TWI694074B

TWI694074B - 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１,３,４-㗁二唑磺醯胺衍生物及含彼之醫藥組合物

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Publication number: TWI694074B
Application number: TW105123853A
Authority: TW
Inventors: 李宰光; 韓永煇; 金潤泰; 閔在基; 裵美善; 金度勳; 秦石珉; 慶奘䎙
Original assignee: 南韓商鐘根堂股份有限公司
Priority date: 2015-07-27
Filing date: 2016-07-27
Publication date: 2020-05-21
Also published as: BR112017027798B1; PH12017501939B1; RU2695227C1; ES2774510T3; RU2695227C9; TW201712007A; HK1251549A1; DK3328844T3; BR112017027798A2; US10464911B2; EP3328844A4; AU2016299486A1; US20180230113A1; PL3328844T3; MX2017017090A; EP3328844B1; KR101799005B1; EP3328844A1; PH12017501939A1; KR20170013186A

Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備治療藥物之用途，含有其之醫藥組合物，使用該組合物治療疾病之方法，及用於製備該等新穎化合物之方法。根據本發明之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制活性且有效用於預防或治療HDAC6介導之疾病，包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-二唑磺醯胺衍生物及含彼之醫藥組合物

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備治療藥物之用途；使用其治療疾病之方法；包含其之醫藥組合物；及其製備方法。

轉譯後修飾，諸如乙醯化，為細胞中核心生物過程的極為重要之調控模塊且受多種酶緊密地調控。組蛋白為染色質之主要蛋白質組分且纏繞在DNA股周圍起作用。此外，組蛋白乙醯化與去乙醯化之平衡在調控基因表現方面具有至關重要之作用。

組蛋白去乙醯酶(HDAC)為自染色質組蛋白上之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，且已知與基因沉默相關，且誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調控、細胞死亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，據報導，抑制HDAC之酶功能可藉由降低癌細胞存活相關因子之活性且活化癌細胞之細胞凋亡相關因子，在活體內誘導癌細胞之細胞凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。

在人類中，已經鑑別出18種HDAC且基於其與酵母HDAC之同源性細分成四類。其中，11種HDAC使用鋅作為輔因子且可分成三組：第I類(HDAC1、2、3及8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV類(HDAC 11)。另外，第III類的7種HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。

多種HDAC抑制劑正處於臨床前或臨床開發中，但迄今為止，僅非選擇性HDAC抑制劑已經鑑別為抗癌劑，且僅伏立諾他(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)經批准用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下引起副作用，諸如疲勞及噁心(Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。據報導，此類副作用係由於抑制第I類HDAC引起。歸因於此類副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌藥物外之藥物開發中的應用受到限制(Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。

同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時所顯示的毒性。另外，當開發選擇性HDAC抑制劑時，可解決由非選擇性HDAC抑制引起之副作用，諸如毒性。因此，可能開發選擇性HDAC抑制劑作為治療劑以有效治療各種疾病(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。

已知作為第IIb類HDAC之成員的HDAC6主要存在於細胞質中且涉及包括微管蛋白在內之多種非組蛋白受質(HSP90、皮層蛋白等)的去乙醯化(Yao等人，Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且C末端鋅指結構域可結合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多種非組蛋白之蛋白質作為受質，且因此在包括癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病及神經退化病症在內之各種疾病中起重要作用(Santo等人，Blood 2012 119：2579-258；Vishwakarma等人， International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。

各種HDAC抑制劑之常見結構特徵為由封端基團、連接基團及鋅結合基團(ZBG)組成之結構，如以下伏立諾他結構中所示。許多研究人員藉由在結構上改變封端基團及連接基團來對酶抑制活性及選擇性進行研究。在此等基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起到較為重要的作用(Wiest等人，J.Org.Chem.2013 78：5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。

鋅結合基團一般為異羥肟酸或苯甲醯胺衍生物。在本文中，異羥肟酸衍生物展現出強效HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及嚴重脫靶活性之問題。此外，苯甲醯胺衍生物之問題在於，其會在活體內產生有毒代謝物，因為其含有苯胺(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，線上出版)。

因此，需要開發用於治療諸如癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病及神經退化病症之疾病的選擇性HDAC 6抑制劑，其具有生物利用率改善之鋅結合基團且同時不引起副作用，不同於引起副作用之非選擇性抑制劑。

本發明之一目的為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一目的係提供醫藥組合物，其含有具有選擇性 HDAC6抑制活性之1,3,4-

本發明之又另一目的係提供用於製備該等新穎化合物之方法。

本發明之又另一目的係提供含有以上化合物之醫藥組合物，其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。

本發明之又另一目的係提供該等化合物之用途，其係用於製備針對HDAC6活性相關疾病之治療藥物。

本發明之又一目的係提供用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量的含有該等化合物之醫藥組合物。

本發明人發現具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物，且發現此等化合物可以用於抑制或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病，由此完成本發明。

1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物

為實現上述目的，本發明提供一種由下式I表示之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物，其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：

其中L₁、L₂或L₃各自獨立地為-(C₀-C₂烷基)-； Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^z，其中R^z為-H或-X；R₁為-CX₂H或-CX₃； R₂為

、

、

或-NR₈R₉，其中Y為-N-、-O-或-S(=O)₂-，a至d各自獨立地為整數1、2或3，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，點線為單鍵或雙鍵，R₄及R₅各自獨立地為-H、-X、-(C₁-C₄烷基)、芳基或-NReRf，其限制條件為該點線為雙鍵，R₅不存在，Re及Rf各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-O(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-CF₃、-(C₁-C₄烷基)-C(=O)-O(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)、-(C₂-C₆雜環烷基)、-芳基、-(C₁-C₄烷基)-芳基、-雜芳基或胺保護基，其中該-(C₁-C₄烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基、-(C₁-C₄烷基)-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X、-OH或-CF₃取代，且該-(C₂-C₆雜環烷基)可在該環中含有N、O或S原子，且當Y為-O-或-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在，R₈及R₉各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)、-(C₂-C₆雜環烷基)、-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)、-芳基、-雜芳基或-(C₁-C₄ 烷基)-芳基，其中該-(C₃-C₇環烷基)、-(C₂-C₆雜環烷基)、-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)、-芳基、-雜芳基或-(C₁-C₄烷基)-芳基之至少一個H可經以下取代：-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)；且R₃為-H、-(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄烷基)-O(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄烷基)-C(=O)-O(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)、-芳基、-雜芳基或

，其中該-(C₃-C₇環烷基)、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-(C₁-C₄烷基)、-CF₃、-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-O(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、-OCF₃、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-芳基、-雜芳基或-NR₁₁R₁₂，R₁₁及R₁₂各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，R₁、L₁、Z₁、Z₂、Z₃及Z₄如以上所定義；且X為F、Cl、Br或I。

根據本發明之較佳實施例，L₁或L₃各自獨立地為-(C₀烷基)-；L₂為-(C₁烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^z，其中R^z為-H或-X；R₁為-CX₂H或-CX₃； R₂為

、

或- NR₈R₉，其中Y為-N-、-O-或-S(=O)₂-， a至d各自獨立地為整數1或2，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)，其中-(C₁-C₄烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，且-(C₂-C₆雜環烷基)可含有N、O或S原子，且當Y為-O-或-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在，R₈及R₉各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)或-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)，其中該-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)之至少一個H可經以下取代：-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)；R₃為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X取代；且X為F、Cl、Br或I。

根據本發明之更佳實施例，L₁或L₃各自獨立地為-(C₀烷基)-；L₂為-(C₁烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^z，其中R^z為-H或-X；R₁為-CF₂H或-CF₃； R₂為

或

，其中Y為-N-或-S(=O)₂-，a至d各自獨立地為整數1或2，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)- (C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)，其中該-(C₁-C₄烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-(C₂-C₆雜環烷基)可含有N、O或S原子，且當Y為-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在；R₃為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X取代；且X為F、Cl、Br或I。

根據本發明之尤佳實施例，L₁或L₃各自獨立地為-(C₀烷基)-；L₂為-(C₁烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^z，其中R^z為-H或-X；R₁為-CF₂H或-CF₃； R₂為

或

，其中Y為-N-或-S(=O)₂-，a及b為2，c及d為1，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)，其中該-(C₁-C₄烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-(C₂-C₆雜環烷基)可含有N、O或S原子，且當Y為-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在；R₃為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-F取代；且 X為F或Cl。

由式I表示之具體化合物顯示於下表1中：

較佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：11301、11302、11303、11305、11306、11307、11308、11313、11314、11315、11316、11318、11321、11363、11379、11440、11498、11574、11575、11641、11653、11654、11659、11662、11670、11671、11672、11823、11824、11825、11826、11827、11828、11829、11830、11831、11832及11833。更佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：11301、11302、11303、11305、11306、11313、11314、11315、11316、11363、11379、11440、11498、11574、11641、11654、11659、11670、11671、11672、11825、11829、11830、11831及11832。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂常用於醫藥領域中之任何鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)與無機離子形成之鹽，無機離子諸如鈣、鉀、鈉或鎂離子；與無機酸形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸或硫酸；與有機酸形成之鹽，有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或類似酸；與磺酸形成之鹽，磺酸諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸；與胺基酸形成之鹽，胺基酸諸如甘胺酸、精胺酸或離胺酸；及與胺形成之鹽，胺諸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。

在本發明中，較佳鹽包括與鹽酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、酒石酸或類似酸形成之鹽，且此等化合物之較佳實例包括如本文所揭示之化合物11293、11301、11306、11309、11313、11317、11321及11787。

由式I表示之化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。式I化合物可藉由此項技術中已知之方法，例如管柱層析法或HPLC分離成此類異構體。或者，可使用光學純起始物質及/或具有已知結構之試劑，藉由立體特異性合成來合成式I化合物之立體異構體。

用於製備1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物之方法

本發明提供用於製備由式I呈現之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法。

用於製備由式I呈現之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法如以下反應流程1至6中所示，且亦包括熟習此項技術者顯而易見的修改。

以上反應流程1顯示用於合成具有磺醯胺結構之化合物的通用方法[Journal of Organic Chemistry,2003，第68卷，115-119]。如反應流程1中所示，將甲基引入1,1'-磺醯基二咪唑中以增加反應性，隨後用胺取代。此工序進行兩次，由此製備式3-1-5之化合物。接著，在氫化鈉存在下，將烷基引入式3-1-5之化合物中，且用肼取代酯部分，由此製備式3-1-7之化合物。接著，使式3-1-7之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以合成式3-1-9或式3-1-8之化合物，接著使其與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(methaneimidate)(柏傑士試劑(Burgess reagent))反應，由此合成具有

二唑結構之化合物11198、11199、11440及11498。

[反應流程2]

以上反應流程2顯示將取代基引入二級胺中之方法。如其中所示，自根據反應流程1合成之式3-1-9之化合物移除保護基，由此合成化合物11293、11301、11309、11313、11317及11321。接下來，式3-2-1之化合物藉由與醯基氯化物或磺醯氯反應而引入取代基，或藉由還原胺化將烷基引入式3-2-1之化合物中，由此合成化合物11294、11295、11296、11297、11298、11299、11300、11302、11303、11304、11305、11306、11307、11308、11310、11311、11312、11314、11315、11316、11318、11319、11320及11322。

以上反應流程3顯示將取代基引入二級胺中之另一方法。如其中所示，移除根據反應流程1合成的式3-1-6之化合物之保護基以合成式3-3-1之化合物，且藉由還原胺化將烷基引入式3-3-1之化合物中，由此合成式3-3-2之化合物。接下來，根據與反應流程1中所示相同的合成方法，合成化合物11363、11379、11527、11528、11574、11575、 11640、11641、11642、11643、11644、11651、11652、11653、11654、11659、11660、11661、11662、11670、11671、11672、11673、11674、11823、11824、11825、11826、11827、11828、11829、11830、11831、11832及11833。

以上反應流程4顯示用於合成將取代入磺醯胺結構中之化合物的反應。如其中所示，將保護基引入二級胺中，接著使其與甲磺醯氯反應以製備式3-4-3之化合物。

以上反應流程5顯示用於合成具有磺醯胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式3-5-1之化合物與式3-5-2之化合物反應以製備式3-5-3之化合物，且使氯磺醯基異氰酸酯與第三丁醇彼此反應，且接著與式3-5-3之化合物反應，由此製備式3-5-4之化合物。接下來，將甲基引入二級胺中以製備式3-5-5之化合物，接著脫除保護基，由此製備式3-5-6之化合物。使式3-5-6之化合物與根據反應流程4製備之式3-4-3之化合物發生取代反應，由此製備式3-5-7之化合物。使式3-5-7之化合物脫除保護基，由此製備式3-5-8之化合物。接下來，使式3-5-8之化合物進行取代反應或還原胺化反應以製備式3-5-9之化合物，接著使其與肼反應以製備式3-5-10之化合物。接下來，使式3-5-10之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，由此製備具有

二唑結構之式3-5-11之化合物。

根據以上反應流程5，製備化合物11702、11704、11713及11714。

以上反應流程6顯示將取代基引入二級胺中之方法。如其中所示，使根據反應流程1合成的式3-1-6之化合物與肼反應以合成式3-6-1之化合物。接下來，使式3-6-1之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，由此製備具有

二唑結構之式3-6-2之化合物。接下來，使式3-6-2之化合物脫除保護基，由此合成化合物11787。藉由還原胺化將烷基引入化合物11787或式3-6-3之化合物中，由此合成化合物11788及11789。

包含1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物之組合物、其用途及疾病治療方法

本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之醫藥組合物，其含有由下式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分：

其中式I如上文所定義。

根據本發明之醫藥組合物藉由選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)而對組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之預防或治療展現顯著作用。

該等組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病包括感染性疾病，諸如朊病毒疾病；贅瘤，諸如良性腫瘤(例如，骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直腸癌、結腸癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝疾病，諸如威爾遜氏疾病(Wilson's disease)、澱粉樣變性或糖尿病；精神及行為病症，諸如抑鬱症或瑞特氏症候群(Rett's syndrome)及類似病症；神經疾病，諸如中樞神經系統萎縮(例如，亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮 (SMA)、脊髓小腦失調(SCA))、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、運動障礙(例如，帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病(例如，遺傳性神經病(恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物誘發之神經病)、運動神經元疾病(肌肉萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統之脫髓鞘疾病(例如，多發性硬化(MS))及類似疾病；眼睛及附件之疾病，諸如葡萄膜炎；心血管疾病，諸如心房顫動或中風及類似疾病；呼吸疾病，諸如哮喘；消化疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病，及類似疾病；皮膚及皮下組織之疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑性狼瘡症(SLE)，及類似疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常，諸如常染色體顯性多囊性腎病，以及與組蛋白去乙醯酶功能異常有關之病症或疾病。

醫藥學上可接受之鹽係如上文關於根據本發明的由式I表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽所描述。

對於投藥，根據本發明之醫藥組合物除式I之化合物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，可進一步含有至少一種醫藥學上可接受之載劑。本發明中所使用之醫藥學上可接受之載劑可為生理食鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇中之至少一種，及其中兩種或超過兩種之混合物。必要時，該組合物可含有其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝劑或抑菌劑。此外，該組合物可使用稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑調配成可注射調配物，諸如溶液、懸浮液、不透明流體等；丸劑；膠囊；顆粒劑；或錠劑。因此，本發明之組合物可呈貼片、液體、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等形式。此等調配物可藉由此項技術中用於調配之習知方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science(最新版)，Mack Publishing Company,Easton PA中所揭示之方法製備。

取決於預定用途，本發明之醫藥組合物可經口或非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或表面)投與。醫藥組合物之劑量取決於患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與模式、排泄速率、疾病之嚴重程度及類似因素而變化。根據本發明之式I化合物的日劑量可為約1至1000mg/kg，較佳為5至100mg/kg，且可一日一次至數次投與。

除由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可進一步含有一或多種展現與其一致或類似之藥物功效的活性成分。

本發明亦提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。

如本文所使用，術語「治療有效量」係指有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的由式I表示之化合物之量。

本發明亦提供一種選擇性抑制HDAC6之方法，其包含向包括人類在內之哺乳動物投與式I之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。

根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法包括在症狀發作之前，藉由投與由式I表示之化合物來抑制或防止該疾病以及解決該疾病本身。在管理疾病時，特定活性成分之防治或治療劑量的量值將隨疾病或病況之性質及嚴重程度而變化，且亦可根據投與活性成分之途徑而變化。劑量及劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合給藥方案可由熟習此項技術者適當考慮此類因素容易地選擇。此外，根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包含投與治療有效量的有助於與由式I表示之化合物一起治療該疾病的額外活性劑，其中該額外活性劑可與式I之化合物展現協同效應或展現輔助作用。

本發明亦意欲提供由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病用之藥物。對於該藥物之製備，可將由式I表示之化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑或類似物混合，且與其他活性劑組合以使該等活性成分可具有協同效應。

除非彼此對立，否則本發明之用途、組合物及治療方法中提及之細節可適當地組合。

由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且因此對組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之預防或治療展現優良作用。

在下文中，將呈現較佳實例以幫助理解本發明。然而，此等實例僅出於較佳理解本發明而提供且不意欲限制本發明之範圍。

製備1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物

用於製備式I化合物之具體方法如下。

實例1：化合物11198，N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-磺醯胺 [步驟1]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-磺醯胺

在微波下，將4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.367mmol)及單水合肼(0.347mL，7.345mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在120℃下加熱2小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.136g，90.5%，無色油狀物)。

[步驟2]化合物11198

在0℃下攪拌N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-磺醯胺(0.067g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.328mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液，且將其與三氟乙酸酐(0.028mL，0.197mmol)混合。在80℃下再攪拌反應混合物18小時，將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.047g，59.0%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04~8.02(m,2 H),7.42(d,2 H,J=8.4Hz),7.25~7.22(m,2 H),7.02~6.98(m,2 H),4.85(s,2 H),3.64(t,4 H,J=4.7Hz),3.17(t,4 H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 487.4 (M⁺+1)。

實例2：化合物11199，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-磺醯胺

在0℃下攪拌N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-磺醯胺(0.067g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.328mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液，且與2,2-二氟乙酸酐(0.021mL，0.197mmol)混合。在80℃下再攪拌反應混合物18小時，將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.051g，65.8%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04~8.02(m,2 H),7.40(d,2 H,J=8.3Hz),7.25~7.21(m,2 H),7.02~6.98(m,2 H),6.90(t,1 H,J=51.7Hz),4.85(s,2 H),3.64(t,4 H,J=4.7Hz),3.17(t,4 H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.3(M⁺+1)。

實例3：化合物11293，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽 [步驟1]1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑)(10.000g，50.454mmol)於二氯甲烷(120mL)中之溶液與三氟甲烷磺酸鹽(MeOTf，5.710mL，50.454mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(16.720g，91.5%)。

[步驟2]4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.500g，13.422mmol)及1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(5.835g，16.107mmol)於乙腈(50mL)中之混合物攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.417g，56.9%)。

[步驟3]1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.417g，7.640mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液與MeOTf(0.908mL，8.022mmol)混合，並在室溫下攪拌5小時。反應混合物用己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.510g，95.6%)。

[步驟4]4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.510g，7.305mmol)及苯胺(0.734mL，8.036mmol)於乙腈(40mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(20mL)及己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.440g，97.8%)。

[步驟5]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在0℃下，向4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.440g，7.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加NaH(60.00%，0.372g，9.290mmol)，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.942g，7.861mmol)處理反應混合物，且在室溫下再攪拌1小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.070g，84.6%)。

[步驟6]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在微波下，將4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.570g，5.063mmol)及單水合肼(4.782mL，101.265mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在120℃下加熱2小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(2.462g，95.8%，白色固體)。

[步驟7]4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在0℃下攪拌4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.458g，2.872mmol)及三乙胺(0.796mL，5.745mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液，且將其與三氟乙酸酐(0.486mL，3.447mmol)混合。在80℃下再攪拌反應混合物18小時，將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.393g，23.3%)。

[步驟8]4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在微波下，將4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.614g，1.017mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(methanimidate)(柏傑士試劑，0.364g，1.526mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至25%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.576g，96.7%)。

[步驟9]化合物11293

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.969g，1.655mmol)於1,4-二

烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，8.274mL，33.096mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.860g，99.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(s,2H),7.86(dd,1H,J= 8.0,1.6Hz),7.83(d,1H,J=10.2Hz),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.43(d,2H,J=8.1Hz),7.37(t,2H,J=7.6Hz),7.29(m,1H),5.05(s,2H),3.40-3.37(m,4H),3.13-3.11(m,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M⁺+1)。

實例4：化合物11294，4-乙醯基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.057mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與乙醯氯(0.008mL，0.115mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈亮黃色油狀之4-乙醯基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.020g，66.0%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(d,1H,J=8.2Hz),7.81(d,1H,J=10.0Hz),7.63(t,1H,J=7.7Hz),7.44(d,2H,J=7.6Hz),7.35(t,2H,J=7.6Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.04(s,2H),3.44(s,4H),3.20(m,2H),3.14(m,2H),2.00(s,3H)；LRMS(ES)m/z 528.3(M⁺+1)。

實例5：化合物11295，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-4-丙醯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.057mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與丙醯氯(0.010mL，0.115mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈無色液體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-4-丙醯基哌嗪-1-磺醯胺(0.024g，77.1%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.83-7.77(m,1H),7.63(t,1H,J=7.7Hz),7.44(d,2H,J=7.3Hz),7.34(t,2H,J=7.6Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.04(s,2H),3.45(m,4H),3.18(m,4H),2.32(q,2H,J=7.4Hz),0.98(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 542.3(M⁺+1)。

實例6：化合物11296，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丁醯基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.057mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與異丁醯氯(0.012mL，0.115mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丁醯基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.025g，78.3%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.83-7.77(m,1H),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.44(d,2H,J=7.9Hz),7.34(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.05(s,2H),3.49(m,4H),3.16(s,4H),2.84(dt,1H,J=13.6,6.8Hz),0.98(d,6H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 556.3(M⁺+1)。

實例7：化合物11297，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.057mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.009mL，0.115mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.029g，89.5%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.6Hz), 7.84-7.78(m,1H),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.45(d,2H,J=8.1Hz),7.36(t,2H,J=7.7Hz),7.27(t,1H,J=7.3Hz),5.05(s,2H),3.31-3.25(m,4H),3.19-3.07(m,4H),2.90(s,3H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M⁺+1)。

實例8：化合物11298，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.287mmol)處理N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.071mL，0.958mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.031g，64.8%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.81(d,1H,J=10.1Hz),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.43(d,2H,J=7.5Hz),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.2Hz),5.03(s,2H),3.15(m,4H),2.30(s,4H),2.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M⁺+1)。

實例9：化合物11299，4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)及乙醛(0.027mL，0.479mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈褐色固體狀之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.023g，46.8%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.83-7.77(m,1H),7.62(t,1H,J=7.6Hz),7.43(d,2H,J=8.1Hz),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.03(s,2H),3.15(m,4H),2.48-2.08(m,6H),0.97(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 514.1(M⁺+1)。

實例10：化合物11300，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)及丙酮(0.035mL，0.479mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.020g，39.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.81(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.63(t,1H,J=7.7Hz),7.48-7.41(m,2H),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.25(t,1H,J=7.3Hz),5.03(s,2H),3.12(m,4H),2.69-2.60(m,1H),2.36(m,4H),0.93(d,6H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 528.1(M⁺+1)。

實例11：化合物11301，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽 [步驟1]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在0℃下攪拌4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.458g，2.872mmol)及三乙胺(0.796mL，5.745mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液，且將其與2,2-二氟乙酸酐(0.375mL，3.447mmol)混合。在80℃下再攪拌反應混合物18小時，將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈無色油狀之標題化合物(0.078g，4.8%)。

[步驟2]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在微波下，將4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.671g，1.146mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.410g，1.719mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至25%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.382g，58.7%)。

[步驟3]化合物11301

在室溫下，將4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.460g，0.810mmol)於1,4-二

烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，4.052mL，16.209mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.400g，97.9%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(s,2H),7.84(m,1H),7.78 (m,1H),7.67(s,0.25H),7.61(t,1H,J=7.8Hz),7.54(s,0.5H),7.44-7.38(m,2.25H),7.37(t,2H,J=7.6Hz),7.30(t,1H,J=7.2Hz),5.04(s,2H),3.41-3.37(m,4H),3.14-3.09(m,4H)；LRMS(ES)m/z 468.2(M⁺+1)。

實例12：化合物11302，4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.060mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與乙醯氯(0.008mL，0.119mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈淺黃色液體狀之4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.017g，56.0%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(m,1H),7.77(m,1H),7.66(s,0.25H),7.61(t,1H,J=7.7Hz),7.53(s,0.5H),7.44(d,2H,J=7.5Hz),7.40(s,0.25H),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.03(s,2H),3.43(s,4H),3.19(m,2H),3.14(m,2H),2.00(s,3H)；LRMS(ES)m/z 510.3(M⁺+1)。

實例13：化合物11303，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-4-丙醯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.060mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與丙醯氯(0.010mL，0.119mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈無色液體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-4-丙醯基哌嗪-1-磺醯胺(0.021g，67.4%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.44(d,2H,J=7.4Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.03(s,2H),3.44(s,4H),3.16(m,4H),2.32(q,2H,J=7.4Hz),0.98(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 524.3(M⁺+1)。

實例14：化合物11304，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-異丁醯基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.060mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與異丁醯氯(0.012mL，0.119mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈無色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-異丁醯基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.023g，71.9%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.47-7.42(m,2H),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J=7.6Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.03(s,2H),3.50(m,4H),3.16(s,4H),2.84(dt,1H,J=13.6,6.7Hz),0.98(d,6H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 538.1(M⁺+1)。

實例15：化合物11305，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.060mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.009mL，0.119mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.028g，86.2%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(m,1H),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.46(d,2H,J=7.4Hz),7.41(s,0.25H),7.36(t,2H,J=7.7Hz),7.28(t,1H,J=7.3Hz),5.04(s,2H),3.31-3.21(m,4H),3.19-3.06(m,4H),2.90(s,3H)；LRMS(ES)m/z 546.2(M⁺+1)。

實例16：化合物11306鹽酸鹽，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽 [步驟1]化合物11306，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.298mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.099mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.074mL，0.992mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.020g，41.9%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.80-7.74(m,1H),7.66(s,0.25H),7.61(t,1H,J=7.7Hz),7.53(s,0.5H),7.46-7.42(m,2H),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J=7.6Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.00(s,2H),3.20-3.07(m,4H),2.36-2.20 (m,4H),2.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 482.5(M⁺+1)。

[步驟2]化合物11306鹽酸鹽

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.040g，0.083mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液與鹽酸(1.00M之EtOAc溶液，0.249mL，0.249mmol)混合，且在相同溫度下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(2mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.036g，83.7%)。

實例17：化合物11307，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.099mmol)及乙醛(0.028mL，0.496mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈褐色液體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.025g，50.8%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.66(s,0.25H),7.61(t,1H,J=7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.44(d,2H,J=8.0Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.03(s,2H),3.15(m,4H),2.33(m,6H),0.97(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 496.1(M⁺+1)。

實例18：化合物11308，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.099mmol)及丙酮(0.036mL，0.496mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.019g，37.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.2,1.6Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.7Hz),7.54(s,0.5H),7.44(d,2H,J=8.0Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),5.00(s,2H),3.19-3.07(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.43-2.34(m,4H),0.92(d,6H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 510.4(M⁺+1)。

實例19：化合物11309，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基) 苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽 [步驟1]4-(N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.340g，6.952mmol)及3-氟苯胺(0.732mL，7.647mmol)於乙腈(30mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醚洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，78.0%)。

[步驟2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，向4-(N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，5.425mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.282g，7.053mmol)，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.474g，5.968mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.810g，98.5%)。

[步驟3]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.810g，5.347mmol)及水合肼(5.197mL，106.932mmol)混合於乙醇(70mL)中，且接著在100℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，2.376g，84.6%，白色固體)。

[步驟4]4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.000g，1.903mmol)於1,4-二

烷(15mL)中之溶液與2,2,2-三氟乙酸酐(0.265mL，1.903mmol)及三乙胺(0.659mL，4.757mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水 MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.855g，72.3%)。

[步驟5]4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.855g，1.376mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.492g，2.063mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，且接著在微波下將混合物在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.525g，63.2%)。

[步驟6]化合物11309

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.525g，0.870mmol)於1,4-二

烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，4.349mL，17.396mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.460g，98.0%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(s,2H),7.88-7.85(m,2H),7.64(t,1H,J=7.7Hz),7.43-7.38(m,2H),7.29(d,1H,J=8.0Hz),7.16(t,1H,J=8.5Hz),5.07(s,2H),3.53-3.38(m,4H),3.22-3.05(m,4H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M⁺+1)。

實例20：化合物11310，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.014mL，0.185mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.278mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.044g，81.7%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(d,1H,J=8.1Hz),7.83(d,1H,J=10.2Hz),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.43-7.37(m,2H),7.32(d,1H,J=7.9Hz),7.15(m,1H),5.08(s,2H),3.32(m,4H),3.15(m,4H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 582.2(M⁺+1)。

實例21：化合物11311，4-乙醯基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與乙醯氯(0.013mL，0.185mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.278mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至80%)，得到呈褐色液體狀之4-乙醯基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.035g，69.3%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.84-7.79(m,1H),7.63(t,1H,J=7.7Hz),7.44-7.34(m,2H),7.30(m,1H),7.12(m,1H),5.07(s,2H),3.45(m,4H),3.23(m,2H),3.19(m,2H),2.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 546.1(M⁺+1)。

實例22：化合物11312，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.059g，0.278mmol)處理N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.069mL，0.926mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.040g，83.5%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.84(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.64(t,1H,J=7.8Hz),7.43-7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.16(m,1H),5.07(s,2H),3.41(m,4H),3.02(m,4H),2.68(s,3H)；LRMS(ES)m/z 518.3(M⁺+1)。

實例23：化合物11313，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽 [步驟1]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.370g，2.607mmol)於1,4-二

烷(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.324mL，2.607mmol)及三乙胺(0.903 mL，6.517mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.230g，78.2%)。

[步驟2]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.230g，2.038mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.728g，3.057mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，且接著在微波下將混合物在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.941g，78.9%)。

[步驟3]化合物11313

在室溫下，將4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.941g，1.607mmol)於1,4-二

烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，8.035mL，32.140mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.785g，93.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(s,2H),7.85(dd,1H,J=7.9,1.8Hz),7.81(d,1H,J=10.2Hz),7.67(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.54(s,0.5H),7.46-7.36(m,2.25H),7.29(d,1H,J=7.1Hz),7.17(t,1H,J=8.4Hz),5.07(s,2H),3.44-3.37(m,4H),3.14-3.12(m,4H)；LRMS(ES)m/z 486.2(M⁺+1)。

實例24：化合物11314，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.015mL，0.192mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.047g，87.1%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.80(dd,1H,J=10.2,1.5Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.7Hz),7.54(s,0.5H),7.46-7.36(m,2.25H),7.32(d,1H,J=8.9Hz),7.19-7.10(m,1H),5.07(s,2H),3.31(m,4H),3.20-3.11(m,4H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 564.3(M⁺+1)。

實例25：化合物11315，4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與乙醯氯(0.014mL，0.192mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至80%)，得到呈黃色液體狀之4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.036g，71.2%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.81-7.75(m,1H),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.8Hz),7.53(s, 0.5H),7.43-7.37(m,2H),7.36(s,0.25H),7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.12(t,1H,J=7.3Hz),5.07(s,2H),3.44(m,4H),3.23(m,4H),3.17(m,2H),2.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 528.2(M⁺+1)。

實例26：化合物11316，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.287mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.071mL，0.958mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈淺黃色液體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.038g，79.4%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(d,1H,J=8.0Hz),7.80(d,1H,J=10.1Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J=7.7Hz),7.54(s,0.5H),7.45-7.35(m,2.25H),7.30(d,1H,J=8.2Hz),7.12(t,1H,J=7.1Hz),5.06(s,2H),3.17(s,4H),2.36(m,4H),2.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.2(M⁺+1)。

實例27：化合物11317，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽 [步驟1]4-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.340g，6.952mmol)及吡啶-3-胺(0.720g，7.647mmol)於乙腈(30mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.745g，73.3%)。

[步驟2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，向4-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.745g，5.096mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.265g，6.625mmol)，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.385g，5.606mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.220g，47.1%)。

[步驟3]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.220g，2.399mmol)及水合肼(2.332mL，47.978mmol)混合於乙醇(50mL)中，且接著在100℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，0.702g，57.5%，白色固體)。

[步驟4]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.350g，0.688mmol)於1,4-二

烷(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.688mmol)及三乙胺(0.238mL，1.721mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)，得到呈白色固體狀之 4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.233g，59.5%)。

[步驟5]化合物11317

在室溫下，將4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.233g，0.410mmol)於1,4-二

烷(5mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，2.049mL，8.196mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈亮黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽(0.210g，94.8%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.61(s,2H),8.81(m,1H),8.60(m,1H),8.20(d,1H,J=8.0Hz),7.86-7.79(m,1.25H),7.75-7.37(m,3.75H),5.11(2,2H),3.49(m,4H),3.14(m,4H)；LRMS(ES)m/z 469.3(M⁺+1)。

實例28：化合物11318，4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽(0.050g，0.092mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與乙醯氯(0.013mL，0.185mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.065mL，0.369mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈褐色液體狀之4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.018g，38.2%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.60(m,1H),8.45(dd,1H,J=4.7,1.4Hz),7.97-7.89(m,1H),7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.65(d,1H,J=8.9Hz),7.52(s,0.25H),7.53(s,0.5H),7.43(s,0.25H),7.41(t,1H,J=4.1Hz),5.08(s,2H),3.46(s,4H),3.28-3.16(m,4H),2.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 511.2(M⁺+1)。

實例29：化合物11319，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽(0.050g，0.092mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.014mL，0.185mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.065mL，0.369mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯 /己烷=30%至70%)，得到呈米色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.041g，81.2%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.61(s,1H),8.46(d,1H,J=4.5Hz),7.95(d,1H,J=8.7Hz),7.85(d,1H,J=8.2Hz),7.79(d,1H,J=9.8Hz),7.69-7.60(m,1.25H),7.53(s,0.5H),7.42(m,1.25H),5.08(s,2H),3.34(m,4H),3.16(s,4H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 547.0(M⁺+1)。

實例30：化合物11320，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.059g，0.277mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽(0.050g，0.092mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.069mL，0.924mmol)於二氯甲烷(4mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色液體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.011g，24.7%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.59(d,1H,J=2.6Hz),8.44(dd,1H,J=4.7,1.5Hz),7.96-7.89(m,1H),7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.66(s,0.25H),7.63(t,1H,J=7.8 Hz),7.54(s,0.5H),7.43(s,0.25H),7.41(t,1H,J=4.1Hz),5.07(s,2H),3.26-3.13(m,4H),2.36-2.22(m,4H),2.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 483.3(M⁺+1)。

實例31：化合物11321，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽 [步驟1]4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

烷(15mL)中之溶液與2,2,2-三氟乙酸酐(0.096mL，0.688mmol)及三乙胺(0.238mL，1.721mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)，得到呈白色固體之4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.097g，24.0%)。

[步驟2]化合物11321

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.097g，0.165mmol)於1,4-二

烷(5mL)中之溶液與鹽酸(於1,4-二

烷中之4.00M溶液，0.827mL，3.307mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗，並乾燥，得到呈白色固體之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽(0.082g，88.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.57(s,2H),8.76(d,1H,J=2.3Hz),8.57(d,1H,J=4.1Hz),8.16(d,1H,J=8.3Hz),7.91-7.80(m,2H),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.60(dd,1H,J=8.3,4.9Hz),5.13(s,2H),3.53-3.45(m,4H),3.14(s,4H)；LRMS(ES)m/z 487.3(M⁺+1)。

實例32：化合物11322，4-乙醯基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺二鹽酸鹽(0.070g，0.125mmol)於二氯甲烷(3mL)中之漿液與乙醯氯(0.018mL，0.250mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.087mL，0.501mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色液體狀之4-乙醯基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.046g，69.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.60(d,1H,J=2.2Hz),8.44(dd, 1H,J=4.7,1.4Hz),7.93(m,1H),7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.82(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.65(t,1H,J=7.8Hz),7.41(m,1H),5.09(s,2H),3.48-3.45(m,4H),3.25(m,2H),3.20(m,2H),2.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 529.3(M⁺+1)。

實例33：化合物11363，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，向4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.600g，1.757mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(60.00%，0.091g，2.285mmol)，且在相同溫度下將混合物攪拌5分鐘。反應混合物用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.485g，2.109mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到粗產物，將其溶解於己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.585g，67.9%)。

[步驟2]6-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.585g，1.192mmol)於1,4-二

烷(5mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，4.472mL，17.887mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之6-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.550g，99.5%)。

[步驟3]6-(((4-甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.755g，3.561mmol)處理6-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.550g，1.187mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.884mL，11.870mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到粗產物，將其溶解於二氯甲烷(3mL)及己烷(50mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之6-(((4-甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420g，87.5%)。

[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((4-甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420g，1.038mmol)於乙醇(10mL)中之漿液與單水合肼(1.009 mL，20.767mmol)混合，且在110℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用二氯甲烷(10mL)及乙醚(70mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醚洗滌，並乾燥，得到呈白色固體之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.299g，71.2%)。

[步驟5]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在70℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.299g，0.739mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.088mL，0.813mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到粗產物，將其溶解於二氯甲烷(5mL)及己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈亮黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.256g，71.8%)。

[步驟6]化合物11363

在室溫下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.256g，0.531mmol)及1-甲氧基-N- 三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.632g，2.653mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，且接著在微波下將混合物在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到粗產物，將其溶解於己烷(20mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.082g，33.3%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,1H,J=2.2Hz),8.40(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),7.70-7.68(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.51(dd,2H,J=8.3,1.0Hz),7.43(s,0.25H),7.38-7.34(m,2H),7.24(m,1H),5.11(s,2H),3.17(t,4H,J=5.0Hz),2.28(t,4H,J=4.7Hz),2.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 465.4(M⁺+1)。

實例34：化合物11379，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.640g，5.201mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之漿液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，13.003mL，52.012mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(2.280g，98.7%)。

[步驟2]3-氟-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.440g，0.991mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.214g，2.974mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.630g，2.974mmol)混合於二氯甲烷(10mL)中，且接著在相同溫度下將混合物攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到粗產物，將其溶解於二氯甲烷(3mL)及己烷(50mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之3-氟-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.286g，62.3%)。

[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將3-氟-4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.286g，0.617mmol)及單水合肼(0.300mL，6.170mmol)混合於乙醇(10mL)中，且接著在100℃下將混合物攪拌16 小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用二氯甲烷(5mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.241g，84.3%)。

[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在70℃下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.241g，0.520mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.624mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.136mL，0.780mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺，0.270g，95.9%，褐色固體)。

[步驟5]化合物11379

在室溫下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.270g，0.499mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.238g，0.997mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，且接著在微波下將混合物在 150℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.042g，16.1%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.69-7.57(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.48-7.40(m,2.25H),7.40-7.31(m,2H),7.31-7.22(m,1H),5.03(s,2H),4.52(t,2H,J=6.6Hz),4.40(t,2H,J=6.1Hz),3.41(p,1H,J=6.2Hz),3.20-3.17(m,4H),2.25(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 524.4(M⁺+1)。

實例35：化合物11440，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物

在室溫下，將1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(4.400g，12.145mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.970g，14.574mmol)於乙腈(50mL)中之混合物攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到粗產物，將其溶解於二氯甲烷(10mL)及己烷(200mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-((1H-咪唑 -1-基)磺醯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.635g，50.7%)。

[步驟2]1-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)硫代嗎啉1,1-二氧化-物(1.635g，6.163mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與三氟甲烷磺酸甲酯(0.744mL，6.779mmol)混合，並在室溫下攪拌5小時。反應混合物用己烷(40mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(2.600g，98.2%)。

[步驟3]N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物

在室溫下，將1-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(1.300g，3.027mmol)於乙腈(10mL)中之溶液與苯胺(0.415mL，4.541mmol)混合。反應混合物在回流下加熱16小時，並冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈褐色固體狀之N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.220g，25.0%)。

[步驟4]6-(((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，向N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.220g，0.758mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.909mmol)，並在相同溫度下將混合物攪拌5分鐘。反應混合物用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.227g，0.985mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到粗產物，將其溶解於二氯甲烷(5mL)及己烷(50mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之6-(((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，75.1%)。

[步驟5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物

在室溫下，將6-(((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，0.569mmol)及單水合肼(0.036mL，0.739mmol)混合於乙醇(10mL)中，且接著在100℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.212g，84.8%)。

[步驟6]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物

在70℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.212g，0.482mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.579mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.126mL，0.724mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物，0.220g，88.1%，黃色液體)。

[步驟7]化合物11440

在室溫下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.220g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.203g，0.850mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，且接著在微波下將混合物在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到呈米色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.043g，20.3%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(d,1H,J=2.2Hz),8.39(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),7.72-7.63(m,1.25H),7.59-7.47(m,2.5H),7.46-7.34(m,2.25H),7.29(t,1H,J=7.3Hz),5.11(s,2H),3.69-3.68(m,4H),3.22-3.20(m,4H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M⁺+1)。

實例36：化合物11498，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物

將在環境溫度下製備的1-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(1.460g，3.400mmol)及3-氯-4-氟苯胺(0.594g，4.080mmol)於乙腈(20mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.709g，60.8%)。

[步驟2]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，向N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物 (0.400g，1.167mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.061g，1.517mmol)，並在相同溫度下將混合物攪拌5分鐘。反應混合物用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.322g，1.400mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌3小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈米色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.348g，60.6%)。

[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物

在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，0.508mmol)於乙醇(10mL)中之漿液與單水合肼(0.494mL，10.164mmol)混合，且在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.207g，82.8%)。

[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物

在70℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.207g，0.421mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.115mL，0.926mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.220mL，1.262mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.148g，61.7%)。

[步驟5]化合物11498

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.148g，0.260mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.093g，0.390mmol)混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在微波下將混合物在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈褐色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.051g，35.6%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.40(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.86(dd,1H,J=6.6,2.7Hz),7.71-7.64(m,1.25H),7.62-7.51(m,1.5H),7.47-7.37(m,1.25H),5.11(s,2H),3.79-3.71(m,4H),3.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 552.5(M⁺+1)。

實例37：化合物11527，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在70℃下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.500g，1.079mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液與三氟乙酸酐(0.168mL，1.187mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.225mL，1.294mmol)混合，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.589g，97.6%)。

[步驟2]化合物11527

在室溫下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.569g，1.017mmol)於二氯甲烷(10mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.157mL，2.034mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.354mL，2.034mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.186g，33.8%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.84-7.77(m,1H),7.63(t,1H,J=7.7Hz),7.48-7.41(m,2H),7.36(t,2H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=7.2Hz),5.05(s,2H),4.53(s,2H),4.39(s,2H),3.40(m,1H),3.19(s,4H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z 542.5(M⁺+1)。

實例38：化合物11528，4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]6-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.760g，1.549mmol)於1,4-二

烷(10 mL)中之懸浮液與氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，5.809mL，23.238mmol)混合，且在相同溫度下攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈褐色固體狀之6-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.710g，98.9%)。

[步驟2]6-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.649g，3.065mmol)處理6-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.710g，1.532mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.269mL，4.597mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.667mL，3.831mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈米色固體狀之6-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.621g，90.8%)。

[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.621g，1.391mmol)於乙醇(10mL)中之漿液與單水合肼(1.352mL，27.815mmol)混合，且回流下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。對殘餘物進行層析(SiO₂，80g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.420g，67.6%)。

[步驟4]4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺

在70℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.200g，0.448mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與三氟乙酸酐(0.070mL，0.493mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.537mmol)混合，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=80%至100%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.202g，83.1%)。

[步驟5]化合物11528

在室溫下，將4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.202g，0.372mmol)於二氯甲烷(10mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.058mL，0.745mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.130mL，0.745mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(15mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.092g，47.1%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(d,1H,J=2.1Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.70(d,1H,J=8.2Hz),7.56-7.48(m,2H),7.37(t,2H,J=7.7Hz),7.26(t,1H,J=7.4Hz),5.13(s,2H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),3.37(m,1H),3.23(s,4H),2.34-2.28(s,4H)；LRMS(ES)m/z 525.4(M⁺+1)。

實例39：化合物11574，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在回流下，將在環境溫度下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.600g，1.344mmol) 於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.501mL，4.031mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.936mL，5.375mmol)混合。反應混合物在回流下再加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.480g，70.5%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(s,1H),8.43-8.36(m,1H),7.70-7.68(m,1.25H),7.59-7.43(m,2.75H),7.36(t,2H,J=7.7Hz),7.25(t,1H,J=7.3Hz),5.12(s,2H),4.52(t,2H,J=6.6Hz),4.40(t,2H,J=6.1Hz),3.40(t,1H,J=6.4Hz),3.21(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 507.2(M⁺+1)。

實例40：化合物11575，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.060g，6.250mmol)於1,4-二

烷(30mL)中之懸浮液與鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，15.625mL，62.501mmol)混合，且在相同溫度下攪拌6小時。反應混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(100mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(2.560g，96.2%)。

[步驟2]4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(2.560g，6.010mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.704mL，12.021mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.570mL，9.016mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物攪拌30分鐘，且用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.548g，12.021mmol)處理。在相同溫度下再攪拌反應混合物6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.450g，91.5%)。

[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，用單水合肼(6.054mL，124.571mmol)處理4-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.850g，4.152mmol)及碳酸鉀(11.477g，83.047mmol)於水(5mL)/甲醇(50mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(1.120g，60.5%)。

[步驟4]化合物11575

將在環境溫度下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.500g，1.122mmol)於四氫呋喃(15mL)中之經攪拌溶液在回流下與2,2-二氟乙酸酐(0.419mL，3.367mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.586mL，3.367mmol)混合。反應混合物在回流下再加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.397g，70.0%)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.97(d,2H,J=8.0Hz),7.66(s,0.25H),7.52-7.50(m,2.5H),7.45-7.36(m,2.25H),7.34(t,2H,J=7.6Hz),7.24(m,1H),5.03(s,2H),4.52(t,2H,J=6.5Hz),4.40(t,2H,J=6.1Hz),3.41(m,1H),3.20(s,4H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M⁺+1)。

實例41：化合物11640，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](2S,6R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(4.000g，11.041mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.603g，12.145mmol)於乙腈(100mL)中之溶液攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之(2S,6R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.800g，73.6%)。

[步驟2]1-(((3S,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將(2S,6R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.800g，8.129mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(0.892mL，8.129mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液攪拌3小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(1-(((3S,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽，4.000g，96.8%，白色固體)。

[步驟3](2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的1-(((3S,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(4.000g，7.866mmol)及苯胺(0.790mL，8.652mmol)於乙腈(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.800g，61.9%)。

[步驟4](2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.700g，4.601mmol)及碳酸鉀(0.954g，6.902mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.159g，5.061mmol)及碘化鉀(0.382g，2.301mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.100g，88.2%)。

[步驟5]4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.500g，2.898mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，1.449mL，5.796mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，1.300g，98.8%，白色固體)。

[步驟6]4-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.441mmol)、乙醛(0.039g，0.881mmol)及乙酸(0.028mL，0.485mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.187g，0.881mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，66.2%)。

[步驟7](3S,5R)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，0.292mmol)及單水合肼(0.142mL，2.918mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.100g，76.9%)。

[步驟8]化合物11640

在70℃下，將(3S,5R)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.050g，0.112mmol)、三乙胺(0.078mL，0.561mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.337mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.035g，61.7%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.02-8.01(m,2 H),7.44-7.42(m,2 H),7.34-7.24(m,5 H),7.04(s,0.3 H),6.91(s,0.5 H),6.78(s,0.3 H),4.90(s,2 H),3.55-3.53(m,2 H),3.04-3.01(m,2 H),2.97-2.49(m,4 H),1.16-1.00(m,6 H),0.98-0.82(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M⁺+1)。

實例42：化合物11641，(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.441mmol)、三乙胺(0.092mL，0.661mmol)及乙酸酐(0.083mL，0.881mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.140g，69.1%)。

[步驟2](3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.140g，0.305mmol)及單水合肼(0.148mL，3.046mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.098g，70.0%)。

[步驟3]化合物11641

在70℃下，將(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.050g，0.109mmol)、三乙胺(0.076mL，0.544mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.326mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.039g，69.0%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-8.03(m,2 H),7.45-7.43(m,2 H),7.36-7.16(m,5 H),7.04(s,0.2 H),6.91(s,0.4 H),6.79(s,0.2 H),4.94(s,2 H),3.97(brs,2 H),3.53-3.45(m,2 H),2.70-2.66(m,2 H),2.06(s,3 H),1.31-1.22(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M⁺+1)。

實例43：化合物11642，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.441mmol)、丙醛(0.051g，0.881mmol)及乙酸(0.028mL，0.485mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.187g，0.881mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，74.1%)。

[步驟2](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.326mmol)及單水合肼(0.016mL，0.573mmol)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.110g，73.3%)。

[步驟3]化合物11642

在70℃下，將(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.050g，0.109mmol)、三乙胺(0.076mL，0.544mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.326mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.034g，60.1%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04-8.01(m,2 H),7.43-7.41(m,2 H),7.37-7.27(m,5 H),7.04(s,0.3 H),6.91(s,0.5 H),6.78(s,0.3 H),4.88(s,2 H),3.65(brs,4 H),3.29-3.21(m,4 H),1.64-1.60(m,2 H),1.45-1.40(m,6 H),1.29-1.26(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M⁺+1)。

實例44：化合物11643，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

將在環境溫度下製備的4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.441mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.077mL，0.441mmol)、三聚甲醛(0.066g，2.203mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.187g，0.881mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，84.2%)。

[步驟2](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.371mmol)及單水合肼(0.180mL，3.708mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.130g，81.2%)。

[步驟3]化合物11643

在70℃下，將(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.050g，0.116mmol)、三乙胺(0.081mL，0.579 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.043mL，0.348mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.036g，63.2%)。

¹ HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04-8.01(m,2 H),7.44-7.42(m,2 H),7.35-7.25(m,5 H),7.04(s,0.3 H),6.91(s,0.5 H),6.78(s,0.3 H),4.90(s,2 H),3.56-3.53(m,2 H),2.50(brs,2 H),2.41-2.37(m,5 H),1.29-1.26(brs,6 H)；LRMS(ES)m/z 492.1(M⁺+1)。

實例45：化合物11644，(3S,5R)-4-(2,2-二氟乙醯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.359mmol)及單水合肼(0.175mL，3.593mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.110g，73.3%)。

[步驟2]化合物11644

在70℃下，將(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.050g，0.120mmol)、三乙胺(0.083mL，0.599mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.359mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-(2,2-二氟乙醯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.031g，46.6%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-8.01(m,2 H),7.44-7.42(m,2 H),7.36-7.05(m,5 H),6.92(s,0.3 H),6.92(s,0.5 H),6.79(s,0.3 H),6.23(s,0.3 H),6.09(s,0.5 H),5.96(s,0.3 H),4.93(s,2 H),4.55(brs,1 H),4.24-4.22(m,1 H),3.56(d,2 H,J=12.4Hz),2.76-2.72(m,2 H),1.42-1.37(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 555.9(M⁺+1)。

實例46：化合物11651，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(1.500g，3.122mmol)及3-氯-4-氟苯胺(0.682g，4.683mmol)混合於乙腈(100mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈紫色固體狀之4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.710g，57.7%)。

[步驟2]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.710g，1.803mmol)及氫化鈉(60.00%，0.216g，5.408mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之溶液與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.619g，2.704mmol)混合，且在50℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.616g，63.0%)。

[步驟3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.616g，1.136mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之二

烷溶液，1.136mL，4.546mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.330g，60.7%)。

[步驟4]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.209mmol)及丙-2-酮(0.023mL，0.314mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.627mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.042g，41.5%)。

[步驟5]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.042g，0.087mmol)及單水合肼(0.084mL，1.736 mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺，0.038g，90.5%，無色油狀物)。

[步驟6]化合物11651

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.042g，0.087mmol)及三乙胺(0.024mL，0.174mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.260mmol)混合，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.009g，19.1%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04~8.02(m,2 H),7.42(d,2 H,J=8.4Hz),7.25~7.22(m,2 H),7.02~6.98(m,2 H),4.85(s,2 H),3.64(t,4 H,J=4.7Hz),3.17(t,4 H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 544.0(M⁺+1)。

實例47：化合物11652，N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.209mmol)及環丁酮(0.023mL，0.314mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.627mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.098g，94.5%)。

[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.098g，0.198mmol)及單水合肼(0.192mL，3.952mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-磺醯胺，0.087g，88.8%，無色油狀物)。

[步驟3]化合物11652

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.098g，0.198mmol)及三乙胺(0.055mL，0.395mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)混合，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.007g，6.4%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05~8.00(m,2 H),7.40~7.35(m,2 H),7.15~7.04(m,2 H),7.03(s,0.25 H),6.90(s,0.5 H),6.77(s,0.25 H),4.82(s,2 H),4.67~4.60(m,4 H),3.60~3.45(m,1 H),3.40~3.20(m,4 H),2.45~2.23(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 556.0(M⁺+1)。

實例48：化合物11653，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.209mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.020mL， 0.314mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.627mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.079g，75.9%)。

[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.079g，0.159mmol)及單水合肼(0.154mL，3.173mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺，0.068g，86.1%，無色油狀物)。

[步驟3]化合物11653

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.076g，0.153mmol)及三乙胺(0.043 mL，0.305mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.057mL，0.458mmol)混合，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.008g，9.4%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05~8.02(m,2 H),7.40~7.35(m,3 H),7.16~7.12(m,1 H),7.07~7.03(m,1 H),7.03(s,0.25 H),6.90(s,0.5 H),6.77(s,0.25 H),4.82(s,2 H),3.43~3.22(m,4 H),2.78~2.82(m,1 H),2.62~2.21(m,4 H),2.20~1.81(m,4 H),1.80~1.61(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 558.0(M⁺+1)。

實例49：化合物11654，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.060g，0.125mmol)及三聚甲醛(0.006g，0.188mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.080g，0.376mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.038g，66.4%)。

[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.038g，0.083mmol)及單水合肼(0.081mL，1.667mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺，0.033g，86.8%，無色油狀物)。

[步驟3]化合物11654

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.038g，0.083mmol)及三乙胺(0.023mL，0.167mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.031mL，0.250mmol)混合，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷= 10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.008g，18.6%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05~8.03(m,2 H),7.40~7.36(m,3 H),7.20~7.08(m,2 H),7.03(s,0.25 H),6.90(s,0.5 H),6.77(s,0.25 H),4.83(s,2 H),3.80~3.57(m,4 H),3.18~2.80(m,4 H),2.64(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 516.0(M⁺+1)。

實例50：化合物11659，(3S,5R)-4-乙醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](2S,6R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.110g，3.004mmol)及碳酸鉀(0.623g，4.506mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.760g，3.305mmol)及碘化鉀(0.249g，1.502mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之(2S,6R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.440g，92.4%)。

[步驟2]6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(2S,6R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.440g，2.777mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，1.388mL，5.553mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.900g，71.2%，白色固體)。

[步驟3]6-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.440mmol)、三乙胺(0.032g，0.319mmol)及乙酸酐(0.062mL，0.659mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀之6-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，64.2%)。

[步驟4](3S,5R)-4-乙醯基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將6-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，0.282mmol)及單水合肼(0.137mL，2.823mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及碳酸氫鈉(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙醯基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.085g，65.4%)。

[步驟5]化合物11659

在70℃下，將(3S,5R)-4-乙醯基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.085g，0.185mmol)、三乙胺(0.129mL，0.923mmol)及二氟乙酸酐(0.069mL，0.554mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.015g，15.6%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.20(s,1 H),8.37-8.35(m,1 H),7.69(d,1 H,J=8.2Hz),7.46-7.44(m,2 H),7.35-7.31(m,2 H),7.28 -7.23(m,2 H),7.06(s,0.3 H),6.93(s,0.5 H),6.81(s,0.3 H),5.15(s,2 H),4.63(brs,1 H),3.95(brs,1 H),3.53(d,2 H,J=12.1Hz),2.79-2.76(m,2 H),2.08(s,3 H),1.28(s,6 H)；LRMS(ES)m/z 521.2(M⁺+1)。

實例51：化合物11660，(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-(((3S,5R)-4-(第三丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(2.000g，3.933mmol)及吡啶-3-胺(0.407g，4.326mmol)於乙腈(5mL)中之溶液攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，75.5%)。

[步驟2](2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.510g，1.377mmol)及碳酸鉀(0.285g，2.065mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與4- (溴甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，1.514mmol)及碘化鉀(0.114g，0.688mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.300g，42.0%)。

[步驟3]4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.280g，0.540mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，0.270mL，1.080mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.150g，61.1%，黃色固體)。

[步驟4]4-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.120g，0.264mmol)、三乙胺(0.032g，0.317mmol)及乙酸酐(0.037mL，0.396mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.081g，66.7%)。

[步驟5](3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.081g，0.176mmol)及單水合肼(0.085mL，1.759mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及碳酸氫鈉(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.039g，48.1%)。

[步驟6]化合物11660

在70℃下，將(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.039g，0.085mmol)、三乙胺(0.043g，0.423mmol)及二氟乙酸酐(0.044g，0.254mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.020g，45.4%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.69(brs,1 H),8.53-8.52(m,1 H),8.06(d,2 H,J=8.1Hz),7.79-7.77(m,1 H),7.46(d,2 H,J=7.6Hz),7.38-7.36(m,1 H),7.05(0.3 H),6.92(s,0.5 H),6.79(s,0.3 H),5.02(s,2 H),3.59-3.51(m,2 H),3.50(s,2 H),2.88-2.85(m,2 H),2.10(s,3 H),1.32-1.25(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 521.3(M⁺+1)。

實例52：化合物11661，(3S,5R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]6-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.440mmol)、乙醛(0.039g，0.879mmol)及乙酸(0.028mL，0.484mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.186g，0.879mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之6-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，56.0%)。

[步驟2](3S,5R)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將6-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，0.246mmol)及單水合肼(0.120mL，2.463mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及碳酸氫鈉(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.055g，50.0%)。

[步驟3]化合物11661

在70℃下，將(3S,5R)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.055g，0.123mmol)、三乙胺(0.062g，0.616mmol)及二氟乙酸酐(0.064g，0.369mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.021g，33.7%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.21(s,1 H),8.37-8.35(m,1 H),7.72-7.71(m,1 H),7.45-7.42(m,2 H),7.36-7.31(m,2 H),7.27-7.23(m,1 H),7.07(s,0.3 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.3 H),5.13(s,2 H),3.55-3.53(m,2 H),2.97-2.86(m,2 H),2.60-2.46(m,3 H),1.62(brs,1 H),1.19-1.01(m,6 H),0.99-0.82(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 507.1(M⁺+1)。

實例53：化合物11662，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.120g，0.287mmol)、三聚甲醛(0.017g，0.573mmol)、乙酸(0.020mL，0.344mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.122g，0.573mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀之4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，76.6%)。

[步驟2](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.220mmol)及單水合肼(0.107mL，2.196mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及碳酸氫鈉(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.048g，50.5%)。

[步驟3]化合物11662

在70℃下，將(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.048g，0.111mmol)、三乙胺(0.077mL，0.555mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.333mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.019g，34.8%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.53(d,1 H,J=2.2Hz),8.51-8.50(m,1 H),8.06-8.03(m,2 H),7.66-7.63(m,1 H),7.44-7.42(m,2 H),7.30-7.26(m,1 H),7.05(s,0.2 H),6.92(s,0.5 H),6.79(s,0.2 H), 4.93(s,2 H),3.56-3.53(m,2 H),2.85(brs,2 H),2.46-2.32(m,5 H),1.29-1.23(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 493.1(M⁺+1)。

實例54：化合物11670，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.800g，4.570mmol)及氫化鈉(60.00%，0.548g，13.710mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.262g，5.484mmol)混合。在50℃下再攪拌反應混合物18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.140g，45.9%)。

[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.140g，2.099mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之二

烷溶液，2.099mL，8.398 mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.980g，97.4%，紅色固體)。

[步驟3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.313mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.626mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與丙-2-酮(0.034mL，0.469mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.112g，73.8%)。

[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.153g，0.315mmol)及單水合肼(0.460mL，9.465mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺，0.147g，96.1%，白色固體)。

[步驟5]化合物11670

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.147g，0.303mmol)及三乙胺(0.084mL，0.606mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.113mL，0.909mmol)混合，且在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈無色油狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-異丙基哌嗪-1-磺醯胺(0.085g，51.5%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.24(s,1 H),8.37(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.62~7.60(m,1 H),7.55~7.52(m,1 H),7.35~7.31(m,1 H),7.11~7.06(m,1 H),7.05(s,0.25 H),6.92(s,0.5 H),6.79(s,0.25 H),5.01(s,2 H),3.43~3.24(m,4 H),2.67~2.47(m,4 H),1.62~1.59(m,2 H),1.10~0.97(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 545.2(M⁺+1)。

實例55：化合物11671，N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.313mmol)及環丁酮(0.035mL，0.469mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.626mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.093g，59.8%)。

[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，0.201mmol)及單水合肼(0.293mL，6.036mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺，0.098g，98.0%，白色固體)。

[步驟3]化合物11671

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.100g，0.201mmol)及三乙胺(0.056mL，0.402mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.075mL，0.604mmol)混合，且在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.038g，33.9%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.24(s,1 H),8.37(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.60~7.58(m,1 H),7.54~7.52(m,1 H),7.35~7.31(m,1 H),7.26~7.07(m,1 H),7.05(s,0.25 H),6.92(s,0.5 H),6.80(s,0.25 H),5.00(s,2 H),3.50~3.15(m,4 H),2.78~2.75(m,1 H),2.53~2.04(m,6 H),1.93~1.59(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 557.3(M⁺+1)。

實例56：化合物11672，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.313mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.030mL， 0.469mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.626mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.154g，98.6%)。

[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.154g，0.309mmol)及單水合肼(0.450mL，9.259mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著將混合物在80℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺，0.053g，34.4%，白色固體)。

[步驟3]化合物11672

在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)- 4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.053g，0.106mmol)及三乙胺(0.030mL，0.212mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.319mmol)混合，且在80℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.032g，53.9%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.23~9.22(m,1 H),8.36(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.61~7.59(m,1 H),7.54~7.52(m,1 H),7.34~7.30(m,1 H),7.13~7.06(m,1 H),7.05(s,0.25 H),6.92(s,0.5 H),6.80(s,0.25 H),5.01(s,2 H),4.65~4.62(m,2 H),4.56~4.53(m,2 H),3.50~3.42(m,1 H),3.40~3.20(m,4 H),2.40~2.20(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 559.2(M⁺+1)。

實例57：化合物11673，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(((4-異丙基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.352mmol)及丙-2-酮(0.039mL，0.528mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.149g，0.704mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((4-異丙基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.142g，93.4%)。

[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將4-(((4-異丙基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.149g，0.345mmol)及單水合肼(0.503mL，10.358mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺，0.135g，90.6%，白色固體)。

[步驟3]化合物11673

在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.135g，0.313mmol)及三乙胺(0.087mL，0.626mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.117mL，0.938mmol)混合，且在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.108g，70.2%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.01~7.99(m,2 H),7.42~7.40(m,2 H),7.30~7.22(m,5 H),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5 H),6.76(s,0.25 H),4.89(s,2 H),3.50~3.10(m,4 H),3.00~2.20(m,5 H),1.80~1.40(m,1 H),1.20~0.82(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M⁺+1)。

實例58：化合物11674，4-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(((4-環丁基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-((N-苯基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.352mmol)及環丁酮(0.039mL，0.528mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.149g，0.704mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((4-環丁基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，98.6%)。

[步驟2]4-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將4-(((4-環丁基-N-苯基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，0.347mmol)及單水合肼(0.506mL，10.416mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺，0.140g，90.9%，白色固體)。

[步驟3]化合物11674

在室溫下，將4-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.140g，0.316mmol)及三乙胺(0.088mL，0.631mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.118mL，0.947mmol)混合，且在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-磺醯胺(0.085g，53.5%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.01~7.99(m,2 H),7.41~7.39(m,2 H),7.32~7.23(m,5 H),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5 H),6.76(s,0.25 H),4.88(s,2 H),3.71~3.08(m,4 H),2.40~2.20(m,3 H),2.20~2.00(m,3 H),2.00~1.40(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 503.9(M⁺+1)。

實例59：化合物11702，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑 [步驟1]4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.943mL，7.681mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.760g，8.065mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀之4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.750g，98.9%)。

[步驟2]4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.750g，7.598mmol)、甲烷磺醯氯(0.706mL，9.118mmol)及三乙胺(1.589mL，11.398mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.850g，78.9%)。

[步驟3]4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將苯胺(4.902mL，53.688mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.528g，59.057mmol)、碘化鉀(4.456g，26.844mmol)及碳酸鉀(11.130g，80.533mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至25%)，得到呈黃色液體狀之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(7.800g，60.2%)。

[步驟4]4-(((N-(第三丁氧基羰基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在0℃下，將氯磺醯基異氰酸酯(0.704g，4.973mmol)及第三丁醇(0.456mL，4.766mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌1小時，且將其與4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，4.144mmol)及三乙胺(0.866mL，6.217mmol)混合。在室溫下將反應混合物再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(第三丁氧基羰基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.190g，68.3%)。

[步驟5]4-(((N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向4-(((N-(第三丁氧基羰基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.400g，3.330mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(60.00%，0.200g，4.994mmol)，且將混合物攪拌0.5小時。反應混合物用碘甲烷(0.311mL，4.994mmol)處理，並在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.095g，75.7%)。

[步驟6]4-(((N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-(((N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.095g，2.520mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，6.300mL，25.201mmol)於1,4-二

烷(3mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙醚(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(((N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.711g，84.4%)。

[步驟7]4-(2-((N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將4-(((N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.711g，2.126mmol)、4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.787g，2.552mmol)及氫化鈉(60.00%，0.102g，2.552mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈無色液體狀之4-(2-((N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.732g，62.9%)。

[步驟8]4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(2-((N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.732g，1.338mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二

烷溶液，3.345mL，13.381mmol)於1,4-二

烷(10mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙醚(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈乳白色固體狀之4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.480g，74.3%)。

[步驟9]4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.080g，0.166mmol)及三聚甲醛(0.010g，0.331mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌0.5小時，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.331mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀之4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.054g，70.8%)。

[步驟10]4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.054g，0.117mmol)及單水合肼(0.057mL，1.172mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.025g，46.3%)。

[步驟11]化合物11702

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.025g，0.054mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.543mmol)及三乙胺(0.038mL，0.271mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀之2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑(0.023g，81.4%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H,J=8.4Hz),7.54~7.25(m,6H),7.22(t,1H,J=51.5Hz),5.00(s,2H),3.23(t,2H,J=6.9Hz),2.88(s,3H),2.47~2.43(m,10H),2.27(s,3H)；LRMS(ES)m/z 521.4(M⁺+1)

實例60：化合物11704，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑 [步驟1]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.080g，0.166mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.024g，0.331mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌0.5小時，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.331mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色液體狀之4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.075g，90.6%)。

[步驟2]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.075g，0.150mmol)及單水合肼(0.073mL，1.500mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼，0.071g，94.2%，無色液體)。

[步驟3]化合物11704

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.071g，0.141mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.176mL，1.413mmol)及三乙胺(0.098mL，0.706mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色液體狀之2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑(0.031g，39.0%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.01(dt,1H,J=8.6,1.8Hz),7.53(dt,1H,J=2.5,1.8Hz),7.41~7.32(m,4H),7.29~7.25(m,1H),7.22 (t,1H,J=51.6Hz),4.99(s,2H),4.67(t,2H,J=6.8Hz),4.57(t,2H,J=6.3Hz),3.50~3.44(m,1H),3.23(t,2H,J=6.9Hz),2.87(s,3H),2.52~2.45(m,4H),2.47(t,2H,J=6.9Hz),2.36~2.33(m,4H)；LRMS(ES)m/z 563.4(M⁺+1)

實例61：化合物11713，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑 [步驟1]4-(((N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.040g，0.083mmol)、三乙胺(0.023mL，0.166mmol)及乙酸酐(0.017g，0.166mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色液體狀之4-(((N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.039g，96.4%)。

[步驟2]4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼

在80℃下，將4-(((N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.039g，0.080mmol)及單水合肼(0.039mL，0.798mmol)於乙醇(2mL)中之溶液攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈黃色油狀之4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.037g，95.1%)。

[步驟3]化合物11713

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.037g，0.076mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.019mL，0.152mmol)及三乙胺(0.021mL，0.152mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色液體狀之2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑(0.009g，21.6%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H,J=8.4Hz),7.42~7.26(m,5H),7.22(t,1H,J=51.6Hz),5.01(s,2H),3.55(t,2H,J=5.0Hz),3.51(t,2H,J=5.0Hz),3.26(t,2H,J=6.6Hz),2.89(s,3H),2.52~2.49(m,4H),2.44(t,2H,J=5.0Hz),2.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 549.4(M⁺+1)

實例62：化合物11714，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1- 基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑 [步驟1]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.040g，0.083mmol)、三乙胺(0.023mL，0.166mmol)及甲烷磺醯氯(0.013mL，0.166mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.043g，99.0%)。

[步驟2]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.043g，0.082mmol)及單水合肼(0.040mL，0.820mmol)於乙醇(2mL)中之溶液攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈無色液體狀之4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪- 1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.039g，90.7%)。

[步驟3]化合物11714

在80℃下，將4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基)苯甲醯肼(0.039g，0.074mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.018mL，0.149mmol)及三乙胺(0.021mL，0.149mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺磺醯基)(苯基)胺基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑(0.011g，25.3%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.02(d,2H,J=8.5Hz),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.42~7.26(m,5H),7.22(t,1H,J=51.7Hz),5.00(s,2H),3.24(t,2H,J=6.6Hz),3.19~3.17(m,4H),2.89(s,3H),2.81(s,3H),2.56~2.54(m,4H),2.50(t,2H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 585.3(M⁺+1)。

實例63：化合物11787，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺鹽酸鹽 [步驟1]7-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(2.000g，5.520mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.187g，5.244mmol)於乙腈(20mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之7-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.830g，42.2%)。

[步驟2]1-((2-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將7-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.900g，2.525mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(0.305mL，2.777mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-((2-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(1.282g，97.5%)。

[步驟3]7-(N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((2-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(1.282g，2.463mmol)及苯胺(0.270mL，2.955mmol)於乙腈(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色液體狀之7-(N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.192g，20.4%)。

[步驟4]7-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯

在室溫下，將7-(N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.192g，0.503mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.138g，0.604mmol)及氫化鈉(60.00%，0.030g，0.755mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之7-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.151g，56.5%)。

[步驟5]7-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯

在80℃下，將7-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.075g，0.142mmol)及單水合肼(0.069mL，1.416mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之7-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.073g，97.3%)。

[步驟6]7-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯

在80℃下，將7-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.073g，0.138mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.051mL，0.413mmol)及三乙胺(0.058mL，0.413mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌0.5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0%至50%)，得到呈白色固體狀之7-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.081g，99.7%)。

[步驟7]化合物11787

在室溫下，將7-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.081g，0.137mmol)及鹽酸(4.00M溶液，0.343mL，1.374mmol)於1,4-二

烷(5mL)中之溶液攪拌2小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙醚(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺鹽酸鹽(0.067g，92.9%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.02(d,2H,J=8.1Hz),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.41~7.24(m,5H),7.21(t,1H,J=51.6Hz),4.98(s,2H),3.85(s,4H),3.24~3.22(m,4H),1.89~1.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 490.3(M⁺+1)

實例64：化合物11788，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.057mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.008g，0.114mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌1小時，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.024g，0.114mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺(0.021g，67.5%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.41~7.39(m,2H),7.35~7.31(m,2H),7.27~7.23(m,1H),7.21(t,1H,J=51.7Hz),4.99(s,2H),4.74(t,2H,J=6.8Hz),4.48(dd,1H,J=6.8,5.0Hz),3.20~3.16(m,8H),1.79~1.76(m,4H)；LRMS(ES)m/z 546.3(M⁺+1)

實例65：化合物11789，2-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺

在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺鹽酸鹽(0.030g，0.057mmol)及環丁酮(0.008g，0.114mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌1小時，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.024g，0.114mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色液體狀之2-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺(0.023g，74,2%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.51(d,2H,J=8.5Hz),7.40~7.37(m,2H),7.35~7.31(m,2H),7.28~7.24(m,1H),7.22(t,1H,J=51.6Hz),3.61(s,4H),3.22~3.19(m,4H),2.24~2.16(m,2H),2.10~2.01(m,2H),1.91~1.83(m,2H),1.82~1.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 544.3(M⁺+1)

實例66：化合物11823，(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(9.600g，26.497mmol)及(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.838g，29.147mmol)於乙腈(100mL)中之溶液攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之(R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.600g，52.5%)。

[步驟2](R)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將(R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.600g，13.923mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(1.527mL，13.923mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液攪拌3小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用((R)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽，6.700g，97.3%，白色固體)。

[步驟3](R)-2-甲基-4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的(R)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.350g，6.775mmol)及間甲苯胺鹽酸鹽(1.070g，7.452mmol)於乙腈(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之(R)-2-甲基-4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，43.9%)。

[步驟4](R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(R)-2-甲基-4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，4.082mmol)及碳酸鉀(0.846g，6.123mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.033g，4.490mmol)及碘化鉀(0.339g，2.041mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之(R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.180g，55.7%)。

[步驟5](R)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，2.121mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，1.060mL，4.242mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用((R)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.850g，88.1%，黃色固體)。

[步驟6](R)-6-(((3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(R)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.659mmol)、三聚甲醛(0.040g，1.319mmol)、乙酸(0.045mL，0.791mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.279g，1.319mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(R)-6-(((3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.120g，42.1%)。

[步驟7](R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(R)-6-(((3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.120g，0.253mmol)及單水合肼(0.123mL，2.529mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺，0.100g，83.3%，白色固體)。

[步驟8]化合物11823

在70℃下，將(R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.100g，0.231mmol)、三乙胺(0.161mL，1.156mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.694mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.082g，72.0%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.21(d,1 H,J=2.1Hz),8.36(d,1 H,J=8.3Hz),7.73(d,1 H,J=8.2Hz),7.26-7.21(m,3 H),7.19-7.17(m,1.3 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.12(s,2 H),3.58-3.48(m,2 H),3.00-2.93(m,1 H),2.75-2.71(m,1 H),2.62-2.57(m,1 H),2.32(s,3 H),2.26(s,3 H),2.25-2.20(m,1 H),2.19-2.09(m,1 H),1.04(d,3 H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 493.3(M⁺+1)。

實例67：化合物11824，(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](R)-6-(((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(R)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.659mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.095g，1.319mmol)、乙酸(0.045mL，0.791mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.279g，1.319mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(R)-6-(((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，47.9%)。

[步驟2](R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(R)-6-(((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.316mmol)及單水合肼(0.154mL，3.161mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺，0.100g，66.7%，白色固體)。

[步驟3]化合物11824

在70℃下，將(R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.054mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.632mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色油狀之(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.073g，64.8%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.23-9.21(m,1 H),8.37(d,1 H,J=8.2Hz),7.72(d,1 H,J=7.2Hz),7.28-7.26(m,1 H),7.22-7.21(m,2 H),7.08-7.06(m,1 H),7.05(s,0.2 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.3 H),5.11(s,2 H),4.63-4.55(m,4 H),3.75-3.71(m,1 H),3.42-3.33(m,2 H),3.15-3.13(m,1 H),2.87-2.82(m,1 H),2.61-2.57(m,1 H),2.41-2.35(m,1 H),2.33(s,3 H),2.16-2.10(m,1 H),0.88(d,3 H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 535.1(M⁺+1)。

實例68：化合物11825，(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](R)-4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的(R)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.700g，7.482mmol)及3-氯苯胺(1.050g，8.231mmol)於乙腈(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之(R)-4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.610g，20.9%)。

[步驟2](R)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(R)-4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.610g，1.565mmol)及碳酸鉀(0.324g，2.347mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.396g，1.721mmol)及碘化鉀(0.130g，0.782mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之 (R)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.660g，78.3%)。

[步驟3](R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(R)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.660g，1.224mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，0.612mL，2.449mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用((R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.450g，77.3%，黃色固體)。

[步驟4](R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.210g，0.442mmol)、三聚甲醛(0.027g，0.883mmol)、乙酸(0.030mL，0.530mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.187g，0.883mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.115g，57.5%)。

[步驟5](R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.115g，0.254mmol)及單水合肼(0.123mL，2.539mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺，0.090g，78.3%，白色固體)。

[步驟6]化合物11825

在70℃下，將(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.090g，0.199mmol)、三乙胺(0.138mL，0.993mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.596mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.061g，59.8%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.25-9.23(m,1 H),8.39-8.36(m,1 H),7.68-7.66(m,1 H),7.50-7.49(m,1 H),7.36-7.34(m,1 H),7.34-7.21(m,2 H),7.07(s,0.3 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.10(s,2 H),3.58-3.47(m,2 H),3.00-2.95(m,1 H),2.76-2.72(m,1 H),2.63-2.58(m,1 H),2.27(s,3 H),2.24-2.19(m,1 H),2.10-2.09(m,1 H),1.04(d,3 H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 513.3(M⁺+1)。

實例69：化合物11826，(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.421mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.061g，0.841mmol)及乙酸(0.029mL，0.505mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.178g，0.841mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，48.0%)。

[步驟2](R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，0.202mmol)及單水合肼(0.098mL，2.020mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用((R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺，0.085g，85.0%，白色固體)。

[步驟3]化合物11826

在70℃下，將(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.085g，0.172mmol)、三乙胺(0.120mL，0.859mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.515mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色油狀之(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.053g，55.6%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.26-9.23(m,1 H),8.39-8.36(m,1 H),7.65(d,1 H,J=8.3Hz),7.50-7.49(m,1 H),7.36-7.33(m,1 H),7.29-7.23(m,2 H),7.07(s,0.3 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.09(s,2 H),4.64-4.55(m,4 H),3.75-3.71(m,1 H),3.40-3.33(m,2 H),3.17-3.15(m,1 H),2.88-2.83(m,1 H),2.62-2.58(m,1 H),2.39-2.38(m,1 H),2.15-2.10(m,1 H),0.87(d,3 H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 555.3(M⁺+1)。

實例70：化合物11827，(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](S)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(8.900g，24.565mmol)及(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.412g，27.022mmol)於乙腈(5mL)中之溶液攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之(S)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.050g，62.2%)。

[步驟2](S)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽

在0℃下，將(S)-4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.000g，15.133mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(1.660mL，15.133mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液攪拌3小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用((S)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽，5.800g，77.5%，白色固體)。

[步驟3](S)-2-甲基-4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的(S)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(4.000g，8.089mmol)及間甲苯胺鹽酸鹽(1.278g，8.898mmol)於乙腈(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之(S)-2-甲基-4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.160g，38.8%)。

[步驟4](S)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(S)-2-甲基-4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，2.977mmol)及碳酸鉀(0.617g，4.466mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.753g，3.275mmol)及碘化鉀(0.247g，1.489mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之(S)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.150g，74.5%)。

[步驟5](S)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(S)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，2.121mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，1.060mL，4.242mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用((S)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.900g，93.3%，黃色固體)。

[步驟6](S)-6-(((3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(S)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.440mmol)、三聚甲醛(0.026g，0.879mmol)及乙酸(0.030mL，0.528mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.186g，0.879mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(S)-6-(((3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.120g，63.1%)。

[步驟7](S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(S)-6-(((3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.120g，0.277mmol)及單水合肼(0.135mL，2.774mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用((S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基) 哌嗪-1-磺醯胺，0.092g，76.7%，白色固體)。

[步驟8]化合物11827

在室溫下，將(S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.092g，0.213mmol)、三乙胺(0.148mL，1.063mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.638mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.067g，64.0%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.21-9.20(m,1 H),8.37-8.34(m,1 H),7.73(d,1 H,J=8.2Hz),7.28-7.17(m,3 H),7.07(s,0.3 H),7.06-7.03(m,1 H),6.93(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.12(s,2 H),3.59-3.48(m,2 H),3.00-2.93(m,1 H),2.76-2.71(m,1 H),2.63-2.57(m,1 H),2.32(s,3 H),2.27(s,3 H),2.21-2.19(m,1 H),2.12-2.08(m,1 H),1.04(d,3 H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 493.3(M⁺+1)。

實例71：化合物11828，(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](S)-6-(((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(S)-6-(((3-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.440mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.063g，0.879mmol)及乙酸(0.030mL，0.528mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.186g，0.879mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(S)-6-(((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，62.3%)。

[步驟2](S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(S)-6-(((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，0.274mmol)及單水合肼(0.133mL，2.739mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用((S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺，0.100g，76.9%，白色固體)。

[步驟3]化合物11828

在70℃下，將(S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.054mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.632mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色油狀之(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.079g，70.1%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.22-9.20(m,1 H),8.37-8.35(m,1 H),7.71(d,1 H,J=8.2Hz),7.28-7.20(m,3 H),7.08(s,0.3 H),7.07-7.05(m,1 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.11(s,2 H),4.65-4.56(m,4 H),3.74-3.71(m,1 H),3.39-3.33(m,2 H),3.15-3.13(m,1 H),2.87-2.82(m,1 H),2.61-2.58(m,1 H),2.49-2.35(m,1 H),2.33(s,3 H),2.15-2.10(m,1 H),0.87(d,3 H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 535.1(M⁺+1)。

實例72：化合物11829，(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](S)-4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將在環境溫度下製備的(S)-1-((4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(3.000g，6.067mmol)及3-氯苯胺(0.851g，6.673mmol)於乙腈(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之(S)-4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.660g，27.9%)。

[步驟2](S)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將(S)-4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.660g，1.693mmol)及碳酸鉀(0.351g，2.539mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.428g，1.862mmol)及碘化鉀(0.140g，0.846mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之 (S)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.690g，75.6%)。

[步驟3](S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將(S)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.690g，1.280mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二

烷溶液，0.640mL，2.560mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用((S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.460g，75.6%，黃色固體)。

[步驟4](S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.421mmol)、三聚甲醛(0.025g，0.841mmol)及乙酸(0.029mL，0.505mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.178g，0.841mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之 (S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，73.5%)。

[步驟5](S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，0.309mmol)及單水合肼(0.150mL，3.091mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺，0.110g，78.6%，白色固體)。

[步驟6]化合物11829

在70℃下，將(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.110g，0.243mmol)、三乙胺(0.169mL，1.214mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.091mL，0.729mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.085g，68.2%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.25-9.23(m,1 H),8.39-8.36(m,1 H),7.67(d,1 H,J=8.2Hz),7.50-7.49(m,1 H),7.36-7.33(m,1 H),7.27-7.21(m,2 H),7.07(s,0.3 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.10(s,2 H),3.58-3.48(m,2 H),3.02-2.95(m,1 H),2.77-2.73(m,1 H),2.64-2.58(m,1 H),2.27(s,3 H),2.24-2.19(m,1 H),2.18-2.09(m,1 H),1.04(d,3 H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 513.3(M⁺+1)。

實例73：化合物11830，(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1](S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.421mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.059g，0.841mmol)及乙酸(0.029mL，0.505mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.178g，0.841mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，52.8%)。

[步驟2](S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在90℃下，將(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，0.222mmol)及單水合肼(0.108mL，2.222mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺，0.083g，75.5%，白色固體)。

[步驟3]化合物11830

在70℃下，將(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.083g，0.168mmol)、三乙胺(0.117mL，0.838mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.503mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.059g，63.4%)。

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.26-9.24(m,1 H),8.39-8.36(m,1 H),7.66(d,1 H,J=8.2Hz),7.50-7.49(m,1 H),7.36-7.33(m,1 H),7.30-7.23(m,2 H),7.07(s,0.2 H),6.95(s,0.5 H),6.82(s,0.3 H),5.09(s,2 H),4.65-4.56(m,4 H),3.75-3.71(m,1 H),3.40-3.34(m,2 H),3.15-3.14(m,1 H),2.88-2.83(m,1 H),2.62-2.59(m,1 H),2.40-2.38(m,1 H),2.15-2.10(m,1 H),0.87(d,3 H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 555.3(M⁺+1)。

實例74：化合物11831，N-(3-氯苯基)-4-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(4.750g，9.886mmol)及3-氯苯胺(1.241mL，11.863mmol)於乙腈(50mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.770g，74.5%)。

[步驟2]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在0℃下，將4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.000g，2.660mmol)及氫化鈉(60.00%，0.213g，5.321mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.734g，3.193mmol)混合。在室溫下將反應混合物再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.200g，85.9%)。

[步驟3]6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.900g，3.619mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之二

烷溶液，3.619mL，14.476mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，1.200g，71.9%，黃色固體)。

[步驟4]6-(((N-(3-氯苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.650mmol)及環丁酮(0.058mL，0.780mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.413g，1.951mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.174g，55.9%)。

[步驟5]N-(3-氯苯基)-4-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((N-(3-氯苯基)-4-環丁基哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.174g，0.363mmol)及單水合肼(0.530mL，10.898mmol)混合於乙醇(10mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺，0.168g，96.5%，黃色固體)。

[步驟6]化合物11831

在室溫下，將N-(3-氯苯基)-4-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.168g，0.351mmol)及三乙胺(0.244mL，1.754mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.131mL，1.052mmol)混合，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯苯基)-4-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺醯胺(0.082g，43.4%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.23(d,1H,J=1.7Hz,),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.66(d,1H,J=8.2Hz),7.49-7.48(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.09(s,2H),3.32-3.28(m,4H),2.83-2.70(m,1H),2.34-2.30(m,4H),2.05-1.99(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.73-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M⁺+1)

實例75：化合物11832，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]6-(((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.650mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.050mL，0.780mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.413g，1.951mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.211g，67.5%)。

[步驟2]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.211g，0.439mmol)及單水合肼(0.640mL，13.161mmol)混合於乙醇(10mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺，0.188g，89.1%，黃色固體)。

[步驟3]化合物11832

在室溫下，將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.188g，0.391mmol)及三乙胺(0.272mL，1.954mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.146mL，1.173mmol)混合，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-磺醯胺(0.094g，44.5%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.23(d,1H,J=1.7Hz,),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.65(d,1H,J=8.2Hz),7.50-7.47(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.09(s,2H),4.66-4.63(m,2H),4.56-4.53(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.31-3.29(m,4H),2.31-2.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z 541.3(M⁺+1)。

實例76：化合物11833，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺 [步驟1]4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在室溫下，將1-((4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸鹽(4.750g，9.886mmol)及間甲苯胺鹽酸鹽(1.704g，11.863mmol)於乙腈(50mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.110g，60.0%)。

[步驟2]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

在0℃下，將4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.000g，2.813mmol)及氫化鈉(60.00%，0.225g，5.627mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.777g，3.376mmol)混合。在室溫下將反應混合物再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.170g，82.4%)。

[步驟3]6-((N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽

在室溫下，將4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.300g，2.576mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之二

烷溶液，2.576mL，10.305mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.980g，86.3%，紅色固體)。

[步驟4]6-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯

在室溫下，將6-((N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.680mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.053mL，0.816mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.433g，2.041mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.248g，79.1%)。

[步驟5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下，將6-(((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪)-1-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.248g，0.538mmol)及單水合肼(0.785mL，16.155mmol)混合於乙醇(10mL)中，且接著在80℃下將混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺，0.177g，71.4%，黃色固體)。

[步驟6]化合物11833

在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.177g，0.384mmol)及三乙胺(0.268mL，1.922mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.143mL，1.153mmol)混合，且在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO₂，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌嗪-1-磺醯胺(0.130g，65.0%)。

¹ H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.20-9.19(m,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.70(d,1H,J=8.2Hz,),7.26(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.06-7.05(m,1H),7.03(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.10(s,2H),4.66-4.62(m,2H),4.56-4.53(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.30-3.28(m,4H),2.37-2.29(m,7H)；LRMS(ES)m/z 521.4(M⁺+1)。

本發明化合物之活性之量測及分析方案 實驗實例1：HDAC酶活性抑制分析(活體外)

為了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制分析檢查本發明之式I化合物的HDAC6選擇性，使用習知物質作為對照物執行實驗。

HDAC酶活性係使用HDAC螢光藥物發現套組(HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit；BML-AK511，516，Enzo Life Science)量測。對於HDAC1酶活性測試，使用人類重組HDAC1(BML-SE456)作為酶來源，且使用Fluor de Ly

-"SIRT1(BNL-KI177)作為受質。將5倍稀釋的化合物接種於96孔盤中，且接著將0.3μg酶及10μM受質添加至該盤之各孔中且使其在30℃下反應60分鐘。接著，向其中添加Fluor de Ly

-顯影劑H(BML-KI176)，且使其反應30分鐘，其後使用多盤讀取器(Flexstation 3，Molecular Device)量測螢光度值(Ex 360，Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案，使用人類重組HDAC6(382180)(Calbiochem)測試HDAC6酶。基於所得值，使用GraphPad Prism4.0程式計算每一IC₅₀值。

由上表2可以看出，根據本發明之1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在HDAC1及HDAC6活性抑制分析中顯示高約142至約7142倍之選擇性HDAC6抑制活性。

實驗實例2：有關HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突運輸之影響的分析(活體外)

分析HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突運輸之影響。具體言之，為了檢查根據本發明的由式I表示之化合物是否選擇性抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其為HDAC6之主要受質)之乙醯化，藉此改善神經元軸突中因類澱粉-β處理而減小之粒線體軸突運輸速度，使用已開發作為對照物之化合物執行比較實驗。

在塗佈細胞外基質之培養皿中，將來自史泊格-多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠胚胎第17-18天胚胎(E17-18)的海馬神經元培養7天以便成像，且接著用1μM類澱粉-β肽處理。24小時之後，在第8天神經元在活體外用化合物處理3小時，且用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)處理最後5分鐘以對粒線體染色。經染色粒線體之軸突運輸使用共焦顯微鏡(Leica SP8；Leica Microsystems,UK)以1秒時間間隔持續1分鐘成像，且使用IMARIS分析軟體(BITPLANE，Zurich,Switzerland)測定每一粒線體之每秒運輸速度。

因此，已發現根據本發明的1,3,4-

二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽改善粒線體軸突運輸之速度。

Claims

一種由下式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，
其中L₁、L₂或L₃各自獨立地為單鍵或-(C₁-C₂伸烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^Z，其中R^Z為-H或-X；R₁為-CX₂H或-CX₃；R₂為

或-NR₈R₉，其中Y為-N-、-O-或-S(=O)₂-，a至d各自獨立地為整數1、2或3，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-CF₂H、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)，其中該-(C₂-C₆雜環烷基)可在該環中含有N、O或S原子，且當Y為-O-或-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在，R₈及R₉各自獨立地為-(C₁-C₄烷基)或-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)，其中該-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)之至少一個H可經以下取代：-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)或-(C₂-C₆雜環烷基)；且R₃為-(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄烷基)-O(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄烷基)-C(=O)-O(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)、-芳基、-雜芳基或
，其中該-(C₃-C₇環烷基)、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-(C₁-C₄烷基)、-CF₃、-(C₁-C₄烷基)-(C₂-C₆雜環烷基)-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-O(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、-OCF₃、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-芳基、-雜芳基或-NR₁₁R₁₂，R₁₁及R₁₂各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，R₁、L₁、Z₁、Z₂、Z₃及Z₄如以上所定義；且X為F、Cl、Br或I。
如請求項1之由式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L₁或L₃各自獨立地為單鍵；L₂為-(C₁伸烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^Z，其中R^Z為-H或-X；R₁為-CX₂H或-CX₃；R₂為
或- NR₈R₉，其中Y為-N-、-O-或-S(=O)₂-，a至d各自獨立地為整數1或2，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₅雜環烷基)，其中-(C₂-C₅雜環烷基)可含有O原子，且當Y為-O-或-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在，R₈及R₉各自獨立地為-(C₁-C₄烷基)或-(C₁-C₄烷基)-哌
基，其中該-(C₁-C₄烷基)-哌
基之至少一個H可經以下取代：-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)或環中含有O原子之-(C₂-C₅雜環烷基)；R₃為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X取代；且X為F、Cl、Br或I。
如請求項2之由式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L₁或L₃各自獨立地為單鍵；L₂為-(C₁伸烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^Z，其中R^Z為-H或-X；R₁為-CF₂H或-CF₃； R₂為
或
其中Y為-N-或-S(=O)₂-，a至d各自獨立地為整數1或2， Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₅雜環烷基)，其中該-(C₂-C₅雜環烷基)可含有O原子，且當Y為-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在；R₃為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X取代；且X為F、Cl、Br或I。
如請求項3之由式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L₁或L₃各自獨立地為單鍵；L₂為-(C₁伸烷基)-；Z₁至Z₄各自獨立地為N或CR^Z，其中R^Z為-H或-X；R₁為-CF₂H或-CF₃； R₂為
或
其中Y為-N-或-S(=O)₂-，a及b為2，c及d為1，Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C₁-C₄烷基)，當Y為-N-時，R₆及R₇各自獨立地為-H、-(C₁-C₄烷基)、-C(=O)-(C₁-C₄烷基)、-S(=O)₂-(C₁-C₄烷基)、-(C₃-C₇環烷基)或-(C₂-C₅雜環烷基)，其中該-(C₂-C₅雜環烷基)可含有O原子，且當Y為-S(=O)₂-時，R₆及R₇不存在；R₃為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-F取代；且X為F或Cl。
如請求項1之由式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
如請求項5之由式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
如請求項6之由式I表示之1,3,4-
二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
如請求項8之醫藥組合物，其中該組蛋白去乙醯酶介導之疾病係選自感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件(adnexa)之疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
一種如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病之藥物。