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TWI609698B - 穩定化的含抗體溶液製劑 - Google Patents

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TWI609698B
TWI609698B TW104130738A TW104130738A TWI609698B TW I609698 B TWI609698 B TW I609698B TW 104130738 A TW104130738 A TW 104130738A TW 104130738 A TW104130738 A TW 104130738A TW I609698 B TWI609698 B TW I609698B
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histidine
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arginine
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Tomoyuki Igawa
Chifumi Moriyama
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

提供抑制長期保存時締合體生成之穩定、適於皮下投予之含抗體製劑。
發現藉由使用酸性胺基酸之天門冬胺酸或麩胺酸作為組胺酸緩衝液或三羥甲基胺基甲烷的反離子，亦即使用組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，或三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽作為緩衝液，具有顯著地穩定化效果。而且，使用酸性胺基酸之天門冬胺酸或麩胺酸作為精胺酸等鹼性胺基酸的反離子，亦即使用精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽時，發現具有顯著地穩定性效果。

Description

穩定化的含抗體溶液製劑
本發明係有關於含有抗體之製劑，特別是穩定的含高濃度抗體之製劑。
因應醫療現場的需要，亟需開發含抗體製劑為可自行注射之皮下注射用製劑。在設計皮下注射用之含抗體製劑時，因每次的抗體投予量大(約100~200mg)，且一般皮下注射的注射劑量有限制，因此投予液中的抗體必須要高濃度化。
含高濃度抗體的溶液，因蛋白質的大分子特性與分子間的交互作用，容易形成自體黏度高的溶液。再者，在保存高濃度蛋白質溶液時，會發生締合體(association)生成的劣化現象，必須防止此問題的產生。特別是，含高濃度抗體的溶液在冷凍狀態或溶液狀態下長期保存時，或是在冷凍融解時，容易發生締合體的生成(非專利文獻1、2)。
目前，使含高濃度抗體製劑穩定化方法多使用將較低濃度的抗體溶液冷凍乾燥，使用比冷凍乾燥前體積小的水，將冷凍乾燥製劑再溶解以製備高濃度的溶液製劑，利用所謂的冷凍乾燥濃縮技術製備高濃度製劑(專利文獻1)。然而，此情形在冷凍乾燥製劑的製造中必須添加糖等防凍劑，再溶解後的溶液製劑的黏度會增加。
對此，如果不進行冷凍乾燥的溶液製劑，可避免此問題，但如上所述，含高濃度抗體之溶液製劑容易生成締合體。然而，含抗體的溶液製劑在使用上比冷凍乾燥製劑更為簡便，且容易應用於預填充注射製劑上，因此開發的期望高。
至今已有許多文獻針對高濃度抗體溶液製劑的穩定性進行檢討(非專利文獻1~4)。目前有文獻揭露使用組胺酸緩衝液及精胺酸作為抗體溶液製劑的緩衝液及穩定劑(專利文獻2、3、4、5、6)。組胺酸緩衝液一般使用鹽酸鹽，但最近已有文獻指出組胺酸醋酸鹽的穩定性效果比組胺酸鹽酸鹽高，作為組胺酸緩衝液反離子以醋酸具有效果(專利文獻6)。又作為穩定劑的精胺酸一般使用精胺酸鹽酸鹽。然而，以鹽酸或醋酸作為組胺酸及精胺酸的反離子仍無法確保其穩定性，因此尋找更優良的反離子。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】WO 1997/004801
【專利文獻2】WO 2008/121615
【專利文獻3】WO 2009/141239
【專利文獻4】WO 2008/071394
【專利文獻5】WO 2006/065746
【專利文獻6】WO 2006/044908
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Challenges in the development of high protein concentration formulations, J Pharm Sci, 2004, 93 (6), 1390-1402
【非專利文獻2】Curr Opin Biotechnol. 2009 Dec；20(6)：708-14. Epub 2009 Oct 31.
【非專利文獻3】Antibody structure, instability, and formulation, J Pharm Sci, 2007, 96 (1), 1-26
【非專利文獻4】Formulation and delivery issues for monoclonal antibody therapeutics, Adv Drug Del Rev, 2006, 58 (5-6), 686-706
本發明之目的在於提供穩定且適合皮下投予之含高濃度抗體的製劑。
為達成上述目的，經努力研究，本發明人發現以天門冬胺酸或麩胺酸等酸性胺基酸作為組胺酸緩衝液或三羥甲基胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)緩衝液的反離子，也就是使用組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，或是使用三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液作為緩衝液，比起文獻記載之作為醫藥品製劑之緩衝液的組胺酸-鹽酸鹽緩衝液、組胺酸-醋酸鹽緩衝液等，具有顯著的穩定化效果。而且，穩定劑所使用的精胺酸等鹼性胺基酸之反離子，使用天門冬胺酸 或麩胺酸之酸性胺基酸，也就是使用精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽作為穩定劑，文獻記載之作為醫藥品製劑之穩定劑的精胺酸鹽酸鹽，具有顯著的穩定化效果，藉由添加此種穩定劑以製備高濃度穩定的含抗體溶液製劑，完成本發明。
本發明提供下述內容。
[1]一種穩定的含抗體製劑，包括鹼性胺基酸-天門冬胺酸鹽或鹼性胺基酸-麩胺酸鹽。
[2]如[1]所記載的製劑，包括該鹼性胺基酸為組胺酸之組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液。
[3]如[1]所記載的製劑，包括該鹼性胺基酸為精胺酸之精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽。
[4]一種穩定的含抗體製劑，包括組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，以及精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽。
[5]一種穩定的含抗體製劑，包括三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液。
[6]一種穩定的含抗體製劑，包括三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液及三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液。
[7]如[1]~[6]任一項所記載之製劑，實質上不含有氯離子及醋酸離子。
[8]如[1]~[7]任一項所記載之製劑，更包括糖類。
[9]如[1]~[8]任一項所記載之製劑，抗體為人源化抗體或人類抗體。
[10]如[1]~[9]任一項所記載之製劑，其中抗體為等電點 (pI)改變為5~8的抗體。
[11]如[1]~[10]任一項所記載之製劑，其中抗體濃度為50mg/mL以上。
[12]如[1]~[10]任一項所記載之製劑，其中之抗體濃度為50mg/mL~250mg/mL。
[13]如[1]~[12]任一項所記載之製劑，其係為溶液製劑。
[14]如[13]所記載之製劑，其溶液製劑的黏度為30mPa．s以下。
[15]如[13]或[14]所記載之製劑，溶液製劑在2~8℃下至少穩定6個月。
[16]如[13]~[15]任一項所記載之製劑，溶液製劑的製造過程中不包含冷凍乾燥步驟。
[17]如[13]~[16]任一項所記載之製劑，其於-30℃~-10℃下冷凍保存。
[18]如[1]~[12]任一項所記載之製劑，其係為冷凍乾燥製劑。
[19]如[2]、[4]、[7]~[18]任一項所記載之製劑，緩衝液的濃度為5mM~100mM。
[20]如[3]、[7]~[19]任一項所記載之製劑，精胺酸的濃度為5mM~300mM。
[21]如[1]~[20]任一項所記載之製劑，抗體為抗IL-6受體抗體。
[22]如[2]、[4]、[7]~[21]任一項所記載之製劑，緩衝液實質上僅由胺基酸所組成。
[23]如[1]~[22]任一項所記載之製劑，其係用於皮下投予。
[24]一種抑制製劑於冷凍狀態保存時締合化之方法，使用天門冬胺酸或麩胺酸作為含高濃度抗體之製劑中緩衝劑的反離子。
[25]一種抑制製劑於溶液狀態保存時締合化之方法，使用天門冬胺酸或麩胺酸作為含高濃度抗體之製劑中緩衝劑的反離子。
[26]一種抑制製劑於冷凍狀態保存時締合化之方法，使用天門冬胺酸或麩胺酸作為含高濃度抗體之製劑中穩定劑的反離子。
[27]一種抑制製劑於溶液狀態保存時締合化之方法，使用天門冬胺酸或麩胺酸作為含高濃度抗體之製劑中穩定劑的反離子。
再者，本發明關於在鹼性胺基酸-天門冬胺酸鹽或鹼性胺基酸-麩胺酸鹽之穩定的含抗體製劑之製造中的使用，以及用於抑制含高濃度抗體之製劑於冷凍狀態或溶液狀態下保存時的締合化之方法中以天門冬胺酸或麩胺酸作為製劑中緩衝劑或穩定劑的反離子。
本發明係提供穩定性優良之含抗體製劑。根據本發明，可提供抑制溶液狀態或冷凍狀態的製劑之締合體生成，亦即含高濃度抗體之製劑。本發明之含高濃度抗體之製劑可於溶液狀態或冷凍狀態下長期穩定保存。而且，本發明製劑也提升對冷凍融解應力(stress)的穩定性。由滲透壓的觀點來看，組 胺酸或精胺酸或三羥甲基胺基甲烷的反離子使用天門冬胺酸或麩胺酸，較一般使用的鹽酸或醋酸，不會導致滲透壓增加，可使穩定化。對於如皮下注射(SC)製劑之幾乎等張的穩定製劑的要求，具有不會增加滲透壓的穩定性優點。
第1圖為以縱軸表示Mab1於40℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第2圖為以縱軸表示Mab2於40℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第3圖為以縱軸表示Mab1於冷凍融解時締合體量(%)的經時變化圖。
第4圖為以縱軸表示Mab1於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第5圖為以縱軸表示Mab1於5℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第6圖為以縱軸表示Mab1於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第7圖為以縱軸表示Mab1於-20℃ 3M保存時締合體量(%)之圖。
第8圖為以縱軸表示Mab2於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第9圖為以縱軸表示Mab1於-20℃保存時締合體量(%)之圖。
第10圖為以縱軸表示Mab1於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)之圖。
第11圖為以縱軸表示Mab1於25℃ 3M保存時締合體量(%)之圖。
第12圖為以縱軸表示Mab2於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第13圖為以縱軸表示Mab3於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第14圖為以縱軸表示Mab3於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第15圖為以縱軸表示Mab4於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第16圖為以縱軸表示Mab4於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第17圖為以縱軸表示Mab1、Mab2、Mab3於25℃保存時締合體含量(%)的經時變化圖。
第18圖為以縱軸表示Mab1、Mab2、Mab3於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第19圖為以縱軸表示Mab5於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第20圖為以縱軸表示Mab5於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第21圖為以縱軸表示Mab1-5於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第22圖為以縱軸表示Mab1-5於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
第23圖為以縱軸表示Mab1-3於25℃保存時締合體量(%)的經時變化圖。
第24圖為以縱軸表示Mab1-3於冷凍融解(-20℃~室溫)時締合體量(%)的經時變化圖。
以下詳細說明本發明。
本發明提供含有鹼性胺基酸-天門冬胺酸鹽或鹼性胺基酸-麩胺酸鹽之穩定的含抗體製劑。本發明中所述之鹼性胺基酸為，例如組胺酸、精胺酸、離胺酸等，而且，本發明中，三羥甲基胺基甲烷等鹼性胺基酸化合物的緩衝液也包含於本發明之鹼性胺基酸的定義中。
亦即，本發明提供包含鹼性胺基酸為組胺酸之組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液為特徵之穩定的含抗體製劑。再者，本發明提供包含鹼性胺基為酸精胺酸之精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽作為穩定劑為特徵之穩定的含抗體製劑。而且，本發明提供包含組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、以及精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽為特徵之穩定的含抗體製劑。再者，本發明提供包含三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液為特徵之穩定的含抗體製劑。而且，本發明提供包含三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液及三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液為特徵之穩定的含抗 體製劑。本發明中，含抗體製劑係指含有抗體為活性成分、可投予至人類等動物所製備的製劑。
本發明中所述之「穩定的含抗體製劑」係指此製劑中不易產生抗體等蛋白質的締合體之製劑，亦即在溶液或冷凍保存時，不易發生因不溶性及可溶性的締合體的生成而引起劣化反應之製劑。
本發明之製劑所含的抗體濃度無特別限制，較佳含有高濃度的抗體。抗體濃度較佳為50mg/mL以上，更佳為100mg/mL以上，更佳為120mg/mL以上，更佳為150mg/mL以上，更佳為180mg/ml以上。本發明之製劑中所含的抗體濃度上限無特別限制，通常為250mg/mL。
本發明中所使用的抗體只限於可與希望的抗原結合者，無特別限制，多株抗體或單株抗體皆可，從穩定地形成均質的抗體之觀點，單株抗體為佳。
本發明所使用之單株抗體不僅可為人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、羊、駱駝、猴子等動物來源的單株抗體，也包含嵌合抗體、人源化抗體、雙特異性抗體等人為改變的基因重組抗體。而且，也包含以改善血中滯留性或藥物動力等為目的進行的抗體分子的物性改變(例如，等電點(pI)的改變、Fc受體的親和性改變等)之人為改變抗體恆定區域等之基因重組抗體。
本發明中所使用之抗體的免疫球蛋白群無特別限制，可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等的IgG、IgA、IgD、IgE、IgM等任一群，較佳為IgG及IgM。
本發明中所使用的抗體不只為全抗體(whole antibody)，也包含Fv、Fab、F(ab)2等抗體片段、或以胜肽連結子(linker)等連結子結合抗體的可變區域之1價或2價以上的單鏈Fv(scFv、sc(Fv)2或scFv二聚體等雙功能抗體等)等的小分子化抗體等。
上述本發明中所使用的抗體可以此技術領域之周知方法製作。
產生單株抗體之融合瘤可使用基本的公知技術，如以下方法製作。即，將所欲抗原或表現所欲抗原之細胞作為致敏化抗原使用，以一般的免疫方法進行免疫，所得免疫細胞以通常細胞融合法與公知的親細胞進行融合，藉由一般篩選法篩選出可表現單株抗體之細胞(融合瘤)而製作。融合瘤的製作可參照，例如Milstein等人的方法(Kohler.G.and Milstein,C.,Methods Enzymol.(1981)73：3-46)。若抗原的免疫原性低時，與白蛋白等具免疫原性的大分子結合進行免疫為佳。
又，抗體基因從融合瘤中選殖，插入適當載體導入宿主中，藉由基因重組技術產生的基因重組抗體也可使用(例如，參照Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD，1990)。具體而言，利用反轉錄酶從融合瘤中的mRNA合成抗體的可變區域(V區域)之cDNA。獲得編碼目標抗體V區域的DNA，將其與編碼所欲的抗體恆定區域(C區域)的DNA連結後，重組至表現載體中。或者，可將編碼抗體V區域的DNA重組 至含有抗體C區域DNA的表現載體中。以表現控制表現區域例如增加子、啟動子的控制重組於表現載體中。之後，將此表現載體轉形至宿主細胞以表現抗體。
本發明中可使用以降低對人的異源性抗原等為目的，人為改變的基因重組抗體，例如嵌合(Chimeric)抗體、人源化(Humanized)抗體等。此種修飾抗體可用一般習知方法製造。嵌合抗體為由人類以外之哺乳動物，如小鼠抗體的重鏈、輕鏈可變區域與人類抗體的重鏈、輕鏈恆定區域所形成的抗體，可得自於將編碼小鼠抗體可變區域的DNA與編碼人類抗體恆定領域的DNA連結，重組至表現載體後導入宿主而產生。
人源化抗體又稱為改型(reshaped)人類抗體，為人類以外的哺乳動物例如小鼠抗體的互補性決定區(CDR；complementarity determining region)移植至人類抗體的互補性決定區者，其一般的基因重組方法也為習知。具體地說，以連結小鼠抗體CDR與人類抗體骨架區(framework region；FR)設計的DNA序列，以末端具有重疊部分製作數個寡核苷酸，經PCR法而合成。將所獲得的DNA與編碼人類抗體恆定區域的DNA連結，之後重組至表現載體中，導入宿主而生產(參照歐洲專利公開號EP 239400、WO 96/02576)。中間由CDR連結的人類抗體FR選擇互補性決定區形成良好的抗原結合部位者。可視需要，以改型人類抗體的互補性決定區形成適當的抗原結合部位置換抗體可變區域之骨架區的胺基酸(Sato,K.et al.,Cancer Res.(1993)53,851-856)。
為改善抗體活性、物性、藥物動力、安全性等而置換抗體胺基酸的技術，例如下述技術已為此領域所公知。本發明所使用的抗體也包含此述胺基酸置換的抗體。
IgG抗體可變區域的胺基酸置換技術，已有文獻記載始於人源化(Tsurushita N,Hinton PR,Kumar S.,Design of humanized antibodies：from anti-Tac to Zenapax.,Methods. 2005 May；36(1)：69-83.)，為增加結合活性，以互補性決定區(CDR)的胺基酸置換使親和性成熟(Rajpal A,Beyaz N,Haber L,Cappuccilli G,Yee H,Bhatt RR,Takeuchi T,Lerner RA,Crea R.,A general method for greatly improving the affinity of antibodies by using combinatorial libraries., Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Jun 14；102(24)：8466-71.)，以骨架區(FR)的胺基酸置換提升物理化學性的穩定性(Ewert S,Honegger A,Pluckthun A.,Stability improvement of antibodies for extracellular and intracellular applications：CDR grafting to stable frameworks and structure-based framework engineering.,Methods.2004 Oct；34(2)：184-99.Review)。IgG抗體的Fc區域的胺基酸置換技術，亦已有文獻揭露增加抗體依賴性細胞毒殺活性(ADCC)或補體依賴性細胞毒殺活性(CDC)之技術(Kim SJ,Park Y,Hong HJ.,Antibody engineering for the development of therapeutic antibodies.,Mol Cells.2005 Aug 31；20(1)：17-29.Review.)。而且，已有文獻報導，不只此述的效應子機能增強，抗體的血中半衰期也改善的Fc胺基酸置換技術(Hinton PR,Xiong JM,Johlfs MG,Tang MT,Keller S,Tsurushita N.,An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life.,J Immunol.2006 Jan 1；176(1)：346-56.、Ghetie V,Popov S,Borvak J,Radu C,Matesoi D,Medesan C,Ober RJ,Ward ES.,Increasing the serum persistence of an IgG fragment by random mutagenesis.,Nat Biotechnol.1997 Jul；15(7)：637-40.)。以提升血中滯留性或體內藥物動力為目的，已有針對調控抗體等電點(pI)的胺基酸置換技術，具體為藉由改變露出於抗體表面的胺基酸殘基以調控抗體的pI(WO 07/114319)。又已知有許多以改善抗體物性為目的之恆定區去的胺基酸置換技術(WO 09/41613)。
透過抗體的血漿中滯留性或半衰期的延伸，可期待作為醫藥品的抗體投予量的減少或投予間隔的延長。為此，有潛力的技術之一，例如使抗體等電點下降的技術(WO 07/114319)。本發明之製劑，對於此種等電點改變之抗體也具有高的穩定化效果。此種pI改變抗體為，比改變前抗體pI值改變1以上，較佳為2以上，更佳為3以上之抗體。又，天然的(或一般的)抗體具有通常介於7.5~9.5範圍的等電點。本發明之製劑對於特別難以自然存在、具有低等電點的抗體，具有高度穩定化的效果。此種抗體的等電點例如5.0~8.0，較佳為5.0~7.5，更佳為5.0~7.0，更佳為5.5~6.5。如後述實施例中所記載，改變Mab2(等電點：9.3)的胺基酸序列而調控等電點的Mab1等電點為5.8。
人類抗體的取得方法也為已知。例如，將人類淋巴球於體外(in vitro)以所欲抗原或表現所欲抗原之細胞致敏 化，致敏化的淋巴球與人類骨髓癌細胞例如U266融合，可獲得具有與抗原結合活性之所欲的人類抗體(參照特公平1-59878)。將具有人類抗體基因全譜(repertory)的轉殖鼠，經抗原免疫後可取得所期望的人類抗體(參照WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735)。再者，使用人類抗體資料庫，經篩選取得人類抗體的技術為已知。例如，將人類抗體可變區域形成單鏈抗體(scFv)，經噬菌體表現技術表現於噬菌體的表面，選擇與抗原結合之噬菌體。分析選擇的噬菌體基因，可決定編碼與抗原結合之人類抗體可變區的DNA序列。在獲知與抗原結合的scFv的DNA序列後，可製作含此序列的適當表現載體，以獲得人類抗體。上述方法已為公知，可參照WO 92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388。本發明所使用的抗體，亦包含此述之人類抗體。
抗體基因一旦分離，導入適當宿主以製作抗體時，可使用適當宿主及表現載體的組合。以真核細胞為宿主時，可使用動物細胞、植物細胞、真菌細胞。動物細胞已知有(1)哺乳類細胞，例如CHO、COS、骨髓瘤、BHK(倉鼠腎細胞)、HeLa、Vero，(2)兩生類細胞，例如非洲爪蟾卵母細胞，或(3)昆蟲細胞，例如sf9、sf21、Tn5等。植物細胞已知煙草(Nicotiana)屬，例如來自煙草細胞(Nicotiana tabacum)的細胞，可以癒傷組織培養。真菌細胞已知有酵母菌，例如酵母(Saccharomyces)屬，例如釀酒酵母(Saccharomyces serevisiae)；絲狀菌，例如麴菌(Aspergillus)屬，例如黑麴菌(Aspergillus niger)等。使用原核細胞時，有使用細菌細胞的表現系統。細菌細胞已知有大腸桿菌(E.coli)、枯草桿菌。將目標抗體基因轉形至此述細胞中，in vitro培養經轉形之細胞以獲得抗體。
本發明中所使用的抗體包括抗體片段或低分子化抗體及抗體修飾物。例如，抗體片段或低分子化抗體包括Fab、F(ab')2、Fv或H鏈及L鏈的Fv以適當的連結子連結的一價或二價以上的單鏈Fv(scFv、sc(Fv)2等)(Huston,J.S.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1988)85,5879-5883)。具體為，以酵素例如木瓜蛋白酶、胃蛋白酶處理處理抗體，形成抗體片段，或構築編碼這些抗體片段的基因，導入表現載體後，以適當的宿主細胞表現(例如，參照Co,M.S.et al.,J.Immunol.(1994)152,2968-2976；Better,M.and Horwitz,A.H.,Methods Enzymol.(1989)178,476-496；Pluckthun,A.and Skerra,A.,Methods Enzymol.(1989)178,497-515；Lamoyi,E.,Methods Enzymol.(1986)121,652-663；Rousseaux,J.et al.,Methods Enzymol.(1986)121,663-669；Bird,R.E.and Walker,B.W.,Trends Biotechnol.(1991)9,132-137)。
抗體修飾物可使用與聚乙二醇(PEG)或細胞毒殺性藥劑等各種分子結合的抗體(Farmaco.1999 Aug 30；54(8)：497-516.、Cancer J.2008 May-Jun；14(3)：154-69.)。本發明之「抗體」亦包括此述之抗體修飾物。此述抗體修飾物可藉由將所得抗體進行化學修飾而獲得。上述方法在所屬領域中 已被確立。
本發明之製劑所含的抗體可列舉抗組織因子抗體、抗IL-6受體抗體、HM1.24抗原單株抗體、抗副甲狀腺激素相關胜肽抗體(抗PTHrP抗體)、抗磷脂醯肌醇蛋白聚醣-3(glypican-3)抗體、抗神經節苷脂GM3抗體、抗TPO受體促進劑抗體、第VIII凝血因子替代抗體、抗IL31受體抗體、抗HLA抗體、抗AXL抗體、抗CXCR4抗體等，但不限於此。
本發明所使用之較佳改型人類抗體，例如人源化抗IL-6受體抗體(妥克利(tocilizumab)、hPM-1或MRA)(參照WO92/19759)、人源化抗HM1.24抗原單株抗體(參照WO98/14580)、人源化抗副甲狀腺激素相關胜肽抗體(抗PTHrP抗體)(參照WO98/13388)、人源化抗組織因子抗體(參照WO99/51743)、抗磷脂醯肌醇蛋白聚醣-3人源化IgG1κ抗體(參照PCT/JP05/013103)等。本發明所使用的人源化抗體特佳者為人源化抗IL-6受體抗體。
人類IgM抗體較佳為抗神經節苷脂GM3的重組人類IgM抗體(參照WO05/05636)等。
低分子量抗體較佳為抗TPO受體促進劑雙功能抗體(Diabody)(參照WO02/33072)、抗CD47促進劑雙功能抗體(參照WO01/66737)等。
又，等電點改良之抗體，例如WO 2009/041621所記載之抗IL-6受體抗體Mab1(H鏈/序列識別號：1、L鏈/序列識別號：2)等。
本發明之製劑中的緩衝液(例如，組胺酸-天門冬 胺酸鹽緩衝液、組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液、三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液)的較佳態樣為，組胺酸等鹼性胺基酸或於游離胺基酸狀態下添加三羥甲基胺基甲烷之水溶液等的溶液中，於游離胺基酸狀態下，含有天門冬胺酸及/或麩胺酸，以水溶液等液體滴定所調整的緩衝液。可以上述相反順序添加調整，也可以粉末直接滴定。
本發明之製劑中的精胺酸-天門冬胺酸鹽及精胺酸-麩胺酸鹽的較佳態様為，於游離胺基酸的狀態下添加精胺酸(游離鹼基)之水溶液等溶液中，於游離胺基酸的狀態下含有天門冬胺酸(游離胺基酸)及/或麩胺酸(游離胺基酸)之水溶液等液體經混合所調整的鹽。可以上述相反順序添加調整，也可以粉末直接滴定。
本發明者為評估含高濃度抗體試料的保存穩定性，藉由冷凍融解試驗、熱加速試驗、長期保存試驗及冷凍保存試驗來分析各種添加劑的功效。由結果可知，使用天門冬胺酸或麩胺酸之酸性胺基酸作為組胺酸緩衝液的反離子，亦即，使用組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液作為緩衝液，與作為醫藥品製劑之緩衝液已知的組胺酸-鹽酸鹽緩衝液或組胺酸-醋酸鹽緩衝液等相比，明顯抑制締合體的生成。
再者，與文獻中以精胺酸鹽酸鹽作為抗體製劑之穩定劑相比，添加精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽，也發現顯示更高的穩定性效果。此等分析結果在本說明書中後 述之實施例中例示含有人源化抗IL-6受體抗體之試料的試驗結果。
具體而言，藉由含有組胺酸-天門冬胺酸鹽(Histidine-Aspartate)緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽(Histidine-Glutamate)緩衝液，或三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液，抗體的締合體生成減少，可製成穩定的含高濃度抗體的製劑。再者，含有精胺酸-天門冬胺酸鹽(Arginine-Aspartate)或精胺酸-麩胺酸鹽(Arginine-Glutamate)作為穩定劑者，抗體的締合體的生成更為降低，可製得更穩定的含高濃度抗體的製劑。因此，本發明關於使用組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，或三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液作為含高濃度抗體溶液之緩衝液，以明顯抑制締合體生成的方法，以及以精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽作為穩定劑，添加至含高濃度抗體之溶液中，以明顯抑制締合體生成的方法。
本方法之一態樣，例如，使用天門冬胺酸或麩胺酸作為含有高濃度抗體製劑中的緩衝液(例如，組胺酸緩衝液或三羥甲基胺基甲烷緩衝液)或穩定劑(例如精胺酸)的反離子，以抑制此製劑於冷凍狀態中保存時及冷凍融解時締合化的方法。
本方法另一態樣，例如，使用天門冬胺酸或麩胺酸作為含有高濃度抗體製劑中的緩衝液(例如，組胺酸緩衝液或三羥甲基胺基甲烷緩衝液)或穩定劑(例如，精胺酸)的反 離子，以抑制此製劑於溶液狀態中保存時的締合化的方法。
本發明中，使用天門冬胺酸或麩胺酸取代組胺酸緩衝液作為緩衝液反離子的可能緩衝液，例如三羥甲基胺基甲烷(Tris)、咪唑等。而且，也可在本發明之組胺酸緩衝液中添加此述緩衝液者。
本發明中，以天門冬胺酸或麩胺酸作為穩定劑的反離子，除了以精胺酸為穩定劑以外，穩定劑也可使用精胺醯胺、離胺酸、葡甲胺(Meglumine)、精胺(spermine)、亞精胺(spermidine)、鎂、鈣、鈉、鉀等。
如上述之本發明，提供以包含組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，或者三羥甲基胺基甲烷-天門冬胺酸鹽緩衝液或三羥甲基胺基甲烷-麩胺酸鹽緩衝液為特徵之穩定的含抗體製劑。本發明之含抗體製劑，更藉由含有精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽，更發揮穩定化效果。因此，本發明關於在溶液中含有組胺酸、精胺酸等鹼性胺基酸(較佳為組胺酸及/或精胺酸)或三羥甲基胺基甲烷與天門冬胺酸或麩胺酸組合之鹽為特徵之含抗體製劑。
本發明中所使用之組胺酸可為單品或其衍生物任何一種，特別希望是L-組胺酸。本發明所使用的精胺酸可為單品、其衍生物、其鹽類之任一種，特別以L-精胺酸或其鹽為所希望者。精胺酸的鹽較佳為天門冬胺酸鹽或麩胺酸鹽。
本發明製劑中之組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液的濃度(量)較佳為1~100mM，更佳為5~100mM，更佳為5~50mM，更佳為10~25mM。
本發明製劑中的精胺酸濃度(量)較佳為5~300mM。更佳為25~200mM，再更佳為50~150mM。
本發明之製劑可為溶液製劑(含有抗體的溶液製劑)或冷凍乾燥製劑。本發明之溶液製劑也包括在冷凍乾燥製劑製造過程中，於冷凍乾燥處理前的溶液或在融解後的溶液。本發明之溶液製劑較佳為製造過程中不包含冷凍乾燥步驟所製造的溶液製劑。本發明之冷凍乾燥劑可藉由此技術領域之人士公知方法使本發明之溶液製劑冷凍乾燥而得。
本發明之製劑的溶液pH值較佳為4~8，更佳為5.0~7.5，更佳為5.5~6.5。
本發明溶液製劑的黏度於室溫(25℃)條件下，為30mPa.s以下，較佳為20mPa.s以下，更佳為15mPa.s以下。
本發明之溶液製劑可在冷藏溫度(2~8℃)下至少12個月，較佳為2年，更佳為3年之間，且於室溫(22~28℃)下，至少6個月，較佳1年，更佳2年之間，不會觀察到顯著的變化。亦即，本發明關於在22~28℃下至少6個月穩定的溶液製劑。
本發明之溶液製劑可於-30℃~-10℃的溫度範圍下冷凍保存。
本發明之製劑可更包括界面活性劑。本發明中所使用之較佳界面活性劑為聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯及聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，較佳為聚山梨醇酯20、80及pluronic F-68(Poloxamer 188)。相對於本發明製劑，界面活性劑的添 加量一般為0.0001~10%(w/v)，較佳為0.001~5%，更佳為0.005~3%。
本發明之製劑可更包含胺基酸。本發明中所使用的胺基酸較佳為天然胺基酸或精胺酸衍生物，較佳為L-甲硫胺酸及L-脯胺酸。
本發明之製劑可更包含糖類。本發明中所使用之糖類較佳為蔗糖、海藻糖、葡甲胺(Meglumine)及山梨糖醇。
相對於本發明製劑，胺基酸或糖類的添加量一般為1mM~1000mM，較佳為5mM~500mM，更佳為10mM~300mM。
本發明之製劑可更含有無機鹽類。本發明中所使用之糖類較佳為鈣鹽和鎂鹽。
本發明之製劑較佳由下述A~D之成分實質地構成。
A)抗IL-6受體抗體，B)組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液及/或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，C)視需要地，精胺酸(包含精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽)、精胺酸以外的胺基酸、及/或糖類，以及D)界面活性劑。
上述「實質地構成」係指，後述任意的添加成分之冷凍保護劑、懸浮劑、助溶劑、等張劑、保存劑、防吸附劑、稀釋劑、賦形劑、pH調整劑、舒緩劑、含硫還原劑、抗氧化劑等之添加於通常製劑中成分以外的成分，為5mM以下，較 佳為2mM以下，更佳為1mM以下者。
再者，本發明之製劑較佳除了作為緩衝劑或穩定劑的反離子之天門冬胺酸及麩胺酸之外，不含有陰離子。此種製劑之一態樣，例如實質上不含有氯離子及醋酸離子之製劑。「實質上不含有氯離子及醋酸離子」係指例如氯離子及醋酸離子的濃度為5mM以下，較佳為2mM以下，更佳為1mM以下。實質上不含有穩定性效果小的氯離子及醋酸離子，而使用穩定性效果大的天門冬胺酸及麩胺酸作為反離子使用者，滲透壓不會增加，而可製造穩定性高的含抗體製劑。
本發明之製劑中若有需要可適當添加冷凍保護劑、懸浮劑、助溶劑、等張劑、保存劑、防吸附劑、稀釋劑、賦形劑、pH調整劑、舒緩劑、硫還原劑、抗氧化劑等。
冷凍保護劑，例如海藻糖、蔗糖、山梨醇等糖類。
助溶劑，例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、菸鹼胺、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、Macrogol、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
等張劑，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。
保存劑，例如對氧苯甲酸甲脂、對氧苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
防吸附劑，例如人血清白蛋白、卵磷脂、葡聚醣、環氧乙烷．丙烯共聚物、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇等。
含硫還原劑，例如N-乙醯半胱胺酸、N-乙醯高胱胺酸、硫辛酸、硫二甘醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨 醇、硫乙醇酸及其鹽類、硫代硫酸鈉、穀胱甘肽、1~7個碳原子的硫代烷酸等含有巰基的物質。
抗氧化劑，例如異抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、α-生育酚、生育酚乙酯、L-抗壞血酸及其鹽類、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉等螯合劑。
本發明之製劑可為經口或非經口投予，通常為非經口投予。具體為經注射、經皮、經黏膜、經鼻、經肺等投予。注射劑型例如以皮下注射、静脈注射、肌肉注射等方式進行全身或局部投予。在皮下注射時，注射液量有限制，每次可注射大量的抗體投予量(約100~200mg)。因此，本發明之製劑較佳適用於皮下投予(注射)。
由疼痛觀點來看，皮下投予用的製劑的緩衝劑滲透壓比近似等張的1.0為所欲者。因此，本發明之溶液製劑的滲透壓比較佳為約1。又為提高製劑保存穩定性在製劑添加精胺酸或糖類等，希望穩定化，但由於滲透壓超過等張為皮下投予時產生疼痛的原因，因此這些穩定劑較佳考慮滲透壓而添加。
再者，本發明關於在鹼性胺基酸-天門冬胺酸鹽或鹼性胺基酸-麩胺酸鹽之穩定的含抗體製劑之製造中使用，以及用於抑制含高濃度抗體製劑於冷凍狀態或溶液狀態下保存時的締合化之方法中，做為該製劑中的緩衝劑或穩定劑的反離子之天門冬胺酸或麩胺酸。
本說明書中所有引用之先行技術文獻皆納入本發明說明之中。
【實施例】
以下詳述本發明之實施例，但下述實施例不可用以限定本發明。
[實施例1]以Mab1及Mab2評估反離子的穩定性
將WO 2009/041621記載之抗IL-6受體抗體Mab1(H鏈/序列識別號：1、L鏈/序列識別號：2)及Mab2(H鏈/序列識別號：3、L鏈/序列識別號：4；Tocilizumab)以習知方法利用CHO細胞穩定表現株進行表現，以包含蛋白質A的習知方法進行高純度純化，使用於下列實施例中的穩定性試驗。
使用Mab1及Mab2來評估組胺酸-鹽酸鹽(Histidine-Hydrochloride)或組胺酸-醋酸鹽(Histidine-Acetate)此2配方在冷凍融解及40℃保存的穩定性。樣品的製備，將Mab1及Mab2在各配方溶液(表1)進行一個晚上的透析後，將各溶液濃縮至Mab1或Mab2的最終濃度為37mg/mL。冷凍融解試驗為將於-20℃下冷凍的物品置於室溫下融解，此緩慢冷凍融解進行10次後，接著將冷凍於-20℃下的物品置於水浴(37℃)下急速融解10次。以體積排阻層析技術(SEC)以面積百分率法計算冷凍融解後及40℃保存後各樣品的締合體量。締合體(%)的增加表示Mab1及Mab2的穩定性降低，所以可以締合體的增加量作為比較各配方穩定性的指標。
體積排阻層析技術(SEC)
以體積排阻層析技術(SEC)分析各配方的締合體量及小 分子分解物。將各樣品以下述移動相稀釋至約0.4-2.0mg/mL，並以G3000SWXL管柱(TOSOH)進行分析。移動相為含有300mM NaCl的50mM磷緩衝液(pH7.0)，以流速0.5mL/min進行分析(檢測波長：220nm)。比單體早溶出之波峰經分析為締合體，緩衝液波峰比單體晚溶出，而比緩衝液波峰早溶出之波峰為低分子分解物，利用面積百分率法計算各個含量(%)。
Figure TWI609698BD00001
以Mab1及Mab2評估組胺酸-鹽酸鹽或組胺酸-醋酸鹽之2配方的穩定性結果如第1~3圖所示。由此結果可知，不論溶液保存或冷凍融解，Mab1在組胺酸-鹽酸鹽的穩定性皆高於組胺酸-醋酸鹽。此外，在溶液保存的結果中發現，Mab2在組胺酸-鹽酸鹽的穩定性比組胺酸-醋酸鹽高約2倍。
[實施例2]以Mab1評估反離子的穩定性(1)
組胺酸及精胺酸的反離子一般為鹽酸。至今，以醋酸、磷酸、硫酸作為組胺酸之反離子所作之檢討的結果，以醋酸作為組胺酸的反離子時，具有良好的穩定性(PCT/US2005/037471)。然而，在上述實施例1中，對Mab1及Mab2而言，鹽酸比醋酸優於作為組胺酸陰離子性的反離子。雖然陰離子性反離子一般為鹽酸，但有文獻指出鹽酸容易造成不銹鋼材質保存容器的腐蝕(Dent.Mater.17：409-414(2001)、J.pharm.Sci.86：1250-1255(1997))。又有文獻指出， 醋酸因具有揮發性，容易造成pH值的變動(Injectable Drug Development,Authors：Pramod K.Gupta(Editor),Gayle A.Brazeau,Gayle A)。
在本實施例中，尋找不具不銹鋼腐食性及揮發性，且穩定性效果較醋酸及鹽酸更佳之反離子，作為Mab1及Mab2的緩衝液中陰離子性的反離子。在PCT/US2005/037471揭示之鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸以外的反離子中，評估以胺基酸天門冬胺酸及麩胺酸作為反離子。由於實施例1中顯示Mab1及Mab2皆在組胺酸-鹽酸鹽比在組胺酸-醋酸鹽有較高的穩定性，因此對於作為反離子穩定性的影響與鹽酸作比較。具體為，以Mab1在表2所示之3種配方進行穩定性評估，評估以鹽酸、天門冬胺酸、麩胺酸作為緩衝液組胺酸及穩定劑精胺酸之陰離子性的反離子的穩定性影響。
樣品的製備與實施例1相同，將Mab1在各配方溶液(表2)進行一個晚上的透析之後，將各溶液濃縮至Mab1的最終濃度為200mg/mL。冷凍融解試驗為進行10次的緩慢融解(將冷凍於-20℃下的物品置於室溫下融解)循環。各配方溶液製備方如下所示。在配方No.3中，各取20mM、50mM的L-組胺酸及L-精胺酸，將其溶於MilliQ水後，以1N的鹽酸進行滴定將pH值調整至pH 6。在配方No.4-5中，各取20mM、50mM、60mM的L-組胺酸、L-精胺酸、及L-天門冬胺酸或L-麩胺酸，將其溶於MilliQ水後，對30-40mM的L-天門冬胺酸或L-麩胺酸溶液進行滴定，將pH值調整至pH 6。利用體積排阻層析技術(SEC)以面積百分率法計算出在冷凍融 解後、或-20℃保存後、25℃保存後、以及5℃保存後，各樣品的締合體量。
Figure TWI609698BD00002
在冷凍融解後、或-20℃保存後、25℃保存後、以及5℃保存後，各配方的締合體增加量(%)結果如第4~7圖所示。比較在5℃、25℃保存時的締合體增加量發現，組胺酸及精胺酸之反離子以麩胺酸=天門冬胺酸>鹽酸之順序顯示高穩定性，反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸或麩胺酸，顯示Mab1的穩定性增加。在冷凍融解及冷凍保存的情況下也有同樣的趨勢，-20℃保存3M後，麩胺酸、天門冬胺酸、鹽酸配方的締合體增加量(%)各為約0.8、1.2、3.0%，顯示麩胺酸的穩定性效果較天門冬胺酸略高。
由實施例1及2可知，Mab1之陰離子性的反離子，麩胺酸及天門冬胺酸的穩定性比鹽酸及醋酸更佳。麩胺酸及天門冬胺酸並無報導顯示具有不銹鋼腐食作用及揮發性，因此麩胺酸及天門冬胺酸可望作為Mab1之陰離子性反離子。具體為，以組胺酸-麩胺酸鹽及組胺酸-天門冬胺酸鹽作為緩衝液比組胺酸-鹽酸鹽及組胺酸-醋酸鹽更佳，以精胺酸-麩胺酸鹽及精胺酸-天門冬胺酸鹽作為穩定劑比精胺酸-鹽酸鹽(Arginine-chloride)及精胺酸-醋酸鹽(Arginine-acetate)更佳。
[實施例3]以Mab2評估反離子的穩定性(1)
如實施例1所示，Mab2在組胺酸-醋酸鹽緩衝液比在組胺酸-鹽酸鹽緩衝液中具有較高的穩定性(與Mab1相同，第2圖)。如實施例2所示，組胺酸及精胺酸之反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸或麩胺酸，被確認可顯著地提升在溶液及冷凍時Mab1的穩定性。特別是，因為當Mab1在冷凍時，組胺酸及精胺酸的反離子由鹽酸改變為麩胺酸，可增加穩定性約3倍以上，所以使用Mab2來評估以麩胺酸及鹽酸作為組胺酸反離子時的冷凍融解的穩定性。同時，也合併實施含有穩定性效果高的精胺酸配方，與以麩胺酸作為組胺酸反離子時所觀察到的穩定性效果作比較。
樣品的製備與實施例1相同，將Mab2在各配方溶液(表3)進行一個晚上的透析後，將各溶液濃縮至Mab2的最終濃度為約40-230mg/mL。各配方溶液的製法如下所示。在配方No.6及8中，取50mM的L-組胺酸及L-精胺酸(僅配方No.8)，將其溶於MilliQ水中後，以1當量的鹽酸進行滴定將pH值調整至pH 6。在配方No.7中，分別取50mM、25mM之L-組胺酸及L-麩胺酸，將其溶於MilliQ水後，以30-40mM的L-麩胺酸溶液進行滴定，將pH值調整至pH 6。樣品製備完成後各配方的Mab2濃度如表4所示。冷凍融解試驗為將冷凍於-20℃的物品置於室溫下進行10次的緩慢融解。利用體積排阻層析技術(SEC)分析以面積百分率法計算緩慢融解後各樣品的締合體量。
表3、配方
Figure TWI609698BD00003
Figure TWI609698BD00004
冷凍融解試驗中各配方的締合體增加量(%)如第8圖所示。結果顯示，組胺酸的反離子由鹽酸改變為麩胺酸時，Mab2的穩定性增加約2倍。麩胺酸的穩定性效果與添加一般穩定劑50mM精胺酸-鹽酸鹽的程度大致相同，表示單獨以麩 胺酸作為反離子具有良好的穩定性效果。
此處，從皮下投予製劑造成疼痛的觀點來看，希望緩衝液的滲透壓可接近於等張的1.0。在冷凍融解中，雖然50mM組胺酸-鹽酸鹽/50mM精胺酸-鹽酸鹽與50mM組胺酸-麩胺酸鹽的穩定性相同，但考慮緩衝液的滲透壓，後者的滲透壓比前者約低100mOsm。因此，如上述以天門冬胺酸或麩胺酸作為反離子來提升穩定性時，可在不增加滲透壓的情況下只增加穩定性，在皮下投予製劑的發展上可為大的優勢。
又，雖然為了提升製劑的保存穩定性而添加精胺酸或糖類等，但因滲透壓超過等張時造成皮下投予時疼痛的原因，因此這些穩定劑的添加必須考慮到滲透壓(Injectable Drug Development,Authors：Pramod K.Gupta(Editor),Gayle A.Brazeau,Gayle A)、Challenges in the development of high protein concentration formulations,J pharm sci,2004,93(6),1390-1402)。對於Mab1，添加鹽酸及醋酸作為組胺酸及精胺酸的陰離子性反離子時，鹽酸及醋酸未顯示穩定性的效果，僅造成滲透壓增加。從滲透壓的觀點來看，製劑所含的離子中以不具穩定性效果的離子濃度低者為佳。亦即，即使從滲透壓觀點，不含有鹽酸及醋酸，而以組胺酸-麩胺酸鹽與組胺酸-天門冬胺酸鹽作為緩衝液，比起使用組胺酸-鹽酸鹽與組胺酸-醋酸鹽者為佳，以精胺酸-麩胺酸鹽與精胺酸-天門冬胺酸鹽作為穩定劑，比起使用精胺酸-鹽酸鹽與精胺酸-醋酸鹽者為佳。
[實施例4]以Mab1評估反離子的穩定性(2)
如實施例2及3所示，確認使用麩胺酸作為組胺酸及精胺 酸的反離子，特別在冷凍保存下，Mab1的穩定性顯著改善約2~3倍。為了達到Mab1在-20℃的保存穩定性，以麩胺酸作為組胺酸及精胺酸的反離子，並使用糖(海藻糖(Trehalose))作為穩定劑，進行-20℃的保存穩定性試驗。合併進行溶液保存及冷凍融解。
樣品的製備，將Mab1在各配方溶液(表5)進行一個晚上的透析後，將各溶液濃縮至Mab1的最終濃度至200mg/mL。各配方溶液的製法如下所示。分別取100mM、50mM、100mM、0-150mM的L-組胺酸、L-精胺酸、L-麩胺酸及海藻糖，將其溶於MilliQ水中之後，滴定30-40mM的L-麩胺酸溶液，調整pH值至pH 6。冷凍融解試驗為將冷凍於-20℃的物品置於室溫下進行10次的緩慢融解。緩冷凍融解後，利用體積排阻層析技術(SEC)以面積百分率法計算冷凍融解後、-20℃保存後、以及25℃保存後各樣品的締合體量。
Figure TWI609698BD00005
-20℃保存後、冷凍融解後、以及25℃保存後各配方的締合體增加量(%)結果如第9~11圖所示。如第9~11圖所示，添加50mM以上的海藻糖，可獲得在-20℃保存及冷凍融解後締合體幾乎不會增加的配方。在25℃溶液保存中觀測海藻糖濃度依存的穩定性效果。如上所述，發現僅由胺基酸及 糖類組成之簡單且在溶液保存與冷凍保存時的穩定配方。
[實施例5]以Mab2評估反離子的穩定性(2)
如實施例1所示，與Mab1相同，Mab2在組胺酸-醋酸鹽中比在組胺酸-鹽酸鹽具有高的穩定性(第2圖)。如實施例2所示，組胺酸及精胺酸之反離子由鹽酸改為天門冬胺酸或麩胺酸，確認使溶液及冷凍時的Mab1的穩定性顯著增加。在此，使用Mab2來評估以鹽酸或麩胺酸作為組胺酸的反離子時，於溶液保存(25℃)下的穩定性。合併實施含有穩定性效果高的精胺酸之配方，作為觀察以麩胺酸作為組胺酸反離子時的穩定性效果的比較對照。
樣品的製備與實施例1相同，將Mab2在各配方溶液(表3)進行一個晚上的透析後，將各溶液濃縮至Mab2的最終濃度為約40-230mg/mL。各配方溶液的製法與實施例3相同。樣品製備後各配方的Mab2濃度如表4所示。利用體積排阻層析技術(SEC)分析以面積百分率法計算於25℃保存2週及4週後各樣品的締合體量。
25℃保存後各配方締合體的增加量(%)結果如第12圖所示。結果顯示，與冷凍融解試驗不同，即使將組胺酸的反離子由鹽酸變換為麩胺酸，Mab2的穩定性也沒有改變。因Mab1與Mab2的pI分別為5.8、9.3，暗示溶液保存中反離子的穩定性效果可能對低pI的抗體具有顯著的影響。
[實施例6]以Mab1、Mab2、Mab3、Mab4及Mab5評估反離子的穩定性
Mab3：凝血因子IX與凝血因子X之雙特異性(Bi-specific) 抗體，具有IgG4之恆定區，且改變胺基酸序列使pI值下降至6.8之抗體。
Mab4：抗NR10人源化抗體(以WO2009/072604實施例12所記載的方法製作，完全人源化NS22抗體)，抗體種類為IgG2。改變胺基酸序列使pI值下降至5.6之抗體。
Mab5：抗磷脂肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3)人源化抗體(以WO2006/006693實施例24所記載的方法人源化，以實施例25的方法改變L鏈之抗體)，抗體種類為IgG1。
如實施例2及3所示，已確認組胺酸及精胺酸之反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸或麩胺酸，Mab1及Mab2在溶液及冷凍時的穩定性明顯增加。在此，除了Mab1及Mab2之外，亦使用將抗體等電點改變至5~8的Mab3及Mab4，等電點為9.0的Mab5，來評估在以鹽酸或天門冬胺酸作為組胺酸或精胺酸之反離子時在溶液保存及冷凍融解中的穩定性。Mab1、Mab2、Mab3、Mab4及Mab5的各pI值如以下表6所示。
Figure TWI609698BD00006
樣品的製備，Mab1、Mab2、Mab3、Mab4及Mab5各在透析緩衝液(表7)進行一個晚上的透析後，將各抗體溶液濃縮，對此抗體濃縮溶液添加各配方的儲存(stock)緩衝液(表8)，使最終的抗體濃度為約100-190mg/mL。以此製備的配方溶液如表9所示。對各配方溶液進行25℃保存及冷凍融解 試驗。冷凍融解試驗為將冷凍於-20℃的物品置於25℃下進行10次的緩慢冷凍融解。利用體積排阻層析技術(SEC)以面積百分率法計算緩慢冷凍融解後各樣品的締合體量。
Figure TWI609698BD00007
Figure TWI609698BD00008
Figure TWI609698BD00009
冷凍融解後及25℃溶液保存後各配方之締合體增加量(%)的結果如第13~20圖所示。比較25℃溶液保存後締合體的增加量，顯示組胺酸-天門冬胺酸的配方與組胺酸-鹽酸的配方具有相同程度的穩定性，精胺酸-天門冬胺酸配方與精胺酸-鹽酸配方具大致相同程度的穩定性(第13圖、第15圖、第17圖及第19圖)。
另一方面，比較冷凍融解後締合體的增加量，顯示組胺酸-天門冬胺酸配方具有比組胺酸-鹽酸配方高2倍以上的穩定性，與精胺酸-鹽酸配方相比，精胺酸-天門冬胺酸配方顯示較高的穩定性(第14圖、第16圖、第18圖及第20圖)。因此可知，組胺酸或精胺酸之反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸，使抗體在冷凍時的穩定性顯著增加。
[實施例7]以Mab1、Mab2、Mab3、Mab4及Mab5 評估反離子的穩定性
如實施例2、3及6所示，確認在組胺酸配方之反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸或麩胺酸，溶液及冷凍時抗體的穩定性顯著提升。此處，使用Mab1、Mab2、Mab3、Mab4及Mab5評估以鹽酸或天門冬胺酸作為三羥甲基胺基甲烷(Tris)配方的反離子時，溶液保存及冷凍融解的穩定性。
樣品的製備，Mab1、Mab2、Mab3、Mab4及Mab5各在透析緩衝液(表10)進行一個晚上的透析後，將各抗體溶液濃縮，對此抗體濃縮溶液添加各配儲存緩衝液(表11)使最終的抗體濃度為約100-110mg/mL。以此製備的配方溶液如表12所示。對各配方溶液進行25℃保存及冷凍融解試驗。冷凍融解試驗為將冷凍於-20℃的物品置於25℃下進行10次的緩慢融解。利用體積排阻層析技術(SEC)分析以面積百分率法計算緩慢融解後各樣品的締合體量。
Figure TWI609698BD00010
表11
Figure TWI609698BD00011
Figure TWI609698BD00012
冷凍融解後及25℃溶液保存後，各配方締合體的 增加量(%)結果如第21~22圖所示。比較25℃溶液保存的締合體增加量，顯示Tris-天門冬胺酸/精胺酸-天門冬胺酸配方與Tris-鹽酸/精胺酸-鹽酸配方具有相同程度的穩定性(第21圖)。
另一方面，比較冷凍融解後締合體的增加量，顯示Tris-天門冬胺酸/精胺酸-天門冬胺酸配方比Tris-鹽酸/精胺酸-鹽酸配方具有較高的穩定性(第22圖)。因此，對Tris配方而言，反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸，明顯使抗體在冷凍時的穩定性顯著提升。
[實施例8]以Mab1、Mab2及Mab3評估Tris之反離子的穩定性
如實施例7所示，確認Tris配方之反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸，明顯提升冷凍時的抗體穩定性。此處使用Mab1、Mab2及Mab3評估以鹽酸或天門冬胺酸作為Tris配方的反離子之溶液保存及冷凍融解的穩定性。
樣品的製備，Mab1、Mab2及Mab3在各透析緩衝液(表13)進行一個晚上的透析後，將各抗體溶液濃縮至100mg/mL以上，對此抗體濃縮溶液添加各透析溶液使最終的抗體濃度為約100mg/mL。由此製備的配方溶液一覧如表14所示。對各配方溶液實施25℃保存及冷凍融解試驗。冷凍融解試驗為將冷凍於-20℃的物品置於25℃下進行10次的緩慢融解。利用體積排阻層析技術(SEC)分析以面積百分率法計算緩慢冷凍融解後各樣品的締合體量。
表13
Figure TWI609698BD00013
Figure TWI609698BD00014
冷凍融解後及25℃溶液保存後各配方之締合體增加量(%)的結果如第23及24圖所示。結果顯示，在25℃溶液保存及冷凍融解任一種之締合體增加量的比較之中，Tris-天門冬胺酸配方比Tris-鹽酸配方具有較高的穩定性，特別是在冷凍融解之穩定性增加2倍以上。因此顯示，在使用Tris作為緩衝液時，反離子由鹽酸改變為天門冬胺酸，可使抗體穩定性顯著向上。
<110> 中外製藥股份有限公司
<120> 穩定化的含抗體溶液製劑
<130> C1-A0918-TW
<150> JP 2010-010060
<151> 2010-01-20
<160> 4
<170> PatentIn version 3.4
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工合成胜肽序列
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<213> 人工序列
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<223> 人工合成胜肽序列
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Figure TWI609698BD00020
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工合成胜肽序列
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<223> 人工合成胜肽序列
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Figure TWI609698BD00025
Figure TWI609698BD00026

Claims (22)

  1. 一種穩定的含抗體製劑，包括組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液、組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液、精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽，其中該抗體為等電點(pI)改變為5~8的抗體。
  2. 一種穩定的含抗體製劑，包括組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，以及精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽，其中該抗體為等電點(pI)改變為5~8的抗體。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製劑，實質上不含有氯離子及醋酸離子。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之製劑，更包括糖類。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之製劑，其中該抗體為人源化抗體或人類抗體。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之製劑，其中該抗體濃度為50mg/mL以上。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之製劑，其中該抗體濃度為50mg/mL~250mg/mL。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之製劑，其係為溶液製劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該溶液製劑的黏度為30mPa．s以下。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該溶液製劑在2~8℃下至少穩定6個月。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該溶液製劑的製造 過程中不包含冷凍乾燥步驟。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其於-30℃~-10℃下冷凍保存。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其係為冷凍乾燥製劑。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該緩衝液的濃度為5mM~100mM。
  15. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該精胺酸的濃度為5mM~300mM。
  16. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該抗體為抗IL-6受體抗體。
  17. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中該緩衝液實質上僅由胺基酸所組成。
  18. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其係用於皮下投予。
  19. 一種在含高濃度抗體之製劑之冷凍狀態保存期間抑制締合化(aggregation)形成之方法，其藉由使用組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，其中該抗體為等電點(pI)改變為5~8的抗體。
  20. 一種在含高濃度抗體之製劑之溶液狀態保存期間抑制締合化形成之方法，其藉由使用組胺酸-天門冬胺酸鹽緩衝液或組胺酸-麩胺酸鹽緩衝液，其中該抗體為等電點(pI)改變為5~8的抗體。
  21. 一種在含高濃度抗體之製劑之冷凍狀態保存期間抑制締合化形成之方法，其藉由使用精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽，其中該抗體為等電點(pI)改變為5~8的抗體。
  22. 一種在含高濃度抗體之製劑之溶液狀態保存期間抑制締合化形成之方法，其藉由使用精胺酸-天門冬胺酸鹽或精胺酸-麩胺酸鹽，其中該抗體為等電點(pI)改變為5~8的抗體。
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP3623473A1 (en) 2005-03-31 2020-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
EP3345616A1 (en) 2006-03-31 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
US9096651B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
PE20091174A1 (es) † 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
AU2010311567B2 (en) 2009-10-26 2015-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for the production of a glycosylated immunoglobulin
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
EP3351559A3 (en) 2010-11-08 2018-10-31 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
DK2644698T3 (en) 2010-11-17 2018-01-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MULTI-SPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULE WITH ALTERNATIVE FUNCTION TO BLOOD COAGULATION FACTOR FUNCTION VIII
JP6176849B2 (ja) 2011-07-19 2017-08-09 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
EP3235557A1 (en) 2011-09-01 2017-10-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing a composition comprising highly concentrated antibodies by ultrafiltration
CN103797025B (zh) 2012-04-04 2018-03-23 波拉里集团 用精氨酸脱亚氨酶治疗的方法
US9969794B2 (en) 2012-05-10 2018-05-15 Visterra, Inc. HA binding agents
US20150157619A1 (en) * 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
EP2905342A4 (en) * 2012-10-03 2016-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd METHOD FOR PREVENTING POLYPEPTIDE REDUCTION BY ADDITION OF AMINO ACID TO A LIQUID CULTURE MEDIUM
EP2727602A1 (en) * 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
NZ753995A (en) 2013-05-30 2022-07-01 Kiniksa Pharmaceuticals Ltd Oncostatin m receptor antigen binding proteins
AU2014325063B2 (en) 2013-09-27 2019-10-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide heteromultimer
JP6798882B2 (ja) * 2013-11-29 2020-12-09 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ＴＮＦＲ及びＦｃ領域を含む融合タンパク質の液体製剤
CA2942546C (en) 2014-03-17 2022-11-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antibody-fynomer conjugates
TWI831106B (zh) 2014-06-20 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
TWI700300B (zh) 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
SG11201702177VA (en) * 2014-10-18 2017-04-27 Pfizer Anti-il-7r antibody compositions
WO2016068333A1 (ja) * 2014-10-30 2016-05-06 中外製薬株式会社 シリンジキャップを具備した、針付プレフィルドシリンジ製剤
CN107002063A (zh) * 2014-11-25 2017-08-01 生物辐射实验室股份有限公司 精氨酸提高聚合酶储存稳定性
JP6130983B2 (ja) 2015-02-27 2017-05-17 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６関連疾患治療用組成物
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
US11649262B2 (en) 2015-12-28 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for promoting efficiency of purification of Fc region-containing polypeptide
WO2017122121A1 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical composition
EP3402465B1 (en) * 2016-01-13 2024-03-13 Genmab A/S Formulation for antibody and drug conjugate thereof
JP7104629B2 (ja) * 2016-02-24 2022-07-21 ビステラ， インコーポレイテッド インフルエンザウイルスに対する抗体分子の製剤
JP2019511531A (ja) * 2016-04-13 2019-04-25 メディミューン，エルエルシー 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用
SG11201807765PA (en) * 2016-04-28 2018-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody-containing preparation
CA3035327A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor ix and/or activated coagulation factor ix and coagulation factor x and/or activated coagulation factor x
EP3797792A1 (en) * 2017-03-01 2021-03-31 MedImmune Limited Formulations of anti-gm-csfralpha monoclonal antibody
JPWO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2020-02-06 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
WO2018181870A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 公立大学法人奈良県立医科大学 血液凝固第ｖｉｉｉ因子の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第ｉｘ因子異常症の予防および／または治療に用いられる医薬組成物
KR102692727B1 (ko) 2017-03-31 2024-08-08 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법
US10493149B2 (en) * 2017-04-11 2019-12-03 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Stable anti-OSMR antibody formulation
WO2018200533A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Amgen Inc. Excipients to reduce the viscosity of antibody formulations and formulation compositions
SG11201909955XA (en) 2017-05-02 2019-11-28 Merck Sharp & Dohme Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018338859A1 (en) 2017-09-29 2020-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multispecific antigen-binding molecule having blood coagulation factor VIII (FVIII) cofactor function-substituting activity, and pharmaceutical formulation containing said molecule as active ingredient
EP3698808A4 (en) 2017-10-20 2021-07-14 Hyogo College Of Medicine MEDICAL COMPOSITION CONTAINING ANTI-IL-6 RECEPTOR ANTIBODIES FOR THE PREVENTION OF POSTOPERATIVE ADHESION
CN109350740B (zh) * 2017-11-30 2023-06-20 百奥泰生物制药股份有限公司 一种治疗il-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂
WO2019151418A1 (ja) 2018-01-31 2019-08-08 元一 加藤 Ｉｌ－６阻害剤を含有する喘息の治療剤
JP2021521232A (ja) * 2018-04-16 2021-08-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ メグルミン塩を使用して製剤を含むタンパク質を安定化するための方法
US20200113912A1 (en) 2018-09-12 2020-04-16 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Disease with Immune Stimulatory Conjugates
JP7467438B2 (ja) * 2018-10-18 2024-04-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法
US20210393783A1 (en) * 2018-10-31 2021-12-23 Richter Gedeon Nyrt Aqueous pharmaceutical formulations
KR20200093949A (ko) 2019-01-29 2020-08-06 현대자동차주식회사 엔진 시스템
KR20210144795A (ko) 2019-03-29 2021-11-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항il-6 수용체 항체를 함유하는 bbb 기능 저하의 억제제
EP3957324A4 (en) 2019-04-17 2023-02-08 Hiroshima University THERAPEUTIC AGENT FOR UROLOGICAL CANCER CHARACTERIZED IN THAT IT IS ADMINISTERED WITH AN IL-6 INHIBITOR AND A CCR2 INHIBITOR IN COMBINATION
AU2020262231A1 (en) * 2019-04-23 2021-12-16 Sanofi Stable, low-viscosity antibody formulations and uses thereof
KR20220035908A (ko) 2019-06-19 2022-03-22 실버백 테라퓨틱스, 인크. 항-메소텔린 항체 및 이의 면역접합체
CN112206319A (zh) * 2019-07-12 2021-01-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种cd47单克隆抗体制剂及其制备方法
JP2022540638A (ja) * 2019-07-12 2022-09-16 コントラフェクト コーポレイション 抗体を含む治療用タンパク質製剤及びその使用
WO2021070885A1 (ja) 2019-10-11 2021-04-15 中外製薬株式会社 後天性血友病ａの予防および／または治療に用いられる医薬組成物、および当該医薬組成物を含む製品
EP3808777A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Glenmark Specialty S.A. Stable liquid antibody formulations
JP7525254B2 (ja) * 2019-11-14 2024-07-30 ミヨシ油脂株式会社 有機アンモニウム塩とそれを用いた生体試料処理剤
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
AU2021281152A1 (en) * 2020-05-28 2022-12-22 Kashiv Biosciences, Llc An improved process of storing and preparing the protein
BR112022019477A2 (pt) 2020-05-29 2023-01-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulação que contém anticorpo
WO2022006327A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
US20220042977A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 ProStabilis, Inc. Protein Solubility Screening Kits and Their Use
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
CN112798720B (zh) * 2021-01-11 2022-04-19 苏州药明生物技术有限公司 组氨酸缓冲液在减少蛋白聚体中的应用
IL305793A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Hoffmann La Roche A pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of myasthenia gravis
CN117858722A (zh) * 2021-08-18 2024-04-09 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗il-6相关疾病的包含高浓度人源化抗体的液体制剂
USD987969S1 (en) * 2022-02-24 2023-06-06 L'atelier De Chaussures, S.L Heel for footwear
CN117007791B (zh) * 2023-07-18 2024-08-09 广州市进德生物科技有限公司 一种辣根过氧化物酶偶联物稀释保存液
JP7545553B1 (ja) 2023-10-13 2024-09-04 シャープ株式会社 送風装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079290A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Amgen Inc Stable buffered formulations containing polypeptides
CN101426527A (zh) * 2006-02-03 2009-05-06 米迪缪尼有限公司 蛋白质制剂

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55102519A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Green Cross Corp:The Stabilization of interferon
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
IT1240314B (it) 1989-09-28 1993-12-07 Immunobiology Research Institutes, Inc. Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ES2139598T3 (es) 1990-07-10 2000-02-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica.
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
DK0628639T3 (da) 1991-04-25 2000-01-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Rekonstitueret humant antistof mod human interleukin-6-receptor
AU665025B2 (en) 1991-09-23 1995-12-14 Cambridge Antibody Technology Limited Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
CA2131151A1 (en) 1992-03-24 1994-09-30 Kevin S. Johnson Methods for producing members of specific binding pairs
AU675661B2 (en) 1992-07-24 1997-02-13 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
EP0731842A1 (en) 1993-12-03 1996-09-18 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
AU700819B2 (en) 1994-10-07 1999-01-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Rheumatoid arthritis remedy containing IL-6 antagonist as effective component
PL182089B1 (en) 1994-10-21 2001-11-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutic compositions for treating diseases caused by production of il-6
CA2761116A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
SI2275119T1 (sl) 1995-07-27 2013-12-31 Genentech, Inc. Stabilna izotonična liofilizirana proteinska formulacija
DE19539574A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
TW518219B (en) 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
KR100847441B1 (ko) 1996-09-26 2008-07-21 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 인간의 부갑상선 호르몬 관련 펩티드에 대한 항체
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
PL199659B1 (pl) 1998-02-25 2008-10-31 Merck Patent Gmbh Białko fuzyjne przeciwciała hu-KS IL2, cząsteczka DNA kodująca białko fuzyjne przeciwciała hu-KS IL2 i sposób wytwarzania białka fuzyjnego przeciwciała hu-KS IL2
SK14812000A3 (sk) 1998-04-03 2001-08-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chimérny reťazec protilátky, chimérna protilátka, v oblasť, humanizovaný reťazec protilátky, humanizovaná protilátka, dna, expresný vektor, hostiteľ, spôsob prípravy a liečivo
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
TWI241345B (en) 2000-03-10 2005-10-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis inducing polypeptide
DE10022092A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Aventis Behring Gmbh Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
AU1091702A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Degraded tpo agonist antibody
JP5290489B2 (ja) 2001-11-08 2013-09-18 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｉｇｇ抗体の安定な液体医薬製剤
RU2335299C2 (ru) 2002-02-14 2008-10-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Препараты в форме растворов, содержащие антитела
EP1539212A4 (en) 2002-07-12 2007-05-02 Medarex Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OXIDATIVE DEGRADATION OF PROTEINS
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
AU2003286467B2 (en) 2002-10-15 2009-10-01 Abbvie Biotherapeutics Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US20040191243A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
CA2517310C (en) 2003-02-28 2015-11-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations comprising a poloxamer
ES2609010T3 (es) 2003-04-04 2017-04-18 Genentech, Inc. Formulaciones de anticuerpos y de proteínas a concentración elevada
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
JP4685764B2 (ja) 2003-04-10 2011-05-18 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 変異誘発による抗体のＦｃＲｎ結合親和力又は血清半減期の改変
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
DE602004030451D1 (de) 2003-07-15 2011-01-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Produktion von igm durch transformierte zellen und verfahren zur quantifizierung dieser igm-produktion
SI1648509T1 (sl) 2003-07-15 2012-12-31 Amgen Inc. Humana protitelesa, ki nevtralizirajo anti-ngf, kot selektivni inhibitorji poti nfg
WO2005035574A1 (ja) 2003-10-09 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha IgM高濃度安定化溶液
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
EP1693448A4 (en) 2003-10-14 2008-03-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd DOUBLE SPECIFICITY ANTIBODY FOR FUNCTIONAL PROTEIN SUBSTITUTION
US20070134242A1 (en) 2003-10-17 2007-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mesothelioma therapeutic agent
JPWO2005063291A1 (ja) * 2003-12-25 2007-07-19 麒麟麦酒株式会社 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
DE602005020743D1 (de) 2004-02-11 2010-06-02 Warner Lambert Co Verfahren zur behandlung von osteoarthritis mit anti-il-6 antikörpern
EP2314317A3 (en) 2004-07-09 2011-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-glypican 3 antibody
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
AU2005319278A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies, epitopes, compositions, methods and uses
EP2824183B1 (en) 2005-04-08 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing bispecific antibodies
WO2006112838A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Stabilized anti-hepatitis b (hbv) antibody formulations
US9084777B2 (en) 2005-12-28 2015-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing formulations
US20070206584A1 (en) * 2006-01-31 2007-09-06 Fulling Stephen W Systems and methods for providing a dynamic interaction router
CA2638811A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Llc Protein formulations
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP3345616A1 (en) 2006-03-31 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
CN101460622A (zh) * 2006-03-31 2009-06-17 中外制药株式会社 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法
US7285876B1 (en) 2006-05-01 2007-10-23 Raytheon Company Regenerative gate drive circuit for power MOSFET
BRPI0712224B8 (pt) 2006-06-02 2021-05-25 Regeneron Pharma anticorpos de alta afinidade para o receptor de il-6 humano e composições farmacêuticas
US20080070230A1 (en) 2006-06-12 2008-03-20 Wyeth Methods for reducing or preventing liquid-liquid phase separation in high concentration protein solutions
EP2081553B1 (en) 2006-10-06 2020-08-12 Amgen Inc. Stable antibody formulations
JP2010512356A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非経口ａベータ抗体製剤
AU2008204901A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-IL-13 antibody formulations and uses thereof
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
UA96473C2 (ru) 2007-03-22 2011-11-10 Имклоун Ллк Жидкая стойкая композиция, которая содержит антитело imc-а12
CA2682292A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Llc Aqueous formulation comprising an anti-human interferon alpha antibody
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
WO2009006301A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Battelle Memorial Institute Protein stabilization
US9096651B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
AR068564A1 (es) 2007-09-26 2009-11-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti- receptor de il-6 (interleuquina 6)
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
TW201634479A (zh) 2007-12-05 2016-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 抗ｎｒ１０抗體及其應用
AR069989A1 (es) * 2007-12-28 2010-03-03 Baxter Int Formulaciones de vwf recombinantes
TR201808046T4 (tr) 2008-04-11 2018-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd İki veya daha fazla sayıda antijen molekülüne tekrar tekrar bağlanabilen antijen bağlanma molekülü.
WO2009141239A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof
KR101468271B1 (ko) 2009-03-19 2014-12-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 개량된 항체분자를 함유하는 의약 제제
ES2777901T3 (es) 2009-12-25 2020-08-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Método de modificación de polipéptidos para purificar multímeros polipeptídicos
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
DK2644698T3 (en) 2010-11-17 2018-01-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MULTI-SPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULE WITH ALTERNATIVE FUNCTION TO BLOOD COAGULATION FACTOR FUNCTION VIII
TWI831106B (zh) 2014-06-20 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物
EP3395835B1 (en) 2015-12-25 2021-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody having enhanced activity, and method for modifying same
SG11201807765PA (en) 2016-04-28 2018-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody-containing preparation
EP3492496A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha BISPECIFIC ANTIBODY WITH INCREASED ACTIVITY OF THE FUNCTION OF THE ALTERNATIVE FVIII COFACTOR
CA3035327A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor ix and/or activated coagulation factor ix and coagulation factor x and/or activated coagulation factor x
WO2018181870A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 公立大学法人奈良県立医科大学 血液凝固第ｖｉｉｉ因子の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第ｉｘ因子異常症の予防および／または治療に用いられる医薬組成物
AU2018361430A1 (en) 2017-11-01 2020-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody variant and isoform with lowered biological activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101426527A (zh) * 2006-02-03 2009-05-06 米迪缪尼有限公司 蛋白质制剂
WO2008079290A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Amgen Inc Stable buffered formulations containing polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012008225A (es) 2012-08-17
EP2526963B1 (en) 2018-04-25
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