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TWI754876B - 含藥多層薄膜與其形成方法 - Google Patents

含藥多層薄膜與其形成方法 Download PDF

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TWI754876B
TWI754876B TW108148753A TW108148753A TWI754876B TW I754876 B TWI754876 B TW I754876B TW 108148753 A TW108148753 A TW 108148753A TW 108148753 A TW108148753 A TW 108148753A TW I754876 B TWI754876 B TW I754876B
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polylactic acid
polyethylene glycol
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polymer material
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沈欣欣
王羽淇
林立信
楊明嘉
黃秀華
蘇良晟
趙櫻雪
黃靖恩
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財團法人工業技術研究院
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Abstract

提供一種含藥多層薄膜。該含藥多層薄膜包括：一含藥層；以及一抗沾黏層於該含藥層之一表面之上。該含藥層係由一第一組成物所構成，該第一組成物包括一第一高分子材料與一藥物，該第一高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸(polylactic acid, PLA)與聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)，而該第一高分子材料與該藥物之重量比為約1:0.01-0.3。該抗沾黏層係由一第二組成物所構成，該第二組成物包括一第二高分子材料，該第二高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇。

Description

含藥多層薄膜與其形成方法
本揭露係關於醫藥用薄膜，且特別關於一種含藥多層薄膜與其形成方法。
根據研究顯示，手術後沾黏會導致多種併發症，例如: 小腸阻塞、慢性骨盆腔疼痛、不孕症等，因此避免手術後沾黏的發生，不僅能降低病患後續可能發生的不適與減少因沾黏問題必須接受再次手術的風險，亦能夠節省醫療資源的支出。
而手術除了引發沾黏之外，手術後傷口修復期間，也會有疼痛感的產生或發生感染之可能，因此需要藥物，如止痛藥、抗生素的使用，以減緩病患的不舒服感。
目前術後止痛的方式主要有肌肉注射法、靜脈注射法、病患自控止痛法、連續硬膜外止痛法這四種方式。肌肉注射法與靜脈注射法都需於幾個小時內重覆施打藥物，才能維持止痛效果，但也會引發副作用。
因此，目前亟需可同時降低或避免手術所引發之沾黏與不適之醫療器材。
本揭露提供一種含藥多層薄膜，包括：一含藥層；以及一抗沾黏層，其抗沾黏層於該含藥層之一表面之上。該含藥層係由一第一組成物所構成，該第一組成物包括一第一高分子材料與一藥物，該第一高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸(polylactic acid, PLA)與聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)，而該第一高分子材料與該藥物之重量比為約1:0.01-0.3。該抗沾黏層係由一第二組成物所構成，該第二組成物包括一第二高分子材料，該第二高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇。
本揭露也提供一種含藥多層薄膜的形成方法，包括以下方式(a)或方式(b)。方式(a)，包括：(i) 將一第一溶液乾燥成膜，以形成一含藥層；以及(ii) 將一第二溶液乾燥成膜於該含藥層之一表面上，以形成一抗沾黏層。方式(b)，包括：(i’) 將一第二溶液乾燥成膜，以形成一抗沾黏層；以及(ii’) 將一第一溶液乾燥成膜於該抗沾黏層之上，以形成一含藥層。該第一溶液之溶質包括第一高分子材料與一藥物，該第一高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇，且該第一高分子材料於該第一溶液中之含量為約5-30 wt%，該第一高分子材料與該藥物之重量比為約1:0.01-0.3。該第二溶液之溶質包括第二高分子材料，該第二高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇，且該第二高分子材料於該第二溶液中之含量為約5-30 wt%。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
本揭露提供一種含藥多層薄膜。本揭露之含藥多層薄膜為一生物可分解之非纖維形式薄膜，且不需藉由縫線或其他方式固定，即可良好地貼附於手術傷口或瀰漫性傷口，並防止組織液滲漏。又，本揭露之含藥多層薄膜具有抗沾黏之功效，可避免不期望之組織沾黏發生，且同時可釋放所需藥物至薄膜所貼附之傷口或組織區域，以達到所需之醫療功效。
上述本揭露之含藥多層薄膜可包括，但不限於，一含藥層與一抗沾黏層，抗沾黏層位於上述含藥層之一表面上。
上述含藥層可由一第一組成物成所構成。上述第一組成物可包括一第一高分子材料與一藥物，但不限於此。在一實施例中，第一高分子材料與藥物之重量比可為約1:0.01-0.3，例如1:0.05-0.25、約1:0.1、約1:0.15、約1:0.2等，但不限於此。
上述第一高分子材料的例子，可包括，但不限於，聚乳酸(polylactic acid, PLA)、聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)等或上述之任意組合。
於上述第一高分子材料之例子中的聚乳酸，可包括不同黏度之聚乳酸與其任意之組合。例如，上述第一高分子材料之例子中的聚乳酸可包括，一第一聚乳酸、一第二聚乳酸或其組合，其中第一聚乳酸與第二聚乳酸可具有不同之黏度。第一聚乳酸之黏度可為約0.05-1 dl/g，例如，約0.4-0.6 dl/g等，但不限於此，而第二聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，例如，約1.6-2.4 dl/g，但也不限於此。
又，於上述第一高分子材料之例子中的聚乙二醇，可包括不同平均分子量之聚乙二醇與其任意之組合。例如，上述第一高分子材料之例子中的聚乙二醇可包括，一第一聚乙二醇、一第二聚乙二醇或其組合，其中第一聚乙二醇與第二聚乙二醇可具有不同之平均分子量。第一聚乙二醇之平均分子量可為約100-1,000，例如，約285-315等，但不限於此，而第二聚乙二醇之平均分子量可為約4,000-10,000，例如，約5,000-7,000等，但也不限於此。
在一實施例中，於上述含藥層中，第一高分子材料包括聚乳酸。於此實施例中，聚乳酸可為上述第一聚乳酸、一第二聚乳酸或其組合。
在另一實施例中，於上述含藥層中，第一高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者。於此實施例中，聚乳酸可為上述第一聚乳酸或上述第二聚乳酸，而聚乙二醇可為上述之第一聚乙二醇、上述第二聚乙二醇或其組合。於此實施例中，於上述含藥層中，聚乳酸與聚乙二醇之重量比可為約1:0.05-1，例如，約1:0.1、約1:0.2、約1:0.25、約1:0.3、約1:0.4、約1:0.43、約1:0.5、約1:0.75等，但不限於此。
又，在一特定實施例中，第一高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者，而聚乳酸可為上述第一聚乳酸或上述第二聚乳酸，且聚乙二醇可為上述第一聚乙二醇或上述第二聚乙二醇。
在另一特定實施例中，第一高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者，而聚乳酸可為上述第一聚乳酸或上述第二聚乳酸，且聚乙二醇可為上述第一聚乙二醇與上述第二聚乙二醇之組合。於此特定實施例中，上述第一聚乙二醇與上述第二聚乙二醇之重量比可為約1:0.05-20，如1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:1、1:5、1:10、1:15等，但不限於此。
又，適用於本揭露之含藥多層薄膜之含藥層中的藥物，並無特別限制，可依照所需進行選擇，只要是其可經由本揭露之含藥多層薄膜釋放，且不與含藥層中之其他成分產生負面作用，如影響含藥層形成或使藥物失活等即可。
含藥層中的藥物的例子可包括，止痛藥、抗發炎止痛藥、抗生素等，但不限於此。止痛藥可包括，但不限於，鹽酸利度卡因(lidocaine hydrochloride)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、吩坦尼(fentanyl)等。抗發炎止痛劑可包括，但不限於，非類固醇抗發炎止痛藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)，如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿斯匹靈(aspirin)、芬布芬(fenbufen)、吲哚美辛(indometacin)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)等。抗生素可包括，但不限於，萬古黴素(vancomycin)、利福平(rifampin)等。
在一特定實施例中，在本揭露之含藥多層薄膜中，於含藥層中之第一高分子材料為聚乳酸，且聚乳酸為上述之黏度可為約0.05-1 dl/g的第一聚乳酸，而於含藥層中之藥物可包括止痛藥、抗發炎止痛藥或其組合。又，於此特定實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具立即釋放該藥物之效果。
在另一特定實施例中，在本揭露之含藥多層薄膜中，於含藥層中之第一高分子材料為聚乳酸，且聚乳酸為上述之黏度可為約1.1-3.0 dl/g的第二聚乳酸，而於含藥層中之藥物可包括止痛藥、抗生素或其組合。又，於此特定實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具持續釋放該藥物之效果。
在另一特定實施例中，在本揭露之含藥多層薄膜中，於含藥層中之第一高分子材料為聚乳酸與聚乙二醇之組合，且聚乳酸為上述之黏度可為約0.05-1 dl/g的第一聚乳酸，而聚乙二醇為上述平均分子量為約100-1,000的第一聚乙二醇或上述平均分子量為約4,000-10,000的第二聚乙二醇，而於含藥層中之藥物可包括止痛藥、抗發炎止痛藥或其組合。又，於此特定實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具立即釋放該藥物之效果。
在另一特定實施例中，在本揭露之含藥多層薄膜中，於含藥層中之第一高分子材料為聚乳酸與聚乙二醇之組合，且聚乳酸為上述之黏度可為約1.1-3.0 dl/g的第二聚乳酸，而聚乙二醇為上述平均分子量為約100-1,000的第一聚乙二醇或上述平均分子量為約4,000-10,000的第二聚乙二醇，而於含藥層中之藥物可包括上述止痛藥、抗生素或其組合。又，於此特定實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具持續釋放該藥物之效果。
在另一特定實施例中，在本揭露之含藥多層薄膜中，於含藥層中之第一高分子材料為聚乳酸與聚乙二醇之組合，且聚乳酸為上述之黏度可為約0.05-1 dl/g的第一聚乳酸，而聚乙二醇為上述平均分子量為約100-1,000的第一聚乙二醇與上述平均分子量為約4,000-10,000的第二聚乙二醇之組合，且第一聚乙二醇與第二聚乙二醇之重量比為約1:0.01-10。於含藥層中之藥物可包括止痛藥、抗發炎止痛藥或其組合。又，於此特定實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具立即釋放該藥物之效果。
在另一特定實施例中，在本揭露之含藥多層薄膜中，於含藥層中之第一高分子材料為聚乳酸與聚乙二醇之組合，且聚乳酸為上述之黏度可為約1.1-3.0 dl/g的第二聚乳酸，而聚乙二醇為上述平均分子量為約100-1,000的第一聚乙二醇與上述平均分子量為約4,000-10,000的第二聚乙二醇之組合，且第一聚乙二醇與第二聚乙二醇之重量比為約1:0.01-20。於含藥層中之藥物可包括上述止痛藥、抗生素或其組合。又，於此特定實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具持續釋放該藥物之效果。
此外，在一實施例中，本揭露之含藥多層薄膜的含藥層可具有至少一微結構凸出於其之另一表面上，而於此所述之含藥層之另一表面，係位於抗沾黏層之相對側。
上述微結構可具有一上表面。上表面之形狀可為圓弧曲面狀、平板狀等，但不限於此。於此所述之微結構不包括錐狀或針狀。
又，微結構之高度與底面寬度之比可為約1:2-4，例如1:1、1:1.5、1:2等，但不限於此。
在一實施例中，上述含藥層具有複數個微結構。於此實施例中，上述複數個微結構中，兩相鄰之微結構之中心至中心的距離可為約50-2,000 μm，例如，約75 μm、約100 μm、約150 μm、約200 μm、約220 μm、約250 μm、約300 μm、約350 μm、約400 μm、約500 μm、約1,000 μm、約1,500 μm等，但不限於此。
又，於上述含藥層具有複數個微結構的實施例中，微結構於含藥層上的密度可為約0.1-100微結構/cm2 ，例如，約1-30微結構/cm2 、約0.01微結構/cm2 、約0.25微結構/cm2 、約0.5微結構/cm2 、約1微結構/cm2 、約2微結構/cm2 、約3微結構/cm2 、約4微結構/cm2 、約5微結構/cm2 、約9微結構/cm2 、約10微結構/cm2 、約13微結構/cm2 、約15微結構/cm2 、約16微結構/cm2 、約20微結構/cm2 、約25微結構/cm2 、約29微結構/cm2 、約30微結構/cm2 、約35微結構/cm2 、約36微結構/cm2 、約49微結構/cm2 、約50微結構/cm2 、約60微結構/cm2 、約64微結構/cm2 、約65微結構/cm2 、約70微結構/cm2 、約75微結構/cm2 、約80微結構/cm2 、約81微結構/cm2 、約90微結構/cm2 、約100微結構/cm2 ，但也不限於此。微結構之密度提高，則藥物釋放效率也會提高。
另外，於上述含藥層具有複數個微結構的實施例中，上述含藥層之複數個微結構所排列的形狀及/或方式並無特殊限制，可依照所需進行調整。例如，複數個微結構所排列的形狀可包括矩形、圓形、三角形、不規則形狀，但不限於此，或者，複數個微結構可均勻散佈或不均勻散佈於含藥層上。在一特定實施例中，上述含藥層之複數個微結構係以矩陣排列。
本揭露之含藥多層薄膜的含藥層厚度可為約5-55 μm，如約20-25 μm，但不限於此。
而上述本揭露之含藥多層薄膜的抗沾黏層則可由一第二組成物所構成。上述第二組成物可包括，但不限於，一第二高分子材料。
上述第二高分子材料的例子，可包括，但不限於，聚乳酸、聚乙二醇等或上述之任意組合。
於上述第二高分子材料之例子中的聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，如約1.6-2.4 dl/g，但不限於此。
又，於上述第二高分子材料之例子中的聚乙二醇，可包括具有各種不同平均分子量之聚乙二醇與其任意之組合。例如，上述第二高分子材料之例子中的聚乙二醇可包括，一第三聚乙二醇、一第四聚乙二醇或其組合，其中第三聚乙二醇與第四聚乙二醇可具有不同之平均分子量。第三聚乙二醇之平均分子量可為約100-1,000，例如，約285-315等，但不限於此，而第四聚乙二醇之平均分子量可為約4,000-10,000，例如，約5,000-7,000等，但也不限於此。
在一實施例中，於上述抗沾黏層中，第二高分子材料可包括聚乳酸，而聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，但不限於此。
在另一實施例中，於上述抗沾黏層中，第二高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者。於此實施例中，聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，而聚乙二醇可為上述之第三聚乙二醇、上述第四聚乙二醇或其組合。於此實施例中，於上述抗沾黏層中，聚乳酸與聚乙二醇之重量比可為約1:0.01-0.5，例如，約1:0.05、約1:0.1、約1:0.11、約1:0.2、約1:0.24、約1:0.25、約1:0.3、約1:0.4、約1:0.45等，但不限於此。
又，在一特定實施例中，第二高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者，聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，而聚乙二醇可為上述第三聚乙二醇或上述第四聚乙二醇。
在另一特定實施例中，第二高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者，聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，而聚乙二醇可為上述第三聚乙二醇與上述第四聚乙二醇之組合。於此特定實施例中，上述第三聚乙二醇與上述第四聚乙二醇之重量比可為約1:0.2-5，如1:0.25、1:0.4、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4等，但不限於此。
本揭露之含藥多層薄膜的抗沾黏層的厚度可為約10-60 μm，如約25-30 μm，但不限於此。
再者，本揭露之含藥多層膜物，在一實施例中，除了上述含藥層與抗沾黏層以外，可更包括一保護層於上述含藥層之另一表面上，其中含藥層位於抗沾黏層與保護層之間。
保護層可由一第三組成物所構成。上述第三組成物可包括一第三高分子材料，但不限於此。
上述第三高分子材料的例子，可包括，但不限於，聚乳酸、聚乙二醇等或上述之任意組合。
於上述第三高分子材料之例子中的聚乳酸，可包括不同黏度之聚乳酸與其任意之組合。例如，上述第三高分子材料之例子中的聚乳酸可包括，一第三聚乳酸、一第四聚乳酸或其組合，其中第三聚乳酸與第四聚乳酸可具有不同之黏度。第三聚乳酸之黏度可為約0.05-1 dl/g，如約0.4-0.6 dl/g等，但不限於此，而第四聚乳酸之黏度可為約1.1-3.0 dl/g，如約1.6-2.4 dl/g，但也不限於此。
又，於上述第三高分子材料之例子中的聚乙二醇，可包括不同平均分子量之聚乙二醇與其任意之組合。例如，上述第三高分子材料之例子中的聚乙二醇可包括，一第五聚乙二醇、一第六聚乙二醇或其組合，其中第五聚乙二醇與第六聚乙二醇可具有不同之平均分子量。第五聚乙二醇之平均分子量可為約100-1,000，如約285-315等，但不限於此，而第六聚乙二醇之平均分子量可為約4,000-10,000，如約5,000-7,000等，但也不限於此。
在一實施例中，於上述保護層中，第三高分子材料可包括聚乳酸。於此實施例中，聚乳酸可為上述第三聚乳酸、上述第四聚乳酸或其組合。
在另一實施例中，於上述保護層中，第三高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者。於此實施例中，聚乳酸可為上述第三聚乳酸或第四聚乳酸，而聚乙二醇可為上述之第五聚乳酸、上述之第六聚乳酸或其組合。於此實施例中，於上述保護層中，聚乳酸與聚乙二醇之重量比可為約1:0.05-1，例如，約1:0.1、約1:0.2、約1:0.25、約1:0.3、約1:0.4、約1:0.43、約1:0.5、約1:0.75等，但不限於此。
又，在一特定實施例中，第三高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者，而聚乳酸可為上述第三聚乳酸或上述第四聚乳酸，且聚乙二醇可為上述第五聚乙二醇或上述第六聚乙二醇。
在另一特定實施例中，第三高分子材料可包括聚乳酸與聚乙二醇兩者，而聚乳酸可為上述第三聚乳酸或上述第四聚乳酸，且聚乙二醇可為上述第五聚乙二醇與上述第六聚乙二醇之組合。於此特定實施例中，上述第五聚乙二醇與上述第六聚乙二醇之重量比可為約1:0.05-20，如1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:1、1:5、1:10、1:15等，但不限於此。
本揭露之含藥多層薄膜的抗沾黏層的厚度可為約1-20 μm，如約1-13 μm，但不限於此。
在一實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具有含藥層與抗沾黏層，且其厚度可為約15-110 μm，如約45-60 μm，但不限於此。在另一實施例中，本揭露之含藥多層薄膜具有含藥層與抗沾黏層，且其厚度可為約16-130 μm，如約45-70 μm，但不限於此。
本揭露也提供一種含藥多層薄膜的形成方法，其可用於形成上述本揭露之含藥多層薄膜。
上述本揭露之含藥多層薄膜的形成方法，可包括，但不限於，以下方式(a)，或者方式(b)兩種方式。
參見第1圖。第1圖顯示本揭露之含藥多層薄膜的形成方法之一實施例，如方式(a)。
方式(a)可包括以下步驟，但不限於此。
首先，將一第一溶液乾燥成膜，以形成一含藥層101。含藥層中含有藥物D，且具有一表面S1與另一表面S2。
接著，將一第二溶液乾燥成膜於上述含藥層101之表面S1上，以形成一抗沾黏層103，並完成本揭露之一實施例之含藥多層薄膜100的製備。
又，參見第2圖。第2圖顯示本揭露之含藥多層薄膜的形成方法之另一實施例，如方式(b)。
而方式(b)可包括以下步驟，但也不限於此。
首先，將一第二溶液乾燥成膜，以形成一抗沾黏層103。
接著，將一第一溶液乾燥成膜於上述抗沾黏層103之上，以形成一含藥層101，並完成本揭露之一實施例之含藥多層薄膜100的製備。含藥層101中含有藥物D。
上述第一溶液之溶質可包括一第一組成物。上述第一組成物可包括，但不限於，一第一高分子材料與一藥物。又，上述第一溶液之溶劑的例子則可包括，但不限於，二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿等，但不限於此。
上述第一高分子材料於上述第一溶液中之含量可為約5-30 wt%，例如，約10-25 wt%、約15 wt%、約20 wt%等，但不限於此。又，上述第一高分子材料與上述藥物之重量比可為約1:0.01-0.3，例如，約1:0.015、1:0.02、1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25等，但也不限於此。
而上述第二溶液之溶質可包括一第二組成物。上述第二組成物可包括，一第二高分子材料，但不限於此。上述第二溶液之溶劑的例子則可包括，但不限於，二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿等。
上述第二高分子材料於上述第二溶液中之含量可為約5-30 wt%，例如，約10-25 wt%、約15 wt%、約20 wt%等，但不限於此。
關於第一溶液所涉及之第一組成物、第一高分子材料與藥物可分別相同於前方所述之本揭露之含藥多層薄膜之含藥層之第一組成物、第一高分子材料與藥物，因此，其所有相關說明可參見於前方段落中，本揭露之含藥多層薄膜之含藥層之第一組成物、第一高分子材料與藥物的相關敘述，而不於此進行贅述。
相似地，關於第二溶液所涉及之第二組成物與第二高分子材料，可分別相同於前方所述之本揭露之含藥多層薄膜之抗沾黏層之第二組成物與第一高分子材料，因此，其所有相關說明可參見於前方段落中，本揭露之含藥多層薄膜之抗沾黏層之第二組成物與第二高分子材料的相關敘述，而也不於此進行贅述。
又，在一實施例中，於上述方式(a)中，含藥層的成膜方法可包括，但不限於下述步驟。
參見第3圖。將第一溶液倒於一具有至少一凹槽R之平板P上，並於上述具有至少一凹槽R之平板P上乾燥成膜以形成含藥層101’，並以使含藥層101’具有至少一微結構MS凸出於其表面S2’上。
而於此實施例中，之後抗沾黏層103’形成於含藥層101’之表面S1’上。
上述平板之凹槽可具有一上表面。上表面之形狀可為圓弧曲面狀、平板狀等，但不限於此。上述含藥層之微結構的形狀，係對應於上述平板之凹槽的形狀而形成。
又，上述凹槽之深寬比可為約1:2-4，例如1:1、1:1.5、1:2等，但不限於此。
在一實施例中，上述平板具有複數個凹槽。於此實施例中，上述複數個凹槽中，兩相鄰之凹槽之中心至中心的的距離可為約50-2,000 μm，例如，約75 μm、約100 μm、約150 μm、約200 μm、約220 μm、約250 μm、約300 μm、約350 μm、約400 μm、約500 μm、約1,000 μm、約1,500 μm等，但不限於此。
又，於上述平板具有複數個凹槽的實施例中，上述複數個凹槽的密度可為約0.1-100凹槽/cm2 ，例如，約1-30凹槽/cm2 、約0.01凹槽/cm2 、約0.25凹槽/cm2 、約0.5凹槽/cm2 、約1凹槽/cm2 、約2凹槽/cm2 、約3凹槽/cm2 、約4凹槽/cm2 、約5凹槽/cm2 、約9凹槽/cm2 、約10凹槽/cm2 、約13凹槽/cm2 、約15凹槽/cm2 、約16凹槽/cm2 、約20凹槽/cm2 、約25凹槽/cm2 、約29凹槽/cm2 、約30凹槽/cm2 、約35凹槽/cm2 、約36凹槽/cm2 、約49凹槽/cm2 、約50凹槽/cm2 、約60凹槽/cm2 、約64凹槽/cm2 、約65凹槽/cm2 、約70凹槽/cm2 、約75凹槽/cm2 、約80凹槽/cm2 、約81凹槽/cm2 、約90凹槽/cm2 、約100凹槽/cm2 ，但也不限於此。
另外，於上述平板具有複數個凹槽的實施例中，上述平板之複數個凹槽所排列的形狀及/或方式並無特殊限制，可依照所需進行調整。例如，複數個凹槽所排列的形狀可包括矩形、圓形、三角形、不規則形狀，但不限於此，或者，複數個凹槽可均勻散佈或不均勻散佈於平板上。在一特定實施例中，上述平板之複數個凹槽係以矩陣排列。
又，上述平板之材質並無特殊限制，只要是可形成所需形狀之凹槽且不被上述第二溶液溶解或侵蝕，且可將所形成之薄膜自其剝離而不使薄膜破損即可。上述平板之材料的例子可包括，不鏽鋼、玻璃、鐵氟龍等，但不限於此。
而關於於此所述之對應平板之凹槽形成的含藥層的微結構，可相同於前方所述之本揭露之含藥多層薄膜之含藥層之微結構，因此，其所有相關說明可參見於前方段落中，本揭露之含藥多層薄膜之含藥層之微結構的相關敘述，而不於此再進行贅述。
又，參見第4圖。在本揭露之含藥多層薄膜的形成方法的一實施例中，上述方式(a)與方式(b)可更包括，但不限於，於含藥層101與抗沾黏層103兩者形成之後，將一第三溶液乾燥成膜於上述含藥層101之上，以形成一保護層105，以形成含藥多層薄膜200，其中含藥層位於抗沾黏層與保護層之間。
又，參見第5圖。在本揭露之含藥多層薄膜的形成方法的一特定實施例中，在所形成之含藥層具有微結構之情況下，於含藥層101’ 與抗沾黏層103’兩者形成之後，將第三溶液乾燥成膜於上述具有微結構之含藥101’之具有微結構之表面S2’上，以形成一保護層105’，以形成含藥多層薄膜200’，其中含藥層101’位於抗沾黏層103’與保護層105’之間。
而上述第三溶液之溶質可包括一第三組成物。上述第三組成物可包括，一第三高分子材料，但不限於此。上述第三溶液之溶劑的例子則可包括，但不限於，二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿等。
又，上述第三高分子材料於上述第三溶液中之含量可為約5-30 wt%，例如，約10-25 wt%、約15 wt%、約20 wt%等，但不限於此。
關於第三溶液所涉及之第三組成物與第三高分子材料可分別相同於前方所述之本揭露之含藥多層薄膜之含藥層之第三組成物與第三高分子材料，因此，其所有相關說明可參見於前方段落中，本揭露之含藥多層薄膜之保護層之第三組成物與第三高分子材料的相關敘述，而不於此進行贅述。
實施例
A. 抗沾黏薄膜
A-1. 抗沾黏薄膜之製備
依照下表1之配方來製備各抗沾黏薄膜。
表1
  於溶液中之含量(wt%)
抗沾黏薄膜名稱 聚乳酸poly(DL-lactide) （黏度1.6-2.4 dl/g） 聚乙二醇300 聚乙二醇6000
AM 8.8 1.1 1.1
BM 9.9 1.1 -
聚乙二醇300：聚乙二醇的平均分子量為285-315； 聚乙二醇6000：聚乙二醇的平均分子量為5,000-10,000； -：無添加。
首先，將聚乳酸與聚乙二醇溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一溶液，其總高分子含量為11 wt%。
接著，將此溶液傾倒於一玻璃板，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為230 μm）將其均勻塗佈於玻璃板表面。
之後將上述玻璃板置於抽氣櫃，以使二氯甲烷揮發，以形成抗沾黏薄膜。
A-2. 抗沾黏薄膜之抗沾黏測試
A-2-1. 細胞試驗
1. 方法
於此試驗中所使用之細胞為L929細胞。
(1) 細胞樣貌觀察
首先，將抗沾黏薄膜(BM)裁切成適當的大小置於24孔盤的孔洞中並添加細胞懸浮液於孔洞中。隨後把24孔盤移置5% CO2 ，37˚C之細胞培養箱中進行培養。培養24小時後，以顯微鏡拍攝細胞樣貌。控制組中僅於培養盤中添加細胞懸浮液。
(2) 細胞存活率分析
以MTT試驗進行細胞存活率分析。
首先，將抗沾黏薄膜(BM)裁切成適當的尺寸置於96孔盤的孔洞中並添加細胞懸浮液於孔洞中。隨後把96孔盤移置在5% CO2 ，37˚C下之細胞培養箱中進行培養。控制組中僅於培養盤中添加細胞懸浮液。空白組為單純培養液。
於培養24小時後，移除培養盤中原本的培養液，然後再於培養盤加入含MTT試劑的新鮮培養液。之後再將培養盤置於在5% CO2 ，37˚C下之細胞培養箱以培養4小時。
最後，移除培養盤中之培養液並添加HCl/iso-propanol的混合液以溶解細胞內的產物，並以微量盤分光光譜儀(microplate reader)分析各孔洞於波長570 nm的吸光值。
2. 結果
(1) 細胞樣貌觀察
結果第6A圖所示。
由第6A圖顯示，在僅使用培養盤進行培養的控制組中，細胞貼附於培養盤，並生長，而在抗沾黏薄膜存在於培養盤中之實驗組，細胞幾乎無法貼附於抗沾黏薄膜，而只能懸浮於培養液中。此結果顯示，本揭露中之抗沾黏層，確實具有避免細胞貼附與生長之功效。
(2) 細胞存活率分析
結果如第6B圖顯示。
第6B圖顯示，僅使用培養盤進行培養的控制組於570nm的吸光值可達約0.5，相對於此，抗沾黏薄膜存在實驗組於570nm的吸光值約等同於單純培養液於570nm的吸光值，而此代表於實驗組中之細胞幾乎無法存活。此試驗同樣證實本揭露中之抗沾黏層可避免細胞貼附與生長。
A-2-2. 動物試驗
1. 方法
以史-道二氏(Sprague-Dawley)雄性大鼠進行抗沾黏測試。
首先，以腹腔注射Zotetil (25 mg/0.5 ml/kg)與Xylazine (10 mg/0.5 ml/kg)將大鼠麻醉。
接著在大鼠右側腹部進行手術，以切出具有1.5 cm2 大小的開口，並製造小面積的刮傷於盲腸與相鄰盲腸的腹腔壁（參見第7圖之左側照片）。
之後 ，將大鼠分成三組，其分別為控制組、實驗組1與實驗組2，每組使用10大老鼠。於控制組中，大鼠並未被植入任何薄膜。於實驗組1中，大鼠被植入前方所製備之抗沾黏薄膜AM，而於實驗組2中，大鼠被植入前方所製備之抗沾黏薄膜BM。於實驗組1與實驗組2中，薄膜都被植入於大鼠之盲腸與腹腔壁之間（參見第7圖之右側照片）。於手術完成後，將大鼠之盲腸與腹腔壁縫合。
將經過手術的大鼠持續飼養一個月後，將大鼠麻醉，以對手術部位的盲腸與腹腔壁進行拍照並觀察沾黏程度。之後依據下方表2所示之標準，對各組大鼠之盲腸與腹腔壁的沾黏嚴重程度進行判定，並進行分析。
表2、基於沾黏等級與損傷之盲腸表面積的之分比的沾黏嚴重程度(Shmuel Avital. et al., Dis Colon Rectum, 48: 153–157, 2005)
嚴重程度 等級 %具有沾黏之面積
不存在(absent) 0 0
輕度(mild) 1 1-100
中度(moderate) 2 1-100
3 >100
重度(severe) 3 100
0=無沾黏；1=薄、絲狀、容易被分離的沾黏；2=厚的沾黏，難以切開，當被分開時不會撕裂器官；3=厚的沾黏、無法切開，當被分開時會撕裂器官。 「不存在沾黏」被定義為完全沒有盲腸至腹腔壁的沾黏。 「輕度沾黏」定義為盲腸與腹腔壁之間的所有1級沾黏。 「中度沾黏」包括盲腸與腹腔壁之間的所有2級沾黏以及涉及盲腸之磨損壁少於100%沾黏面積的任何3級沾黏。 「重度沾黏」屬於盲腸之磨損壁具有100%沾黏面積的任何3級沾黏。
2. 結果
結果如第8A圖與第8B圖所示。
第8A圖顯示，控制組之大鼠的盲腸與腹腔壁之間具有重度沾黏，實驗組1（抗沾黏薄膜AM）之大鼠的盲腸與腹腔壁之間僅有少部分的絲狀沾黏，而實驗組2（抗沾黏薄膜BM）大鼠的盲腸與腹腔壁之間也僅有輕微沾黏。具體而言，相較於控制組之大鼠的盲腸與腹腔壁之間有許多結締組織連結在一起，而出現很嚴重之沾黏狀況，實驗組1與實驗組2之大鼠由於具有本揭露抗沾黏薄膜作為阻隔，其盲腸與腹腔壁之間，則不易有結締組織形成，因此沾黏程度不明顯。
第8B圖顯示各組中輕度沾黏和中度或重度沾黏之大鼠數目百分比。第8B圖顯示，於控制組中，80%之大鼠皆為中度或重度沾黏，實驗組1(AM)中僅有15%之大鼠為2至3級的中度沾黏，其餘於皆為1級的輕度沾黏，且實驗組2(BM)中甚至所有大鼠皆為1級的中度沾黏。
由上述結果可知，以高黏度（黏度1.6-2.4 dl/g）之聚乳酸所形成之薄膜確實可達成抗沾黏之功效。
B. 含藥多層薄膜
B-1. 含藥多層薄膜之製備
B-1-1. 含藥多層薄膜之製備（具平坦表面之含藥層）
(a) 製備方式1
依照下表3之配方來製備各含藥多層薄膜。
表3
名稱 於溶液中之含量 (wt%)
聚乳酸 poly(DL-lactide) （黏度 0.4-0.6 dl/g ） 聚乳酸 poly(DL-lactide) （黏度 1.6-2.4 dl/g ） 聚乙二醇 300 聚乙二醇 6000 鹽酸利度卡因
M-01 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 20 - - - 4
M-02 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 6 - 4
M-03 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - - 6 4
M-04 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 5 1 4
M-05 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 3 3 4
M-06 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 1 5 4
M-07 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 6 - 4
保護層 20 - - - -
M-08 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 6 - 4
保護層 14 - 6 - -
M-09 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 6 - 4
保護層 14 - - 6 -
M-10 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 14 - 6 - 4-
保護層 14 - 3 3 -
M-11 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 - 14 3 3 4
M-12 抗沾黏層 - 11 - - -
含藥層 - 14 3 3 4
保護層 - 14 3 3 -
(1) 抗沾黏層之製備
首先，將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一溶液，其總高分子含量為11 wt%。
接著，將此溶液傾倒於一玻璃板，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為230 μm）將其均勻塗佈於玻璃板表面。
之後將上述玻璃板置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發，以形成抗沾黏層。
(2) 含藥層之製備
將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一聚乳酸溶液。
若成分中不含有聚乙二醇，則將鹽酸利度卡因加入上述聚乳酸溶液並混合均勻以形成一混合溶液。若成分中含有聚乙二醇，則先將聚乙二醇加入上述聚乳酸溶液並混合均勻，之後再將鹽酸利度卡因加入此聚乳酸與聚乙二醇溶液並混合均勻以形成一混合溶液。於混合溶液中，總高分子含量為20 wt%，而藥物含量為高分子含量的20%。
接著，將此混合溶液傾倒於一上述所形成之於玻璃板上的抗沾黏層表面，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為200 μm）將其均勻塗佈於抗沾黏層上。
之後將上述玻璃板置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發，以形成含藥層於抗沾黏層上。若含藥多層膜不具保護層，則於此步驟完成含藥多層膜之製備。若含藥多層膜具有保護層，則繼續以下程序。
(3) 保護層
將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一聚乳酸溶液。
若成分中不含有聚乙二醇，則將聚乳酸溶液傾倒於上述於玻璃板上之抗沾黏層與含藥層兩層中的含藥層上，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為100 μm）將其均勻塗佈於含藥層表面。
若成分中含有聚乙二醇，則將聚乙二醇加入上述聚乳酸溶液並混合均勻以形成一混合溶液，其中於混合溶液中，總高分子含量為20 wt%。接著，將混合溶液傾倒於上述於玻璃板上之抗沾黏層與含藥層兩層中的含藥層上，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為100 μm）將其均勻塗佈於含藥層表面。
然後，將上述玻璃板置於抽氣櫃，以使二氯甲烷揮發，以形成保護層於含藥層上，並完成含藥多層膜之製備。
(b) 製備方式2
依照下表4之配方來製備各含藥多層薄膜RM。
表4
名稱 於溶液中之含量 (wt%)
聚乳酸 poly(DL-lactide) （黏度 0.4-0.6 dl/g ） 聚乳酸 poly(DL-lactide) （黏度 1.6-2.4 dl/g ） 聚乙二醇 300 聚乙二醇 6000 鹽酸利度卡因
RM 含藥層 - 14 3 3 4
抗沾黏層 - 11 - - -
(1) 含藥層之製備
首先，將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一聚乳酸溶液。
將聚乙二醇加入上述聚乳酸溶液並混合均勻，之後再將鹽酸利度卡因加入此聚乳酸與聚乙二醇溶液並混合均勻以形成一混合溶液。於混合溶液中，總高分子含量為20 wt%，而藥物含量為高分子含量的20%。
接著，將此混合溶液傾倒於一玻璃板上，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為200 μm）將其均勻塗佈於玻璃板表面。
之後將上述玻璃板置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發，以形成含藥層。
(2) 抗沾黏層之製備
將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一溶液，其總高分子含量為11 wt%。
接著，將此溶液傾倒於上述於一玻璃板上之含藥層上，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為230 μm）將其均勻塗佈於含藥層表面。
之後將上述玻璃板置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發，以形成抗沾黏層，完成含藥多層膜RM之製備。
以製備方式2確實可形成含藥多層膜RM，且可將其可完整地從玻璃板被剝離，參見第9圖。
B-1-2. 含藥多層薄膜之製備（具微結構之含藥層）
依照下表5之配方來製備各含藥多層薄膜。
表5
名稱 微結構密度 ( 微結構 /cm2 ) 兩相鄰微結構之中心置中心的距離 (μm) 於溶液中之含量 (wt%)
聚乳酸 poly(DL -lactide) （黏度 0.4-0.6 dl/g ） 聚乳酸 poly(DL -lactide) （黏度 1.6-2.4 dl/g ） 聚乙二醇 300 聚乙二醇 6000 鹽酸利度卡因
MS-1 29 200 含藥層 - 14 3 3 4
抗沾黏層 - 11 - - -
MS-2 13 350 含藥層 - 14 3 3 4
抗沾黏層 - 11 - - -
MS-3 3 1000 含藥層 - 14 3 3 4
抗沾黏層 - 11 - - -
MS-1-B 29 200 含藥層 - 14 6 - 4-
抗沾黏層 - 11 - - -
保護層 - 14 3 3 -
MS-2-B 13 350 含藥層 - 14 6 - 4-
抗沾黏層 - 11 - - -
保護層 - 14 3 3 -
(1) 含藥層之製備
(i) 不鏽鋼模具的製作
將不鏽鋼板的表面進行加工，以使其一表面產生至少一個凹槽。凹槽之數目、凹槽之形狀與複數個凹槽能所排列的形狀可依照需要而設定。因此模具的規格能特製化，且藉由模具翻模的方式製作出含有特定微結構的薄膜。
於本製備中，製作出3個不鏽鋼板模具，其表面上之凹槽皆為具有圓弧曲面之上表面的凹槽，而凹槽密度分別為29凹槽/cm2 、13凹槽/cm2 與3凹槽/cm2 。
(ii) 含藥層之製備
將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一聚乳酸溶液。
將聚乙二醇加入上述聚乳酸溶液並混合均勻，之後再將鹽酸利度卡因加入此聚乳酸與聚乙二醇溶液並混合均勻以形成一混合溶液。於混合溶液中，總高分子含量為20 wt%，而藥物含量為高分子含量的20%。
接著，將此混合溶液傾倒於上述之不鏽鋼板模具，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為200 μm）將其均勻塗佈於不鏽鋼板模具上。
之後將上述不鏽鋼板模具置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發（約24小時），以形成具微結構之含藥層。
(2) 抗沾黏層之製備
將聚乳酸溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一溶液，其高分子含量為11 wt%。
接著，將此溶液傾倒於上述於一不鏽鋼板模具上之含藥層上，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為230 μm）將其均勻塗佈於含藥層表面。
之後將前述之不鏽鋼板置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發，以形成抗沾黏層。若含藥多層膜不具保護層，則於此步驟完成含藥多層膜之製備。若含藥多層膜具有保護層，則繼續以下程序。
(3) 保護層
將聚乳酸與聚乙二醇溶於二氯甲烷並混合均勻，以形成一混和溶液，於混合溶液中，總高分子含量為20 wt%。
接著，將前述不鏽鋼板上之含藥層與抗沾黏層兩層膜從不鏽鋼板模具移除，並讓含藥層與抗沾黏層兩層膜以含藥層之微結構朝上之方式置於一玻璃板表面。
將混合溶液傾倒於含藥層與抗沾黏層兩層膜之具有微結構的表面上，並以自動刮膜機與塗佈尺（刻度為100 μm）將其均勻塗佈於含藥層表面。
然後，將上述玻璃板置於抽氣櫃，使二氯甲烷揮發，以形成保護層於含藥層上，並完成含藥多層膜之製備。
B-2. 含藥多層薄膜之體外藥物釋放測試
1. 方法
將含藥多層薄膜裁切成適當大小，並放置於組織包埋盒中以將薄膜的四周固定，以避免薄膜捲曲的現象。
接著將上述組織包埋盒放置於含有40 ml磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline, PBS)的玻璃瓶中，並以100 rpm之速率晃動玻璃瓶，以使薄膜能在模擬體內動態環境的情況下釋放藥物，並於特定時間點進行取樣。
釋放測試分為立即釋放測試與持續釋放測試。立即釋放型的取樣時間為0.5、1、2、4、6、8與24小時，而持續釋放測試的取樣時間為0.5、1、2、4、6、8、24、48、96、168、264與336小時。
每次取樣時從玻璃瓶中吸取4 ml的PBS，之後再添加相同體積新鮮的PBS，使PBS的總體積都維持在40 ml。而所取樣之PBS經由稀釋後以酵素免疫分析儀(Elisa reader)分析其藥物含量，並透過計算確認薄膜於各個時間點的藥物累積釋放量。
另外，為確認每片薄膜中的總藥物含量，將薄膜裁切成多個小尺寸的膜片，並放置於玻璃樣本瓶中。
添加4 ml PBS於玻璃瓶，並對玻璃瓶進行超音波震盪以萃取薄膜中的藥物，萃取時間持續約30分鐘。之後，以高效液相層析儀(high performance liquid chromatography, HPLC)分析PBS中的藥物濃度，以確認薄膜所含有之總藥量。
藉由以下公式計算各時間點薄膜之累績藥物釋放率(%)。 各時間點薄膜之累績藥物釋放率%=各個時間點的藥物累積釋放量/薄膜所含有之總藥量*100
2. 結果
(1) 含藥多層薄膜M-01、M-02、M-03、M-04、M-05與M-06之立即釋放測試的結果
含藥多層薄膜M-01、M-02、M-03、M-04、M-05與M-06之立即釋放測試的結果如第10圖所示。
依據第10圖可知，當含藥多層薄膜中的含藥層主要成分是以低黏度的聚乳酸(0.4-0.6 dl/g)所組成時，無論含藥層是否有含有聚乙二醇（聚乙二醇300、聚乙二醇6000或其組合），含藥多層薄膜的藥物釋放曲線圖都呈現初期快速釋放的現象，其中1個小時的累績藥物釋放率都能達40%以上，而24小時的累績藥物釋放率更達80%以上。
上述結果顯示，以低黏度的聚乳酸(0.4-0.6 dl/g)來組成含藥層主要成分時，含藥層之結構較為鬆散，因此藥物容易經由擴散機制從薄膜中釋放。因此，當含藥層是以低黏度的聚乳酸(0.4-0.6 dl/g)所組成時，其含藥多層薄膜適合作為立即釋放型薄膜。
(2) 含藥多層薄膜M-02、M-07、M-08、M-09與M-10之立即釋放測試的結果
為確認具不同成分之保護層對藥物釋放之影響，將含藥多層薄膜M-02（不具保護層）以及含藥多層薄膜M-07、M-08、M-09與M-10（具保護層）之立即釋放測試的結果顯示於第11圖。
依據第11圖可知，相較於無保護層之含藥多層薄膜M-02，具有由低黏度的聚乳酸(0.4-0.6 dl/g)構成之保護層的含藥多層薄膜M-07，能降低0至24小時的藥物累積釋放率。而當保護層之成分具有聚乙二醇300或是聚乙二醇6000時，含藥多層薄膜之藥物累積釋放率並未顯示降低的趨勢，而此表示聚乙二醇的存在會使保護層的結構具有多孔性，而導致物理性屏障的效應不明顯。
(3) 含藥多層薄膜M-11與M-12之持續釋放測試的結果
為確認含藥多層薄膜中的含藥層之聚乳酸黏度與保護層對於含藥多層薄膜之藥物釋放的影響，將含藥多層薄膜M-02（不具保護層）以及含藥多層薄膜M-11與M-12之釋放測試的結果顯示於第12圖。
依據第12圖可知，相較於含藥層主要成分是以低黏度的聚乳酸(0.4-0.6 dl/g)所組成的含藥多層薄膜M-05，含藥層主要成分是以高黏度的聚乳酸(1.6-2.4 dl/g)所組成的含藥多層薄膜M-11之0-1小時的藥物累積釋放率，有大幅度下降的趨勢，且其24小時的藥物累積釋放率也從85%減少至32%。
又，具有含藥層之主要成分是以高黏度的聚乳酸(1.6-2.4 dl/g)所組成的含藥多層薄膜（M-11與M12）初期並未顯示顯著快速釋放的現象，且隨著時間的拉長，14天的藥物累積釋放率也只達50%，表示此種含藥多層薄膜之藥物可持續釋放達14天以上。藥物累積釋放
此結果顯示，以高黏度的聚乳酸(1.6-2.4 dl/g)來組成含藥層主要成分時，含藥層之結構較為緊實，可延長藥物從薄膜釋放之時間。
因此，含藥層是以高黏度的聚乳酸(1.6-2.4 dl/g)所組成時，其含藥多層薄膜適合作為持續釋放型薄膜。
另外，含藥多層薄膜M-11與M12之結果也顯示，相較於不具有保護層之含藥多層薄膜M-11，具有保護層之含藥多層薄膜M-12已無顯示初期較快速的釋放（0-1小時的藥物累積釋放率），且其14天的藥物累積釋放率僅約40%。而此顯示，在含藥層之主要成分是以高黏度的聚乳酸(1.6-2.4 dl/g)所組成的情況，保護層之存在可進一步降低藥物的藥物累積釋放率，延長藥物釋放時間。
(4) 含藥多層薄膜M-11、MS-1、MS-2與MS-3之持續釋放測試的結果
為確認含藥多層薄膜中的含藥層具有微結構對於含藥多層薄膜之藥物釋放的影響，將含藥多層薄膜M-11（含藥層不具微結構）以及含藥多層薄膜MS-1、MS-2與MS-3之釋放測試的結果顯示於第13圖。
當含藥層之微結構數目的增加，藥物累積釋放率也會有相對應的提升。含藥層具單位面積中最多微結構數目的含藥多層薄膜(MS-1)之藥物累積釋放率於14天達100%，而此相較於含藥層不具微結構的含藥多層薄膜(M-11)增加了50%的釋放率。
相對於此，當含藥層之單位面積中微結構數目下降時，藥物累積釋放率提升的幅度也隨之降低。相較於含藥層不具微結構的含藥多層薄膜M-11，於14天含藥多層薄膜MS-2和MS-3的累積釋放率分別僅增加30%與20%。
又，含藥多層薄膜MS-1、MS-2與MS-3之掃描電子顯微鏡分析之結果如第14圖所示。
(5) 含藥多層薄膜MS-1、MS-2、MS-1-B與MS-2-B之持續釋放測試的結果
為確認保護層對於具有微結構含藥層之含藥多層薄膜之藥物釋放的影響，將含藥多層薄膜MS-1、MS-2、MS-1-B與MS-2-B之釋放測試的結果顯示於第15圖。
依據第15圖可知，相較於含藥多層薄膜MS-1，具有保護層之含藥多層薄膜MS-1-B，於第14天累積釋放率從100%降至50%，而相較於含藥多層薄膜MS-2，具有保護層之含藥多層薄膜MS-2-B，於第14天累積釋放率從80%降至40%。
又，含藥多層薄膜MS-1-B與MS-2-B之掃描電子顯微鏡分析之結果如第16圖所示。
由第16圖可知，含藥多層薄膜MS-1-B與MS-2-B之含藥層的微結構已被保護層所覆蓋，使得表面積大幅度減少，因此導致藥物較不易從薄膜中擴散出去，進而減少藥物累積釋放率。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
100、100’、200、200’:本揭露之含藥多層薄膜 101、101’:含藥層 103、103’:抗沾黏層 105、105’:保護層 S1、S1’、S2、S2’:含藥層101、101’之表面 D:藥物 MS:含藥層101’之微結構 P:平板 R:平板之凹槽
第1圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜的形成方法之一實施例。 第2圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜的形成方法之另一實施例。 第3圖顯示，在一實施例中，本揭露之含藥多層薄膜含藥層的成膜方法。 第4圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜的形成方法之又另一實施例。 第5圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜的形成方法之再另一實施例。 第6A圖顯示，抗沾黏薄膜之抗沾黏試驗中之細胞實驗的照片。 第6B圖顯示，抗沾黏薄膜之抗沾黏試驗中之細胞實驗之細胞存活分析結果。 第7圖顯示，抗沾黏薄膜之抗沾黏試驗中之動物實驗之手術方式。 第8A圖顯示，抗沾黏薄膜之抗沾黏試驗中之動物實驗中，各組大鼠之手術區域的照片。 第8B圖顯示，抗沾黏薄膜之抗沾黏試驗中之動物實驗中，各組之輕度沾黏與中度或重度沾黏之大鼠數目的百分比。 第9圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜RM的照片。 第10圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜M-01、M-02、M-03、M-04、M-05與M-06之立即釋放測試的結果。 第11圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜M-02（不具保護層）以及含藥多層薄膜M-07、M-08、M-09與M-10（具保護層）之立即釋放測試的結果。 第12圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜M-05（不具保護層）以及含藥多層薄膜M-11與M-12之釋放測試的結果。 第13圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜M-11（含藥層不具微結構）以及含藥多層薄膜MS-1、MS-2與MS-3之釋放測試的結果。 第14圖顯示，本揭露之含藥多層薄膜MS-1、MS-2與MS-3之掃描電子顯微鏡分析之結果。 第15圖顯示，含藥多層薄膜MS-1、MS-2、MS-1-B與MS-2-B之釋放測試的結果。 第16圖顯示，含藥多層薄膜MS-1-B與MS-2-B之掃描電子顯微鏡分析之結果。
100:本揭露之含藥多層薄膜
101:含藥層
103:抗沾黏層
S1、S2:含藥層101之表面
D:藥物

Claims (28)

  1. 一種含藥多層薄膜，包括：一含藥層；以及一抗沾黏層，該抗沾黏層於該含藥層之一表面之上，其中該含藥層係由一第一組成物所構成，該第一組成物包括一第一高分子材料與一藥物，該第一高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸(polylactic acid,PLA)與聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)，而該第一高分子材料與該藥物之重量比為1：0.01-0.3，其中該聚乙二醇為一第一聚乙二醇、一第二聚乙二醇或其組合，又其中該第一聚乙二醇平均分子量為100-1,000，而該第二聚乙二醇平均分子量為4,000-10,000；其中該抗沾黏層係由一第二組成物所構成，該第二組成物包括一第二高分子材料，該第二高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：黏度為1.6-2.4dl/g的聚乳酸與聚乙二醇，其中該聚乙二醇為一第三聚乙二醇、一第四聚乙二醇或其組合，又其中該第三聚乙二醇平均分子量為100-1,000，而該第四聚乙二醇平均分子量為4,000-10,000。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料包括該聚乳酸，而該聚乳酸為一第一聚乳酸或一 第二聚乳酸，其中該第一聚乳酸之黏度為0.05-1dl/g，而該第二聚乳酸之黏度為1.1-3.0dl/g。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料為該聚乳酸，而該聚乳酸為該第一聚乳酸，且該藥物包括：止痛藥、抗發炎止痛藥或其組合。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料為該聚乳酸，而該聚乳酸為該第二聚乳酸，且該藥物包括：止痛藥、抗生素或其組合。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料包括該聚乳酸與該聚乙二醇，而該聚乳酸為一第一聚乳酸或一第二聚乳酸，且該聚乙二醇為一第一聚乙二醇、一第二聚乙二醇或其組合，其中該第一聚乳酸之黏度為0.05-1dl/g，而該第二聚乳酸之黏度為1.1-3.0dl/g。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料中，該聚乳酸與該聚乙二醇之重量比為1：0.05-1。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料為該聚乳酸與該聚乙二醇之組合，而該聚乳酸為一第一聚乳酸或一第二聚乳酸，且該聚乙二醇為該第一聚乙二醇或該第二聚乙二醇。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之含藥多層薄膜，其中該聚乳酸為該第一聚乳酸，且該藥物包括：止痛藥、抗發炎止痛藥或其組合。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之含藥多層薄膜，其中該聚乳酸為該第二聚乳酸，且該藥物包括：止痛藥、抗生素或其組合。
  10. 如申請專利範圍第5項所述之含藥多層薄膜，其中該第一高分子材料為該聚乳酸與該聚乙二醇之組合，而該聚乳酸為該第一聚乳酸或該第二聚乳酸，且該聚乙二醇為該第一聚乙二醇與第二聚乙二醇之組合，又其中該第一聚乙二醇與該第二聚乙二醇之重量比為1：0.01-10。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之含藥多層薄膜，其中該聚乳酸為該第一聚乳酸，且該藥物包括：止痛藥、抗發炎止痛藥或其組合。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之含藥多層薄膜，其中該聚乳酸為該第二聚乳酸，且該藥物包括：止痛藥、抗生素或其組合。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之含藥多層薄膜，其中該含藥層具有複數個微結構凸出於其之另一表面上。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之含藥多層薄膜，其中該微結構具有一上表面，而該上表面之形狀包括圓弧曲面狀或平板狀。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之含藥多層薄膜，其中該微結構之高度與底面寬度之比為1：2-4。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之含藥多層薄膜，其中該含藥層具有複數個微結構。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之含藥多層薄膜，其中該微結構於該含藥層上的密度為0.1-100個/cm2。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之含藥多層薄膜，更包括一保護層於該含藥層之另一表面上，其中該含藥層位於該抗沾黏層與該保護層之間，又其中該保護層由一第三組成物所構成，該第三組成物包括一第三高分子材料，該第三高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之含藥多層薄膜，其中該第三高分子材料包括該聚乳酸，而該聚乳酸為一第三聚乳酸或一第四聚乳酸，其中該第三聚乳酸之黏度為0.05-1d1/g，而該第四聚乳酸之黏度為1.1-3.0dl/g。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之含藥多層薄膜，其中該第三高分子材料包括該聚乳酸與該聚乙二醇，而該聚乳酸為一第三聚乳酸或一第四聚乳酸，且該聚乙二醇為一第五聚乙二醇、一第六聚乙二醇或其組合，其中該第三聚乳酸之黏度為0.05-1dl/g，而該第四聚乳酸之黏度為1.1-3.0dl/g，又其中該第五聚乙二醇平均 分子量為100-1,000，而該第六聚乙二醇平均分子量為4,000-10,000。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之含藥多層薄膜，其中該第三高分子材料為該聚乳酸與該聚乙二醇之組合，而該聚乳酸為一第三聚乳酸或一第四聚乳酸，且該聚乙二醇為該第五聚乙二醇或該第六聚乙二醇。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之含藥多層薄膜，其中該第三高分子材料為該聚乳酸與該聚乙二醇之組合，而該聚乳酸為該第三聚乳酸或該第四聚乳酸，且該聚乙二醇為該第五聚乙二醇與第六聚乙二醇之組合，又其中該第五聚乙二醇與該第六聚乙二醇之重量比為1：0.05-10。
  23. 一種含藥多層薄膜的形成方法，包括以下方式(a)或方式(b)：方式(a)，包括：(i)將一第一溶液乾燥成膜，以形成一含藥層；以及(ii)將一第二溶液乾燥成膜於該含藥層之一表面上，以形成一抗沾黏層；方式(b)，包括：(i’)將一第二溶液乾燥成膜，以形成一抗沾黏層；以及(ii’)將一第一溶液乾燥成膜於該抗沾黏層之上，以形成一含藥層，其中該第一溶液之溶質包括第一高分子材料與一藥物，該第 一高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇，其中該聚乙二醇為一第一聚乙二醇、一第二聚乙二醇或其組合，又其中該第一聚乙二醇平均分子量為100-1,000，而該第二聚乙二醇平均分子量為4,000-10,000，且該第一高分子材料於該第一溶液中之含量為5-30wt%，該第一高分子材料與該藥物之重量比為1：0.01-0.3，又，其中該第二溶液之溶質包括第二高分子材料，該第二高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：黏度為1.6-2.4dl/g的聚乳酸與聚乙二醇，其中該聚乙二醇為一第三聚乙二醇、一第四聚乙二醇或其組合，又其中該第三聚乙二醇平均分子量為100-1,000，而該第四聚乙二醇平均分子量為4,000-10,000且該第二高分子材料於該第二溶液中之含量為5-30wt%。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之含藥多層薄膜的形成方法，其中該第一高分子材料包括該聚乳酸，而該聚乳酸為一第一聚乳酸或一第二聚乳酸，其中該第一聚乳酸之黏度為0.05-1dl/g，而該第二聚乳酸之黏度為1.1-3.0dl/g。
  25. 如申請專利範圍第23項所述之含藥多層薄膜的形成方法，其中該第一高分子材料包括該聚乳酸與該聚乙二醇，而該聚乳酸為一第一聚乳酸或一第二聚乳酸，其中該第一聚乳酸之黏度為0.05-1dl/g，而該第二聚乳酸之黏度為1.1-3.0dl/g。
  26. 如申請專利範圍第23項所述之含藥多層薄膜的形成方法，其中於該方式(a)中，該含藥層的成膜方法包括：將該第一溶液倒於一具有至少一凹槽之平板上，並於該具有至少一凹槽之平板上乾燥成膜，以使該含藥層具有至少一微結構凸出於其之另一表面上。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之含藥多層薄膜的形成方法，其中該凹槽具有一上表面，而該上表面之形狀包括圓弧曲面狀或平板狀。
  28. 如申請專利範圍第23項所述之含藥多層薄膜的形成方法，其中該方式(a)與方式(b)更包括：(iii)將一第三溶液乾燥成膜於該含藥層之上，以形成一保護層，其中該含藥層位於該抗沾黏層與該保護層之間，又，其中該第三溶液之溶質包括第三高分子材料，該第三高分子材料包括擇自由以下所組成之群組之至少一個：聚乳酸與聚乙二醇，且該第三高分子材料於該第三溶液中之含量為約5-30wt%。
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