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TWI627167B - 用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法 - Google Patents

用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法 Download PDF

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TWI627167B
TWI627167B TW101124537A TW101124537A TWI627167B TW I627167 B TWI627167 B TW I627167B TW 101124537 A TW101124537 A TW 101124537A TW 101124537 A TW101124537 A TW 101124537A TW I627167 B TWI627167 B TW I627167B
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荒井由江
瑪格麗特 伊莉莎白 布魯索
潔西 古
林朋子
三谷博信
茂木宗人
野野村和彥
山田健
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諾華公司
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Abstract

本發明提供一種式I化合物： 其用於治療、改善及/或預防具有高三酸甘油酯含量之個體中與CETP活性有關之疾病及病狀，諸如動脈粥狀硬化及血脂異常；其中R1、X1、R7、R5、C、L及p如本文中所定義。本發明另外提供用於治療、改善及/或預防具有高三酸甘油酯含量之個體中諸如動脈粥狀硬化及血脂異常之與CETP活性有關之疾病及病狀的藥理學活性劑組合。

Description

用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法
本發明係關於對具有高三酸甘油酯含量之個體使用膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)抑制劑以提高包括高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)-膽固醇在內之某些血漿脂質含量且降低諸如低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)-膽固醇之其他血漿脂質含量，並因此治療諸如動脈粥狀硬化、血脂異常及心血管疾病之受低HDL膽固醇含量及/或高LDL-膽固醇含量影響之疾病的方法。
動脈粥狀硬化及其臨床後果(即冠狀動脈性心臟病)為工業化國家中最主要之死亡原因。長期以來，一直認為循環脂蛋白型態變化與動脈粥狀硬化及冠狀動脈性心臟病之風險相關。儘管LDL-C升高可能為血脂異常最公認之形式，但低HDL-C亦為已知的冠狀動脈性心臟病風險因素。
脂蛋白含量之代謝控制為涉及到許多因子之複雜及動態過程。在眾多因子中，人類之一個重要的代謝控制為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)。
CETP為一種74 KD醣肽，其由肝臟分泌且在促成血漿中脂質在各種脂蛋白之間轉移方面發揮關鍵作用。CETP之主要功能為在包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒在內之脂蛋白粒子之間再分配膽固醇酯(cholesteryl ester，CE)及三酸甘 油酯。參見Assmann,G等人，「HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis」,Circulation,109：1118-1114(2004)。CETP活性之最終結果為HDL膽固醇減少及LDL膽固醇增加。此對脂蛋白型態之效應經顯示可促動脈粥狀硬化形成，尤其對於脂質型態促使冠狀動脈性心臟病風險增加之個體而言。已進行了有關CETP活性自然變化對冠狀動脈性心臟病風險之影響的多項流行病學研究(參見Hirano,K.I.等人(2000),「Pros and Cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein」,Curr.Opin.Lipidol.11(6),589-596)。該等研究清楚地證實，血漿HDL-C濃度與CETP活性之間呈反相關(參見Inazu A.等人(2000),「Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis」,Curr.Opin.Lipidol.11(4),389-396)，由此提出如下假說，即以藥理學方式抑制CETP脂質轉移活性有益於提高人類HDL-C含量，同時降低其LDL含量。
安特普(anacetrapib；一種由Merck研發的CETP抑制劑)目前正處於治療血脂異常及冠狀動脈性心臟病之第III期臨床研發中。活體外資料表明，安特普不能在自三酸甘油酯含量升高之個體獲得的血漿中保持其CETP抑制效力。換言之，安特普對具有高三酸甘油酯之患者之功效降低，而該等患者構成相當大部分之血脂異常個體。總體而言，31%成年美國人群之血漿三酸甘油酯濃度升高(150 mg/dL)(Carroll MD.Trends in serum lipids and lipoproteins of adults,1960-2002.Journal of the American Medical Association 2005；294：1773-81)。分別有16.2%及1.1%成人存在高(200 mg/dL)及極高(500 mg/dL)的空腹三酸甘油酯含量。因此，明顯需要用於治療及預防高血漿三酸甘油酯患者之CETP活性相關性疾病及病狀的改良療法。迄今為止，Merck尚未提供有關安特普用於根據血漿三酸甘油酯濃度分層之患者之功效的任何資訊。
本發明旨在提供用於具有高三酸甘油酯含量之個體治療、預防或改善動脈粥狀硬化或血脂異常之方法，或增加HDL-C及/或降低LDL-C之方法，該方法包含投與該個體治療有效量之下式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：C為選自以下之核心結構： Y及Z獨立地為CH或N；環A及B獨立地為苯基或者5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；D為C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7環烷基-C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；L為選自C1-7烷基(直鏈或分支鏈)之連接基團，或選自以下之連接基團： 其限制條件為核心C與L不形成N-N鍵或N-O鍵；X1不存在，或為CR6，其中R6與R1形成以下環： R1為C(O)O-烷基、C(O)-烷基，或者5員或6員雜芳基，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基；羥基-C1-7烷基；視情況經C1-7烷氧基、羥基、鹵基或-S(O)2C1-4烷基取代之C1-7烷氧基；胺基；C1-7烷基胺 基；二-C1-7烷基胺基；胺基-C1-7烷基；C1-7烷基胺基-C1-7烷基；二-C1-7烷基胺基-C1-7烷基；(羥基C1-7烷基)胺基；鹵基；苯甲氧基；5員或6員雜環基；或者5員或6員雜芳基，其中各雜芳基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、C1-7烷基、C1-7烷醯基及羥基；R5在各情形下獨立地為鹵基、鹵基-C1-7烷基、NO2或CN；p為0、1或2；n為0、1或2；R2、R3及R4獨立地為H、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；R7為H或C1-7烷基；Ra為H、C1-7烷基或C3-7環烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基；Rb、Rc及Rd獨立地為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、CN、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷氧基、C3-7環烷基氧基、苯基、5員或6員雜芳基環，或羥基；Rf為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；Ak為C1-6直鏈或分支鏈烷基；Cy為C3-7環烷基。
定義：
為達成解釋本說明書之目的，除非另有規定，否則以下定義將適用，且適當時以單數形式使用之術語亦將包括複 數形式，且反之亦然。
如本文所使用之術語「烷基」係指包含1至20個碳原子之完全飽和的分支鏈或無分支鏈(或直鏈)烴部分。烷基較佳包含1至7個碳原子，且更佳包含1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術語「C1-7烷基」係指具有1至7個碳原子之烴。術語「伸烷基」係指二價烷基，其中烷基係如先前所定義。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文中所定義之鹵基取代的如本文中所定義之烷基。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基較佳含有至多12個，或10個，或8個，或6個，或4個，或3個，或2個鹵基。多鹵烷基更佳為CF3。鹵烷基之代表性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子均經鹵原子置換之烷基。術語「鹵基-C1-7烷基」係指具有1至7個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。
如本文所使用之術語「羥基烷基」為經羥基取代之如本文中所定義之烷基。
如本文所使用之術語「胺基烷基」係指經胺基(-NH2)取代之如本文中所定義之烷基。同樣，術語「烷基胺基烷基」係指經烷基胺基(烷基-NH-)取代之烷基。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。烷氧基較佳具有約1至7個碳，更佳具有約1至4個碳。
如本文所使用之術語「鹵烷氧基」係指經一或多個如本文中所定義之鹵基取代的如本文中所定義之烷氧基。鹵烷氧基較佳可為單鹵烷氧基、二鹵烷氧基或多鹵烷氧基，包括全鹵烷氧基。
如本文所使用之術語「烷氧基烷基」係指經如本文中所定義之烷氧基取代之如本文中所定義之烷基。術語「C1-7烷氧基-C1-7烷基」係指具有1至7個碳原子之烴，該烴經具有1至7個碳原子之烷氧基取代。
如本文所使用之術語「羥基烷氧基」係指經羥基取代之如本文中所定義之烷氧基。術語「羥基C1-7烷氧基」係指經羥基取代之具有1至7個碳原子之烷氧基。
如本文所使用之術語「胺基」係指-NH2。術語「烷基胺基」係指烷基-NH-，且術語「二烷基胺基」係指(烷基)2N-；其中烷基如文中所定義。
如本文所使用之術語「環烷基」係指飽和或部分不飽和單環烴基。術語「C3-7環烷基」係指含有3至7個碳原子之 飽和或部分不飽和單環烴基。例示性單環烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。
如本文所使用之術語「環烷基烷基」係指經環烷基取代的如本文中所定義之烷基。術語「C3-7環烷基C1-7烷基」係指經在環中具有3至7個碳原子之環烷基取代的具有1至7個碳原子之烴。
如本文所使用之術語「環烷氧基」或「環烷基氧基」可互換地指環烷基-O-，其中環烷基如本文中所定義。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至10個碳原子之單環或雙環芳族烴基。術語「芳基」亦指芳環與環烷基環稠合之基團，其中連接基團位於芳環上或稠合之環烷基環上。芳基之代表性實例為苯基、萘基、六氫吲哚基、茚滿基或四氫萘基。術語「C6-10芳基」係指在環部分中具有6至10個碳原子之芳族烴基。
術語「芳基烷基」為經芳基取代之烷基。芳基烷基之代表性實例為苯甲基或苯基-CH2CH2-。術語「C6-10芳基-C1-7烷基」係指具有1至7個碳原子之烴，該烴經具有6至10個碳原子之芳基取代。
如本文所使用之術語「苯甲氧基」係指苯甲基-O-，其中苯甲基為苯基CH2-。
如本文所使用之術語「烷醯基」係指烷基-C(O)-，其中烷基如本文中所定義。
術語「雜芳基」包括含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳基，且各雜原子獨立地 選自O、N或S，其中S及N可氧化成各種氧化態。單環雜芳基包括含有1至5個獨立地選自O、N或S之雜原子的5員或6員雜芳基，其中S及N可氧化成各種氧化態。對於雙環雜芳基系統，該系統為完全芳族系統(亦即，所有環均為芳環)。
典型單環5員或6員雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-嘧啶-2-基、4-嘧啶-2-基或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。術語「雜芳基」亦指雜芳環與一或多個芳基環稠合之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳環上或位於稠合之芳基環上。雙環雜芳基之代表性實例為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]哌喃基、5H-吡啶并[2,3-d]鄰噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑 基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧呯基、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
如本文所使用之術語「雜環基」或「雜環」係指為4員、5員、6員或7員單環且含有至少一個選自O、S及N之雜原子的視情況經取代之飽和或不飽和非芳族(部分不飽和)環，其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。對於雙環及三環雜環基環系統，非芳族環系統定義為非完全或部分不飽和環系統。因此，雙環及三環雜環基環系統包括一個稠合環為芳環但另一個(其他)稠合環為非芳族環之雜環基環系統。在一個實施例中，雜環基部分表示含有5至7個環原子且視情況含有選自O、S或N之另一雜原子的飽和單環。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環之實例包括 二氫呋喃基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯啶、二氫哌喃基、氧硫雜環戊基、二硫雜環戊烷、氧硫雜環己基、N-硫代嗎啉基、環氧乙基、氮丙啶基、氧雜環丁基、氧雜環庚基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、N-嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、氧氮雜環庚基、氧硫雜環己基、硫雜環庚基、氮雜環庚基、二氧雜環庚基及二氮雜環庚基。
術語「鹵素」或「鹵基」包括氟、溴、氯及碘。術語「全鹵代」一般係指部分中之所有氫均經鹵素原子置換。
術語「雜原子」包括除碳或氫外之任何元素的原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。在一個實施例中，雜原子係選自N、O及S。
R1-2意謂1或2個R基團。因此，例如，(Rb)1-2表示1或2個Rb基團，且同樣，(Rd)1-2表示1或2個Rd。
用於本發明方法之化合物：
本文中描述本發明之各種實施例。應認識到，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
在實施例1中，本發明係關於下式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：C為選自以下之核心結構： Y及Z獨立地為CH或N；環A及B獨立地為苯基或者5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；D為C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7環烷基-C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；L為選自C1-7烷基(直鏈或分支鏈)之連接基團，或選自以下之連接基團： 其限制條件為核心C與L不形成N-N鍵或N-O鍵；X1不存在，或為CR6，其中R6與R1形成以下環： R1為C(O)O-烷基、C(O)-烷基，或者5員或6員雜芳基，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基胺基-C1-7烷基、(羥基C1-7烷基)胺基、羥基-C1-7烷氧基、鹵基、苯甲氧基、5員或6員雜環基或者5員或6員雜芳基，其中各雜芳基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、C1-7烷基、C1-7烷醯基及羥基；R5在各情形下獨立地為鹵基、鹵基-C1-7烷基、NO2或CN；p為0、1或2；n為0、1或2；R2、R3及R4獨立地為H、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；R7為H或C1-7烷基；Ra為H、C1-7烷基或C3-7環烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基；Rb、Rc及Rd獨立地為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、CN、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷氧基、C3-7環烷基氧基、苯基、5員或6員雜芳基環，或羥基； Rf為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；Ak為C1-6直鏈或分支鏈烷基；Cy為C3-7環烷基；該化合物可用於具有高三酸甘油酯含量之個體治療、預防及/或改善動脈粥狀硬化或血脂異常，或增加HDL-C及/或降低LDL-C。
在實施例1A中，本發明提供用於具有高三酸甘油酯含量之個體治療、預防或改善動脈粥狀硬化或血脂異常的方法，或增加HDL-C及/或降低LDL-C之方法，該方法包含投與該個體治療有效量之下式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：C為選自以下之核心結構： Y及Z獨立地為CH或N；環A及B獨立地為苯基或者5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；D為C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7環烷基-C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；L為選自C1-7烷基(直鏈或分支鏈)之連接基團，或選自以下之連接基團： 其限制條件為核心C與L不形成N-N鍵或N-O鍵；X1不存在，或為CR6，其中R6與R1形成以下環： R1為C(O)O-烷基、C(O)-烷基，或者5員或6員雜芳基，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基胺基-C1-7烷基、(羥基C1-7烷基)胺基、羥基-C1-7烷氧基、鹵基、苯甲氧基、5員或6員雜環基或者5員或6員雜芳基，其中各雜芳基及雜環基視情況經1至3個 獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、C1-7烷基、C1-7烷醯基及羥基；R5在各情形下獨立地為鹵基、鹵基-C1-7烷基、NO2或CN；p為0、1或2；n為0、1或2；R2、R3及R4獨立地為H、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；R7為H或C1-7烷基；Ra為H、C1-7烷基或C3-7環烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基；Rb、Rc及Rd獨立地為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、CN、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷氧基、C3-7環烷基氧基、苯基、5員或6員雜芳基環，或羥基；Rf為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；Ak為C1-6直鏈或分支鏈烷基；Cy為C3-7環烷基。
在實施例2中，本發明提供治療動脈粥狀硬化或血脂異常之方法，或增加HDL-C及/或降低LDL-C之方法，該方法包含：1.選擇具有高三酸甘油酯含量之個體；及2.投與該個體治療有效量之式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：C為選自以下之核心結構： Y及Z獨立地為CH或N；環A及B獨立地為苯基或者5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；D為C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7環烷基-C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基 胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；L為選自C1-7烷基(直鏈或分支鏈)之連接基團，或選自以下之連接基團： 其限制條件為核心C與L不形成N-N鍵或N-O鍵；X1不存在，或為CR6，其中R6與R1形成以下環： R1為C(O)O-烷基、C(O)-烷基，或者5員或6員雜芳基，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基胺基-C1-7烷基、(羥基C1-7烷基)胺基、羥基-C1-7烷氧基、鹵基、苯甲氧基、5員或6員雜環基或者5員或6員雜芳基，其中各雜芳基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、C1-7烷基、C1-7烷醯基及羥基；R5在各情形下獨立地為鹵基、鹵基-C1-7烷基、NO2或CN；p為0、1或2；n為0、1或2；R2、R3及R4獨立地為H、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基； R7為H或C1-7烷基；Ra為H、C1-7烷基或C3-7環烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基；Rb、Rc及Rd獨立地為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、CN、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷氧基、C3-7環烷基氧基、苯基、5員或6員雜芳基環，或羥基；Rf為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；Ak為C1-6直鏈或分支鏈烷基；Cy為C3-7環烷基。
在實施例3中，本發明係關於根據實施例1、1A或2之方法或用途，其中C為選自以下之核心結構： Y及Z獨立地為CH或N；環A及B獨立地為苯基或者5員或6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；D為C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基，其中苯基及 雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7環烷基-C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、C3-7環烷基及C3-7環烷氧基；L為選自直鏈或分支鏈C1-7烷基之連接基團，或選自以下之連接基團： 其限制條件為核心C與L不形成N-N鍵或N-O鍵；X1不存在，或為CR6，其中R6與R1形成以下環： R1為C(O)O-烷基、C(O)-烷基，或者5員或6員雜芳基，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基、C1-7烷基胺基、二-C1-7烷基胺基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基胺基-C1-7烷基、(羥基C1-7烷基)胺基、羥基-C1-7烷氧基、鹵基、苯甲氧基、5員或6員雜環基或者5員或6員雜芳基，其中各雜芳基及雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、C1-7烷基、C1-7烷醯基及羥基；R5在各情形下獨立地為鹵基、鹵基-C1-7烷基、NO2或CN；p為0、1或2； n為0、1或2；R2、R3及R4獨立地為H、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；R7為H或C1-7烷基；Ra為H、C1-7烷基或C3-7環烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基；Rb、Rc及Rd獨立地為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、CN、鹵基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷氧基、C3-7環烷基氧基、苯基、5員或6員雜芳基環，或羥基；Rf為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；Ak為C1-6直鏈或分支鏈烷基；Cy為C3-7環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例4中，本發明係關於根據實施例1、1A、2及3中任一者之方法或用途，其中該化合物具有式II： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R5、C、L及p如上文實施例1、1A、2或3中所定義。
在實施例5中，本發明係關於根據實施例1、1A、2、3及4中任一者之方法或用途，其中該化合物具有式III： 其中R1、R5、L及p如上文實施例1、1A、2或3中所定義；且Re為C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基-C1-7烷氧基、鹵基-C1-7烷基、羥基；q為0或1；s為0、1、2或3；且R8為H或C1-7烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例5A中，本發明係關於根據實施例5之方法或用途，其中該等化合物為美國申請案US 2007/244095及US 2008/269284(對應於WO 2006/002342)以及PCT申請案WO 2011/002696中所揭示之式III化合物，其中q為1，各申請案以引用之方式併入本文中。WO 2006/002342中揭示之式III化合物的實例為實例31、32、89、91、92、94、101、111、122、123、125、130、134、141至143、153、154、175、176、197、198及201至204之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例5B中，本發明係關於根據實施例5之方法或用途，其中該等化合物為US 2006/0063803中所揭示之式III化合物，其中q為0，該案以引用之方式併入本文中。US 2006/0063803中所揭示之式III化合物的實例為實例5、6、7、10、18、26、69、70至74、78及82至84之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例5C中，本發明係關於根據實施例5之方法或用途，其中q為1且R8為H，化合物由式IIIA表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5、R1、L、Re、p及s如上文實施例1、1A、2、3、4及5中所定義。
在實施例6中，本發明係關於實施例5或5C，其中連接基團L為C1-6烷基，或選自以下之連接基團：
在實施例7中，本發明係關於根據實施例5、5C或6之方法或用途，其中L係選自：
在實施例8中，本發明係關於根據實施例4至7中任一者之方法或用途，其中R1為視情況經C1-4烷基取代之四唑；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例8A中，本發明係關於實施例8之方法或用途，其中式III化合物為：
在實施例9中，本發明係關於根據實施例1、1A、2、3及4中任一者之方法或用途，其中該化合物具有式IV： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R5、L及p如上文實施例1、1A或2中所定義。
在實施例10中，本發明係關於根據實施例9之方法或用途，其中該化合物具有式IVA： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例10A中，本發明係關於根據實施例10之方法或用途，其中式IV或IVA之化合物為US 2009/0118287(WO 2009/059943)中所揭示之化合物，該案以引用之方式併入本文中。
在實施例11中，本發明係關於根據實施例9或10之方法或用途，其中L係選自：
在實施例12中，本發明係關於根據實施例11之方法或用途，其中L係選自：
在實施例13中，本發明係關於根據實施例9至12中任一者之方法或用途，其中R1為5員或6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、二-C1-7烷基胺基、C1-7烷氧基、5員或6員雜環基或者5員或6員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基進一步視情況經1至3個選自C1-7烷基、C1-7烷醯基或羥基之取代基取代。
在實施例14中，本發明係關於根據實施例13之方法或用途，其中R1為經N-嗎啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代 之嘧啶，其中咪唑基、吡唑基及四唑基視情況經C1-7烷基取代。
在實施例15中，本發明係關於根據實施例9至14中任一者之方法或用途，其中R2及R3獨立地為C1-4烷基。
在實施例16中，本發明係關於根據實施例1、1A、2、3及4中任一者之方法或用途，其中該化合物具有式V： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R3、R4、R5、L及p如上文實施例1、1A或2中所定義。
在實施例17中，本發明係關於根據實施例16之方法或用途，其中該化合物具有式VA： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例17A中，本發明係關於根據實施例17之方法或用途，其中該化合物為US 2010/0311750(WO 2009/071509)中所揭示之式V或VA化合物，該案以引用之方式併入本文中。
在實施例18中，本發明係關於根據實施例16或17之方法或用途，其中L係選自：
在實施例19中，本發明係關於根據實施例18之方法或用途，其中L係選自：
在實施例20中，本發明係關於根據實施例16至19中任一者之方法或用途，其中R3為C1-7烷基且R4為H。
在實施例21中，本發明係關於根據實施例16至20中任一者之方法或用途，其中R1為5員或6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、二-C1-7烷基胺基、C1-7烷氧基、5員或6員雜環基或者5員或6員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳 基進一步視情況經1至3個選自C1-7烷基、C1-7烷醯基或羥基之取代基取代。
在實施例22中，本發明係關於根據實施例21之方法或用途，其中R1為經N-嗎啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代之嘧啶，其中咪唑基、吡唑基及四唑基視情況經C1-7烷基取代。
在實施例23中，本發明係關於根據實施例1、1A、2、3或4之方法或用途，其中該化合物具有式VI： 其中R5、R1、L及p如上文實施例1、1A或2中所定義；且X3為CH或N；且Rd1及Rd2獨立地選自H、C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基；或Rd1與Rd2連同其所連接之原子一起形成苯基，該苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例23A中，本發明係關於根據實施例23之方法或用途，其中該等化合物為US 2009/0075968(WO 2007/073934)、US 2009/0227580(WO 2007/128568)及WO 2004/020393中所揭示之式VI化合物，各案以引用之方式併入本文中。
在實施例24中，本發明係關於根據實施例23之方法或用途，其中L係選自：
在實施例25中，本發明係關於根據實施例24之方法或用途，其中L係選自：
在實施例26中，本發明係關於根據實施例23至25中任一者之方法或用途，其中R1為視情況經C1-4烷基取代之四唑。
在實施例27中，本發明係關於根據實施例23至26中任一者之方法或用途，其中X3為N，Rd1為H且Rd2為鹵基-C1-7烷基；或Rd1與Rd2連同其所連接之原子一起形成苯基，該苯基視情況經1至2個獨立地選自鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基之取代基取代。
在實施例27A中，本發明係關於根據實施例23至26中任一者之方法或用途，其中X3為CH，Rd1為H或C1-7烷基，且 Rd2為鹵基或鹵基-C1-7烷基。在實施例27A之另一態樣中，本發明係關於化合物為WO2004/020393中所揭示之式VI化合物的方法或用途。
在實施例27B中，本發明係關於根據實施例1、1A、2或3之方法或用途，其中該化合物具有式VIA： 其中R5、R7、R1、L及p如上文實施例1、1A或2中所定義；且X3為CH或N；且Rd1及Rd2獨立地選自H、C1-7烷基、鹵基、鹵基-C1-7烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例27C中，本發明係關於根據實施例27B之方法或用途，其中L係選自：
在實施例27D中，本發明係關於化合物為US2009/082352(其以引用之方式併入本文中)中所揭示之 式VIA化合物的方法或用途。
在實施例27E中，本發明係關於根據實施例27B、27C或27D之方法或用途，其中R7為烷基，且R1為視情況經C1-7烷氧基取代之嘧啶，其中烷氧基進一步視情況經-S(O)2-C1-4烷基取代。
在實施例27F中，本發明係關於根據實施例27B、27C、27D或27E之方法或用途，其中X3為CH，Rd1為H或C1-7烷基，且Rd2為鹵基-C1-7烷基。
在實施例28中，本發明係關於根據實施例1、1A、2或3之方法或用途，化合物具有式VII： 其中R5、R7、L及p如上文實施例1、1A或2中所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例29中，本發明係關於根據實施例28之方法或用途，化合物具有式VIIA： 其中X2為CRd4或N，Rd3為C1-7烷氧基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、鹵基-C1-7烷氧基，Rd4為H或Rd3與Rd4可一起形成5員或6員雜環基或雜芳基、苯基或環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例29A中，本發明係關於根據實施例29之方法或用途，其中該等化合物為美國申請案US 2009/075979(對應於WO2007/081571)及US 2009/042892(對應於WO2007/081569)中所揭示之式VII化合物，各申請案以引用之方式併入本文中。WO 2007/081571中所揭示之式VII化合物的實例為實例13至15、63至67、69-77、79至82、84、87及89之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。WO 2007/081569中所揭示之式VII化合物的實例為實例62、64、108至111、113至118、120、121、123、125及127之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例30中，本發明係關於根據技術方案28或29之方法或用途，其中L係選自：
在實施例31中，本發明係關於根據實施例28至30中任一者之方法或用途，其中L為 其中Rc為C1-7烷氧基或鹵基-C1-7烷氧基。
在實施例32中，本發明係關於根據實施例1、1A或2之方法或用途，其中該化合物係選自：
在實施例34中，本發明係關於根據實施例1、1A或2之方法或用途，其中該化合物係選自： 及；或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例34A中，本發明係關於根據實施例1、1A或2之方法或用途，其中該化合物為：，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例35中，本發明係關於根據前述實施例中任一者之方法或用途，其與至少一種其他治療劑組合作為組合製劑同時、單獨或依序用於療法中。
在實施例36中，本發明係關於根據實施例35之方法或用途，其中該其他治療劑係選自他汀(statin)、膽固醇吸收抑制劑、apoA-I上調劑/誘導劑、前β HDL模擬劑、ABCA1穩定劑或誘導劑、LXR促效劑、FXR促效劑、磷脂轉移蛋白(phospholipid transfer protein，PLTP)抑制劑、醛固酮合成酶抑制劑(aldosterone synthase inhibitor，ASI)、纖維酸衍生物、魚油、DGAT1抑制劑及內皮脂肪酶抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例37中，本發明係關於根據前述實施例中任一者之方法或用途，其中該三酸甘油酯含量為大於150 mg/dL之空腹三酸甘油酯含量。
在實施例38中，本發明係關於根據前述實施例中任一者之方法或用途，其中該三酸甘油酯含量為大於200 mg/dL之空腹三酸甘油酯含量。
在實施例39中，本發明係關於根據前述實施例中任一者之方法或用途，其中該三酸甘油酯含量為大於500 mg/dL之空腹三酸甘油酯含量。
在實施例40中，本發明係關於根據前述實施例中任一者之使HDL-C增加100%的方法或用途。
應注意，用於本發明中之一些化合物之結構包括不對稱碳原子。因此，應瞭解，除非另作指示，否則由此不對稱性產生之異構體(例如所有對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。該等異構體可藉由典型分離技術及藉由控制立體化學之合成方法，得到實質上純的形式。 此外，本申請案中論述之結構以及其他化合物及部分體亦包括其所有互變異構體。
如本文所使用之術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態不同之不同化合物。此外，如本文所使用之術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明提供之化合物可能存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋物。「對映異構體」為一對彼此互為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像之立體異構體。絕對立體化學係根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定。當化合物為純對映異構體時，可由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。絕對組態未知之經解析化合物可根據其使鈉D線波長之平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷 基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。所有互變異構形式亦意欲包括在內。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可以外消旋或對映異構性增濃形式存在，例如呈(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，呈(R)-或(S)-組態之各不對稱原子具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則具有不飽和鍵之原子處之取代基可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如為實質上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。
任何所得異構體混合物可基於組分之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶法分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋物。
任何所得之最終產物或中間體之外消旋物均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的該等最終產物或中間體之非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，可由此使用鹼性部分，例如藉由對與光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石 酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽進行分步結晶，將本發明化合物解析為其光學對映體。亦可藉由對掌性層析法，例如高壓液相層析法(HPLC)使用對掌性吸附劑解析外消旋產物。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學或其他方面均無不良之處的鹽。在許多情形下，本發明化合物因存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
適用於本發明中之醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸及其類似酸。
可產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可產生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂，及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
用於本發明中之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在切實可行的情況下，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合鹽之清單可見於例如以下文 獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文給出之任何式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。舉例而言，本文之任何式中由「H」表示的任何氫均意欲表示氫的所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；本文之任何式中由「C」表示的任何碳均意欲表示碳的所有同位素形式(例如11C、12C、13C、14C)；由「N」表示的任何氮均意欲表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。本發明中包括之同位素之其他實例包括氧、硫、磷、氟、碘及氯之同位素，諸如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如存在放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之化合物。在一個實施例中，本文之式中的原子以其天然豐度存在。在另一實施例中，一或多個氫原子可以2H增濃；或/及一或多個碳原子可以11C、13C或14C增濃；或/及一或多個氮可以14N增濃。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物尤其適用於PET或SPECT研究。本發明 之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所述流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得之經同位素標記試劑替代非同位素標記試劑來製備。
此外，以重同位素，尤其氘(亦即2H或D)增濃可因代謝穩定性較高而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長，或劑量需求降低，或治療指數提高。應瞭解，在本文中，氘被視為根據式I至式VIIA中任一者之化合物的取代基。此類重同位素(尤其氘)之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所使用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物中各指定氘原子之同位素增濃因素為至少3500(各指定氘原子處併入52.5%氘)、至少4000(併入60%氘)、至少4500(併入67.5%氘)、至少5000(併入75%氘)、至少5500(併入82.5%氘)、至少6000(併入90%氘)、至少6333.3(併入95%氘)、至少6466.7(併入97%氘)、至少6600(併入99%氘)或至少6633.3(併入99.5%氘)。
一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述方法類似的方法，使用適宜的同位素增濃之試劑替代先前所用之未增濃試劑，來製備同位素增濃之根據式I至式VIIA中任一者之化合物。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之溶劑合物。
含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的用於本發明中之化合物(亦即根據式I至式VIIA中任一者之化合物)，能夠與適合之共晶形成劑形成共晶。該等共晶可藉由已知共晶形成程序，由根據式I至式VIIA中任一者之化合物製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔融，或使根據式I至式VIIA中任一者之化合物與共晶形成劑在結晶條件下於溶液中接觸並分離由此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的共晶。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及組合，如熟習此項技術者所知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任一習知載體與活性成分不相容，否則預期其均可用於治療性組合物或醫藥組合物中。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質之活性，或改善症狀、減輕病狀、減慢或延遲疾病進展，或預防疾病等的量。在一個非限制性實施例中，術語 「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效達成以下目的之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善病狀、病症或疾病或者其症狀，該病狀、病症或疾病或者其症狀係(i)藉由抑制CETP而改善，或(ii)與CETP活性有關，或(iii)以異常CETP活性為特徵；或(2)降低或抑制CETP活性；或(3)減少或抑制CETP之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞，或組織，或非細胞生物材料，或培養基時有效地至少部分降低或抑制CETP活性；或至少部分減少或抑制CETP之表現的量。
如本文使用之術語「個體」係指動物。該動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、家兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。如本文所使用之術語「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」係指減輕或抑制既定病狀、症狀或者病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所使用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減慢或阻抑或減少疾病或其至少一種臨床症狀發生)。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指減輕或改善 至少一個身體參數，包括患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、生理上(例如使身體參數穩定)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指預防或延遲疾病或病症發作或發生或進展。
如本文所使用，若個體將在生物學、醫學或生活品質方面自治療獲益，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另作說明或上下文明顯抵觸，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a)」、「一(an)」、「該」及類似術語應解釋為包括單數及複數。
除非本文中另作說明或上下文另外明顯抵觸，否則本文所述之所有方法可以任何適合之次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較好地說明本發明，且不對另外主張之本發明之範疇構成限制。
用於本發明中之化合物係以游離形式、其鹽形式使用。
當鹼性基團及酸性基團存在於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本 發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，該醫藥組合物適用於本發明中，改善或治療具有高三酸甘油酯含量之個體之動脈粥狀硬化或血脂異常，或用於增加該個體之HDL-C及/或降低其LDL-C。醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途徑，諸如經口投藥、非經腸投藥及直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組合物可製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。可對該等醫藥組合物進行習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或其可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
醫藥組合物通常為包含活性成分以及以下之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆膜衣或包覆腸溶包衣。
適於經口投藥之組合物包括有效量呈以下形式之本發明化合物：錠劑、口含劑、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊，或者糖漿或酏劑。欲經口使用之組合物係根據醫藥組合物製造技術中已知之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群之試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與無毒醫藥學上可接受且適於製造錠劑之賦形劑之混合物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆，或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，並藉此在較長時段內提供持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可呈活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式。
某些可注射組合物為水性等滲溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促 進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他有治療價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、造粒或包覆方法製備，且含有約0.1%至75%，或含有約1%至50%之活性成分。
適於經皮施用之組合物包括有效量本發明化合物與適合載劑。適於經皮遞送之載劑包括藥理學上可接受之可吸收溶劑以輔助通過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件；儲集層，其含有化合物及視情況存在之載劑，視情況為用以在長時段內以受控及預定速率向宿主皮膚遞送化合物的速率控制障壁；及將裝置緊固於皮膚之構件。
適於局部施用(例如施用於皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠劑或例如藉由氣霧劑或其類似物遞送之可噴霧調配物。該等局部遞送系統將尤其適於皮膚施用。因此其尤其適用於局部，包括此項技術中熟知的化妝品、調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所使用，局部施用亦可指吸入或鼻內施用。其可以乾粉形式(單獨；混合物形式，例如與乳糖之乾燥摻合物；或混合的組分粒子(例如與磷脂))自乾粉吸入器或以氣霧劑噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器，在使用或不使用適當推進劑情況下便利地遞送。
本發明進一步提供用於本發明中之無水醫藥組合物及劑型，其包含本發明化合物作為活性成分，因為水會促成某 些化合物降解。
用於本發明中之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含少量水分之成分以及低水份或低濕度條件製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，使用已知用於防止暴露於水之材料封裝無水組合物，以使其可包括在適合配方之套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解之速率的試劑。本文中稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
適合之醫藥組合物包括包含藉由熱熔擠出製程製備之固體非晶形分散體的組合物。固體非晶形分散體之實例提供於下文。
調配物實例1：實例8化合物之固體非晶形分散體
調配物實例2：實例17化合物之固體非晶形分散體
用於本發明中之化合物：
本發明化合物可使用以下申請案中所述之方法合成：US 2009/0075968、US 2009/0227580、US 2006/0063803、US 2009/075979、US 2009/042892、US 2007/244095、WO 2011/028395、WO 2009/027785及US 2008/269284，各申請案以引用之方式併入本文中。
呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的用於本發明方法中之根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現出有價值之藥理學特性，例如CETP抑制特性，例如，如以下部分中所提供之活體外及活體內測試中所指示，且因此其適用於具有高三酸甘油酯含量之個體治療、改善及/或預防動脈粥狀硬化或血脂異常，或增加HDL-C及/或降低LDL-C。
對於約50至70 kg之個體，用於本發明方法中之本發明醫藥組合物或組合之單位劑量可為約1至1000 mg活性成分，或約1至500 mg，或約1至250 mg，或約1至150 mg，或約0.5至100 mg，或約1至50 mg活性成分。化合物、其醫藥組合物或組合之治療有效劑量視個體物種、體重、年齡及個別狀況、病症之嚴重程度而定。具有一般技能之醫 師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需之各活性成分的有效量。
宜使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或分離的器官、組織及其標本在活體外及活體內測試中證明上述劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用，及例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸、宜靜脈內活體內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳濃度至10-9莫耳濃度之範圍內。視投藥途徑而定，活體內治療有效量可在約0.1至500 mg/kg範圍內，或在約1至100 mg/kg範圍內。
本發明方法：
活體外及活體內分析：
製備人類脂蛋白元A-I前體(pro-apoA-I)
由人類肝臟Quick-CloneTM cDNA(Clontech,CA，目錄號7113-1)選殖人類pro-apoAI之cDNA(NCBI寄存編號：NM_000039)，並將其插入pET28a載體(Novagen,Germany)中以供細菌表現。使用HiTrap Chelating(GE Healthcare,CT)純化BL-21 Gold(DE3)(Strategene,CA)中在N端具有6×His標籤之融合蛋白形式的經表現蛋白。
製備供體微乳液
遵循先前之報導(J.Biol.Chem.,280：14918-22)製備含Pro-apoA-I之微乳液作為供體粒子。將三油酸甘油酯(500 μg，Sigma-Aldrich，目錄號T7140)、3-sn-磷脂醯膽鹼(4680 ug，Sigma，目錄號P2772)及膽固醇BODIPY FL C12(2 mg，Invitrogen,CA，目錄號C-3927MP)溶解於1.5 mL氯仿中。蒸發溶液，並在真空下於室溫下移除殘留溶劑，持續超過1小時。將乾燥的脂質混合物溶解於7 ml分析緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.4)，含有150 mM NaCl及2 mM EDTA)中，並在水浴中音波處理1小時。將溶液分裝到兩個各3.5 ml之管中。在50℃下，利用微尖(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR,Misonix,Farmingdale,NY)以輸出功率006音波處理各管10分鐘(每隔25秒一次)。將溶液冷卻至40℃，且向各管中添加400 μg pro-apoA-1(總體積為4 mL)。隨後，以輸出功率004音波處理溶液20分鐘(每隔30秒一次)。最終濃度：三油酸甘油酯：62.5 μg/ml，PC：585 μg/ml，Bodipy CE：250 μg/ml，Pro-apoA-1：100 μg/ml。以5200×g離心溶液5分鐘，並在4℃下儲存上清液。
(1)活體外實驗：
人類血清樣品
自諾華生物醫學研究所捐贈會(Novartis Institutes for BioMedical Research donor program)獲得(正常三酸甘油酯樣品)或自Bioreclamation(Westbury,NY)或Uniglobe(Reseda,CA)購得人類血清樣品。對人類血清捐獻者之一般要求包括：男性，20-55歲，目前未進行改變脂質之藥物治療，採血時未空腹，且總膽固醇含量為200至300 mg/dL。捐獻者樣品主要基於血清三酸甘油酯含量，使用以下分類選擇：正常三酸甘油酯(<150 mg/dL)； 高三酸甘油酯(300-500 mg/dL)；及極高三酸甘油酯(750-1200 mg/dL)。在該等實驗中使用來自各分類之總共4個個別血清樣品。對於該3個三酸甘油酯分類中每一者，製備兩個血清樣品池。該等池之平均血漿三酸甘油酯濃度(mg/dL)為：正常：101.35；高：347.5；極高1：868.45；極高2：1269.35。
人類血漿之活體外CETP活性分析
藉由用分析緩衝液稀釋供體微乳液(1.7 μl供體+8.3 μl緩衝液)來製備供體溶液。將人類血清(25 μL)、分析緩衝液(14 μL)及溶解於100%二甲亞碸中之50×測試化合物(1 μL)添加至384孔黑色、底部透明之培養盤(NUNC.Thermo Fisher編號242764)之各孔中。藉由將供體溶液(10 μL)添加至各孔中開始反應。在37℃下，使用來自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)之SpectraMax M5，以485 nm激發波長及515 nm發射波長在80分鐘時段內每10分鐘量測螢光強度一次。CETP活性(RFU/min)定義為第40分鐘至第70分鐘螢光強度之改變。CETP抑制百分比如下計算：((100%Act-Wellcmpnd)/100%Act))＊100。IC50值以GraphPad Prism 5軟體計算。
使用該測試分析(如上文所述)，本發明化合物展現出下文提供之表1中的抑制功效。
該等資料證實，與安特普(目前由Merck所研發)相反，本發明化合物在自高三酸甘油酯血症人類個體分離之血漿中保持CETP抑制活性。該等資料顯示，自正常三酸甘油酯血漿至高三酸甘油酯血漿之IC50變化比安特普之相應IC50變化小。IC50變化定義為：
式I化合物之IC50變化小於5、小於10、小於20或小於30。較佳，本發明化合物之IC50變化小於5。
(2)活體內實驗
動物及實驗條件
自日本SLC Inc.(Shizuoka,Japan)購買9至10週大之雄性金黃色敍利亞倉鼠(Syrian hamster)。使動物在以下條件下度過超過1週的適應期：8：00/20：00明/暗循環，室溫23℃±2℃(範圍)，55%±15%(範圍)濕度。在此期間，使動物隨意攝取經過濾(0.5 μm)之水及標準飲食。
為誘使血漿三酸甘油酯含量急劇增加，將Triton WR-1339(目錄號35418-12，Nacalai Tesque Inc,Kyoto,Japan)溶解於生理食鹽水(Otsuka Normal Saline,Otsuka Pharmaceuticals,Tokushima,Japan)中達到2.5%至10%(w/w)濃度，且在異氟醚(FORANE®，Abbott Japan Co.Ltd.,Tokyo,Japan)吸入劑麻醉下自貴要靜脈(basilic vein)靜脈內投與2 mL/kg體積。在異氟醚(Abbott Japan Co.Ltd.)吸入劑麻醉下，使用經肝素洗滌之注射器(肝素鈉注射液「Ajinomoto」；Ajinomoto,Tokyo,Japan)藉由靜脈穿刺自腹部靜脈收集全血樣品。在4℃下以15,000 rpm離心10分鐘後，製備肝素化血漿，並在-80℃下儲存直至使用為止。
將化合物(CETP抑制劑)懸浮於用作媒劑之0.5%甲基纖維素(甲基纖維素400cP，目錄號138-05072，Wako Pure Chemical Industries,Osaka,Japan)溶液中。藉由經口管飼法投與化合物或媒劑(10 mL/kg)一次，5小時後投與Triton WR-1339。
測定血漿中總膽固醇及三酸甘油酯濃度
利用套組(膽固醇E-測試(Cholesterol E-test)，目錄號439-17501，以及三酸甘油酯E-測試(Triglyceride E-test)，目錄號432-40201；Wako Pure Chemical,Osaka,Japan)手動量測血漿及血清中之膽固醇及三酸甘油酯濃度。
離體血漿CETP活性
如下測定離體血漿CETP活性：在96孔半區黑色之平底 培養盤(目錄號3686，Corning,Corning,NY)中，將50 μL倉鼠血漿(最終80%血漿)與10 μL用分析緩衝液稀釋之供體溶液混合，該分析緩衝液由含有150 mM NaCl及2 mM EDTA之50 mM Tris-HCl(pH 7.4)構成。在37℃下，使用ARVO SX+L(PerkinElmer,Wellesley,MA)，以485 nm激發波長及535 nm發射波長每15分鐘量測螢光強度一次，歷時120分鐘。CETP活性(RFU/min)定義為第30分鐘至第90分鐘螢光強度之改變。
血漿CETP濃度
使用酶聯免疫吸附分析(enzyme-linked immunosolvent assay，ELISA)套組(目錄號278181，Daiichi Pure Chemicals,Tokyo,Japan)量測血漿CETP濃度。將重組人類CETP蛋白用作標準物。倉鼠血漿用套組中之稀釋緩衝液250倍稀釋，隨後根據製造商之方案量測CETP濃度。
用於倉鼠血漿中之脂蛋白分析之高效液相層析(HPLC)系統
已使用針對脂質的配備有線上酶促雙重偵測系統(on-line enzymatic dual detection system)之HPLC-尺寸排阻層析系統進行脂蛋白分析。過濾(0.45 μm，Millipore Co，目錄號UFC30HV00)後，用生理食鹽水稀釋(5倍)血漿樣品，且每95分鐘使用自動進樣器將100 μL體積(相當於20 μL血漿)注入HPLC系統中。使用單個Superose 6管柱及經過濾之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(0.45 μm，Millipore Co.,Bedford,MA，目錄號SJHVM4710；PBS，Dainippon Pharmaceutical,Osaka,Japan，目錄號28-103-05 FN)以0.5 mL/min流速分離血漿脂蛋白。以0.25 mL/min流速抽汲各酶試劑。兩個酶促反應均在管柱烘箱中之反應器旋管(鐵氟龍管(Teflon tube)，內徑15 m×0.4 mm)中於37℃下進行。在580 nm下量測酶反應後顯現之顏色，並監測(每0.5秒)電信號。
使用彙集之對照EDTA-血漿樣品將脂蛋白中之膽固醇及磷脂含量標準化。用套組(分別為膽固醇E-測試，目錄號439-17501，及磷脂C-測試(Phospholipid C-test)，目錄號433-36201；Wako Pure Chemical Industries)手動量測對照血漿中之膽固醇及磷脂含量，且濃度分別為121.8 mg/dL及216.8 mg/dL。使用對於對照倉鼠血漿樣品所觀察到之層析圖面積來計算VLDL、LDL及HDL-膽固醇及-磷脂含量的濃度。利用本方法，對照倉鼠VLDL、LDL及HDL之滯留時間分別為18.5-24.0 min、24.0-30.5 min及31.5-42.0 min。
資料分析
資料表示為平均值加平均值之標準誤差(SEM)。為了評估多個組之統計學顯著性，在進行單因子變異數分析(ANOVA)之後，使用鄧尼特氏多重比較檢驗(Dunnett's multiple comparisons test)。在兩個組之間使用史都登氏t檢驗(Student's t test)進行統計學分析。統計學顯著性定義為P<0.05。
倉鼠之急性高三酸甘油酯血症
為了確定血漿三酸甘油酯含量急性改變對活體內CETP活性的影響，將Triton WR-1339靜脈內注射至以標準飲食 餵養的倉鼠體內。Triton WR-1339經由抑制脂蛋白脂肪酶路徑且隨之抑制VLDL脂肪溶解來增加血漿三酸甘油酯含量(Borensztajn,Rone及Kotlar,「The inhibition in vivo of lipoprotein lipase(clearing-factor lipase)activity by triton WR-1339」,Biochem J.1976；156：539-543)。
與生理食鹽水處理組相比較，靜脈內投與50 mg/kg、100 mg/kg或200 mg/kg劑量Triton WR-1339會引起血漿三酸甘油酯含量以劑量依賴性方式增加。在投與Triton後8小時觀察到三酸甘油酯含量最大限度增加。與三酸甘油酯含量增加一致，血漿CETP活性亦按劑量依賴性方式增加。基於該等結果，在後續研究中在投與Triton WR-1339後3小時，測定藥效學參數。
投藥後3小時，50 mg/kg及100 mg/kg劑量之Triton WR-1339統計學顯著性增加血漿三酸甘油酯濃度(2.0倍及4.0倍)、總膽固醇濃度(1.2倍及1.4倍)及CETP活性(1.7倍及3.7倍)。CETP活性增加與三酸甘油酯含量改變之相關性更勝於與總膽固醇含量改變之相關性。有趣的是，Triton WR-1339在任何劑量下均不會顯著影響血漿CETP濃度，這表明Triton WR-1339引起之CETP活性增加歸因於膽固醇轉運過程中受體之急劇增加，而不是歸因於CETP蛋白質產生之增加。
藉由HPLC分析測定靜脈內投與Triton WR-1339對血漿脂蛋白型態之影響。與生理食鹽水組相比較，Triton WR-1339使VLDL膽固醇含量增加且使VLDL之粒度增加。值得 注意的是，用50 mg/kg處理不會改變HDL-膽固醇，但在100 mg/kg組中HDL-膽固醇減少。投與Triton WR-1339使LDL-膽固醇減少。該等結果表明，Triton WR-1339處理主要藉由增加富含三酸甘油酯之粒子來增加CETP活性。
用Triton WR-1339處理對托塞匹布(Torcetrapib)對CETP活性之抑制的影響
對於活體內血漿三酸甘油酯急劇增加(富含三酸甘油酯之粒子急劇增加)對托塞匹布改變血漿CETP活性、三酸甘油酯及總膽固醇含量之能力的影響進行研究。藉由管飼法對以標準飲食餵養之倉鼠投與3 mg/kg、10 mg/kg或30 mg/kg劑量之托塞匹布或者媒劑一次。投與托塞匹布後5小時，靜脈內注射Triton WR-1339(50 mg/kg或100 mg/kg)或生理食鹽水。注射Trion WR-1339後3小時量測血漿參數。
在生理食鹽水組中，托塞匹布以劑量依賴性方式顯著抑制血漿CETP活性。3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg劑量下之抑制作用分別為38%、74%及88%。相對於生理食鹽水組，托塞匹布抑制CETP活性之能力在用WR-1339處理之動物體內有所降低。就在3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg劑量之托塞匹布下所觀察到之抑制作用而言，生理食鹽水組與WR-1339組之間的差異分別為5.5%、13%、35%(P<0.01)。此外，用Triton WR-1339進行處理會使10 mg/kg劑量之托塞匹布之抑制作用降低。相對於生理食鹽水組(74%抑制)，50 mg/kg及100 mg/kg劑量下之抑制作用程度分別降低44%及13%。
亦測定在生理食鹽水組及Triton WR-1339組中托塞匹布對血漿三酸甘油酯及總膽固醇含量之影響。在3 mg/kg及30 mg/kg劑量下，托塞匹布處理使生理食鹽水組之血漿三酸甘油酯含量略微而顯著降低。另一方面，托塞匹布不影響Triton WR-1339處理組之血漿三酸甘油酯。在生理食鹽水組或Triton WR-1339組中，用托塞匹布處理不改變總膽固醇含量。
基於該等結果，選擇100 mg/kg劑量之Triton WR-1339進行CETP抑制劑之其他比較研究。
Triton WR-1339對安特普、實例49化合物及實例8化合物引起之CETP活性抑制作用的影響
對於活體內血漿三酸甘油酯急劇增加對托塞匹布、安特普、實例49化合物或實例8化合物引起之CETP抑制作用程度之影響進行研究。藉由管飼法對以標準飲食餵養之倉鼠投與化合物或媒劑一次。投與化合物後5小時，靜脈內注射Triton WR-1339(100 mg/kg)或生理食鹽水。注射Trion WR-1339後3小時量測血漿參數。各抑制劑選擇兩種劑量：在生理食鹽水組中CETP活性得到約55%至75%(較低劑量)或75%至80%(較高劑量)抑制。
在較低劑量組中，托塞匹布(5 mg/kg)、安特普(1.5 mg/kg)、實例49化合物(1.5 mg/kg)及實例8化合物(0.75 mg/kg)分別顯著地將生理食鹽水組之CETP活性抑制60%、56%、63%及72%。Triton WR-1339使所有化合物之抑制作用分別降低至13%、8%、26%及20%，且相對於媒劑組不 存在統計學顯著性。
與較低劑量組對比，在較高劑量組中，托塞匹布(10 mg/kg)、安特普(3 mg/kg)、實例49化合物(3 mg/kg)及實例8化合物(1.5 mg/kg)分別顯著地將生理食鹽水組之CETP活性抑制75%、78%、77%及79%。Triton WR-1339使托塞匹布及安特普之CETP活性抑制作用分別明顯降低至8%及13%，且相對於媒劑組不存在統計學顯著性。然而，實例49化合物及實例8化合物顯著地將CETP活性抑制38%及47%，而投與Triton WR-1339使其抑制作用適度降低。
該等結果表明，用Triton-WR-1339處理之倉鼠之血漿三酸甘油酯急劇增加會使得托塞匹布及安特普甚至在較高劑量下對CETP活性之抑制作用亦有所降低。就CETP抑制而言，與托塞匹布及安特普相比較，高三酸甘油酯血症對實例49化合物及實例8化合物之效力具有較少影響。
為了測定最大抑制作用，在離體分析中，外源添加托塞匹布或實例49化合物(因為活體外(50%血漿)與離體(80%血漿)血漿CETP活性分析之分析條件之間存在差異)。在生理食鹽水組中，兩種化合物在10 μM濃度下抑制作用達到約100%。在Triton WR-1339組中，實例49化合物之抑制作用達約100%，但托塞匹布之抑制作用為約75%。該等結果表明，在活體內研究中化合物對於CETP之選擇性抑制很可能歸因於另一機制，而不是歸因於化合物依賴性CETP活性抑制作用降低。
此外，亦進行活體內實驗以便評估在以高碳水化合物飲 食餵養之正常猴中實例8及安特普(Merck)之暴露量及功效。
動物與飲食
將體重介於8-14公斤之間的正常雄性食蟹獼猴(n=17)置於高碳水化合物、低脂肪飲食環境。飲食之熱量組成為約13.4%蛋白質、79.1%碳水化合物(糖與澱粉之比率為50：50)及7.5%脂肪。熱量來源於滿足蛋白質及脂肪需求所必需之量的標準猴飲食(LabDiet® 5047，PMI,Richmond,IN，或LabDiet® 5000，Balanced Fiber diet,PMI,Richmond,IN)，且其餘熱量由加糖穀物、糖果及水果(香蕉、橙、哈密瓜、甘露、鳳梨)提供。高碳水化合物(CHO)飲食將餵養18天(4天給藥前飲食，14天藥物處理)，之後動物將恢復其有規律之飲食，持續14天之清除期，隨後再過14天之研究給藥期(正常飲食)。
化合物處理組之分配將基於對食用高碳水化合物飲食3天之三酸甘油酯反應。動物將在高CHO給藥期及正常飲食給藥期期間充當其自身之對照。
化合物調配
將實例8化合物以30 mg/mL溶解於1 M NaOH+乙醇：玉米油甘油酯：丙二醇：十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)RH40(10：36：9：45)中，並於ddH2O中1：10稀釋。將安特普以 85 mg/mL溶解於十六醇聚氧乙烯醚EL：Span80：玉米油(1：1：1)中，並在ddH2O中稀釋至10 mg/mL。每天製備(週末劑量於週五製備)該等調配物，且在室溫下攪拌並避光儲存直到給藥為止。製備時，將人工香料及著色劑添加至劑量中。
化合物投與
每天早上約8點，動物將自其籠含中所提供之塑膠注射器自願地攝取化合物(1 mL/kg)。投與該劑量後，將對動物餵食60分鐘。
血液收集
在各給藥期期間，將每週進行血液收集。在血液收集之前，使動物禁食隔夜(約16小時)。經由針及注射器自隱靜脈收集血液樣品，並放入2 mL塗有EDTA之管中，將其立即置於冰上直到離心為止。以3,000 rpm離心樣品20分鐘。收集血漿，分成數份等分試樣(列於下文)，並在-70℃下儲存直到分析為止。
樣品分配
100 μl血漿藥物濃度 150 μl FPLC 100 μl TG、apoA-I、apoB(Chad) 100 μl額外血漿(×2或3)100 μl TC、HDL-C、LDL-C、TG(Dan) 100 μl CETP活性
體重
每週一次由實驗室動物管理部門(Lab Animal Services)量測並記錄未進食體重(BW)。
結果概述於下表2中。
結果以平均值±SD(標準差)表示。
結果顯示，在患有飲食誘發之高三酸甘油酯血症(TG>500 mg/dL)之猴中，實例8化合物保持CEPT抑制活性，且當與安特普相比較時，顯示出針對CETP活性之較高的最大抑制作用。
總之，活體內及活體外資料已顯示，與目前或先前研發之其他CETP抑制劑(安特普及托塞匹布)化合物相反，本發明化合物保持抑制活性。
臨床實驗：
在初始概念驗證(proof of concept，PoC)研究中，招錄患有混合型血脂異常及嚴重高三酸甘油酯血症且無急性冠 狀動脈症候群(acute coronary syndrome，ACS)、冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)、心肌梗塞(myocardial infarction，MI)或中風史之個體。該等患者之空腹脂質參數應滿足以下準則：LDL-C為100-150 mg/dL，HDL-C<40 mg/dL，TG>500 mg/dL。該PoC研究計劃為一種隨機、雙盲、安慰劑對照之2階段交叉設計(各階段治療14天且各階段之間清除14天)，用以評估高三酸甘油酯血症(TG>500 mg/dL)患者體內之藥物動力學及藥效學參數，伴隨進行動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)，以評估對血壓、血漿醛固酮及皮質醇濃度之影響。
在用式I之CETP抑制劑治療後，將測定空腹三酸甘油酯含量正常之患者及具有高空腹三酸甘油酯含量之人的脂質參數，且加以比較。基於本文提供之活體外及活體內資料，預期在抑制CETP及增加HDL方面，式I化合物對高或極高三酸甘油酯患者之藥效學作用類似於對具有正常三酸甘油酯含量之患者之藥效學作用。
該研究旨在證實式I化合物對高三酸甘油酯患者保持CETP抑制功效，以及對目標患者群體之安全性(不會出現血壓或醛固酮增加)。保持CETP抑制功效可定義為當與具有正常血漿三酸甘油酯之個體相比較時，式I化合物對於具有高血漿三酸甘油酯之個體之CETP抑制活性維持50%，較佳65%或更佳75%抑制作用的能力。在一個較佳實施例中，保持CETP抑制功效可定義為當與具有正常 血漿三酸甘油酯之個體相比較時，式I化合物在不需要增加劑量情況下對於具有高血漿三酸甘油酯之個體之CETP抑制活性維持50%，較佳65%或更佳75%抑制作用的能力。該研究亦旨在證實，式I化合物使具有高三酸甘油酯含量(>300 mg/dL)之患者且最佳具有極高三酸甘油酯含量(>750 md/dL)之患者的HDL-C含量增加80%、90%或100%。
三酸甘油酯含量升高之個體包括空腹血清三酸甘油酯含量高於150 mg/dL(毫克/分升)之患者。高及極高空腹三酸甘油酯含量分別定義為200 mg/dL及500 mg/dL。
根據美國國家膽固醇教育計劃(NCEP，National Cholesterol Education Program)，目前關於空腹三酸甘油酯含量之規定如下：150至199 mg/dL為臨界高值；200至499 mg/dL為高值；且500 mg/dL被視為極高值(Triglyceride and cardiovascular diseases, Journal of the American Heart Association,Circulation,2011,123,2293-2333)。
具有高三酸甘油酯含量之個體包括空腹血清三酸甘油酯含量高於150 mg/dL(毫克/分升)之患者。在一個實施例中，具有高三酸甘油酯含量之個體包括空腹三酸甘油酯含量高於200 mg/dL，或高於300 mg/dL，或高於750 mg/dL之患者。
患者群體：
來自流行病學及對照臨床試驗之證據已證實，三酸甘油 酯含量明顯受到體重狀態及身體脂肪分佈影響，Ford ES,Li C,Zhao G,Pearson WS,Mokdad AH.Hyperglyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults.Arch Intern Med.2009；169：572-578。在此研究中，已證實有80%歸類為超重(BMI為25至30 Kg/m2)及肥胖(BMI>30 Kg/m2)之參與者的三酸甘油酯含量超過150 mg/dL，且若以三酸甘油酯含量>200 mg/dL為分割點，則83%之參與者被歸類為超重。
在許多患有脂肪失養症(一種罕見的遺傳病症，通常與低HDL-C相關)之患者中發現高三酸甘油酯血症(Simha V,Gard A.Lipodystrophy：lessons in lipid and energy metabolism.Curr Opin Lipidol.2006；17：162-169)。
亦已知高三酸甘油酯含量伴隨正常或降低之空腹血糖。35%患有第2型糖尿病之成人的空腹三酸甘油酯含量>200 mg/dL，伴隨有HDL-C降低(Resnick HE,Foster GL,Bardsley J,Ratner RE.Achievement of American Diabetes Association clinical pratice recommendations among US adults with diabetes,1999-2002：The National Health and Nutrition Examination Survey.Diabetes Care,2006；29：531-537)。第1型糖尿病控制不良的患者會展現類似的血脂異常型態。糖尿病患者之高三酸甘油酯血症之成因包括肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)產生增加以及乳糜微粒及乳糜微粒殘餘物(CMR，chylomicron remnant)移除缺陷(Kreisberg RA.Diabetic dyslipidemia Am.J.Cardiol.1998； 82：67U-73U)。
已知三酸甘油酯含量升高以及腰圍增加、空腹血糖升高、血壓升高或HDL-C含量降低為代謝症候群之風險因素(Ninomiya JK,L'Italien G,Criqui MH,Whyte JL,Gamst A,Chen RS.Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the third national health and nutrition examination Survey.Circulation.2004；109：42-46)。患有代謝症候群之個體的三酸甘油酯含量升高之出現率幾乎為未患代謝症候群之個體的2倍(Schwartz GG,Olson AG,Szarek M,Sasiela WJ.Relation of characteristics of metabolic syndrome to short-term prognosis and effects of intensive statin therapy after acute coronary syndrome：and analysis of the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering(MIRACL)trial.Diabetes Care.2005；28：2508-2513)。在具有代謝症候群之組分之個體中，高三酸甘油酯含量繼血壓升高之後第二常見。(Kasai T,Miyauchi K,Kurata T,Ohta H,Okazaki S,Miyazaki T,Kajimoto K,Kubota N,Daida H.Prognostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention Circ.J.2006；70：1531-1537)。
亦在患有遺傳性三酸甘油酯代謝症候群之患者中觀察到三酸甘油酯含量明顯升高。該等遺傳症候群包括由脂蛋白脂肪酶缺乏，或由脂蛋白元C-II缺乏，或由APOA5及 GP1HBP1之功能喪失性突變引起的乳糜微粒血症症候群。(Brunzell JD.Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of chylomicronemia syndrome.Scriver CR等人，The metabolic and molecular base of inherited diseases.New York,NY：McGraw-Hill；1995；1913-1932；Priore Oliva C.等人，inherited apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005；25：411-417；Olivecrona G等人，Mutation of conserved cysteines in Ly6 domain of GPIHBP1 in familial chylomicronemia.J.Lipid Res.2010；51：1535-1545；Beigneux AP等人，Chylmicronemia with a mutant GPIHBP1(Q115P)which can not bind lipoprotein lipase.Arterioscler Thromb Vasc.Biol.2009；29：956-962。)與高三酸甘油酯血症有關之其他遺傳症候群包括家族性高三酸甘油酯血症、家族性混合型高脂血症或第III型異常β脂蛋白血症。(Goldstein JL等人，genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder,combined hyperlipidemia.J.Clin.Invest.1973；52：1544-1568；Brunzell JD等人，Myocardial infraction in the familial forms of hypertriglyceridemia.Metabolism.1976；25：313-320。)
因此，具有高三酸甘油酯含量之個體可包括患有由脂蛋白脂肪酶缺乏，或由脂蛋白元C-II缺乏，或由APOA5及GP1HBP1之功能喪失性突變引起的家族性乳糜微粒血症症 候群的患者；患有冠狀動脈疾病之患者；患有急性冠狀動脈症候群之患者；患有心肌梗塞之患者；患有糖尿病之患者；患有肥胖症之患者；患有脂肪失養症之患者；患有慢性腎病之患者；患有代謝症候群之患者；患有通常必需一種導致三酸甘油酯升高之後天成因之其他遺傳症候群(諸如家族性高三酸甘油酯血症、家族性混合型高脂血症或第III型異常β脂蛋白血症)的患者。
用於本發明中之化合物可在投與一或多種其他治療劑同時，或之前，或之後投與。本發明化合物可與其他藥劑分開投與，藉由相同或不同投藥途徑投與，或者一起在同一醫藥組合物中投與。
在一個實施例中，本發明係關於根據實施例1至34A中任一者之方法或用途，其包含投與個體一種產品，該產品包含根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種其他治療劑，該化合物與該至少一種其他治療劑係作為組合製劑同時、單獨或依序用於療法中。
本發明方法中使用的作為組合製劑提供之產品包括一種包含根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一(其他)治療劑之組合物，該根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該(該等)另一(其他)治療劑一起處於同一醫藥組合物中，或該根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該(該等)另一(其他)治療劑呈獨立形式，例如呈套組 形式。
在一個實施例中，本發明係關於根據實施例1至34A中任一者之方法或用途，其包含投與個體一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種其他治療劑，該化合物與該至少一種其他治療劑係作為組合製劑同時、單獨或依序用於療法中。視情況，用於本發明方法中之醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於本發明方法中之套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，至少一種醫藥組合物含有根據式I至式VIIA中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該套組包含用於單獨保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。該種套組之實例為通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之泡殼包裝。
本發明套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸劑型)，用於按不同給藥時間間隔投與各別組合物或用於相對於彼此滴定各別組合物。為有助於順應性，本發明套組通常包含投藥說明書。
在本發明之組合療法中，可由相同或不同製造者製造及/或調配本發明化合物及其他治療劑。此外，本發明化合物及其他治療劑可一起用於組合療法中：(i)在對醫師發佈組合產品之前(例如在套組包含本發明化合物及其他治療劑的情況下)；(ii)在即將投藥之前由醫師親自進行(或在醫 師指導下進行)；(iii)例如在依序投與本發明化合物及其他治療劑期間由患者本人進行。
因此，本發明提供根據實施例1至34A中任一者之方法或用途，其包含投與根據式I至式VIIA中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該藥物係製備用於與另一治療劑一起投與。
本發明亦提供一種用於本發明方法中的根據式I至式VIIA中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於本發明方法中之另一治療劑，其中該另一治療劑係製備用於與根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於具有高三酸甘油酯含量之個體治療、預防及/或改善動脈粥狀硬化或血脂異常，或增加HDL-C及/或降低LDL-C，其中該患者先前(例如24小時內)曾用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於具有高三酸甘油酯含量之患者治療、預防及/或改善動脈粥狀硬化或血脂異常，或增加HDL-C及/或降低LDL-C，其中該患者先前(例如24小時內)曾用根據式I至式VIIA中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，其他治療劑係選自：他汀、膽固醇吸 收抑制劑、apoA-I上調劑/誘導劑、前βHDL模擬劑、ABCA1穩定劑或誘導劑、LXR促效劑、FXR促效劑、磷脂轉移蛋白(PLTP)抑制劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)、纖維酸衍生物、魚油、DGAT1抑制劑及內皮脂肪酶抑制劑。
術語「與第二藥劑或治療組合」包括將本發明化合物(例如根據式I至式VIIA中任一者之化合物或本文中另外描述之化合物)與第二藥劑或治療共投與；首先投與本發明化合物，接著投與第二藥劑或治療；及首先投與第二藥劑或治療，接著投與本發明化合物。
術語「第二藥劑」包括此項技術中已知之治療、預防或減輕動脈粥狀硬化或血脂異常之症狀的任何藥劑。
第二藥劑之實例包括：i)他汀(亦稱為HMG-CoA還原酶抑制劑)；ii)膽固醇吸收抑制劑；iii)apoA-I上調劑/誘導劑；iv)前βHDL模擬劑；v)ABCA1穩定劑或誘導劑；vi)LXR促效劑；vii)FXR促效劑；viii)磷脂轉移蛋白(PLTP)抑制劑；ix)醛固酮合成酶抑制劑；x)纖維酸衍生物；xi)魚油；xii)DGAT1抑制劑； xiii)內皮脂肪酶抑制劑；或其醫藥學上可接受之鹽。
i)他汀(或HMG-CoA還原酶抑制劑)為一類藉由抑制在肝臟膽固醇產生中起關鍵作用之酶HMG-CoA還原酶來降低膽固醇含量的藥物。膽固醇含量增加已與心血管疾病相關且因此使用他汀來預防該等疾病。實例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、康百汀(compactin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氫康百汀(dihydrocompactin)、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及維洛他汀(velostatin)，或其醫藥學上可接受之鹽。
ii)膽固醇吸收抑制劑為一類防止膽固醇自小腸吸收至循環系統中且隨之降低血漿LDL-C濃度的化合物。膽固醇含量增加與CVD風險增加相關；因此，使用膽固醇吸收抑制劑旨在降低CVD風險。膽固醇吸收抑制劑之實例為依折麥布(Ezetimibe)，先前稱為「Sch-58235」。另一實例為Sch-48461。兩種化合物均由Schering-Plough研發。
iii)脂蛋白元A-I為一種在人體中由APOA1基因編碼之蛋白質。其在脂質代謝中具有特殊作用。脂蛋白元A-I為血漿中高密度脂蛋白(HDL)之主要蛋白質組分。由腸上皮細胞分泌之乳糜微粒亦含有ApoA1，但其被迅速轉運至血流 中之HDL。該蛋白質促進膽固醇自組織流出至肝臟以排出。其為卵磷脂膽固醇醯基轉移酶(lecithin cholesterolacyltransferase，LCAT)之輔因子，而LCAT負責大部分血漿膽固醇酯之形成。已顯示，如由血管內超音波所評估，在人體中輸注apoA-I變異體可使動脈粥狀硬化斑塊消退；因此，apoA-I降低CVD風險，且能夠減慢動脈粥狀硬化進展以及誘導動脈粥狀硬化消退。apoA-I上調劑/誘導劑之實例為RVX208。
iv)前βHDL模擬物之實例為CER-001。CER-001為重組人類ApoA-I(HDL之主要結構蛋白)與磷脂之創新型複合物。其已經設計以模擬天然、新生HDL(又稱前βHDL)之結構及功能，咸信其對動脈粥狀硬化具有預防性。希望CER-001將藉由促進膽固醇自血管壁移除而進一步減少高風險患者之心血管事件。
v)ATP結合卡匣轉運蛋白ABCA1(人類轉運蛋白子族ABCA之成員1)，又稱膽固醇流出調節蛋白(cholesterol efflux regulatory protein，CERP)，為一種在人體中由ABCA1基因編碼之蛋白質。此轉運蛋白為細胞膽固醇與磷脂穩定之主要調節蛋白。ABCA1調節劑之實例為普洛克(Probucol)。普洛克藉由增加LDL分解代謝之速率來降低血流中膽固醇之含量。此外，普洛克可抑制膽固醇合成，並延遲膽固醇吸收。普洛克為一種有效之抗氧化劑，其抑制LDL中膽固醇之氧化；此舉可減慢泡沫細胞形成，而泡沫細胞會引起動脈粥狀硬化斑塊。
vi)肝臟X受體(liver X receptor，LXR)為核受體轉錄因子家族的一個成員，且與諸如PPAR、FXR及RXR之核受體密切相關。肝臟X受體(LXR)為膽固醇、脂肪酸及葡萄糖穩定之重要調節劑。LXR促效劑可有效治療鼠類動脈粥狀硬化、糖尿病、消炎及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)模型。用LXR促效劑(次膽醯胺(hypocholamide)、T0901317、GW3965或N,N-二甲基-3β-羥基-膽烯醯胺(DMHCA))進行治療可降低鼠類疾病模型血清及肝臟中之膽固醇含量，並抑制動脈粥狀硬化產生。LXR促效劑之實例為GW3965(一種合成的非類固醇肝臟X受體(LXR)促效劑/活化劑)及T0901317(一種LXR、FXR雙重促效劑)。
vii)類法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)，又稱NR1H4(核受體子族1，H組，成員4)為一種活性類似於其他類固醇受體(諸如雌激素或孕酮)中所見活性，但形式更類似於PPAR、LXR及RXR的核激素受體。已知核受體FXR活化可改善高血糖症及高脂血症。FXR促效劑之實例為GW4064(3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-異丙基異噁唑)。
viii)磷脂轉移蛋白(PLTP)為一種在人體中由PLTP基因編碼之蛋白質。由此基因編碼之蛋白質為人類血漿中存在之至少兩種脂質轉移蛋白中之一者，且CETP為另一者。所編碼之蛋白質將磷脂自富含三酸甘油酯之脂蛋白轉移至高密度脂蛋白(HDL)。此蛋白質除調節HDL粒子尺寸外，亦可涉及膽固醇代謝。已發現此基因之至少兩種編碼不同同 功異型物之轉錄變異體。由於PLTP影響富含三酸甘油酯之脂蛋白及HDL兩者之代謝，故調節此轉移蛋白可潛在地改變心血管疾病之風險。
ix)醛固酮合成酶抑制劑類別包含類固醇與非類固醇醛固酮合成酶抑制劑兩者，後者最佳。
較佳者可為市售之醛固酮合成酶抑制劑或已獲衛生管理當局(health authority)批准的醛固酮合成酶抑制劑。
醛固酮合成酶抑制劑類別包含具有不同結構特徵之化合物。最佳非類固醇醛固酮合成酶抑制劑為下式之法屈唑(fadrozole)鹽酸鹽的(+)-對映異構體(美國專利4617307及4889861)： 或適當時，其醫藥學上可接受之鹽。
適用於該組合中之醛固酮合成酶抑制劑為例如US2007/0049616，尤其，關於化合物之技術方案及實施例之最終產物中一般及特定揭示之化合物及類似物，最終產物、醫藥製劑及技術方案之標的物以引用該公開案之方式併入本申請案中。適用於本發明中之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(不限於)4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苯甲基)甲醯胺；4'-氟-6- (6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苯甲酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-異丙氧基乙酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈；順-3-氟-4-[7-(4-氟-苯甲基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈，或在各情形下其(R)型或(S)型對映異構體；或適當時，其醫藥學上可接受之鹽。
術語醛固酮合成酶抑制劑亦包括WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574中所揭示之化合物及類似物。
其他醛固酮合成酶抑制劑亦包括美國專利申請案US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US20090048241以及 PCT申請案WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744，及歐洲專利申請案EP 1886695中揭示之化合物及類似物。適用於本發明中之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(不限於)8-(4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)鄰苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(由Speedel研發)，或在各情形下，其(R)型或(S)型對映異構體；或適當時，其醫藥學上可接受之鹽。
適用於該組合中之醛固酮合成酶抑制劑為例如WO 2009/156462及WO 2010/130796，尤其，關於化合物之技術方案及實施例之最終產物中一般及特定揭示之化合物及類似物，該等最終產物、醫藥製劑及技術方案之標的物。適於本發明之組合中之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲腈鹽酸 鹽、1-(4-甲烷磺醯基-苯甲基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苯甲氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-菸鹼酸乙酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙烷磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯啶-1-基-乙基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、嗎啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙烷磺醯胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲烷磺醯胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺醯胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺、N-(環丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺、N-(環丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺、乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺及乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙基-醯胺。
x)纖維酸衍生物降低三酸甘油酯並增加HDL膽固醇。其對LDL膽固醇之影響極小。舉例而言，吉非羅齊(Gemfibrozil)或非諾貝特(fenofibrate)規定用於具有極高三酸甘油酯或具有低HDL及高三酸甘油酯的人。吉非羅齊可用於降低患有冠狀動脈疾病(CAD)且具有低HDL及高三酸甘油酯之人的心臟病發作之風險。
xi)魚油為一種來源於富含油的魚類之組織的油。魚油含有ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)，二者為類廿烷酸之前驅體，已知類廿烷酸具有許多健康益處。魚油及其他ω-3來源被特別推薦用於以下病狀：高三酸甘油酯血症、繼發性心血管疾病以及預防高血壓。舉例而言，洛瓦紮(Lovaza)與低脂肪及低膽固醇飲食一起用於降低血液中之極高三酸甘油酯(脂肪)。
xii)DGAT為一種催化三醯基甘油生物合成中最後一個步驟的酶。DGAT催化1,2-二醯基甘油與脂肪醯基輔酶A(fatty acyl-CoA)偶合，產生輔酶A及三醯基甘油。已鑑別出兩種呈現DGAT活性之酶：DGAT1(醯基輔酶A-二醯基甘油醯基轉移酶1，參見Cases等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95：13018-13023,1998)及DGAT2(醯基輔酶A-二醯基甘油醯基轉移酶2，參見Cases等人，J.Biol.Chem.276：38870-38876,2001)。DGAT1與DGAT2不共有顯著之蛋白質序列同源性。重要的是，DGAT1基因剔除小鼠不受高脂肪飲食誘發之體重增加以及胰島素抗性影響(Smith等人，Nature Genetics 25：87-90,2000)。DGAT1基因剔除小鼠之表型表明，DGAT1抑制劑可用於治療肥胖症及肥胖症相關性併發症。適用於該組合中之DGAT1抑制劑為例如WO2007/126957及WO2009/040410，尤其，關於化合物之技術方案及實施例之最終產物中一般及特定揭示之化合物及類似物，該等最終產物、醫藥製劑及技術方案之標的物。適用於本發明中之較佳DGAT1抑制劑包括{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸、(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-螺亞環己基-1,1'-茚滿基}-乙酸、(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、4-(4-{4-[2-(3-氯苯基胺基)-噁唑-5-基]-苯基}-環己基)-丁酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(6-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-環己基]-苯基}-噠嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺、3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-噠嗪-3-基]-苯基}-環己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基胺基)-噠嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸、(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-噠嗪-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡嗪-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-環己基-[1,3,4]噁二 唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑、3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基苯基胺基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸、[3-(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(4,5-二苯基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑、(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯氧基)-乙酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-吡咯啶-1-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑及3,5-二甲基-4-{6-[5-(4-三氟甲基-苯基胺基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯酚。
xiii)內皮脂肪酶(EL)活性已牽涉到HDL分解代謝、血管炎症及動脈粥狀硬化形成。相對於野生型小鼠，EL基因剔除小鼠之HDL膽固醇明顯升高。因此，抑制劑預期可用於治療心血管疾病。
尤其相關之第二藥劑包括他汀及膽固醇吸收抑制劑。
本發明之例示：
以下實例意欲說明本發明且不應解釋為對本發明構成限制。
本發明之例示：
實例1至27為美國US 2009/0118287(WO 2009/059943)中所揭示之化合物：
實例28至41為US 2010/0311750(WO 2009/071509)中揭示之化合物。
實例42至46為US 2009/0075968(WO 2007/073934)中揭示之化合物：
實例42：
實例43：
實例44：
實例45：
實例46：
實例47至52為US 2009/0227580(WO 2007/128568)中揭示之化合物。
實例47：
實例48：
實例49：
實例50：
實例51：
實例52：
實例53：揭示於WO 2006/002342(US 2008/269284)中
實例54：揭示於WO 2007/081569(US 2009/042892)中
實例55：揭示於WO 2007/081571(US 2009/075979)中-實例64
實例56：揭示於US 2009/082352中-實例45
實例57：
實例58：揭示於WO2004/020393中：
可以看出，本發明化合物可用作CETP抑制劑且可用於 治療具有高三酸甘油酯含量之個體之與CETP活性相關之疾病及病狀，諸如本文中所揭示之疾病。
應瞭解，僅藉助於實例描述了本發明且可在保持於本發明之範疇及精神內的情況下進行修改。

Claims (6)

  1. 一種化合物用於製造治療、預防或改善個體動脈粥狀硬化之藥物的用途，其中該化合物為
    Figure TWI627167B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該個體之三酸甘油酯含量為大於500mg/dL之空腹三酸甘油酯含量。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於治療動脈粥狀硬化。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該化合物係與至少一種其他治療劑組合投與。
  4. 如請求項1或2之用途，其中HDL-C含量增加100%。
  5. 如請求項1或2之用途，其中當與具正常血漿三酸甘油酯之個體相比較時，該化合物對於具高血漿三酸甘油酯之個體具有CETP抑制活性維持
    Figure TWI627167B_C0002
    50%之能力。
  6. 如請求項3之用途，其中該至少一種其他治療劑係選自：他汀(statin)、膽固醇吸收抑制劑、apoA-I上調劑/誘導劑、前β HDL模擬劑、ABCA1穩定劑或誘導劑、LXR促效劑、FXR促效劑、磷脂轉移蛋白(phospholipid transfer protein，PLTP)抑制劑、醛固酮合成酶抑制劑(aldosterone synthase inhibitor，ASI)、纖維酸衍生物、魚油、DGAT1抑制劑及內皮脂肪酶抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201335109A (zh) * 2011-12-02 2013-09-01 Kowa Co 光學活性化合物之製造方法
JPWO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2016-07-11 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
US20160000799A1 (en) * 2013-02-21 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
NZ729678A (en) 2014-09-24 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis using ask1 inhibitor in combination with a fxr agonist
TWI691331B (zh) * 2014-09-26 2020-04-21 日商興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
JPWO2016084950A1 (ja) * 2014-11-28 2017-09-07 興和株式会社 医薬組成物
CN106999491A (zh) * 2014-11-28 2017-08-01 兴和株式会社 医药
US11090310B2 (en) 2016-07-28 2021-08-17 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating hypertriglyceridemia

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101910150A (zh) * 2007-11-05 2010-12-08 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶衍生物

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
AU7393801A (en) 2000-04-12 2001-10-23 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE60210265T2 (de) * 2001-04-30 2006-10-12 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 4-aminochinolin-cetp-inhibitoren
EP1537114B8 (en) 2002-08-07 2007-10-03 Novartis AG Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
RU2293078C2 (ru) * 2002-08-30 2007-02-10 Джапан Тобакко Инк. Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза
AU2003292039A1 (en) 2002-11-18 2004-06-15 Novartis Ag Imidazo(1, 5a)pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
DK1732933T3 (da) 2004-03-26 2008-10-27 Lilly Co Eli Forobindelser til behandling af dyslipidæmi
TW200608978A (en) 2004-05-28 2006-03-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
US8680079B2 (en) 2004-05-28 2014-03-25 Novartis Ag Tetrahydro-imidazo [1,5-A] pyridyin derivatives as aldosterone synthase inhibitors
BRPI0512523A (pt) * 2004-06-24 2008-03-11 Lilly Co Eli composto ou um sal, enanciÈmero, racemato, diastereÈmero ou mistura de diastereÈmeros farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006005726A2 (en) 2004-07-09 2006-01-19 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds
US20060063803A1 (en) 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
KR20070069213A (ko) * 2004-11-23 2007-07-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 다이벤질 아민 화합물 및 유도체
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
AR056888A1 (es) 2005-12-09 2007-10-31 Speedel Experimenta Ag Derivados de heterociclil imidazol
JP2009522224A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト コレステリルエステル輸送タンパク質（ｃｅｔｐ）の阻害剤としてのピリジニルアミン誘導体
JP5040036B2 (ja) 2005-12-30 2012-10-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤として有用な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
WO2007081569A2 (en) 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
EP1973889B1 (en) 2005-12-30 2016-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
BRPI0707584A2 (pt) 2006-02-09 2011-05-10 Merck & Co Inc composiÇço farmacÊutica, uso da composiÇço farmacÊutica, e, formulaÇço farmacÊutica
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
ES2589736T3 (es) 2006-03-31 2016-11-16 Novartis Ag Derivados de piridina como inhibidores de DGAT
US20090156875A1 (en) 2006-04-04 2009-06-18 Takafumi Tomioka Methane separation method, methane separation apparatus, and methane utilization system
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
AR060873A1 (es) * 2006-05-10 2008-07-16 Novartis Ag Derivados biciclicos como inhibidores de cetp
ATE476418T1 (de) 2006-06-08 2010-08-15 Amgen Inc Benzamidderivate und assoziierte verwendungen
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
JP5042311B2 (ja) * 2006-07-20 2012-10-03 ノバルティス アーゲー Ｃｅｔｐ阻害剤としてのアミノピペリジン誘導体
DE102006034048B4 (de) * 2006-07-20 2016-05-19 Wanzl Metallwarenfabrik Gmbh Einkaufswagen
BRPI0715938A2 (pt) 2006-08-25 2014-05-20 Novartis Ag Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase
MX2009006631A (es) 2006-12-18 2009-06-30 Novartis Ag Imidazoles como inhibidores de sintasa de aldosterona.
EP2094669A2 (en) 2006-12-18 2009-09-02 Novartis AG 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
US8143278B2 (en) 2006-12-18 2012-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2676352A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions and methods for ccr5 antagonists
US8324235B2 (en) 2007-03-29 2012-12-04 Novartis Ag Heterocyclic spiro-compounds
KR101501299B1 (ko) * 2007-04-13 2015-03-10 코와 가부시키가이샤 신규한 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물 및 이것을 함유하는 의약
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009027785A2 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Pfizer Products Inc. 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
WO2009071509A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
MX2011012198A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona.
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
WO2011028395A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl oxazolidinone cetp inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101910150A (zh) * 2007-11-05 2010-12-08 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶衍生物

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Publication number Publication date
AU2012282109A1 (en) 2014-02-27
MX2014000342A (es) 2014-05-01
NZ619573A (en) 2016-04-29
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PT2729142T (pt) 2018-10-01
JP2014520795A (ja) 2014-08-25
ZA201400176B (en) 2015-12-23
ES2683350T3 (es) 2018-09-26
KR20140056258A (ko) 2014-05-09
EP2729142B1 (en) 2018-05-09
CN107550914A (zh) 2018-01-09
SG10201605304VA (en) 2016-08-30
CN103648495A (zh) 2014-03-19
JP6310581B2 (ja) 2018-04-11
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