TWI752376B - 藥學組合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本揭示內容是關於一種用以治療癌症的藥學組合物。所述藥學組合物包括一水包油(o/w)微乳液，以及一溶於其中的活性藥學成分。所述水包油微乳液包含一水溶液、一油類，以及一界面活性劑，且其直徑約為5-250奈米。本揭示內容亦涵蓋利用本揭示內容藥學組合物以治療癌症的方法。

Description

藥學組合物及其用途

本揭示內容整體上是關於治療疾病的技術領域。具體來說，本揭示內容是關於一種藥學配方及其於治療癌症的用途。

在藥物發展的早期階段，主要的挑戰在於找出一種有效遞送低水溶性的活性藥學成分(active pharmaceutical ingredients，API)至病患的方法。為回應上述挑戰，已發展出微乳液類的劑型，其可增加活性藥學成分的水溶性，進而增強這類活性藥學成分在病患體內的生體可用率。然而，這類增加活性藥學成分生體可用率的劑型是以犧牲正常細胞及/或組織作為代價。由於這類活性藥學成分(例如，抗癌藥物會抑制細胞增殖)通常具有毒性，因此，當活性藥學成分的水溶性增加時，勢必造成更多的毒性藥物被正常細胞及/或組織所吸收，進而進一步損害該正常細胞及/或組織。

有鑑於此，相關領域亟需一種改良的藥物遞送系統，其不僅可增加低水溶性的活性藥學成分在病患體內的生體可用率，並且可增強遞送該活性藥學成分至標的細胞(例如，癌症細胞)中，據以降低毒性活性藥學成分損害正常細胞的副作用。

下文呈現本揭示內容的簡單概要，以利讀者對本揭示內容有基本的理解。本概要並非對本揭示內容的廣泛性概觀，也非用以鑑別本揭示內容的關鍵性/決定性元件，或勾勒本揭示內容的範圍。它唯一的目的在於以一種簡化的形式呈現本揭示內容某些概念，作為後續呈現更多詳細說明的序幕。

如在本文中所實施及所廣泛描述的，本揭示內容之一態樣是關於一種藥學組合物，包含一水包油(oil-in-water，o/w)微乳液，以及一溶於該水包油微乳液中的活性藥學成分；其中該水包油微乳液包含一水溶液、一油類，以及一界面活性劑，其中在該水包油微乳液中，該水溶液、該油類及該界面活性劑的重量比分別約為30-85：1：2-17；以及該水包油微乳液的直徑約為5-250奈米。

依據本揭示內容之某些較佳的實施方式，在該水包油微乳液中，該水溶液、該油類及該界面活性劑的重量比分別約為40-80：1：3-8。

在本揭示內容之某些實施方式中，該水溶液是水或一緩衝溶液。

在本揭示內容之某些實施方式中，該油類是選自由杏仁油(almond oil)、芥花油(canola oil)、蓖麻油(castor oil)、玉米油(corn oil)、棉籽油(cottonseed oil)、橄欖油(olive oil)、紅花油(safflower oil)、芝麻油(sesame oil)、大豆油(soybean oil)、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate)、硬脂酸異丙酯(isopropyl stearate)、油酸乙酯(ethyl oleate)、肉豆蔻醇(myristic alcohol)、油醇(oleyl alcohol)、肉豆蔻酸(myristic acid)、油酸(oleyl acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、三酸甘油酯(triglycerides)、雙酸甘油酯(diglycerides)、單酸甘油脂(monoglycerides)，或其組合。

在本揭示內容之某些實施方式中，該界面活性劑是由一第一乳化劑及一第二乳化劑以重量比約0.1：1至50：1所組成。

在本揭示內容之某些實施方式中，該第一乳化劑是卵磷脂(egg lecithin)、甘油磷酸膽鹼(glycerophosphocholine)、氫化磷脂醯膽鹼(hydrogenated phosphatidyl choline)、氫化磷脂(hydrogenated phospholipids)、氫化大豆卵磷脂(hydrogenated soybean lecithin)、磷脂(phospholipids)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulphate)、大豆卵磷脂(soybean lecithin)，或大豆脫脂酸卵磷脂(soybean lysolecithin)。

在本揭示內容之某些實施方式中，該第二乳化劑是辛基己醯基聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglyceride)、月桂醯基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglyceride)、油醯基聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglyceride)、聚乙二醇化羥基硬脂酸酯(pegylated hydroxystearate)、聚乙二醇化硬脂酸酯(pegylated stearate)、聚氧乙烯蓖麻油類(polyoxyethylene castor oil)、聚氧乙烯鯨蠟硬脂醚(polyoxyethylene cetostearyl ether)、聚氧乙烯鯨蠟基硬脂醯醚(polyoxyethylene cetyl stearyl ether)、聚氧乙烯二油酸酯(polyoxyethylene dioleate)、聚氧乙烯乙二醇鯨蠟醚(polyoxyethylene glycol cetyl ether)、聚乙烯乙二醇硬脂醯醚(polyethylene glycol stearyl ether)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、聚氧乙烯異硬脂醚(polyoxyethylene isostearyl ether)、聚乙烯月桂酸酯(polyethylene laurate)、聚氧乙烯單鯨蠟醚(polyoxyethylene monocetyl ether)、聚氧乙烯油酸酯(polyoxyethylene oleate)、聚氧乙烯山梨醇酐(polyoxyethylene sorbitan)，或山梨醇酐(sorbitan)。在本揭示內容之一特定實施方式中，該第一乳化劑是大豆卵磷脂，且該第二乳化劑是聚氧乙烯山梨醇酐。

在本揭示內容之某些實施方式中，該活性藥學成分是一抗癌藥物。本文所使用之例示性抗癌藥物包括，但不限於，六甲蜜胺(altretamine)、胺麩精(aminoglutethimide)、胺苯吖啶(amsacrin)、阿那曲唑(anastrozole)、蒽環黴素(anthracycline)、抗雌激素(antiestrogen)、貝沙羅汀(bexaroten)、硼替佐米(bortezomib)、硫酸布他卡因(busulfan)、喜樹鹼(camptothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、薑黃素(curcumin)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、地塞松(dexamethasone)、多西紫杉醇(docetaxel)、艾黴素(doxorubicin)、雌酮(estrone)、雌二醇(estradiol)、雌三醇(estriol)、依託泊苷(etoposide)、伊析美斯坦(exemestane)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、福美司坦(formestane)、氟尿苷(foxuridine)、吉西他濱(gemcitabine)、糖皮質素(glucocorticoid)、艾達黴素(idarubicin)、靛玉紅(indirubin)、伊馬替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、利妥唑(letrozole)、柳菩林(leuprolide)、洛莫司汀(lomustine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲葉酸(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼達尼布(nintedanib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、普卡霉素(plicamycin)、普賴松(prednisone)、甲苄肼(procarbazine)、黃體素(progesterone)、泰莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、睾固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、蘇消安(treosulfan)、視網酸(tretinoin)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷醯胺(trofosfamide)、長春鹼(vinblastine)，以及長春地辛(vindesine)。在本揭示內容之一特定實施方式中，該抗癌藥物是靛玉紅。在本揭示內容之另一特定實施方式中，該抗癌藥物是薑黃素。

本揭示內容之另一態樣是關於一種用以治療一個體之癌症的方法。所述方法包含對該有需要之個體投予一有效量之本揭示內容藥學組合物的步驟。

在本揭示內容之某些實施方式中，可經由任何適當的途徑將該藥學組合物給予該個體，舉例來說，可經由口服、腫瘤內、顱內、脊椎內、鞘內、髓內、大腦內、腦室內、靜脈內、動脈內、心內、皮內、皮下、經皮、腹腔，或肌肉內途徑對該個體投予該藥學組合物。

可藉由本揭示內容藥學組合物及/或方法來治療之癌症的實例包括，但不限於，膀胱癌(bladder cancer)、膽管癌(biliary tract cancer)、骨癌(bone cancer)、腦瘤(brain tumor)、乳癌(breast cancer)、子宮頸癌(cervical cancer)、大腸直腸癌(colorectal cancer)、惡性胚胎瘤(dysgerminoma)、食道癌(esophageal cancer)、上皮癌(epidermal cancer)、胃癌(gastric cancer)、胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、神經膠質瘤(glioma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、頭頸部癌(head and neck cancer)、腸癌(intestinal cancer)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肝癌(liver cancer)、肺癌(lung cancer)、淋巴瘤(lymphoma)、淋巴性白血病(lymphoid leukemia)、黑色素瘤(melanoma)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、口腔癌(oral cancer)、卵巢癌(ovary cancer)、胰臟癌(pancreatic cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、肉瘤(sarcoma)、精細胞瘤(seminoma)、皮膚癌(skin cancer)、脾臟癌(spleen cancer)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、畸胎瘤(teratoma)、畸胎上皮癌(teratocarcinoma)、甲狀腺癌(thyroid cancer)，以及甲狀腺濾泡癌(thyroid follicular cancer)。在本揭示內容之一特定實施例中，該癌症是肺癌。

在本揭示內容之一較佳實施方式中，該個體是人類。

在參閱以下的詳細說明及附隨圖式後，本揭示內容諸多伴隨的特徵及優點當可輕易瞭解。

為使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明的實施態樣與具體實施例提出說明性的描述，但這並非是實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

I. 定義

為方便起見，本說明書、實施例及所附申請專利範圍中所使用的特定專有名詞集中在此。除非本說明書另有定義，此處所使用的科學與技術詞彙的含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。並且，在和上下文不相衝突的情形下，本說明書所使用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型，而所使用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。具體而言，在本說明書與申請專利範圍中，單數形式「一」(a及an)包括複數參考值，但依據上下文而另有指示者除外。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」(at least one)與「一或多」(one or more)表述方式的意義相同，兩者都代表包含了一、二、三或更多。除非另有說明，否則本揭示內容的實施將採用分子生物學、微生物學、重組DNA技術，以及免疫學的常規技術，該些技術均屬於本領域技術範圍內。該些技術均已在公開文獻中完整說明。

雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值在本質上會不可避免地含有因個別測試方法所導致的標準偏差。並且，在本文中，「約」(about)一詞通常係指實際數值在一給定之數值或範圍的正負10％、5％、1％或0.5％內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差內，其視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除實施例以外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如，用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他類似者)均經過「約」的修飾。據此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將此等數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。

本文所使用之「水包油微乳液」(oil-in-water microemulsion)一詞，是指一種包含一至少50百分比(w/w)之水溶液、至少一有機化學品，以及至少一界面活性劑的微乳液，其中所述有機化學品通常是實質上不混溶於所述水溶液中(例如，一油類)。所述油類是分散相(dispersed phase)，其在連續相(continuous phase)(即，所述水溶液)中分散成微滴，其中該微滴的平均直徑通常約少於300奈米(例如，約5-250奈米)。微乳液通常以目測會呈現澄清或半透明的外觀，此是由於所述微滴太小而無法散射可見光。微乳液的黏度通常會低於液晶的黏度，例如，約10-400毫帕·秒(mPa·s)。

本文所使用之「活性藥學成分」(active pharmaceutical ingredient，API)一詞，是指所述成分在一藥物中是具有生物學活性，而且通常是低水溶性，或實質上不混溶於水。在本揭示內容中的活性藥學成分，其水溶解度是少於或等於10毫克/毫升；較佳地，是少於或等於1毫克/毫升；更佳地，是少於或等於10^-1 毫克/毫升；再更佳地，是少於或等於10^-2 毫克/毫升；最佳地，是少於或等於10^-3 毫克/毫升。

本文所使用之「治療」(treatment或treating)一詞，可指一種治癒性或緩解性的措施。具體來說，本文所使用之「治療」一詞，是指對一個體施用或投予本揭示內容藥學組合物，或包含本揭示內容藥學組合物的套組，其中該個體是罹患癌症、患有與癌症相關的症狀、癌症的續發性疾病(disease)或病症(disorder)，藉以部分或完全減緩(alleviate)、改善(ameliorate)、緩解(relieve)、延遲發作(delay onset)、抑制病程(inhibit progression)、降低嚴重度(reduce severity)，及/或降低癌症之一或多種症狀或徵象(features)的發生(reduce incidence)。

在本揭示內容中，「癌症」(cancer)及「腫瘤」(tumor)一詞可交替使用，並且較佳是指在一哺乳動物(特別是人類)的生理環境中，其具有細胞生長不受控制的特徵。此處癌症包括轉移癌(metastatic cancer)，及/或抗藥性癌症(drug-resistant cancer)。例示性之可以本揭示內容方法來治療的癌症或腫瘤包括，但不限於，乳癌、肺癌、結腸癌、大腸直腸癌、脾臟癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巢癌、前列腺癌、腦瘤、胰臟癌、皮膚癌、骨瘤、血癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌，以及子宮頸癌。

「個體」(subject)或「病患」(patient)一詞是指一種可以本揭示內容組合物及/或方法來治療的動物，包括人類。除非有具體指出其中一種性別，否則「個體」及「病患」一詞是指男性及女性二者。據此，「個體」及「病患」一詞包含任何可從癌症治療中獲益的哺乳動物。可以本揭示內容組合物及/或方法來治療之「個體」及「病患」的實例包括，但不限於，人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、豬、山羊、乳牛、馬、狗、貓、鳥及雞。在一例示性的實施方式中，該個體是人類。

「投予」(administered、administering或administration)一詞此處可交替使用，並且是指直接給予一個體本揭示內容藥學組合物。

本文所使用之「一有效量」(an effective amount)一詞是指一有效的量，在必要的劑量及時間內，對癌症治療可達到欲求的治療結果。

II. 發明敘述

本揭示內容至少一部分是基於發明人首次發現本揭示內容水包油微乳液，可增加一活性藥學成分的溶解度，並具有可專一性遞送該活性藥學成分至標的細胞而不損害非標的細胞的特性，其中所述水包油微乳液是以一特定比例的水溶液、油類及界面活性劑所構成的配方，且所述活性藥學成分具有實質上不混溶於水的特性；以此方式，本揭示內容水包油微乳液可達到改善藥物可用率，同時降低藥物副作用的功效。

1. 本揭示內容藥學組合物

本揭示內容涵蓋一種藥學組合物，包含一水包油微乳液，以及一溶於其中的活性藥學成分；其中 該水包油微乳液包含一水溶液、一油類，以及一界面活性劑，其中在該水包油微乳液中，該水溶液、該油類及該界面活性劑的重量比分別約為30-85：1：2-17；以及 該水包油微乳液包含複數個微滴，且該微滴的直徑約為5-250奈米。

適用於配製所述水包油微乳液之水溶液的實例，包括水及一緩衝溶液。所述水可以是任一種類型的純化水，例如，去離子水、蒸餾水、去礦物質水，或純水；或者，也可以是含有礦物質或鹽類的水，例如，自來水、礦泉水。所述緩衝溶液可以是任一種類的緩衝溶液，例如，磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered solution，PBS)。然而，本揭示內容水包油微乳液的水溶液材料不限於此。在一特定實施例中，用以配製所述水包油微乳液的水溶液是去離子水。

適用於配製所述水包油微乳液之油類的實例，包括杏仁油、山毛櫸實果油(beech nut oil)、苦瓜油(bitter gourd oil)、瓠瓜油(bottle gourd oil)、巴西堅果油(brazil nut oil)、臭瓜油(buffalo gourd oil)、黃乳油(butter)、胡桃南瓜籽油(butternut squash seed oil)、芥花油、腰果油(cashew oil)、蓖麻油、椰子油(coconut oil)、玉米油、棉籽油、埃古斯籽油(egusi seed oil)、葡萄柚籽油(grapefruit seed oil)、榛子油(hazelnut oil)、豬油(lard)、檸檬油(lemon oil)、澳洲胡桃油(macadamia oil)、夢之果油(mongongo nut oil)、橄欖油、柑橘油(orange oil)、棕櫚油(palm oil)、棕櫚仁油(palm kernel oil)、花生油(peanut oil)、胡桃油(pecan oil)、松子油(pine nut oil)、開心果油(pistachio oil)、南瓜籽油(pumpkin seed oil)、菜籽油(rapeseed oil)、紅花油、芝麻油、大豆油、葵花油(sunflower oil)、核桃油(walnut oil)、西瓜籽油(watermelon seed oil)、雙酸甘油酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、單酸甘油脂、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕櫚酸、三酸甘油酯等。在某些實施方式中，是使用前述油類的組合來配製水包油微乳液。然而，本揭示內容水包油微乳液的油類材料不限於此；任一種食用油(包括植物油或動物油)均可用於本揭示內容中。因此，所述以食用油所配製的水包油微乳液均涵蓋在本揭示內容的範圍內。在一特定實施例中，是以橄欖油來配製本揭示內容水包油微乳液。

依據本揭示內容之某些實施方式，是合併使用一第一乳化劑及一第二乳化劑來作為界面活性劑，以配製本揭示內容水包油微乳液。例示性之第一乳化劑包括，但不限於，卵磷脂、甘油磷酸膽鹼、氫化磷脂醯膽鹼、氫化磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂、月桂基硫酸鈉、大豆卵磷脂，以及大豆脫脂酸卵磷脂。例示性之第二乳化劑包括，但不限於，辛基己醯基聚氧甘油酯、月桂醯基聚氧甘油酯、油醯基聚氧甘油酯、聚乙二醇化羥基硬脂酸酯、聚乙二醇化硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油類、聚氧乙烯鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯鯨蠟基硬脂醯醚、聚氧乙烯二油酸酯、聚氧乙烯乙二醇鯨蠟醚、聚乙烯乙二醇硬脂醯醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯異硬脂醚、聚乙烯月桂酸酯、聚氧乙烯單鯨蠟醚、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐，以及山梨醇酐。

依據本揭示內容之實施方式，是將所述第一乳化劑及第二乳化劑以重量比約0.1：1至50：1來配製界面活性劑，再以之配製本揭示內容水包油微乳液。舉例來說，是將第一乳化劑及第二乳化劑以重量比0.1：1、0.15：1、0.2：1、0.25：1、0.3：1、0.35：1、0.4：1、0.45：1、0.5：1、0.55：1、0.6：1、0.65：1、0.7：1、0.75：1、0.8：1、0.85：1、0.9：1、0.95：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1、10：1、10.5：1、11：1、11.5：1、12：1、12.5：1、13：1、13.5：1、14：1、14.5：1、15：1、15.5：1、16：1、16.5：1、17：1、17.5：1、18：1、18.5：1、19：1、19.5：1、20：1、20.5：1，21：1、21.5：1、22：1、22.5：1、23：1、23.5：1、24：1、24.5：1、25：1、25.5：1、26：1、26.5：1、27：1、27.5：1、28：1、28.5：1、29：1、29.5：1、30：1、30.5：1、31：1、31.5：1、32：1、32.5：1、33：1、33.5：1、34：1、34.5：1、35：1、35.5：1、36：1、36.5：1、37：1、37.5：1、38：1、38.5：1、39：1、39.5：1、40：1、40.5：1、41：1、41.5：1、42：1、42.5：1、43：1、43.5：1、44：1、44.5：1、45：1、45.5：1、46：1、46.5：1、47：1、47.5：1、48：1、48.5：1、49：1、49.5：1，或50：1來配製界面活性劑；較佳地，是以重量比0.4：1至40：1來配製界面活性劑；更佳地，是以重量比0.55：1至37：1來配製界面活性劑。在某些實施方式中，是將所述第一乳化劑及第二乳化劑以重量比約0.4：1至1：1來配製界面活性劑，例如，0.4：1、0.45：1、0.5：1、0.55：1、0.6：1、0.65：1、0.7：1、0.75：1、0.8：1、0.85：1、0.9：1、0.95：1，或1：1。在其他實施方式中，是將所述第一乳化劑及第二乳化劑以重量比約0.4：1至0.75：1來配製界面活性劑，例如，0.4：1、0.5：1、0.6：1，或0.75：1。在再其他實施方式中，是將所述第一乳化劑及第二乳化劑以重量比約0.55：1至1：1來配製界面活性劑，例如，0.55：1、0.65：1、0.8：1，或1：1。在又再其他實施方式中，是將所述第一乳化劑及第二乳化劑以重量比約11.5：1至37：1來配製界面活性劑，例如，11.5：1、12.5：1、34.5：1，或37：1。

依據一特定實施方式，所述第一乳化劑及第二乳化劑分別為大豆卵磷脂及聚氧乙烯山梨醇酐，並以重量比0.5-1：1來配製界面活性劑，再以之配製本揭示內容水包油微乳液。

依據本揭示內容之實施方式，本揭示內容水包油微乳液是利用前述水溶液、油類，以及界面活性劑，並以重量比約30-85：1：2-17來配製，例如，是以30：1：2-17、30.5：1：2-17、31：1：2-17、31.5：1：2-17、32：1：2-17、32.5：1：2-17、33：1：2-17、33.5：1：2-17、34：1：2-17、34.5：1：2-17、35：1：2-17、35.5：1：2-17、36：1：2-17、36.5：1：2-17、37：1：2-17、37.5：1：2-17、38：1：2-17、38.5：1：2-17、39：1：2-17、39.5：1：2-17、40：1：2-17、40.5：1：2-17、41：1：2-17、41.5：1：2-17、42：1：2-17、42.5：1：2-17、43：1：2-17、43.5：1：2-17、44：1：2-17、44.5：1：2-17、45：1：2-17、45.5：1：2-17、46：1：2-17、46.5：1：2-17、47：1：2-17、47.5：1：2-17、48：1：2-17、48.5：1：2-17、49：1：2-17、49.5：1：2-17、50：1：2-17、50.5：1：2-17、51：1：2-17、51.5：1：2-17、52：1：2-17、52.5：1：2-17、53：1：2-17、53.5：1：2-17、54：1：2-17、54.5：1：2-17、55：1：2-17、55.5：1：2-17、56：1：2-17、56.5：1：2-17、57：1：2-17、57.5：1：2-17、58：1：2-17、58.5：1：2-17、59：1：2-17、59.5：1：2-17、60：1：2-17、60.5：1:2-17、61：1：2-17、61.5：1：2-17、62：1：2-17、62.5：1：2-17、63：1：2-17、63.5：1：2-17、64：1：2-17、64.5：1：2-17、65：1：2-17、65.5：1：2-17、66：1：2-17、66.5：1：2-17、67：1：2-17、67.5：1：2-17、68：1：2-17、68.5：1：2-17、69：1：2-17、69.5：1：2-17、70：1：2-17、70.5：1：2-17、71：1：2-17、71.5：1：2-17、72：1：2-17、72.5：1：2-17、73：1：2-17、73.5：1：2-17、74：1：2-17、74.5：1：2-17、75：1：2-17、75.5：1：2-17、76：1：2-17、76.5：1：2-17、77：1：2-17、77.5：1：2-17、78：1：2-17、78.5：1：2-17、79：1：2-17、79.5：1：2-17、80：1：2-17、80.5：1：2-17、81：1：2-17、81.5：1：2-17、82：1：2-17、82.5：1：2-17、83：1：2-17、83.5：1：2-17、84：1：2-17、84.5：1：2-17，或85：1：2-17來配製；或者是，是以重量比約30-85：1：2、30-85：1：2.5、30-85：1：3、30-85：1：3.5、30-85：1：4、30-85：1：4.5、30-85：1：5、30-85：1：5.5、30-85：1：6、30-85：1：6.5、30-85：1：7、30-85：1：7.5、30-85：1：8、30-85：1：8.5、30-85：1：9、30-85：1：9.5、30-85：1：10、30-85：1：10.5、30-85：1：11、30-85：1：11.5、30-85：1：12、30-85：1：12.5、30-85：1：13、30-85：1：13.5、30-85：1：14、30-85：1：14.5、30-85：1：15、30-85：1：15.5、30-85：1：16、30-85：1：16.5，或30-85：1：17來配製。較佳地，在所述水包油微乳液中，該水溶液、該油類及該界面活性劑的重量比約為40-80：1：3-8。在一實施例中，所述比例約為43.5：1：5.5；在另一實施例中，所述比例約為53：1：6；在再另一實施例中，所述比例約為64.5：1：6.5；在又另一實施例中，所述比例約為78：1：7.5；在又再另一實施例中，所述比例約為68：1：3.5；在又再另一實施例中，所述比例約為62：1：3.5；在又再另一實施例中，所述比例約為66：1：5；在又再另一實施例中，所述比例約為60.5：1：5。

本揭示內容水包油微乳液包含平均直徑約少於300奈米的微滴，例如，平均直徑是介於5-250奈米的範圍；較佳地，平均直徑是介於20-200奈米的範圍；更佳地，平均直徑是介於30-150奈米的範圍。在一實施例中，所述水包油微乳液包含直徑約為35-60奈米的微滴。在另一實施例中，所述水包油微乳液包含直徑約為45-90奈米的微滴。在再另一實施例中，所述水包油微乳液包含直徑約為40-100奈米的微滴。

依據本揭示內容之某些實施方式，本揭示內容藥學組合物中的活性藥學成分通常是低水溶性，或實質上不混溶於水。例示性之適用於本揭示內容藥學組合物中的活性藥學成分可以是一抗癲癇藥(antiepileptic)、一鎮痛藥(analgesic)、一抗精神病藥(antipsychotic)、一抗焦慮藥(anxiolytic)、一鎮靜劑(tranquilizer)、一抗憂鬱藥物(anti-depressant)、一興奮劑(incitant)、一抗失智藥物(anti-dementia drug)、一抗帕金森氏症藥物(anti-parkinson drug)、一麻醉劑(anesthetic)、一擬副交感神經劑(parasympathomimetic)、一用於成癮障礙症的藥物(drug used in addictive disorders)、一心臟刺激劑(cardiac stimulant)、一抗心律不整劑(antiarrhythmic)、一降血壓劑(antihypertensive)、一利尿劑(diuretic)、一β-腎上腺素能阻斷劑(beta-adrenergic blocking agents)、一鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocker)、一腎激素-血管收縮素系統作用劑(agent acting on the renin-angiotensin system)、一脂質修飾劑(lipid-modifying agent)、一抗血栓劑(antithrombotic agent)、一抗出血劑(antihemorrhagic)、一止吐劑(antiemtic)、一推進劑(propulsive)、一止瀉藥(antidiarrheal)、一抗肥胖藥(antiobesity preparation)、一糖尿病藥(drug for diabetes)、一酵素(enzyme)、一維生素(vitamin)、一抗組織胺劑(antihistamine)、一慢性阻塞性肺病藥(drug for obstructive airway diseases)、一免疫刺激劑(immunostimulant)、一免疫抑制劑(immunosuppressant)、一抗炎劑(anti-inflammatory drug)、一抗風濕劑(antirheumatic drug)、一肌肉鬆弛劑(muscle relaxant)、一抗青光眼藥(antiglaucoma preparation)、一縮瞳劑(miotic)、一抗真菌劑(antifungal)、一用於創傷及潰瘍的藥物(drug for wounds and ulcers)、一抗生素(antibiotic)、一消毒劑(disinfectant)、一抗痤瘡藥物(anti-acne preparation)、一抗癌藥物(anti-cancer drug)、一抗傳染劑(antiinfective)、一抗菌劑(antibacterial)、一抗分枝桿菌藥(antimycobacterial)、一抗黴劑(antimycotic)、一抗病毒劑(antiviral agent)、一驅蟲劑(anthelmintic)、一抗線蟲劑(antinematodal agent)、一抗原蟲藥(antiprotozoal)、一荷爾蒙藥(hormone preparation)，或一解毒劑(antidote)。在一特定實施例中，本揭示內容藥學組合物中的活性藥學成分是一抗癌藥物。

例示性之適用於本揭示內容藥學組合物中活性藥學成分的抗癌藥物包括放射菌素、六甲蜜胺、胺麩精、胺苯吖啶、阿那曲唑、蒽環黴素、抗雌激素、天門冬醯胺酶(asparaginase)、貝沙羅汀、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米、布舍瑞林(buselerin)、硫酸布他卡因、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、達卡巴仁、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、地塞松、多西紫杉醇、艾黴素、泛艾黴素(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、雌酮、雌二醇、雌三醇、依託泊苷、伊析美斯坦、氟達拉濱、氟尿嘧啶、福美司坦、氟尿苷、吉西他濱、糖皮質素、羥基尿素(hydroxyurea)、艾達黴素、靛玉紅、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼、伊立替康、伊沙匹隆、利妥唑、柳菩林、洛莫司汀、甲基二(氯乙基)胺、黴法蘭、巰嘌呤、胺甲葉酸、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、米替福辛(miltefosin)、絲裂黴素、米托蒽醌、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布、奧沙利鉑、紫杉醇、噴司他丁(pentostatin)、培美曲塞(pemetrexed)、普卡霉素、普賴松、甲苄肼、黃體素、鏈佐黴素(streptozotocin)、泰莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾內酯、睾固酮、噻替哌(thiotepa)、硫鳥嘌呤、托普迪肯(topotecan)、蘇消安、視網酸、曲普瑞林、曲磷醯胺、長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春地辛，以及長春瑞濱(vinorelbine)。較佳地，適用於本揭示內容藥學組合物中的抗癌藥物是六甲蜜胺、胺麩精、胺苯吖啶、阿那曲唑、蒽環黴素、抗雌激素、貝沙羅汀、硼替佐米、硫酸布他卡因、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、氯芥苯丁酸、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、達卡巴仁、放線菌素、地塞松、多西紫杉醇、艾黴素、雌酮、雌二醇、雌三醇、依託泊苷、伊析美斯坦、氟達拉濱、氟尿嘧啶、福美司坦、氟尿苷、吉西他濱、糖皮質素、艾達黴素、靛玉紅、伊馬替尼、伊立替康、伊沙匹隆、利妥唑、柳菩林、洛莫司汀、甲基二(氯乙基)胺、黴法蘭、巰嘌呤、胺甲葉酸、絲裂黴素、米托蒽醌、尼達尼布、奧沙利鉑、紫杉醇、普卡霉素、普賴松、甲苄肼、黃體素、泰莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾內酯、睾固酮、硫鳥嘌呤、蘇消安、視網酸、曲普瑞林、曲磷醯胺、長春鹼，或長春地辛。然而，本揭示內容藥學組合物中的活性藥學成分不限於此。在一特定實施例中，本揭示內容藥學組合物中的活性藥學成分是靛玉紅。在另一實施例中，本揭示內容藥學組合物中的活性藥學成分是薑黃素。

基本上，為製備本揭示內容藥學組合物，可依據所述活性藥學成分在油類中的溶解度，將該不混溶於水的活性藥學成分溶於所述油類中。或者是，可將所述活性藥學成分與所述油類以1×10^-4 ：1-10：1(w/v)的比例配製，舉例來說，該活性藥學成分與該油類的比例是1×10^-4 ：1、2×10^-4 ：1、3×10^-4 ：1、4×10^-4 ：1、5×10^-4 ：1、6×10^-4 ：1、7×10^-4 ：1、8×10^-4 ：1、9×10^-4 ：1、1×10^-3 ：1、2×10^-3 ：1、3×10^-3 ：1、4×10^-3 ：1、5×10^-3 ：1、6×10^-3 ：1、7×10^-3 ：1、8×10^-3 ：1、9×10^-3 ：1、0.01：1、0.02：1、0.03：1、0.04：1、0.05：1、0.06：1、0.07：1、0.08：1、0.09：1、0.1：1、0.15：1、0.2：1、0.25：1、0.3：1、0.35：1、0.4：1、0.45：1、0.5：1、0.55：1、0.6：1、0.65：1、0.7：1、0.75：1、0.8：1、0.85：1、0.9：1、0.95：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1、6：1、6.5：1、7：1、7.5：1、8：1、8.5：1、9：1、9.5：1，或10：1(w/v)。在一特定實施例中，該活性藥學成分與該油類的比例是1×10^-3 ：1(w/v)(即，將1毫克之活性藥學成分溶於1毫升之油類中)。在另一特定實施例中，該活性藥學成分與該油類的比例是3×10^-4 ：1(w/v)(即，將0.3毫克之活性藥學成分溶於1毫升之油類中)。

一般來說，所述活性藥學成分的重量約佔本揭示內容藥學組合物總重量的0.01％至99％。在某些實施方式中，所述活性藥學成分的重量約佔本揭示內容藥學組合物總重量的至少0.1％。在某些實施方式中，所述活性藥學成分的重量約佔本揭示內容藥學組合物總重量的至少1％。在其他實施方式中，所述活性藥學成分的重量約佔本揭示內容藥學組合物總重量的至少5％。在再其他實施方式中，所述活性藥學成分的重量約佔本揭示內容藥學組合物總重量的至少10％。在又再其他實施方式中，所述活性藥學成分的重量約佔本揭示內容藥學組合物總重量的至少25％。

2. 使用方法

本揭示內容涵蓋一種用以治療一罹患癌症之個體的方法。所述方法包含對該有需要之個體投予一治療有效量之本揭示內容藥學組合物，據以抑制癌症生長。

在本揭示內容方法中，可將本揭示內容藥學組合物經由本領域技術人員所熟知的適當途徑來施用，包括口服、顱內、脊椎內、鞘內、髓內、大腦內、腦室內、靜脈內、動脈內、心內、皮內、皮下的、經皮、腹腔，或肌肉內途徑投予。一般來說，最適當的給藥途徑會隨著各種不同的因素而有所變化，像是藥學組合物的本質(例如，其在血液循環中的穩定性)，及/或個體的生理條件(例如，該個體對於腹腔給藥或靜脈內給藥是否具有耐受性)等因素。

當可理解，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容藥學組合物的確切用量，以達到一定的醫療功效。對特定個體或有機體的特定治療有效量將取決於不同因素而有所變化，包括欲治療的疾病及疾病的嚴重度；所使用特定活性成分的活性；所使用的組合物；個體的物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣、副作用或藥物異常情形的嚴重度；給藥時間、給藥途徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；以及醫療領域習知的其他因素。

一治療有效量可以是涵蓋在一單一劑量(例如，單一靜脈內注射劑)中，或多次劑量(例如，多次靜脈內注射劑)中。在某些實施方式中，當對個體施用多次劑量時，對個體施用所述多次劑量的頻率可以是每天三劑、每天二劑、每天一劑、每隔一天一劑、每三天一劑、每週一劑、每兩週一劑、每個月一劑或每兩個月一劑。在某些實施方式中，對個體施用所述多次劑量的頻率是每天一劑。在某些實施方式中，對個體施用所述多次劑量的頻率是每隔一天一劑(或每週三劑)。在某些實施方式中，對個體施用所述多次劑量的頻率是每三天一劑(或每週二劑)。在某些實施方式中，當對個體施用多次劑量時，第一劑與最後一劑的間隔期間為一天、二天、四天、一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、九個月、一年、二年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年，或個體的生命期。在某些實施方式中，多次劑量的第一劑與最後一劑的間隔期間為三個月、六個月，或一年。在某些實施方式中，多次劑量的第一劑與最後一劑的間隔期間為該個體的生命期。在一特定實施方式中，多次劑量的第一劑與最後一劑的間隔期間為三週。

本揭示內容方法更包含對該個體施用本揭示內容藥學組合物的前、中、後，對該個體施用一或多種額外的療法。所述額外的療法是有助於預防及/或治療癌症，例如，外科手術、放射療法、化學療法、免疫療法、荷爾蒙療法、標靶療法、溫熱療法，或併用上述療法。在某些實施方式中，併用本揭示內容藥學組合物及上述額外療法會展現出協同治療癌症的功效。當治療期間施用這類合併療法時，依據所述療法或治療藥物應用劑量及/或時程，可在不同時間間隔、經由不同途徑，對該癌症病患施用不同療法或治療藥物。

在本揭示內容中，可藉由本揭示內容方法來治療的癌症包括，但不限於，膀胱癌、膽管癌、骨癌、腦瘤、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、惡性胚胎瘤、食道癌、上皮癌、胃癌、胃腸道基質瘤、神經膠質瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、頭頸部癌、腸癌、卡波西氏肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、淋巴性白血病、黑色素瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、腎細胞癌、肉瘤、精細胞瘤、皮膚癌、脾臟癌、鱗狀細胞癌、畸胎瘤、畸胎上皮癌、甲狀腺癌，或甲狀腺濾泡癌。依據一較佳實施方式，可藉由本揭示內容藥學組合物來治療的癌症是肺癌。所述癌症可以是原位癌，或轉移癌。

依據本揭示內容之某些實施方式，可藉由本揭示內容藥學組合物來治療的個體是哺乳動物。在一實施例中，可藉由本揭示內容藥學組合物來治療的個體是人類。在另一實施例中，可藉由本揭示內容藥學組合物來治療的個體是小鼠。

下文提出多個實施例來說明本揭示內容的某些態樣，以利本發明所屬領域技術具有通常知識者實施本發明。不應將此等實施例視為對本發明之範圍的限制。據信本發明所屬領域技術具有通常知識者在閱讀此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實施本揭示內容。本文所引用的所有公開文獻在此藉由引用而併入其全文。

實施例

材料及方法

1. 細胞培養

將人類肺癌細胞株A549細胞(美國菌種保存中心^® CCL-185™)及人類包皮纖維母細胞Hs68細胞(美國菌種保存中心^® CRL-1635™)培養在達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)(Gibco，U.S.A.)的基礎培養基中，並補充10％之胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)、4毫體積莫耳濃度之L-麩醯胺酸、1.5公克/公升之碳酸氫鈉(Sigma-Aldrich)，以及4.5公克/公升之葡萄糖。將人類胚胎腎臟細胞株HEK-293細胞(美國菌種保存中心®CRL-1573™)培養在DMEM/F12K(Gibco，U.S.A.)的基礎培養基中，並補充10％之FBS、2毫體積莫耳濃度之L-麩醯胺酸、1.5公克/公升之碳酸氫鈉(Sigma-Aldrich)，以及100單位/毫升之青黴素及100微克/毫升之鏈黴素(Gibco，U.S.A.)。將細胞培養在37°C下、含5％之CO₂ 的加濕培養箱中。

2. 粒徑分析

利用粒徑分析儀(NanoBrook 90Plus，Brookhaven Instruments Corporation，U.S.A.)，並以表1所列示的參數，來分析本揭示內容藥學組合物。 表1 粒徑分析的設定參數

游程數(Runs)	3	批次#	0
溫度	25.0	運轉期間(Run Duration)
液體	水	分鐘	0
黏性	1.330	秒數	30
折射率	0.890	粒子折射率
角度	90.00	實數	1.590
波長	658.0	虛數	0.000
微塵截止值	30.00	■ 均質球體    □ 薄殼

3. 細胞存活率檢定

將A549細胞或HEK-293細胞種於一96孔微量盤中，並在37°C下培養24小時。將本揭示內容藥學組合物以0.22微米之濾膜過濾，接著加至培養物中。在37°C下，將該培養物再培養24小時。接下來，將MTT試劑(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)(Sigma-Aldrich，U.S.A.)加至該培養物中，並在37°C下培養3小時。之後，移除該培養物的上清液，並將二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)(100微升/孔)加至該培養物中，並在37°C下培養30分鐘。利用一微量盤分析儀(CLARIOstar^® ，BMG Labtech，Germany)來測量吸光度。

4. 稀釋分析

將本揭示內容藥學組合物以PBS稀釋30、60、120及240倍，並在室溫(room temperature，RT)下培養0、1、3、6及24小時。以一微量盤分析儀(CLARIOstar^® ，BMG Labtech，Germany)來測量530奈米的吸光度。

實施例 1 製備及特性分析本揭示內容藥學組合物

1.1 製備本揭示內容藥學組合物

一開始，將靛玉紅(1毫克)或薑黃素(0.33毫克)溶於橄欖油(1毫升)中。為製備所述水包油微乳液，首先將卵磷脂與蒸餾水(或DI水)以旋渦攪拌方式(vortex)混和，接著加入TWEEN 80(下稱「Tw80」)，並將該混合物以旋渦攪拌方式混和。接下來，將該含有靛玉紅的油類加至該水包油微乳液中，並以旋渦攪拌方式徹底混和；在60°C下，將該全部混合物音波振動處理30分鐘，再靜置10分鐘。將上述音波振動處理步驟重複3次，以製得欲求的配方。

本實施例共製備8種靛玉紅的配方，其中A系列(配方A-1至A-4)與B系列(配方B-1至B-4)差異在於該配方中的Tw80用量。另外，本實施例並製備4種薑黃素的配方(C系列；配方C-1至C-4)。表2及表3總結上述配方的組成分及其各別比例。 表2 配方的組成分列表

配方編號	全部 ( 公克 )	DI 水 ( 公克 )	卵磷脂 ( 公克 )	Tw80( 公克 )	油類 ( 含有靛玉紅或薑黃素 )( 公克 )
A-1	9.000	7.474	0.422	1.000	0.104
A-2	9.000	7.369	0.507	1.000	0.125
A-3	9.000	7.242	0.608	1.000	0.149
A-4	9.000	7.091	0.730	1.000	0.179
B-1	9.000	8.115	0.282	0.500	0.104
B-2	9.000	8.038	0.338	0.500	0.125
B-3	9.000	7.945	0.405	0.500	0.149
B-4	9.000	7.834	0.486	0.500	0.179
C-1	3.000	2.812	0.135	0.012	0.042
C-2	3.000	2.797	0.146	0.012	0.045
C-3	3.000	2.750	0.203	0.006	0.042
C-4	3.000	2.730	0.220	0.006	0.045

表3 在表2之配方中的各成分比例

配方編號	DI 水 / 全部	卵磷脂 / 全部	Tw80/ 全部	油類 ( 含有靛玉紅或薑黃素 )/ 全部
A-1	83％	5％	11％	1％
A-2	82％	6％	11％	1％
A-3	80％	7％	11％	2％
A-4	79％	8％	11％	2％
B-1	90％	3％	6％	1％
B-2	89％	4％	6％	1％
B-3	88％	5％	6％	2％
B-4	87％	5％	6％	2％
C-1	94％	5％	0.39％	1％
C-2	93％	5％	0.39％	2％
C-3	92％	7％	0.20％	1％
C-4	91％	7％	0.20％	2％

1.2 特性分析實施例 1.1 的配方

1.2.1 粒徑

本實驗分析實施例1.1中各配方的粒徑。第1A-1C圖說明實驗結果。

如第1A-1B圖所示，相較於B系列的粒子，A系列配方中的粒子大小相對較小，其中A系列的粒徑約落在35奈米至60奈米的範圍，而B系列則是落在45奈米至90奈米的範圍。具體來說，配方A-1、A-2、A-3及A-4的粒徑分別為42-49奈米、38-45奈米、38-48奈米，以及47-59奈米；而配方B-1、B-2、B-3及B-4的粒徑分別為47-58奈米、65-77奈米、63-78奈米，以及73-88奈米。再者，所有的配方(包括A-1至A-4，以及B-1至B-4)，在以0.22微米之濾膜過濾後，至少維持穩定1個月。

然而，在C系列配方中的粒徑分布則很分岐；大多數的C系列粒徑落在28奈米至135奈米的範圍，然而全部C系列的粒徑分布可介於18奈米至212奈米的範圍。具體來說，配方C-1、C-2、C-3及C-4的粒徑分別為18-85奈米、23-100奈米、31-156奈米，以及46-212奈米；但大多數的配方C-1、C-2、C-3及C-4粒徑分別為28-54奈米、36-65奈米、49-97奈米，以及73-135奈米(第1C圖)。

1.2.2 實施例 1.1 的配方對癌細胞或非癌細胞的效應

在本實施例中評估實施例1.1的配方對癌細胞或非癌細胞的效應。第2圖的實驗結果說明，A系列配方(A-1至A-4)對癌細胞(第2A圖)及非癌細胞(第2B圖)二者，皆展現出一種劑量依賴性的細胞毒性效應。具體來說，在A549癌細胞的部分，當給予5微升之A-1至A-4時，其整體的細胞存活率約為6.4-15.8％，而當給予雙倍劑量(10微升)時，其細胞存活率約為5.4-11.3％(第2A圖)。具體來說，在HEK-293非癌細胞的部分，當給予5微升之A-1至A-4時，其整體的細胞存活率約為7.53-14.7％，而當給予雙倍劑量(10微升)時，其細胞存活率約為3.6-6.22％(第2B圖)。

反之，B系列配方(B-1至B-4)會以劑量依賴性的方式抑制癌細胞的存活率，但卻不會影響非癌細胞的存活率(第2C及2D圖)。在A549癌細胞的部分，處理B-1至B-4後的整體細胞存活率仍維持在較低的程度；當給予5微升時，其細胞存活率約為13.3-33.0％，而當給予雙倍劑量(10微升)時，其細胞存活率約為13.7-28.1％(第2C圖)。然而，在HEK-293非癌細胞的部分，當給予5微升之B-1至B-4時，其整體的細胞存活率約為93.7-120.2％，而當給予10微升之劑量時，其細胞存活率約為77.3-124.7％(第2D圖)。

1.2.3 成對比較實施例 1.1 的配方對癌細胞及非癌細胞的細胞毒性效應

在本實施例中，是成對比較實施例1.1的配方對A549癌細胞及HEK-293非癌細胞的細胞毒性效應，而第3至6圖提供相關實驗結果。

如第3圖所示，A-1及B-1二者皆對A549癌細胞展現出一種劑量依賴性的細胞毒性效應；具體來說，在低劑量(即，0.5、1及2微升)時，A-1配方所造成的細胞存活率高於B-1配方；相反地，在高劑量(即，5及10微升)時，B-1配方所造成的細胞存活率則是高於A-1(第3圖，(A)小圖)。然而，在HEK-293非癌細胞的部分，僅有A-1配方(而非B-1配方)在高劑量時會展現出細胞毒殺的效應(第3圖，(B)小圖)。令人訝異的是，B-1配方無論在低劑量或高劑量時均不會造成任何顯著的細胞死亡。類似的觀察也可在成對比較的配方A-2及B-2、A-3及B-3，以及A-4及B-4中發現到(參見第4至6圖)。

在本實施例中，並確認C系列配方對A549細胞及Hs68細胞(皮膚的纖維母細胞，作為非癌細胞控制組)二者的細胞毒性效應，而第7A至7D圖提供相關實驗結果。如第7A圖所示，C-1配方在低濃度(如少於1微體積莫耳濃度)時即會引起明顯的A549癌細胞死亡，而在Hs68細胞的部分，則是當C-1配方中的薑黃素濃度達到2微體積莫耳濃度時，Hs68細胞始展現出顯著的細胞死亡情形。類似的觀察同樣出現在以配方C-2、C-3及C-4處理A549細胞及Hs68細胞二者的實驗結果中(參見第7B至7D圖)。

總結上述，本實施例的實驗數據證實，儘管A系列配方及B系列配方二者皆具有癌細胞毒殺效應，但只有B系列配方展現出選擇性的毒殺效應功效；即，當癌細胞受到殺害時，非癌細胞或正常組織仍可維持在不受到損害的狀態中。

1.2.4 本揭示內容藥學組合物的穩定性

基於在實施例1.2.3中，發現配方B-1及B-4對非癌細胞展現出較少的細胞毒性效應，因此進一步研究上述配方在模擬生理條件中的特性。

為此目的，首先將B-1及B-4以PBS稀釋30、60、120及240倍，並在室溫下靜置0、1、3、6及24小時，接著進行吸光度測量。實驗結果總結在表4中。 表4 B-1及B-4在特定時間的吸光度

B-1
時間(小時) 稀釋	0	1	3	6	24
1×	0.287±0.002	0.284±0.005	0.286±0.007	0.283±0.004	0.277±0.008
30×	0.078±0.021	0.071±0.009	0.076±0.015	0.083±0.022	0.082±0.013
60×	0.051±0.005	0.058±0.012	0.054±0.005	0.055±0.006	0.059±0.003
120×	0.039±0.002	0.039±0.002	0.040±0.003	0.041±0.002	0.043±0.003
240×	0.038±0.004	0.044±0.008	0.041±0.005	0.044±0.007	0.046±0.008
PBS	0.033±0.001	0.031±0.001	0.032±0.002	0.033±0.003	0.035±0.006
B-4
時間(小時) 稀釋	0	1	3	6	24
1×	0.348±0.011	0.344±0.008	0.342±0.008	0.342±0.009	0.336±0.011
30×	0.083±0.004	0.085±0.003	0.085±0.001	0.085±0.002	0.092±0.004
60×	0.056±0.006	0.054±0.003	0.054±0.002	0.057±0.006	0.057±0.003
120×	0.063±0.022	0.061±0.022	0.063±0.022	0.070±0.026	0.066±0.026
240×	0.055±0.014	0.049±0.005	0.048±0.005	0.049±0.005	0.049±0.005
PBS	0.033±0.001	0.031±0.001	0.032±0.002	0.033±0.003	0.035±0.006

本實驗發現到，在稀釋前，B-1在530奈米的吸光度約為0.283(±0.004)，而在以PBS稀釋30、60、120及240倍後，吸光度分別約為0.078(±0.005)、0.055(±0.003)、0.040(±0.001)，以及0.043(±0.003)(參見表4)。PBS本身的吸光度約為0.033(±0.003)。在24小時的期間內，B-1在各別稀釋倍率中的吸光度整體變化少於7％。

類似的實驗結果同樣在B-4配方中觀察到，在稀釋前，B-4在530奈米的吸光度約為0.342(±0.004)，而在以PBS稀釋30、60、120及240倍後，吸光度分別約為0.078(±0.005)、0.086(±0.003)、0.055(±0.002)，以及0.065(±0.004)(參見表4)。在24小時的期間內，B-4在各別稀釋倍率中的吸光度整體變化少於6.1％。

另一種用以評估B-1或B-4配方穩定性的方法，是監測粒徑變化。為此目的，將B-1及B-4以PBS稀釋30、60、120或240倍，並在室溫下靜置0、1、3、6及24小時，接著進行粒徑分析。實驗結果總結在表5中。 表5 B-1及B-4在特定時間的粒徑大小

B-1
時間(小時) 稀釋	0	1	3	6	24
1×	59.7	53	63.5	61.9	55.8
30×	30.1	27.7	36.5	42.4	29.6
60×	29.8	33.2	30.9	35.3	46.8
120×	31.5	36.8	40.7	46.6	29.3
240×	33.6	29.1	21.3	27.1	20.3
PBS	36.7	44.4	30.7	30	34.1
B-4
時間(小時) 稀釋	0	1	3	6	24
1×	84.6	81.8	82	87.3	70
30×	30.6	33.5	27.6	38	38.2
60×	36.2	30.8	37.1	29.9	37.2
120×	31.4	35.1	42.2	44.3	34.7
240×	35.8	41.5	41.2	42.7	38.7
PBS	36.7	44.4	30.7	30	34.1

本實驗發現到，在稀釋前，B-1配方的粒徑約為53-64奈米，而在以PBS稀釋30、60、120及240倍後，粒徑分別約為27-43奈米、29-47奈米、29-47奈米，以及20-34奈米；PBS本身的粒徑約為30-45奈米(控制組)(參見表5)。上述實驗結果說明，B-1的粒子在稀釋後會變小；然而，其粒徑直到24小時內皆維持在相對恆定，此意味著稀釋動作並不會影響B-1各粒子的完整性。

類似的實驗結果同樣在B-4配方中觀察到。在稀釋前，B-4配方的粒徑約為70-88奈米，而在以PBS稀釋30、60、120及240倍後，粒徑分別約為30-39奈米、29-38奈米、31-45奈米，以及35-43奈米；PBS本身的粒徑約為30-45奈米(控制組)(參見表5)。上述實驗結果說明，B-4的粒子在稀釋後會變小；然而，其粒徑直到24小時內皆維持在相對恆定，此意味著稀釋動作並不會影響B-4各粒子的完整性。

總結上述，本實施例的實驗結果說明，B-1及B-4配方二者皆有能力在投予一個體後，在其體內至少維持穩定24小時。

綜上所述，實施例1的實驗結果證實，本揭示內容配方可成功地將低水溶性的活性藥學成分併入一水包油微乳液中，並可達到針對癌細胞具備選擇性細胞毒殺效應，且該配方可在生理條件下至少維持穩定24小時。

當可理解，上文有關實施方式的敘述僅作為例示性的實施方式，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可對其進行各種更動與修飾。上文的說明書、實施例及實驗數據對本揭示內容作為例示性實施方式中的結構及使用方式做出完整的描述。儘管上文已描述本揭示內容中各樣的實施方式有一定程度的特性，或參照一或多個個別的實施方式，本發明所屬領域技術具有通常知識者仍可在不悖離本揭示內容精神及範圍的情形下，對已揭示的實施方式進行眾多修改。

無

在參閱以下的詳細說明、申請專利範圍及附隨圖式後，本揭示內容及其他特徵、態樣及優點將更明顯易懂，其中：

第1A-1C圖為依據本揭示內容之一實施方式所闡述的結果，用以說明配方A-1至A-4(第1A圖)、B-1至B-4(第1B圖)，以及C-1至C-4(第1C圖)的平均直徑。

第2A及2B圖闡述經特定配方處理後，人類肺癌細胞A549細胞(第2A圖)及人類胚胎腎臟細胞HEK-293細胞(第2B圖)的細胞存活率百分比。

第2C及2D圖闡述經特定配方處理後，A549細胞(第2C圖)及HEK-293細胞(第2D圖)的細胞存活率百分比。

第3圖為依據本揭示內容之一實施方式所闡述的結果，用以說明不同細胞的細胞存活率百分比。(A)小圖：經配方A-1或B-1處理的A549細胞。(B)小圖：經配方A-1或B-1處理的HEK-293細胞。

第4圖為依據本揭示內容之一實施方式所闡述的結果，用以說明不同細胞的細胞存活率百分比。(A)小圖：經配方A-2或B-2處理的A549細胞。(B)小圖：經配方A-2或B-2處理的HEK-293細胞。

第5圖為依據本揭示內容之一實施方式所闡述的結果，用以說明不同細胞的細胞存活率百分比。(A)小圖：經配方A-3或B-3處理的A549細胞。(B)小圖：經配方A-3或B-3處理的HEK-293細胞。

第6圖為依據本揭示內容之一實施方式所闡述的結果，用以說明不同細胞的細胞存活率百分比。(A)小圖：經配方A-4或B-4處理的A549細胞。(B)小圖：經配方A-4或B-4處理的HEK-293細胞。

第7A-7D圖為依據本揭示內容之一實施方式所闡述的結果，用以說明不同細胞的細胞存活率百分比。A549細胞或Hs68細胞係分別以配方C-1(第7A圖)、C-2(第7B圖)、C-3(第7C圖)，或C-4(第7D圖)處理。

Claims (12)

1. 一種藥學組合物，包含一水包油微乳液，以及一溶於該水包油微乳液的靛玉紅；其中該水包油微乳液包含一水溶液、一油類，以及一界面活性劑，其中在該水包油微乳液中，該水溶液、該油類及該界面活性劑的重量比分別約為43.5：1：5.5、53：1：6、64.5：1：6.5或78：1：7.5；以及該水包油微乳液的直徑約為5-250奈米。
2. 如請求項1所述之藥學組合物，其中該水溶液是水或一緩衝溶液。
3. 如請求項1所述之藥學組合物，其中該油類是選自由杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、紅花油、芝麻油、大豆油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻醇、油醇、肉豆蔻酸、油酸、棕櫚酸、三酸甘油酯、雙酸甘油酯、單酸甘油脂，以及其組合所組成的群組。
4. 如請求項1所述之藥學組合物，其中該界面活性劑是由一第一乳化劑及一第二乳化劑以重量比約0.1：1至50：1所組成。
5. 如請求項4所述之藥學組合物，其中該第一乳化劑是選自由卵磷脂、甘油磷酸膽鹼、氫化磷脂醯膽鹼、氫化磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂、月桂基硫酸鈉、大豆卵磷脂，以及大豆脫脂酸卵磷脂所組成的群組。
6. 如請求項4所述之藥學組合物，其中該第二乳化劑是選自由辛基己醯基聚氧甘油酯、月桂醯基聚氧甘油酯、油醯基聚氧甘油酯、聚乙二醇化羥基硬脂酸酯、聚乙二醇化硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油類、聚氧乙烯鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯鯨蠟基硬脂醯醚、聚氧乙烯二油酸酯、聚氧乙烯乙二醇鯨蠟醚、聚乙烯乙二醇硬脂醯醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯異硬脂醚、聚乙烯月桂酸酯、聚氧乙烯單鯨蠟醚、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐，以及山梨醇酐所組成的群組。
7. 如請求項4所述之藥學組合物，其中該第一乳化劑及第二乳化劑分別為大豆卵磷脂及聚氧乙烯山梨醇酐。
8. 一種如請求項1所述之藥學組合物於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以治療一個體之癌症。
9. 如請求項8所述之用途，其中是以口服、顱內、脊椎內、鞘內、髓內、大腦內、腦室內、靜脈內、動脈內、心內、皮內、皮下、經皮、腹腔，或肌肉內途徑對該個體投予該藥物。
10. 如請求項8所述之用途，其中該癌症是膀胱癌、膽管癌、骨癌、腦瘤、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、惡性胚胎瘤、食道癌、上皮癌、胃癌、胃腸道基質瘤、神經膠質瘤、頭頸部癌、小腸癌、卡波西氏肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、淋巴性白血病、黑色素瘤、骨髓性白血病、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、 胰臟癌、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、腎細胞癌、肉瘤、精細胞瘤、皮膚癌、脾臟癌、鱗狀細胞癌、畸胎瘤、畸胎上皮癌、甲狀腺癌，或甲狀腺濾泡癌。
11. 如請求項8所述之用途，其中該癌症是肺癌。
12. 如請求項8所述之用途，其中該個體是人類。

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