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TWI740456B - 動員幹細胞之方法 - Google Patents

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TWI740456B
TWI740456B TW109112546A TW109112546A TWI740456B TW I740456 B TWI740456 B TW I740456B TW 109112546 A TW109112546 A TW 109112546A TW 109112546 A TW109112546 A TW 109112546A TW I740456 B TWI740456 B TW I740456B
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張新侯
孫德珊
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慈濟學校財團法人慈濟大學
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Abstract

本發明發現，可溶性P-選擇素(sP-sel)可干擾幹細胞與龕之間的相互作用，且因此自骨髓動員幹細胞。因此，用sP-sel動員幹細胞可治療需要組織之保存、修復或再生或個體中血管再形成中之一或多者的個體。

Description

動員幹細胞之方法
本發明大體上關於藉由投與可溶性P-選擇素動員幹細胞之方法。
將幹細胞(SC)定義為具有在生物體整個生命週期中自我複製且分化成身體之各種細胞類型之獨特能力的細胞。兩種熟知類型之幹細胞為胚胎幹細胞及成體幹細胞。由於幹細胞能夠分化成廣泛多種細胞類型，故其在各種組織及器官之癒合及再生過程中起重要作用。一些幹細胞(諸如骨髓幹細胞及造血幹細胞)自來源組織釋放，且在個體之循環或免疫系統中循環以遷移至各種器官及組織中以變成成熟的終末分化之細胞。因此，增強幹細胞移行(亦即釋放、循環、歸巢及/或遷移)可放大此等生理學過程且為各種病理提供潛在療法。
目前，在採集之前將幹細胞自骨髓動員至末梢血液用於同種異體幹細胞移植而非骨髓之臨床環境中。最近批准用於幹細胞動員之CXCR4抑制劑AMD3100經由破壞骨髓細胞與其微環境之CXCR4-SDF1相互作用，與G-CSF相比誘導細胞更特異性地動員至循環中。舉例而言，US 20180142211使用CXCR4拮抗肽將間葉幹細胞動員至末梢血液且隨後獲得細胞。
然而，仍需要研發用於幹細胞動員之試劑。
本發明提供一種用於動員個體中之循環幹細胞之方法，其包含向個體投與能有效動員造血幹細胞或祖細胞群體之量的可溶性P-選擇素(sP-sel)。在一個實施例中，可溶性P-選擇素可干擾幹細胞與龕之間的相互作用。
本發明亦提供一種用於治療需要組織之保存、修復或再生或個體中之血管再形成中之一或多者之個體的方法，其包含向個體投與能有效動員造血幹細胞或祖細胞群體之量的sP-sel。
本發明亦提供一種在有需要之患者中進行同種異體造血幹細胞移植之方法，該方法包含向患者輸注治療有效量之同種異體造血幹細胞，其中造血幹細胞係藉由一種包含向供體投與有效量之sP-sel之方法自人類供體之骨髓動員至人類供體之末梢血液中。
在一個實施例中，幹細胞為造血細胞、祖細胞或骨髓幹細胞。
在一個實施例中，方法進一步包含在投與sP-sel之前、之後或同時投與第二試劑。在另一實施例中，第二試劑係選自由以下組成之群：G-CSF、GM-CSF、IL-3、GM-CSF/IL-3融合蛋白、FLK-2/FLT-3配位體、幹細胞因子、IL-6、IL-11、TPO、VEGF、AMD3100及其組合。
在一個實施例中，sP-sel之量在每次投與每公斤體重約10 -5μg至約1.5 mg範圍內。
在一個實施例中，經sP-sel動員之循環幹細胞(PselMSC)可產生幹細胞衍生的細胞外小胞。
在一個實施例中，PselMSC可改善組織或器官損傷、增加修復、改善葡萄糖耐受性及/或減少發炎。在另一實施例中，組織損傷為肝損傷。
在一個實施例中，PselMSC可重新填入骨髓或造血幹細胞群體。
在一個實施例中，PselMSC可重新填入骨髓或造血幹細胞群體且挽救組織損傷、增生性病症、發炎性疾病、免疫缺陷疾病、自體免疫病症及/或代謝疾病。
在一個實施例中，sP-sel為天然產生之sP-sel或重組sP-sel。
在一個實施例中，sP-sel可進一步結合在囊泡或脂質體上。
本發明亦提供一種用於個體中之細胞療法的方法，其包含向該個體投與能有效動員幹細胞之量及對細胞療法有效的幹細胞之量的sP-sel。在一個實施例中，同時、單獨地或間歇地投與sP-sel及幹細胞。
除非特定說明，否則當術語之定義偏離術語之常用含義時，申請人意欲使用下文中提供之定義。
除非內容另有明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
如本文中所使用，除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。在多重附屬項之情況下，使用「或」僅以替代之方式重新提及超過一個前述獨立項或附屬項。
如本文中所使用，術語「一或多個」由熟習此項技術者容易理解，尤其在其使用的上下文中閱讀時。
如本文中可互換地使用，術語「個人」、「個體」、「宿主」及「患者」係指哺乳動物，包括但不限於鼠類(大鼠、小鼠)、非人類靈長類動物、人類、犬科動物、貓科動物、有蹄動物(例如馬科動物、牛科動物、綿羊、豬科動物、山羊)等。
如本文所使用，術語「可溶性P-選擇素」係指P-選擇素之天然產生之可溶性形式及其重組形式，或其多型體或對偶基因變異體或其他同功異型物。術語亦包含經修飾或未經修飾之可溶性P-選擇素，諸如經糖基化或未經糖基化形式。
如本文所使用，術語「動員(mobilize)」及「動員(mobilization)」係指造血幹細胞或祖細胞群體自幹細胞龕釋放之過程。
如本文所用，術語「龕」係指調節幹細胞功能連同幹細胞自發機制之活體內或活體外細胞及分子微環境。此包括控制靜止、自我更新及分化之間的平衡以及參與回應應激之特定程式。
如本文所用，術語「造血幹細胞」或「HSC」係指能夠分化成骨髓譜系(亦即單核球、巨噬細胞、嗜中性球、嗜鹼性球、嗜酸性球、紅血球、巨核細胞/血小板及一些樹突狀細胞)及淋巴譜系(亦即T細胞、B細胞、NK細胞及一些樹突狀細胞)之幹細胞。
如本文所使用，術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物、鳥類、爬行動物及兩棲動物，且在較佳實施例中係指哺乳動物，包括人類、伴侶動物、食物生產動物及野生動物。
如本文所用，術語「供體」係指在細胞或其後代投與受體之前分離一或多個細胞之個體。
如本文所使用，術語「有效量」係指一定量之一或多種試劑，諸如一定量之可溶性P-選擇素及/或本文所描述之第二試劑，其在投與個體後動員造血幹細胞或祖細胞群體。
幹細胞可產生新細胞以修復對組織之損壞且因此具有再生藥品之極大潛力。然而，幹細胞以少量存在於組織中且尤其末梢血液中，使得難以收集幹細胞或在臨床上使用幹細胞。幹細胞之動員為將幹細胞自骨髓收集至血液中之方式。本發明謹慎地發現，可溶性P-選擇素(sP-sel)可干擾幹細胞與龕之間的相互作用，且因此自骨髓動員幹細胞。因此，用sP-sel動員幹細胞可治療需要組織之保存、修復或再生或個體中之血管再形成中之一或多者的個體。
P-選擇素為位於血小板之α-顆粒之膜及內皮細胞之懷布爾-帕拉德體(Weibel-Palade body，WP體)中的選擇素家族之成員。P-選擇素表現為兩種不同形式；一種為「細胞表面」形式且另一種為「可溶性」形式。前一種表現於涉及白血球發炎及HSC歸巢之活化血小板或內皮細胞上。後一種(亦即，sP-sel)幾乎僅在處於應激(例如，低氧)下的動物/人類中專門地在血漿中表現( Chang, H. H. 及 Sun, D. S. Methods of reducing hypoxic stress in a mammal by adminstring soluble P-selectin. 美國專利 US 8377887 B1 (2012))。以血液中之單體形式存在之可溶性P-選擇素分子比以寡聚物形式存在於膜上之P-選擇素分子小3 kDa。健康個體之可溶性P-選擇素來源於內皮細胞及血小板中存在之交替剪接形式。本發明出人意料地發現，可溶性P-選擇素之處理可干擾幹細胞與龕之間的相互作用，且因此動員幹細胞。因此動員之造血幹細胞及祖細胞可隨後自供體抽取且投與至患者，其中該等細胞可歸巢至造血幹細胞龕且重新構成患者中受到破壞或不足之細胞群體。
適用於幹細胞動員之任何形式之sP-sel可用於本發明中。本發明之sP-sel之實例包括但不限於天然產生之sP-sel及與重組sP-sel。sP-sel可易於藉由一般技術獲得，諸如自天然來源分離、購自商業來源或藉由分子生物技術合成。
sP-sel可與第二試劑組合使用以動員幹細胞。第二試劑之實例包括但不限於G-CSF、GM-CSF、IL-3、GM-CSF/IL-3融合蛋白、FLK-2/FLT-3配位體、幹細胞因子、IL-6、IL-11、TPO、VEGF、AMD3100及其組合。較佳地，第二試劑為G-CSF。可同時或依序使用sP-sel及第二試劑。
sP-sel可與幹細胞組合使用。同時、單獨地或間歇地投與sP-sel及幹細胞。
可向需要治療之個體投與造血幹細胞移植療法，以便填入或重新填入一或多個血球類型，諸如患有幹細胞失調症之患者中所不足或缺乏的血球譜系。造血幹細胞及祖細胞展現多效能，且因此可分化成多種不同血液譜系。造血幹細胞產生不同類型之血球，在稱為骨髓及淋巴之系中。骨髓及淋巴譜系皆涉及樹突狀細胞形成。骨髓細胞包括單核球、巨噬細胞、嗜中性球、嗜鹼性球、嗜酸性球、紅血球及巨核細胞至血小板。淋巴細胞包括T細胞、B細胞、自然殺手細胞及先天性淋巴細胞。
動員至個體之末梢血液之造血幹細胞或祖細胞可藉由任何合適的技術自個體抽取(例如採集或收集)。舉例而言，造血幹細胞或祖細胞可藉由抽血抽取。在一些實施例中，可使用血球分離術採集(亦即收集)如本文所涵蓋之動員至個體之末梢血液之造血幹細胞或祖細胞。在一些實施例中，血球分離術可用於使供體之血液富含經動員之造血幹細胞或祖細胞。
本文所揭示之sP-sel可根據各種途徑投與，通常藉由注射，諸如局部或全身性注射投與。然而，亦可使用其他投與途徑，諸如肌肉內、靜脈內、真皮內、皮下等。對於投與而言，sP-sel通常與適合於所指示之投與途徑之一或多種佐劑組合。此外，若需要，則可進行重複注射。sP-sel係以每公斤體重約10 -5μg至1.5 mg之範圍內投與。
經sP-sel動員之循環幹細胞(PselMSC)可改善組織或器官損傷、增加修復、改善葡萄糖耐受性及/或減少發炎。PselMSC亦可重新填入骨髓或造血幹細胞群體且可挽救組織損傷、增生性病症、發炎性疾病、免疫缺陷疾病、遺傳病症、退化性病症、自體免疫病症及/或代謝疾病。增生性病症之實例包括但不限於血液癌及骨髓增生疾病。免疫缺乏疾病之實例包括但不限於先天性免疫缺乏疾病及後天性免疫缺乏疾病。自體免疫病症之實例包括但不限於幼年型關節炎、潰瘍性結腸炎、1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus/Type 1 diabetes)、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎(RA)、人類全身性狼瘡(SLE)、自體免疫淋巴組織增生症候群(ALPS)及淋巴球性結腸炎。代謝疾病之實例包括但不限於肝糖貯積病、黏多醣貯積症、高歇氏病(Gaucher's Disease)、胡爾勒氏症(Hurlers Disease)、鞘脂沈積病及異染性腦白質營養不良。
可將收回之造血幹細胞或祖細胞再輸注至患者中，使得該等細胞隨後回歸造血組織並建立富有成效之造血作用，由此填入或重新填入患者中缺乏或不足之細胞系。
儘管已參考本發明之較佳實施例及實例描述本發明，但本發明之範疇不僅限於彼等所描述之實施例。如熟習此項技術者將顯而易見，可在不偏離由隨附申請專利範圍所界定及限制之本發明之精神及範疇的情況下對上述本發明做出修改及變化。提供以下實例以用於說明本發明之實施例及優點之意圖，且不意欲限制其範疇。 實例
實例 1 可溶性 P- 選擇素介導 之 CD34 + 細胞之動員
根據先前報導( Tajima, F., Sato, T., Laver, J. H. 及 Ogawa, M. CD34 expression by murine hematopoietic stem cells mobilized by granulocyte colony-stimulating factor. Blood 96, 1989-1993 (2000))，G-CSF介導之小鼠CD34 +細胞之動員需要5種注射劑量。此處吾人顯示在第3天(在2次G-CSF注射劑量之後)，小鼠中仍未引起循環CD34 +細胞之誘發。
每次處理時，將重組小鼠P-選擇素(rmP-sel)及顆粒球-群落刺激因子(G-CSF；Filgrastim®)經靜脈內注射至小鼠(0.1 mg/kg體重)。相比於不誘導循環CD34 +幹細胞，rmP-sel處理僅藉由2次注射即引發大量CD34 +細胞(參見圖1A實驗概述，1B)。此等結果展示，在動員循環CD34 +細胞時，P-選擇素比G-CSF有效得多。
實例 2 可溶性 P- 選擇素改善硫代乙醯胺 (TAA) 誘導之血小板減少及肝損傷
向C57BL/6J小鼠注射TAA以誘導急性肝損傷，且隨後在有或無rm-Psel之情況下進行救援(圖2A，時間表)。吾人發現，用兩倍rmP-sel預處理可挽救末梢血液中之減少之血小板計數至正常含量(圖2B)。天冬胺酸轉胺酶(AST)酶活性為量測肝損傷之標準標記物。資料亦揭示rmP-sel可改善肝損傷(圖2C)。吾人之資料表明，rmP-sel處理發揮組織保護作用以降低TAA誘導之損傷(n=4；具有統計顯著性之結果，P＜0.05 rmP-sel對比生理鹽水)。
先前已展示，幹細胞處理可能對肝損傷之改善具有有益作用。為表徵rmP-Sel所引發之CD34 +細胞是否具有組織保護效果，吾人進行授受性轉移實驗。吾人之資料顯示，經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞而非末梢血液單核細胞(PBMC)之授受性轉移能夠挽救小鼠中之TAA誘導之肝炎(圖3)。
在人類中，G-CSF處理動員CD34 +幹細胞，其能夠重新填入γ-照射之骨髓。小鼠中之LSK造血幹細胞為等效於人類中之CD34 +幹細胞之細胞譜系。為研究經P-選擇素動員之LSK細胞在骨髓之重新填入中之潛在作用，將已接受用γ-射線致死性照射之C57Bl/6受體小鼠移植有1×10 5個LSK細胞，該等細胞用可溶性P-選擇素(圖4)及G-CSF (圖5)動員。如藉由在小鼠中挽救100%致死γ-照射所顯示，移植物成功移植(圖5；在非移植組中100%致死性對比經可溶性P-選擇素動員之LSK及經G-CSF動員之LSK組兩者之約83%存活率)。
使用TAA肝炎小鼠模型證明PselMSC及PselSCMV、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體之保護作用。PselMSC及PselSCMV、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體的處理明顯地挽救小鼠中之TAA誘導之高循環丙胺酸轉胺酶(ALT)含量之升高，表明此等試劑對TAA誘導之肝損傷具有改善作用。
先前展示脂肪細胞衍生之間葉幹細胞在高脂飲食誘導之肥胖小鼠中改善葡萄糖穩態 2,3。然而，PselMSC、PselSCMV、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體是否仍然難以實現。葡萄糖耐受性(OGTT)分析之結果揭示，PselMSC、PselSCMV、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體均改善高脂肪飲食(HFD)誘導之葡萄糖抗性，由此降低HFD-小鼠之血糖含量(圖7)。
在TAA誘導之肝炎小鼠中分析展現發炎程度之循環TNF-α含量。資料顯示，PselMSC、PselSCMV、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體均含有消炎特性，因為此等試劑之處理均明顯地減少TAA誘導之小鼠中之血漿TNF-α含量的誘導(圖8)。
圖1.可溶性P-選擇素而非G-CSF處理誘導CD34 +幹細胞在小鼠中之動員。重組小鼠可溶性P-選擇素及G-CSF (Filgrastim®) (皆0.1 mg/kg體重)在24 h間隔內血管內兩次注射至8週齡實驗雄性C57Bl/6J小鼠中，再過24 h收集血液樣品(A，概述)。使用流式細胞量測術(FC)測定循環CD34 +單核細胞之含量(A)，將媒劑(生理鹽水)對照組標準化為100% (B)。
圖2.可溶性P-選擇素而非G-CSF處理改善小鼠中之硫代乙醯胺(TAA)誘導之血小板減少及肝損傷。重組小鼠可溶性P-選擇素及G-CSF (Filgrastim®) (皆0.1 mg/kg體重)在24小時間隔內血管內兩次注射至8週齡實驗雄性C57Bl/6J小鼠中；且額外投與肝毒性藥物血小板減少(TAA) 24小時(A，概述)。根據先前所描述之方法 1，在TAA處理之後48 h分析血小板(PLT)計數及循環肝臟特異性酶天冬胺酸轉胺酶(AST)含量(B)。
圖3.可溶性P-選擇素動員之CD34 +細胞能夠挽救硫代乙醯胺(TAA)誘導之肝損傷。在前述方法之後，將可溶性P-選擇素動員之CD34 +細胞及末梢血液單核細胞(PBMC；單核球) (皆5×10 6個/小鼠注射)與TAA攻擊一起注射(n=4；具有統計顯著性之結果，P＜ 0.05 rm P-sel對比「無細胞轉移」及「單核球」組)。
圖4.在可溶性P-選擇素刺激之後循環Lin -Sca-1 +c-Kit +(LSK)幹細胞之水準。LSK造血幹細胞為能夠在致死γ-照射之後重新填入骨髓幹細胞之幹細胞譜系。實驗概述經繪示(A)。向C57BL/6J小鼠靜脈內注射可溶性P-選擇素(0.1 mg/kg)每日兩次(n=5)。收集末梢血液(PB)且在第一次注射之前立刻及第一次注射之後24小時使用流式細胞量測術(FC)分析法對其進行分析。對末梢血液中之LSK細胞之絕對數目進行定量(B)。資料報導為平均值±SD。*P＜0.05，與實驗前組相比。
圖5.經P-選擇素動員之LSK幹細胞挽救經γ-照射之小鼠的死亡率，顯示骨髓造血幹細胞之重新填入。C57BL/6J小鼠係經受或未經受致死劑量γ-照射（其通常用於骨髓移植）。彼等經γ-照射之小鼠進一步用媒劑、LSK幹細胞處理，該等幹細胞經由P-選擇素或G-CSF處理介導之動員來獲得。因為G-CSF及經P-選擇素動員之LSK幹細胞均可挽救經-γ照射之小鼠之死亡率，所以此等結果顯示使用兩種製備LSK幹細胞之方法的骨髓造血幹細胞之重新填入。
圖6.經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞(PselMSC)、經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞衍生之小胞(PselSCMV)、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體，對硫代乙醯胺(TAA)介導之肝損傷之改善。PselMSC及PselSCMV、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體之處理可挽救TAA介導之肝損傷，如循環ALT、肝細胞特異性表現之酶含量所指示。**P＜0.01，對比正常/媒劑組；#P＜0.05，##P＜0.01，對比TAA組。n=6。
圖7.經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞(PselMSC)、經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞衍生之小胞(PselSCMV)、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體，對高脂膳食(HFD)誘導之糖尿病小鼠中之葡萄糖耐受性的改善。進行葡萄糖耐受性測試(OGTT)實驗，且在不同實驗小鼠組中測定血漿葡萄糖含量。*P＜0.05；**P＜0.01，對比各別HFD組。n = 6。
圖8.經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞(PselMSC)、經P-選擇素動員之CD34 +幹細胞衍生之小胞(PselSCMV)、可溶性P-選擇素及可溶性P-選擇素結合之脂質體對小鼠中之TAA誘導之肝炎的消炎作用。TAA誘導之發炎的程度藉由小鼠中之循環TNF-α含量指示；將正常/媒劑組中之平均TNF-α含量標準化為100%。**P＜0.01，對比正常/媒劑組；*P＜0.05，**P＜0.01，對比TAA組。n = 6。

Claims (20)

  1. 一種可溶性P-選擇素(sP-sel)用以製備動員個體中循環幹細胞之藥物之用途。
  2. 如請求項1之用途，其中該sP-sel可干擾幹細胞與龕之間的相互作用。
  3. 如請求項1之用途，其中該等幹細胞為造血細胞、祖細胞或骨髓幹細胞。
  4. 如請求項1之用途，其中該藥物進一步包含第二試劑，該第二試劑在投與該sP-sel之前、之後或同時投與。
  5. 如請求項4之用途，其中該第二試劑係選自由以下組成之群：G-CSF、GM-CSF、IL-3、GM-CSF/IL-3融合蛋白、FLK-2/FLT-3配位體、幹細胞因子、IL-6、IL-11、TPO、VEGF、AMD3100及其組合。
  6. 如請求項4之用途，其中該sP-sel之投與量為每次投與每公斤體重約10-5μg至1.5mg範圍內。
  7. 如請求項1之用途，其中經sP-sel動員之循環幹細胞(PselMSC)可產生幹細胞衍生的細胞外小胞。
  8. 如請求項7之用途，其中該等PselMSC及PselMSC細胞外小胞可改善組織或器官損傷、增加修復、改善葡萄糖耐受性及/或減少發炎。
  9. 如請求項8之用途，其中該組織損傷為肝損傷。
  10. 如請求項7之用途，其中該等PselMSC可重新填入骨髓或造血幹細胞群體。
  11. 如請求項1之用途，其中該等PselMSC及PselMSC細胞外小胞可挽救組織損傷、增生性病症、發炎性疾病、免疫缺陷疾病、遺傳病症、退化性病症、自體免疫病症及/或代謝疾病。
  12. 如請求項1之用途，其中該sP-sel為天然產生之sP-sel或重組sP-sel。
  13. 如請求項1之用途，其中該sP-sel可進一步結合在囊泡及脂質體上。
  14. 一種sP-sel用以製備用於組織保存、修復或再生或血管再形成的藥物之用途。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥物進一步包含一定量之幹細胞。
  16. 如請求項15之用途，其中該sP-sel及該等幹細胞係同時、單獨地或間 歇地投與。
  17. 如請求項1之用途，其中該個體進行同種異體造血幹細胞移植，且sP-sel將同種異體造血幹細胞自人類供體之骨髓動員至該人類供體之末梢血液。
  18. 如請求項17之用途，其中該sP-sel之量係每次投與每公斤體重約10-5μg至1.5mg範圍內。
  19. 如請求項17之用途，其中該sP-sel為天然產生之sP-sel或重組sP-sel。
  20. 如請求項17之用途，其中該sP-sel可進一步結合在囊泡及脂質體上。
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WO2008036374A2 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Medistem Laboratories, Inc. Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients

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