TWI745271B - 全身紅斑性狼瘡之治療 - Google Patents

Abstract

本文提供使用化合物及組合物治療、管理及/或預防全身紅斑性狼瘡(SLE)之方法。本文亦提供用於該等方法之醫藥組合物及給藥方案。

Description

全身紅斑性狼瘡之治療

本申請案主張2014年5月19日申請之美國臨時申請案第62/000,428號及2014年9月22日申請之美國臨時申請案第62/053,626號之優先權，該等申請案之全文以引用之方式併入本文中。

本文提供使用化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物，包括(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮，治療、預防及/或管理全身紅斑性狼瘡(SLE)或其一或多種症狀之方法。本文亦提供用於此類治療、預防及/或管理之醫藥組合物及給藥方案。

全身紅斑性狼瘡(SLE)為具有許多臨床表現之未知病源學之多器官自體免疫疾病。可涉及幾乎任何器官，但最常見表現為皮膚、肌肉骨胳及腎。SLE通常影響在15至44歲之間的有生育潛能之年輕女性。SLE之發病率為在美國300,000名患者及在世界範圍內4百萬名患者，其中僅在美國每年發生率為15,000。

SLE之發病機制可能涉及與遺傳及環境因素兩者相關之一系列組分。疾病易感性受與免疫反應相關之基因及主要組織相容性複合物I類及II類基因影響。額外易感性源於激素環境與下視丘腦-垂體腎上腺 軸之間的相互作用。另外，發展SLE與影響凋亡細胞清除及免疫複合體之缺陷性免疫反應相關。損失免疫耐受性、過多T細胞輔助、缺陷性B細胞抑制及T輔助細胞1(Th1)轉移至Th2及Th17免疫反應引起B細胞機能亢進及產生病原性抗體。諸如化學物質、藥物、紫外光、飲食及病毒之外部因素亦促成疾病發作。

由於SLE為漸強及漸弱疾病，其通常用NSAID或低效能免疫抑制藥物(抗瘧疾藥及低劑量皮質類固醇)控制較輕度症候學(肌肉骨骼表現、皮膚表現及漿膜炎)。較長期及有效使用皮質類固醇，以及非生物疾病改善抗風濕藥物(DMARD)為亦可用以治療展示主要器官參與之彼等患者之標準治療。結合標準療法，存在生物DMARD療法以強化用於有較廣泛性疾病之彼等患者之治療。貝利單抗(belimumab)，一種單株抗體及B淋巴細胞刺激劑-特異性抑制劑，最近經批准與皮質類固醇及其他標準療法結合用於自體抗體-陽性SLE。另外，利妥昔單抗(Rituximab)，一種B細胞消耗劑，通常仿單核准適應症外使用作為用於對標準治療無反應之患者之急救藥物。然而，仍然需要可用於治療或預防SLE之預防性或治療性藥物。

本文提供治療、管理、改善及/或預防全身紅斑性狼瘡(SLE)之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。

在一個實施例中，該化合物為3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。

在一個實施例中，該化合物為3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，該化合物為3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，其具有以下結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或互變異構體。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，其具有以下結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或互變異構體。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

在某些實施例中，SLE之一或多種症狀得到治療、管理及/或預防。

本文亦提供適用於治療、預防、改善及/或管理SLE之醫藥組合物、單一單位劑型及套組，其包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物，視情況與一或多種其他治療劑之組合。

本文亦提供鑑定患有SLE，可能對用化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物進行之治療有反應之個體的方法。

本文亦提供評估化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物在治療、預防或管理SLE方面之功效的方法。

圖1圖解說明化合物1A在全身紅斑性狼瘡中之總體臨床研究設計。

圖2A、圖2B及圖2C描繪CRBN、IKZF1及IKZF3 mRNA在SLE周邊血液單核細胞中之過度表現。

圖3A、圖3B、圖3C及圖3D描繪化合物1A降低全血白血球子組中之艾俄洛斯(Aiolos)及伊卡洛斯(Ikaros)蛋白質含量。

圖4A及圖4B描繪B細胞刺激及化合物1A隨時間對伊卡洛斯及艾俄洛斯蛋白質含量之影響。

圖5A及圖5B描繪化合物1A抑制活體外SLE自體抗體產生。

圖6A描繪化合物1A在健康志願者中降低CD19+ B細胞中之艾俄洛斯表現。

圖6B描繪化合物1A在健康志願者中降低CD3+ T細胞中之艾俄洛斯表現。

圖7A描繪化合物1A在健康志願者中降低周邊血液CD19+ B細胞計數。

圖7B描繪化合物1A在健康志願者中對周邊血液CD3+ T細胞計數之影響。

圖8A描繪化合物1A在健康志願者中劑量依賴性地增加IL-2產生。

圖8B描繪化合物1A在健康志願者中劑量依賴性地降低離體IL-1β產生。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般技術者通常理解相同之含義。所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案以全文引用之方式併入。除非另外說明，否則在本文中一術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或減輕治療之疾病或與該疾病或 病狀相關之症狀之嚴重程度。該術語預期本文提供之化合物在治療之疾病或與該疾病或病狀相關之症狀發作之後投與。

如本文所用，「預防(prevent/prevention)」及該詞之其他形式包括抑制疾病或病症或特定疾病或病症之症狀之發作或進展。在一些實施例中，有癌症家族史之個體為預防性方案之候選者。一般而言，在癌症之情況下，術語「預防」係指在治療之疾病之病徵或症狀發作之前投與藥物。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「管理」包涵預防罹患特定疾病或病症之個體之該特定疾病或病症的復發、延長罹患疾病或病症之個體保持緩解之時間、降低個體之死亡率及/或維持與管理之疾病或病狀相關之症狀的嚴重程度之減輕或避免與管理之疾病或病狀相關之症狀。

如本文所用，術語「個體」或「患者」意謂動物，通常為哺乳動物，包括人類。

如本文所用且除非另外說明，否則術語化合物之「治療有效量」及「有效量」係指足以在疾病之治療、預防及/或管理中提供治療效益、足以延遲或最小化與待治療疾病或病症相關之一或多種症狀的量。術語「治療有效量」及「有效量」可涵蓋改良總體療法、減輕或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。

如本文所用且除非另外說明，否則術語化合物之「預防有效量」為足以預防疾病或病狀或與該疾病或病狀相關之一或多種症狀，或預防其復發之量。化合物之預防有效量意謂治療劑單獨或與其他藥劑組合在預防疾病中提供預防效益之量。術語「預防有效量」可涵蓋改良總體預防或增強另一預防劑之預防功效之量。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」包括(但不限於)可存在於本文提供之化合物中之酸基之鹽。在某 些酸性條件下，化合物可與多種無機酸及有機酸形成多種鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之鹽的酸為可形成包含藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、甲基硫酸鹽、麝香葡萄(muscate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、三乙碘化物及雙羥萘酸鹽。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「水合物」意謂本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之藉由非共價分子間力結合的水。水合物可為結晶或非結晶。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「溶劑合物」意謂由一或多種溶劑分子與本文提供之化合物之締合形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如單水合物、二水合物、三水合物、四水合物，及其類似物)。溶劑合物可為結晶或非結晶。

如本文所用且除非另外說明，否則術語「立體異構體」包涵所有對映異構性/立體異構性純及對映異構性/立體異構性增濃的本文提供之化合物。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「立體異構純」或「對映異構純」意謂化合物包含一種立體異構體且實質上不含其相對立體 異構體或對映異構體。舉例而言，當化合物含有80%、90%或95%或95%以上之一種立體異構體及20%、10%或5%或5%以下之相對立體異構體時，該化合物為立體異構或對映異構純。在某些情況下，當本文提供之化合物相對於特定對掌性中心為約80% ee(對映異構體過量)或80% ee以上，較佳等於或大於90% ee，且更佳相對於特定對掌性中心為95% ee時，認為該化合物相對於對掌性中心為光學活性或立體異構/對映異構純(亦即，實質上R-形式或實質上S-形式)。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「立體異構性增濃」或「對映異構性增濃」包涵本文提供之化合物之外消旋混合物以及其他立體異構體混合物(例如R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及70/30)。

術語「共同投與」及「與......組合」包括同時、並行或依序在無特定時間限制之情況下投與兩種或兩種以上治療劑(例如化合物I或本文提供之組合物及另一白血球活性(包括B細胞及/或T細胞、單核細胞、巨噬細胞及其他淋巴或骨髓衍生細胞類型之活性)調節劑或其他活性劑)。在一個實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物及至少一種其他試劑同時存在於細胞或個體身體中或同時施加其生物或治療性作用。在一個實施例中，治療劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，治療劑在單獨組合物或單位劑型中。

1化合物I

在某些實施例中，用於本文提供之方法(包括組合療法)及本文提供之組合物中的化合物I為下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，其具有以下結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或互變異構體。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，其具有以下結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或互變異構體。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。

在一個實施例中，該化合物為(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，該化合物選自3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮、3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽、(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮、(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽、(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮及(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如根據美國公開案第2011/0196150號中所描述之程序製備，該公開案之全部內容以引用之方式併入本文中。

用於製備之例示性方法描述於實例1中。

2治療方法

在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理全身紅斑性狼瘡(SLE)或其症狀之方法，其包含向患有SLE之患者投與治療或預防 有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。在一個實施例中，本文提供治療、預防及/或管理SLE或其症狀之方法，其包含向患有SLE之患者投與治療有效量之(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，本文提供預防SLE或其症狀之方法，其包含向處於患SLE之風險中之患者投與有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。在一個實施例中，本文提供預防SLE或其症狀之方法，其包含向處於患SLE之風險中之患者投與有效量之(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

片語「全身紅斑性狼瘡」在本文中與SLE及狼瘡互換使用，且係指此項技術中已知的疾病之所有表現(包括緩解及紅腫)。在SLE中，B淋巴細胞之異常機能亢進及免疫球蛋白γ(IgG)自體抗體之大規模異常產生起關鍵作用。此病理過程導致Ig包覆之細胞的螯合及破壞、補體蛋白質之固定及斷裂、及趨化因子(chemotaxin)、血管活性肽及破壞性酶向組織中之釋放(Hahn BH.Systemic Lupus Erythematosus.在Kasper DL,Braunwald E,Fauci AS,Hauser SL,Longo DL,Jameson JL編：Harrison's Principles of Internal Medicine(第16版).New York(US)：McGraw-Hill；2005.第1960-1967頁中)。

SLE之症狀在人與人之間變化，並且可能出現和消失。在大多數患者中，症狀包括關節疼痛及腫脹。常受影響關節為手指、手、腕部及膝部。一些患者患有關節炎。其他常見症狀包括：在進行深呼吸時胸部疼痛、疲勞、無其他原因之發熱、全身不適、不安或生病感覺 (不適感)、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、對日光敏感、皮疹，在面頰及鼻樑上之「蝶形」疹影響約一半患有SLE的人，在一些患者中，該疹在日光下變得較糟，並且該疹亦可能分佈廣泛。

其他症狀視哪一部分身體受影響而定，且可包括以下：腦及神經系統：頭痛、麻木、發麻、癲癇、視力問題、人格變化，消化道：腹痛、噁心及嘔吐，心臟：心律異常(心律不整)，肺部：咳血及呼吸困難，及皮膚：皮膚顏色有斑點，當冷時手指顏色變化(雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon))。

在一個實施例中，僅僅皮膚症狀在SLE中表現，亦即盤狀狼瘡。

在一個實施例中，SLE為皮膚型SLE。

在一個實施例中，本文提供治療中度、重度或極重度SLE之方法。如本文所用，術語「重度SLE」係指其中患者具有一或多個重度或危及生命症狀(諸如溶血性貧血、廣泛涉及心臟或肺、腎病或涉及中樞神經系統)的SLE病狀。

本文進一步提供獲得一或多個與SLE相關之臨床終點之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。

本文進一步提供增加患有SLE之患者之總體存活、客觀反應率、出現進展之時間、無進展存活及/或治療失敗時間之方法，其包含向該患者投與有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。

待向患者投與之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物之劑量變化相當廣 泛且可經歷健康護理醫師之判斷。化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物之劑量視諸如以下之因素而變化：待治療、預防或管理之特定適應症或症狀；患者之年齡及病狀；及使用之第二活性劑(若存在)之量。一般而言，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物可每日一次至四次或四次以上，以每公斤患者體重約0.005毫克至每公斤患者體重約10毫克之劑量在患者中投與，但以上劑量可適當地視患者之年齡、體重及醫學病狀及投與類型而變化。在一個實施例中，劑量為每公斤患者體重約0.01毫克至每公斤患者體重約5毫克、每公斤患者體重約0.05毫克至每公斤患者體重約1毫克、每公斤患者體重約0.1毫克至每公斤患者體重約0.75毫克或每公斤患者體重約0.25毫克至每公斤患者體重約0.5毫克。

在一個實施例中，每日給與一次劑量。在任何給定情況下，投與之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物之量將視諸如活性組分之溶解度、所用調配物及投與途徑之因素而定。在一個實施例中，施用局部濃度提供約0.01-10μM之細胞內暴露或濃度。

在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物以每日約0.1mg至約1000mg之量使用，且可以習知方式(例如治療、預防或管理時間期之每日投與相同量)、以循環(例如一週投與，一週不投與)或以在治療、預防或管理過程中增加或減少之量調整。在其他實施例中，劑量可為約1mg至約300mg、約0.1mg至約150mg、約1mg至約200mg、約10mg至約100mg、約0.1mg至約50mg、約1mg至約50mg、約10mg至約50mg、約20mg至約30mg或約1mg至約20mg。在其他實施例中，劑量可為約0.1mg至約100mg、約0.1mg至約50mg、約 0.1mg至約25mg、約0.1mg至約20mg、約0.1mg至約15mg、約0.1mg至約10mg、約0.1mg至約7.5mg、約0.1mg至約5mg、約0.1mg至約4mg、約0.1mg至約3mg、約0.1mg至約2mg或約1mg至約1mg。

在一些實施例中，投與化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每日約0.15mg至約0.6mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每隔一日給與0.3mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每日給與0.3mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為隔日給與0.6mg及0.3mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每日給與0.6mg。

在一些實施例中，患者開始進行高劑量治療，且若顯著不良作用持續，則相應地調整(亦即降低)劑量。舉例而言，患者可開始以0.6mg之劑量每日給與化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且若顯著不良作用持續，則可以逐步方式將劑量調整為隔日給與0.6mg及0.3mg，隨後調整為每日給與0.3mg，及調整為每隔一日給與0.3mg。

在一些實施例中，化合物係持續投與約2週至約16週之時間期。在一個實施例中，化合物係持續投與約28天之時間期。在另一實施例中，化合物係持續投與約56天之時間期。在另一實施例中，化合物係持續投與約84天之時間期。

在一些實施例中，經口投與該化合物。在一個實施例中，以膠囊形式投與該化合物。在一個實施例中，該膠囊呈約0.3mg之量。在另一實施例中，以錠劑形式投與該化合物。

在一些實施例中，本文提供一種鑑定患有全身紅斑性狼瘡 (SLE)，可能對用化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物進行之治療有反應之個體的方法，其包含：(a)測定來自該個體之第一樣品中生物標記之含量，其中該生物標記係選自由CRBN、IKZF1(伊卡洛斯)及IKZF3(艾俄洛斯)組成之群；及(b)比較該第一樣品中該生物標記之該含量與該生物標記之參考物含量；其中若該第一樣品中該生物標記之該含量高於該生物標記之該參考物含量，則該個體可能對該治療有反應。

在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之該化合物。

在一個實施例中，藉由使用獲自未患有SLE之健康個體之第二樣品製備參考物；且其中第二樣品來自與第一樣品相同之來源。

在一個實施例中，生物標記為CRBN。在另一實施例中，生物標記為IKZF1。在另一實施例中，生物標記為IKZF3。

在一個實施例中，量測生物標記中之僅一者之含量。在另一實施例中，同時監測生物標記中之兩者或兩者以上之含量。

在一個實施例中，第一樣品為周邊血液單核細胞(PBMC)。在另一實施例中，第一樣品為全血白血球。在一個實施例中，全血白血球為CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+單核細胞或粒細胞。

在一個實施例中，藉由測定生物標記之mRNA含量來量測生物標記中之一或多者之含量。在另一實施例中，藉由測定生物標記之cDNA含量來量測生物標記中之一或多者之含量。在另一實施例中，藉由測定生物標記之蛋白質含量來量測生物標記中之一或多者之含量。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧 基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在另一實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

在一些實施例中，本文提供一種評估化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物在治療、預防或管理全身紅斑性狼瘡(SLE)方面之功效的方法，其包含：(a)向患有SLE之個體投與該化合物；(b)自該個體獲得第一樣品；(c)測定該第一樣品中生物標記之含量；及(d)比較來自步驟(c)之該生物標記之該含量與該生物標記之參考物含量，其中與該參考物相比之該含量之變化為該化合物在治療SLE方面之該功效之指示。

在一個實施例中，該方法進一步包含調整向個體投與之該化合物之量。

在一個實施例中，藉由使用獲自未患有SLE之健康個體之第二樣品製備參考物；且其中第二樣品來自與第一樣品相同之來源。在另一實施例中，藉由使用在投與該化合物之前獲自個體之第二樣品製備參考物；且其中第二樣品來自與第一樣品相同之來源。

在一個實施例中，生物標記為CRBN。在另一實施例中，生物標記為IKZF1。在另一實施例中，生物標記為IKZF3。在另一實施例中，生物標記為SLE自體抗體。在一個實施例中，SLE自體抗體為抗dsDNA自體抗體。在另一實施例中，SLE自體抗體為抗磷脂自體抗體。在另一實施例中，生物標記為周邊血液B細胞計數。在另一實施例中，生物標記為周邊血液T細胞計數。在另一實施例中，生物標記為IL-1β。在另一實施例中，生物標記為IL-2。

在一個實施例中，與參考物相比第一樣品中生物標記之含量降低為該化合物在治療SLE方面之功效之指示。在另一實施例中，與參考物相比第一樣品中生物標記之含量增加為該化合物在治療SLE方面之功效之指示。

在一個實施例中，量測生物標記中之僅一者之含量。在另一實施例中，同時監測生物標記中之兩者或兩者以上之含量。

在一個實施例中，第一樣品為周邊血液單核細胞(PBMC)。在另一實施例中，第一樣品為全血白血球。在一個實施例中，全血白血球為CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+單核細胞或粒細胞。

在一個實施例中，藉由測定生物標記之mRNA含量來量測生物標記中之一或多者之含量。在另一實施例中，藉由測定生物標記之cDNA含量來量測生物標記中之一或多者之含量。在另一實施例中，藉由測定生物標記之蛋白質含量來量測生物標記中之一或多者之含量。

在一個實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在另一實施例中，該化合物為(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

3組合療法

在本文提供之方法及組合物中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物可與其他藥理活性化合物(「第二活性劑」)組合。某些組合可在治療SLE及與SLE相關之病狀及症狀中協同起作用。化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物亦可起緩解與某些第二活性劑相關之不良作用的作用，且反之亦然。

在本文提供之方法及組合物中，可使用一或多種第二活性成分或活性劑。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。

在另一實施例中，本文提供之治療方法包含投與第二治療劑，其中該第二治療劑為消炎藥，例如類固醇消炎藥，或非類固醇消炎藥(NSAID)、乙醯胺苯酚、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、乙醯水楊酸及其類似物。在投與NSAID之更特定實施例中，亦可投與質子泵抑制劑(PPI)，例如奧美拉唑(omeprazole)。在一個實施例中，消炎藥劑為皮質類固醇。在另一實施例中，消炎藥劑為秋水仙鹼。

在另一實施例中，第二治療劑為免疫調節化合物或免疫抑制化合物，諸如硫唑嘌呤(Imuran^TM、Azasan^TM)、甲胺喋呤(Rheumatrex^TM、Trexall^TM)、青黴胺(Depen^TM、Cuprimine^TM)、環磷醯胺(Cytoxan^TM)、黴酚酸酯(CellCept^TM、Myfortic^TM)、波生坦(bosentan)(Tracleer®)、潑尼松(prednisone)(Deltasone^TM、Liquid Pred^TM)，及PDE5抑制劑。在另一實施例中，其中受影響個體具有指端潰瘍及肺高血壓，可投與血管舒張劑，諸如前列環素(伊洛前列素(iloprost))。

在另一實施例中，第二治療劑為HDAC抑制劑，諸如羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸或貝林諾他(belinostat)；或生物試劑，諸如介白素、免疫調節單株抗體或卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)。

在另一實施例中，第二治療劑為ActRII受體之抑制劑或活化素-ActRII抑制劑。ActRII受體之抑制劑包括ActRIIA抑制劑及ActRIIB抑制劑。ActRII受體之抑制劑可為包含ActRII之活化素結合域的多肽。在某些實施例中，包含活化素結合域之多肽與抗體之Fc部分連接(亦即產生包含ActRII受體之包含活化素結合域之多肽及抗體之Fc部分的結合物)。在某些實施例中，活化素結合域經由連接子(例如肽連接子) 與抗體之Fc部分連接。

選擇用於活化素或ActRIIA結合之非抗體蛋白質之實例及其設計及選擇方法見於WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、US 2003/0133939及US 2005/0238646中，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。

在一個實施例中，ActRII受體之抑制劑為ACE-11。在另一實施例中，ActRII受體之抑制劑為ACE-536。

在另一實施例中，第二治療劑為習知用於治療SLE之藥劑。此等藥劑之實例包括(但不限於)NSAID、皮質類固醇、非生物疾病改善抗風濕藥物(DMARD)及生物DMARD療法(例如貝利單抗及利妥昔單抗)。

可投與適用於治療SLE或其症狀之以上治療劑之任何組合。此等治療劑可與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物任意組合，同時或作為單獨治療過程投與。

4週期療法

在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物週期性向患者投與。週期療法涉及持續一定時間期投與活性劑，隨後暫停(亦即停止投與)一定時間期，且重複此依序投與。週期療法可減少對療法中之一或多者之抵抗性的形成，避免或減少療法中之一者之副作用及/或改良治療功效。

因此，在一個實施例中，本文提供之化合物係在四週至六週週期內以單一或分次給藥每日投與，其中暫停時間期為約一週或兩週。週期療法進一步允許給藥週期之頻率、數目及時長增加。因此，另一實施例包涵投與本文提供之化合物持續比當單獨投與時之典型週期更 多之週期。在另一實施例中，投與本文提供之化合物持續比與通常將在尚未投與第二活性劑之患者中產生劑量限制性毒性之週期數更多之週期數。

在一個實施例中，本文提供之化合物係以每日約0.03毫克至每日約10毫克之劑量每日且連續投與三週或四週，隨後暫停一週或兩週。在其他實施例中，劑量可為約0.1mg至約8mg、約0.3mg至約6mg、約1mg至約4mg或約2mg，隨後暫停。

在一個實施例中，本文提供之化合物及第二活性劑係經口投與，其中在四週至六週之週期期間，本文提供之化合物的投與係在第二活性成分之前30分鐘至60分鐘發生。在另一實施例中，本文提供之化合物及第二活性劑之組合係以每個週期經約90分鐘藉由靜脈內輸注而投與。

通常，向患者施以組合治療期間之週期數將為約1個週期至約24個週期、約2個週期至約16個週期或約4個週期至約3個週期。

5醫藥組合物及劑型

醫藥組合物可用於製備個別、單一單位劑型。本文提供之醫藥組合物及劑型包含本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、外消旋體、籠形物或前藥。醫藥組合物及劑型可進一步包含一或多種賦形劑。

本文提供之醫藥組合物及劑型亦可包含一或多種額外活性成分。視情況存在之第二或額外活性成分之實例在上文中揭示。

本文提供之單一單位劑型適合於經口、黏膜(例如經鼻、舌下、陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)、表面(例如滴眼劑或其他眼用製劑)、經皮(transdermal/transcutaneous)投與患者。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁膠劑；糖衣錠；口含 錠；分散液；栓劑；散劑；氣溶膠(例如經鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠；適用於經口或黏膜投與患者之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於非經腸投與患者之液體劑型；適用於表面投與之滴眼劑或其它眼用製劑；及可經復水以提供適用於非經腸投與患者之液體劑型的無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。

劑型之組成、形狀及類型通常將視其用途而變。舉例而言，在急性治療疾病中所使用之劑型可含有比慢性治療相同疾病中所使用之劑型更大量之一或多種其所包含之活性成分。類似地，非經腸劑型可含有比用於治療相同疾病之口服劑型更少量之一或多種其所包含之活性成分。使用特定劑型之此等及其他方式將彼此不同，將易於為熟習此項技術者顯而易見。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing,Easton PA(2000)。

在一個實施例中，醫藥組合物及劑型包含一或多種賦形劑。適合之賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且適合之賦形劑之非限制性實例提供於本文中。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中所熟知之多種因素而定，該等因素包括(但不限於)將劑型投與患者之方式。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，一些活性成分之分解可因一些賦形劑(諸如乳糖)或當暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分尤其易發生該加速之分解。因此，提供含有(若有)很少乳糖、其他單醣或二醣之醫藥組合物及劑型。如本文所用，術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若有)的量不足以實質上增加活性成分之降解速率。

無乳糖組合物可包含此項技術中所熟知且例如在U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中所列出之賦形劑。一般而言， 無乳糖組合物包含呈醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在一個實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。

亦提供包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此係由於水可促進一些化合物降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存以測定調配物隨時間流逝之諸如存放期或穩定性之特徵的方式。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物的影響可非常重要，因為在製造、加工、封裝、儲存、運輸及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。

無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分成分及低水分或低濕氣條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間實質上接觸水分及/或濕氣，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分之醫藥組合物及劑型為無水的。

無水醫藥組合物應以維持其無水性質之方式來製備及儲存。因此，在一個實施例中，無水組合物係使用已知防止暴露於水之材料來封裝，因此該等材料可包括於適合之調配套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)：氣密密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。

亦提供包含一或多種減少活性成分將分解之速率之化合物的醫藥組合物及劑型。本文中稱作「穩定劑」之此等化合物包括(但不限於)抗氧化劑，諸如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。

如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成分之量及特定類型可視諸如(但不限於)將其投與患者之途徑的因素而不同。在一個實施例中，劑型包含呈約0.10mg至約500mg之量的本文提供之化合物。在 其他實施例中，劑型包含呈約0.1mg、1mg、2mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg之量的本文提供之化合物。

在其他實施例中，劑型包含呈1mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg之量的第二活性成分。當然，第二活性劑之特定量將視所用特定藥劑、所治療或管理之疾病或病症、本文提供之化合物之量及並行投與患者之任何視情況存在之額外活性劑而定。

5.1口服劑型

適合於經口投與之醫藥組合物可以離散劑型提供，該等離散劑型諸如(但不限於)錠劑(例如咀嚼錠劑)、囊片、膠囊及液體(例如調味糖漿)。此等劑型含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥劑學方法來製備。一般參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing,Easton PA(2000)。

本文提供之口服劑型係藉由根據習知醫藥混配技術將精細摻合物中之活性成分與至少一種賦形劑組合來製備。視投藥所需之製劑形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適合於在口服液體或氣溶膠劑型中使用之賦形劑包括(但不限於)水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適合於在固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。

在一個實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊，在此情況下使用固體賦形劑。在另一實施例中，錠劑可由標準水性或非水性技術加以塗覆。此等劑型可由藥劑學方法中之任一者來製備。一般而言，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均 一且精細摻合，且隨後必要時使產物成形為所要呈現形式來製備。

舉例而言，錠劑可藉由壓製或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合機器中壓製視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而製成。

可在本文提供之口服劑型中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適合於在醫藥組合物及劑型中使用之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉，明膠，諸如阿拉伯膠之天然及合成膠，海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽，粉末狀黃蓍，瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)，聚乙烯吡咯啶酮，甲基纖維素，預糊化澱粉，羥丙基甲基纖維素(例如第2208、2906、2910號)，微晶纖維素及其混合物。

微晶纖維素之適合形式包括(但不限於)：以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售之物質(購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。特定黏合劑為以AVICEL RC-581出售之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物。適合無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103^TM及Starch 1500 LM。

適合於在本文提供之醫藥組合物及劑型中使用之填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉及其混合物。在一個實施例中，醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。

崩解劑可用在組合物中，以提供可在暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存中崩解，而含有過少崩解劑 之彼等錠劑可能無法依所要速率崩解或無法在所要條件下崩解。因此，可使用不會過多亦不會過少而有害地改變活性成分釋放之足夠量之崩解劑以形成固體口服劑型。所使用之崩解劑之量根據調配物之類型變化，且係彼等一般技術者易於辨別者。在一個實施例中，醫藥組合物包含約0.5重量%至約15重量%之崩解劑或約1重量%至約5重量%之崩解劑。

可在醫藥組合物及劑型中使用之崩解劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻酸、其他纖維素、膠狀物及其混合物。

可在醫藥組合物及劑型中使用之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如矽酸鹽矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.(Baltimore,MD)製造)、合成二氧化矽之凝聚型氣溶膠(由Degussa Co.(Plano,TX)出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.(Boston,MA)出售之熱解二氧化矽產品)及其混合物。若有使用，則潤滑劑之用量可以佔其所併入之醫藥組合物或劑型之約1重量%以下。

在一個實施例中，固體口服劑型包含本文提供之化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、無水二氧化矽膠體及明膠。

5.2控制釋放劑型

諸如本文提供之化合物之活性成分可藉由控制釋放方式或藉由 一般技術者熟知之遞送裝置投與。實例包括(但不限於)美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號中所描述之彼等，該等專利中之每一者以引用之方式併入本文中。此等劑型可用於使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合以提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，從而以變化之比例提供所要之釋放曲線。可容易地選擇一般技術者已知之適合控制釋放調配物(包括本文所述之彼等調配物)以與本文提供之活性成分一起使用。因此，所提供之組合物包涵適用於經口投與之單一單位劑型，諸如(但不限於)適合於控制釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠及囊片。

所有控制釋放醫藥產品皆具有改良藥物療法以超越由其非控制性對應物所達成者之共同目標。理想地，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵為採用最少量之藥物以最短的時間治癒或控制病症。控制釋放調配物之優勢包括藥物活性擴展、給藥頻率降低及個體順應性增加。另外，可使用控制釋放調配物以影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可由此影響副作用(例如不良作用)出現。

大多數控制釋放調配物經設計以最初釋放迅速產生所需治療作用之量的藥物(活性成分)，且逐步及連續地釋放其他量之藥物以歷經 延長時間段維持此治療或預防作用之程度。為在體內維持藥物之該恆定含量，藥物必須以將替代經代謝且自體內排泄之藥物之量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可受各種條件刺激，該等條件包括(但不限於)pH、溫度、酶、水或其他生理學條件或化合物。

在某些實施例中，藥物可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與模式投與。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在另一實施例中，可將控制釋放系統置放於個體中由技術醫師確定之適當部位處，亦即因此僅僅需要一部分全身劑量(參見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。其他控制釋放系統論述於Langer之評論中(Science 249：1527-1533(1990))。活性成分可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。隨後在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此等非經 腸組合物中活性成分之百分比高度視其特定性質以及個體需要而定。

5.3非經腸劑型

非經腸劑型可由各種途徑投與患者，該等途徑包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。在一些實施例中，非經腸劑型之投與繞過患者之抗污染物天然防護，且由此，在此等實施例中，非經腸劑型為無菌的或能夠在投與患者之前滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)待注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之乾燥產品、待注射懸浮液及乳液。

可用於提供非經腸劑型之適合媒劑為熟習此項技術者所熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

亦可將增加本文所揭示之活性成分中之一或多者之溶解度的化合物併入非經腸劑型中。舉例而言，可使用環糊精及其衍生物以增加本文提供之化合物之溶解度。參見例如美國專利第5,134,127號，其以引用的方式併入本文中。

5.4表面及黏膜劑型

本文提供之表面及黏膜劑型包括(但不限於)噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑或熟習此項技術者已知之其他形式。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版、第18版及第20版，Mack Publishing,Easton PA(1980、1990及2000)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea及Febiger,Philadelphia(1985)。適合於治療口腔內之黏膜組織之劑型可調配成漱 口水或口服凝膠。

可用於提供本文所包涵之表面及黏膜劑型之適合賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質為熟習醫藥技術者所熟知，且視特定醫藥組合物或劑型將施與之特定組織而定。在一個實施例中，賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物以形成無毒及醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。亦可將增濕劑或保濕劑添加至醫藥組合物及劑型中。額外成分之實例在此項技術中熟知。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版、第18版及第20版，Mack Publishing,Easton PA(1980、1990及2000)。

亦可調整醫藥組合物或劑型之pH以改良一或多種活性成分之遞送。此外，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良遞送。亦可將諸如硬脂酸鹽之化合物添加至醫藥組合物或劑型中以改變一或多種活性成分之親水性或親脂性以改良遞送。在其他實施例中，硬脂酸鹽可充當調配物之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，或遞送增強劑或穿透增強劑。在其他實施例中，活性成分之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、籠形物或立體異構體可用於進一步調整所得組合物之特性。

5.5套組

在一個實施例中，本文提供之活性成分並不同時或藉由相同投與途徑投與患者。在另一實施例中，提供可使投與適當量之活性成分簡單化之套組。

在一個實施例中，套組包含本文提供之化合物之劑型。套組可進一步包含額外活性成分，諸如其他消炎、免疫調節或免疫抑制化合物，或其組合。其他活性成分之實例包括(但不限於)本文所揭示之活性成分。

在其他實施例中，套組可進一步包含用於投與活性成分之裝置。此等裝置之實例包括(但不限於)針筒、滴液袋、貼片及吸入器。

套組可進一步包含供移植用細胞或血液以及可用於投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分係以須經復水以供非經腸投與的固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，活性成分可溶解於該媒劑中以形成適合非經腸投與的無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

1.實例

以說明方式呈現以下實例而非限制。在實例中，測試化合物係指(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。

1.1實例1：製備(S)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

1.1.1 3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯

將3-羥基-2-甲基苯甲酸(105g，690mmol)添加至含MeOH(800mL)之配備有冷凝器、溫度計及攪拌棒之2L三頸圓底燒瓶中，隨後添加MeOH(250ml)。向以上溶液中添加H₂SO₄(10mL，180mmol)。在62℃下攪拌反應混合物17小時。真空移除溶劑。在室溫下將殘餘物(200mL)緩慢添加至水(600mL)中且形成白色固體。在冰浴中攪拌懸浮液30分鐘且過濾。用水(5×250mL)洗滌固體且乾燥得到呈白色固體之3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(100g，87%產率)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH=167；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.28(s,3H,CH₃),3.80(s,3H,CH₃),6.96-7.03(m,1H,Ar),7.09(t,J=7.8Hz,1H,Ar),7.14-7.24(m,1H,Ar),9.71(s,1H,OH)。

1.1.2 3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯

向配備有攪拌棒及溫度計之1L三頸RB燒瓶中添加DMF(300mL)、3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(90g，542mmol)及咪唑(92g，1,354mmol)。歷經20分鐘逐份向以上溶液中添加TBDMS-Cl(90g，596mmol)以將內部溫度控制在15-19℃之間，且在添加之後，內部溫度降至1℃以下。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物添加至冰水(500mL)中，且將所得溶液分成兩份(700mL×2)。每一份用EtOAc(700mL)萃取。用冷水(350mL)及鹽水(350mL)洗滌各有機層。合併有機層且藉由MgSO₄乾燥。濃縮合併之有機層得到呈淡棕色油狀物之3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯 (160g，100%粗產率)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH=281；¹H NMR(DMSO-d₆)δ -0.21(s,6H,CH₃,CH₃),0.73-0.84(m,9H,CH₃,CH₃,CH₃),2.10(s,3H,CH₃),3.60(s,3H,CH₃),6.82(dd,1H,Ar),6.97(t,J=7.9Hz,1H,Ar),7.13(dd,J=1.1,7.7Hz,1H,Ar)。

1.1.3 2-溴甲基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯

在室溫下向含3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(78.4g，280mmol)之乙酸甲酯(500mL)中添加NBS(49.8g，280mmol)，得到橙色懸浮液。所得反應混合物在油浴中在40℃下加熱且藉由300wt日光燈泡在回流下照射4小時。冷卻反應混合物且藉由Na₂SO₃溶液(2×600mL，50%飽和濃度)、水(500mL)及鹽水(600mL)洗滌。有機層藉由MgSO₄乾燥且藉由木炭脫色。濃縮有機層得到呈淡棕色油狀物之2-溴甲基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯(96g，91%粗產率)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS M-Br=279；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 0.05-0.11(m,6H,CH₃,CH₃),0.82(s,9H,CH₃,CH₃,CH₃),3.65(s,3H,CH₃),4.74(s,2H,CH₂),6.94(dd,J=1.3,8.1Hz,1H,Ar),7.10-7.20(m,1H,Ar),7.21-7.29(m,1H,Ar)。

1.1.4 4-胺甲醯基-丁酸甲酯

在2L圓底燒瓶中向2-(溴甲基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)苯 甲酸甲酯(137.5g，325mmol)於乙腈(1100mL)中之攪拌溶液中添加4,5-二胺基-5-側氧基戊酸甲酯鹽酸鹽(70.4g，358mmol)。經由加料漏斗歷經10分鐘向懸浮液中添加DIPEA(119ml，683mmol)且在室溫下攪拌懸浮液1小時，隨後在油浴中在40℃下加熱混合物23小時。在真空下濃縮反應混合物。在乙醚(600mL)中攪拌殘餘物，且沈澱出白色固體。過濾混合物且用乙醚(400mL)洗滌固體。濾液用HCl(1N，200mL)、NaHCO₃(飽和，200mL)及鹽水(250mL)洗滌。單獨保存水性酸層及鹼層。隨後固體進一步用乙醚(250mL)洗滌且液體用以上酸溶液及鹼溶液洗滌。合併兩個有機層且在真空下濃縮得到呈棕色油狀物之4-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-4-胺甲醯基-丁酸甲酯(152g，115%粗產率，77%純度(藉由H NMR))。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH=407。

1.1.5 4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯

歷經5分鐘向5-胺基-4-(4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸甲酯(152g，288mmol)於DMF(500mL)及水(55mL)中之攪拌冷溶液中逐份添加K₂CO₃(19.89g，144mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物40分鐘。在冰浴中冷卻反應混合物。向混合物中緩慢添加HCl(12M，23.99ml，288mmol)。在添加之後，向混合物中添加乙腈(280mL)且沈澱出固體。在室溫下攪拌混合物10分鐘且過濾。用乙腈(50mL×4)洗滌固體。在高真空下濃縮濾液得到黃色油狀物(168g)。將該油狀物溶解於乙腈(600mL)中且在 室溫下攪拌10分鐘。過濾混合物且用乙腈(25mL×2)洗滌固體。在高真空下濃縮濾液得到黃色油狀物(169g)，將其添加至水(1200mL)與乙醚(1000mL)之混合物中。攪拌混合物3分鐘且分離各層。在高真空下濃縮水溶液且在乙腈(160mL)中攪拌殘餘物且在隔夜攪拌之後形成白色固體。過濾混合物得到呈白色固體之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(46g，54%產率)。濃縮濾液且殘餘物在乙腈(60mL)中進一步結晶，得到較多呈白色固體之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(11.7g，14%產率)。濃縮濾液且藉由ISCO層析純化殘餘物，得到較多呈白色固體之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(13.2g，15%產率)。獲得之總產物為70.9g，83%產率：LCMS MH=293；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 1.95-2.34(m,4H,CH₂,CH₂),3.51(s,3H,CH₃),4.32(d,J=17.6Hz,1H,CHH),4.49(d,J=17.4Hz,1H,CHH),4.73(dd,J=4.7,10.2Hz,1H,CHH),6.99(dd,J=0.8,7.9Hz,1H,Ar),7.10-7.23(m,2H,Ar,NHH),7.25-7.38(m,1H,Ar),7.58(s,1H,NHH),10.04(s,1H,OH)。

1.1.6 3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

步驟1：向3-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(2.5g，8.56mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加三苯基膦(聚合物支撐1.6mmol/g，12g，18.8mmol)。在室溫下攪拌混合物15分 鐘。在0℃下添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.96mL，18.8mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(2.62g，12.4mmol)，且使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且濃縮濾液。在用二氯甲烷及甲醇(梯度，產物在6%甲醇下出現)溶離之矽膠管柱上純化所得油狀物，得到4-胺甲醯基-4-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，54%產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟2：在0℃下向4-胺甲醯基-4-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，4.57mmol)之THF溶液(50mL)中添加第三丁醇鉀(0.51g，4.57mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘且用1N HCl(5mL，5mmol)隨後飽和NaHCO₃(25mL)淬滅。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經MgSO₄乾燥且濃縮。在攪拌下向所得固體中添加EtOAc(10mL)隨後己烷(10mL)。過濾懸浮液，得到呈白色固體之3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.5g，73%產率)。HPLC：Waters Symmetry C₁₈,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm，在5min內梯度至95/5乙腈/0.1% H₃PO₄,：t_R=4.78min(97.5%)；mp：210-212℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 1.86-2.09(m,1H,CHH),2.29-2.38(m,4H,CH₂,CH₂),2.44(dd,J=4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH₂),3.52-3.61(m,4H,CH₂,CH₂),4.18-4.51(m,2H,CH₂),5.11(dd,J=5.0,13.3Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH₂),7.27-7.38(m,5H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.98(s,1H,NH)¹³C NMR(DMSO-d₆)δ 22.36,31.21,45.09,51.58,53.14,62.10,66.17,69.41,114.97,115.23,127.64,128.99,129.81,129.95,133.31,135.29,137.68,153.50,168.01,170.98,172.83；LCMS：465；C₂₅H₂₇N₃O₅+0.86 H₂O之分析計算值：C,64.58； H,6.23；N,9.04；實驗值：C,64.77；H,6.24；N,8.88。

(S)-3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(R)-3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮自3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮經由對掌性分離製備。

1.2實例2：臨床研究-SLE

1.2.1研究設計

進行2階段、隨機化、安慰劑對照、雙盲、預備、多中心研究以評估化合物1在患有SLE之個體中之初步功效、安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及藥物遺傳學。此研究以兩個部分進行。

第1部分

第1部分為隨機化、雙盲、安慰劑對照、遞增劑量研究，用以評估化合物1A在SLE個體中之安全性及耐受性。在第1部分中之個體參與將由3個階段組成：

●治療前篩選階段：在研究產品(IP)之第一次給藥之前多達28天

●治療階段：多達84天

●觀察階段：治療後84天

總共約40名個體將使用互動式語音響應系統(IVRS)以化合物1A(每隔一日[QOD]0.3mg、每日[QD]0.3mg、隔日0.6mg及0.3mg及0.6mg QD)或匹配安慰劑之4：1比率(對於各劑量組，8名個體在IP組中且2名個體在安慰劑組中)隨機化成4個劑量組。個體將平行隨機化成前兩個劑量組，0.3mg QOD及0.3mg QD。在確認前兩個劑量組之安全性之後，剩餘個體隨後將以依序劑量遞增方式(首先隔日0.6mg及0.3mg劑量組，隨後0.6mg QD劑量組)隨機化成隔日0.6mg及0.3mg劑量組，及0.6mg QD劑量組。對於所有劑量組治療階段將為持續高達84天。較早停止IP之個體將進入持續84天時間期之觀察追蹤階段。 在自研究較早終止之所有情況下，將鼓勵個體完成較早終止訪視。第1部分用藥投與進度之圖形表示顯示於圖1中。

將允許所有個體在研究過程期間保持羥基氯奎、氯奎及/或奎納克林之穩定劑量，假設個體在其基線訪視之前攝取此等抗瘧疾藥中之一者

16週且在給藥之前及在整個研究中維持穩定劑量至少4週。將不准許額外全身免疫抑制劑。另外，視需要將准許用全身止癢劑及/或全身鎮痛劑進行之(PRN)治療，然而，個體必須在所有研究訪視之前48小時停止使用所有全身止癢劑且在所有研究訪視之前12小時停止使用全身鎮痛劑。PRN可使用口服非類固醇消炎藥(NSAID)，但必須在所有研究訪視之前12小時停止。將僅在每日10mg或10mg以下之劑量下准許使用口服皮質類固醇且在研究參與期間必須維持在穩定劑量下。在研究期間將不准許IV皮質類固醇。將不准許針對狼瘡之皮膚表現之其他局部或全身治療。

在劑量組1(0.3mg QOD)及劑量組2(0.3 QD)中之至少8名個體完成治療階段之前28天之後，將進行安全性及耐受性評估。若認為劑量組1及2安全，則個體將繼續接受研究藥物高達84天且將開始使個體參與至劑量組3(隔日0.6mg及0.3mg)中。在劑量組3(隔日0.6mg及0.3mg)中之至少8名個體完成治療階段之前28天之後，將進行安全性及耐受性評估。若認為劑量組3安全，則個體將繼續接受研究藥物高達84天且將開始使個體參與至劑量組4(0.6mg QD)中。在劑量組4(0.6mg QD)中之至少8名個體完成治療階段之前28天之後，將進行安全性及耐受性評估。若認為劑量組4可接受，則個體將繼續接受研究藥物高達84天。

個體將保持其指定治療高達84天。在個體經歷臨床顯著IP相關不良事件(AE)之情況下，將准許劑量中斷高達14天。若個體不能保持其指定劑量，則其將減少其劑量至下一最低給藥方案。劑量減少將如下 進行：

●進行0.6mg QD之個體將減少其劑量至隔日0.6mg/0.3mg

●進行隔日0.6mg/0.3mg之個體將減少其劑量至0.3mg QD

●進行0.3mg QD之個體將減少其劑量至0.3mg QOD

●進行0.3mg QOD之個體將減少其劑量至安慰劑

在研究期間個體將僅准許減少其劑量一次。改變IP給藥之決策將基於研究者之臨床判斷。在給藥變化之前應告知主持者減少劑量之意圖。可任憑主持者替換在完成28天治療之前自研究停止之個體(對於第1部分高達總共10名個體)。

將不准許參與研究之第1部分之個體參與研究之第2部分。

第2部分

第2部分為隨機化、安慰劑對照、雙盲、平行組研究，用以評估化合物1A在皮膚型SLE個體中之功效及安全性。第2部分將僅在一旦高達8名個體已完成第1部分之0.6mg QD劑量組中之28天治療且完成第1部分中之0.6mg QD劑量組之28天安全性評估後即開始。

在第2部分中之個體參與將由3個階段組成：

●治療前篩選階段：在開始IP之前高達28天

●治療階段：多達84天

●觀察階段：治療後84天

高達總共約100名個體將使用IVRS隨機化成化合物1A(0.3mg QOD、0.3mg QD、隔日0.6mg及0.3mg及0.6mg QD)之4個劑量組或匹配安慰劑組(20名個體在各化合物1A給藥組中且20名個體在安慰劑組中)。第2部分中包括之劑量組將視第1部分之結果而定。未證明充分安全性、耐受性或PD之任何劑量組可不用於第2部分中。對於第2部分治療階段將為持續高達84天。較早停止IP之個體將進入持續84天時間期之觀察追蹤階段。在自研究較早終止之所有情況下，將鼓勵個 體完成較早終止訪視。

將允許所有個體在研究過程期間保持羥基氯奎、氯奎及/或奎納克林之穩定劑量，假設個體在其基線訪視之前攝取此等抗瘧疾藥中之一者

16週且在給藥之前及在整個研究中維持穩定劑量至少4週。將不准許額外全身免疫抑制劑。另外，將准許用全身止癢劑及/或全身鎮痛劑進行之PRN治療。然而，個體必須在所有研究訪視之前48小時停止使用所有全身止癢劑且在所有研究訪視之前12小時停止使用全身鎮痛劑。PRN可使用口服NSAID，但必須在所有研究訪視之前12小時停止。將僅在每日10mg或10mg以下之劑量下准許使用口服皮質類固醇且在研究參與期間必須維持在穩定劑量下。在研究期間將不准許IV皮質類固醇。將不准許針對SLE之皮膚表現之其他表面、局部或全身治療。

個體將保持其指定治療高達84天。在個體經歷臨床顯著IP相關AE之情況下，將准許劑量中斷高達14天。若個體不能保持其指定劑量，則其將減少其劑量至下一最低給藥方案。劑量減少將如下進行：

●進行0.6mg QD之個體將減少其劑量至隔日0.6mg/0.3mg

●進行隔日0.6mg/0.3mg之個體將減少其劑量至0.3mg QD

●進行0.3mg QD之個體將減少其劑量至0.3mg QOD

●進行0.3mg QOD之個體將減少其劑量至安慰劑

在研究期間個體將僅准許減少其劑量一次。改變IP給藥之決策將基於研究者之臨床判斷。在給藥變化之前應告知主持者減少劑量之意圖。

可任憑主持者替換在完成28天治療之前自研究停止之個體(在第2部分中高達總共10名個體)。

對於第1部分及第2部分兩者，個體將具有定期預定訪視以評估IP活性及安全性。將如表1及2中所描述完成所需評估。

^a 在開始IP前需要FCBP具有2個陰性妊娠測試(至少25mIU/mL之敏感性)。第一妊娠測試必須在開始IP之前10天至14天內進行且第二測試必須在開始IP之24小時內進行。個體可不接受IP直至研究者已證實此等妊娠測試之結果為陰性。有規律或無月經循環之FCBP必須每週進行妊娠測試持續研究參與之前4週且隨後在研究時每28天、在研究停止時及在研究停止之後第28天進行。若月經循環不規律，則妊娠測試必須每週進行持續前28天且隨後在研究時每14天、在研究停止時及在研究停止之後第99天及第113天進行。

^b必須關於妊娠注意事項及胎兒暴露風險諮詢所有男性及FCBP個體。在停止研究產品28天期間及28天內亦必須針對共用研究產品及供給血液諮詢所有個體。

^a 在開始IP前需要FCBP具有2個陰性妊娠測試(至少25mIU/mL之敏感性)。第一妊娠測試必須在開始IP之前10天至14天內進行且第二測試必須在開始IP之24小時內進行。個體可不接受IP直至研究者已證實此等妊娠測試之結果為陰性。有規律或無月經循環之FCBP必須每週進行妊娠測試持續研究參與之前4週且隨後在研究時每28天、在研究停止時及在研究停止之後第28天進行。若月經循環不規律，則妊娠測試必須每週進行持續前28天且隨後在研究時每14天、在研究停止時及在研究停止之後第99天及第113天進行。

^b必須關於妊娠注意事項及胎兒暴露風險諮詢所有男性及FCBP個體。在停止研究產品28天期間及28天內亦必須針對共用研究產品及供給血液諮詢所有個體。

在完成第1部分或第2部分之治療階段或自其停止之後，將在28天觀察追蹤階段中每兩週追蹤所有個體(包括過早中斷)持續前28天且隨後每月追蹤持續剩餘56天。此研究將依照方案、優良臨床實驗規範(GCP)及適用規定需求進行。

1.2.2.研究群體

研究群體由在為了第1部分及第2部分簽署ICD時年齡為18歲及18歲以上之男性及女性個體組成。

在篩選時第1部分中之個體需要具有SLE之確立診斷，其如用於SLE分類之1982美國風濕病學會(ACR)修訂準則(1982 American College of Rheumatology(ACR)Revised Criteria for Classification of SLE)之1997更新版所定義。

第2部分中之個體需要具有：

●在篩選時SLE之確立診斷，其如用於SLE分類之1982 ACR修訂準則之1997更新版所定義

●SLE之臨床診斷，在篩選之前狼瘡疾病之皮膚學表現持續至少16週，且基於Gilliam分類之在皮膚活檢上之一致發現

●在基線處足夠嚴重程度之活性皮膚病變，基於皮膚狼瘡面積及嚴重程度指數(CLASI)(CLASI活動記分

10)

●在基線處活動性SLE關節炎，其定義為至少3個觸痛關節

●與SLE相關之陽性抗體，其必須包括以下中之一者：

○定義為在篩選時間期內經由免疫螢光分析(IFA)，1：160或1：160以上之效價之抗核抗體(ANA)

○定義為在篩選時間期內

30IU之陽性ds-DNA抗體

○在篩選時間期內之抗核抗體(SS-A[Ro]、SS-B(La)、史密斯(Smith)或RNP)

1.2.3研究時長

對於第1部分及第2部分參與者，各個體之研究參與時長為196天(高達28天篩選階段，84天治療階段及84天觀察追蹤階段)。

試驗結束定義為最後一名個體之最後一次訪視以完成研究之日期，或一級、二級及/或探索性分析所需之來自最後一名個體之最後資料點之接收日期，如方案及/或統計分析計劃中預先指定(無論哪個為較晚日期)。

1.2.4.研究處理

將以0.3mg膠囊之形式提供化合物1A。亦將提供標準匹配安慰劑膠囊。膠囊將與或不與食品一起經口(PO)服用。

個體將隨機化成用於第1部分之4個以下劑量組中之一個。若在第1部分期間所有四個劑量組證明足夠安全性、耐受性及/或功效，則相同四個劑量組將用於第2部分。研究產品將如下所述經口(PO)投與：

化合物1A

●0.3mg QOD

個體將每隔一日一次接受0.3mg

●0.3mg QD

個體將每日接受0.3mg

●隔日0.6mg及0.3mg

個體將隔日接受0.6mg及0.3mg。

●0.6mg QD

個體將每日接受0.6mg

安慰劑

指派給安慰劑組之個體將每日接受匹配安慰劑膠囊。在攝取安慰劑之個體經歷臨床顯著IP相關AE之情況下，將准許劑量中斷高達14天。若個體不能保持攝取其安慰劑，則個體可較早停止IP且進入第 1部分之84天觀察追蹤階段或第2部分之28天追蹤階段。在自研究較早終止之所有情況下，將鼓勵個體完成較早終止訪視。改變IP給藥之決策將基於研究者之臨床判斷。在給藥變化之前應告知主持者減少劑量之意圖。在個體於觀察追蹤時間期期間經歷潮紅之情況下，PI可用護理標準治療個體以便允許個體留在研究中且繼續預定訪視及由評估時程指示之評估。

1.2.5安全性評估之概述

基於以下準則評估安全性：

●不良事件

●生命徵象，包括身高、體重、脈博、體溫及血壓

●血液學、血清化學、尿分析

●發炎組

●血清β-人類絨膜促性腺激素(HCG)及尿液妊娠測試(用於有生育潛能之女性[FCBP])

●破傷風類毒素、腦膜炎球菌、肺炎球菌及流感疫苗效價

●集中12導程心電圖(ECG)

●體檢，包括身高及體重

●合併用藥及程序

●眼科檢查

●肝炎篩選

1.2.6藥物動力學評估之概述

在研究過程期間將在指定時間點(表1及2)獲得用於血漿中化合物1A之定量之血液樣品。將第1部分及第2部分中之4個治療組中之每一者中的最少4名個體(最少總共32名個體)作為目標以參與研究之密集PK部分。將使用IVRS以確保每個劑量組包括最少4名密集PK參與者。將自此等個體估計化合物1A之非室體PK參數。不參與研究之密 集PK部分之所有其他個體將收集稀疏PK樣品。

1.2.7藥效學評估之概述

基於以下評估藥效學概況：

●在第1部分及第2部分中將在周邊白血球中量測PD標記艾俄洛斯及伊卡洛斯

●將在第1部分及第2部分中量測周邊血液淋巴細胞子組

●在第1部分及第2部分中之狼瘡自體抗體/補體組(抗Ro、抗La、抗dsDNA、抗史密斯、類風濕因子、抗RNP、C3、C4、細胞結合補體活化產物(CB-CAP)、CH50、ANA、ANCA、抗甲狀腺抗體)

1.2.8功效評估之概述

基於以下評估功效：

●皮膚狼瘡面積及嚴重程度指數(CLASI)

●混合SELENA全身紅斑性狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)

●醫師總體評估(PGA)

●腫脹及觸痛關節計數

●心包/胸膜炎疼痛數值評定量表

1.2.9生活品質評估之概述

基於以下評估總體生活品質：

●慢性疾病療法之功能評估-疲勞(FACIT-F)

●簡表-12(SF-12)

●EQ-5D

●皮膚學生活品質指數(DLQI)

●健康評估問卷之失能指數(HAQ-DI)

●狼瘡患者報導結果工具(狼瘡PRO)

1.2.10藥物遺傳評估之概述

可使用與SLE相關之基因(諸如(但不限於)IKZF1 IKZF3)中之單 核苷酸多形現象評估藥物遺傳概況。

1.2.11程序

A.研究條目

將如表1及2中所描述完成所需評估。

●在開始任何研究程序之前必須由主要研究者或指定人員獲得所有個體之知情同意書。所有個體必須在開始任何研究程序之前檢視ICD之子研究部分(密集PK、免疫接種及PG)且指示其是否同意參與此研究部分。

●將收集各個體之相關病史(包括相關GI症狀、神經症狀、酒精及菸草使用等)資訊。

●將收集各個體之關於先前/合併用藥之資訊。在篩選及基線訪視時，應針對禁用藥物清單檢查合併用藥以確保已經滿足所需清除時間。若個體不滿足藥物清除需要，則研究訪視必須重新計劃。

B.安全性評估

在研究訪視之日，個體將現場取用其IP劑量。

將如表1及2中所描述完成所需評估。若研究者感覺臨床上有保證，則可在研究期間之其他時間進行評估。

●將收集關於所有AE，無關於與IP(化合物1A或安慰劑)之因果關係，持續研究之持續時間，自簽署ICD之時間至觀察階段且包括觀察階段在任何時間出現之資訊。

●生命徵象包括體溫、脈博及坐位血壓。血壓將在個體已經就座且安靜地休息5分鐘之後量測。

在進行ECG及PK評估之研究訪視時，應首先完成血壓量測。隨後應進行給藥前ECG，隨後給藥前PK血液抽取及IP給藥。

●完整體檢將包括身高(篩選訪視)及體重(篩選及最終治療訪視-在便裝，不穿鞋之情況下進行)、皮膚、鼻腔、眼、耳朵、呼吸道、 心血管、腸胃、神經、淋巴及肌肉骨胳系統評估。將僅在源文件中記錄體檢結果。將在篩選體檢期間鑑定之臨床顯著異常發現記錄在e-CRF上作為病史；將在最終治療訪視體檢期間鑑定之臨床顯著發現記錄為不良事件。除非出於某種原因，否則將不進行婦科及泌尿生殖器檢查。

●目標體檢將包括評估皮膚、呼吸道、心血管、淋巴及肌肉骨胳系統。將僅在源文件中記錄體檢結果。將在目標體檢期間鑑定之臨床顯著異常發現記錄在eCRF上作為不良事件。除非出於某種原因，否則將不進行婦科及泌尿生殖器檢查。

●將在大多數研究訪視時獲得標準12導程ECG。在ECG及PK時間點重合之情況下，將允許±15分鐘窗以完成評估(應始終首先評估ECG)。應在個體已處於仰臥位置3分鐘之後相隔5分鐘進行自第2次訪視向前之所有ECG。

○在篩選時：將進行一次ECG

○在所需治療訪視時：給藥前將進行3次ECG

○在觀察追蹤階段中：將進行一次ECG

在施以ECG之前應避免刺激劑及/或藥物，例如咖啡鹼、能量飲料、甘草、茶鹼等。

在整個研究中將使用同一ECG裝備。所有ECG記錄將在進行基礎上由心臟病專家在核心ECG實驗室人工通讀以用於QT量測及使用Bazett及Fridericia公式之QTc計算。

●實驗室評估

○所有FCBP之妊娠測試(尿液及/或血清)

○血清化學(包括總蛋白質、白蛋白、鈣、磷、葡萄糖、尿酸、總膽紅素、鹼性磷酸酶、AST[SGOT]、ALT[SGPT]、脂肪酶、鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、血液尿素氮、肌酐、乳酸去氫酶、[LDH]、 鎂)

○血液學(分化及血小板之全血球計數、絕對白血球計數、脂蛋白元、總膽固醇)

○脂質可溶性維生素(A、D、E、K)

○PT、INR及PTT

○尿分析(顯微鏡下及定量蛋白質)

○破傷風類毒素、腦膜炎球菌、肺炎球菌及流感效價

○發炎組(包括紅血球沈降速率[ESR]、血纖維蛋白原、高敏感性C反應性蛋白質[hs-CRP]、血清澱粉狀蛋白A)

○肝炎篩選(包括測試B型肝炎表面抗原及抗體、B型肝炎核心抗體(IgG/IgM)及C型肝炎抗體)

○定量評估免疫球蛋白[免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)及免疫球蛋白G(IgG)]

○狼瘡抗磷脂概況(狼瘡抗凝血劑、抗心磷脂抗體、β-2-醣蛋白I及磷脂醯絲胺酸抗體)

關於樣品收集、處理、儲存、運輸及處理之詳細說明將提供至單獨手冊中之位置。

●將由合格眼科醫師進行眼科檢查。測試將包括視力及狹縫燈檢查，其用螢光素染色，在瞳孔擴張後，集中於前房、虹膜及前部玻璃體進行(除非使用螢光素為禁忌，例如由於超敏)。

塞爾基因妊娠預防諮詢計劃(CPPCP)。

C.功效評估

在個體在研究訪視之12小時內取用全身鎮痛劑及/或在訪視之48小時內取用全身止癢劑之情況下，其訪視應重新計劃。必須在任何其他研究活動之前完成健康評估問卷以使得反應最精確反映個體在研究訪視之前之經歷。若個體在完成問卷方面需要幫助，則幫助應僅由研 究人員而非家族成員提供。在整個研究中，CLASI、DAS28、混合SELENA SLEDAI及PGA評估應由同一經訓練之研究者或助理研究者進行。

CLASI活動記分評估

CLASI活動記分在0至70範圍內。為了產生活動記分，紅斑在0(不存在)至3(深紅色；紫色/紫羅蘭色/結痂/出血)量表上記分且鱗屑/肥大在0(不存在)至2(疣狀/肥厚性)量表上記分。紅斑及鱗屑/肥大記分均在13個不同解剖位置中評估。另外，黏膜病變之存在係在0(不存在)至1(病變或潰瘍)量表上記分，獲取最近脫髮之出現(1=是；0=否)且非疤痕性禿髮係在0(不存在)至3(病灶性或在一個以上象限中有斑點)量表上記分。為了計算活動記分，將關於紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變及禿髮之所有記分加在一起。

CLASI損傷記分評估

CLASI損傷記分在0至56範圍內。為了產生損傷記分，色素沉著異常在0(不存在)至1(色素沉著異常)量表上記分且疤痕/萎縮/脂層炎在0(不存在)至2(嚴重萎縮疤痕或脂層炎)量表上記分。如對於個體通常持續大於或小於12個月評估色素沉著異常及疤痕/萎縮/脂層炎記分兩者。若色素沉著異常通常持續大於12個月，則針對13個解剖區域進行之色素沉著異常記分加倍。另外，頭皮疤痕(臨床判定)在0(不存在)至6(影響整個顱骨)量表上記分。為了計算損傷記分，將關於色素沉著異常、疤痕/萎縮/脂層炎及頭皮疤痕之所有記分加在一起。

醫師總體評估(PGA)

PGA使用記分在0與3之間的視覺類比量表指示疾病惡化。記分如下：

●0=無

●1=輕度疾病

●2=中度疾病

●3=重度疾病

此為用於測量個體之總體健康狀態之醫師施以之工具。認為10%增加(0.3分)為疾病之臨床相關惡化。

腫脹及觸痛關節計數

使用此工具，關節壓痛及腫脹將標註為「存在」或「不存在」，無嚴重程度之定量。為了在整個研究中維持一致性，在每次研究訪視時同一評估者在研究場所應針對給定個體進行關節評估。

混合SELENA SLEDAI

混合SELENA SLEDAI經由使用1至8分之加權記分評估24種狼瘡表現來量測疾病活動。認為在混合SELENA SLEDAI中4分或4分以上之降低為臨床上有意義的。若表現在先前10天存在，無關於嚴重程度或其是否已改良或惡化，記錄該表現。將混合SELENA SELEDAI與SELENA SLEDAI區分的為蛋白尿之定義。混合SELENA SLEDAI將蛋白尿定義為>0.5公克/24小時-『大於0.5公克/24小時之新開始或最近增加』已自該定義移除。

心包炎/胸膜炎數值疼痛量表

各量表使用1至10之數值記分-1表示『無疼痛』且10表示『最差可能疼痛』。兩個疼痛量表將由個體自我評量且測量與心包及胸膜炎不適相關之其SLE疼痛之嚴重程度。必須充分地研究除疼痛以外，來自個體或研究評估之任何適應症(其指示SLE之臨床顯著心包或胸膜炎表現)。若發現臨床顯著SLE相關併發症，則個體應停止研究進入觀察追蹤階段且適當治療。

D. QoL評估

將如表1及2中所描述完成所需評估。

SF-12

SF-12為由評估8個健康區域之8個多項目量表組成的自我評量之工具：1)由於健康問題限制身體活動；2)由於身體或情感問題限制社會活動；3)由於身體健康問題限制日常角色活動；4)身體疼痛；5)一般心理健康(心理困擾及健康)；6)由於情感問題限制日常角色活動；7)活力(能量及疲勞)；及8)一般健康感覺。由SF-12量測之概念不侷限於任何年齡、疾病或治療組，容許比較不同疾病之相對負擔及不同治療之相對益處。

FACIT-F

FACIT-疲勞量表為評估疲勞之身體及功能結果兩者之13個項目的自我評量的問卷。每個問題在5分量表上回答，其中0意謂「完全不會」且4意謂「非常」。較高記分表示較高疲勞程度。吾人預期FACIT-疲勞記分將隨個體之SLE改善而降低。

EQ-5D

EQ-5D量測個體之一般健康狀態作為垂直VAS，及6個生活品質區域作為多選項問題：移動性、自身護理、主要活動(工作、求學、家務)、家庭/休閒活動、疼痛/不適、及焦慮/抑鬱，其組合產生216種可能健康狀態。

DLQI

DLQI係由個體在到達場所之後在進行任何其他程序或評估之前所進行之評估。所開發之DLQI係一種簡單、簡潔及實用之問卷，用於皮膚病學臨床條件中，評估影響皮膚疾病之相關限制。該工具含有涉及個體皮膚之十個項目。除項目第7號之外，個體在範圍為「非常」至「完全沒有」之四分量表上作出回應。項目第7號為多部分項目，其第一部分確定該個體之皮膚是否妨礙其工作或求學(是或否)，且若「否」，則詢問該個體在過去一週在工作或求學上有多少皮膚問題，其中回應選項為「許多」、「少量」或「完全沒有」。DLQI總記分 之可能範圍為0至30，其中30對應於最差生活品質，且0對應於最佳記分。該開發者建議DLQI可分組成六個分量表：症狀及感覺；每日活動；休閒；工作/學校；個人關係；及治療。分量表中之四個(症狀及感覺、每日活動、休閒及個人關係)之記分在0至6範圍內；分量表中之兩個(工作/學校及治療)之記分在0至3範圍內。較高記分對應於較不佳生活品質。

狼瘡PRO

狼瘡PRO為用於患有SLE之患者的疾病靶向患者報導結果工具。其自患有SLE之種族不同美國患者發展。其已經驗證用於美國。其具有43個項目，其中30個項目針對健康相關生活品質(Jolly,2007；Jolly,2008；Cervera,2010)。

健康評估問卷之失能指數(HAQ-DI)

HAQ-DI為在4級困難量表(0至3，其中0表示正常或無困難；且3表示不能進行)上量測個體之功能能力的20個問題的自我評量的工具。包括八個功能類別：穿衣、起立、進食、行走、衛生、伸手、抓握及日常活動(Bruce等人，J.Rheumatol.,2003,30：167-78)。此量表對變化敏感且為未來失能之良好預測子(Aletaha等人，Rheum.Dis.Clin.North Am.,2006,32：9-44)。

E.其他評估-藥物動力學

所有個體將參與稀疏PK作為主要研究中之參與者。完成密集藥物動力學需要個體已同意使用子研究知情同意表。將收集密集及稀疏PK樣品兩者以評估化合物1A PK。亦可針對R-對映異構體量測密集PK樣品。應在適當eCRF頁精確記載給藥及樣品收集資訊，包括化合物1A劑量程度、給藥日期、給藥時間(24小時制)及實際PK血液取樣時間(24小時制)。

稀疏PK取樣

不參與研究之密集PK部分之所有其他個體將收集稀疏PK樣品。將在不參與密集PK取樣之個體(除非部位不具有PK能力)中在以下時間點下收集藥物動力學血液樣品(總共約12mL)：第15天、第29天、第57天及第85天：每次訪視一份給藥前樣品。

密集PK取樣

參與密集PK評估將為在篩選時將簽署單獨同意之視情況存在之子研究。將在以下時間點在每治療組最少4名個體(最少總共32名個體)中進行PK血液樣品之頻繁收集(總共約57mL)：

●第2次訪視(基線-第1天)：給藥前(時間=0)、在投與IP之後1小時、2小時、3小時、4小時、在6與8小時之間及24小時(±5小時)。

●第4次訪視(第15天)：每次訪視一份給藥前樣品

●第6次訪視(第29天)：給藥前(時間=0)、在投與IP之後1小時、2小時、3小時、4小時、在6與8小時之間及24小時(±5小時)。

●第8次及第10次訪視(第57天及第85天)：每次訪視一份給藥前樣品

將使用IVRS以確保每個劑量組包括最少4名密集PK參與者。應在以下收集窗內收集藥物動力學樣品：

●對於給藥前樣品-30分鐘至-5分鐘

●對於在1-4小時時間點收集之樣品±10分鐘

●對於在6小時與8小時之間的時間點收集之樣品±20分鐘

●對於在24小時時間點收集之樣品(此樣品必須在第二次給藥之前收集)±5小時

在各時間點，將收集約3mL血液。將測定血漿中化合物1A之濃度。

在所有PK訪視時，個體必須將其IP帶至研究中心且IP必須在收集給藥前PK血液樣品之後在研究中心投與個體。在個體在研究中心 之訪視期間，將要求個體向研究人員報導其最近一次IP給藥(在研究訪視當天之前)之日期及時間。亦應由研究人員記載在PK樣品收集之日的IP給藥時間。

在ECG及PK時間點重合之情況下，將允許±15分鐘窗以完成PK(應始終首先評估ECG)。

F.其他評估-藥效學

周邊血液生物標記

將如下收集PD血液生物標記量測值：

●藥物標靶接合：藉由流動式細胞測量術在第1部分中之第1天、第29天、第57天及第85天及在第2部分中之第1天，周邊血液艾俄洛斯及伊卡洛斯

●免疫系統：藉由流動式細胞測量術在第1天、第29天、第57天及第85天，周邊血液B細胞、T細胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+/56、CD19+淋巴細胞子組及樹突狀細胞(DC)

●疾病標記：在觀察追蹤階段之第1天、第8天、第29天、第57天及第85天(或較早終止)及第113天、第141天(僅第1部分)及第169天(僅第1部分)，狼瘡自體抗體/補體組(抗Ro、抗La、抗dsDNA、抗史密斯、類風濕因子、抗RNP、C3、C4、CB-CAP、CH50、ANA、ANCA、抗甲狀腺抗體)

G.其他評估-藥物遺傳學

參與PG評估將為在篩選時將簽署單獨同意之視情況存在之子研究。嘗試獲得合理地多的個體。將在基線獲得單個血液樣品用於遺傳分析以評估與化合物1A功效或安全性相關之遺傳標記。將使用自在基線時抽取之血液分離的DNA進行藥物遺傳測試。將針對與SLE相關之基因中或接近該等基因之多形現象之存在檢查DNA(包括(但不限於)以下基因：IKZF1(編碼伊卡洛斯之基因)、IKZF3(編碼艾俄洛斯 之基因)、PRDM1(編碼BLIMP-1之基因)、HLA-DRB1、BLK、BANK1、TNFAIP3、STAT4、IRF5、TNFSF4、TRIM27、OR2H2、MICB、CREBL1、HSD17B、JAZF1、ATG5、PTTG1、PXK、ITGAM、ETS1、LRRC18-WDFY4、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1、IRF8、IL10、NCF2、IFIH1、TYK2及化合物1A標靶相關基因CRBN(編碼塞勒布隆(cereblon)之基因)及CUL4A)。

H.其他評估-免疫接種

參與免疫接種子研究將為視情況存在的，其中將在篩選時簽署單獨同意。將藉由在研究期間量測破傷風類毒素、腦膜炎球菌及肺炎球菌效價來監測化合物1A對SLE個體之免疫接種之影響。合格(基於其病史)之個體將有機會參與免疫接種子研究，其中其將在治療時間期開始時接受破傷風類毒素及腦膜炎球菌或肺炎球菌免疫接種。

同意參與免疫接種子研究之個體必須根據以下組的準則有資格成為各疫苗接種類型：

●破傷風類毒素

○在基線之前接受疫苗少於5年

○按照研究者之判斷向個體提供為安全的

●腦膜炎球菌/肺炎球菌

○個體可僅接受肺炎球菌或腦膜炎球菌疫苗-非兩者。若個體在基線訪視之前5年內未接受任一疫苗，則應僅給與肺炎球菌疫苗。若個體在基線訪視5年內已接受肺炎球菌疫苗且其在基線訪視5年內未接受腦膜炎球菌疫苗，則其將僅適合於腦膜炎球菌疫苗。若個體在基線訪視5年內亦已接受腦膜炎球菌疫苗，則其將不適合於接受任一疫苗。

○按照研究者之判斷向個體提供為安全的

1.3實例3：CRBN、IKZF1及IKZF3 MRNA在SLE PBMC中之過度 表現

自Conversant Bio(Huntsville,AL)獲得來自健康志願者(N=10)或SLE患者(N=11)之可存活地冷凍的PBMC。細胞快速在37℃下解凍，在PBS中洗滌，藉由離心粒化，且立即溶解於RLT緩衝液中。用RNeasy微型自旋管柱套組(目錄號74104)使用QIAcube^TM系統(Qiagen,Valencia,CA)純化總RNA。使用逆轉錄酶套組(Applied Biosystems)將純化RNA逆轉錄成cDNA。一式兩份在ViiA7即時聚合酶鏈反應(RT-PCR)系統(Applied Biosystems)中使用對CRBN(A)、IKZF1(B)及IKZF3(C)具有特異性之Taqman® PCR探針進行即時定量RT-PCR。相對於作為內源管家基因之甘油醛-3-磷酸去氫酶校正產物之量。使用比較Ct方法(2^-△△Ct)計算基因表現之成倍增加。使用非配對t測試產生p值。

與正常對照相比，編碼塞勒布隆(CRBN)、伊卡洛斯(IKZF1)及艾俄洛斯(IKZF3)之基因在來自SLE患者之周邊血液單核細胞中之表現分別描繪於圖2A、圖2B及圖2C中。結果證明CRBN、IKZF1及IKZF3 mRNA在SLE PBMC中之過度表現。與正常PBMC(N=10)相比，SLE PBMC(N=11)表現顯著較高量之塞勒布隆(CRBN)、伊卡洛斯(IKZF1)及艾俄洛斯(IKZF3)。

1.4實例4：化合物1A對艾俄洛斯及伊卡洛斯蛋白質含量之影響

在37℃，5% CO₂下用0.1% DMSO及化合物1A(1nM、10nM、100nM)處理來自正常健康志願者之人類肝素化全血(Bioreclamation,Westbury,NY)18小時。在18小時之後，溶解血液且在37℃下用1×溶解/固定緩衝液(BD Biosciences)固定10分鐘。用冷PBS洗滌細胞且細胞用小鼠抗人類CD3-PE mAb、小鼠抗人類CD19-APC mAb及小鼠抗人類-CD14-PerCP mAb(均來自BD Biosciences)首先多色染色以分別鑑定CD3+ T細胞、CD19+ B細胞及CD14+單核細胞。細胞隨後藉由添加 BD Perm/洗滌緩衝液I滲透。藉由添加之FcR阻斷試劑(Miltenyi Biotech)阻斷非特異性結合10分鐘隨後針對細胞內艾俄洛斯及伊卡洛斯含量染色。細胞隨後用兔抗人類艾俄洛斯多株Ab(Santa Cruz，1：200稀釋於Perm/洗滌緩衝液中)或抗人類伊卡洛斯多株Ab(Santa Cruz，1：50稀釋於Perm/洗滌緩衝液中)，隨後山羊抗兔mAb-AF488 Ab(Invitrogen，以1：400稀釋於Perm/洗滌緩衝液中)染色以測試細胞內艾俄洛斯或伊卡洛斯含量。正常兔IgG(R&D Systems)亦用作同型對照。基於CD3+細胞、CD19+細胞、CD14+細胞及粒細胞(FSC/SSC)之選通，藉由使用FACSDiva 6之FACSCanto(BD Biosciences)來分析B細胞、T細胞、單核細胞及粒細胞中艾俄洛斯及伊卡洛斯蛋白質含量。使用Flowjo(Tree Star)軟體進行資料分析。

結果證明化合物1A降低包括CD19+ B細胞(圖3A)、CD3+ T細胞(圖3B)、CD14+單核細胞(圖3C)及粒細胞(圖3D)之全血白血球子組中之艾俄洛斯及伊卡洛斯蛋白質含量。

使用Ficoll-Paque方法自人類白血球層純化PBMC。藉由遵循EasySep人類B細胞富集混合液方案(StemCell Technologies目錄號19054)自PBMC分離CD19+ B細胞。藉由將50μg/mL人類轉鐵蛋白添加至B細胞培養基(含有10% PFBS、1% P/S及5μg/mL人類胰島素之伊斯寇氏培養基(Iscove's medium))中來製備新鮮B細胞混合液。經由0.22微米過濾器過濾實驗需要的所需體積之培養基。B細胞分化混合液(最終濃度)：重組人類介白素(IL)-2(20U/mL)、IL-10(50ng/mL)、IL-15(10ng/mL)、CD40配位體/TNFSF5/組胺酸標籤(50ng/mL)、聚組胺酸小鼠IgG1抗體(5μg/mL)及ODN 2006-人類TLR9配位體(10μg/mL)。CD19+細胞用化合物1A或Syk抑制劑或0.1% DMSO預處理1小時，隨後用B細胞分化培養基培育指定時間。

在培育之後，收集細胞，藉由離心粒化，且立即溶解於含有10 mM Tris-HCl pH 8.0、10mM EDTA、150mM NaCl、1% NP-40、0.5% SDS、1mM DTT、1mM Na₃VO₄、加CompleteTM蛋白酶抑制劑混合液(Roche Applied Science,Indianapolis,Indiana)之0.1mL溶解緩衝液中，隨後用QIAshredder^TM(Qiagen)處理1分鐘且在乾冰上冷凍。樣品用6×SDS樣品緩衝液稀釋且隨後煮沸5分鐘。在Criterion Precast 10% Tris-HCl凝膠(Bio-Rad Laboratories,Hercules,California)上每泳道裝載約15μL此混合物，電泳，且轉移至硝化纖維膜(Bio-Rad)。膜在室溫下使用阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences,Lincoln,Nebraska)阻斷1小時，隨後在4℃下用針對艾俄洛斯、伊卡洛斯或β-肌動蛋白之抗體培育隔夜。洗滌膜且在室溫下用IRDye二級抗體(1：25,000)培育1小時。隨後使用Odyssey®紅外成像系統及軟體(LI-COR Biosciences)遵循標準方案以用於信號偵測及帶定量。

在CD19+ B細胞培養期間化合物1A對艾俄洛斯及伊卡洛斯蛋白質含量之影響分別描繪於圖4A及圖4B中。藉由西方墨點法量測伊卡洛斯及艾俄洛斯。

自Sanguine Biosciences；Inc.獲得來自鑑定有SLE之患者之全血樣品，血液用無菌杜貝克磷酸鹽緩衝鹽水溶液(Dulbecco's phosphate buffered saline solution，DPBS)稀釋且置放入三個50mL錐形管中。約12mL Ficoll-Plaque在各管中輕輕地在下方分層且在1000g下離心各管35分鐘而不制動。收集含有單核細胞之界面且轉移至兩個50mL錐形管中且使用DPBS將在各錐形管中之體積調整為50mL。用DPBS洗滌單核細胞以移除Ficoll及血小板且在三次洗滌之後，使細胞集結粒再懸浮於40mL之B細胞培養基(伊斯寇氏改質杜貝克培養基+10%胎牛血清(FBS)、1%青黴素/鏈黴素P/S及2mM L-麩醯胺酸)中以使用錐蟲藍染料排除方法獲得活力及細胞計數。使用針對以上圖4A及圖4B所述之B細胞分化混合液活化PBMC。收集細胞培養上清液且使用抗 雙股DNA抗體ELISA套組(Orgentec ORG 604S)及抗心磷脂/磷脂ELISA套組(Orgentec ORG-529)針對自體抗體分析。

化合物1A亦抑制活體外SLE自體抗體產生(圖5A及圖5B)。在SLE PBMC之培養中，化合物1A以約10nM之IC50抑制抗dsDNA自體抗體(N=9)及抗磷脂自體抗體(N=8)之產生。

1.5實例5：化合物1A在健康志願者中之影響

向健康志願者投與安慰劑(n=10)或0.03mg、0.1mg、0.3mg、1mg或2mg(各N=6)之劑量之化合物1A。在給藥之前或在給藥之後3小時、12小時及24小時抽取血液樣品。溶解血液樣品且藉由混合1體積血液與20體積1×溶解/固定緩衝液(BD Biosciences，目錄號558049)及藉由倒置管若干次充分混合來立即固定。此樣品混合物在37℃水浴中培育10分鐘，且藉由在800×g下離心5分鐘使細胞集結成粒，抽吸移除上清液。細胞用2mL冷磷酸鹽緩衝鹽水(PBs)洗滌兩次，隨後藉由添加2mL冷BD Cytofix/cytoperm緩衝液滲透且在冰上培育15分鐘。將細胞離心隨後用BD perm/洗滌緩衝液洗滌兩次，隨後再懸浮於40μl BD perm/洗滌緩衝液中。細胞用抗CD3或抗CD19抗體及20μl抗艾俄洛斯Ab(Santa Cruz Santa Cruz，兔多株IgG，目錄號sc-101982，用染色緩衝液1：200稀釋)或20μL之細胞之適當同型對照染色。充分混合細胞且在室溫下在黑暗中培育30分鐘，用BD perm/洗滌緩衝液洗滌一次，隨後再懸浮於80μl BD perm/洗滌緩衝液中，且添加20μL二級抗體，隨後在流式細胞儀上分析。

結果證明在0.3mg、1mg及2mg群組下化合物1A在健康志願者中降低B細胞(圖6A)及T細胞(圖6B)中之艾俄洛斯表現。圖6A顯示在向健康志願者投與單次劑量之化合物1A之後，存在B細胞細胞內艾俄洛斯之治療相關降低。在給藥後12小時，1mg及2mg組分別具有28.2%及25.0%之基線百分比值。在給藥後24小時，0.3mg組具有 24.8%之基線百分比值。圖6B顯示在向健康志願者投與單次劑量之化合物1A之後，存在T細胞細胞內艾俄洛斯之治療相關降低。在給藥後12小時，1mg及2mg組分別具有22.3%及26.1%之基線百分比值；且在給藥後24小時，0.3mg組具有0%之基線百分比值。

化合物1A在健康志願者中亦劑量依賴性地降低周邊血液B細胞計數(圖7A)。在絕對CD19+細胞中在0.3mg及2mg化合物1A之間存在最大反應之劑量相關降低，其中對於0.3mg在第3天平均基線百分比值為73.5%，對於1mg在第2天為67.3%，且對於2mg在第3天為51.3%。如上文所描述藉由流動式細胞測量術用抗CD19抗體量測周邊血液中之絕對B細胞計數。

化合物1A亦降低健康志願者之周邊血液T細胞計數(圖7B)。結果顯示T細胞降低比B細胞降低更適度。在第2天，0.3mg組具有84.1%之基線百分比值且1mg組具有79.4%。在第5天，2mg組具有73.8%之基線百分比值。如上文所描述藉由流動式細胞測量術用抗CD3抗體量測周邊血液中之絕對T細胞計數。

用抗CD3抗體刺激全血且使用CD3 TruCulture系統(部件編號782-001202)藉由Myriad Rules Based Medicine(Austin,TX)針對IL-2分析。圖8A顯示化合物1A在健康志願者中給藥增加離體抗CD3刺激之全血中之IL-2產生(pg/mL)。在0.3mg、1mg及2mg組中存在IL-2最大值之劑量相關增加，其中在第1天在給藥後12小時，平均基線百分比值分別為315%、973%及915%。

用脂多醣刺激全血且使用LPS TruCulture系統(部件編號782-001087)藉由Myriad Rules Based Medicine(Austin,TX)針對IL-1 β分析。圖8B顯示在0.3mg、1mg及2mg群組下化合物1A在健康志願者中劑量依賴性地降低離體IL-1β產生。對於劑量程度0.3mg、1mg及2mg，存在最大IL-1β反應之劑量相關降低，其中在給藥後12小時平均 基線百分比值分別為42.2%、21.8%及16.3%。

Claims (22)

1. 一種化合物(S)-3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物之用途，其係用於製備用以治療、預防或管理患者全身紅斑性狼瘡(SLE)之藥物，其中該藥物係用於以每日約0.15mg至約0.6mg之量投與該化合物。
2. 如請求項1之用途，其中該SLE為皮膚型SLE。
3. 如請求項1之用途，其中該患者具有皮膚狼瘡面積及嚴重程度指數(CLASI)活動記分

   

   10。
4. 一種化合物之用途，其係用於製備用以減少、抑制或預防患者全身紅斑性狼瘡(SLE)症狀之藥物，其中該症狀係選自由以下組成之群：關節疼痛、關節腫脹、關節炎、在進行深呼吸時胸部疼痛、疲勞、無其他原因之發熱、全身不適、不安、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、對日光敏感、皮疹、頭痛、麻木、發麻、癲癇發作、視力問題、人格變化、腹痛、噁心、嘔吐、心律不整、咳血及呼吸困難、皮膚顏色有斑點及雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)，且其中該化合物為(S)-3-(4-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物，其中該藥物係用於以每日約0.15mg至約0.6mg之量投與該化合物。
5. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於以每日約0.15mg之量投與該化合物。
6. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於以每隔一日(QOD)約0.3mg之量投與該化合物。
7. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於以每日(QD)約0.3mg之量投與該化合物。
8. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於以每日約0.6mg及每日約0.3mg之量交替投與該化合物。
9. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於以每日(QD)約0.6mg之量投與該化合物。
10. 如請求項1之用途，其中該藥物係持續投與約2週至約16週之時間期。
11. 如請求項10之用途，其中該藥物係持續投與約28天之時間期。
12. 如請求項10之用途，其中該藥物係持續投與約56天之時間期。
13. 如請求項10之用途，其中該藥物係持續投與約84天之時間期。
14. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於經口投與。
15. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於以膠囊形式投與。
16. 如請求項15之用途，其中該膠囊具有約0.3mg之量之該化合物。
17. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於以錠劑形式投與。
18. 如請求項1之用途，其中該藥物之投與在醫師總體評估(PGA)中導致由基線處之增加低於0.3點。
19. 如請求項1之用途，其中該藥物之投與在混合SELENA全身紅斑性狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)中導致由基線處之降低為4點或多於4點。
20. 如請求項1至19中任一項之用途，其中該化合物為(S)-3-(4-((4-(N-嗎啉基甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
21. 如請求項1至19中任一項之用途，其中該化合物為(S)-3-(4-((4-(N-嗎啉基甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
22. 如請求項1至19中任一項之用途，其中該化合物為(S)-3-(4-((4-(N-嗎啉基甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。

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