 2.25-2.28 (m , 2H), 1.96-2.00 (m , 1H), 1.82-1.85 (m , 1H), 1.69-1.71 (m , 1H), 1.41-1.57 (m, 1H), 1.40-1.45 (m , 4H), 0.98-1.05 (m , 2H), 0.80-0.85 (m, 2H)。基於更有效的異構體C108a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C108a和C108b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C109：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image944
Figure 02_image946
Figure 02_image948
Figure 02_image950
Figure 02_image952
Figure 02_image954
Figure 02_image956
Figure 02_image958
Figure 02_image960
步驟1：8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(20 g, 75 mmol)、1-氟-3-碘苯(20 g, 90 mmol)、Pd(dppf )Cl2 (5.5 g, 7.5 mmol)和Cs2 CO3 (36.6 g, 112.5 mmol)於二噁烷(200 mL)，將混合物在90℃在N2 下攪拌3h。TLC (PE:EA=5:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O(100 ml)，用EA (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-6:1)純化，得到產物(15 g, 85.7%)，其為紅色固體。 步驟2：3'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(13 g, 52.63mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(3-氟苯基)環己-1-酮
向3'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(5 g, 26.3mmol)於乙酸乙酯:EA=1:1 (100 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.5 g, 50%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：N'-(4-(3-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3-氟苯基)環己-1-酮(4.5 g, 23.3mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(4.3 g, 23.3 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到產物(7 g)，其為白色固體。[M+1]+ =361。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 10.7 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加化合物6 (5.77 g, 16 mmol)和Cs2 CO3 (7 g, 21.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.0 g, 29%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+1]+ =363。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image962
在室溫，向粗化合物7 (0.7 g, 2.2 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (167 mg, 4.4 mmol)並將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，將其用甲醇洗滌，得到產物，其為白色固體(28 mg, 28%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 4H), 0.93-1.02 (m, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H)。
實例C109a和C109b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(3-氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image964
Figure 02_image966
Figure 02_image968
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C109a和C109b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.587 min時溶離(C109a)，將其溶於THF (10 mL)，添加乙酸乙酯/鹽酸溶液(0.5 mL, 4.0M)並在室溫攪拌，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21-2.25 (m , 2H), 1.81-1.99 (m, 2H), 1.73-1.76 (m , 1H), 1.50-1.20 (m, 6H), 0.98-1.05 (m , 2H), 0.78-0.82 (m , 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為6.427 min時溶離(C109b)，將其溶於THF (10 mL)，添加乙酸乙酯/鹽酸溶液(0.5 mL, 4.0M)並在室溫攪拌，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.45 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21-2.25 (m , 2H), 1.81-1.99 (m, 2H), 1.73-1.76 (m , 1H), 1.50-1.20 (m, 6H), 0.98-1.05 (m , 2H), 0.78-0.82 (m , 2H)。基於更有效的異構體C109a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C109a和C109b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C110：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(對甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image970
Figure 02_image972
Figure 02_image974
Figure 02_image976
Figure 02_image978
Figure 02_image980
Figure 02_image981
Figure 02_image983
步驟1：8-(對甲苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li (48 mL, 2.4 M)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-4-甲基苯(20 g, 117 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(12 g, 78 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並蒸發，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：4'-甲基-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(對甲苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(78 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(對甲苯基)環己-1-酮
向4'-甲基-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(78 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)，並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(對甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(對甲苯基)環己-1-酮(78 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(14.5 g, 78 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE:EA=4:1)，得到4.5 g，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =357。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(對甲苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.4 g, 12.7 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(對甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼(4.5 g, 12.7 mmol)和Cs2 CO3 (8.4 g, 26 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.4 g, 38%產率)，並且其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =359。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(對甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image985
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(對甲苯基)環己基)甲酮(1.4 g, 3.9 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (1.6 g, 39 mol)，將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，使用對掌性HPLC將其純化，得到化合物C110a和C110b。
實例C110a和C110b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(對甲苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(對甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image987
Figure 02_image989
Figure 02_image991
使用製備型HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):IPA=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C110a和C110b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):IPA=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為5.454 min時溶離(C110a)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03-7.08 (m, 4H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 4H), 0.93-0.95 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為9.386 min時溶離(C110b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03-7.08 (m, 4H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 4H), 0.93-0.95 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H)。基於更有效的異構體C110a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C110a和C110b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C111：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(間甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image993
Figure 02_image995
Figure 02_image997
Figure 02_image999
Figure 02_image1001
Figure 02_image1003
Figure 02_image1005
Figure 02_image1007
Figure 02_image1009
步驟1：8-(間甲苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-BuLi (48 mL, 2.4 M)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-3-甲基苯(20 g, 117 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液並將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(12 g, 78 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並蒸發，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：3'-甲基-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(間甲苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(78 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，減壓蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(間甲苯基)環己-1-酮
向3'-甲基-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(78 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)，並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到13 g油狀物。MS (ESI) m/e [M+1]+ =189。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(間甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(間甲苯基)環己-1-酮(13g, 69 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(11 g, 69 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到4-甲基-N'-(4-(間甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼(13 g)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =357。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(間甲苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 11 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(間甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼(7.8 g, 22 mmol)和Cs2 CO3 (7.2 g, 22 mmol)並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物 得到粗產物，其為固體(1.5 g, 38%產率)，並且其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =359。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(間甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1011
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基) (4-(間甲苯基)環己基)甲酮(1.5 g, 4.2 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.8 g, 21 mol)，並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並用甲醇洗滌殘餘物，得到產物，其為白色固體(630 mg, 42%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 4H), 0.91-0.95 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
實例C111a和C111b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(間甲苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(間甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1013
Figure 02_image1015
Figure 02_image1017
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40作為溶離試劑)分離外消旋C111a和C111b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.386min時溶離(C111a)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 4H), 0.91-0.95 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為2.204 min時溶離(C111b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 4H), 0.91-0.95 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。基於更有效的異構體C111a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C111a和C111b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C112：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(鄰甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1019
Figure 02_image1021
Figure 02_image1023
Figure 02_image1025
Figure 02_image1027
Figure 02_image1029
Figure 02_image1031
Figure 02_image1033
步驟1：8-(鄰甲苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-BuLi (48 mL, 2.4 M)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-2-甲基苯(20 g, 117 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(12 g, 78 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並減壓蒸發，得到粗產物，並且其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：2'-甲基-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(鄰甲苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(78 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後減壓蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(鄰甲苯基)環己-1-酮
向2'-甲基-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(78 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)，並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，藉由柱層析(PE作為溶離試劑)將其純化，得到4-(鄰甲苯基)環己-1-酮(6.3 g, 油狀物)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =189。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(鄰甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(鄰甲苯基)環己-1-酮(6.3g, 33 mmol)於甲醇(150 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(6.2 g, 33 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到4-甲基-N'-(4-(鄰甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼(4.0 g)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =357。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(鄰甲苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 11.2 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(鄰甲苯基)亞環己基)苯磺醯肼(4.0 g, 11.2 mmol)和Cs2 CO3 (7.3 g, 22.4 mmol)並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.9 g, 22%產率)，並且其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(鄰甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1035
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(鄰甲苯基)環己基)甲酮(0.9 g, 2.5 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.5 g, 25 mol)，並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並用甲醇洗滌殘餘物，得到產物，其為白色固體(250 mg, 39%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.17(m, 4H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97-4.50 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.22-1.35 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H)。
實例C112a和C112b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(鄰甲苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(鄰甲苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1037
Figure 02_image1039
Figure 02_image1041
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C112a和C112b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.407 min時溶離，將其溶於EA (4N HCl)並攪拌0.5h，過濾得到C112a，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01-7.14 (m, 4H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 4H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 5H), 1.04-1.07 (m, 2H), 0.75-0.76 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.218 min時溶離，將其溶於EA (4N HCl)並攪拌0.5h，過濾得到C112b，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01-7.14 (m, 4H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 4H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 5H), 1.04-1.07 (m, 2H), 0.75-0.76 (m, 2H)。基於更有效的異構體C112a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C112a和C112b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例C102相同的操作合成化合物C113和C114。
實例C113：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1043
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21(s, 1H), 8.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 6.83-6.92(m, 2H), 6.15(d, J = 7.2Hz, 1H), 5.30(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96(dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 2.82-2.85(m, 1H), 2.31-2.35(m, 1H), 2.18-2.20(m, 1H), 1.98-2.01(m, 1H), 1.77-1.81(m, 1H), 1.62-1.64(m, 1H), 1.15- 1.45(m, 5H), 0.92 - 0.98(m, 2H)和0.67-0.74(m, 2H)。
實例C113 a和C113b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(2-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(2-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1045
Figure 02_image1047
Figure 02_image1049
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C113a和C113b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.2% IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.53 min時溶離(C113a)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加乙酸乙酯/鹽酸溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.61(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.70 (brs, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.4Hz), 3.76 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.64-1.68(m, 5H), 1.03-1.06(m, 2H)和0.81-0.85(m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為6.62 min時溶離(C113b)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加乙酸乙酯/鹽酸溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.61(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.70 (brs, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 3.76 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.64-1.68(m, 5H), 1.03-1.06(m, 2H)和0.81-0.85(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 377。基於更有效的異構體C113a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C113a和C113b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C114：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1051
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.22(s, 1H), 8.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 3H), 6.16(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.16(d, J = 6.8Hz, 1H), 5.32(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.28-2.45 (m, 3H), 2.17-2.18 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.15 - 1.49 (m, 4H), 0.88 - 0.98 (m, 2H)和0.67-0.75 (m, 2H)。
實例C114a和C114b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1053
Figure 02_image1055
Figure 02_image1057
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C114a和C114b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為20 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.46 min時溶離(C114a)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70-6.77 (m, 3H), 6.58(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.69 (brs, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 7.6Hz), 3.71 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.23-1.45(m, 5H), 1.02-1.05(m, 2H)和0.79-0.83(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 377；另一種對映異構體在滯留時間為4.60 min時溶離(C114b)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，P21 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.35 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70-6.77 (m, 3H), 6.58(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.69 (brs, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 7.6Hz), 3.71 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.23-1.45(m, 5H), 1.02-1.05(m, 2H)和0.79-0.83(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =377；基於更有效的異構體C114a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C114a和C114b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C115：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1059
Figure 02_image1061
Figure 02_image1063
Figure 02_image1065
Figure 02_image1067
Figure 02_image1069
Figure 02_image1071
Figure 02_image1073
步驟1：8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li (42 mL, 2.4 M)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(22.5 g, 100 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10.5 g, 67 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：4'-(三氟甲基)-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(67 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後減壓蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(4-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮
向4'-(三氟甲基)-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(67 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)，並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，藉由柱層析(PE作為溶離試劑)將其純化，得到18 g油狀物。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲基)苯基)亞環己基)-苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮(18g, 67 mmol)於甲醇(150 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(13.8 g, 67 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到7.5 g，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =411。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 11.2 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲基)苯基)亞環己基)-苯磺醯肼(9.0 g, 22 mmol)和Cs2 CO3 (7.3 g, 22.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.5 g, 31%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =413。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1075
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)甲酮(1.5 g, 3.6 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (1.4 g, 36 mol)並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，蒸發溶劑並用甲醇洗滌殘餘物，得到混合物(250 mg, 17%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =415。
實例C115a和C115b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1077
Figure 02_image1079
Figure 02_image1081
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C115a和C115b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.852 min時溶離，將其溶於EA (HCl, 4N)並攪拌0.5 h，得到C115a，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.30-1.49(m, 5H), 1.04-1.06 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為4.813 min時溶離，將其溶於EA (HCl, 4N)並攪拌0.5 h，得到 C115b，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.30-1.49(m, 5H), 1.04-1.06 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H)。基於更有效的異構體C115a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C115a和C115b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C116：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1083
Figure 02_image1085
Figure 02_image1087
Figure 02_image1089
Figure 02_image1091
Figure 02_image1093
Figure 02_image1095
Figure 02_image1097
Figure 02_image1099
步驟1：8-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-BuLi (42 mL, 2.4 M)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-2-(三氟甲基)苯(22.5 g, 100 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液，並將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10.5 g, 67 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：2'-(三氟甲基)-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(67 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後減壓蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(2-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮
向2'-(三氟甲基)-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(67 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到22 g油狀物。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(2-(三氟甲基)苯基)亞環己基)-苯磺醯肼
在室溫，向4-(2-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮(22g, 67 mmol)於甲醇(150 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(13.8 g, 67 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到17 g，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =411。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 11.2 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(2-(三氟甲基)苯基)亞環己基)-苯磺醯肼(9.0 g, 22 mmol)和Cs2 CO3 (7.3 g, 22.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.2 g, 27%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =413。
步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1101
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)甲酮(1.2 g, 2.9 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.6 g, 14.5 mol)並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(550 mg, 46%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.64(m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.18-1.43 (m, 4H), 0.92-0.96 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =415。
實例C116a和C116b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1103
Figure 02_image1105
Figure 02_image1107
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋C116a和C116b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.550 min時溶離，將其溶於EA ( HCl, 4N)並攪拌0.5 h，得到 C116a,1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.34 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58-7.64(m, 3H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.18-1.43 (m, 4H), 0.92-0.96 (m, 2H), 0.70-0.75 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為5.704 min時溶離，將其溶於EA ( HCl, 4N)並攪拌0.5 h，得到C116b，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.44 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.64(m, 3H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.18-1.43 (m, 4H), 0.92-0.96 (m, 2H), 0.70-0.75 (m, 2H)。基於更有效的異構體C116a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C116a和C116b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C117：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1109
Figure 02_image1110
Figure 02_image1112
Figure 02_image1114
步驟1：4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己-1-酮
向4-(4-羥基苯基)環己-1-酮(19 g, 100 mmol)於DMF (100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯(23 g, 100 mmol)和Cs2 CO3 (33 g, 100 mmol)並將混合物在80℃加熱24小時。然後減壓蒸發溶劑，藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化粗產物，得到產物，其為白色固體(19 g, 70%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H)。 步驟2：4-甲基-N'-(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己-1-酮(19 g, 77 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(14.3 g, 77 mmol)，並將混合物攪拌30 min。然後過濾混合物，得到產物，其為白色固體(20 g, 63%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19-5.24 (m, 1H), 4.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.45 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H)。 步驟3：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 11 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)亞環己基)-苯磺醯肼(9.1 g, 22 mmol)和Cs2 CO3 (7.1 g, 22 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色固體(1.5 g, 33%產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =417。 步驟4：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1116
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲酮(1.5 g, 3.6 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.7 g, 18 mol)，並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(660 mg, 44%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 4.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.34-1.43(m, 1H), 1.20-1.29 (m, 4H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H)。
實例C117a和C117b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1118
Figure 02_image1120
Figure 02_image1122
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以(Hex:DCM=3:1):EtOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C117a和C117b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以(Hex:DCM=5:1) (0.1%DEA):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.099 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.041 min時溶離。在室溫，向C117a (294 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(295 mg, 92%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.52 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 5H), 1.03-1.05 (m, 2H), 0.80-0.83 (m, 2H)。在室溫，向C117b (274 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(270 mg, 91%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.52 (m, 2H), 2.40-2.42 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 5H), 1.03-1.05 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H)。基於更有效的異構體C117a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C117a和C117b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例C101相同的操作合成實例C118和C119。
實例C118：(4-(4-(環戊基氧基)苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1124
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.67-1.66 (m , 5H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.26-1.16 (m, 5H), 0.94-0.92 (m , 2H), 0.75-0.65 (m, 2H)。[M+H]+ =431。
實例C118a和C118b：(S)-((1r,4S)-4-(4-(環戊基氧基)苯基)環己基)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-(環戊基氧基)苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1126
Figure 02_image1128
Figure 02_image1130
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex (0.1%DEA):EtOH=60:40作為溶離試劑)分離外消旋C118a和C118b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex (0.1%DEA):EtOH=60:40 作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.591 min時溶離(C118a)，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.42 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.401-2.32 (m, 3H), 2.23-2.20 (m , 3H), 1.87-1.83 (m, 5H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.57-1.55 (m, 3H), 1.40-1.22 (m, 6H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.85-0.75 (s, 3H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為3.038 min時溶離(C118b)，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 3H), 1.87-1.83 (m , 6H), 1.67-1.66 (m, 7H), 1.57-1.55 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 7H), 1.05-1.03 (m, 3H), 0.84-0.76 (m, 3H)。基於更有效的異構體C118a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C118a和C118b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C119：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1132
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.23(s, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.17 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.41-3.85 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.17 - 1.41(m, 5H), 0.90 - 0.96 (m, 2H), 和0.69-0.73 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 447；
實例C119a和C119b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1134
Figure 02_image1136
Figure 02_image1138
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C119a和C119b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.099 min時溶離(C119a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為8.162 min時溶離(C119b)。在室溫，向C119a (83.9 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(70.03 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61(d, J = 7.6 Hz,1H), 5.71 (brs, 1H), 5.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.23-2.49 (m, 3H), 1.82-1.93 (m, 4H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 5H), 1.03-1.06 (m, 2H), 和0.79-0.85 (m, 2H)。[M+H]+ =447. 在室溫，向C119b (82.4 mg)於DCM (6 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(66.67 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61(d, J = 7.6 Hz,1H), 5.75 (brs, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.41-3.48(m, 2H), 2.20-2.42 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 4H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.25-1.35 (m, 5H), 1.03-1.08 (m, 2H), 和0.79-0.85 (m, 2H)。[M+H]+ =447。基於更有效的異構體C119a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C119a和C119b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C120：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1140
Figure 02_image1142
Figure 02_image1144
Figure 02_image1146
Figure 02_image1148
Figure 02_image1150
Figure 02_image1151
Figure 02_image1153
步驟1：5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶
向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(15.3 g, 68 mmoL)於1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(18 g, 68 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (8.0 g, 6.8 mmol)和Cs2 CO3 (22 g, 68 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(12 g, 63%產率)。 步驟2：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶(12 g, 42 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮
向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-3-烯-1-酮(42 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(12 g, 油狀物)。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮(12g, 49 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(9.1 g, 49 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(9.0 g, 45%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.23 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 3H), 1.55-1.67 (m, 2H)。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0 g, 11 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞環己基)苯磺醯肼(9.0 g, 22 mmol)和Cs2 CO3 (7.2 g, 22 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色固體(1.2 g, 27%產率)，並且該粗品未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =414.2。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1155
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮(1.2 g, 2.9 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.6 g, 15 mol)，並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(600 mg, 50%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.04-2.06 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.50-1.54(m, 1H), 1.23-1.34 (m, 4H), 0.89-0.95 (m, 2H), 和0.70-0.75 (m, 2H)。
實例C120a和C120b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1157
Figure 02_image1159
Figure 02_image1161
使用製備型HPLC (在Phenomenex Lux 5u Cellulose-4上，以Hex(0.1%EDA):EtOH=73:27作為溶離試劑)分離外消旋C120a和C120b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Lux Cellulose-4上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.696 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為5.452 min時溶離。在室溫，向C120a (238 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(230 mg, 82%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24-2.26 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 4H), 1.04-1.06 (m, 2H), 和0.80-0.88(m, 2H)。在室溫，向C120b (260 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(250 mg, 82%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24-2.26 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 4H), 1.04-1.06 (m, 2H), 和0.80-0.88(m, 2H)。基於更有效的異構體C120a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C120a和C120b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C121：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1163
Figure 02_image1165
Figure 02_image1167
Figure 02_image1169
Figure 02_image1171
Figure 02_image1173
Figure 02_image1175
Figure 02_image1177
Figure 02_image1179
步驟1：8-(萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(19.2 g, 72 mmol)、1-溴萘(15 g, 72 mmol)、Pd(dppf )Cl2 (5.26 g, 7.2 mmol)和Cs2 CO3 (35.0 g, 108 mmol)於1,4-二噁烷(400 ml)，將混合物在90℃在N2 下攪拌過夜。TLC (PE:EA=5:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O (100 ml)並用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(PE:EA =40:1-10:1)將其純化，得到產物(18.20 g, 95%產率)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.91-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.58-5.60 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.43-2.48 (m, 2H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =267。 步驟2：4-(萘-2-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向8-(萘-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(12.66 g, 47 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.94-8.02 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 2H), 5.81-5.83 (m, 1H), 3.10-3.11 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =223。 步驟3：4-(萘-1-基)環己-1-酮
向4-(萘-1-基)環己-3-烯-1-酮(12.2 g, 54.95mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.2g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析(PE:EA =40:1-10:1)將其純化，得到產物(3.99 g, 32%產率)，其為黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.61 (m, 4H), 3.91-3.97 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =225。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(萘-1-基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(萘-1-基)環己-1-酮(3.99 g, 17.80 mmol)於甲醇(60 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.31 g, 17.80 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並將殘餘物用5 mL甲醇打漿，過濾並用1 mL甲醇洗滌，得到產物4.71g，產率為67.50%，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.21 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 3H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 3.63-3.70 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =393。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.23 g, 12 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-1-基)亞環己基)-苯磺醯肼(4.71g, 12 mmol)和Cs2 CO3 (5.85 g, 18 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(1.54 g, 21.15%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =363。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1181
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮(1.54 g, 3.91 mmol)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加NaBH4 (742 mg, 19.5 mmol)並將混合物攪拌3小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並將殘餘物用5 mL甲醇打漿，得到產物，其為白色固體(515 mg, 33.26%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11-8.14 (m,2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.55 (m, 5H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 1.99-2.42 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 1.35-1.63 (m, 5H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.72-0.73 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =365。
實例C121a和C121b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(萘-1-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1183
Figure 02_image1185
Figure 02_image1187
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C121a和C121b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.448 min時溶離(C121a)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇，直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.45 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.90 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.37-7.55 (m, 4H) , 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 2.26-2.34 (m, 3H) , 1.87-2.00 (m, 4H) , 1.42-1.57 (m, 6H) , 1.12-1.25 (m, 2H) , 1.07-1.09 (m, 2H) , 及 0.80-0.90 (m, 2H) ；另一種對映異構體在滯留時間為3.604 min時溶離(C121b)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇，直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.45 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.90 (d, J =6.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.37-7.55 (m, 4H) , 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 2.26-2.35 (m, 2H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 1.85-1.89 (m, 1H) , 1.42-1.57 (m, 4H) , 1.20-1.25 (m, 2H) , 1.06-1.10 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 2H)。基於更有效的異構體C121a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C121a和C121b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C122：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1189
Figure 02_image1191
Figure 02_image1192
Figure 02_image1194
Figure 02_image1196
Figure 02_image1198
Figure 02_image1200
Figure 02_image1202
Figure 02_image1204
步驟1：8-(萘-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(19.2 g, 72 mmol)、2-溴萘(15 g, 72 mmol)、Pd(dppf )Cl2 (5.26 g, 7.2 mmol)和Cs2 CO3 (35.0 g, 108 mmol)於1,4-二噁烷(400 mL)，將混合物在90℃在N2 下攪拌過夜。TLC (PE:EA=5:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O (100 ml)並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(PE:EA =40:1-10:1)將其純化，得到產物(13.66 g, 71.32%產率)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.88-7.96 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.73-2.74 (s, 2H), 2.48(s, 2H), 1.92 (t, J =6.4Hz, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =267。 步驟2：4-(萘-2-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向8-(萘-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(12.66 g, 47 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.88-7.94 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =223。 步驟3：4-(萘-2-基)環己-1-酮
向4-(萘-2-基)環己-3-烯-1-酮(7.28 g, 32.8mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.73 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析(PE:EA =40:1-10:1)將其純化，得到產物(4.26 g, 57.98%產率)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.88-7.94 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =225。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(萘-2-基)環己-1-酮(4.26 g, 19.02 mmol)於甲醇(60 mL)和DCM (20 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.54 g, 19.02 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並將殘餘物用5 mL甲醇打漿，過濾並用1 mL甲醇洗滌，得到產物2.74 g，產率為36.75%，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =393。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(0.37 g, 2 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亞環己基)-苯磺醯肼(0.78 g, 2 mmol)和Cs2 CO3 (0.97 g, 3 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(520 mg, 65.99%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =363。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1206
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮(510 mg, 1.29 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (245 mg, 6.45 mmol)並將混合物攪拌2小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並將殘餘物於甲醇(2 mL)中打漿，得到產物，其為淡黃色固體，用HPLC將其純化，得到白色固體(210 mg, 41.00%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.46 (m,3H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.60 -2.66 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.23- 1.40 (m, 4H), 0.95-0.97 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =365。
實例C123：(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1208
Figure 02_image1209
Figure 02_image1211
Figure 02_image1213
Figure 02_image1215
Figure 02_image1217
Figure 02_image1219
步驟1：8-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向5-溴苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯(10.0 g, 49.8 mmol)于無水THF (80 mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi的溶液(2.4 M於己烷中, 20.5 mL, 49.2 mmol)並將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(5.1 g, 33 mmol)于無水THF (20 mL)中的溶液並將混合物攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並蒸發溶劑且藉由矽膠純化，得到產物(9.9 g)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H), 1.49-1.64 (m, 4H)。 步驟2：4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己-3-烯-1-酮
將8-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(9.9 g, 35.6 mmol)於TFA/DCM (50 mL/50 mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮得到粗產物(11 g)。 步驟3：4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己-1-酮
向4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己-3-烯-1-酮(11 g 粗制的)於乙酸乙酯(150 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.7 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌5小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，並藉由矽膠將其純化，得到4.0 g。 步驟4：N'-(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
將4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己-1-酮(4.5 g, 20.6 mmol)和4-甲基苯磺醯肼(3.4 g, 18.3 mmol)於MeOH (400 mL)中的溶液在50℃攪拌2天。將反應混合物濃縮並藉由矽膠純化，得到2.3 g。 步驟5：(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
在N2 下，將7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(0.7 g, 3.76 mmol)、N'-(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2.2 g, 5.7 mmol)和Cs2 CO3 (2.1 g, 6.44 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物在90℃加熱過夜。冷卻下來後，添加EA (50 mL)，過濾混合物，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到450 mg。 步驟6：(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
將(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(450 mg, 1.16 mmol)和NaBH4 (80 mg, 2.2 mmol)於MeOH (20 mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到160 mg。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.16 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.30 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.94 (dd, J =3.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.14-1.31 (m, 5H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.65-0.74 (m, 2H), [M+H]+ =391.1。
實例C124：4-((1S,4r)-4-((S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 02_image1221
在室溫，向4-((1S,4r)-4-((S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈(C106a, 50 mg, 0.13 mmol)於DMSO (4 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (40 mg, 0.26 mmol)，接著添加H2 O2 (0.5 mL, 30%)並將混合物在室溫攪拌4小時。然後伴隨攪拌添加水(40 mL)並過濾，得到粗產物，進一步藉由柱層析(EA作為溶離試劑)純化，得到產物，其為白色固體(22 mg, 43%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.15-1.28 (m, 5H), 0.93-0.94 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H)。[M+H]+ =390.2。
實例C125：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image1223
在室溫，向4-((1s,4s)-4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈(C106a, 60 mg, 0.16 mmol)於THF (10 mL)中的溶液中添加CuI (6 mg, 0.03 mmol)，接著添加CH3 MgBr (0.3 mL, 3.0 M)並將混合物在室溫攪拌24小時。然後添加飽和NH4 Cl水溶液並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物，其為白色固體(15 mg, 24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.20-1.37 (m, 5H), 0.93-0.94 (m, 2H)和0.70-0.72 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =389.2；
實例C126：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1225
Figure 02_image1227
Figure 02_image1228
步驟1：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲酮
在N2 下，將7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(520 mg, 2.8 mmol)、4-甲基-N'-(4-(喹啉-5-基)亞環己基)苯磺醯肼(1.1 g, 2.8 mmol)和Cs2 CO3 (2.0 g, 6.1 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的混合物在90℃加熱過夜。冷卻下來後，添加EA (50 mL)，過濾混合物，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到產物(1.0 g)。 步驟2：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇
將(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲酮(1.0 g, 2.53 mmol)和NaBH4 (200 mg, 5.26 mmol)於MeOH (20 mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到300 mg，然後藉由製備型HPLC純化，得到產物(60 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.88 (d, J =3.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 6.18 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.04-2.25 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.32-1.66 (m, 5H), 0.91-1.01 (m, 2H), 和0.69-0.77 (m, 2H), [M+H]+ =398.2。
實例C126a和126b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1230
Figure 02_image1232
Figure 02_image1234
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C101a和C101b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為2.626 min時溶離，將其溶於EA(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.52 (s, 1H), 9.18 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 7.71(d, J =7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J =7.6 Hz, 1H), 2.23-2.33 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 5H), 1.08 (d, J =8.0 Hz, 2H), 和0.85 (s, 2H), [M+H]+ =398.2；另一種對映異構體在滯留時間為4.133 min時溶離，將其溶於EA(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.53 (s, 1H), 9.18 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 7.72 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J =7.6 Hz, 1H), 2.23-2.33 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 5H), 1.08 (d, J =8.0 Hz, 2H), 和0.85 (s, 2H), [M+H]+ =398.2。基於更有效的異構體C126a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C126a和C126b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C127：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1236
Figure 02_image1238
Figure 02_image1240
Figure 02_image1242
Figure 02_image1244
Figure 02_image1246
Figure 02_image1248
Figure 02_image1250
實例C127a和C127b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(8-氟喹啉-5-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(8-氟喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1252
Figure 02_image1254
Figure 02_image1256
實例C128：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1258
Figure 02_image1260
Figure 02_image1262
Figure 02_image1263
Figure 02_image1265
Figure 02_image1267
Figure 02_image1269
Figure 02_image1271
步驟1：三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯
在0℃，在N2 下，向6-氟喹啉-4-醇(10g, 61.3 mmol)於DCM(60 mL)和Et3 N(12.5g, 122.6 mmol)中的溶液中慢慢逐滴添加Tf2 O(21g, 73.56 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用H2 O(30 mL)淬滅並用DCM(50 mL × 3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其用EA:PE=1:10溶離的柱層析進一步純化，得到產物(8.56 g, 47%)。[M+H]+ =296。 步驟2：6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮
向三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯(8.56 g, 28.9 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)和H2 O(20 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.7 g, 28.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (3.1 g, 4.3 mmol)和Cs2 CO3 (18.8 g, 57.8 mmol)並將混合物在80℃在N2 下加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:0 ~ 4:1)純化殘餘物，得到產物，其為棕色固體(8.3 g, 85%)。[M+H]+ =286。 步驟3：4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮(8.3 g, 29 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)且用Na2 CO3 調節PH＞7，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，然後藉由用EA: PE = 0:1 ~ 1:5溶離的矽膠柱層析進一步純化有機層，得到產物(1.2 g, 17%)，其為棕色油狀物。[M+H]+ =242。 步驟4：4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮
向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮(1.2g, 5.0 mmol)於MeOH (15 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.24 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到產物，其藉由用EA:PE=1:5~1:1溶離的矽膠柱層析進一步純化，得到產物(750 mg, 61%)，其為黃色固體。[M+H]+ =244。 步驟5：N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮(750 mg, 3.07 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(628 mg, 3.38 mmol)並將混合物攪拌過夜。將固體過濾並乾燥，得到產物(1g, 77%)，其為白色固體。[M+H]+ =412。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(452 mg, 2.43 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中添加N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.0 g, 2.43 mmol)和Cs2 CO3 (1.6 g, 4.86 mmol)，並將混合物在100℃在N2 下加熱過夜。藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化混合物，得到產物，其為棕色油狀物(502 mg, 50%產率)。[M+H]+ =414。 步驟7：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1273
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮(413 mg, 1 mmol)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加NaBH4 (165 mg, 4.35 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物(140 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.87-8.88 (d, J =3.2 Hz, 1H), 8.77-8.78 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12-8.14 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.43 (d, J =4.8 Hz, 1H), 6.19-6.21 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J =3.2 Hz, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.26-1.61 (m, 6H), 0.92-1.00 (m, 2H)和0.69-0.72 (m, 2H)。[M+H]+ =416.2。
實例C128a和C128b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1275
Figure 02_image1277
Figure 02_image1279
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C128a和C128b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為4.337 min時溶離，將其溶於EA(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.57 (s, 1H), 9.07-9.13 (m, 1H), 8.42-8.44 (d, J =7.6 Hz, 2H), 8.30-8.33 (d, J =6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-8.04 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 6.67-6.69 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.14-5.16 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.41-1.71 (m, 5H), 1.05-1.12 (m, 2H)和0.82-0.89 (m, 2H), [M+H]+ =416.2；另一種對映異構體在滯留時間為5.810 min時溶離，將其溶於EA(5 ml)並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.54 (d, J =1.2 Hz, 1H), 9.03-9.04 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.41-8.42 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 7.74-7.75 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.67-6.69 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.13-5.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 5H), 1.04-1.11 (m, 2H)和0.82-0.89 (m, 2H), [M+H]+ =416.2。基於更有效的異構體C128a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C128a和C128b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例C129：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1281
Figure 02_image1283
Figure 02_image1285
Figure 02_image1286
Figure 02_image1288
Figure 02_image1289
Figure 02_image1291
Figure 02_image1293
步驟1：三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯
在0℃，在N2 下，向8-氟喹啉-4-醇(20 g, 122 mmol)於DCM (100 mL)和Et3 N (25 g, 122.6 mmol)中的溶液慢慢逐滴添加Tf2 O (42g, 147 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用H2 O (30 mL)淬滅並用DCM (100 mL × 3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其用EA:PE=1:10溶離的柱層析進一步純化，得到產物(16.1 g, 45%)。[M+H]+ =296。 步驟2：8-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮
向三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯(16.1 g, 54 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)和H2 O(40 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15 g, 58 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (6.2 g, 8.7 mmol)和Cs2 CO3 (34 g, 116 mmol)並將混合物在80℃在N2 下加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:0 ~ 4:1)純化殘餘物，得到產物，其為棕色固體(14.2 g, 81%)。[M+H]+ =286。 步驟3：4-(8-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向8-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮(14.2 g)於二氯甲烷(40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)並用Na2 CO3 調節PH＞7，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，然後藉由用EA: PE = 0:1 ~ 1:5溶離的矽膠柱層析進一步純化有機層，得到產物(2.2 g)，其為棕色油狀物。[M+H]+ =242。 步驟4：4-(8-氟喹啉-4-基)環己-1-酮
向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮(2.2g, 9 mmol)於MeOH (15 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.22 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到產物，其藉由用EA:PE=1:5~1:1溶離的矽膠柱層析純化，得到產物(1.35 g, 52%)，其為黃色固體。[M+H]+ =244。 步驟5：N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮(1.2 g)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.02 g)並將混合物攪拌過夜。將固體過濾並乾燥，得到產物(1.8g)，其為白色固體。[M+H]+ =412。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(820 mg)於1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中添加N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.6 g)和Cs2 CO3 (2.6 g)，並將混合物在100℃在N2 下加熱過夜。藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化混合物，得到產物，其為棕色油狀物(0.82 g)。[M+H]+ =414。 步驟7：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1295
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮(0.8 g)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加NaBH4 (350 mg)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物(36 mg)。[M+H]+ =416。
實例C129a和C129b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1297
Figure 02_image1299
Figure 02_image1301
實例C130：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1303
Figure 02_image1305
Figure 02_image1307
Figure 02_image1309
Figure 02_image1311
Figure 02_image1312
Figure 02_image1313
Figure 02_image1315
步驟1：4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向4-溴喹啉(4.70 g, 22.67 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.00 g, 22.67 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.47 g, 3.40 mmol)和Cs2 CO3 (11.00 g, 34.0 mmol)並將混合物在95℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA = 4:1)純化殘餘物，得到產物，其為透明油狀物(4.41 g, 73%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.45-2.46 (m, 2H), 和1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。 步驟2：4-(喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(4.41 g, 16.52 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用EA (100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 224。 步驟3：4-(喹啉-4-基)環己-1-酮
向4-(喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮(4.66 g)於乙酸乙酯(40 mL)和甲醇(10 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.5 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌36小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA = 10:1-1:1)純化，得到產物(0.72 g, 15%產率)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 和1.95-2.05 (m, 2H)。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(喹啉-4-基)環己-1-酮(0.72 g 3.2 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.60 g, 3.2 mmol)，並將混合物攪拌2-3小時。減壓蒸發溶劑並將殘餘物用5 mL甲醇打漿，過濾並用2 mL甲醇洗滌，得到產物(0.86 g, 68%產率)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.24 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 和1.52-1.73 (m, 2H)。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(400 mg)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亞環己基)苯磺醯肼(855 mg)和Cs2 CO3 (1058 mg)，並將混合物在95℃加熱過夜。將溶劑冷卻至室溫，濃縮至幹。藉由柱層析(PE:EA = 10:1-1:1)純化粗品，得到化合物產物，其為淡黃色固體(581 mg, 55%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 396。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1317
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲酮(360 mg, 0.91 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (173 mg, 4.55 mmol)並將混合物攪拌2小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(10 mL)，用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型TLC (EA(0.2%):MeOH = 50:1)純化殘餘物，得到化合物產物，其為淡黃色固體(150 mg, 42%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.78 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36-5.43 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.35-3.40 (m,1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 5H), 0.92-1.02 (m, 2H), 和0.68-0.78 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ = 398。
實例C130a和C130b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1319
Figure 02_image1321
Figure 02_image1323
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH = 80:20作為溶離試劑)分離外消旋C130a和C130b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):EtOH = 80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為7.024 min時溶離(C130a)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的EA溶液(0.5 mL, 4.0 M)，接著添加甲醇，直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.51 (s, 1H), 9.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.20-2.36 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.44-1.73(m, 5H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.04-1.12 (m, 2H), 和0.82-0.89 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為10.891 min時溶離(C130b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.47 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.25-2.34 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.44-1.73 (m, 5H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.06-1.13 (m, 2H), 和0.82-0.93 (m, 2H)。
實例C131：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1325
Figure 02_image1327
Figure 02_image1329
Figure 02_image1331
Figure 02_image1332
Figure 02_image1333
Figure 02_image1334
Figure 02_image1335
步驟1：8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1,2-二氟-4-碘苯(9 g, 38 mmoL)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10 g, 38 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.4 g, 1.9 mmol)和Cs2 CO3 (18.4 g, 56 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(8g, 84%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.05-5.86 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 1.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。[M+H]+ =253.1。 步驟2：3',4'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(8 g, 32 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(3,4-二氟苯基)環己-1-酮
向3',4'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(32 mmol)於乙酸乙酯(150 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(4.8 g, 油狀物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17-7.01 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 3.16-2.85 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.99-1.75 (m, 2H)。[M+H]+ =211.1。 步驟4：N'-(4-(3,4-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3,4-二氟苯基)環己-1-酮(1g, 4.8 mmol)於甲醇(15 mL)和DCM (5 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.89 g, 4.8 mmol)並將混合物攪拌過夜。過濾固體，得到產物，其為白色固體(1.5 g, 83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.13-6.99 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.63-1.36 (m, 2H)。[M+H]+ =379.1。 步驟5：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲酮
在室溫，向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(420mg, 2.3 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中添加N'-(4-(3,5-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(860 mg, 2.3 mmol)和Cs2 CO3 (1.11 g, 3.4 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(30 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (EA=100%)，得到產物，其為紅色油狀物(200 mg, 23%產率)。[M+H]+ =381.1。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1337
在室溫，向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲酮(200 mg, 0.53 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (100 mg, 2.63 mmol)並將混合物攪拌2 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(10 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑。藉由製備型TLC (EA:PE=3:1)純化殘餘物，得到標題化合物，其為灰色固體(50 mg, 25%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 2H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.31-1.12 (m, 4H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.73-0.58 (m, 2H)。[M+H]+ =383.2。
實例C131a和C131b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1339
Figure 02_image1341
Figure 02_image1343
實例C132：(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1345
Figure 02_image1346
Figure 02_image1348
Figure 02_image1350
Figure 02_image1351
Figure 02_image1352
Figure 02_image1354
Figure 02_image1355
Figure 02_image1357
步驟1：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
將2-氯-1-氟-4-碘苯(7.0 g, 27.3 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.2 g, 27.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.36 mmol)和Cs2 CO3 (14.0 g, 42.9 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中的混合物在95℃加熱2小時。過濾混合物並濃縮濾液且藉由柱層析(PE:EA=50:1至20:1)純化所得殘餘物，得到產物(3.8 g, 粗制的)，其為無色油狀物。 步驟2：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
將8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3.8 g, 粗制的)和Pd/C (380 mg)於混合溶劑(甲醇/乙酸乙酯: 60 mL/60 mL)中的混合物在室溫在H2 下攪拌2小時。過濾混合物並濃縮濾液，得到標題產物(2.8 g, 粗制的)，其為無色油狀物。 步驟3：4-(3-氯-4-氟苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.8 g, 10.4 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(30 mL)並將混合物攪拌2天。將混合物濃縮。添加NaHCO3 的溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)，並將混合物攪拌20 min。分開兩層並將有機層用鹽水(20 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由柱層析(PE:EA=50:1至20:1)純化殘餘物，得到標題產物(1.06 g, 產率：17%，歷經3步)，其為無色油狀物。 步驟4：N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向經攪拌的4-(3-氯-4-氟苯基)環己-1-酮(1.06g, 4.7 mmol)於混合溶劑(二氯甲烷/乙醇: 10mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(872 mg, 4.7 mmol)並將混合物攪拌16小時。濃縮混合物並向殘餘物中添加20 mL 2-甲氧基-2-甲基丙烷，將混合物在50℃攪拌2小時並冷卻，並繼續攪拌1小時。析出白色固體，將其過濾。將濾餅在高真空下乾燥，得到標題產物(1.12 g, 產率：60%)，其為白色固體。 步驟5：((6-(4-(3-氯-4-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(372 mg, 2 mmol)、N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(790 mg, 2 mmol)和Cs2 CO3 (1.2 g, 3.7 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物在100℃加熱16小時。將混合物冷卻並用乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)處理。用乙酸乙酯萃取(50 mL × 2)水層。將合併的有機物用鹽水(50 mL × 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化所得殘餘物，得到標題產物，其為淺黃色油狀物(600 mg, 產率：26%)。[M+H]+ =397.2 步驟8：(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇。
Figure 02_image1359
在室溫，向經攪拌的(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(230 mg, 0.58 mmol)於甲醇(5 mL)中的溶液中添加NaBH4 (60 mg, 1.57 mmol)。添加完成後，將混合物攪拌1小時。將混合物用EA (20 mL)稀釋，用鹽水(20 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，並藉由製備型TLC (EA: 100%)純化殘餘物，得到產物(107 mg, 產率：27%，歷經2步)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.35-1.11 (m, 4H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H)。[M+H]+ =399.1。
實例C132a和C132b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1361
Figure 02_image1363
Figure 02_image1365
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex (0.1%):EtOH = 60:40作為溶離試劑)分離外消旋C132a和C132b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):EtOH = 60:40作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.513 min時溶離(C132a)，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39-1.16 (m, 4H), 1.11-0.94 (m, 2H), 0.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.494 min時溶離(C132b)，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.42-1.15 (m, 4H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。基於更有效的異構體C132a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C132a和C132b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例C132類似的操作合成實例C133至C135。
實例C133：(4-(3-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1367
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.27 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H,), 7.45 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 4H), 6.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.46-1.49(m, 1H), 1.21-1.28 (m, 4H), 0.83-0.95 (m, 3H), 和0.75-0.79 (m, 2H). [M+H]+ =381。
實例C133a和C133b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1369
Figure 02_image1371
Figure 02_image1373
藉由使用HPLC (在CHIRALPAK OD上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定外消旋C133a和C133b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為3.533 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.806 min時溶離。
實例C134：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(噻吩-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1375
實例C135：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(呋喃-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1377
實例C136：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1379
Figure 02_image1381
Figure 02_image1383
Figure 02_image1385
Figure 02_image1386
Figure 02_image1388
步驟1：8-苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(15 g, 105 mmol)中添加3-碘苯-1-鎓(31.2 g, 110 mmol)、Pd(dba )3 (9.6 g, 10.5 mmol)、Xphone (9.6 g, 21 mmol)和Cs2 CO3 (68.2 g, 210 mmol)於甲苯(200 mL)中的溶液，將混合物在90℃在N2 下攪拌過夜。TLC (PE:EA=2:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O (100 ml)並用EA (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-3:1)將其純化，得到8-苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(18 g, 78.2%)，其為白色固體。 步驟2：1-苯基呱啶-4-酮
將8-苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(18 g, 82.2 mmol)溶於TFA (100 ml)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-甲基-N'-(1-苯基呱啶-4-亞基)苯磺醯肼
在室溫，向1-苯基呱啶-4-酮(10 g, 56.8 mmol)於EtOH (100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(10.56 g, 56.8 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到化合物7(9.5 g, 50% ) ，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =344。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.26 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.20 (t, 2H, J=8.0Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.74 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.31(m, 4H), 2.47 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.31 (t, 2H, J=7.2Hz)。 步驟4：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲酮
在室溫，向4-甲基-N'-(1-苯基呱啶-4-亞基)苯磺醯肼(5.4 g, 29.15 mmol)於1,4-二噁烷(100 ml)中的溶液中添加7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(10 g, 29.15 mmol)和Cs2 CO3 (18.9 g,58.3 mmol)並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(3.8 g)，並且其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =346。 步驟6：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1390
在室溫，向粗制的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲酮(3.8 g, 11 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.84 g, 22 mmol)，將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，將其於EA中打漿，得到產物，其為白色固體(1.6 g, 42%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H),6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H),1.494-1.335 (m, 1H), 1.234-1.181 (m, 1H),2.20 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)。
實例C136a和C136b：((S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1392
Figure 02_image1394
Figure 02_image1396
使用製備型HPLC (在Chiralpak AD-H上，用CO2:MeOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋C136a和C136b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Chiralpak AD-H上，用CO2:MeOH=50:50 作為溶離試劑，流速為40mg/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為0.939 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.4, J = 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.53-1.40(m, 2H), 1.24-1.18 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.71-.070 (m, 2H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為1.877 min時溶離。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.4, J = 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.92-3-0.91 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H)。基於更有效的異構體C136a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C136a和C136b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
藉由使用實例C136與類似的操作合成實例C137至C156。
實例C137：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1398
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H),5.00 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H),2.59-2.51 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 2H),2.05-2.03 (m, 1H),1.53-1.44 (m, 1H),1.40-1.35 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H),0.93-0.91 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H)。
實例C137a和C137b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1400
Figure 02_image1402
Figure 02_image1404
使用製備型HPLC (在Cellulose-SB上，以Hex: EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C137a和C137b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Cellulose-SB上，以Hex: EtOH=70:30 作為溶離試劑，流速為20mg/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.726 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.75-0.65 (s, 2H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為3.378 min時溶離。1 H NMR (DMSO-d6) δ8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H)。基於更有效的異構體C137a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C137a和C137b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例C138：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1406
1 H NMR (DMSO-d6) δ8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (q, J = 8 Hz 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.49-6.45 (m, 1H), 5.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H),4.99-4.97 (m, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.68-2.62 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H),2.11-2.09 (m, 1H),149-1.40 (m, 2H),1.36-1.29 (m, 2H), 0.92-0.91 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H)。
實例C138a和C138b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1408
Figure 02_image1410
Figure 02_image1412
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C138a和C138b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為20mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.251 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為2.373 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.6, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.63-0.63 (m, 1H)。然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物(141.2 mg)，其為白色固體，基於更有效的異構體C138a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C138a和C138b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例C139：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-環丙基呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image109
1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.23-2.02 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.23-1.12 (m, 2H), 1.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 2H)。[M+H]+ =312.1。
實例C140：(1-(3-氯苯基)呱啶-4-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1415
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H),4.98 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.6 Hz 1H), 3.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.68-2.63 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.11-2.096 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 2H),1.36-1.29 (m, 3H), , 0.93-0.91 (m, 3H), 0.72-0.69 (m, 2H)。
實例C141：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3,4-二氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1417
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 14.4 Hz, J =7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.58( t, J = 12 Hz, 1H), 2.40 ( t, J = 12 Hz, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 3H), 1.18-1.15 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 和0.72-0.62 (m, 2H)。
實例C142：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-甲氧基苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1419
1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.00 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (s , 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80(s, 1H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.42-3.39 (m , 2H), 2.24-2.21 (m, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 1H),1.03-1.01 (m , 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)。[M+H]+=378。
實例C143：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯酚
Figure 02_image1421
1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 4H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.478-3.45 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 4H), 2.0-1.98 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H)。[M+H]+ =364。
實例C144：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1423
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s , 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H),2.82 (t , J = 12.2 Hz , 1H), 2.65 (t , J = 11.4 Hz , 1H), 2.18-2.15 (m, 3H), 1.45-1.18 (m, 3H), 0.91-0.89 (m , 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)。[M+H]+ =373。
實例C144a和C144b：(S)-4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯甲腈和(R)-4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1425
Figure 02_image1427
Figure 02_image1429
使用製備型HPLC (在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋C144a和C144b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為20 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為6.703 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s , 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H),2.82 (t , J = 12.2 Hz , 1H), 2.65 (t , J = 11.6 Hz , 1H), 2.18-2.15 (m, 3H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.91-0.90 (m , 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)。[M+H]+ =373。並且另一種對映異構體在滯留時間為8.312 min時溶離，8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s , 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43(s , 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H),2.82 (t , J = 12.2 Hz , 1H), 2.66 (t , J = 11.6 Hz , 1H), 2.17-2.16 (m, 3H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.92-0.84 (m , 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)。[M+H]+ =373。基於更有效的異構體C144a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C144a和C144b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例C145：4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯甲酸
Figure 02_image1431
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 12.17 (s, 1H) 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s , 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H),2.78 (t , J = 12.2 Hz , 1H), 2.61 (t , J = 11.6 Hz , 1H), 2.19-2.16 (m, 3H), 1.47-1.18 (m, 3H), 0.92-0.90 (m , 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)。[M+H]+ =392。
實例C146：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(吡啶-2-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1433
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.29 (s, 2H), 8.11-8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.50-2.80 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H), 0.96-0.97 (m, 2H), 0.63-0.75 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 349。
實例C147：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(吡啶-4-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1435
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 2H), 8.08-8.13 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 6.75-6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.14-6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 3.95-4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80-3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 3H), 1.18-1.42 (m, 4H), 0.86-0.96 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 349。
實例C148：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(吡啶-3-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1437
,1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.26 (s, 2H), 8.12-8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93-7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.17-6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 3.80-3.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.64-3.71 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 3H), 1.32-1.53 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 349。
實例C149：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1439
Figure 02_image1441
Figure 02_image1443
Figure 02_image1445
步驟1：(7-環丙基咪唑並[1, 5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲酮
向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(呱啶-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(3.83 g, 10 mmol, 1.00 eq)溶於甲苯(150 mL)中的溶液中添加5-溴-8-氟喹啉(2.25 g, 10 mmol, 1.00 eq)、Pd2 (dba)3 (0.915 g, 1 mmol, 0.10 eq)、s-phos (0.952 g, 1 mmol, 0.20 eq)和Cs2 CO3 (8.13 g, 25 mmol, 2.50 eq)。然後在95℃攪拌過夜。減壓蒸發溶劑。藉由在矽膠50g上的柱層析(PE/EA = 1/2)純化粗品，得到化合物8 (907 mg, 22%產率)，其為黃色固體。1 H NMR (CDCL3 ) δH 8.96 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20-3.43 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.05-1.11 (m, 2H)和0.77-0.85 (m, 2H)。 步驟2：(7-環丙基咪唑並[1, 5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1447
向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲酮(0.904 g, 2.1 mmol, 1.00 eq)溶於MeOH (20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.126 g, 3.15 mmol, 1.50 eq)。將混合物在室溫攪拌2小時。用水0.5ml淬滅溶劑並濃縮至幹。藉由在矽膠50g上的柱層析(PE/EA = 1/2 )純化粗品，得到產物(385 mg, 55%產率)，其為黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40-5.52 (m, 1H), 5.04-5.17 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 2H)和0.69-0.77 (m, 2H)。
實例C149a和C149b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1449
Figure 02_image1451
Figure 02_image1453
使用製備型HPLC (在CHIRALART Amylose-SB上，以Hex:EtOH = 70:30作為溶離試劑)分離外消旋C149a和C149b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Amylose-SB上，以Hex (0.2% IPAmine):EtOH = 70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.840 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.10 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 3.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06-2.34 (m, 3H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H)和0.69-0.79 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為3.843 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.10 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 3.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08-2.36 (m, 3H), 1.57-1.82 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H)和0.69-0.90 (m, 2H)。基於更有效的異構體C149a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C149a和C149b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例C150：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(喹啉-4-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1455
1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 6.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40-3.90 (m, 5H), 2.75-3.06 (m, 2H), 2.35-2.53 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.01-1.12 (m, 2H), 0.69-0.81 (m, 2H)。
實例C151：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(6-氟喹啉-4-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1457
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17-2.36 (m, 3H), 1.58-1.80 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 1H), 0.92-1.03 (m, 2H), 0.69-0.79 (m, 2H)。
實例C152：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1459
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.59(d, J = 12.4Hz, 1H), 2.57- 2.67 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.18-1.54 (m, 4H), 0.91-0.94(m, 2H)和0.69-0.71 (m, 2H)。[M+H]+ =428。
實例C153：2-(4-(4-(4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure 02_image1461
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 4.89(t, J = 5.6Hz, 1H), 4.11(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.71-3.76 (m, 3H), 3.57-3.61(m, 1H), 2.60-2.61(m, 1H), 2.42- 2.46 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.46-1.53 (m, 3H), 0.91-0.94 (m, 2H), 和0.69-0.72 (m, 2H)。[M+H]+ =458。
實例C154：(1-(8-氯喹啉-5-基)呱啶-4-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1463
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.63 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.11(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.19(d, J = 7.6Hz, 1H ), 5.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.19(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.75(t, J = 11.2Hz, 1H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.24-2.30(m, 2H), 2.13- 2.16 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.23-1.30(m, 1H), 0.96-0.99 (m, 2H), 和0.72-0.74 (m, 2H)。[M+H]+ =433。
實例C154a和C154b：(S)-(1-(8-氯喹啉-5-基)呱啶-4-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-(1-(8-氯喹啉-5-基)呱啶-4-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure 02_image1465
Figure 02_image1467
Figure 02_image1469
使用製備型HPLC (在CHIRALART Amylose-SB上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋C154a和C154b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Cellulose-SB上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.162 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.98 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.2 Hz, 1H ), 7.61-7.64(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.11(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.19(d, J = 6.4Hz, 1H ), 5.46 (s, 1H), 5.09-5.12(m, 1H), 3.17-3.20(m, 1H), 2.74-2.78(m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.26-2.33(m, 2H), 2.10- 2.19 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.23-1.30(m, 2H), 0.96-0.98 (m, 2H), 和0.70-0.73 (m, 2H)。[M+H]+ =433；另一種對映異構體在滯留時間為5.510 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.98 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.61-7.64(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.11(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.19(d, J = 7.6Hz, 1H ), 5.46 (s, 1H), 5.09-5.12(m, 1H), 3.17-3.20(m, 1H), 2.74-2.78(m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.13-2.33(m, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.23-1.30(m, 2H), 0.96-0.98 (m, 2H), 和0.72-0.74 (m, 2H)。[M+H]+ =433。基於更有效的異構體C154a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C154a和C154b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例C155：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(5-氟喹啉-8-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1471
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-7.12 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.07-2.33 (m, 3H), 1.53-1.77 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 1H), 0.90-1.01 (m, 2H)和0.67-0.77 (m, 2H)。
實例C155a和C155b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(5-氟喹啉-8-基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(5-氟喹啉-8-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1473
Figure 02_image1475
Figure 02_image1477
使用製備型HPLC (在Chiralpak IA上，以Hex:EtOH = 50:50作為溶離試劑)分離外消旋的C155a和C155b每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Chiralpak IA-3上，以Hex (0.2% IPAmine):EtOH = 50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.156 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08-2.34 (m, 3H), 1.54-1.78 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H)和0.68-0.77 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.670 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-7.12 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07-2.33 (m, 3H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 2H)和0.68-0.78 (m, 2H)。基於更有效的異構體C155a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，C155a和C155b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例C156：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟iso喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image1479
1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.36 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.03-5.11 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 2H), 0.91-0.99 (m, 2H)和0.67-0.74 (m, 2H)。 實例D：5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的合成 實例D101：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基環己基)甲醇
Figure 02_image1481
Figure 02_image1483
Figure 02_image1485
Figure 02_image1487
Figure 02_image1489
Figure 02_image1491
Figure 02_image1493
Figure 02_image1495
Figure 02_image1497
Figure 02_image1499
Figure 02_image1501
Figure 02_image1503
Figure 02_image1505
步驟1：3,6-二氯吡啶-2-甲酸乙酯
Figure 02_image1507
在0℃，向3,6-二氯吡啶-2-甲酸(100 g, 520.8 mmol )於EtOH (400 mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2 (155 g, 1.3 mol)。然後將混合物在90℃攪拌2 h。TLC (PE:EA=3:1，Rf =0.5)顯示反應完成。減壓蒸發溶劑，向粗產物添加飽和NaHCO3 溶液調節PH=7並用EA (200 ml × 3)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到化合物(120 g, 100%)，其為黃色油狀物。LC-MS (M+H)+ =220。 步驟2：3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯
Figure 02_image1509
向3,6-二氯吡啶-2-甲酸乙酯(260 g, 1182 mmol)於DMF (300 mL)中的混合物中添加ZnCN2 (91 g, 778 mmol)和Pd(pph3 )4 (75 g, 65 mmol)，然後將混合物在95℃在N2 下攪拌2小時。TLC (PE:EA=3:1，Rf =0.5)顯示反應完成。添加H2 O (500 ml)，過濾除去白色析出物並用EA (1000 ml × 3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(106 g, 43%)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟3： 6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯
Figure 02_image1511
向3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(80 g, 380 mmol)於HCOOH /噻吩(1000 mL/0.1mL)中的溶液中添加Pd/C (12 g)，將混合物在室溫在H2 (60 psi)下攪拌16 h。然後過濾，在真空下除去溶劑。將殘餘物溶于水(1 L)，並用EA/Pe=1:1 (500mL×2)萃取混合物，將水層用Na2 CO3 (固體)中和以調節PH=7-8，然後添加THF (300 mL)，並逐滴添加(Boc)2 O (86.6 g, 380 mmol)於THF (150 mL)中的溶液，將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用EA (1.0 L)萃取，用鹽水(500mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到粗產物，其為油狀物。然後向油狀物中添加PE (200 mL)並將混合物在5-10℃攪拌1~2h，然後將混合物過濾)，得到白色固體(60g)。LC-MS (M+H)+ =259, 315。 步驟4：6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯
Figure 02_image1513
將6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(37.8.0 g, 120 mmoL)、Pd(dppf)2 Cl2 (13.16 g, 18 mmol)、Cs2 CO3 (46.84g, 144mmol)和環丙基硼酸(12.38 g, 144 mmol)懸浮在甲苯(1.0 L)上，將混合物在N2 氣氛下加熱至90℃持續7小時。然後冷卻至視為並添加EA/PE=1:2 (1.0 L)，藉由矽膠墊過濾殘餘物，用EA/pet=1:1 (2.0 L)洗滌，真空濃縮，然後添加PE (500 mL)，再次真空濃縮，並向混合物中添加PE (500 mL)，攪拌0.5 h，然後過濾，得到產物，其為黃色固體(73 g)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11-2.13 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.95-0.99 (m, 2H), 0.67-0.71(m, 2H)。LC-MS (M+H)+ =321。 步驟5：((5-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 02_image1515
在N2 氣氛下，在0℃，將LiAlH4 (5.85 g, 150 mmol)懸浮於THF (200 mL)，然後在0℃逐滴添加6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯(32.1g, 100 mmol)於THF (300 mL)中的溶液並持續0.5小時，在0℃攪拌1h。將混合物用MeOH (200 mL)淬滅，然後添加EA (1200 mL)和水(1200 mL)，分離，將有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-1:1)純化粗產物，得到((5-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(14.0 g)，其為油狀物。LC-MS (M+H)+ =279。 步驟6：((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 02_image1517
在室溫，向((5-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(14.0 g, 50 mmol)於EA (500 mL)中的溶液中添加2-碘醯苯甲酸(28.0 g, 0.1 mol)，將混合物在N2 氣氛下加熱至90℃並持續7小時，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-1:1)純化粗產物，得到((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(7.5 g)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.11 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 4.26-4.28 (m, 2H), 3.00 (m, 1H ), 1.40 (s, 9H), 1.05-1.07 (m, 2H) 0.76-0.78 (m, 2H)。 步驟7：((5-環丙基-6-(4-苯基環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(276 mg, 1.0 mmol)、4-甲基-N'-(4-苯基亞環己基)苯磺醯肼(410 mg, 1.2mmol)和Cs2 CO3 (487 mg, 1.5 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(20 mL)，將混合物在N2 氣氛下加熱至100℃且持續7小時。然後冷卻至室溫並添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到((5-環丙基-6-(4-苯基環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(230 mg, 53%)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =435。 步驟8：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-苯基環己基)甲酮鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-苯基環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(220 mg, 0.507 mmol)懸浮於4 M HCl(氣體)/EA(20 mL)，將混合物在室溫攪拌4小時。藉由減壓除去溶劑，得到(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-苯基環己基)甲酮鹽酸鹽(90 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =335。 步驟9：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基環己基)甲酮
將(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-苯基環己基)甲酮鹽酸鹽(90 mg, 0.507 mmol)懸浮於HCOOH/Ac2 O(6mL/9 mL)，將混合物在50℃攪拌過夜。藉由減壓除去溶劑。並且添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基環己基)甲酮(90 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =345。 步驟10：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基環己基)甲醇
Figure 02_image1519
向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基環己基)甲酮(90 mg, 0.26 mmol)於MeOH (30 mL)中的溶液中添加NaBH4 (20 mg, 0.52 mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。然後添加EA/H2 O(100 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-1:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基環己基)甲醇(80 mg)，其為黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.12-7.26 (m, 5H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 5.26 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 2.41-2.49(m, 2H), 2.20-2.23(m, 1H), 1.87-2.01 (m, 2H), 1.10-1.52 (m, 2H), 0.64-0.67 (m, 8H)。LC-MS (M+H)+ =345。
實例D101a和D101b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-苯基環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-苯基環己基)甲醇
Figure 02_image1521
Figure 02_image1523
Figure 02_image1525
使用製備型HPLC (在Chiralpak IC上，以Hex: EtOH=70:30(V/V)作為溶離試劑)分離外消旋D101a和D101b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH= 70:30 作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.1 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到a，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 5H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.33(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.02-1.07 (m, 2H) 0.75-0.82 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為3.8 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到b，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 5H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.32(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.02-1.07 (m, 2H) 0.76-0.79 (m, 2H)。基於更有效的異構體D101a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D101a和D101b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D102：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1527
Figure 02_image1529
Figure 02_image1531
Figure 02_image1533
Figure 02_image1535
Figure 02_image1537
步驟1：((5-環丙基-6-(4-(4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(828 mg, 3.0 mmol)、N'-(4-(4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.34 g, 3.6 mmol)和Cs2 CO3 (1.46 g, 4.5 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(50 mL)，將混合物在N2 氣氛下加熱至100℃且持續7小時。然後冷卻至室溫並添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到((5-環丙基-6-(4-(4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-胺基甲酸叔丁酯(800 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =465。 步驟2：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-(4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(800 mg, 1.72mmol)懸浮於4 M HCl(氣體)/EA(30mL)上，將混合物在室溫攪拌4小時。藉由減壓除去溶劑，得到(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(680mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =365。 步驟3：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮
將(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(680 mg, 1.70 mmol)懸浮於HCOOH/Ac2 O (10 mL/30 mL)，將混合物在50℃攪拌過夜。藉由減壓除去溶劑。添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮(540 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =375。 步驟4：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1539
向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮(540mg, 1.44 mmol)於MeOH (50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (109 mg, 2.88mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。將殘餘物用EA/H2 O(100 mL/50 mL)淬滅，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-1:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇(400 mg)，其為黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.78(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25(dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 4H), 0.91-0.9 (m, 2H) , 0.64-0.79 (m, 2H); LC-MS (M+H)+ =377。
實例D102a和D102b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1541
Figure 02_image1543
Figure 02_image1545
使用製備型HPLC (在Chiralpak IC上，以Hex: EtOH=60:40(V/V)作為溶離試劑)分離外消旋D102a和D102b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20(V/V)作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.8 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到D102a，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.81-7.10 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 5.32(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.23-1.26 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H) , 0.78-0.86(m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為5.0 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到D102b，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.81-7.10 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.32(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.23-1.26 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H) , 0.78-0.86(m, 2H)；基於更有效的異構體D102a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D102a和D102b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D103：(4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1547
Figure 02_image1549
Figure 02_image1551
Figure 02_image1553
Figure 02_image1555
Figure 02_image1557
步驟1：((6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(828 mg, 3.0 mmol) 、N'-(4-(4-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.470 g, 3.9 mmol)和Cs2 CO3 (1.46 g, 4.5 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(20 mL)上，將混合物在N2 氣氛下加熱至100℃且持續7小時。然後冷卻至室溫並添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到((6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-胺基甲酸叔丁酯(860 mg, 61%)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =469。 步驟2：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(800mg, 1.72mmol)懸浮於4 M HCl(氣體)/EA(30mL)上，將混合物在室溫攪拌4小時。藉由減壓除去溶劑，得到(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(680 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =369。 步驟3：(4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (150 mL)和HCOOH (50 mL)的混合物在加熱50℃且持續1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲酮鹽酸鹽(粗品10.5g, 26 mmol)於HCOOH (10 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌12小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並將殘餘物懸浮於MeOH(50mL)上，然後添加LiOH(5.0g)，將混合物在室溫攪拌48小時，用EA(200mL)和H2 O (100mL)淬滅混合物，將有機層用鹽水(100mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到(4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(7.4g)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =379。 步驟4：(4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫，向(4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(360 mg, 0.95 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (76 mg, 2.0 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(160 mg, 42%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.21-7.28 (m, 5H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H ), 5.24-5.27(m, 1H), 2.41-2.49(m, 2H), 2.20-2.23(m, 1H), 1.87-2.01 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.46-1.52(m, 1H), 1.15-1.26 (m, 5H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 1H)。[M+H]+ =381。
實例D103a、D103b、D103c和D103d：(R)-((1s,4S)-4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇；(S)-((1r,4S)-4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(S)-((1s,4R)-4-(4-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1559
Figure 02_image1561
Figure 02_image1563
Figure 02_image1565
Figure 02_image1567
Figure 02_image1569
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1%DEA):IPA=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D103a和D103b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1%DEA):IPA=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.089 min時溶離(14mg, D103a)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.21-7.37(m, 4H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H ), 5.68(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.31-5.34(m, 1H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.16-2.20(m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H), 1.82-1.85(m, 1H), 1.68-1.73 (m, 3H), 1.34-1.56(m, 2H), 1.12-1.15(m, 1H), 0.83-0.95 (m, 3H), 0.63-0.64 (m, 1H)。[M+H]+ =381；另一種對映異構體在滯留時間為5.315 min時溶離(49mg, D103b)，將其溶於THF (1.0 mL)中的溶液中，在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇，直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(38 mg, 72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H ), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.15-1.34 (m, 5H), 1.02-1.14 (m, 2H), 和0.76-0.82 (m, 2H), [M+H]+ =381。使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):IPA=90:10作為溶離試劑)分離外消旋D103c和D103d的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):IPA=90:10作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.950 min時溶離(D103c, 49 mg)，將其溶於THF (1.0 mL)中的溶液中，在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(44 mg, 81%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.21-7.32 (m, 4H), 6.81 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 5.31(d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H) , 0.77-0.84(m, 2H)。[M+H]+ =381；另一種對映異構體在滯留時間為3.762 min時溶離(D103d)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.21-7.28 (m, 5H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H ), 5.24-5.27(m, 1H), 2.41-2.49(m, 2H), 2.20-2.23(m, 1H), 1.87-2.01 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.46-1.52(m, 1H), 1.15-1.26 (m, 5H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 1H)。[M+H]+ =381。基於更有效的異構體D103c和D103d的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D103a、D103b、D103c和D103d中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(R)、(R)、(S)和(S)，並且環己烷上的相對立體化學被分別歸屬為環己烷上的順式、反式、反式和順式組態。
實例D104：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1571
Figure 02_image1573
Figure 02_image1575
Figure 02_image1577
Figure 02_image1579
Figure 02_image1581
步驟1：((5-環丙基-6-(4-(4-氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.104 g, 4.0 mmol) 、N'-(4-(4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.58 g, 4.4 mmol)和Cs2 CO3 (1.95 g, 6.0 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(50mL)，將混合物在N2 氣氛下加熱至100℃且持續7小時。然後冷卻至室溫並添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到((5-環丙基-6-(4-(4-氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-胺基甲酸叔丁酯(760 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =453。 步驟2：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-(4-氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-胺基甲酸叔丁酯(730 mg, 1.61mmol)懸浮於4 M HCl(氣體)/EA (30 mL)，將混合物在室溫攪拌4小時。藉由減壓除去溶劑，得到(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(615 mg)，其為黃色固體，未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (M+H)+ =353。 步驟3：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲酮
將(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(610 mg, 1.56 mmol)懸浮於HCOOH/Ac2 O(9mL/27 mL)，將混合物在50℃攪拌過夜。藉由減壓除去溶劑。添加EA/H2 O(50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-8:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲酮(500 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =363。 步驟4：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1583
向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲酮(450mg, 1.24 mmol)於MeOH (50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (95 mg, 2.5mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。用EA/H2 O(100 mL/50 mL)淬滅殘餘物，將有機層用鹽水洗滌(50 mL)，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-1:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)環己基)甲醇(240 mg)，其為黃色固體，將其懸浮於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5h，濃縮得到產物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.16-1.32 (m, 4H), 0.92-0.98 (m, 2H), 和0.64-0.78(m, 2H); LC-MS (M+H)+ =365。
實例D104a和D104b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1585
Figure 02_image1587
Figure 02_image1589
使用製備型HPLC (在Chiralpak IC上，以Hex: EtOH=70:30(V/V)作為溶離試劑)分離外消旋D104a和D104b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30(V/V)作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.1 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到D104a,1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.05-7.22 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.32(d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H) , 0.76-0.86(m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為3.9 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮得到D104b，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ9.63 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.05-7.22 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.19 (s, 1H), 5.32(d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H) , 0.76-0.86(m, 2H)。基於更有效的異構體D104a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D104a和D104b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D105：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1591
Figure 02_image1593
Figure 02_image1595
Figure 02_image1597
Figure 02_image1599
Figure 02_image1601
步驟1：((5-環丙基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(900 mg, 3.26mmol) , 4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)亞環己基)苯磺醯肼(1528mg, 3.58mmol)和Cs2 CO3 (1590mg, 4.89 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(50 mL)，將混合物在N2 氣氛下加熱至100℃且持續7小時。然後冷卻至室溫並添加EA/H2 O (50 mL/50 mL)，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA= 20:1-8:1)純化粗產物，得到((5-環丙基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1000 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =519。 步驟2：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(900 mg, 1.74mmol)懸浮於4 M HCl(氣體)/EA (20 mL)，將混合物在室溫攪拌4小時。藉由減壓除去溶劑，得到(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基) (4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(680 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =419。 步驟3：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮
將(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(680mg, 1.49mmol)懸浮於HCOOH/Ac2 O (9 mL/27 mL)，將混合物在50℃攪拌過夜。藉由減壓除去溶劑。將殘餘物用淬滅EA/H2 O (50 mL/50 mL), 將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA= 20:1-8:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基) (4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮(550 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =429。 步驟4：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1603
向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲酮(550 mg, 1.28 mmol)於MeOH (30 mL)中的溶液中添加NaBH4 (97 mg, 2.56 mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。將殘餘物用EA/H2 O (100 mL/50 mL)淬滅，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA= 20:1-1:1)純化粗產物，得到(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇(400 mg)，其為黃色固體。LC-MS (M+H)+ =431.1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz , 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.24-5.28(m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 4H), 0.90-0.94 (m, 2H) , 0.63-0.79(m, 2H)；
實例D105a和D105b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1605
Figure 02_image1607
Figure 02_image1609
使用製備型HPLC (在Chiralpak IC上，以Hex: EtOH=70:30(V/V)作為溶離試劑)分離外消旋D105a和D105b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=60:40(V/V)作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.6 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到D105a，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.23 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 4H), 1.01-1.07 (m, 2H) , 0.76-0.86 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.3 min時溶離，然後將其溶於4 M HCl(氣體)/EA並攪拌0.5 h，真空濃縮，得到D105b，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H) , 及 0.76-0.86 (m, 2H)。基於更有效的異構體D105a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D105a和D105b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D106：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image1611
Figure 02_image1613
Figure 02_image1615
Figure 02_image1617
Figure 02_image1619
Figure 02_image1621
Figure 02_image1623
Figure 02_image1625
Figure 02_image1627
步驟1：N'-(4-(4-羥基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-羥基苯基)環己-1-酮(10 g, 52.63 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(9.79 g, 52.63 mmol)，並將混合物攪拌5小時，然後過濾，得到產物，其為白色固體(15 g, 79%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =359。 步驟2：N'-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
向N'-(4-(4-羥基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2g, 20 mL DMF)中的溶液中添加TBSCl (1.09 g, 7.26 mmol)和咪唑(0.76 g, 11.18 mmol)，將混合物在70℃攪拌過夜。TLC (PE:EA=3:1，Rf =0.5)顯示反應完成。向混合物中添加H2 O (100 ml)，用EA (50 ml × 3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-6:1)純化，得到N'-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2.6 g, 99%)，其為白色固體。 步驟3：((6-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.0g, 3.6 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中的溶液中添加N'-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2.0 g, 4.3 mmol)和Cs2 CO3 (1.8 g, 5.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(1.1 g, 55%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 4H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 1H), 0.94-0.97 (m, 11H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.17 (s, 6H)。 步驟4：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-羥基苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((6-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.1g, 1.9 mmol)和EA/HCl (10 mL, 4.0 M)的混合物在室溫攪拌2小時, 減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.43 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.30-2.33 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 3H), 1.44-1.54 (m, 3H), 1.04-1.07 (m, 1H), 0.97-1.02 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H)。 步驟5：乙酸4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)苯基酯
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (30 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐份添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-羥基苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(粗品, 1.9 mmol)於HCOOH (20 mL)中的溶液，並將混合物在50℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.5 g, 65%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 3H), 1.52-1.66 (m, 4H), 0.98-1.01 (m, 2H), 0.75-0.78 (m, 2H)。 步驟6：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image1629
在室溫，向乙酸4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-苯基酯(1.063 g, 2.6 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.6 g, 15 mol)，並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(810 mg, 86%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.38-1.48(m, 1H), 1.12-1.30 (m, 4H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 1H), 和0.63-0.67 (m, 1H)。
實例D106a和D106b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image1631
Figure 02_image1633
Figure 02_image1635
使用製備型HPLC (在CHIRALCEL OD-3上，以CO2 :MeOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋D106a和D106b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALCEL OD-3上，以MeOH (20 mM NH3 )作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.237 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.38-1.47(m, 1H), 1.13-1.30 (m, 4H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 和0.63-0.66 (m, 1H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.630 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.38-1.47(m, 1H), 1.13-1.30 (m, 4H), 0.92-0.98 (m, 2H), 和0.64-0.75 (m, 2H)。基於更有效的異構體D106a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D106a和D106b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D107：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1637
Figure 02_image1639
Figure 02_image1641
Figure 02_image1643
Figure 02_image1645
Figure 02_image1647
Figure 02_image1649
Figure 02_image1651
Figure 02_image1653
Figure 02_image1655
步驟1：5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶
向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(15.3 g, 68 mmoL)於1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(18 g, 68 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (8.0 g, 6.8 mmol)和Cs2 CO3 (22 g, 68 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(12 g, 63%產率)。 步驟2：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶(12 g, 42 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮
向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-3-烯-1-酮(42 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(12 g, 油狀物)。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮(12g, 49 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(9.1 g, 49 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(9.0 g, 45%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.23 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 3H), 1.55-1.67 (m, 2H)。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.0g, 3.6 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞環己基)苯磺醯肼(1.8 g, 4.3 mmol)和Cs2 CO3 (1.8 g, 5.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.4 g, 27%產率)。[M+H]+ =504.2 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)乙酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.4g, 0.8 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =404.1。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 0.8 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物得到粗產物，其為固體(0.1 g, 30%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.73-2.75 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H), 0.98-1.03 (m, 2H), 0.74-0.78 (m, 2H)。[M+H]+ =414.1。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1657
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮(0.1 g, 0.24 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (50 mg, 1.2 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(60 mg, 60%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.54-1.63(m, 1H), 1.16-1.41 (m, 4H), 0.90-1.01 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 1H), 0.63-0.67 (m, 1H)。[M+H]+ =416.2。
實例D107a和D107b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基) ((1r,4S)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image1659
Figure 02_image1661
Figure 02_image1663
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D107a和D107b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.2% IPAmine):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.024 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.606 min時溶離。在室溫，向D107a (34 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(38 mg, 92%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H),1.26-1.40(m, 4H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.85-0.87 (m, 1H), 和0.75-0.78 (m, 1H)。[M+H]+ =416.1。在室溫，向D107b (31 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(32 mg, 84%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.49 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H),1.26-1.40(m, 4H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.85-0.87 (m, 1H), 和0.75-0.78 (m, 1H)。[M+H]+ =416.1。基於更有效的異構體D107a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D107a和D107b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D108：3-氯-2-(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基) (羥基)甲基)環己基)苯氧基)丙-1-醇
Figure 02_image1665
Figure 02_image1667
Figure 02_image1669
Figure 02_image1671
Figure 02_image1673
Figure 02_image1675
Figure 02_image1676
Figure 02_image1677
步驟1：4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己-1-酮
向4-(4-羥基苯基)環己-1-酮(19 g, 100 mmol)於DMF (100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯(23 g, 100 mmol)和Cs2 CO3 (33 g, 100 mmol)並將混合物在80℃加熱24小時。然後減壓蒸發溶劑，藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化粗產物，得到產物，其為白色固體(19 g, 70%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 和1.77-1.88 (m, 2H)。 步驟2：4-甲基-N'-(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己-1-酮(19 g, 77 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(14.3 g, 77 mmol)並將混合物攪拌30 min。然後過濾混合物，得到產物，其為白色固體(20 g, 63%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19-5.24 (m, 1H), 4.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.45 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 3H), 和1.40-1.51 (m, 2H)。 步驟3：((5-環丙基-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.0 g, 3.6 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)亞環己基)苯磺醯肼(2.0 g, 4.3 mmol)和Cs2 CO3 (2.0 g, 5.4 mmol)並將混合物在100℃加熱6小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色油狀物(1.5 g, 83%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51-4.54 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.27-1.32 (m, 1H), 0.93-0.97 (m, 2H), 和0.65-0.69 (m, 2H)。[M+H]+ =507.2。 步驟4：乙酸2-(4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)苯氧基)-3-氯丙基酯鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.5 g, 3.0 mmol)和EA/HCl (10 mL, 4M)的混合物攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =485.2。 步驟5：乙酸3-氯-2-(4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-苯氧基)丙基酯
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加乙酸2-(4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)苯氧基)-3-氯丙基酯鹽酸鹽(粗品, 3.0 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物得到粗產物，其為固體(1.0 g, 67%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.27-4.34(m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.07-2.11 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.52-1.73 (m, 4H), 1.03-1.08 (m, 2H), 和0.79-0.83 (m, 2H)。[M+H]+ =495.2。 步驟6：3-氯-2-(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯氧基)丙-1-醇
Figure 02_image1679
在室溫，向乙酸3-氯-2-(4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)苯氧基)丙基酯(1.0 g, 2.0 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.4 mg, 10 mmol)並將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(0.7 g, 77%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.66 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 4.8 Hz, 1H,), 3.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60-3.67 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.03-2.04 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.46-1.55(m, 1H), 1.15-1.36 (m, 4H), 0.94-1.02 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 1H), 和0.68-0.71 (m, 1H)。[M+H]+ =455.2。
實例D109：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image161
在室溫，向3-氯-2-(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯氧基)丙-1-醇(100 mg, 0.22 mmol)于無水DMF (10 mL)中的溶液中添加NaH (38 mg, 5eq)並將混合物攪拌過夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物，其為白色固體(20 mg, 20%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.83 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54-6.56 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.52 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.15-1.24 (m, 4H), 0.96-0.98 (m, 2H), 和0.69-0.80 (m, 2H)。[M+H]+ =419.2。
實例D110：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈
Figure 02_image1682
Figure 02_image1684
Figure 02_image1686
Figure 02_image1688
Figure 02_image1690
步驟1：((6-(4-(4-氰基苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 2.2 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-(4-氰基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.6 g, 4.4 mmol)和Cs2 CO3 (1.4 g, 4.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色油狀物(0.42 g, 42%產率)。[M+H]+ =460.2。 步驟2：4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)苯甲腈
在室溫，向((6-(4-(4-氰基苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.42 g, 0.9 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加TFA (10 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並將殘餘物溶於DCM (100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌並分離有機層，減壓蒸發溶劑並且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =360.2。 步驟3：4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)苯甲腈
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)苯甲腈(粗品, 0.9 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物得到粗產物，其為固體(0.19 g, 57%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.04-2.07(m, 2H), 1.86-1.91 (m, 3H), 1.52-1.70 (m, 4H), 0.97-1.02 (m, 2H), 和0.74-0.78 (m, 2H)。[M+H]+ =370.2。 步驟4：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈
Figure 02_image1692
在室溫，向4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)苯甲腈(0.19 g, 0.51 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (100 mg, 2.5 mmol)並將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(0.14 g, 74%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.49-1.57(m, 1H), 1.24-1.38 (m, 4H), 0.91-1.00 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 1H), 和0.63-0.67 (m, 1H)。[M+H]+ =372.2。
實例D110a和D110b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈
Figure 02_image1694
Figure 02_image1696
Figure 02_image1698
使用製備型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D110a和D110b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.2% IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.598 min時溶離(D110a)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.47-1.55(m, 1H), 1.27-1.40 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 1H), 0.76-0.79 (m, 1H)；另一種對映異構體在滯留時間為8.431 min時溶離(D110b)，將其溶於THF (10 mL)，在室溫逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.46-1.55(m, 1H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 1H), 0.76-0.79 (m, 1H)。基於更有效的異構體D110a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D110a和D110b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D111：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲酸
Figure 02_image165
在室溫，向4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基) (羥基)甲基)環己基)苯甲腈(200 mg, 0.54 mmoL)於 MeOH (10 mL)和H2 O (10 mL)的混合物中的溶液中添加KOH (124 mg, 2.2 mmol)並將混合物在80℃加熱48小時。減壓蒸發有機溶劑並用HCl (aq, 1.0 M)調節殘餘物pH=7，將白色析出物過濾，得到粗產物，其為白色固體。藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物，其為白色固體(90 mg, 43%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 4H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.83-0.86 (m, 1H)和0.75-0.78 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =391.2。
實例D111a和D111b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲酸和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲酸
Figure 02_image1701
Figure 02_image1703
Figure 02_image1705
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK AS-H上，以CO2 :MeOH=60:40作為溶離試劑)分離外消旋D111a和D111b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK AS-3上，以MeOH (20 Mm NH3 )作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.880 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為2.493 min時溶離。D111a (7.8 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 12.55 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H),1.15-1.34 (m, 4H), 0.94-0.96 (m, 2H), 0.76-0.78 (m, 1H)和0.65-0.67 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =391.2。D111b (19.2 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 12.68 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H),1.18-1.35 (m, 4H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 1H)和0.63-0.67 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =391.2。基於更有效的異構體D111a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D111a和D111b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例D101中所述相同的操作合成實例D112至D114。
實例D112：2-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image1707
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.39-7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03-7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66-6.78 (m, 2H), 6.46-6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.77-5.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25-5.28 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.14-1.33 (m, 4H), 0.90-1.02 (m, 2H), 和0.62-0.79 (m, 2H)。[M+H]+ =363.2。
實例D112a和D112b：2-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚和2-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image1709
Figure 02_image1711
Figure 02_image1713
使用製備型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D112a和D112b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為3.549 min時溶離(D112a)，將其溶於EA(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.61 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.12-2.33(m, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 2H), 和0.74-0.89 (m, 2H)。[M+H]+ =363.2；另一種對映異構體在滯留時間為5.543 min時溶離(D112b)，將其溶於EA(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.03 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.97 (dt, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 6.82-6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.75-6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67-6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.31-5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.12-2.33(m, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 2H), 和0.74-0.89 (m, 2H)。[M+H]+ =363.2。基於更有效的異構體D112a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D112a和D112b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D113：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1715
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.64 (s, 1H), 7.39-7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.47-6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78-5.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25-5.28 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.14-1.33 (m, 4H), 0.90-1.02 (m, 2H), 和0.63-0.79 (m, 2H)。[M+H]+ =377.2。
實例D114：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1717
MS (ESI) m/e [M+1]+ 447;1 H NMR (DMSO-d6 ) δ8.66 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 3H), 1.40-1.65(m, 5H), 1.14-1.32(m, 5H), 0.90 - 0.99 (m, 2H), 和0.64-0.69(m, 2H)。
實例D114a、D114b、D114c和D114c：(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1s,4S)-4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇、(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇、(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇和(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1s,4R)-4-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1719
Figure 02_image1721
Figure 02_image1723
Figure 02_image1725
Figure 02_image1727
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D114a和D114b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex (0.2%IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.104min時溶離(D114a)，在室溫，向D114a (18.1 mg)於DCM (3 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(8.68 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H ), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H) 6.15 (brs, 1H), 5.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.93-2.03(m, 2H), 1.69-1.75 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 3H), 0.96-1.17 (m, 7H), 和0.73-0.87 (m, 2H)。[M+H]+ =447。並且另一種對映異構體在滯留時間為4.917 min時溶離(D114b)，在室溫，向D114b (99.5 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(81.79 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72(d, J = 7.2Hz, 1H ), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84-6.87 (m, 3H), 6.23 (brs, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 3H), 1.15-1.19 (m, 4H), 1.03-1.10 (m, 2H), 和0.76-0.88 (m, 2H)。[M+H]+ =447。使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH=75:25作為溶離試劑)分離外消旋D114c和D114d的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為5.200 min時溶離。在室溫，向D114a (88.7 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(80.35 mg)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 3H), 6.18 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.26-1.66 (m, 7H), 1.02-1.06 (m, 2H), 和0.78-0.88 (m, 2H)。[M+H]+ =447，並且另一種對映異構體在滯留時間為7.268 min時溶離(D114d)，在室溫，向D114d (15.5 mg)於DCM (3 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(9.19 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67(d, J = 9.6 Hz, 1H ), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 ( d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.12 (brs, 1H), 5.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.48-1.84 (m, 7H), 1.35-1.39 (m, 1H), 0.99-1.07 (m, 2H), 和0.69-0.74 (m, 2H)。[M+H]+ =447。基於更有效的異構體D114c和D114d的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D114a、D114b、D114c和D114d中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(R)、(R)、(S)和(S)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D115：(4-(4-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1729
Figure 02_image1731
Figure 02_image1733
Figure 02_image1735
Figure 02_image1737
Figure 02_image1739
Figure 02_image1741
Figure 02_image1742
Figure 02_image1743
步驟1：6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯
向6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(3.15 g, 10 mmoL)於甲苯(60 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.5 g, 15 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.5 mmol)和Cs2 CO3 (6.5 g, 20 mmol)並將混合物在100℃在N2 下加熱過夜。藉由柱層析(PE:EA = 10:1~5:1)純化混合物，得到產物(2 g, 62.5%產率)。 步驟2：6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-異丙基吡啶-2-甲酸乙酯
向6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.0 g, 6.3 mmol)於MeOH (50 mL)中的溶液中添加Pd/C (400 mg)並將混合物在室溫在H2 (4 atm)下攪拌過夜. 過濾固體並在真空下濃縮濾液，得到產物(1.2g, 60%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ = 323。 步驟3：((6-甲醯基-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在-78℃，在N2 下，向6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-異丙基吡啶-2-甲酸乙酯(1.2 g, 3.7 mmol)於THF (30 mL)中的溶液中慢慢逐滴添加DIBA-H(11.1 mmol)。將混合物在-78℃在N2 下攪拌1h。用H2 O ( 50 mL)將混合物淬滅。用EA(30 mL × 2 )萃取混合物。藉由用EA:PE = 1:10溶離的矽膠柱層析進一步純化有機層，得到產物(0.53g, 53%)，其為棕色油狀物。[M+H]+ = 279。 步驟4：((6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
向((6-甲醯基-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(530 mg, 1.9 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(716 mg, 1.9 mmol)和Cs2 CO3 (929 mg, 2.85 mmol)。將混合物在100℃在N2 下攪拌過夜。藉由用PE:EA = 0~ 4:1溶離的矽膠柱層析進一步純化所得混合物，得到產物(600 mg, 67%)，其為棕色油狀物。 步驟5：(6-(胺基甲基)-3-異丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600mg, 1.3 mmol)於HCl/EA(4N, 15mL)中的溶液在室溫攪拌3h。將混合物濃縮，得到產物(700 mg, 粗制的)，其為棕色油狀物，未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟6：(4-(4-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將(6-(胺基甲基)-3-異丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(700mg)於Ac2 O/HCOOH (3:1(vol), 30 mL)中的溶液在室溫在N2 下攪拌過夜。在真空下除去溶劑。向殘餘物中添加Na2 CO3 (aq, 30ml)並用EA(30 mL × 3 )萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到產物(750 mg, 粗制的)，其為棕色油狀物。 步驟7：(4-(4-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向(4-(4-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(750mg, 1.97 mmol)於MeOH中的溶液中添加NaBH4 (374 mg, 9.85 mmol)。將混合物在室溫攪拌1h。在真空下除去溶劑。向殘餘物中添加H2 O (20 mL)並用EA (30 mL × 3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由製備型TLC進一步純化，得到產物(150 mg)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 和1.12-1.22 (m, 10H)。[M+H]+ = 383。
實例D115a和D115b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1745
Figure 02_image1747
Figure 02_image1749
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.2%IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D115a和D115b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex (0.2% IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.488 min時溶離(D115a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.635 min時溶離(D115b)。在室溫，向D115a (80.6 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(59.43 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 6.19 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 及1.14-1.52 (m, 12H)。[M+H]+ =383。在室溫，向D115b (71.8 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(62.60 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 6.22 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.21-3.41 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.14-2.15 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 及 1.18-1.52 (m, 12H)。[M+H]+ =383。基於更有效的異構體D115a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D115a和D115b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D116：(4-(3-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1751
Figure 02_image1753
Figure 02_image1755
Figure 02_image1757
Figure 02_image1759
Figure 02_image1761
Figure 02_image1763
Figure 02_image1765
Figure 02_image1766
Figure 02_image1767
Figure 02_image1768
步驟1：8-(3-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯 向1-氯-3-碘苯(7.14 g, 30 mmoL)於1,4-二噁烷/H2O (80 mL/20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.98 g, 30 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.19 g, 3.0 mmol)和Cs2 CO3 (11.7 g, 36 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(7.2 g, 96%產率)。[M+H]+ =251。 步驟2：8-(3-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(3-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(2.51g, 10.0 mmol)於MeOH(30 mL)中的溶液中添加Pd/C (400 mg, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物(2.53 g, 油狀物)。[M+H]+ =253。 步驟3：4-(3-氯苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(3-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.53g, 10.0mmol)於1,4-二噁烷/H2 O (20 mL/15mL)中的溶液中添加濃HCl (5.0 mL)並將混合物攪拌過夜。用EA(200mL)和H2 O (200mL)淬滅混合物，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機層，然後真空蒸發有機層，得到粗產物(1.8g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =209。 步驟4：N'-(4-(3-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3-氯苯基)環己-1-酮(1.7g, 8.1 mmol)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.5 g, 8.1 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(1.6 g, 52%產率)。[M+H]+ =377。 步驟5：((6-(4-(3-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(828 mg, 3.0 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-(3-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.134g, 3.0 mmol)和Cs2 CO3 (1.462 g, 4.5 mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(700 mg, 49.8%產率)。[M+H]+ =469。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((6-(4-(3-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(650 mg, 1.38 mmol)懸浮於HCl (氣體)/EA (20 mL, 4.0M in EA)，將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體(560 mg)。[M+H]+ =369。 步驟7：(4-(3-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(粗品 560mg, 1.38 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物得到產物，其為固體(410 mg, 78%產率)。[M+H]+ =379。 步驟8：(4-(3-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫，向(4-(3-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(379 mg, 1.0 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (76 mg, 2.0 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(340 mg, 89%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H,), 7.16-7.21(m, 5H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.46-1.49(m, 1H), 1.15-1.26 (m, 5H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 1H)。[M+H]+ =381。
實例D116a和D116b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1770
Figure 02_image1772
Figure 02_image1774
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D116a和D116b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體(D116a)在滯留時間為2.114 min時溶離，並且另一種對映異構體(D116b)在滯留時間為4.258 min時溶離，在室溫，向D116a (140 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(120 mg, 78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.69 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.4 Hz,1H), 6.21 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.38-2.41(m, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.47-1.52 (m, 1H), 1.24-1.37(m, 4H), 1.02-1.05 (m, 2H), 0.86-0.89 (m, 1H)和0.77-0.80 (m, 1H)。[M+H]+ =381。在室溫，向D116b (140 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(132 mg, 85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.38-2.41(m, 1H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.24-1.33(m, 4H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.86-0.87 (m, 1H)和0.76-0.80 (m, 1H)。[M+H]+ =381。基於更有效的異構體D116a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D116a和D116b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D117：4-(2-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1776
Figure 02_image1778
Figure 02_image1780
Figure 02_image1782
Figure 02_image1784
Figure 02_image1786
Figure 02_image1788
Figure 02_image1790
Figure 02_image1792
Figure 02_image1794
步驟1：8-(2-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-氯-2-碘苯(13.4 g, 56 mmoL)於1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15 g, 56 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (4.1 g, 5.6 mmol)和Cs2 CO3 (27.6 g, 85 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑後，向殘餘物中添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層乾燥，濃縮並藉由柱層析(PE:EA=100:1)純化，得到產物，其為油狀物(10.3 g, 73%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δH 7.35-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 1.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H)。[M+H]+ =251.1。 步驟2：2'-氯-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
向8-(2-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3 g, 12 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌(20 mL)，然後真空蒸發有機層，得到粗產物(約2.5 g)，其為未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(2-氯苯基)環己-1-酮
向2'-氯-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(2.5 g, 12 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中的溶液中添加Pd/C (250 mg, 10%)並將混合物在室溫在H2 氣球下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其藉由柱層析(PE:EA=25:1)純化，得到產物(0.9 g, 36%產率)，其為白色固體。1 H NMR (CDCl3 -d) δH 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H)。[M+H]+ =209.1。 步驟4：N'-(4-(2-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
向4-(2-氯苯基)環己-1-酮(615 mg, 3 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(550 mg, 3 mmol)並將混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下濃縮後，將殘餘物再溶於PE/EA溶劑(v/v=10:1, 20 mL)，然後過濾，得到產物，其為白色固體(1 g, 91%產率)。 步驟5：((6-(4-(2-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg, 2.2 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(817 mg, 2.2 mmol)和Cs2 CO3 (1.1 g, 3.3 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，將其直接用於下一步驟(1 g, 粗制的)。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯苯基)環己基)甲酮
向((6-(4-(2-氯苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1 g, 2.1 mmol)於DCM (50 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，將其直接用於下一步驟。 步驟7：(4-(2-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯苯基)環己基)甲酮(780 mg, 2.1 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)洗滌，然後用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=15:1至8:1)純化殘餘物得到產物，其為黃色油狀物(382 mg, 48%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.03 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.94-1.74 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H)。[M+H]+ =379.1。 步驟8：(4-(2-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1796
在室溫，向(4-(2-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(380 mg, 1 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (190 mg, 5 mmol)並將混合物攪拌2小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到殘餘物，其藉由柱層析(PE:EA=10:1至5:1)純化，得到產物，其為白色固體(270 mg, 71%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.63 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 4H), 1.01-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H)。[M+H]+ =381.1。
實例D117a和D117b：(S)-((1r,4S)-4-(2-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(2-氯苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1798
Figure 02_image1800
Figure 02_image1802
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋實例D117a和D117b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.361 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為2.313 min時溶離。在室溫，向D117a (111 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的1,4-二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)。在室溫攪拌30分鐘後，減壓蒸發溶劑並向殘餘物中添加水(5 mL)，凍幹得到期望的HCl鹽產物，其為白色固體(107 mg, 88%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (br, 1H), 5.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.82 (dd, J1 =16.0 Hz, J2 =4.0 Hz, 2H)。[M+H]+ =381.1。在室溫，向D117b (104 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的1,4-二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)。在室溫攪拌30分鐘後，減壓蒸發溶劑並向殘餘物中添加水(5 mL)，凍幹得到期望的HCl鹽產物，其為白色固體(108 mg, 95%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (br, 1H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 4H), 1.05 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 0.85-0.77 (m, 2H)。[M+H]+ =381.1。基於更有效的異構體D117a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D117a和D117b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D118：(4-(4-溴苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1804
Figure 02_image1806
Figure 02_image1808
Figure 02_image1809
Figure 02_image1811
Figure 02_image1812
Figure 02_image1814
Figure 02_image1815
Figure 02_image1817
Figure 02_image1819
Figure 02_image1821
Figure 02_image1823
步驟1：8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(20 g, 75.15 mmol)、1-溴-4-碘苯(32 g, 112.7 mmol)、Pd(dppf )Cl2 (5.5 g, 7.5 mmol)和Cs2 CO3 (36.6 g, 112.5 mmol)於二噁烷(200 mL)，將混合物在90℃在N2 下攪拌3h。TLC (PE:EA=5:1，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O (100 ml)並用EA (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA =20:1-6:1)純化，得到產物(18 g, 81%)，其為紅色固體。 步驟2：4'-溴-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(4-溴苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(9 g, 30.6 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加3N鹽酸(50 mL)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(4-溴苯基)環己-1-酮
向4'-溴-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(2.8 g, 11.2mmol)於乙酸乙酯:EA=1:1 (100 mL)中的溶液中添加Pt/C (0.28g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pt/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：N'-(4-(4-溴苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-溴苯基)環己-1-酮(2.4 g, 9.52mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.77 g, 9.52 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到產物(7 g)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =421。 步驟5：((6-(4-(4-溴苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N'-(4-(4-溴苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.0 g, 2.38 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加化合物6 (0.66 g, 2.38 mmol)和Cs2 CO3 (0.93 g, 21.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.4 g, 38.98 %產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =514。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(6-溴吡啶-3-基)環己基)甲酮鹽酸鹽
向((6-(4-(4-溴苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.4g, 0.8 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中添加3N HCl (10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =414。 步驟7：(4-(4-溴苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(6-溴吡啶-3-基)環己基)甲酮鹽酸鹽(粗品, 0.8 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.28 g, 40%產率)。[M+H]+ =424。 步驟8：(4-(4-溴苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫，向(4-(4-溴苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.28 g, 0.62mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (47 mg, 2 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(0.2 g, 71.74%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.44-7.39 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 5H), 0.98-0.62 (m, 2H), 0.79-0.76 (m , 1H). 0.67-0.63 (m, 1H)。[M+H]+ =425。
實例D118a和D118b：(S)-((1r,4S)-4-(4-溴苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-溴苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1825
Figure 02_image1827
Figure 02_image1829
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D118a和D118b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30 作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.239 min時溶離(D118a)，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.25-2.10 (m , 2H), 1.90-1.88 (m , 1H), 1.73-1.65 (m , 1H), 1.51-1.42 (m , 1H), 1.34-1.24 (m , 4H), 1.05-1.03 (m , 2H), 0.86-0.82 (m , 1H), 0.79-0.75 (m , 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為4.450 min時溶離(D118b)，9.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.98-1.95 (m , 1H), 1.78-1.70 (m , 1H), 1.55-1.49 (m , 1H), 1.41-1.30 (m ,5H), 1.13-1.10 (m , 2H), 0.96-0.90 (m , 1H), 0.87-0.83 (m , 1H)。基於更有效的異構體D118a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D118a和D118b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D119：(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1831
Figure 02_image1833
Figure 02_image1835
Figure 02_image1837
Figure 02_image1839
Figure 02_image1841
Figure 02_image1843
Figure 02_image1845
Figure 02_image1847
Figure 02_image1848
步驟1：8-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li (42 mL, 2.4 M)于無水THF (300 mL)中的溶液中逐滴添加4-溴-1,1'-聯苯 (23.3 g, 100 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液並將混合物攪拌0.5 h，然後在-70℃逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(13 g, 83 mmol)于無水THF (30 mL)中的溶液並將混合物攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層且蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H-H2 O]+ =293.1。 步驟2：2,5-二氫-[1,1':4',1''-三聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(83 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =249.1。 步驟3：4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己-1-酮
向2,5-二氫-[1,1':4',1''-三聯苯]-4(3H)-酮(42 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (2.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其用PE/EA=5:1洗滌，得到4.4 g (3步產率42%)產物，其為白色固體。[M+H]+ =251.1。 步驟4：N'-(4-([1,1'-聯苯]-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己-1-酮(4.4 g, 18 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.4 g, 18 mmol)，並將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發一般溶劑，然後過濾得到5.0 g (產率：67%)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.19 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 3H), 2.92-2.95 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 3H)。[M+H]+ =419.1。 步驟5：((6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.8 g, 2.9 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-([1,1'-聯苯]-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(2.5 g, 5.8 mmol)和Cs2 CO3 (1.8 g, 5.8 mmol)並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色油狀物(0.9 g, 61%產率)。[M+H]+ =511.2。 步驟6：(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)甲酮
在室溫，向((6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.9 g, 1.76 mmol)於DCM (60 mL)中的溶液中添加TFA (30 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =411.2。 步驟7：(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)甲酮(粗品, 1.76 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為油狀物。[M+H]+ =421.2。 步驟8：(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1850
在室溫，向(4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(粗品, 1.76 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (333 mg, 8.8 mmol)並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並用MeOH洗滌殘餘物，得到產物，藉由柱層析(PE:EA=4:1)進一步純化，得到產物，其為白色固體(0.3 g, 40%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.64 (s, 1H), 7.61(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 4H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.16-1.36 (m, 4H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 1H), 0.64-0.70 (m, 1H)。[M+H]+ =423.2。
實例D119a和D119b：(S)-((1r,4S)-4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-([1,1'-聯苯]-4-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1852
Figure 02_image1854
Figure 02_image1856
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D119a和D119b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.823 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.820 min時溶離。在室溫，向D119a (137 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(115 mg, 77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H),1.23-1.42(m, 4H), 1.05-1.07 (m, 2H), 0.85-0.87 (m, 1H), 和0.77-0.81 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =423.2。在室溫，向D119b (111 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(81 mg, 67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H),1.24-1.40(m, 4H), 1.05-1.07 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 1H), 和0.77-0.81 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =423.2。基於更有效的異構體D119a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D119a和D119b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例D119相同的操作製備實例D120。
實例D120：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-苯氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image183
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.29-7.41(m, 4H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.26 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.89-0.98 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 0.64-0.67 (m, 1H)。[M+H]+ =439.2。
實例D120a和D120b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-苯氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-苯氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1859
Figure 02_image1861
Figure 02_image1863
使用製備型HPLC (在Phenomenex Lux 5u Cellulose-4上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D120a和D120b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為3.178 min時溶離(D120a)，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.04-1.06 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 1H)和0.77-0.80(m, 1H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 439；另一種對映異構體在滯留時間為7.499 min時溶離(D120b)，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.40-2.42 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 4H), 1.00-1.10 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 1H)和0.77-0.80(m, 1H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =439；基於更有效的異構體D120a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D120a和D120b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D121：(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯
Figure 02_image1865
Figure 02_image1867
Figure 02_image1869
Figure 02_image1871
Figure 02_image1873
Figure 02_image1875
Figure 02_image1877
Figure 02_image1878
Figure 02_image1880
Figure 02_image1882
步驟1：(4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)胺基甲酸叔丁酯
向(4-碘苯基)胺基甲酸叔丁酯(7.2 g, 22.6 mmoL)於1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.0 g, 22.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.6 g, 2.2 mmol)和Cs2 CO3 (11.0 g, 33.9 mmol)並將混合物在80℃加熱20小時。然後濾除固體，將濾液減壓蒸發並藉由柱層析(PE: EA=4:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(2.9 g, 38.7%產率)。[M+H]+ = 332.2。 步驟2：(4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基甲酸叔丁酯
向(4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)胺基甲酸叔丁酯(2.9 g, 8.8 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中的溶液中添加Pd/C (0. 5 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌2天。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物 (3.0 g)，其未經進一步純化直接用於下一步驟。[M+H-56]+ = 278.1。 步驟3：(4-(4-側氧基環己基)苯基)胺基甲酸苄酯
向(4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基甲酸叔丁酯(2.7g, 8.1 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加TFA (30 mL)。將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑。向油狀物中添加飽和NaHCO3 溶液(80 mL)和乙酸乙酯(80 mL)。在室溫攪拌1小時。向混合物中添加CbzCl (2.7g, 16.2 mmol)並攪拌18小時。分離有機相，濃縮並藉由柱層析(PE/EA = 3:1)純化，得到產物(1.8g, 69.2%產率)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.69 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.0 Hz,1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.25 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 和1.87-1.78 (m, 2H)。 步驟4：(4-(4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯
在室溫，向(4-(4-側氧基環己基)苯基)胺基甲酸苄酯(0.96g, 3.0 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.56 g, 3.0 mmol)並將混合物攪拌20小時。過濾並用甲醇(3 mL)洗滌，得到產物，其為白色固體(1.3 g, 88.4%產率)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 10.17 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47-7.30 (m, 9H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 3H), 1.57-1.35 (m, 2H)。 步驟5：((6-(4-(4-(((苄基氧基)羰基)胺基)苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向(4-(4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯(1.3g, 2.6 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.7 g, 2.6 mmol)和Cs2 CO3 (1.3 g, 4.0 mmol)，並將混合物在85℃加熱20小時。添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE:EA=5:1)，得到產物(0.55 g, 36.7%產率)。[M+H]+ = 584.3。 步驟6：(4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸鹽
向((6-(4-(4-(((苄基氧基)羰基)胺基)苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.5g, 0.9 mmol)於DCM (20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌1小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟7：(4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)苯基)-胺基甲酸苄酯
將Ac2 O (20 mL)和HCOOH (5 mL)的混合物在55℃加熱1小時，然後逐滴添加(4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)苯基)-胺基甲酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸鹽(粗品, 0.9 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在55℃加熱18小時。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取並分離有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型純TLC (PE:EA=1:2)化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.3 g)。[M+H]+ =494.2。 步驟8：(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯
Figure 02_image1884
在室溫，向(4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯(0.3 g, 0.6 mmol)於MeOH (30 mL)中的溶液中按份添加NaBH4 (2.0 g, 52.6 mmol)。將混合物在25℃攪拌20小時。然後用水(100 mL)淬滅並用EA (100 mL)萃取。濃縮有機相並藉由製備型TLC (PE/EA = 1:1)純化(140.0mg, 46.4%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 9H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.32 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 4H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 1H), 和0.74 -0.71 (m, 1H)。[M+H]+ =496.2。
實例D122：(4-(4-胺基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image187
向(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)胺基甲酸苄酯(0.2 g, 0.4 mmol)於MeOH (30 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.1g, 10%)，並在室溫在H2 下攪拌3小時。過濾，濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到產物。1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48-6.43 (m, 3H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 4H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.64 (m, 1H)。[M+H]+ =362.2。
實例D122a和D122b：(S)-((1r,4S)-4-(4-胺基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-胺基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1887
Figure 02_image1889
Figure 02_image1891
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以MeOH=100%作為溶離試劑)分離外消旋D122a和D122b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以MeOH(0.1% DEA)=100%作為溶離試劑，流速為 1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.145 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為2.166 min時溶離。在室溫，向D122a (29.3 mg)於MeOH (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(24.6 mg, 70.0%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.68 (b, 1H), 1.53-1.2 (m, 5H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.86 (b, 1H), 和0.79 (b, 1H)。[M+H]+ =362.2。在室溫，向D122b (29.1 mg)於MeOH (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(22.0 mg, 62.8%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.50-2.3 (m, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.68 (b, 1H), 1.53-1.23 (m, 5H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.86 (b, 1H), 和0.78 (b, 1H)。[M+H]+ =362.2。基於更有效的異構體D122a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D122a和D122b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D123：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲醛
Figure 02_image1893
在-70℃，向4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈(100 mg, 0.26 mmoL)于無水THF (20 mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H (0.6 mL, 1.5 M)並將混合物攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(30 mg, 31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.19-1.33 (m, 4H), 0.89-0.95 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 1H)和0.65-0.67 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =375.1。
實例D124：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image1895
Figure 02_image1897
Figure 02_image1898
Figure 02_image1900
Figure 02_image1901
Figure 02_image1902
Figure 02_image1904
Figure 02_image1906
Figure 02_image1908
步驟1：4-(4-側氧基環己基)苯甲酸
向4-(4-側氧基環己基)苯甲腈(5 g, 25.1 mmol)和KOH (5.6 g, 100.4 mmol)於MeOH:H2 O =20:1 (100 mL)中的溶液，將混合物在70℃攪拌3h。TLC (EA，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O (100 ml)並用DCM (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到產物(4.5 g, 81.8%)，其為白色固體。 步驟2：N-甲基-4-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺
在室溫，向 4-(4-側氧基環己基)苯甲酸(1 g, 4.6mmol)、HBTU (2.1 g, 5.52 mmol)和甲胺鹽酸鹽(0.34 g, 5.04mmol)於DCM (50 mL)中的溶液中添加Et3 N (0.7 g, 6.9 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加NH4 Cl水溶液(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取，蒸發合併的有機層，得到粗產物，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到產物(0.62 g, 58.5%)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =232。 步驟3：N-甲基-4-(4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)環己基)苯甲醯胺
在室溫，向N-甲基-4-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺(0.62 g, 2.68 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.55 g, 2.95 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(0.99 g, 89%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =400。 步驟4：((5-環丙基-6-(4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N-甲基-4-(4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)環己基)苯甲醯胺(0.96 g, 2.4 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加化合物A (0.6 g, 2.18 mmol)和Cs2 CO3 (0.85 g, 2.616 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.6 g, 55.56 %產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =492。 步驟5：4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 1.22 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中添加3N HCl (10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =392。 步驟6：4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (粗品, 1.22 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(270 mg, 55.2%產率)。[M+H]+ =402。 步驟7：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺
在室溫，向4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺(0.27 g, 0.73mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (55 mg, 1.46 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(200 mg, 74%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.7 (dd, J = 9.2 , 3.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.65-2.55 (m , 1H), 2.45-2.41 (m , 1H), 2.23-2.20 (m , 1H), 2.22-1.96 (m , 1H), 1.91- 1.88 (m , 1H), 1.69- 1.66 (m , 1H), 1.54-1.51 (m , 1H), 1.31-1.18 (m, 4H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 1H), 0.67-0.65 (m , 1H)。[M+H]+ =404。
實例D124a和D124b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image1910
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IB-3 100*3mm, 3um上，以MeOH(20 mM NH3 )作為溶離試劑)分離外消旋D124a和D124b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IB-3 100*3mm, 3um上，以MeOH(20 mM NH3 ) 作為溶離試劑，流速為 50mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.684 min時溶離(D124a)，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.43 –2.40 (m, 1H), 2.25 –2.15 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 5H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.87-0.86 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H)；另一種對映異構體在滯留時間為3.834 min時溶離(D124b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H),, 1.9-1.90 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 5H), 1.07-1.05 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 1H)。基於更有效的異構體D124a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D124a和D124b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D125：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image1912
Figure 02_image1914
Figure 02_image1916
Figure 02_image1918
Figure 02_image1920
Figure 02_image1922
Figure 02_image1924
Figure 02_image1925
Figure 02_image1927
步驟1：4-(4-側氧基環己基)苯甲酸
向4-(4-側氧基環己基)苯甲腈(5 g, 25.1 mmol)和KOH (5.6 g, 100.4 mmol)於MeOH:H2 O =20:1 (100 mL)中的溶液，將混合物在70℃攪拌3h。TLC (EA，Rf =0.5)顯示反應完成。過濾並濃縮，添加H2 O (100 ml)並用DCM (50 ml×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到化合物2 (4.5 g, 81.8%)，其為白色固體。 步驟2：N,N-二甲基-4-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺
在室溫，向 4-(4-側氧基環己基)苯甲酸 (1.5 g, 6.9mmol)、HBTU (3.13 g, 8.28 mmol)和二甲胺鹽酸鹽(0.62 g, 7.57mmol)於DCM (50 mL)中的溶液中添加Et3 N (1 g, 9.9 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加NH4 Cl水溶液(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取，蒸發合併的有機層，得到粗產物，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到產物(0.62 g, 58.5%)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =245。 步驟3：N,N-二甲基-4-(4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)環己基)苯甲醯胺
在室溫，向 N,N-二甲基-4-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺(1.1 g, 4.5 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.92 g, 4.94 mmol)，並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(1.4g, 76%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =414。 步驟4：((5-環丙基-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N,N-二甲基-4-(4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)環己基)苯甲醯胺(1 g, 2.4 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加化合物A (0.6 g, 2.18 mmol)和Cs2 CO3 (0.85 g, 2.616 mmol)，並將混合物在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.8 g, 72.7 %產率)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ =506。 步驟5：4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
向((5-環丙基-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 1.22 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中添加3N HCl (10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =406。 步驟6：4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加4-(4-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(粗品, 1.22 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(400 mg, 44.44%產率)。[M+H]+ =416。 步驟7：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
在室溫，向4-(4-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-N-甲基苯甲醯胺(0.27 g, 0.73mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (55 mg, 1.46 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(200 mg, 74%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.24 (m , 3H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 2.60-2.52 (m , 1H), 2.44-2.41 (m , 1H), 2.23-2.20 (m , 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.92-1.89 (m , 1H), 1.70-1.68 (m , 1H), 1.56-1.48 (m , 1H), 1.34-1.18 (m , 5H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 1H), 0.68-0.65 (m, 1H)。[M+H]+ =418。
實例D125a和D125b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image1929
Figure 02_image1931
Figure 02_image1933
使用製備型HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D125a和D125b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=70:30 作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.536 min時溶離，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 23.2, 8.0 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 7H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 6H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.80-0.79 (m, 1H)；另一種對映異構體在滯留時間為6.477 min時溶離，1H NMR (DMSO-d6) δH 9.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 22.8, 8.0 Hz, 4H), 6.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H)。基於更有效的異構體D125a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D125a和D125b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D126：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1935
Figure 02_image1937
Figure 02_image1939
Figure 02_image1941
Figure 02_image1943
Figure 02_image1945
Figure 02_image1947
Figure 02_image1949
Figure 02_image1951
Figure 02_image1953
步驟1：8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1,2-二氟-4-碘苯(9 g, 38 mmoL)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10 g, 38 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.4 g, 1.9 mmol)和Cs2 CO3 (18.4 g, 56 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(8g, 84%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.05-5.86 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 1.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。[M+H]+ =253.1。 步驟2：3',4'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(8 g, 32 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：4-(3,4-二氟苯基)環己-1-酮
向3',4'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(32 mmol)於乙酸乙酯(150 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(4.8 g, 油狀物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17-7.01 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 3.16-2.85 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.99-1.75 (m, 2H)。[M+H]+ =211.1。 步驟4：N'-(4-(3,4-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3,4-二氟苯基)環己-1-酮(1g, 4.8 mmol)於甲醇(15 mL)和DCM (5 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.89 g, 4.8 mmol)並將混合物攪拌過夜。過濾固體，得到產物，其為白色固體(1.5 g, 83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.13-6.99 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.63-1.36 (m, 2H)。[M+H]+ =379.1。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(3,4-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(400 mg, 1.4 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加N'-(4-(3,4-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(547 mg, 1.4 mmol)和Cs2 CO3 (473 mg, 5.4 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.4 g, 59%產率)。[M+H]+ =471.2。 步驟6：(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(3,4-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.4g, 0.85 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為油狀物。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 0.85 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(210 mg, 65%產率)。[M+H]+ =381.1。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1955
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲酮(210 mg, 0.55 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (105 mg, 2.76 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(169 mg, 72%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 5H), 1.01-0.89 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 1H), 0.70-0.58 (m, 1H)。[M+H]+=383.2。
實例D126a和D126b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1957
Figure 02_image1959
Figure 02_image1961
使用製備型HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D126a和D126b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.099min時溶離(D126a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為5.601 min時溶離(D126b)。在室溫，向D126a (63 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(54 mg, 78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.91-0.71 (m, 2H)。[M+H]+=383.2。在室溫，向D126b (65 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(59 mg, 83%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 1H), 1.39-1.14 (m, 4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.96-0.72 (m, 2H)。[M+H]+ =383.2。基於更有效的異構體D126a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D126a和D126b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D127：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1963
Figure 02_image1965
Figure 02_image1967
Figure 02_image1969
Figure 02_image1971
Figure 02_image1973
Figure 02_image1975
Figure 02_image1977
Figure 02_image1979
Figure 02_image1981
步驟1：8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向2,4-二氟-1-碘苯(9 g, 38 mmoL)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10 g, 38 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.4 g, 1.9 mmol)和Cs2 CO3 (18.4 g, 56 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(7g, 74%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.25-7.14 (m, 1H), 6.87-6.70 (m, 2H), 5.87-5.70 (m, 1H), 4.02 (t, J = 1.5 Hz, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 2H), 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。[M+H]+ =253.1。 步驟2：2',4'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(7 g, 28 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =209.1。 步驟3：4-(2,4-二氟苯基)環己-1-酮
向2',4'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(28 mmol)於甲醇(150 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌16小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(3.5 g, 油狀物)。[M+H]+ =211.1。 步驟4：N'-(4-(2,4-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(2,4-二氟苯基)環己-1-酮(2.1g, 10 mmol)於甲醇(30 mL)和DCM (10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.86 g, 10 mmol)並將混合物攪拌過夜。過濾固體，得到產物，其為白色固體(2 g, 53%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 3.18-2.87 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H)。[M+H]+ =379.1。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(2,4-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg, 2.2 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2,4-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(823 mg, 2.2 mmol)和Cs2 CO3 (1.06 g, 3.3 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.75 g, 74%產率)。[M+H]+ =471.2。 步驟6：(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(2,4-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.75g, 1.6 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為油狀物。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 1.6 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(320 mg, 53%產率)。[M+H]+ =381.1。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1983
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲酮(320 mg, 0.84 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (160 mg, 4.21 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑 並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(190 mg, 59%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.46-7.27 (m, 3H), 7.19-7.07 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.82-2.63 (m, 1H), 2.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.70-1.47 (m, 2H), 1.40-1.09 (m, 4H), 1.04-0.88 (m, 2H), 0.84-0.72 (m, 1H), 0.71-0.60 (m, 1H)。[M+H]+=383.2。
實例D127a和D127b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2,4-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image1985
Figure 02_image1987
Figure 02_image1989
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D127a和D127b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IA-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.346min時溶離(D127a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為2.244 min時溶離(D127b)。在室溫，向D127a (71.2 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(60 mg, 77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.39-1.15 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.89-0.68 (m, 2H)。[M+H]+ =383.1。在室溫，向D127b (72 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(59 mg, 75%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.40-1.14 (m, 4H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.91-0.70 (m, 2H)。[M+H]+ =383.1。基於更有效的異構體D127a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D127a和D127b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D128：(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image1991
Figure 02_image1992
Figure 02_image1994
Figure 02_image1996
Figure 02_image1998
Figure 02_image2000
Figure 02_image2002
Figure 02_image2004
Figure 02_image2006
Figure 02_image2008
步驟1：8-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-氯-2-氟-4-碘苯(5.72 g, 22.67 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.00 g, 22.67 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.47 g, 3.38 mmol)和Cs2 CO3 (11.00 g, 33.83mmol)並將混合物在80℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA = 20:1)純化殘餘物，得到產物，其為透明油狀物(4.06 g, 67%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 和1.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 步驟2：4'-氯-3'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(4.07 g, 15.19 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加濃鹽酸(5 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用EA (100 ml×3)萃取，合併有機層並用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物。藉由柱層析(PE:EA = 20:1-5:1)純化粗品，得到產物，其為透明油狀物(0.75 g, 15%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.50-7.60 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 和2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 步驟3：4-(4-氯-3-氟苯基)環己-1-酮
向4'-氯-3'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(0.75 g 3.35 mmol)於乙酸乙酯(40 mL)和甲醇(10 mL)中的溶液中添加Pt/C (0.23 g, 30%)並將混合物在室溫在H2 下(於氣球中)攪拌18小時。然後過濾除去Pt/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析(PE:EA = 5:1)將其純化，得到產物(0.46 g, 61%產率)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 227。 步驟4：N'-(4-(4-氯-3-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-氯-3-氟苯基)環己-1-酮(0.46 g 2.04mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.39 g, 2.04 mmol)，並將混合物攪拌2-3小時。減壓蒸發溶劑並將殘餘物用5 mL甲醇打漿，過濾並用甲醇(2 mL)洗滌，得到產物(0.36 g, 45%產率)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 和1.40-1.50 (m, 2H)。 步驟5：((6-(4-(4-氯-3-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(255 mg, 0.93 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氯-3-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(365 mg, 0.93 mmol)和Cs2 CO3 (457 mg, 1.40 mmol)，並將混合物在90℃加熱過夜。將溶劑冷卻至室溫，濃縮至幹。藉由柱層析(PE:EA = 10:1-4:1)純化粗品，得到化合物產物，其為透明油狀物(182 mg, 40%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 487。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)甲酮
向((6-(4-(4-氯-3-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(180 mg 0.37 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加CF3 COOH (15 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。濃縮溶劑至幹，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟7：(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-甲酮
將乙酸酐(15 mL)和甲酸(10 mL)的溶液在60℃攪拌1小時，此後添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)甲酮(201 mg, 0.37 mmol)於甲酸5 mL中的溶液。然後將混合物在60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將溶劑濃縮至幹。向粗品中添加EA 50 mL，用飽和碳酸氫鈉(50mL×3)萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至幹。並且藉由柱層析(PE:EA = 5:1)純化粗品，得到化合物產物，其為黃色固體(105 mg, 71%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.00-2.10 (2, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.45-1.75 (m, 5H), 0.90-1.05 (m, 2H), 和0.70-0.80 (m, 2H)。 步驟8：(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2010
在室溫，向(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(105 mg, 0.27 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol)並將混合物攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並將殘餘物於甲醇3 mL中打漿且過濾，得到白色固體(55 mg, 51%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.61 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.20-5.30 (dd, J = 3.6 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.13-1.35 (m, 4H), 0.88-1.00 (m, 2H), 和0.61-0.90 (m, 2H)。
實例D128a和D128b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2012
Figure 02_image2014
Figure 02_image2016
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex：EtOH=80：20作為溶離試劑)分離外消旋D128a和D128b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH = 80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.646 min時溶離(D128a)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的EA溶液(0.5 mL, 4.0 M)，接著添加甲醇，直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.55 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H),7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.35-2. 54 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 3H), 0.98-1.09 (m, 2H), 和0.70-0.90 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為3.364 min時溶離(D128b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.59 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H),7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.35-2. 45 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H), 和0.72-0.90 (m, 2H)。基於更有效的異構體D128a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D128a和D128b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D129：(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2018
Figure 02_image2020
Figure 02_image2022
Figure 02_image2024
Figure 02_image2025
Figure 02_image2027
Figure 02_image2029
Figure 02_image2031
Figure 02_image2032
Figure 02_image2034
Figure 02_image2036
步驟1：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
將2-氯-1-氟-4-碘苯(7.0 g, 27.3 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.2 g, 27.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.36 mmol)和Cs2 CO3 (14.0 g, 42.9 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)的混合物在95℃加熱2小時。過濾混合物並濃縮濾液且藉由柱層析(PE:EA=50:1至20:1)純化所得殘餘物，得到產物(3.8 g, 粗制的)，其為無色油狀物。 步驟2：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
將8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3.8 g, 粗制的)和Pd/C (380 mg)於混合溶劑(甲醇/乙酸乙酯: 60 mL/60 mL)的混合物在室溫在H2 下攪拌2小時。過濾混合物並濃縮濾液，得到標題產物(2.8 g, 粗制的)，其為無色油狀物。 步驟3：4-(3-氯-4-氟苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.8 g, 10.4 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(30 mL)並將混合物攪拌2天。將混合物濃縮。添加NaHCO3 的溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)，並將混合物攪拌20 min。分開兩層並將有機層用鹽水洗滌(20 mL x 2)，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由柱層析(PE:EA=50:1至20:1)純化殘餘物，得到標題產物(1.06 g, 產率：17%，歷經3步)，其為無色油狀物。 步驟4：N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向經攪拌的4-(3-氯-4-氟苯基)環己-1-酮(1.06g, 4.7 mmol)於混合溶劑(二氯甲烷/乙醇: 10mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(872 mg, 4.7 mmol)並將混合物攪拌16小時。濃縮混合物並向殘餘物中添加20 mL 2-甲氧基-2-甲基丙烷，將混合物在50℃攪拌2小時並冷卻，並繼續攪拌1小時。析出白色固體，將其過濾。將濾餅在高真空下乾燥，得到標題產物(1.12 g, 產率：60%)，其為白色固體。 步驟5：((6-(4-(3-氯-4-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(510 mg, 1.85 mmol)、N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(730 mg, 1.85 mmol)和Cs2 CO3 (1.2 g, 3.7 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)的混合物在100℃加熱16小時。將混合物冷卻並用乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)處理。用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取水層。將合併的有機物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化所得殘餘物，得到標題產物，其為淺黃色油狀物(580 mg, 產率：27%)。[M+H]+ =487.2。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)甲酮
向((6-(4-(3-氯-4-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(520 mg, 1.07 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到標題產物，其為暗棕色油狀物。[M+H]+ =387.1。 步驟7：(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)甲酮 三氟乙酸(粗品, 1.07 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液，並將混合物在50℃攪拌1小時。減壓蒸發溶劑，添加NaHCO3 水溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)。將兩層分開並將有機層用鹽水(50 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由柱層析(PE:EA=10:1~4:1)純化所得殘餘物，得到標題產物，其為黃色固體(380 g, 粗制的)。[M+H]+ =397.1。 步驟8：(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。
Figure 02_image2038
在室溫，向經攪拌的(4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(380 mg, 0.96 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (400 mg, 42 mmol, 100 mg/小時)。添加完成後，將混合物濃縮。添加20 mL水，並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取混合物。將合併的有機物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，並濃縮。藉由製備型TLC (PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到標題產物，其為灰色固體(290 mg, 產率：68%，歷經3步)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 4H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H)。[M+H]+ =399.1。
實例129a和D129b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2040
Figure 02_image2042
Figure 02_image2044
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D129a和D129b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.493 min時溶離(D129a)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 4H), 1.11-0.97 (m, 2H), 0.95-0.72 (m, 2H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為3.334 min時溶離(D129b)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 4H), 1.11-0.97 (m, 2H), 0.95-0.72 (m, 2H)。基於更有效的異構體D129a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D129a和D129b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D130：(4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2046
Figure 02_image2048
Figure 02_image2049
Figure 02_image2051
Figure 02_image2053
Figure 02_image2055
Figure 02_image2057
Figure 02_image2059
Figure 02_image2061
Figure 02_image2063
Figure 02_image2065
Figure 02_image2067
步驟1：8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向2-氯-4-氟-1-碘苯(7.7 g, 30 mmoL)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8 g, 30 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.2 g, 3 mmol)和Cs2 CO3 (14.7 g, 45 mmol)並將混合物在95℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓蒸發濾液。藉由柱層析(PE:EA=100:1)純化殘餘物，得到產物，其為固體(3.2 g, 39.8%產率)。 步驟2：8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3 g, 11.2 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中的溶液中添加PtO2 (0.6 g)。將反應混合物在室溫在H2 (氣球)下攪拌過夜。然後過濾除去PtO2 並減壓蒸發濾液，得到產物，其為油狀物(3 g, 粗制的)。 步驟3：4-(2-氯-4-氟苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(3 g, 11.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3 mL)並將混合物攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，然後真空蒸發有機層。藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(1.12 g，2步產率44%)。1 H NMR (CDCl3 -d) δH 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H)。 步驟4：N'-(4-(2-氯-4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(2-氯-4-氟苯基)環己-1-酮(1.12g, 4.95 mmol)於二氯甲烷:甲醇(10 : 20 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.92 g, 4.95 mmol)並將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮至幹並向殘餘物中添加PE:EA (20 mL : 5 mL)。形成懸浮液並過濾。收集固體並乾燥，得到產物，其為白色固體(1.8 g, 92%產率)。 步驟5：((6-(4-(2-氯-4-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 2.17 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氯-4-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.85 g, 2.17 mmol)和Cs2 CO3 (1.06 g, 3.25 mmol)，並將混合物在90℃加熱16小時。真空蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為油狀物(1.3 g, 粗制的)。[M+H]+ =487。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((6-(4-(2-氯-4-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.3g, 粗制的)於DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4 mL)並將混合物在室溫攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =387。 步驟7：(4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (9 mL)和HCOOH (3 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 0.8 mmol)。將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並用飽和NaHCO3 水溶液處理，然後用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1純化殘餘物)，得到產物，其為固體(260 mg，3步產率30%)。[M+H]+ =397。 步驟8：(4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2069
在室溫，向(4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.26 g, 0.656 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (125 mg, 3.28 mmol)並將混合物攪拌2 h。將混合物用丙酮(20 mL)淬滅並減壓蒸發溶劑。藉由柱層析(PE:EA=3:2)純化殘餘物，得到產物，其為固體(180 mg, 69%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.39-1.14 (m, 4H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 1H)。[M+H]+ =399。
實例D130a和D130b：(S)-((1r,4S)-4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2071
Figure 02_image2073
Figure 02_image2075
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D130a和D130b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.099 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為1.567 min時溶離。在室溫，向D130a (74 mg)於DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)並攪拌0.5小時。然後減壓蒸發溶劑並用蒸餾水(10 mL)處理殘餘物。將所得混合物凍幹，得到期望產物，其為白色固體(67 mg, 83.1%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.19 (m, 5H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)。[M+H]+ = 399。在室溫，向D130b (77 mg)於DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)，並攪拌0.5小時。然後減壓蒸發溶劑並用蒸餾水(10 mL)處理殘餘物。將所得混合物凍幹，得到期望產物，其為白色固體(70 mg, 83.3%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.20 (m, 5H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)。[M+H]+ = 399。基於更有效的異構體D130a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D130a和D130b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D131：(4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2077
Figure 02_image2079
Figure 02_image2080
Figure 02_image2082
Figure 02_image2084
Figure 02_image2085
Figure 02_image2086
Figure 02_image2088
Figure 02_image2090
Figure 02_image2091
Figure 02_image2092
步驟1：8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4-氯-2-氟-1-碘苯(11.5 g, 45 mmoL)於1,4-二噁烷(100 mL)和H2 O(10 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.98 g, 30 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (3.3 g, 4.5 mmol)和Cs2 CO3 (19.6 g, 60 mmol)並將混合物在80℃加熱過夜在N2 下。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:0 ~ 50:1)純化殘餘物，得到產物，其為棕色固體(6.9 g, 85%)。[M+H]+ =269。 步驟2：4'-氯-2'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(6.9 g, 25.7 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後藉由用EA:PE = 0:1 ~ 1:5溶離的矽膠柱層析純化有機層，得到產物(3.8 g, 66%)，其為棕色油狀物。 步驟3：4-(4-氯-2-氟苯基)環己-1-酮
向4'-氯-2'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(1.8g, 8.0 mmol)於MeOH (30 mL)中的溶液中添加Pt/C (0.36 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌過夜。然後過濾除去Pt/C並減壓蒸發濾液，得到產物(1.7g, 粗制的)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：N'-(4-(4-氯-2-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-氯-2-氟苯基)環己-1-酮(1.7g, 7.49 mmol)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.4 g, 7.49 mmol)並將混合物攪拌過夜。藉由用EA:PE = 1 : 4溶離的矽膠柱層析純化混合物，得到產物(670 mg, 23%)，其為白色固體。[M+H]+ =395。 步驟5：((6-(4-(4-氯-2-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基-吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(471 mg, 1.7 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氯-2-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(670 mg, 1.7 mmol)和Cs2 CO3 (831 mg, 2.55 mmol)，並將混合物在100℃在N2 下加熱過夜。藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化混合物，得到產物，其為棕色油狀物(540 mg, 65%產率)。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((6-(4-(4-氯-2-氟苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(540 mg, 1.1 mmol)於HCl/EA (30 mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體(700 mg, 粗制的)。 步驟7：(4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)甲酮鹽酸鹽(700mg, 粗制的)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(70 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體(470 mg)。 步驟8：(4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫，向(4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(470 mg, 1.2 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (228 mg, 6.0 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，將其用EA(10 mL)洗滌(200 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.14-1.35 (m, 4H), 0.92-0.97 (m, 2H), 及0.64-0.78 (m, 2H)。[M+H]+ =399。
實例D131a和D131b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 02_image2094
Figure 02_image2096
Figure 02_image2098
使用製備型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D131a和D131b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.974 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為5.295 min時溶離。在室溫，向D131a (85.2 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(74.84 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.23-1.40 (m, 4H), 1.03-1.06 (m, 2H), 和0.77-0.87 (m, 2H)。[M+H]+ =399。在室溫，向D131b (81.3 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(84.26 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 6.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.19 (brs, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.02-1.06 (m, 2H), 和0.77-0.87 (m, 2H)。[M+H]+ =399。基於更有效的異構體D131a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D131a和D131b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D132：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2100
Figure 02_image2102
Figure 02_image2104
Figure 02_image2106
Figure 02_image2108
Figure 02_image2110
Figure 02_image2112
Figure 02_image2114
Figure 02_image2116
Figure 02_image2118
步驟1：8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2,3-二氟苯(5 g, 26 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7 g, 68 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.9 g, 2.6 mmol)和Cs2 CO3 (12.5 g, 26 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(5 g, 76%產率)。 步驟2：8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(5 g, 19.8 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (500 mg, 10%, 濕型)並將混合物在室溫在H2 (1 atm)下攪拌2小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(5.0 g, 油狀物)。 步驟3：4-(2,3-二氟苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(5.0 g, 19.7 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(25 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後將有機層真空蒸發，得到粗產物，並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(3.7g, 88%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δH 7.14-6.88 (m, 3H), 3.39 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.63-2.47 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H)。[M+H]+ =211.2。 步驟4：N'-(4-(2,3-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮(3.7g, 17.5 mmol)於DCM/甲醇(30 mL /10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.26 g, 17.5 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到粗產物，用2-甲氧基-2-甲基丙烷 (30 mL)回收該殘餘物，然後得到目標化合物，其為白色固體(2.6 g, 39%產率)。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(2,3-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg, 2.2 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2,3-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(820 mg, 4.3 mmol)和Cs2 CO3 (700m g, 3.3 mmol)，並將混合物在100℃加熱16小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(400 mg, 38%產率)。[M+H]+ =471.5。 步驟6：(5-(胺基甲基)-2-環丙基苯基)(4-(2,3二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(2,3-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.4g, 0.85 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =370.4。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3-二氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(5-(胺基甲基)-2-環丙基苯基)(4-(2,3二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 0.85 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液中並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(260 mg, 80%產率)。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2120
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮(260 g, 0.68 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (130 mg, 3.4 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(140 mg, 54%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 4H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 1H), 0.70-0.59 (m, 1H)。[M+H]+ =383.4。
實例D132a和D132b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2,3-二氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2,3-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2122
Figure 02_image2124
Figure 02_image2126
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=85:15作為溶離試劑)分離外消旋D132a和D132b的每種對映異構體。D132a:1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 7.18-7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 1H), 1.46-1.18 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 2H), 0.90-0.73 (m, 2H); D132b:1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 1.45-1.22 (m, 4H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.92-0.73 (m, 2H)。基於更有效的異構體D132a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D132a和D132b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D133：(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2128
Figure 02_image2130
Figure 02_image2132
Figure 02_image2134
Figure 02_image2136
Figure 02_image2137
Figure 02_image2139
Figure 02_image2141
Figure 02_image2143
Figure 02_image2145
Figure 02_image2147
Figure 02_image2149
步驟1：8-(苯並[b]噻吩-5-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向5-溴苯並[b]噻吩(8.5 g, 40 mmoL)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10.6 g, 40 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (4.4 g, 6 mmol)和Cs2 CO3 (19.5 g, 60 mmol)並將混合物在80℃加熱2小時。然後濾除固體，將濾液減壓蒸發並藉由柱層析(PE: EA=25:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(6.6 g, 61%產率)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 3.6 Hz 1H), 3.93 (s, 4H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 及1.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。[M+H]+ = 273.0。 步驟2：4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己-3-烯-1-酮
向8-(苯並[b]噻吩-5-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(6.6g, 24 mmol)於DCM (50 mL)中的溶液中添加TFA (50 mL)。將混合物在室溫攪拌20小時。減壓蒸發溶劑並添加DCM (100 mL)，接著添加飽和NaHCO3 溶液(100 mL)。分離有機層並藉由使用PE/EA = 25:1的矽膠柱層析純化，得到產物(700mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.43-7.40 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.16-6.14 (m, 1H), 3.10 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。[M+H]+ = 229.1。 步驟3：4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己-1-酮
向4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己-3-烯-1-酮(0.7g, 3 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.1 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌20小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物 (4.2 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ = 231.0。 步驟4：N'-(4-(苯並[b]噻吩-5-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己-1-酮(0.64 g, 2.8 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.52 g, 2.8 mmol)並將混合物攪拌過夜。過濾並用MeOH (2 mL)洗滌濾餅，得到產物，其為白色固體(0.8 g, 72.7%產率)。 步驟5：((6-(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N'-(4-(苯並[b]噻吩-5-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.80 g, 2.0 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.55 g, 2.0 mmol)和Cs2 CO3 (0.98 g, 3.0 mmol)，並將混合物在80℃加熱20小時。添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE:EA=8:1)，得到產物，其為白色固體(0.5 g, 51.0%產率)。[M+H]+ = 491.2。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向((6-(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.5 g, 1.2 mmol)於DCM (20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟。[M+H]+ =391.1。 步驟7：(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (15 mL)和HCOOH (5 mL)的混合物在55℃加熱2小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(粗制的)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在55℃加熱1小時。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取並分離有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型TLC (PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.25 g)。[M+H]+ =401.1。 步驟8：(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2151
在室溫，向(4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.25 g, 0.6 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.24 g, 6 mmol)並將混合物攪拌18小時。然後用水淬滅(100 mL)。用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到產物(179 mg, 71.3%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.75 (b, 2H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz, 1H),7.42-7.39 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.29 (b, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.03 (b, 2H), 0.83 (b, 1H), 和0.74 (b, 1H)。[M+H]+ =403.1。
實例D133a和D133b：(S)-((1r,4S)-4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(苯並[b]噻吩-5-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2153
Figure 02_image2155
Figure 02_image2157
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D133a和D133b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為 20 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.451 min時溶離(D133a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為6.345 min時溶離(D133b)。在室溫，向D133a (53.4 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(47.9 mg, 82.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.20 (b, 2H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 1H), 和0.80-0.77 (m, 1H)。[M+H]+ =403.1。在室溫，向D133b (59.3mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(49.0 mg, 75.6%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.21 (b, 2H), 1.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 4H), 1.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.87-0.83 (m, 1H), 和0.83-0.79 (m, 1H)。[M+H]+ =403.1。基於更有效的異構體D133a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D133a和D133b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D134：(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2159
Figure 02_image2161
Figure 02_image2163
Figure 02_image2164
Figure 02_image2166
Figure 02_image2168
Figure 02_image2170
Figure 02_image2172
Figure 02_image2173
Figure 02_image2174
步驟1：8-(苯並[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向6-溴苯並[b]噻吩(5.3 g, 25 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.6 g, 25 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.2 g, 3.8 mmol)和Cs2 CO3 (12 g, 38 mmol)並將混合物在80℃加熱2小時。然後濾除固體，減壓蒸發濾液並藉由柱層析(PE: EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(3.8 g, 55.8%產率)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 和1.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。[M+H]+ = 273.0。 步驟2：8-(苯並[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(苯並[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(5.2 g, 19 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.75 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌5天。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物 (4.2 g)，其未經進一步純化直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.6 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2Hz, 1H), 3.95 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 2.79-2.73 (m, 1H), 和1.89-1.68 (m, 8H). [M+H]+ = 275.1。 步驟3：4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己-1-酮
向8-(苯並[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.2g, 15 mmol)於二噁烷(40 mL)中的溶液中添加H2 O (30 mL)和濃HCl (10 mL)。將混合物在室溫攪拌0.5小時。然後添加H2 O (50 mL)並用乙酸乙酯(100 mL)萃取。分離有機相並濃縮，未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ = 231.1。 步驟4：N'-(4-(苯並[b]噻吩-6-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己-1-酮(4.0g, 17 mmol)於甲醇(60 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.2 g, 17 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(4.2 g, 60.9%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 10.20 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 和1.64-1.52 (m, 2H)。 步驟5：((6-(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N'-(4-(苯並[b]噻吩-6-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.86g, 2.2 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液中添加((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 2.2 mmol)和Cs2 CO3 (1.1 g, 3.3 mmol)，並將混合物在100℃加熱18小時。添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=8:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.6 g, 56.6%產率)。[M+H]+ = 491.2。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((6-(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6g, 1.2 mmol)於DCM (12 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(12 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟。[M+H]+ =391.1。 步驟7：(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (15 mL)和HCOOH (5 mL)的混合物在55℃加熱1.5小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)甲酮 三氟乙酸(粗品, 0.8 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在55℃加熱1小時。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取並分離有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型TLC (PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(0.3 g)。[M+H]+ =401.1。 步驟8：(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2176
在室溫，向(4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.3 g, 0.24 mmol)於甲醇(35 mL)中的溶液中添加NaBH4 (180 mg, 4.7 mmol)並將混合物攪拌6小時。然後用水淬滅(100 mL)，過濾並藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20:1)純化濾餅，得到產物(179 mg)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 4H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 1H), 和0.77-0.71 (m, 1H)。[M+H]+=403.1。
實例D134a和D134b：(S)-((1r,4S)-4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(苯並[b]噻吩-6-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2178
Figure 02_image2180
Figure 02_image2182
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D134a和D134b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為 20 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.427 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為6.242 min時溶離。在室溫，向D134a (53.4 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(47.9 mg, 82%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH δH 9.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.26 (b, 2H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 4H), 1.13-1.11 (m, 2H), 和0.95-0.85 (m, 2H)。[M+H]+ =403.1。在室溫，向D134b (59 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(49 mg, 75%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.20 (b, 2H), 1.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.42-1.16 (m, 4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 和0.88-0.77 (m, 2H). [M+H]+ =403.1。基於更有效的異構體D134a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D134a和D134b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D135：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2184
Figure 02_image2186
Figure 02_image2188
Figure 02_image2190
Figure 02_image2192
Figure 02_image2194
步驟1：(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基) (4-(萘-2-基)環己基)甲酮
向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg)於1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亞環己基)-苯磺醯肼(852 mg)和Cs2 CO3 (1058 mg)在室溫，並將混合物在95℃加熱過夜。將溶劑冷卻至室溫，濃縮至幹，其藉由柱層析(PE:EA = 20:1至PE:EA = 10:1)純化，得到產物，其為淡黃色固體(481 mg, 45.8%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 6 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63-3.90 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 3H), 1.21-1.56 (m, 10H), 0.92-1.04 (m, 2H), 0.65-0.74 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 485。 步驟2：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(萘-1-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(481 mg)於DCM (10 mL)中的溶液中添加CF3 COOH (10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。濃縮溶劑至幹，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮
將乙酸酐(15 mL)和甲酸(10 mL)的溶液在60℃攪拌1小時，此後添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮(526 mg)於甲酸5 mL中的溶液。然後將混合物在60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將溶劑濃縮至幹。向粗品中添加EA 50 mL，用飽和碳酸氫鈉(50mL×3)萃取。將有機層以乾燥Na2 SO4 ，過濾並濃縮至幹，其藉由柱層析(PE:EA = 5:1至1:1)純化，得到產物，其為黃色固體(306 mg, 78.5%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.57 (m, 5H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 3H), 2.10-2.13 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 3H), 1.92-1.94 (m, 3H), 1.64-1.73 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ = 395。 步驟4：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2196
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮(306 mg)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (148 mg)並將混合物攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並將殘餘物用甲醇2 mL打漿，得到產物，其為白色固體(206 mg, 66.9%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.74 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.35-1.57 (m, 4H), 1.00-1.31 (m, 2H), 和0.73-0.76 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 397。
實例D135a和D135b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(萘-1-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2198
Figure 02_image2200
Figure 02_image2202
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:IPA = 70:30作為溶離試劑)分離外消旋D135a和D135b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:IPA = 70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.821 min時溶離(D135a)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.65 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 2H), 1.83-2.07 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 4H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 397；另一種對映異構體在滯留時間為8.221 min時溶離(D135b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.34-7.57 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 2H), 1.83-2.07 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 4H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 397。基於更有效的異構體D135a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D135a和D135b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D136：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2204
Figure 02_image2206
Figure 02_image2208
Figure 02_image2210
Figure 02_image2212
Figure 02_image2214
步驟1：((5-環丙基-6-(4-(萘-2-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg)於1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亞環己基)-苯磺醯肼(852 mg)和Cs2 CO3 (1058 mg)，並將混合物在95℃加熱過夜。將溶劑冷卻至室溫，濃縮至幹。藉由柱層析(PE:EA = 20:1至5:1)純化粗品，得到產物，其為淡黃色油狀物(475 mg, 45.2%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.83-7.87 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 5H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63-3.90 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 1.97-2.00 (m, 4H), 1.51-1.77 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 485。 步驟2：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮
向((5-環丙基-6-(4-(萘-2-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(475 mg)於DCM (10 mL)中的溶液中添加CF3 COOH (10 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。濃縮溶劑至幹，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮
將乙酸酐(15 mL)和甲酸(10 mL)的溶液在60℃攪拌1小時，此後添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮(530 mg)於甲酸5 mL中的溶液。然後將混合物在60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將溶劑濃縮至幹。向粗品中添加EA 50 mL，用飽和碳酸氫鈉(50mL×3)萃取。將有機層以乾燥Na2 SO4 ，過濾並濃縮至幹。並且藉由柱層析(PE:EA = 5:1至1:1)純化粗品，得到產物，其為黃色固體(328 mg, 84.73%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 4H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 395。 步驟4：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2216
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮(328 mg)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (157 mg)並將混合物攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並將殘餘物用甲醇2 mL打漿，得到產物，其為白色固體(222 mg, 55.92%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.67 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.2Hz, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 4H), 0.94-1.00 (m, 2H), 0.66-0.79 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 397。
實例D136a和D136b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(萘-2-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2218
Figure 02_image2220
Figure 02_image2222
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH = 70:30作為溶離試劑)分離外消旋D136a和D136b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH = 70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.753 min時溶離(D136a)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 3H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.32-1.46 (m, 3H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.02-1.11 (m, 2H), 0.77-0.89 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 397；另一種對映異構體在滯留時間為4.539 min時溶離(D136b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 3H), 7.38-7.47 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 3H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.05-1.07 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 397。基於更有效的異構體D136a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D136a和D136b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D137：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2224
Figure 02_image2226
Figure 02_image2228
Figure 02_image2230
Figure 02_image2231
Figure 02_image2233
Figure 02_image2235
Figure 02_image2236
Figure 02_image2237
Figure 02_image2238
Figure 02_image2239
步驟1：8-(3-氯苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-4-氟萘(2.25 g, 10 mmoL)於1,4-二噁烷/H2O (80 mL/20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.66 g, 10 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (731 mg, 1.0 mmol)和Cs2 CO3 (4.88 g, 1.5 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(2.1 g, 74%產率)。[M+H]+ =285。 步驟2：8-(4-氟萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(4-氟萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(2.0g, 7.0 mmol)於MeOH(20 mL)中的溶液中添加Pd/C (400 mg, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物 (1.9 g, 油狀物)。[M+H]+ =287。 步驟3：4-(4-氟萘-1-基)環己-1-酮
在室溫，向 8-(4-氟萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.9g, 6.6mmol)於1,4-二噁烷/H2 O (20 mL/15mL)中的溶液中添加濃HCl (5.0 mL)並將混合物攪拌過夜。將混合物用EA(100mL)和H2 O (100mL)淬滅，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機層，然後真空蒸發有機層，得到粗產物(1.4g), 其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =243。 步驟4：N'-(4-(4-氟萘-1-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3-氯苯基)環己-1-酮(1.21g, 5.0 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(930 mg, 5.0 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(1.9 g, 92%產率)。[M+H]+ =411。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(4-氟萘-1-基)環己烷-1-羰基)-吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(552 mg, 2.0 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-(3-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.82g, 2.0 mmol)和Cs2 CO3 (975 mg, 3.0mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(810 mg, 80%產率)。[M+H]+ =503。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-(4-氟萘-1-基)環己烷-1-羰基)-吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(800 mg, 1.6 mmol)懸浮於HCl (氣體)/EA (20 mL, 4.0M於EA中)，將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體(670 mg)。[M+H]+ =403。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲酮鹽酸鹽(粗品 670mg, 1.52 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到產物，其為固體(460 mg, 70%產率)。[M+H]+ =413。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲醇
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲酮(413 mg, 1.0 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (76 mg, 2.0 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(310 mg, 74%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.07(m, 1H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.35(m, 3H), 6.50(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.6 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.46-1.64(m, 2H), 1.19-1.26 (m, 4H), 0.85-0.97 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 1H), 0.67-0.69 (m, 1H)。[M+H]+ =415。
實例D137a和D137b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-氟萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2241
Figure 02_image2243
Figure 02_image2245
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上, Eluting reagent: Hex:IPA=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D137a和D137b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex (0.1% DEA):IPA=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.969 min時溶離(D137a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為6.005 min時溶離(D137b)。在室溫，向D137a (80 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(70 mg, 80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.27-3.30(m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.05-2.05 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.27-1.30 (m, 1H),1.04-1.09(m, 2H), 和0.83-0.87 (m, 2H) [M+H]+ =415。在室溫，向D137b (80 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(72 mg, 80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.69 (s, 1H), 8.19 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.60-7.74 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74-3.81(m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.27-1.30 (m, 1H),1.04-1.09(m, 2H), 和0.83-0.87 (m, 2H) [M+H]+ =415。基於更有效的異構體D137a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D137a和D137b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D138：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-羥基萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2247
Figure 02_image2248
Figure 02_image2250
Figure 02_image2252
Figure 02_image2254
Figure 02_image2256
Figure 02_image2258
Figure 02_image2260
Figure 02_image2261
Figure 02_image2262
Figure 02_image2264
Figure 02_image2265
步驟1：8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-4-甲氧基萘(4.72 g, 20 mmoL)於1,4-二噁烷/H2O (80 mL/20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.32 g, 10 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1462 mg, 2.0 mmol)和Cs2 CO3 (9.75 g, 30 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(4.1 g, 69%產率)。[M+H]+ =297。 步驟2：8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(2.96g, 10 mmol)於MeOH(20 mL)中的溶液中添加Pd/C (500 mg, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物 (2.5 g, 油狀物)。[M+H]+ =299。 步驟3：4-(4-甲氧基萘-1-基)環己-1-酮
在室溫，向8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.5g, 8.4mmol)於1,4-二噁烷/H2O (20 mL/15mL)中的溶液中添加濃HCl (5.0 mL)並將混合物攪拌過夜。將混合物用EA(100mL)和H2 O (100mL)淬滅，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機層，然後真空蒸發有機層，得到粗產物(1.9g), 其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =255。 步驟4：N'-(4-(4-甲氧基萘-1-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(4-甲氧基萘-1-基)環己-1-酮(1.9g, 7.4 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.53mg, 58.1 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(1.9 g, 61%產率)。[M+H]+ =423。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(552 mg, 2.0 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-(4-甲氧基萘-1-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.845g, 2.0 mmol)和Cs2 CO3 (780 mg, 2.4mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(750 mg, 73%產率)。[M+H]+ =515。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲酮鹽酸鹽
將((5-環丙基-6-(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(700 mg, 1.35 mmol)懸浮於HCl (氣體)/EA (10 mL, 4.0M於EA中)，將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體(610 mg)。[M+H]+ =415。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲酮鹽酸鹽(粗品 610mg, 1.3 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到產物，其為固體(350 mg, 61%產率)。[M+H]+ =425。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-羥基萘-1-基)環己基)甲酮 在0℃，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲酮(130mg, 0.28 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼烷(700mg, 2.8mmol)且持續0.2小時。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物 得到產物，其為固體(115 mg, 91%)。[M+H]+ =411。 步驟9：4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)萘-1-醇
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-羥基萘-1-基)環己基)甲酮(115 mg, 0.28 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (21.4 mg, 0.56 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(110 mg, 90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.51(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 4H), 0.95-0.99 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 1H), 0.67-0.69 (m, 1H)。[M+H]+ =413。
實例D139：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2267
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲酮(120 mg, 0.28 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (21.4 mg, 0.56 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(110 mg, 90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.65 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.17-3.21 (m, 1H), 2.27-2.29 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.46-1.64(m, 2H), 1.19-1.26 (m, 4H), 0.95-0.99 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 1H), 和0.67-0.69 (m, 1H)。[M+H]+ =427。
實例D139a和D139b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-甲氧基萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2269
Figure 02_image2271
Figure 02_image2273
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，溶離試劑: Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D139a和D139b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALART IC上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.755 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.848 min時溶離。在室溫，向D139a (40 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(38 mg, 88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.22-3.25(m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.27-1.30 (m, 1H),1.04-1.09(m, 2H), 和0.83-0.87 (m, 2H) [M+H]+ =427。在室溫，向D139b (40 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(36 mg, 85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.68 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.22-3.25(m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.27-1.30 (m, 1H),1.04-1.09(m, 2H), 和0.83-0.87 (m, 2H) [M+H]+ =427。基於更有效的異構體D139a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D139a和D139b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D140：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2275
Figure 02_image2276
Figure 02_image2277
Figure 02_image2278
Figure 02_image2280
Figure 02_image2282
Figure 02_image2284
Figure 02_image2286
Figure 02_image2288
Figure 02_image2290
Figure 02_image2292
Figure 02_image2294
步驟1：4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向4-溴喹啉(4.70 g, 22.67 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.00 g, 22.67 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.47 g, 3.40 mmol)和Cs2 CO3 (11.00 g, 34.0 mmol)並將混合物在95℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA = 4:1)純化殘餘物，得到產物，其為透明油狀物(4.41 g, 73%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.45-2.46 (m, 2H), 和1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。 步驟2：4-(喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(4.41 g, 16.52 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用EA (100 ml×3)萃取，合併有機層並用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，然後蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 224。 步驟3：4-(喹啉-4-基)環己-1-酮
向4-(喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮(4.66 g)於乙酸乙酯(40 mL)和甲醇(10 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.5 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌36小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其藉由矽膠層析(PE:EA = 10:1-1:1)純化，得到產物(0.72 g, 15%產率)，其為黃色油狀物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 和1.95-2.05 (m, 2H)。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(喹啉-4-基)環己-1-酮(0.72 g 3.2 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.60 g, 3.2 mmol)，並將混合物攪拌2-3小時。減壓蒸發溶劑並將殘餘物用5 mL甲醇打漿，過濾並用2 mL甲醇洗滌，得到產物(0.86 g, 68%產率)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 10.24 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 和1.52-1.73 (m, 2H)。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(喹啉-4-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg, 2.17 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亞環己基)苯磺醯肼(855 mg, 2.17 mmol)和Cs2 CO3 (1058 mg, 3.26 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。將溶劑冷卻至室溫，濃縮至幹。藉由柱層析(PE:EA = 10:1-1:1)純化粗品，得到化合物產物，其為淡黃色固體(581 mg, 55%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 1.21-1.43 (m, 10H), 0.95-1.00 (m, 2H), 和0.68-0.72 (m, 2H)。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(喹啉-4-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(581 mg 1.20 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加CF3 COOH (15 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。濃縮溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲酮
將乙酸酐(15 mL)和甲酸(10 mL)的溶液在60℃攪拌1小時，此後添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮(611 mg, 1.20 mmol)於甲酸5 mL的溶液。然後將混合物在60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將溶劑濃縮至幹。向粗品中添加EA 50 mL，用飽和碳酸氫鈉(50mL×3)萃取。將有機層以乾燥Na2 SO4 ，過濾並濃縮至幹。並且藉由柱層析(PE:EA = 5:1-1:1)純化粗品，得到產物，其為黃色固體(331 mg, 71%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 3H), 1.68-1.74 (m, 2H), 0.96-1.04 (m, 2H), 和0.77-0.79 (m, 2H)。 步驟6：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)環己基)甲酮(331 mg, 0.84 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (160 mg, 4.12 mmol)並將混合物攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到白色固體(201 mg, 67%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.29-2.32 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 2H), 1.36-1.55 (m, 3H), 1.21-1.24 (m, 1H), 0.94-1.04 (m, 2H), 和0.69-0.80 (m, 2H)。
實例D140a和D140b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2296
Figure 02_image2298
Figure 02_image2300
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH = 50:50作為溶離試劑)分離外消旋D140a和D140b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1%):EtOH = 50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為4.245 min時溶離(D140a)，將其溶於DCM (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的EA溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇，直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.71 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.55-3.74 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 3H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.07-1.14 (m, 2H), 和0.81-0.92 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為5.933 min時溶離(D140b)，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.70 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.57-3.74 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 3H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.06-1.14 (m, 2H), 和0.81-0.92 (m, 2H)。基於更有效的異構體D140a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D140a和D140b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D141：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2302
Figure 02_image2304
Figure 02_image2306
Figure 02_image2308
Figure 02_image2310
Figure 02_image2312
Figure 02_image2314
Figure 02_image2316
Figure 02_image2318
步驟1：5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
在N2 下，將5-溴喹啉(8.0 g, 38.5 mmoL)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10 g, 37.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (4.0 g, 5.5 mmol)和Cs2 CO3 (18 g, 55.2 mmol)於二噁烷/H2 O (80 mL/20 mL)中的混合物加熱至90℃且持續3小時。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑並藉由矽膠柱層析純化殘餘物，得到產物(16 g)，其為油狀物。[M+H]+ =268。 步驟2：4-(喹啉-5-基)環己-3-烯-1-酮
將5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(16 g, 60 mmol)於TFA/DCM (100 mL/100 mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，將有機層用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到產物(3.5 g)。 步驟3：4-(喹啉-5-基)環己-1-酮
將4-(喹啉-5-基)環己-3-烯-1-酮(3.5 g, 15.7 mmol)和Pd/C (500 mg)於MeOH (150 mL)中的混合物在室溫在H2 (1 atm)下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並蒸發濾液，然後藉由矽膠柱層析純化，得到產物(1.75 g)。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-5-基)亞環己基)苯磺醯肼
將4-(喹啉-5-基)環己-1-酮(1.75 g, 7.77 mmol)和4-甲基苯磺醯肼(1.4 g, 7.52 mmol)於MeOH (50 mL)中的溶液在室溫攪拌1小時，TLC顯示起始物質小時，然後過濾，得到產物(2.3 g)。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(喹啉-5-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 2.17 mmol)、4-甲基-N'-(4-(喹啉-5-基)亞環己基)苯磺醯肼(1.0 g, 2.54 mmol)和Cs2 CO3 (2.0 g, 6.13 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物在90℃加熱過夜。冷卻至室溫後，添加EA (30 mL)，過濾，並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其藉由柱層析純化，得到產物(520 mg)。[M+H]+ =486.2。 步驟6：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲酮
將((5-環丙基-6-(4-(喹啉-5-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(520 mg, 1.07 mmol)於HCl/EA (4M)中的混合物在室溫攪拌30 min，TLC顯示起始物質消失，真空濃縮，得到粗產物，將其溶於HCOOH/Ac2 O的溶液(15 mL/ 40 mL)。將混合物在60℃攪拌過夜。然後真空濃縮溶劑，添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到產物(350 mg)。[M+H]+ =396.2。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇
將(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)環己基)甲酮(350 mg, 0.88 mmol)和NaBH4 (100 mg, 2.63 mmol)於MeOH (30 mL)的溶液在室溫攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到210 mg。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.87-8.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59-8.61 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.83-7.86 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.52-7.56 (dd, J1 =4.4 Hz, J2 =8.8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.40-7.43 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.50-6.52 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.84-5.85 (d, J =3.6Hz, 1H), 5.31-5.36 (dd, J1 =3.6 Hz, J2 =9.6 Hz, 1H), 2.23-2.36 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H), 0.66-0.88 (m, 3H)。[M+H]+ =398.2。
實例D141a和D141b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2320
Figure 02_image2322
Figure 02_image2324
使用製備型HPLC (在CHIRALART CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D141a和D141b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為2.927 min時溶離(D141a)，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.72 (s, 1H), 9.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H), 7.92-8.01 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 2.13-2.35 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.43-1.73 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 和0.80-0.94 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 398.2；另一種對映異構體在滯留時間為5.722 min時溶離(D141b)，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.71 (s, 1H), 9.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.13-2.35 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.43-1.73 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 和0.80-0.94 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 398.2。基於更有效的異構體D141a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D141a和D141b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例D139相同的操作合成實例D142和D143。
實例D142：3-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image2326
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64-7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01-7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53-6.60 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.29-5.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.07-2.23 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.23-1.51 (m, 5H), 0.99-1.10 (m, 2H), 和0.71-0.88 (m, 2H)。
實例D142a和D142b：3-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚和3-((1R,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚
Figure 02_image2328
Figure 02_image2330
Figure 02_image2332
實例D143：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2334
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.20-1.33 (m, 4H), 0.89-1.00 (m, 2H), 和0.63-0.79 (m, 2H)。
實例D143a和D143b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2336
Figure 02_image2338
Figure 02_image2340
實例D144：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2342
Figure 02_image2344
Figure 02_image2346
Figure 02_image2347
Figure 02_image2349
Figure 02_image2351
Figure 02_image2353
Figure 02_image2355
Figure 02_image2356
Figure 02_image2358
步驟1：8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-3,5-二氟苯(5 g, 26 mmoL)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.2 g, 26 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.9 g, 2.6 mmol)和Cs2 CO3 (12.7 g, 39 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(7g, 74%產率)。[M+H]+ =253.1。
步驟2：3',5'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(7 g, 28 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+ =209.1。 步驟3：4-(3,5-二氟苯基)環己-1-酮
向3',5'-二氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(28 mmol)於EA (150 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌16小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物(3.4 g, 油狀物)。[M+H]+ =211.1。 步驟4：N'-(4-(3,5-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3,5-二氟苯基)環己-1-酮(2.1g, 10 mmol)於甲醇(30 mL)和DCM (10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.86 g, 10 mmol)並將混合物攪拌過夜。過濾固體，得到產物，其為白色固體(993 mg, 26%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06-6.94 (m, 3H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.64-1.39 (m, 2H)。[M+H]+ =379.1。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(3,5-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(725mg, 2.6 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加N'-(4-(3,5-二氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(993 mg, 2.6 mmol)和Cs2 CO3 (1.28 g, 3.9 mmol)，並將混合物在95℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.85 g, 69%產率)。[M+H]+ =471.2。 步驟6：(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(3,5-二氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.85g, 1.8 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為油狀物。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 1.8 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物 得到粗產物，其為固體(510 mg, 75%產率)。[M+H]+ =381.1。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2360
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲酮(510 mg, 1.34 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (255 mg, 6.7 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(230 mg, 45%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98-6.89 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 5H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 1H), 0.71-0.60 (m, 1H)。[M+H]+=383.2。
實例D144a和D144b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3,5-二氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2362
Figure 02_image2364
Figure 02_image2366
使用製備型HPLC (在CHIRAL IC上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D144a和D144b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在IC-H上，以Hex (0.1% DEA):EtOH=85:15作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.467min時溶離(D144a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為7.003 min時溶離(D144b)。在室溫，向D144a (102.5 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(99 mg, 88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.44-1.16 (m, 4H), 1.15-0.97 (m, 2H), 0.93-0.73 (m, 2H)。[M+H]+ =383.2。在室溫，向D144b (95.6 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(89 mg, 85%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.42-1.14 (m, 4H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.93-0.68 (m, 2H)。[M+H]+ =383.2。基於更有效的異構體D144a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D144a和D144b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D145：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2368
Figure 02_image2370
Figure 02_image2372
Figure 02_image2374
Figure 02_image2375
Figure 02_image2377
Figure 02_image2379
Figure 02_image2381
Figure 02_image2382
Figure 02_image2384
步驟1：8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1,2,3-三氟-4-碘苯(3.3 g, 18.8 mmoL)於1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5 g, 18.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.3 g, 1.88 mmol)和Cs2 CO3 (9.2 g, 28.2 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(4.5 g, 88.6%產率)。 步驟2：8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(4.5 g, 16.7 mmol)於EtOAc (40 mL)中的溶液中添加Pd/C (1 g)。將混合物在H2 (4atm)下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮濾液，得到目標化合物(4.6 g, 100%)，其為白色固體。 步驟3：4-(2,3,4-三氟苯基)環己-1-酮
向8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.6 g, 16.9 mmol)於CH2 Cl2 (30 mL)中的溶液中添加TFA (10 mL)。添加後，將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，用EtOAc (100 mL)處理，用K2 CO3 水溶液、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由柱層析(石油醚/EtOAc=20:1~5:1)純化，得到目標化合物(1.9 g, 49.3%)，其為白色固體。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(2,3,4-三氟苯基)亞環己基)苯磺醯肼
在室溫，向4-(2,3,4-三氟苯基)環己-1-酮(1.9 g, 8.33 mmol)於CH2 Cl2 /甲醇(30 mL/10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.55 g, 8.33 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(2.8 g, 84.9%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.10 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 3H), 1.68-1.46 (m, 2H) ppm。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(2,3,4-三氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(400 mg, 1.45 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(2,3,4-三氟苯基)亞環己基)苯磺醯肼(574 mg, 1.45 mmol)和Cs2 CO3 (709 mg, 2.18 mmol)，並將混合物在90℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗目標化合物，其為淺黃色油狀物(800 mg, 100%產率)。[M+H]+ =489。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(2,3,4-三氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.8g, 1.45 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑得到粗產物，其為黃色油狀物。[M+H]+ =389。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 1.45 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1~2:1)純化殘餘物得到粗產物，其為固體(178 mg，30.8%產率，歷經3步)。[M+H]+ =399。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2386
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲酮(178 g, 0.45 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (50 mg, 1.2 mmol)並將混合物攪拌20min。然後將反應混合物用丙酮淬滅並濃縮且藉由柱層析(石油醚/EtOAc=4:1~100%EtOAc)純化，得到產物，其為白色固體(148 mg, 82.2%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 4H), 1.03-0.89 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 1H), 0.80-0.62 (m, 2H)。[M+H]+ =401。
實例D145a和D145b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2,3,4-三氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2388
Figure 02_image2390
Figure 02_image2392
使用製備型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D145a和D145b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.152 min時溶離(D145a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為5.617 min時溶離(D145b)。在室溫，向D145a (64.2 mg)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(58 mg, 82.7%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31-7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.45-1.21 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)。[M+H]+ =401。在室溫，向D145b (65.9 mg)於CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(57 mg, 79.2%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33-7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.43-1.20 (m, 4H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.90-0.74 (m, 2H)。[M+H]+ =401。基於更有效的異構體D145a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D145a和D145b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D146：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2394
Figure 02_image2396
Figure 02_image2398
Figure 02_image2400
Figure 02_image2402
Figure 02_image2404
Figure 02_image2406
Figure 02_image2408
Figure 02_image2410
Figure 02_image2412
步驟1：8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(4.1 g, 20 mmoL)於1,4-二噁烷(60 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.32 g, 20 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (731 mg, 1 mmol)和Cs2 CO3 (9.7 g, 30 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(75 mL×2)，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓蒸發濾液。藉由柱層析純化殘餘物(PE:EA=50:1)，得到產物，其為油狀物(4 g, 75.7%產率)。 步驟2：8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(4 g, 15.15 mmol)於甲醇(40 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.4 g)。將反應混合物在室溫在H2 (氣球)下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到產物，其為油狀物(4 g, 粗制的)。 步驟3：4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4 g, 粗制的)於二氯甲烷(30 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4 mL)並將混合物攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，然後真空蒸發有機層。藉由柱層析純化殘餘物(PE:EA=20:1)，得到產物(1.68 g, 50%產率，歷經2步)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H)。 步驟4：N'-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己-1-酮(1.68g, 7.56 mmol)於二氯甲烷:甲醇(10 : 30 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.4 g, 7.56 mmol)並將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮至幹並向殘餘物中添加PE:EA (30 mL : 5 mL)。形成懸浮液並過濾。收集固體並乾燥，得到產物，其為白色固體(2.1 g, 71.4%產率)。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6 g, 2.17 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.85 g, 2.17 mmol)和Cs2 CO3 (1.06 g, 3.25 mmol)，並將混合物在90℃加熱16小時。真空蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為油狀物(1.3 g, 粗制的)。[M+H]+ =483。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.3g, 粗制的)於DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5 mL)並將混合物在室溫攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =383。
步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (9 mL)和HCOOH (3 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 0.8 mmol)。將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並用飽和NaHCO3 水溶液處理，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到產物，其為固體(330 mg, 38.8%產率，歷經3步)。[M+H]+ =393。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2414
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮(0.33 g, 0.842 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (160 mg, 4.2 mmol)並將混合物攪拌2 h.。將混合物用丙酮(20 mL)淬滅並減壓蒸發溶劑。藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到產物，其為固體(205 mg, 61.9%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.64 (m, 2H), 6.48 (dd, J =4.0, 9.6 Hz, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 4H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 1H)。[M+H]+ =395。
實例D146a和D146b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2416
Figure 02_image2418
Figure 02_image2420
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D146a和D146b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.608 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.139 min時溶離。在室溫，向D146a (90 mg)於DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)並攪拌0.5小時。然後減壓蒸發溶劑並用蒸餾水(10 mL)處理殘餘物。將所得混合物凍幹，得到期望產物，其為白色固體(86 mg, 87.7%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)。[M+H]+ = 395。在室溫，向D146b (97 mg)於DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)，並攪拌0.5小時。然後減壓蒸發溶劑並用蒸餾水(10 mL)處理殘餘物。將所得混合物凍幹，得到期望產物，其為白色固體(93 mg, 87.9%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76-6.65 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.09-0.98 (m, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 2H)。[M+H]+ = 395。基於更有效的異構體D146a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D146a和D146b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D147：(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2422
Figure 02_image2424
Figure 02_image2426
Figure 02_image2428
Figure 02_image2430
Figure 02_image2432
Figure 02_image2434
Figure 02_image2436
Figure 02_image2438
Figure 02_image2440
步驟1：8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(6.6 g, 30 mmoL)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加with 4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8 g, 30 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (2.2 g, 3 mmol)和Cs2 CO3 (14.7 g, 45 mmol)並將混合物在90℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑後，向殘餘物中添加水(80 mL)，用乙酸乙酯萃取(80 mL)。將有機層乾燥，濃縮並藉由柱層析(PE:EA=80:1)純化，得到產物，其為白色固體(6.2 g, 74%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δH 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。[M+H]+ =281.1。 步驟2：8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3 g, 11 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的溶液中添加PtO2 (600 mg, 20%)並將混合物在室溫在H2 氣球下攪拌過夜。過濾溶液並減壓蒸發濾液，得到粗產物，其直接用於下一步驟(2.6 g, 粗制的)。 步驟3：4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己-1-酮
向8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.6 g, 粗制的)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，其藉由柱層析(PE:EA=40:1)純化，得到產物，其為白色固體(760 mg, 30%產率，歷經2步)。1 H NMR (CDCl3 ) δH 7.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)。[M+H]+ =239.1。 步驟4：N'-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
向4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己-1-酮(750 mg, 3.2 mmol)於甲醇(10 mL)和氯甲烷(chloromethane) (3 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(586 mg, 3.2 mmol)並將混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下濃縮後，將殘餘物再溶於PE/EA溶劑(v/v=10:1, 20 mL)，然後過濾，得到產物，其為白色固體(1.2 g, 92%產率)。 步驟5：((6-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(860 mg, 3.1 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼 (1.2 g, 3.1 mmol)和Cs2 CO3 (1.5 g, 4.7 mmol)，並將混合物在90℃加熱過夜。真空蒸發溶劑 並添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，將其直接用於下一步驟(1.5 g, 粗制的)。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮
向((6-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.5 g, 粗制的)於DCM (30 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，將其直接用於下一步驟。 步驟7：(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮(1.2 g, 3.1 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(20 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)洗滌，然後用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1至6:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色油狀物(395 mg, 31%產率，歷經3步)。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.06-8.03 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.11 (d, J =12.0 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H), 0.78-0.77 (m, 2H)。[M+H]+ =409.1。 步驟8：(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2442
在室溫，向(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(290 mg, 0.71 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (135 mg, 3.5 mmol)並將混合物攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到殘餘物，其藉由柱層析純化(PE:EA=6:1至4:1)，得到產物，其為白色固體(210 mg, 72%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 1H), 0.67-0.65 (m, 1H)。[M+H]+ =411.1。
實例D147a和D147b：(S)-((1r,4S)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2444
Figure 02_image2446
Figure 02_image2448
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D147a和D147b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.225 min時溶離(D147a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為1.948 min時溶離(D147b)。在室溫，向D147a (103 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的1,4-二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)。在室溫攪拌30分鐘後，減壓蒸發溶劑並將殘餘物用水(5 mL)洗滌，凍幹得到HCl鹽的期望產物，其為白色固體(90 mg, 80%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J1 =8.0 Hz, J2 =4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (br, 1H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.48-1.23 (m, 5H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H)。[M+H]+ =411.1。在室溫，向D147b (101 mg)於DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的1,4-二噁烷溶液(0.5 mL, 4.0M)。在室溫攪拌30分鐘後，減壓蒸發溶劑並向殘餘物中添加水(5 mL)，凍幹得到期望的HCl鹽產物，其為白色固體(92 mg, 83%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J1 =8.0 Hz, J2 =4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.19 (br, 1H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 5H), 1.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)。[M+H]+ =411.1。基於更有效的異構體D147a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D147a和D147b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D148：(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2450
Figure 02_image2452
Figure 02_image2454
Figure 02_image2456
Figure 02_image2458
Figure 02_image2460
Figure 02_image2462
Figure 02_image2464
Figure 02_image2465
Figure 02_image2467
步驟1：8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向2-氯-4-碘-1-甲氧基苯(2.68 g, 10 mmoL)於1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.66 g, 10 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.73 g, 1 mmol)和Cs2 CO3 (6.4 g, 20 mmol)並將混合物在90℃加熱3小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(1.7 g, 60.7%產率)。 步驟2：8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1.7 g, 6 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中的溶液中添加PtO2 (0.2 g)。將混合物在H2 (1atm)下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮濾液，得到目標化合物(1.7 g, 100%)，其為白色固體。 步驟3：4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己-1-酮
向8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.7 g, 6 mmol)於THF/H2 O (30 mL/10 mL)中的溶液中添加TFA (3 mL)。添加後，將反應混合物在70℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，用EtOAc (100 mL)處理，用K2 CO3 水溶液、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由柱層析(石油醚/EtOAc=20:1~5:1)純化，得到目標化合物(0.6 g, 49.3%)，其為白色固體。 步驟4：N'-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己-1-酮(600 mg, 2.52 mmol)於CH2 Cl2 /甲醇(30 mL/10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(469 mg, 2.52 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(922 mg, 90.1%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.17 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.58-1.37 (m, 2H) ppm。 步驟5：((6-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(626 mg, 2.27 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加N'-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(922 mg, 2.27 mmol)和Cs2 CO3 (1.11 g, 3.4 mmol)，並將混合物在90℃加熱過夜。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗目標化合物，其為淺黃色油狀物(粗產物 in 100%產率)。[M+H]+ =499。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((6-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(粗品, 2.27 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑得到粗產物，其為黃色油狀物。[M+H]+ =399。 步驟7：(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 2.27 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1~2:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(198 mg, 21.3%產率，歷經3步)。[M+H]+ =409。 步驟8：(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2469
在室溫，向(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(198 g, 0.45 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (50 mg, 1.2 mmol)並將混合物攪拌20min。然後將反應混合物用丙酮淬滅並濃縮且藉由柱層析純化(石油醚/EtOAc=4:1~100%EtOAc)，得到產物，其為白色固體(155 mg, 83.8%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.03-7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.83-3.79 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.81-0.65 (m, 2H)ppm. [M+H]+ =411。
實例D148a和D148b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇鹽酸鹽和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 02_image2471
Figure 02_image2473
Figure 02_image2475
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D148a和D148b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK ICC-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.905 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.858 min時溶離。在室溫，向D148a (63 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(58 mg, 89%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.32-5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.90-1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.38-1.17 (m, 4H), 1.09-0.98 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H)ppm. [M+H]+ =411。在室溫，向D148b (65 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(61 mg, 84%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.32-5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.90-1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.38-1.17 (m, 4H), 1.09-0.98 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H)ppm. [M+H]+ =411。基於更有效的異構體D148a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D148a和D148b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D149：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2477
Figure 02_image2479
Figure 02_image2481
Figure 02_image2483
Figure 02_image2484
Figure 02_image2486
Figure 02_image2487
Figure 02_image2488
Figure 02_image2490
Figure 02_image2492
步驟1：8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2,4,5-三氟苯(5 g, 24 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7 g, 68 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.3 mmol)和Cs2 CO3 (12.5 g, 26 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為油狀物(4.5 g, 69%產率)。 步驟2：8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(4.5 g, 16.7 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加Pd/C (500 mg, 10%, 濕型)並將混合物在室溫在H2 (1 atm)下攪拌2小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，然後藉由柱層析(PE作為溶離試劑)純化，得到產物，其為黃色油狀物(3.6 g, 69%產率)。 步驟3：4-(2,4,5-三氟苯基)環己-1-酮
在室溫，向8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(3.6 g, 13.2 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(25 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(2.2 g, 73%產率)。[M+H]+ =228.1。 步驟4：N'-(4-(2,4,5-三氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(2,4,5-三氟苯基)環己-1-酮(2.2g, 9.6 mmol)於DCM/甲醇(30 mL /10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.26 g, 17.5 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到粗產物，用2-甲氧基-2-甲基丙烷 (30 mL)回收該殘餘物，然後得到目標化合物，其為白色固體(2.0 g, 53%產率)。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(2,4,5-三氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg, 2.2 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加N'-(4-(2,4,5-三氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(871 mg, 2.2 mmol)和Cs2 CO3 (700m g, 3.3 mmol)，並將混合物在100℃加熱16小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(400 mg, 37%產率)。[M+H]+ =489.5。 步驟6：(5-(胺基甲基)-2-環丙基苯基)(4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽
向((5-環丙基-6-(4-(2,4,5-三氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.4g, 0.82 mmol)於DCM (40 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。[M+H]+ =389.4。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(5-(胺基甲基)-2-環丙基苯基)(4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲酮三氟乙酸鹽(粗品, 0.82 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為固體(300 mg, 90%產率)。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2494
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲酮(300 g, 0.75 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (143 mg, 3.8 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物 ，得到產物，其為白色固體(140 mg, 54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.05-0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.60 (m, 2H)。[M+H]+ = 401.1。
實例D149a和D149b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2,4,5-三氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2496
Figure 02_image2498
Figure 02_image2500
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D149a和D149b的每種對映異構體。D149a：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 4H), 1.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.85– 0.76 (m, 2H)。D149b：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.15 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.53 (dd, J = 23.3, 12.4 Hz, 1H), 1.43-1.17 (m, 4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.91-0.73 (m, 2H)。基於更有效的異構體D149a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D149a和D149b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D150：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2502
Figure 02_image2504
Figure 02_image2506
Figure 02_image2508
Figure 02_image2510
Figure 02_image2512
Figure 02_image2514
Figure 02_image2516
Figure 02_image2518
Figure 02_image2519
步驟1：三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯
在0℃，在N2 下，向6-氟喹啉-4-醇(10g, 61.3 mmol)於DCM(60 mL)和Et3 N(12.5g, 122.6 mmol)中的溶液慢慢添加Tf2 O(21g, 73.56 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用H2 O(30 mL)淬滅並用DCM(50 mL × 3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其用EA:PE=1:10溶離的柱層析進一步純化，得到產物(8.56 g, 47%)。[M+H]+ =296。 步驟2：6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮
向三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯(8.56 g, 28.9 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)和H2 O(20 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.7 g, 28.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (3.1 g, 4.3 mmol)和Cs2 CO3 (18.8 g, 57.8 mmol)並將混合物在80℃在N2 下加熱過夜。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:0 ~ 4:1)純化殘餘物，得到產物，其為棕色固體(8.3 g, 85%)。[M+H]+ =286。 步驟3：4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮
在室溫，向6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮(8.3 g, 29 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)並用Na2 CO3 調節PH＞7，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，然後藉由用EA: PE = 0:1 ~ 1:5溶離的矽膠柱層析進一步純化有機層，得到產物(1.2 g, 17%)，其為棕色油狀物。[M+H]+ =242。 步驟4：4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮
向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-酮(1.2g, 5.0 mmol)於MeOH (15 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.24 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到產物，其藉由用EA:PE=1:5~1:1溶離的矽膠柱層析進一步純化，得到產物(750 mg, 61%)，其為黃色固體。[M+H]+ =244。 步驟5：N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮(750 mg, 3.07 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(628 mg, 3.38 mmol)並將混合物攪拌過夜。將固體過濾並乾燥，得到產物(1g, 77%)，其為白色固體。[M+H]+ =412。 步驟6：((5-環丙基-6-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(673mg, 2.43 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中添加N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.0 g, 2.43 mmol)和Cs2 CO3 (1.6 g, 4.86 mmol)，並將混合物在100℃在N2 下加熱過夜。藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化混合物，得到產物，其為棕色油狀物(600 mg, 49%產率)。[M+H]+ =504。 步驟7：含三氟(氫過氧基)甲烷的(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮化合物(1:1)
向((5-環丙基-6-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(600 mg, 1.2 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加CF3 COOH (4 mL)。將混合物在室溫攪拌 2h。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為油狀物(900 mg, 粗制的)。[M+H]+ =404。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加含三氟(氫過氧基)甲烷的(3-環丙基-6-((亞甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮化合物(1:1) (900mg, 粗制的)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(70 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體(360 mg)。[M+H]+ =414。 步驟9：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮(360 mg, 0.87 mmol)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加NaBH4 (165 mg, 4.35 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其藉由製備型TLC進一步純化，得到產物(160 mg). H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96-8.09 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 6.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 1H), 1.36-1.67 (m, 4H), 1.21-1.23 (m, 1H), 0.98-1.02 (m, 2H), 和0.72-0.79 (m, 2H)。[M+H]+ =416。
實例D150a和D150b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2521
Figure 02_image2523
Figure 02_image2525
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋D150a和D150b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.976 min時溶離(D150a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為2.190 min時溶離(D150b)。在室溫，向D150a (46.3mg)於DCM (2mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(48.14 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.71 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20-8.32 (m, 2H), 8.13(s, 1H), 7.88-7.93(m, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.68 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.42-1.64 (m, 4H), 1.30-1.32 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 和0.82-0.94 (m, 2H)。[M+H]+ =416。在室溫，向D150b (38.0 mg)於DCM (2 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(31.06 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.72 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24-8.38 (m, 2H), 8.14(s, 1H), 7.91-7.97(m, 1H), 7.73-7.77(m, 2H), 6.91 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.15-1.27 (m, 2H), 1.03-1.10 (m, 2H), 和0.81-0.93 (m, 2H)。[M+H]+ =416。基於更有效的異構體D150a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D150a和D150b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D151：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯氧基)丙-2-酮
Figure 02_image2527
在室溫，向4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚 (D106a, 0.2 g, 0.55 mmol)於DMF (10 mL)中的溶液中添加1-溴丙-2-酮(0.1 g, 0.66 mol)和K2 CO3 (114 mg, 0.83 mmol)並將混合物攪拌4 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物，其為白色固體(43 mg, 19%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00-2.03 (m ,1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.41-1.50(m, 1H), 1.15-1.31 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 2H), 0.75-0.78 (m, 1H), 0.64-0.66 (m, 1H)。[M+H]+ =419.2。
實例D152：2-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯氧基)-1-苯基乙-1-酮
Figure 02_image2529
在室溫，向4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯酚 (D106a, 0.1 g, 0.28 mmol)於DMF (10 mL)中的溶液中添加2-溴-1-苯基乙-1-酮(60 mg, 0.28 mol)和K2 CO3 (80 mg, 0.56 mmol)並將混合物攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC進一步純化，得到產物，其為白色固體(15 mg, 11%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.99-2.01 (m ,1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.42-1.51(m, 1H), 1.15-1.31 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 2H), 0.75-0.78 (m, 1H), 0.64-0.66 (m, 1H)。[M+H]+ =481.2。
實例D153：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 02_image2531
在室溫，向(S)-4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈(67.3 mg, 0.18 mmol)於DMSO (4 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (50 mg, 0.36 mmol)，接著添加H2 O2 (0.5 mL, 30%)並將混合物在室溫攪拌4小時。然後伴隨攪拌添加水(40 mL)並過濾，得到產物，其為白色固體(30 mg, 43%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 4H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.76-0.78 (m, 1H), 0.65-0.67 (m, 1H)。[M+H]+ =390.2。
實例D154：(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2533
Figure 02_image2535
Figure 02_image2537
Figure 02_image2539
Figure 02_image2540
Figure 02_image2541
Figure 02_image2542
Figure 02_image2544
Figure 02_image2546
步驟1： 8-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇 在-70℃，向6-溴苯並[b]噻吩(2.1 g, 10.0 mmol)於THF (10 mL)中的溶液中添加LDA (7.5 mL)。在-70℃攪拌2小時。逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.0 g, 12.0 mmoL)於THF (10 mL)中的溶液並將混合物溫熱至室溫。在室溫攪拌20小時，然後用H2 O (100 mL)淬滅反應混合物並用EA (100 mL)萃取。在減壓下濃縮有機相並藉由柱層析(PE: EA=2:1)純化殘餘物，得到產物，其為白色固體(2.3 g, 62.2%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.18-8.17 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 2.07-1.86 (m, 6H), 1.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H)。 步驟2：4-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)環己-3-烯-1-酮 向8-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(2.0 g, 5.4 mmol)於DCM (20 mL)中的溶液中添加TFA (10 mL)並將混合物在室溫攪拌1小時。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 溶液(50 mL)。用EA (50 mL)萃取，分離有機相並濃縮，直接用於下一步驟。 步驟3：4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己-1-酮
向4-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)環己-3-烯-1-酮(2.0g, 6.5 mmol)於MeOH (100 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.5g, 10%)。將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌20小時。濾除固體並在減壓下濃縮。添加二噁烷(50 mL)和H2 O (50 mL)並攪拌1小時。過濾並用H2 O (10 mL)洗滌濾餅。在減壓下乾燥，得到產物(0.9 g, 60.0%產率)，其為黃色固體。[M+H]+ = 231.1。 步驟4：N'-(4-(苯並[b]噻吩-2-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己-1-酮(0.9g, 3.9 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(0.73 g, 3.9 mmol)並將混合物攪拌18小時。過濾並用甲醇洗滌(3 mL)，得到產物，其為白色固體(1.2 g, 77.4%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 10.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 和1.641.49 (m, 2H)。 步驟5：((6-(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N'-(4-(苯並[b]噻吩-2-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.2g, 3.0 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.8 g, 3.0 mmol)和Cs2 CO3 (1.5 g, 4.5 mmol)，並將混合物在85℃加熱18小時。添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=8:1)純化殘餘物，得到產物(0.7 g, 47.6%產率)，其為黃色固體。[M+H]+ = 491.2。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向((6-(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.7g, 1.4 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟7：(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (32 mL)和HCOOH (8 mL)的混合物在55℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.7, 1.4 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在55℃加熱18小時。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取並分離有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色固體(0.2 g )，其為黃色固體。[M+H]+ =401.1。 步驟8：(4-(苯並[b]噻吩-2-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2548
在室溫，向(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.2g, 0.5 mmol)於MeOH (10 mL)和DCM (10 mL)中的溶液中按份添加NaBH4 (0.2 g, 5.3 mmol)。將混合物在25℃攪拌18小時。然後用水淬滅(50 mL)並用DCM (50 mL)萃取。濃縮有機相並藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20:1)純化(50.0mg, 25.0%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.86 (b, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.38-1.19 (m, 4H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.76 (b, 1H), 和0.67 (b, Hz, 1H)。[M+H]+ =403.2。
實例D155：(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2550
Figure 02_image2552
Figure 02_image2554
Figure 02_image2555
Figure 02_image2556
Figure 02_image2558
Figure 02_image2560
Figure 02_image2562
Figure 02_image2563
步驟1：8-(苯並[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.3 g, 20.0 mmoL)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加3-溴苯並[b]噻吩(4.3 g, 20.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.5 g, 2.0 mmol)和Cs2 CO3 (9.7 g, 30.0 mmol)並將混合物在80℃加熱18小時。然後濾除固體，將濾液減壓蒸發並藉由柱層析(PE: EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為黃色固體(4.76 g, 87.3%產率)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.04-7.94 (m, 1H), 7.94 -7.87 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.94 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.44 (b, 2H), 1.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。 步驟2：8-(苯並[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向8-(苯並[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(4.7 g, 17.5 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.4 Mpa)下攪拌18小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物 (3.0 g)，其未經進一步純化直接用於下一步驟。[M+H]+ = 275.1。 步驟3：4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己-1-酮
向8-(苯並[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.8g, 17.5 mmol)於二噁烷(50 mL)和H2 O (50 mL)中的溶液中添加HCl (濃的10 mL)。將混合物在室溫攪拌3小時。分離油相，直接用於下一步驟。(2.3g, 57.1%產率)，其為黃色油狀物。[M+H]+ = 231.1。 步驟4：N'-(4-(苯並[b]噻吩-3-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己-1-酮(2.3g, 10.0 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.86 g, 10.0 mmol)並將混合物攪拌18小時。過濾並用甲醇(6 mL)洗滌，得到產物，其為白色固體(3.0 g, 75.4%產率)。 步驟5：((6-(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向N'-(4-(苯並[b]噻吩-3-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.0g, 2.5 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中添加((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.7 g, 2.5 mmol)和Cs2 CO3 (1.2 g, 3.6 mmol)，並將混合物在85℃加熱18小時。添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=8:1)純化殘餘物，得到產物(0.6 g, 48.8%產率)。[M+H]+ = 491.2。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽。
向((6-(4-(4-(((苄基氧基)羰基)胺基)苯基)環己烷-1-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.6g, 1.22 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟7：(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
將Ac2 O (32 mL)和HCOOH (8 mL)的混合物在55℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(粗品, 0.9 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在55℃加熱18小時。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取並分離有機層，減壓蒸發溶劑並藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到粗產物，其為黃色固體(0.17 g)。[M+H]+ =401.1。 步驟8：(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2565
在室溫，向(4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.17 g, 0.4 mmol)於MeOH (10 mL)和DCM (10 mL)中的溶液中按份添加NaBH4 (0.2 g, 5.3 mmol)。將混合物在25℃攪拌18小時。然後用水(50 mL)淬滅並用DCM (50 mL)萃取。濃縮有機相並藉由製備型TLC (PE/EA = 1:2)純化 (74.0mg, 46.0%產率)。1H NMR (DMSO-d6) δH 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.89 (b, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 2H), 和0.80-0.68 (m, 2H)。[M+H]+ =403.1。
實例D155a和D155b：(S)-((1r,4S)-4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(苯並[b]噻吩-3-基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2567
Figure 02_image2569
Figure 02_image2571
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D155a和D155b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%IPAmine):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為 1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.698 min時溶離(D155a)，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.363 min時溶離(D155b)。在室溫，向D155a (20.6 mg)於MeOH (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(17.6 mg, 78.4%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.94 (b, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 3H), 1.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.46-1.34(m, 4H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)。[M+H]+ =403.2。在室溫，向D155b (22.0 mg)於MeOH (5 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(2 mL, 4.0M)，在室溫攪拌10min，然後減壓蒸發溶劑，得到期望產物，其為白色固體(13.2 mg, 55.0%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δH 9.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.94 (b, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 3H), 1.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.58-1.25 (m, 5H), 1.08-1.06 (m, 2H), 和0.87-0.81 (m, 2H)。[M+H]+ =403.2。基於更有效的異構體D155a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D155a和D155b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D156：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2573
Figure 02_image2575
Figure 02_image2577
Figure 02_image2579
Figure 02_image2581
Figure 02_image2583
Figure 02_image2585
Figure 02_image2587
Figure 02_image2589
Figure 02_image2591
步驟1：8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(7.8 g, 50 mmoL)于無水THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加(3-氟苯基)溴化鎂(50 mL, 1.0 M)，並將混合物攪拌5小時。然後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機層且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為油狀物，未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：3'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮
在室溫，向8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(50 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50 mL)並將混合物攪拌6小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後真空蒸發有機層，得到粗產物，藉由柱層析(PE:EA=10:1)進一步純化，得到產物，其為淺黃色油狀物(4.0 g, 42%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 7.37-7.43 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.31-7.13 (m, 1H), 6.25 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03-3.04 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H)和2.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =191.1。 步驟3：4-(3-氟苯基)環己-1-酮
向3'-氟-2,5-二氫-[1,1'-聯苯]-4(3H)-酮(4.0 g, 21 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加Pd/C (0.4 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌6小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 7.32-7.38 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H)和1.84-1.94(m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =193.1。 步驟4：N'-(4-(3-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(3-氟苯基)環己-1-酮(21 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(3.9 g, 21 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(5.0 g, 66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 10.19 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 3H)和1.43-1.60 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =361.1。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(3-氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.8g, 2.9 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-(3-氟苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(1.3 g, 3.5 mmol)和Cs2 CO3 (1.4 g, 4.4 mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.8 g, 61%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =453.2。 步驟6：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲酮
向((5-環丙基-6-(4-(3-氟苯基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.8g, 1.77 mmol)於DCM (20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =353.2。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲酮(粗品, 1.77 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物。(0.3 g, 47%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =363.1。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2593
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲酮(0.3 g, 0.83 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (157 mg, 4.15 mmol)並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由柱層析(PE:EA=4:1)進一步純化，得到產物，其為白色固體(190 mg, 63%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.17-1.29 (m, 4H), 0.93-0.96 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 1H)和0.64-0.67 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =365.2。
實例D156a和D156b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2595
Figure 02_image2597
Figure 02_image2599
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=85:15作為溶離試劑)分離外消旋D156a和D156b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex (0.1% IPAmine):EtOH=85:15作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.884 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.604 min時溶離。在室溫，向D156a (51 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(45 mg, 70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.44-1.53 (m, 1H),1.23-1.37 (m, 4H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 1H)和0.76-0.79 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =365.2。在室溫，向D156b (54 mg)於THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(36 mg, 61%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.44-1.53 (m, 1H),1.23-1.34 (m, 4H), 1.04-1.06 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 1H)和0.76-0.79 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =365.2。基於更有效的異構體D156a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D156a和D156b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
使用與實例D156中所述相同的操作合成實例D157。
實例D157：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-6-基)環己基)甲醇
Figure 02_image251
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.80-8.82(m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.46-2.48(m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.19-1.41 (m, 5H), 0.97-0.99 (m, 2H), 和0.77-0.86 (m, 2H)。[M+H]+ =398。 實例D157a和D157b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(喹啉-6-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(喹啉-6-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2602
Figure 02_image2604
Figure 02_image2606
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex：EtOH=50：50作為溶離試劑)分離外消旋D157a和D157b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1%DEAmine):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.136 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.855 min時溶離。在室溫，向D157a (20.3mg)於DCM (2mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(17.98 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.71 (s, 1H), 9.10-9.11 (m, 1H), 8.82-8.82 (m, 1H), 8.18-8.21(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02-8.06(m, 1H),7.86-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.27 (brs, 1H), 5.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.45-2.46 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.28-1.46 (m, 4H), 1.05-1.20 (m, 2H), 和0.76-0.91 (m, 2H)。[M+H]+ =398。在室溫，向D157b (20.5 mg)於DCM (2 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(15.87 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.71 (s, 1H), 9.10-9.11 (m, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H), 8.15-8.19(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.01-8.05(m, 1H),7.83-7.94 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.32 (brs, 1H), 5.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 4H), 1.05-1.10 (m, 2H), 和0.78-0.91 (m, 2H)。基於更有效的異構體D157a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D157a和D157b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D158：1-(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image253
在室溫，向4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲腈(100 mg, 0.26 mmol)於THF (10 mL)中的溶液中添加CuI (20 mg, 0.1 mmol)，接著添加CH3 MgBr (0.6 mL, 3.0 M)並將混合物在室溫攪拌24小時。然後添加飽和NH4 Cl水溶液並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機層並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後減壓蒸發有機層，得到粗產物，其藉由柱層析(PE:EA=4:1)進一步純化，得到產物，其為白色固體。(28 g, 28%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 3.6 Hz, J = 10.0Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 1H), 1.43-1.48 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 4H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H)和0.64-0.68 (m, 1H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =389.2；
實例D159：N-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image653
向(S)-((1r,4S)-4-(4-胺基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(12 mg, 0.03 mmoL)於吡啶(2 mL)中的溶液中添加Ac2 O (0.1 mL)並將混合物在25-35℃加熱12小時。然後將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到產物(6 mg, 44.8%產率)，其為白色固體。1 H NMR (MeOD) δH 9.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 4H), 1.14 -1.08 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H)。[M+H]+ =404.2。
實例D160：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)脲
Figure 02_image2610
向(S)-((1r,4S)-4-(4-胺基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(40.0 mg, 0.1mmol)於H2 O (2 mL)和乙酸(2 mL)中的溶液中添加氰酸鈉(sodium cyanate) (20 mg)於H2 O (1 mL)中的溶液。然後將反應混合物在25-35℃攪拌2小時。用飽和NaHCO3 溶液調節pH至7~8。用EA (20 mL×2)萃取且合併有機相。濃縮並藉由使用DCM/MeOH (10:1)的製備型TLC純化，得到產物(27.3 mg)，其為白色固體。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.61 (s, 1H), 8.39 (b, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.24 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.84-5.73 (m, 3H), 5.26-5.23 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.18 (b, 1H), 1.99 (b, 1H), 1.91 -1.84 (m, 1H), 1.63 (b, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.30-1.14 (m, 4H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.76 (b, 1H), 0.65 (b, 1H). [M+H]+ =405.2
實例D161：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2612
Figure 02_image2614
Figure 02_image2616
Figure 02_image2618
Figure 02_image2620
Figure 02_image2622
Figure 02_image2624
Figure 02_image2626
Figure 02_image2628
Figure 02_image2630
Figure 02_image2632
Figure 02_image2634
步驟1：7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮
在N2 下，將7-溴喹啉(4.0 g, 19.3 mmoL)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.0 g, 18.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.7 g, 2.7 mmol)和Cs2 CO3 (9.0 g, 27.6 mmol)於二噁烷/H2 O (60 mL/15 mL)的混合物加熱至90℃且持續16小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物，得到8.0 g油狀物。[M+H]+ =268.1。 步驟2：4-(喹啉-7-基)環己-3-烯-1-酮
將7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(8.0 g, 30 mmol)於TFA/DCM (50 mL/50 mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，將有機層用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到2.5 g。[M+H]+ =224.1。 步驟3：4-(喹啉-7-基)環己-1-酮
將4-(喹啉-7-基)環己-3-烯-1-酮(2.5 g, 11.2 mmol)和Pd/C (400 mg)於MeOH (100 mL)的混合物在室溫在H2 (1 atm)下攪拌過夜。然後過濾除去Pd/C並蒸發濾液，然後藉由柱層析純化，得到1.2 g。[M+H]+ =226.1。 步驟4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-7-基)亞環己基)苯磺醯肼
將4-(喹啉-7-基)環己-1-酮(1.2 g, 5.3 mmol)和4-甲基苯磺醯肼(1.0 g, 5.3 mmol)於MeOH (30 mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾，得到0.8 g。[M+H]+ =394.1。 步驟5：((5-環丙基-6-(4-(喹啉-7-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.5 g, 1.8 mmol)、4-甲基-N'-(4-(喹啉-7-基)亞環己基)苯磺醯肼(0.8 g, 2.0 mmol)和Cs2 CO3 (1.0 g, 3.06 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的混合物在90℃加熱過夜。冷卻下來後，添加EA (30 mL)，過濾，並減壓蒸發濾液並藉由柱層析純化殘餘物，得到600 mg。[M+H]+ =486.2。 步驟6：N-((5-環丙基-6-(4-(喹啉-7-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲醯胺
將((5-環丙基-6-(4-(喹啉-7-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(800 mg, 1.65 mmol)於TFA/DCM (20 mL/20 mL)中的混合物在室溫攪拌2小時，濃縮得到粗產物。將粗產物於HCOOH (15 mL)中的溶液在80℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮， 添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到400 mg。[M+H]+ =414.2。 步驟7：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)環己基)甲酮
將N-((5-環丙基-6-(4-(喹啉-7-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(300 mg, 0.73 mmol)和POCl3 (1.0 mL)於甲苯(30 mL)中的混合物加熱至90℃且持續1小時，冷卻下來之後，將反應混合物濃縮，添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到200 mg。[M+H]+ =396.2。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2636
將(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)環己基)甲酮(200 mg, 0.51 mmol)和NaBH4 (70 mg, 1.84 mmol)於MeOH (20 mL)中的溶液在室溫攪拌1小時。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用鹽水洗滌EA層，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠和製備型TLC純化，得到50 mg。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28-8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86-7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.53 (m, 3H), 6.49-6.52 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.85-5.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.59-1.85 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 5H), 0.91-1.05 (m, 2H)和0.64-0.82 (m, 2H)。[M+H]+ =398.2。
實例D161a和D161b：
Figure 02_image2638
實例D162：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(呋喃-3-基)環己基)甲醇
Figure 02_image257
實例D163：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2641
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 1H), 8.93-8.82 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.25 (b, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 5H), 1.60-1.14 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H)。[M+H]+ = 416.2。
實例D163a和D163b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(8-氟喹啉-5-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(8-氟喹啉-5-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2643
Figure 02_image2645
Figure 02_image2647
實例D164：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2649
Figure 02_image2651
Figure 02_image2653
Figure 02_image2655
Figure 02_image2657
Figure 02_image2659
Figure 02_image2661
Figure 02_image2663
Figure 02_image2665
Figure 02_image2667
Figure 02_image2668
步驟1：三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯
在室溫，向8-氟喹啉-4-醇(20 g, 123 mmoL)於DCM (200 mL)中的溶液中添加DIPEA (24 g, 185 mmol)，接著在0℃逐滴添加三氟甲磺酸酐(52 g, 185 mmol)並將混合物攪拌1小時。添加飽和NaHCO3 水溶液並用DCM (100 mL×3)萃取，合併有機層並減壓蒸發有機層，得到粗產物，其藉由柱層析(PE:EA=10:1)進一步純化，得到產物，其為油狀物(24 g, 66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =295.9。 步驟2：8-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯(24 g, 82 mmoL)於1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(22 g, 82 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (6.0 g, 8.2 mmol)和Cs2 CO3 (40 g, 124 mmol)並將混合物在70℃加熱5小時。然後減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色固體。(15 g, 64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.45-2.46 (m, 2H)和1.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =286.1。 步驟3：8-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)喹啉
向8-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(10 g, 35 mmol)於乙酸乙酯(150 mL)和MeOH (150 mL)中的溶液中添加Pd/C (1.0 g, 10%)並將混合物在室溫在H2 (0.1 Mpa)下攪拌18小時。然後過濾除去Pd/C並減壓蒸發濾液，得到粗產物，藉由柱層析(PE:EA=10:1至4:1)進一步純化，得到產物，其為淺黃色固體。(7.0 g, 70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.46-3.51 (m, 1H)和1.76-1.90 (m, 8H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =288.1。 步驟4：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮
在室溫，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-3-烯-1-酮(7.0 g, 24 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中的溶液中添加HCl (40 mL, 6 N)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並添加飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取， 合併有機層，並且減壓蒸發溶劑，藉由柱層析(PE:EA=4:1)進一步純化，得到產物，其為淺黃色固體。(3.13 g, 54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H)和1.97-2.07 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =244.1。 步驟5：N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼
在室溫，向4-(8-氟喹啉-4-基)環己-1-酮(3.13 g, 13 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(2.4 g, 13 mmol)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發一半溶劑，然後過濾，得到產物，其為白色固體(4.8 g, 90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 10.25 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H)和1.56-1.74 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =412.1。 步驟6：((5-環丙基-6-(4-(8-氟喹啉-4-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫，向((5-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.5g, 1.8 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 L)中的溶液中添加N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(0.9 g, 2.2 mmol)和Cs2 CO3 (0.9 g, 2.7 mmol)，並將混合物在100℃加熱6小時。真空蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到產物，其為淺黃色油狀物(0.5 g, 55%產率)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =504.2。 步驟7：(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮
向((5-環丙基-6-(4-(8-氟喹啉-4-基)環己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.5g, 1.0 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 mL)並將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其為固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =404.2。 步驟8：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮
將Ac2 O (30 mL)和HCOOH (10 mL)的混合物在50℃加熱1小時，然後逐滴添加(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮(粗品, 1.0 mmol)於HCOOH (5 mL)中的溶液並將混合物在50℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並添加水(100 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑並藉由柱層析純化殘餘物 (PE:EA=4:1)，得到粗產物，其為淺黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ =414.1。 步驟9：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2670
在室溫，向(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲酮(1.0 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液中添加NaBH4 (200 mg, 5.0 mmol)並將混合物攪拌0.5 h。然後減壓蒸發溶劑並添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取且合併有機層，減壓蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體(300 mg, 72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 2.29-2.31 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.36-1.55 (m, 4H), 1.16-1.23 (m, 2H), 0.77-0.80 (m, 1H)和0.69-0.72 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ =416.2。
實例D164a和D164b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(8-氟喹啉-4-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2672
Figure 02_image2674
Figure 02_image2676
實例D165：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯基)硫醯二胺
Figure 02_image669
向(S)-((1r,4S)-4-(4-胺基苯基)環己基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(40.0 mg, 0.1mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加DIEA (0.1 mL)和氨磺醯氯(20 mg)。然後將反應混合物在25-35℃攪拌0.5小時。用MeOH (10 mL)淬滅反應混合物並在減壓下濃縮至幹。添加H2 O (20 mL)，用EA (10 mL*2)萃取且合併有機相。濃縮有機相並藉由使用DCM/MeOH (10:1)的製備型TLC純化，得到產物，其為白色固體。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.18 (b, 1H), 2.01 (b, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.63 (b, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 4H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.66-0.64 (m, 1H)。[M+H]+ =441.1。
使用與實例D115類似的操作合成實例D166至D181。
實例D166：(4-(4-氟苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2679
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 1H), 和1.12-1.53 (m, 12H)。[M+H]+ =367。
實例D166a和D166b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氟苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氟苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2681
Figure 02_image2683
Figure 02_image2685
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:IPA=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D166a和D166b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1%DEA):IPA=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.724 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為4.189 min時溶離。在室溫，向D166a (140.2 mg)於DCM (4 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(103.33 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.10 (brs, 1H), 5.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.44-1.49 (m, 1H), 和1.17-1.34 (m, 12H)。[M+H]+ =367。在室溫，向D166b (135.6 mg)於DCM (4 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(125.77 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.19 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 和1.17-1.52 (m, 12H)。[M+H]+ =367。基於更有效的異構體D166a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D166a和D166b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D167：(4-(3-氟苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2687
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 6.93-7.06 (m, 3H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.48-1.52 (m, 1H), 和1.12-1.32 (m, 11H)。[M+H]+ =367。
實例D167a和D167b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氟苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氟苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2689
Figure 02_image2691
Figure 02_image2693
使用製備型HPLC (在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=60:40作為溶離試劑)分離外消旋D167a和D167b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在chiral-IA.lcm上，以Hex(0.1%DEAmine):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.198 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為2.938 min時溶離。在室溫，向D167a (113.7 mg)於DCM (4 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(115.44 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 3H), 6.15 (brs, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 和1.17-1.51 (m, 12H)。[M+H]+ =367。在室溫，向D167b (108.2 mg)於DCM (4 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(101.05 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 6.95-7.06 (m, 3H), 6.18 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 和1.17-1.51 (m, 12H)。[M+H]+ =367。基於更有效的異構體D167a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D167a和D167b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D168：(4-(3-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2695
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.61 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 4.0, 8.8 Hz, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 2.38-2.42(m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.46-1.56 (m, 1H), 和1.12-1.35 (m, 11H)。[M+H]+ =383。
實例D168a和D168b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯苯基)環己基)(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2697
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex：EtOH= Hex:EtOH=80:20 (2mMNH3-MeOH)作為溶離試劑)分離外消旋D168a和D168b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1%DEAmine):EtOH=70:30作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.502 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.15-7.32(m, 5H), 6.17 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.14-2.15 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H), 和1.11-1.31 (m, 11H)。[M+H]+ =383。並且另一種對映異構體在滯留時間為4.081 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.15-7.32(m, 5H), 6.20 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 1H), 和1.18-1.35 (m, 11H)。[M+H]+ =383。基於更有效的異構體D168a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D168a和D168b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D169：(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2699
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.62 (s, 1H), 7.46(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.69-6.84 (m, 4H), 5.78 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 1H), 和1.12-1.55 (m, 12H)。[M+H]+ =379。
實例D169a和D169b：(S)-(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇和(R)-(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3-甲氧基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2701
Figure 02_image2703
Figure 02_image2705
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK SB上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D169a和D169b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在chiral-IA.lcm上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為3.257 min時溶離，並且另一種對映異構體在滯留時間為5.317 min時溶離。在室溫，向D169a (101.5 mg)於DCM (4 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(81.57 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 6.14 (brs, 1H), 5.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.13-2.14 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 和1.17-1.50 (m, 12H)。[M+H]+ =379。在室溫，向D169b (106.3 mg)於DCM (4 mL)中的溶液中逐滴添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物，其為白色固體(93.95 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 6.14 (brs, 1H), 5.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 和1.17-1.51 (m, 12H)。[M+H]+ =379。基於更有效的異構體D169a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D169a和D169b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例D170：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2707
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H),6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.6 Hz, J = 4Hz 1H), 3.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.57(d, J = 12.4 Hz, 1H),2.69-2.63 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H),1.54-1.35 (m, 2H), 1.1-1.08 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.80-0.71 (m, 1H), 0.66-0.63(m, 1H)。
實例D170a和D170b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2709
Figure 02_image2711
Figure 02_image2713
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D170a和D170b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH=70:30 作為溶離試劑，流速為20 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.792 min時溶離，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物(70 mg)，其為白色固體，1H NMR (DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H),6.70-6.40 (m, 1H), 5.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.45-2.42(m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 1H),1.10-1.04 (m, 3H) , 0.95-0.92 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為5.577 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.7-7.60 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H),6.70-6.40 (m, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H),1.10-1.04 (m, 3H) , 0.92-0.89 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H)。基於更有效的異構體D170a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D170a和D170b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例D171：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2715
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.6 Hz, J = 3.6 Hz 1H), 3.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12 Hz, 1H),2.65-2.59 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H),1.55-1.35 (m, 2H), 1.1-1.04 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.66-0.62(m, 1H)。
實例D171a和D171b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2717
Figure 02_image2719
Figure 02_image2721
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D171a和D171b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=80:20 作為溶離試劑，流速為20ml/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.779 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ9.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96-7.72 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.79-0.78 (m, 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為2.987 min時溶離。1 H NMR (DMSO-d6) δ9.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.40-7.24 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.68-6.40 (m, 1H), 5.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.35-1.24(m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.80-0.76 (m, 1H)。基於更有效的異構體D171a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D171a和D171b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例D172：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(3-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2723
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 ( q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.6 Hz 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H),2.74-2.68 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H),1.51-1.32 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 1H)。
實例D172a和D172b：(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2725
Figure 02_image2727
Figure 02_image2729
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30作為溶離試劑)分離外消旋D172a和D172b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=70:30 作為溶離試劑，流速為20ml/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為1.251 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為2.373 min時溶離。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.6, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.63-0.63 (m, 1H)。基於更有效的異構體D172a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D172a和D172b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例D173：(1-(3-氯苯基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2731
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.6 Hz, J = 4 Hz 1H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.74-2.68 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H),1.50-1.31 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.66-0.62(m, 1H)。
實例D173a和D173b：(S)-(1-(3-氯苯基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-(1-(3-氯苯基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2733
Figure 02_image2735
Figure 02_image2737
使用製備型HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH=80:20作為溶離試劑)分離外消旋D173a和D173b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH=80:20 作為溶離試劑，流速為20 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.969 min時溶離，將其溶於THF (10 mL)，並在室溫添加鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.5 mL, 4.0M)，接著添加甲醇直至析出物溶解，然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物(156.77 mg)，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 10Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 2H), 1.33-1.20 (m,1H),1.06-1.04 (m, 2H) , 0.89-0.88 (m, 1H), 0.79-0.78 (m, 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為6.273 min時溶離。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 10Hz, J = 1.6Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.24-2.12(m, 1H), 1.90-1.50 (m, 2H), 1.30-1.16 (m,1H),1.05-1.03 (m, 2H) , 0.89-0.88 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 1H)。然後減壓蒸發溶劑並用PE洗滌殘餘物，得到期望產物(141.2 mg)，其為白色固體，基於更有效的異構體D173a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D173a和D173b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例D174：(1-(4-氯苯基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2739
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H),6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.6 Hz 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.70-2.65 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 1H),1.52-1.33 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.63(m, 1H)。
實例D174a和D174b：(S)-(1-(4-氯苯基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-(1-(4-氯苯基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2741
Figure 02_image2743
Figure 02_image2745
使用製備型HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=85:15作為溶離試劑)分離外消旋D174a和D174b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH=85:15 作為溶離試劑，流速為20ml/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.434 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6) δ8.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H)。並且另一種對映異構體在滯留時間為4.175 min時溶離。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H)。基於更有效的異構體D174a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D174a和D174b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例D175：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image281
1 H NMR (DMSO-d6) δH 8.91-8.94 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49-8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.50-6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.92-5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 5.39-5.44 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 3.10-3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76-2.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.14-1.18 (m, 1H), 0.94-1.05 (m, 2H), 0.67-0.82 (m, 2H)。
實例D175a和D175b：(S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇和(R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2748
Figure 02_image2750
Figure 02_image2752
使用製備型HPLC (在CHIRAL ART Cellulose-BS上，以CO2 :MeOH=55:45作為溶離試劑)分離外消旋D175a和D175b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為2.423 min時溶離，1H NMR (DMSO-d6) δH 8.91-8.94 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49-8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.50-6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.92-5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 5.39-5.44 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 3.10-3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76-2.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.14-1.18 (m, 1H), 0.94-1.05 (m, 2H), 0.67-0.82 (m, 2H)；另一種對映異構體在滯留時間為2.994 min時溶離，1H NMR (DMSO-d6) δH 8.91-8.94 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49-8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.50-6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.92-5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 5.39-5.44 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 3.10-3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76-2.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.14-1.18 (m, 1H), 0.94-1.05 (m, 2H), 0.67-0.82 (m, 2H)。基於更有效的異構體D175a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，D175a和D175b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)。
實例D176：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image283
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.64 (s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.57(d, J = 12.8Hz, 1H), 2.63- 2.69 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.02-2.04(m, 1H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.06-1.10 (m, 1H), 0.91-0.97(m, 2H)和0.63-0.79(m, 2H)。[M+H]+ =428。
實例D177：2-(4-(4-(4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure 02_image285
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.64 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.90(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz,1H), 2.63-2.70(m, 1H), 2.39- 2.46 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.06-1.10(m, 1H), 0.88-0.97 (m, 2H), 和0.63-0.79 (m, 2H)。[M+H]+ =458。
實例D178：(1-(8-氯喹啉-5-基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image287
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.10(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.51(d, J = 5.6Hz, 1H ), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 3.38(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17(d, J = 12.0Hz, 1H), 2.81(t, J = 10.8Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.32-2.40(m, 2H), 2.09- 2.12 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H), 和0.69-0.82 (m, 2H)。[M+H]+ =433。
實例D178a和D178b：(S)-(1-(8-氯喹啉-5-基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-(1-(8-氯喹啉-5-基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2757
Figure 02_image2759
Figure 02_image2761
使用製備型HPLC (在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=50:50作為溶離試劑)分離外消旋D178a和D178b的每種對映異構體。藉由使用HPLC (在Cellulose-SB上，以Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50作為溶離試劑，流速為1.0 mL/min)確定對映異構體過量。第一種對映異構體在滯留時間為2.560 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.99 (s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.65(m, 1H), 7.43 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.11(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.52(d, J = 10.0Hz, 1H ), 5.94(s, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.16-3.19(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.56-2.60 (m, 1H), 2.33-2.41(m, 2H), 2.08- 2.11 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H),1.15-1.19(m, 1H), 0.99-1.01 (m, 2H), 和0.72-0.79 (m, 2H)。[M+H]+ =433，並且另一種對映異構體在滯留時間為3.316 min時溶離，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.98(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.42 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.09(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.52(d, J = 9.6Hz, 1H ), 5.93(s, 1H), 5.40-5.43 (m, 1H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.15-3.18(m, 1H), 2.76-2.83(m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.33-2.40(m, 2H), 2.07- 2.10 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 2H),1.14-1.19(m, 1H), 0.99-1.00 (m, 2H), 和0.71-0.78 (m, 2H)。[M+H]+ =433。
實例D179：(1-(4-氯喹啉-6-基)呱啶-4-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image289
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.45(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.87(d, J = 2.8Hz, 1H ), 5.27 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.02(d, J = 12.4Hz, 1H), 3.83(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 2.31-2.37 (m, 2H), 1.98-2.00(m, 1H), 1.40- 1.54 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 和0.61-0.74 (m, 2H)。[M+H]+ =433。
實例D180：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(喹唑啉-5-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2764
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.85-7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50-6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.93-5.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40-5.44 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 4.34-4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.86-2.96 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61-2.67 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.68-1.85 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 1H), 0.94-1.07 (m, 2H), 0.68-0.82 (m, 2H)。
實例D181：(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(喹唑啉-6-基)呱啶-4-基)甲醇
Figure 02_image2766
1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.32 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.42-7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.47-6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.90-5.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.28-5.32 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 4.02-4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.83-3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84-2.92 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.61-2.68 t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.38-1.60 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 2H), 0.61-0.80 (m, 2H)。 實例E：5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的合成
實例E101：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2768
Figure 02_image2769
Figure 02_image2770
Figure 02_image2771
Figure 02_image2773
Figure 02_image2774
Figure 02_image2776
Figure 02_image2778
Figure 02_image2780
Figure 02_image2782
Figure 02_image2784
Figure 02_image2786
Figure 02_image2788
Figure 02_image2790
步驟1：4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在40℃，向4-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(100 g, 388 mmol)於EtOH(600 mL)中的溶液中慢慢添加NaBH4 (9 g, 240 mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時，濃縮，添加EA (1 L)，用水(1 L)洗滌，將水相用EA (500 mLx2)萃取，將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，藉由短矽膠過濾，濃縮，得到70 g油狀物。 步驟2：4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在水冷卻下，向4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(70 g, 324 mmol)於DCM (800 mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2 (30 mL, 413 mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時，濃縮，添加EA (500 mL)，用飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)洗滌。將EA層用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到期望產物。 步驟3：4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(67 g, 286 mmol)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(75 g, 405 mmol)於DMF (700 mL)中的混合物在室溫攪拌1.5天。將反應混合物傾入冰(3 kg)中，收集固體，用水和Et2O洗滌，真空乾燥，得到72 g。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.86-7.96 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 和1.18(t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟4：6-(胺基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯
將4-氯-6-((1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(87 g, 252 mmol)和N2 H4 ·H2 O (13 mL, 252 mmol)於EtOH (1.5 L)中的混合物加熱至回流且持續1小時，冷卻下來後，過濾混合物，濃縮濾液，得到81 g粗品。 步驟5：4-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將6-(胺基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯(80 g 粗制的)於HCOOH/Ac2 O (300 mL/100 mL)中的混合物加熱至60℃且持續2小時，冷卻下來後，濃縮混合物，添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，將有機層以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到25 g純品。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 和1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟6：7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
將4-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(23 g, 94.8 mmol)和POCl3 (25 mL)於甲苯(200 mL)中的溶液加熱至100℃且持續2小時，冷卻下來後，濃縮混合物，添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，將有機層以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到12 g純品。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.09 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 和1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟7：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
將7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(7.0 g, 31.2 mmol)和NaBH4 (2.0 g, 52.6 mmol)於EtOH (400 mL)中的混合物加熱至80℃且持續2小時，冷卻下來後，濃縮混合物，添加H2 O (200 mL)，濃縮混合物，藉由過濾收集固體並用水洗滌，在空氣中乾燥，得到5.2 g粗品。 步驟8：7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
將(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(5.2 g, 28.5 mmol)和IBX (12 g, 42.9 mmol)於EA (250 mL)的混合物加熱至回流過夜，冷卻下來後，過濾混合物，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到1.6 g。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.93 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 和7.71 (s, 1H)。 步驟9：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲酮
在N2 下，將7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(180 mg, 1.0 mmol)、N'-(4-(4-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(400 mg, 1.06 mmol)和Cs2 CO3 (500 mg, 1.53 mmol)於二噁烷(20 mL)的混合物加熱至100℃過夜，冷卻下來後，添加EA(20 mL) ，過濾混合物，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到200 mg。 步驟10：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲醇
將(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲酮(200 mg, 0.54 mmol)和NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol)於MeOH (20 mL)的混合物在室溫攪拌30 min，濃縮反應混合物，添加EA (20 mL)，用鹽水洗滌 (20 mLx2)，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型TLC純化，得到60 mg黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.58 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29-7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.24 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.91-5.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.72-4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.87-2.00 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 和1.27-1.49 (m, 6H)。
實例E101a和E101b：(S)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-氯苯基)環己基)甲醇和(R)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-氯苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image2792
Figure 02_image2794
Figure 02_image2796
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=90:10作為溶離試劑)分離外消旋E101a和E101b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為6.547 min時溶離，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物(E101a)，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.99 (s, 1H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 2H), 和1.28-1.55 (m, 6H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 375；另一種對映異構體在滯留時間為7.744 min時溶離，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物(E101b)，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.92 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 2H), 和1.27-1.53 (m, 6H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =375。基於更有效的異構體E101a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，E101a和E101b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例E102：(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2798
Figure 02_image2800
Figure 02_image2802
Figure 02_image2804
Figure 02_image2806
Figure 02_image2808
Figure 02_image2809
Figure 02_image2811
Figure 02_image2812
Figure 02_image2813
Figure 02_image2815
Figure 02_image2817
步驟1：4-環丙基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
在N2 下，將4-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(32 g, 124 mmol)、環丙基硼酸(22 g, 256 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10 g, 13.6 mmol)和K2CO3 (35 g, 253 mmol)於甲苯(600 mL)中的混合物加熱至100℃且3小時，冷卻下來後，將反應混合物過濾，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到17 g。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 7.90 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.13-1.19 (m, 2H), 和0.90-0.94 (m, 2H)。 步驟2：4-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在50℃，向4-環丙基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(17 g, 64.6 mmol)於EtOH (400 mL)中的溶液中添加NaBH4 (1.5 g, 39.5 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌1小時，用30 mL水淬滅。將混合物濃縮，添加EA (500 mL)，用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮得到9.0 g粗品。 步驟3：4-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-甲酸乙酯
將4-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(9.0 g, 40.7 mmol)和IBX (17 g, 60.7 mmol)於EA (300 mL)中的混合物加熱至回流過夜。冷卻下來後，將反應混合物過濾，濃縮並藉由矽膠純化，得到6.2 g。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.27 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.20 (m, 2H), 和0.93-0.97 (m, 2H)。 步驟4：6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-4-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯
在N2 下，將4-環丙基-6-甲醯基吡啶-2-甲酸乙酯(3.5 g, 16 mmol)、N'-(4-(4-氯苯基)亞環己基)-4-甲基苯磺醯肼(7.5 g, 20 mmol)和Cs2 CO3 (8.5 g, 26 mmol)於二噁烷(100 mL)中的混合物加熱至100℃過夜，冷卻下來後，添加水(100 mL)，用EA (100 mL x2)萃取，將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到產物1.8 g。MS (ESI) m/e [M+1]+ =412。 步驟5：(4-(4-氯苯基)環己基)(4-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲醇
將6-(4-(4-氯苯基)環己烷-1-羰基)-4-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯(1.8 g, 4.4 mmol)和NaBH4 (0.6 g, 15.8 mmol)於EtOH (30 mL)中的混合物加熱至60℃且持續2小時，濃縮混合物，添加HCl水溶液(2M, 80 mL)，在室溫攪拌30 min，用Na2 CO3 固體調節pH值至8，用EA (100 mL)萃取，濃縮EA層並藉由矽膠純化，得到1.1 g。MS (ESI) m/e [M+1]+ 372 步驟6： 4-甲基苯磺酸(6-((4-(4-氯苯基)環己基)(羥基)甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)甲基酯
將(4-(4-氯苯基)環己基)(4-環丙基-6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.0 g, 2.7 mmol)、TsCl (0.7 g, 3.67 mmol)、TEA (600 mg, 5.9 mmol)和DMAP (30 mg, 0.25 mmol)於DCM (50 mL)中的混合物在室溫攪拌4小時，濃縮混合物，添加EA，將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮得到粗產物(1.6 g)。 步驟7：2-((6-((4-(4-氯苯基)環己基)(羥基)甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮
將4-甲基苯磺酸(6-((4-(4-氯苯基)環己基)(羥基)甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)甲基酯(1.6 g, 3.0 mmol)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.8 g, 4.3 mmol)於DMF (30 mL)中的混合物在室溫攪拌過夜，添加EA (200 mL)，將混合物用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到1.0 g。MS (ESI) m/e [M+1]+ 501。 步驟8：(6-(胺基甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲醇
將2-((6-((4-(4-氯苯基)環己基)(羥基)甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(1.0 g, 2.0 mmol)和N2 H4 ·H2 O (0.2 g, 4.0 mmol)於EtOH (30 mL)中的混合物加熱至90℃且持續2小時，冷卻下來後，過濾混合物，並濃縮濾液，得到0.6 g粗產物。MS (ESI) m/e [M+1]+ 371。 步驟9：甲酸(4-(4-氯苯基)環己基)(4-環丙基-6-((N-甲醯基甲醯胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基酯
將(6-(胺基甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)環己基)甲醇(0.6 g 粗制的)於HCOOH/Ac2 O (10 mL/30 mL)中的溶液加熱至60℃過夜，冷卻下來後，濃縮混合物，添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，將有機層用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到產物(0.3 g)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 455。 步驟10：甲酸(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基酯
將甲酸(4-(4-氯苯基)環己基)(4-環丙基-6-((N-甲醯基甲醯胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基酯(300 mg, 0.66 mmol)和POCl3 (1.5 mL)於甲苯(15 mL)中的溶液加熱至90℃過夜，冷卻下來後，濃縮混合物，添加飽和NaHCO3 水溶液，用EA萃取，將有機層用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型TLC純化，得到產物(45 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 409。 步驟11：(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure 02_image2819
將甲酸(4-(4-氯苯基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基酯(45 mg, 0.11 mmol)和LiOH·H2O (20 mg, 0.47 mmol)於MeOH (25 mL)中的混合物在室溫攪拌2小時，濃縮反應混合物，添加EA，將有機層用水和鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到5 mg。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.91-2.07 (m, 4H), 1.69-1.87 (m, 2H), 1.29-1.49 (m, 4H), 0.98-1.06 (m, 2H), 和0.73-0.81 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 381。
實例E103：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2821
Figure 02_image2822
Figure 02_image2823
步驟1：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮
在N2 下，將7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(400 mg, 2.2 mmol)、4-甲基-N'-(4-(萘-1-基)亞環己基)苯磺醯肼(1.0 g, 2.55 mmol)和Cs2 CO3 (2.0g, 6.1 mmol)於二噁烷(30 mL)中的混合物加熱至100℃過夜，冷卻下來後，添加EA(30 mL)，過濾混合物，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到產物(300 mg)。 步驟2：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲醇
將(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)環己基)甲酮(300 mg, 0.77 mmol)和NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol)於MeOH (30 mL)的混合物在室溫攪拌30 min，濃縮反應混合物，添加EA (20 mL)，用鹽水(20 mLx2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到120 mg黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36-7.56 (m, 5H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.84-2.09 (m, 5H), 和1.44-1.63 (m, 5H)。
實例E103a和E103b：(S)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(萘-1-基)環己基)甲醇和(R)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-1-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2825
Figure 02_image2827
Figure 02_image2829
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=90:10作為溶離試劑)分離外消旋E103a和E103b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為8.698 min時溶離，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.39 (s, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87-2.11 (m, 5H), 和1.44-1.65 (m, 5H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 391；另一種對映異構體在滯留時間為9.421 min時溶離，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.86-2.13 (m, 5H), 和1.50-1.62 (m, 5H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 391。基於更有效的異構體E103a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，E103a和E103b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。
實例E104：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2831
Figure 02_image2832
Figure 02_image2833
步驟1：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮
在N2 下，將7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(400 mg, 2.2 mmol)、4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亞環己基)苯磺醯肼(1.0 g, 2.55 mmol)和Cs2 CO3 (2.0g, 6.1 mmol)於二噁烷(30 mL)中的混合物加熱至100℃過夜，冷卻下來後，添加EA(30 mL)，過濾混合物，將濾液濃縮並藉由矽膠純化，得到280 mg。 步驟2：(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲醇
將(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)環己基)甲酮(280 mg, 0.72 mmol)和NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol)於MeOH (30 mL)中的混合物在室溫攪拌30 min，濃縮反應混合物，添加EA (20 mL)，用鹽水(20 mLx2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由矽膠純化，得到110 mg黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 8.60 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H), 7.68-7.69 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.94-5.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76-4.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55-2.68 (m, 1H), 1.81-2.09 (m, 4H), 和1.31-1.56 (m, 5H)。
實例E104a和E104b：(S)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(萘-2-基)環己基)甲醇和(R)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-2-基)環己基)甲醇
Figure 02_image2835
Figure 02_image2837
Figure 02_image2839
使用製備型HPLC (在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH=90:10作為溶離試劑)分離外消旋E104a和E104b的每種對映異構體。第一種對映異構體在滯留時間為7.385 min時溶離，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且在室溫攪拌1h，蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.35 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 1.82-2.31 (m, 4H), 和1.31-1.60 (m, 5H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 391；另一種對映異構體在滯留時間為9.238 min時溶離，將其溶於THF(5 ml)，並添加HCl/EA(4N, 0.5 mL)且蒸發溶劑，得到產物，其為白色固體，1 H NMR (DMSO-d6 ) δH 9.19 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 1.83-2.03 (m, 4H), 和1.31-1.56 (m, 5H), MS (ESI) m/e [M+1]+ 391。基於更有效的異構體E104a的結合模型與C101a與IDO1酶的結合模型相同的假設，E104a和E104b中對掌性碳的絕對組態分別被暫時歸屬為(S)和(R)，並且環己烷上的相對立體化學被歸屬為環己烷上的反式組態。 實例F：生物學測定 IDO1酶測定
過表達重組IDO1並從大腸桿菌細胞用N-末端His標籤純化。使用與文獻(J. Biol. Chem. (1980), 255, 1339-1345)中所述類似的方法進行IDO1酶測定。反應混合物在含有50 mM磷酸鉀pH 7.5和0.1% BSA的緩衝液中含有50 nM IDO1、1.3 mM D-色胺酸、5 mM L-抗壞血酸、6.25 μM亞甲基藍、0.4 mg/mL過氧化氫(catalase)和化合物(或DMSO)。在24℃溫育1.5小時後，藉由FULOstar OMEGA酶標儀(BMG LABTECH)在321 nm持續讀取反應混合物的吸收度1小時以監測N’-甲醯基犬尿胺酸的形成。藉由測量作為時間的函數的線性吸收增加的斜率確定酶活性。在增加濃度的化合物存在下，基於剩餘的酶活性計算IC50 。 TDO酶測定
過表達重組TDO並從大腸桿菌細胞用N-末端His標籤純化。使用與IDO1酶測定相同的方法進行TDO酶測定，除了在TDO測定中使用100 nM TDO和0.5 mM L-色胺酸(Km濃度)。 基於Hela細胞的IDO1 Kyn (犬尿胺酸)產生測定：
使用比色反應確定IDO1抑制劑的抑制活性，所述比色反應測量經IFN-γ誘導IDO1表達後藉由HeLa細胞中的細胞IDO1由L-Trp (L-色胺酸)氧化產生的Kyn。 Hela細胞從American Type Culture Collection獲得，並在含10% FBS的無酚紅DMEM培養基中回收。細胞以每孔8000個細胞接種在96孔板(100μl/孔)，隨後在供給5% CO2 的加濕溫育器中保持在37℃ 4小時，將人重組IFN-γ (8901SC, CST)添加至細胞中(終濃度100 ng/mL)以刺激內源性IDO1。同時添加在二甲基亞碸(DMSO)中稀釋的不同濃度的化合物與IFN-γ和0.4 mM L-Trp。細胞在供給5% CO2 的加濕溫育器中保持在37℃。溫育48小時後，從每孔取出100 μl上清液至新板。添加8 μl 6N三氯乙酸使培養基中的蛋白質析出。將板在60℃溫育30分鐘，然後以2500 rpm離心10分鐘以除去沉澱物(sediment)。小心地取出80 μl上清液至新的潔淨板並添加等體積的溶於冰乙酸的2% 4-(二甲基胺基)苯甲醛(D2004, sigma)。使用PHERAstar FS酶標儀(BMG LABTECH)測量源自Kyn的480 nm的吸收度。使用XLfit軟體(IDBS)，使劑量-響應資料擬合至四參數邏輯模型得出每個化合物的IC50 。 基於SK-OV-3細胞的IDO1 Kyn (犬尿胺酸)產生測定：
使用比色反應確定IDO1抑制劑的抑制活性，所述比色反應測量SK-OV-3細胞中的細胞IDO1由L-Trp (L-色胺酸)氧化產生的Kyn。
SK-OV-3細胞從American Type Culture Collection獲得，並在含10% FBS的無酚紅RIPM 1640培養基中回收。細胞以每孔8000個細胞接種在96孔板(100μl/孔)，隨後在供給5% CO2 的加濕溫育器中保持在37℃。4小時後，向板中添加在二甲基亞碸(DMSO)中稀釋的不同濃度的化合物。細胞在供給5% CO2 的加濕溫育器中保持在37℃。溫育48小時後，從每孔取出100 μl上清液至新板。添加8 μl 6N三氯乙酸使培養基中的蛋白質析出。將板在60℃溫育30分鐘，然後以2500 rpm離心10分鐘以除去沉澱物。小心地取出80 μl上清液至新的潔淨板並添加等體積的溶於冰乙酸的2% 4-(二甲基胺基)苯甲醛(D2004, sigma)。使用PHERAstar FS酶標儀(BMG LABTECH)測量源自Kyn的480 nm的吸收度。使用XLfit軟體(IDBS)，使劑量-響應資料擬合至四參數邏輯模型得出每個化合物的IC50 。 基於293-TDO2細胞的TDO2 Kyn (犬尿胺酸)產生測定：
使用比色反應確定TDO2抑制劑的抑制活性，所述比色反應測量用質粒表達色胺酸2,3-二加氧酶(簡稱293-TDO2)穩定轉染的HEK293-TDO2細胞中由細胞TDO2自L-Trp (L-色胺酸)氧化產生的Kyn。
HEK293細胞從American Type Culture Collection獲得，並在含10% FBS的無酚紅DMEM培養基中回收293-TDO2。細胞以每孔10000個細胞接種在96孔板(100μl/孔)，隨後在供給5% CO2 的加濕溫育器中保持在37℃。4小時後，向板中添加在二甲基亞碸(DMSO)中稀釋的不同濃度的化合物。細胞在供給5% CO2 的加濕溫育器中保持在37℃。溫育48小時後，從每孔取出100 μl上清液至新板。添加8 μl 6N三氯乙酸使培養基中的蛋白質析出。將板在60℃溫育30分鐘，然後以2500 rpm離心10分鐘以除去沉澱物。小心地取出80 μl上清液至新的潔淨板並添加等體積的溶於冰乙酸的2% 4-(二甲基胺基)苯甲醛(D2004, sigma)。使用PHERAstar FS酶標儀(BMG LABTECH)測量源自Kyn的480 nm的吸收度。使用XLfit軟體(IDBS)，使劑量-響應資料擬合至四參數邏輯模型得出每個化合物的IC50 。 蛋白質純化和共結晶(C101a)
遵循與文獻(Biochimica et Biophysica Acta 1814 (2011) 1947-1954)中所述類似的實驗方案表達並純化IDO1蛋白。在含有10mM MES pH6.5、25mM NaCl和0.5mM TCEP的緩衝液中，將IDO1蛋白濃縮至40mg/ml。蛋白質溶液與C101a以摩爾比1:5在20℃溫育1 h，然後與含有0.1M CHES pH9.5、0.2M NaCl、10% PEG8000的儲備溶液混合。藉由在20℃坐滴(sitting drop)蒸汽擴散法獲得IDO1與C101a的共晶。 X-射線資料收集和結構確定(C101a)
尼龍環用於收穫IDO1晶體，然後將晶體浸入補充有20%乙二醇的母液中1 min。在來自中國科學院生物物理研究所的RIGAKU內部X射線發生器上收集資料。用程式MOSFLM處理衍射圖像。藉由使用程式MOLREP的分子置換解析IDO1的初步結構。將IDO1晶體結構(PDB編碼2D0T)用作搜索模型。REFMAC5用於進行剛體(rigid body)，TLS，針對X-射線資料的限制性精修，隨後在COOT程式中手動調整並在REFMAC5程式進一步精修。 資料收集和精修統計(C101a).
Figure 106132766-A0304-0002
 a Rmerage =
Figure 02_image2841
，其中＜I(h)＞為平均當量強度b R=
Figure 02_image2843
，其中Fo和Fc分別為實測的和計算的結果因數振幅。c Rfree =
Figure 02_image2845
，使用隨機選自實測反射的總數據5%的測試資料集計算。
表1：8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的酶活性數據IC50 (IDO1和TDO)和細胞活性資料EC50 (基於Hela細胞的IDO1和293-TDO2)
Figure 106132766-A0304-0003
表2：5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的酶活性數據IC50 (IDO1和TDO)和細胞活性資料EC50 (基於Hela細胞的IDO1和293-TDO2)
Figure 106132766-A0304-0004
表3：5-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的酶活性數據IC50 (IDO1和TDO)和細胞活性資料EC50 (基於Hela細胞的IDO1和293-TDO2)
Figure 106132766-A0304-0005
實例C101至C156、實例D101至D181和實例E101至E104呈現出抑制IDO1和TDO兩者的活性，其中IC50 值範圍為0.1 nM至10 µM，以及抑制基於Hela細胞的IDO1的活性，其中EC50 值範圍小於10000 nM。
應當理解的是，如果在本文中引用任何現有技術出版物，所述引用不構成對所述出版物在任何國家中形成本領域公知常識的一部分的承認。
在後面的請求項中且在本發明的前述說明書中，除了上下文需要，否則由於語言表達或必要暗示，詞語“包括”或變體諸如“包含”或“含有”以範圍廣泛的意義使用，即，具體說明存在所陳述的特徵，但不排除在本發明的各種實施例存在或添加進一步的特徵。
藉由確認引文以引用的方式將本申請中提及的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請整體併入本申請。
儘管為了清楚理解的目的已藉由例證和實例的方式相當詳細地描述了前述發明，但對本領域技術人員顯而易見的是，某些小的變化和修改將被實施。因此，說明書和實例不應被解釋為限制本發明的範圍。
無
圖1顯示C101a/IDO1共晶體(解析度 = 50.00-2.67 Å)。
Figure 106132766-A0101-11-0002-1

Claims (48)

  1. 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶：
    Figure 106132766-A0305-02-0429-2
     其中：W為CH；環A為苯基，其被1個或2個或3個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR4，其中R4為氫；視情況被鹵素、C1-6烷基-O-、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基取代的C1-6烷基；雜環基；芳基或C3-6環烷基；或環A為萘基環或具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子，各自取代有至少一個取代基R1；R1，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、C(=O)OR4、C(=O)NR4R5、N(R4)C(=O)R5、N(R4)C(=O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8烷基、芳基和雜芳基各自獨立視情況取代有至少一個取代基R6；R2和R3各自獨立選自氫、鹵素、C1-8烷基或C3-8環烷基，條件是R2和R3不均為氫；R4獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8烷基和芳基視情況獨立取代有1或2個取代基R6； R5獨立選自氫或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基視情況獨立取代有1或2個取代基R6；R6選自氫、鹵素、芳基、-ORa或-CORa，其中Ra選自H、C1-4烷基和芳基；其中“雜芳基”係指5-7元芳族單環，其包含1-4個選自N、O和S的雜原子，剩餘環原子為碳；“雜環基”是具有一個選自N、O和S的雜原子的4-7元單環。
  2. 根據請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物為選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物：
    Figure 106132766-A0305-02-0430-3
     其中：W為CH；環A為苯基，其被1個或2個或3個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR4，其中R4為氫；視情況被鹵素、C1-6烷基-O-、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基取代的C1-6烷基；雜環基；芳基或C3-6環烷基；或環A為萘基環或具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子，各自取代有至少一個取代基R1；R1，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、C(=O)OR4、C(=O)NR4R5、N(R4)C(=O)R5、N(R4)C(=O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基或芳基，其中所述C1-8烷基視情 況取代有至少一個取代基R6；R2和R3各自獨立選自氫、鹵素、C1-8烷基或C3-8環烷基，條件是R2和R3不均為氫；R4獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8烷基視情況取代有1或2個取代基R6；R5獨立選自氫或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基視情況取代有1或2個取代基R6；R6選自氫、鹵素、芳基、-ORa或-CORa，其中Ra選自H、C1-4烷基或芳基。
  3. 根據請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物為選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物：
    Figure 106132766-A0305-02-0431-4
     其中：W為CH；環A為苯基，其被1個或2個或3個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR4，其中R4為氫；視情況被鹵素、C1-6烷基-O-、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基取代的C1-6烷基；雜環基；芳基或C3-6環烷基；或環A為萘基環或具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子，各自取代有至少一個取代基R1； R1，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、C(=O)OR4、C(=O)NR4R5、N(R4)C(=O)R5、N(R4)C(=O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基或芳基；R2和R3各自獨立選自氫、鹵素、C1-8烷基或C3-8環烷基，條件是R2和R3不均為氫；R4獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8烷基視情況取代有鹵素、OH、-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基視情況被鹵素取代；R5獨立選自氫或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基視情況取代有苯基。
  4. 根據請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物為選自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物：
    Figure 106132766-A0305-02-0432-5
     其中：W為CH；環A為苯基，其被1個或2個或3個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR4，其中R4為氫；視情況被鹵素、C1-6烷基-O-、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基取代的C1-6烷基；雜環基；芳基或C3-6環烷基；或環A為萘基環或具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子，各自取代有至少一個取代基R1； R1，在每次出現時，獨立選自氫、鹵素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、C(=O)OR4、C(=O)NR4R5、N(R4)C(=O)R5、N(R4)C(=O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基或芳基；R2和R3各自獨立選自氫、鹵素、C1-8烷基或C3-8環烷基，條件是R2和R3不均為氫；R4獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基或芳基，其中所述C1-8烷基視情況取代有鹵素、OH、-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基視情況被鹵素取代；R5獨立選自氫或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基視情況取代有苯基。
  5. 根據請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為鹵素、C1-4烷基或C3-6環烷基且R3為氫。
  6. 根據請求項5的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為鹵素、C1-3烷基或C3-4環烷基且R3為氫。
  7. 根據請求項6的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為氯、異丙基或環丙基和R3為氫。
  8. 根據請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為氫且R3為鹵素、C1-4烷基或C3-6環烷基。
  9. 根據請求項8的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為氫且R3為氯、氟、異丙基或環丙基。
  10. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為苯基或萘基環。
  11. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為具有5至10個環成員的單環或二環芳族雜環，其包含1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。
  12. 根據請求項11的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為具有5至6個環成員的單環芳族雜環，其包含1或2個選自O、S和N的雜原子。
  13. 根據請求項12的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為吡啶基、呋喃基、吡
    Figure 106132766-A0305-02-0434-41
    基、嘧啶基、嗒
    Figure 106132766-A0305-02-0434-42
    基、吡咯基、噻吩基、三
    Figure 106132766-A0305-02-0434-43
    基或吡唑基。
  14. 根據請求項13的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為呋喃-3-基或噻吩-3-基。
  15. 根據請求項11的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為具有8至10個環成員的二環芳族雜環，其包含1或2或3個選自O、S和N的雜原子。
  16. 根據請求項15的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為
    Figure 106132766-A0305-02-0434-44
    啉基、苯並噻吩基(benzothienyl)、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、呔
    Figure 106132766-A0305-02-0434-45
    基、喹啉基、異喹啉基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並
    Figure 106132766-A0305-02-0434-46
    唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯並呋呫基、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、苯並噻唑基、苯並
    Figure 106132766-A0305-02-0434-47
    唑基、喹唑啉基、喹
    Figure 106132766-A0305-02-0434-48
    啉基、
    Figure 106132766-A0305-02-0434-49
    啶基、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、苯並噻唑基或吲唑基。
  17. 根據請求項16的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為苯並噻吩基(benzothiophenyl)或喹啉基或苯並二氧雜環戊烯基。
  18. 根據請求項17的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基、苯並[b]噻吩-6-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基或苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基。
  19. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-、-OC1-4鹵代烷基、苯氧基、-OC3-6環烷基或-O-(包含1個氧雜原子的4-6元雜環基)。
  20. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為苯基，其視情況被1個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、OH或甲氧基。
  21. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中在式(IA)或(IB)中，R2為異丙基或環丙基，R3為氫，環A為苯基，其視情況被1個或2個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、OH或甲氧基。
  22. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中在式(IA)中，R2為環丙基，R3為氫，環A為苯基，其視情況被1 個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl、Br、OH或甲氧基。
  23. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中在式(IA)中，R2為環丙基，R3為氫，環A為苯基，其視情況被1個取代基R1取代，所述取代基R1為F、Cl或Br。
  24. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為苯基，其視情況被1個或2個或3個選自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-OH、甲基、CF3、-OCF3、甲氧基或甲氧基乙氧基。
  25. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為未經取代的喹啉基。
  26. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為被氟或氯取代的喹啉基。
  27. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A為喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-7-基。
  28. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中與咪唑並[1,5-a]吡啶結構連接的對掌性α-碳原子呈S-組態。
  29. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中環A與呈反式組態的4-環己基結構連接。
  30. 根據請求項1-8中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中式(IA)和(IB)的化合物分別具有以下組態
    Figure 106132766-A0305-02-0437-6
  31. 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物選自：
    Figure 106132766-A0305-02-0437-7
    Figure 106132766-A0305-02-0438-8
    Figure 106132766-A0305-02-0439-10
    Figure 106132766-A0305-02-0440-11
    Figure 106132766-A0305-02-0441-12
     。
  32. 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物選自：
    Figure 106132766-A0305-02-0441-13
    Figure 106132766-A0305-02-0442-14
    Figure 106132766-A0305-02-0443-15
    Figure 106132766-A0305-02-0445-17
    Figure 106132766-A0305-02-0446-18
    Figure 106132766-A0305-02-0447-19
    Figure 106132766-A0305-02-0448-20
    Figure 106132766-A0305-02-0449-21
    Figure 106132766-A0305-02-0450-22
    Figure 106132766-A0305-02-0451-23
    Figure 106132766-A0305-02-0452-24
    Figure 106132766-A0305-02-0453-25
    Figure 106132766-A0305-02-0454-26
    Figure 106132766-A0305-02-0455-27
     。
  33. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D103c
    Figure 106132766-A0305-02-0455-28
  34. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D103d
    Figure 106132766-A0305-02-0455-29
  35. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D104a
    Figure 106132766-A0305-02-0456-30
  36. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D104b
    Figure 106132766-A0305-02-0456-31
  37. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D155b
    Figure 106132766-A0305-02-0456-32
  38. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D156a
    Figure 106132766-A0305-02-0456-33
  39. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其係實例D156b
    Figure 106132766-A0305-02-0456-34
  40. 根據請求項32的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的 鹽，其係實例D157a
    Figure 106132766-A0305-02-0457-35
  41. 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物選自
    Figure 106132766-A0305-02-0457-36
    Figure 106132766-A0305-02-0458-37
     。
  42. 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物選自
    Figure 106132766-A0305-02-0458-38
    Figure 106132766-A0305-02-0459-39
    Figure 106132766-A0305-02-0460-40
     。
  43. 一種醫藥組合物，其包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑和治療有效量的請求項1-42中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
  44. 一種請求項1-42中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療對抑制IDO和/或TDO回應的過度增殖性病症的藥物中的用途。
  45. 根據請求項44的用途，其中所述過度增殖性病症為癌症。
  46. 根據請求項44的用途，其中所述過度增殖性病症選自黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌(gastric cancer)、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌(stomach cancer)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤或肺腺癌。
  47. 一種請求項1-42中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療HIV/AIDS的藥物中的用途。
  48. 一種請求項1-42中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽在製備用於增強抗逆轉錄病毒療法的療效的藥物中的用途。
TW106132766A 2016-09-24 2017-09-25 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶 TWI755426B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016100001 2016-09-24
WOPCT/CN2016/100001 2016-09-24
??PCT/CN2016/100001 2016-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201825487A TW201825487A (zh) 2018-07-16
TWI755426B true TWI755426B (zh) 2022-02-21

Family

ID=61690610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106132766A TWI755426B (zh) 2016-09-24 2017-09-25 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10882856B2 (zh)
EP (1) EP3515914A4 (zh)
CN (1) CN109952300B (zh)
TW (1) TWI755426B (zh)
WO (1) WO2018054365A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110872289A (zh) 2015-04-10 2020-03-10 百济神州(北京)生物科技有限公司 作为IDO1和/或TDO抑制剂的新颖的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
WO2018054365A1 (en) 2016-09-24 2018-03-29 Beigene, Ltd. NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
JP7110325B2 (ja) 2017-08-17 2022-08-01 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
CN111386114A (zh) 2017-11-25 2020-07-07 百济神州有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑
CA3087807A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN110498769A (zh) * 2018-05-17 2019-11-26 南京药捷安康生物科技有限公司 Ido抑制剂与应用
CN110526898A (zh) * 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US11186579B2 (en) * 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN110054627B (zh) * 2019-01-10 2020-06-30 北京华氏开元医药科技有限公司 一类新型的ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
JP2022540146A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
MX2022015410A (es) 2020-06-05 2023-03-13 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento de fibroblastos.
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
WO2024117205A1 (ja) * 2022-11-30 2024-06-06 北興化学工業株式会社 双環式ピリジン誘導体およびその塩、並びに、当該誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする有害生物防除剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016071293A2 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2016161960A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Beigene, Ltd. NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8510541D0 (en) 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
JPH0971586A (ja) 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
WO1999029852A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
EP1501918A4 (en) 2002-04-12 2006-03-29 Med College Georgia Res Inst ANTIGEN PRESENTING CELL POPULATIONS AND THEIR USE AS REAGENTS TO INCREASE OR REDUCE IMMUNO TOLERANCE
IL165871A0 (en) 2002-06-27 2006-01-15 Schering Ag Substituted quinoline CCR5 receptor antagonists
MXPA05003948A (es) 2002-10-17 2005-06-17 Amgen Inc Derivados de bencimidazol y su uso como ligandos de receptor vaniloide.
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP2260846B1 (en) 2003-03-27 2018-11-28 Lankenau Institute for Medical Research Novel methods for the treatment of cancer
JP2007527908A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 抗原虫薬としての新規ジカチオン性イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
KR101386494B1 (ko) 2005-05-10 2014-04-24 인사이트 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2118101B1 (en) 2007-03-09 2012-09-26 Probiodrug AG Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2009073620A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
CN102083429B (zh) 2008-04-24 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
CN102532144B (zh) 2012-01-20 2014-09-10 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
US10034939B2 (en) 2012-10-26 2018-07-31 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
EP2922847A1 (en) 2012-11-20 2015-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2014141110A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
RU2667509C2 (ru) 2013-03-14 2018-09-21 Ньюлинк Джинетикс Корпорейшин Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана
CN105209443B (zh) 2013-03-15 2018-08-07 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂
AU2014235816B2 (en) 2013-03-15 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company IDO inhibitors
ES2707961T3 (es) 2013-07-11 2019-04-08 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de IDO
CA2929650C (en) 2013-11-08 2017-08-22 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CR20190351A (es) 2013-11-08 2019-10-07 Incyte Holdings Corp PROCESO PARA LA SINTESIS DE UN INHIBIDOR DE INDOLAMINA 2,3-DIOXIGENASA (Divisional 2016-0252)
US9126984B2 (en) 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2015082499A2 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
MX2016010080A (es) 2014-02-04 2016-10-07 Incyte Corp Combinacion de un antagonista de muerte programada-1 y un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa 1 para el tratamiento del cancer.
EP3105225A1 (en) 2014-02-12 2016-12-21 iTeos Therapeutics Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EP3119763A1 (en) 2014-03-18 2017-01-25 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US20150266857A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
FR3019237B1 (fr) 2014-03-31 2019-03-29 Universite D'aix-Marseille Rotor de type savonius
EA201650031A1 (ru) 2014-05-15 2017-06-30 Итеос Терапьютик Производные пирролидин-2,5-диона, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов ido1
MX2016015610A (es) 2014-06-06 2017-07-13 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
CN117599049A (zh) 2014-08-13 2024-02-27 奥克兰联合服务有限公司 色氨酸双加氧酶(ido1和tdo)的抑制剂和其在治疗中的用途
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
WO2016037026A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Patent Gmbh Cyclohexyl-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer
US10183082B2 (en) 2014-09-09 2019-01-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. PET probes of radiofluorinated carboximidamides for IDO-targeted imaging
GB201417369D0 (en) 2014-10-01 2014-11-12 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201418300D0 (en) 2014-10-15 2014-11-26 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN109843293A (zh) 2016-08-26 2019-06-04 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
WO2018054365A1 (en) 2016-09-24 2018-03-29 Beigene, Ltd. NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
CN111386114A (zh) 2017-11-25 2020-07-07 百济神州有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016071293A2 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2016161960A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Beigene, Ltd. NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
TWI698435B (zh) * 2015-04-10 2020-07-11 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為吲哚胺２,３-二加氧酶和/或色氨酸２,３-二加氧酶抑制劑之新穎之５或８-取代之咪唑並［１，５－ａ］吡啶

Also Published As

Publication number Publication date
CN109952300A (zh) 2019-06-28
EP3515914A1 (en) 2019-07-31
WO2018054365A1 (en) 2018-03-29
US20200024273A1 (en) 2020-01-23
CN109952300B (zh) 2022-01-18
EP3515914A4 (en) 2020-04-15
US10882856B2 (en) 2021-01-05
TW201825487A (zh) 2018-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI755426B (zh) 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶
JP6889311B2 (ja) Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
US10647714B2 (en) 5 or 8-substituted imidazo[1,5-a]pyridines as indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
US9827226B2 (en) Substituted 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
AU2010258597B2 (en) Janus kinase inhibitor compounds and methods
EP3013797B1 (en) Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
TW202024023A (zh) 治療性化合物及其使用方法
TW201607930A (zh) 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
JP2013503194A (ja) Ｒａｆキナーゼを阻害するための１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン化合物
TW202430505A (zh) 萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用
KR20160040182A (ko) 다중 키나제억제제인 융합된 트리사이클릭 아미드 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees