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TWI674900B - 用於經皮輸送安非他命之組合物及方法 - Google Patents

用於經皮輸送安非他命之組合物及方法 Download PDF

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TWI674900B
TWI674900B TW103144645A TW103144645A TWI674900B TW I674900 B TWI674900 B TW I674900B TW 103144645 A TW103144645 A TW 103144645A TW 103144645 A TW103144645 A TW 103144645A TW I674900 B TWI674900 B TW I674900B
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維耶特 裘研
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諾芬藥品公司
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Abstract

本發明闡述包括安非他命(amphetamine)之經皮藥物輸送組合物；製造包括安非他命之經皮藥物輸送組合物之方法；及使用包括安非他命之經皮藥物輸送組合物之治療方法，例如可期望用於達成中樞神經系統刺激，例如用於治療注意力缺陷病症(ADD)、注意力缺陷多動病症(ADHD)或用於治療嗜睡症。在一些實施例中，該等組合物包含其含量可以控制該等組合物中苯基丙酮之存在及/或防止該等組合物中苯基丙酮之形成之聚胺基甲酸酯。該聚胺基甲酸酯可存在於含藥物聚合物基質中或毗鄰該含藥物聚合物基質之背襯中。

Description

用於經皮輸送安非他命之組合物及方法
本申請案在35 U.S.C.§ 119(e)下主張2013年12月23日提出申請之美國臨時申請案61/919,955之益處，其全部內容以引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於安非他命(amphetamine)之經皮輸送；包括安非他命之經皮藥物輸送組合物；製造包括安非他命之經皮藥物輸送組合物之方法；及使用包括安非他命之經皮藥物輸送組合物之治療方法，例如可期望用於達成中樞神經系統刺激、例如用於治療注意力缺陷病症(ADD)、注意力缺陷多動病症(ADHD)或用於治療嗜睡症。
許多因素影響經皮藥物輸送組合物之設計及性能。該等因素尤其包含個別藥物自身、組合物組份之物理及化學特性及其相對於其他組份之性能及行為、製造及儲存期間之外部及環境條件、施加位點之性質、藥物輸送及治療開始之期望速率、期望藥物輸送特徵及預期輸送持續時間。
已知用於經皮輸送安非他命之組合物，但仍需要針對降解產物(例如安非他命反應產物及降解產物)之形成展現良好穩定性之組合物。
本文闡述用於用於經皮輸送安非他命且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物，其包括含有聚合物及安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之聚合物基質，其中該組合物包含聚胺基甲酸酯，其含量可以有效控制聚合物基質中苯基丙酮之存在及/或防止聚合物基質中苯基丙酮之形成。在一些實施例中，安非他命包含安非他命游離鹼。
在一些實施例中，聚胺基甲酸酯係異氰酸酯(例如選自由以下組成之群之異氰酸酯：二異氰酸二苯基甲酯、二異氰酸甲苯酯、二異氰酸對-伸苯基酯、二異氰酸萘酯、二異氰酸六亞甲基酯、異佛爾酮二異氰酸酯、4,4'-二異氰酸二環己基甲烷酯、二異氰酸間-四甲基伸二甲苯基酯及二異氰酸反式環己烷酯)及多元醇(例如單體多元醇，例如甘油、乙二醇、異戊四醇或蔗糖；或聚合多元醇，例如天然油多元醇、藉由二醇及二羧酸之聚合獲得之多元醇、聚醚多元醇、自使甘油與環氧丙烷或環氧乙烷或其組合進行反應獲得之多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚己內酯多元醇、聚丁二烯多元醇及多硫化物多元醇；或單體多元醇及聚合多元醇之組合)之反應產物。
在一些實施例中，組合物包括聚胺基甲酸酯，其含量為組合物中安非他命含量之約1/100至約100倍。
在一些實施例中，聚合物基質包括聚胺基甲酸酯，例如聚胺基甲酸酯纖維、顆粒或粉末。
在一些實施例中，組合物進一步包括背襯，其中背襯包括聚胺基甲酸酯，例如包括聚胺基甲酸酯膜層之背襯或包括含有聚胺基甲酸酯添加劑(例如聚胺基甲酸酯纖維、顆粒或粉末)之層之背襯。
在一些實施例中，組合物進一步包括釋離襯層。
亦闡述製造如本文所闡述之組合物之方法，其包括形成包括聚 合物及安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之聚合物基質，其中聚合物基質包括聚胺基甲酸酯。
亦闡述製造如本文所闡述之組合物之方法，其包括提供包括聚合物及安非他命之聚合物基質以及包括聚胺基甲酸酯之背襯(例如包括聚胺基甲酸酯膜層之背襯)。
亦闡述用於經皮輸送藉由本文所闡述之任一方法製得之安非他命之組合物。
亦闡述用於經皮投與安非他命之方法，其包括向有需要之個體之皮膚或黏膜局部施加如本文所闡述之任一組合物。
亦闡述用於向有需要之個體經皮投與安非他命(例如)用於刺激中樞神經系統、治療注意力缺陷病症(ADD)、治療注意力缺陷多動病症(ADHD)或治療嗜睡症之組合物。
亦闡述用以製備用於向有需要之個體經皮投與安非他命之醫藥之組合物，例如用於刺激中樞神經系統、治療注意力缺陷病症(ADD)、治療注意力缺陷多動病症(ADHD)或治療嗜睡症之醫藥。
本文闡述包括安非他命之經皮藥物輸送組合物；製備包括安非他命之經皮藥物輸送組合物之方法；及使用包括安非他命之經皮藥物輸送組合物之治療方法。組合物係以撓性有限形式(例如「貼片」型系統)形式提供且包括含有聚合物及安非他命之聚合物基質，且亦包括聚胺基甲酸酯。組合物展現良好穩定性，包含針對降解產物(例如安非他命反應產物及降解產物，例如苯基丙酮)之形成之穩定性。
定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟習本 發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文參照彼等熟習此項技術者已知之各種方法。陳述所參照之該等已知方法之出版物及其他材料之全部內容以引用方式併入本文中，如同全文所述一般。彼等熟習此項技術者已知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述具體材料及方法。除非另有說明，否則在下列說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。
除非明確說明僅指示單數，否則本文所用之單數形式「一」(a、an)及「該(the)」指示單數及複數二者。
術語「約」及範圍之使用(不管是否由術語約修飾)通常意指所涵蓋數字並不限於本文所陳述確切數字，且意欲係指實質上在引述範圍內同時不背離本發明範圍之範圍。本文所用之「約」應由熟習此項技術者所理解且應在一定程度上根據使用其之上下文而變化。若熟習此項技術者根據使用該術語之上下文無法理解該術語之使用，則「約」應意指至多加上或減去10%之特定項。
本文所用之片語「實質上不含」意指基於所述組合物之總重量，所闡述組合物(例如聚合物基質等)包括小於約5%、小於約3%或小於約1重量%之排除組份。
本文所用之「個體」表示需要藥物療法之任何哺乳動物，包含人類。舉例而言，個體可患有可經安非他命治療或預防之病狀(例如ADD、ADHD或嗜睡症)或可服用安非他命用於其他目的之病狀或處於發生該病狀之風險下。
本文所用之術語「局部」(「topical」及「topically」)意指施加至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語「經皮」意味著穿過皮膚或黏膜(包含經口、經頰、經鼻、經直腸及陰道黏膜)進入全身循環。因此，本文所闡述組合物可局部施加至個體以經皮輸送安非他命。
本文所用之片語「治療有效量」及「治療量」分別意指個體之 藥物劑量或血漿濃度，其提供在需要該治療之個體中投與藥物之特定藥理學效應。應強調，藥物之治療有效量或治療量在治療本文所闡述病狀/疾病中並不總是有效，即使該劑量被彼等熟習此項技術者認為係治療有效量。僅為方便起見，下文在提及成人個體時提供實例性劑量、藥物輸送量、治療有效量及治療量。彼等熟習此項技術者可根據標準實踐如治療特定個體及/或病狀/疾病所需來調節該等量。
本文所用之「活性表面積」意指經皮藥物輸送系統之含藥物聚合物基質的表面積。
本文所闡述組合物係呈「撓性有限形式」。本文所用之片語「撓性有限形式」意指能夠貼合其接觸之表面且能夠維持接觸以促進局部施加之實質上固體形式。該等系統通常為業內已知且市面有售，例如經皮藥物輸送貼片。
組合物包括含藥物聚合物基質，其在施加至皮膚(或上述任何其他表面)時釋放安非他命。呈撓性有限形式之組合物除含藥物聚合物基質層外亦包含背襯。在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物除含藥物聚合物基質層及背襯外亦可包含釋離襯層。在一些實施例中，組合物可包含一或多個其他層。
本文所用之「含藥物聚合物基質」係指含有一或多種藥物(例如安非他命)及聚合物(例如壓敏性黏著聚合物或生物黏著聚合物)之聚合物組合物。聚合物若本身具有黏性性質，則其係「黏著劑」或「生物黏著劑」。其他聚合物可藉由添加膠黏劑、增塑劑、交聯劑或其他賦形劑用作黏著劑或生物黏著劑。因此，在一些實施例中，聚合物基質視情況包括膠黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他添加劑。
本文所用之術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極小壓力下即時黏著至大多數基材且保持永久膠黏之黏彈性材料。如上所述，聚合物若本身具有壓敏性黏著性質，則其係壓敏性黏著聚合物。其他聚合物 可藉由與膠黏劑、增塑劑或其他添加劑混合用作壓敏性黏著劑。術語壓敏性黏著劑亦包含不同聚合物之混合物。
在一些實施例中，聚合物基質於室溫下係壓敏性黏著劑且展現期望物理性質，例如對皮膚之良好黏著、在無實質創傷情況下自皮膚剝離或以其他方式去除之能力、隨著老化保持黏性等。在一些實施例中，聚合物基質具有使用差示掃描量熱儀量測之介於約-70℃與0℃之間之玻璃轉變溫度(Tg)。
在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物係「整體式」或「單層」系統，從而含藥物聚合物基質層係除背襯及釋離襯層(若存在)外存在之唯一聚合層。在該等實施例中，聚合物基質用作藥物載劑及將系統固定至皮膚或黏膜之構件。
安非他命
安非他命(α-甲基苯乙胺)係對掌性藥物。市售口服安非他命產品Adderall®包含若干不同安非他命鹽，包含安非他命硫酸鹽、安非他命糖二酸鹽及安非他命天門冬胺酸鹽單水合物，d-安非他命對l-安非他命之總比率為3：1。本文所闡述組合物可與安非他命游離鹼或安非他命之任何鹽或其任何前藥或其任何組合及任何異構內容物及其任何組合調配在一起。在具體實施例中，組合物包括d-安非他命。在其他具體實施例中，安非他命組份基本上由d-安非他命組成(舉例而言，其含有不超過痕量之其他安非他命物質)。在其他具體實施例中，安非他命組份由d-安非他命組成。在其他具體實施例中，組合物包括呈游離鹼或任何鹽形式之d-安非他命之前藥，例如賴右苯丙胺(lisdexamfetamine)，例如賴右苯丙胺二甲磺酸鹽。
除上文所提及鹽外，安非他命之合適之醫藥上可接受之鹽實例係弱無機酸及有機酸之鹽及四級銨鹽。該等鹽包括但不限於與酸(例如硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺酸、檸檬酸、乳酸、馬 來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸或抗壞血酸)之鹽；或與硫酸、氫鹵酸或芳族磺酸之有機酯(例如甲基氯、甲基溴、乙基氯、丙基氯、丁基氯、異丁基氯、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲基酯、苯磺酸甲基酯、甲苯磺酸乙基酯、伸乙基表氯醇、伸丙基表氯醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴或巴豆基溴酯)之四級銨鹽。
本文所闡述組合物包括治療有效量之安非他命及/或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥。基於聚合物基質之總乾重計，安非他命之量通常係約1重量%至約50重量%，包括約5重量%至約40重量%，例如約10重量%至約20重量%。在具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重計，聚合物基質包含約15重量%之安非他命。在其他具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重計，聚合物基質包含約10重量%之安非他命。在其他具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重計，聚合物基質包含約20重量%之安非他命。
根據本文所闡述之任何實施例，組合物可包含約5mg至約30mg安非他命鹼或等效量之其醫藥上可接受之鹽或前藥，包含約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg安非他命鹼或等效量之鹽或前藥。
安非他命可與某些通常用於製造經皮藥物輸送組合物之組份(例如含有諸如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯基鹵化物部分、碳酸酯部分或羧基部分等反應性部分之組份)進行反應。該等組份之實例包含聚合物、黏著劑、賦形劑、溶劑或其他含有乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯基鹵化物部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分之組份。舉例而言，安非他命可與此一組份反應形成安非他命反應產物，例如N-乙醯基安非他命或苯基丙酮。
自至少兩個角度考慮，不期望形成安非他命反應產物。第一， 形成安非他命反應產物會減小存在於組合物中之安非他命之量，且由此可減小治療有效安非他命物質之量，此可損害組合物之效率。第二，作為一般原則，期望將醫藥產物中反應產物及降解物之形成最小化。舉例而言，美國食品藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration)通常需要表徵及量化該等物質(在以大於或等於約0.5%之量存在時)。
在一些實施例中，本文所闡述之組合物及方法藉由調配及/或製造安非他命來解決此問題，從而減小、最小化或避免安非他命反應產物之形成。因此，在一些實施例中，聚合物基質包括不含乙酸乙烯酯部分之聚合物。在其他實施例中，聚合物基質不含包含諸如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯基鹵化物部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分等反應性部分之組份。另外或另一選擇為，使用不含該等反應性部分之處理溶劑製備聚合物基質。在一些實施例中，另外或另一選擇為，本文所闡述之組合物及方法藉由將安非他命調配成在聚合物基質或毗鄰層中包含聚胺基甲酸酯之撓性有限系統形式來解決此問題，如下文更詳細所闡述。
聚合物基質
根據一些實施例，本文所闡述組合物包括聚合物基質，其包括安非他命及/或其醫藥上可接受之鹽及至少一種聚合物、基本上由其組成或由其組成。
可使用之丙烯酸酯單體包含丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲基酯、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、丙烯酸己基酯、甲基丙烯酸己基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸基酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基 酯、甲基丙烯酸十三烷基酯及辛基丙烯醯胺。在具體實施例中，非酸官能基丙烯酸系聚合物包含甲基丙烯酸酯(丙烯酸甲基酯)單體及丙烯酸2-乙基己基酯單體。在其他具體實施例中，非酸官能基丙烯酸系聚合物包含甲基丙烯酸酯(丙烯酸甲基酯)單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體、丙烯酸丁基酯單體及含有醯胺基團之單體(例如辛基丙烯醯胺)。
市售適宜丙烯酸系聚合物包含彼等由Henkel North America以Duro-Tak®商標名(例如87-2353、73-9257、73-9259、73-9261、87-2097、87-2510、87-4098、87-9301A、87-900A、87-901A、87-9082、87-9085、87-9088)及由Cytec Inustries公司以Gelva® GMS商標名(例如Gelva® GMS 3071、GMS 3067、GMS 3087及GMS 3235)出售者。其他適宜丙烯酸系聚合物已為業內所習知。例如參見以下文獻中所闡述之非酸官能基丙烯酸系聚合物：Satas,「Acrylic Adhesives,HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY」，第2版，第396-456頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,N.Y.(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers」，POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING，第1卷，第2版，第234-268頁，John Wiley & Sons,(1984)。
在一些實施例中，另外或另一選擇為，聚合物基質包括基於橡膠之聚合物，例如基於橡膠之黏著聚合物。適宜基於橡膠之聚合物之實例包含聚異丁烯聚合物及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
適用於經皮藥物輸送組合物之聚合物基質之聚異丁烯聚合物已為人所習知，且包含彼等由BASF以Oppanol®商標(例如Oppanol® B11)出售者。在一些實施例中，聚合物基質包括兩種或更多種不同分子量之聚異丁烯聚合物。根據該等實施例，可選擇及修整聚異丁烯聚合物之相對量以產生具有滿意物理及藥物動力學性質之產物。
適用於經皮藥物輸送組合物之聚合物基質之苯乙烯-異戊二烯-苯 乙烯嵌段共聚物已為人所習知，且包含彼等由Kraton以Kraton®商標(例如Kraton® D111 KT)出售者。
在一些實施例中，另外或另一選擇為，聚合物基質包括基於聚矽氧之聚合物，例如基於聚矽氧之黏著聚合物。如業內所常用，本文所用之術語「基於聚矽氧之」聚合物可與術語矽氧烷、聚矽氧烷及聚矽氧互換使用。基於聚矽氧之聚合物可為壓敏性黏著劑，例如藉由彈性體(通常係高分子量聚二有機矽氧烷)與樹脂經由縮合反應在適當有機溶劑中進行交聯以產生三維矽氧烷結構製得之聚矽氧烷黏著劑。可調節樹脂對彈性體之比率以改質聚矽氧烷黏著劑之物理性質。 Sobieski等人，「Silicone Pressure Sensitive Adhesives」,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology.第2版，第508-517頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,New York(1989)。有用聚矽氧壓敏性黏著劑之其他細節及實例闡述於下列美國專利中：第4,591,622號、第4,584,355號、第4,585,836號及第4,655,767號，其全部內容皆以引用方式併入本文中。適宜聚矽氧壓敏性黏著劑市面有售且包含以商標BIO-PSA®由Dow Corning公司，Medical Products,Midland,Mich.出售之聚矽氧黏著劑(例如-2685、-3027、-3122、-4101、-4102、-4203、-4301、-4302、-4303、-4401、-4403、-4501、-4503、-4602、-4603及-4919)。在一些實施例中，聚矽氧聚合物係封端(或胺相容)聚矽氧烷。「封端」聚矽氧烷聚合物係經化學處理以減小或消除聚矽氧鍵結羥基含量(例如藉由諸如甲基等烴基團進行取代)者。封端聚矽氧烷之闡釋性實例包含彼等闡述於美國專利第Re.35,474號及美國專利第6,337,086號(以引用方式併入本文中)中且可自Dow Corning公司以其Bio-PSA X7-4100、-4200及-4300產品系列購得者。在一些實施例中，聚矽氧聚合物具有高矽烷醇含量(例如聚矽氧鍵結羥基含量大於約13,000)，例如可自Dow Corning公司以其BIO-PSA 7-4400、-4500及 -4600產品系列購得之基於聚矽氧之黏著劑。
在聚合物基質包括一種以上聚合物時，每一聚合物可以任一量包含。可選擇及修整每一聚合物之相對量以達成期望物理性質(例如強度、膠黏性、剝離強度等)、期望藥物溶解性/藥物載量及/或期望藥物動力學性質(例如藥物輸送之開始及持續時間及藥物輸送特徵等)。
聚胺基甲酸酯
如上所述，在一些實施例中，本文所闡述之安非他命組合物包括聚胺基甲酸酯。聚胺基甲酸酯可與安非他命一起包含於聚合物基質中，或可提供於系統之另一層中，例如在毗鄰含藥物聚合物基質層之層中，例如在背襯或另一層(例如毗鄰含藥物聚合物基質層之黏著劑層或速率控制膜)中。聚胺基甲酸酯可作為含藥物層或其他層之組份(例如以纖維、顆粒或粉末形式)提供，或可作為諸如聚胺基甲酸酯膜層等層提供。
令人吃驚的是，已發現，將安非他命與聚胺基甲酸酯一起調配於經皮藥物輸送組合物中會控制組合物中安非他命反應/降解產物(例如苯基丙酮)之存在及/或抑制組合物中安非他命反應/降解產物(例如苯基丙酮)之形成，例如控制含藥物聚合物基質中安非他命反應/降解產物(例如苯基丙酮)之存在及/或抑制含藥物聚合物基質中安非他命反應/降解產物(例如苯基丙酮)之形成。不受限於理論，據信，聚胺基甲酸酯可與安非他命以防止形成苯基丙酮(其可源自氧化反應)之方式相互作用。
可藉由使異氰酸酯與多元醇進行反應來合成適宜聚胺基甲酸酯。舉例而言，異氰酸酯可為一或多種選自由以下組成之群者：二異氰酸二苯基甲酯、二異氰酸甲苯酯、二異氰酸對-伸苯基酯、二異氰酸萘酯、二異氰酸六亞甲基酯、異佛爾酮二異氰酸酯、4,4'-二異氰酸二環己基甲烷酯、二異氰酸間-四甲基伸二甲苯基酯及二異氰酸反式 環己烷酯。多元醇可為任一單體或聚合多元醇或其組合。單體多元醇之實例包含甘油、乙二醇、異戊四醇、蔗糖及諸如此類。聚合多元醇之實例包含天然油多元醇、藉由使二醇及二羧酸(例如二乙二醇及鄰苯二甲酸)進行聚合獲得之多元醇、聚醚多元醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚(四亞甲基醚)二醇)、藉由使甘油與環氧丙烷或環氧乙烷或其組合進行反應獲得之多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚己內酯多元醇、聚丁二烯多元醇、多硫化物多元醇及諸如此類。
如上所述，在一些實施例中，聚胺基甲酸酯包含於含有安非他命之聚合物基質中。另外或另一選擇為，聚胺基甲酸酯可包含於另一層(例如另一毗鄰含有安非他命之聚合物基質層之層，例如背襯或任一其他可存在之層，例如黏著劑層或速率控制層，例如速率控制膜)中。在任一該等實施例中，聚胺基甲酸酯可以黏著劑形式(例如以膜形式)或以添加劑形式(例如以粉末、顆粒或纖維形式)提供。
在一些實施例中，經皮藥物輸送組合物包含其含量可以有效控制組合物中苯基丙酮之存在及/或防止組合物中苯基丙酮之形成之聚胺基甲酸酯，例如其含量可以有效控制含藥物聚合物基質中苯基丙酮之存在及/或防止含藥物聚合物基質中苯基丙酮之形成之聚胺基甲酸酯。在一些實施例中，組合物包含1/100至100倍組合物中所存在安非他命之量(例如1/100至100倍所存在安非他命游離鹼之量)之量之聚胺基甲酸酯。此量可提供於一個層中(例如含有安非他命之聚合物基質層中或背襯層中)，或可分佈於兩個或更多個層中(例如含有安非他命之聚合物基質層及背襯層中，及/或一或多個其他可存在之層中)。
其他組份
如上所述，本文所闡述組合物之聚合物基質視情況可進一步包括其他通常用於經皮藥物輸送組合物中之組份，例如膠黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他賦形劑。在一些實施例中，所存在之任 一該等組份並不包含反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯基鹵化物部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分。
聚合物基質可進一步包括各種膠黏劑、增稠劑、填充劑及其他已知用於經皮藥物輸送系統之添加劑或組份。該等可選組份包含膠黏劑，例如脂肪族烴、混合脂肪族及芳族烴、芳族烴、經取代芳族烴、氫化酯、氫化烴樹脂、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、多萜、聚矽氧流體、礦物油及氫化木松香；黏合劑，例如「黏合」其他成份之卵磷脂；含有聚矽氧之流變劑(增稠劑)，例如發煙二氧化矽、試劑級砂、沈澱二氧化矽、非晶型二氧化矽、膠質二氧化矽、熔融矽石、矽膠、石英及以Syloid®、Cabosil®、Aerosil®及Whitelite®形式購得(例如)用於增強組合物或塗層之均勻稠度或連續相之微粒矽質材料。其他添加劑及賦形劑包含稀釋劑、穩定劑、填充劑、黏土、緩衝劑、殺生物劑、保濕劑、抗刺激劑、抗氧化劑、防腐劑、增塑劑、交聯劑、矯味劑、著色劑、顏料及諸如此類。該等物質可依任一足以賦予組合物期望性質之量存在。如上所述，在一些實施例中，所存在之任一該等組份並不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯基鹵化物部分、碳酸酯部分、羧基部分。
基於聚合物基質之乾重計，該等添加劑或賦形劑之使用量通常以總計至多達50重量%(包括約0.1重量%至約30重量%)。如上所述，在一些實施例中，所存在之任一該等組份並不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯基鹵化物部分、碳酸酯部分、羧基部分。
安非他命鹼通常無需滲透增強劑。因此，在一些實施例中，聚合物基質實質上不含滲透增強劑。在一些實施例中，聚合物基質不含滲透增強劑。「不含滲透增強劑」意指在並無滲透增強劑下調配組合物，從而至多僅存在痕量作為雜質或污染物。
經皮藥物輸送系統
在聚合物基質包括壓敏性黏著劑或生物黏著劑之實施例中，聚合物基質可用作經皮藥物輸送系統(例如儲存器裝置)之黏著劑部分，或可用作多層系統之一或多個層。另一選擇為，包括壓敏性黏著劑或生物黏著劑且藥物溶解或分散於其中之聚合物基質可構成單塊式經皮藥物輸送系統。在聚合物基質並不包括黏著劑而是(例如)包括聚合藥物儲存器之實施例中，其可與一或多個黏著劑層或與環繞黏著劑部分組合使用，如彼等熟習此項技術者所熟知。另外或另一選擇為，在一些實施例中，經皮藥物輸送系統可包括一或多個其他層，例如速率控制層，例如速率控制膜。
在一些實施例中，經皮藥物輸送系統基本上由聚合物基質層組成。「基本上由聚合物基質層組成」意指系統並不含有任一影響藥物輸送之其他層，例如其他速率控制聚合物層、速率控制膜或藥物儲存器層。然而，應理解，基本上由聚合物基質層組成之系統可包括背襯及/或釋離襯層。
經皮藥物輸送系統可具有任一適於經皮應用之形狀或大小。
背襯
呈撓性有限形式之組合物包括聚合物基質(例如上文所述)及背襯。背襯不可滲透藥物(例如不可滲透安非他命)且毗鄰聚合物基質之一個面。(「不可滲透」藥物意指並未觀察到穿過背襯層之實質量之藥物損失。)背襯保護聚合物基質免受環境影響且防止在使用期間藥物發生損失及/或防止其他組份釋放至環境中。
如上所述，一些實施例中，背襯包括聚胺基甲酸酯。根據該等實施例，聚胺基甲酸酯可呈聚胺基甲酸酯膜形式提供，例如作為背襯層之一層及/或在包括另一材料之背襯層中作為添加劑(例如呈粉末、顆粒或纖維形式)。在一些實施例中，背襯包含聚胺基甲酸酯，其含 量可以有效控制系統中苯基丙酮之存在及/或防止系統中苯基丙酮之形成。在一些實施例中，背襯包含小於此有效量之聚胺基甲酸酯，但系統整體包含此有效量之聚胺基甲酸酯。在一些實施例中，背襯包含1/100至100倍系統中所存在安非他命之量(例如1/100至100倍系統中所存在安非他命游離鹼之量)之量之聚胺基甲酸酯。在一些實施例中，背襯在一個層中包括聚胺基甲酸酯，而在其他實施例中，背襯在一個以上層中包括聚胺基甲酸酯。在任一該等實施例中，系統經構形以便至少一些聚胺基甲酸酯可與系統中所存在之安非他命接觸，從而(例如)在毗鄰含藥物聚合物基質之層中提供至少一些聚胺基甲酸酯。
根據具體實施例，背襯層包括聚胺基甲酸酯層，聚胺基甲酸酯層包括聚醚芳族聚胺基甲酸酯膜，例如可自Stevens Urethane(Easthampton,MA)獲得之ST-1882-82，其具有約1.14之比重及約284℉至320℉(約140℃至160℃)之熔點範圍；或可自Stevens Urethane(Easthampton,MA)獲得之ST-1882P-82，其具有約1.14之比重及約290℉至330℉(約143℃至166℃)之熔點範圍。可使用其他聚胺基甲酸酯膜，例如彼等可自3M獲得者，例如3M CoTranTM 9701(St.Paul,MN)。
在背襯包括聚胺基甲酸酯膜層之實施例中，背襯可在聚胺基甲酸酯膜層與含藥物層相對之另一側上包含一或多個其他層。此乃因聚胺基甲酸酯膜可能並不擁有背襯中通常所期望之結構完整性(例如物理完整性)及包括安非他命之撓性有限系統可期望之水分不可滲透性。在該等實施例中，一或多個其他層可包括一或多種業內已知且用於該等目的之其他材料，例如另一聚合物膜(例如聚酯膜、鋁塗覆聚酯膜、乙烯-乙酸乙烯酯膜、丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物膜、乙烯酸聚合物膜等)、紙、織物、鋁箔及諸如此類。舉例而言，在商業上以紙層形式提供3M CoTranTM 9701聚胺基甲酸酯膜。在一些實施例中，背 襯包含聚胺基甲酸酯膜層及乙烯-乙酸乙烯酯膜層。在一些實施例中，背襯包含聚胺基甲酸酯膜層及鋁塗覆聚酯膜。在一些實施例中，背襯包含聚胺基甲酸酯膜層及丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物膜(例如可自INOES USA LLC獲得之BAREX ®)。在一些實施例中，背襯包含聚胺基甲酸酯膜層及基於乙烯酸聚合物之膜(例如可自DuPont獲得之Surlyn®)。在背襯層包括聚胺基甲酸酯膜層之一些實施例中，背襯層並不亦包含聚酯膜層。
釋離襯層
呈撓性有限形式之組合物可進一步包括釋離襯層，其通常毗鄰作為背襯層之系統之相對面定位。釋離襯層在存在時，在使用之前將其自系統去除以在局部施加之前暴露聚合物基質層。適於用作釋離襯層之材料已為業內熟知且市面有售，例如聚酯釋離襯層，包含經塗覆聚酯釋離襯層，例如矽化或氟塗覆之聚酯釋離襯層。在具體實施例中，釋離襯層係聚矽氧塗覆之聚酯釋離襯層，例如彼等可自Loparex公司(Iowa City,IA)獲得者，包含彼等以產品D 3.0 CL PET 4000E/000出售者，其厚度為約3密耳(+/- 10%)。在其他具體實施例中，釋離襯層係氟聚合物塗覆之聚酯釋離襯層，例如彼等可自3M(St.Paul,MN)獲得者，包含彼等以ScotchpakTM 9744出售者，其厚度為約2.9密耳(+/- 0.2密耳)。
製造方法
本文所闡述之組合物可藉由業內已知之方法製備。作為一個步驟，本文所闡述之聚合物基質可藉由業內已知之方法(例如在適當溶劑(例如揮發性有機溶劑)存在下摻和(混合)呈粉末或液體形式之聚合物組份與適當量之藥物、視情況與其他賦形劑)來製備。為形成最終產物，可將藥物/聚合物/溶劑混合物澆注於釋離襯層上，隨後(例如)於室溫、稍微升高溫度下蒸發揮發性溶劑，或實施加熱/乾燥步驟， 從而在釋離襯層上形成含藥物聚合物基質。可施加預形成背襯以形成最終產物。自捲材料沖切適當大小及形狀之輸送系統且然後裝袋。如上所述，根據一些實施例，聚胺基甲酸酯包含於一或多個層中。
步驟之次序、成份之量及攪動或混合之量及時間可為重要製程變量，其將取決於組合物中所用之具體聚合物、活性劑、溶劑及/或共溶劑及可選賦形劑，但該等因素可由彼等熟習此項技術者加以調節。視需要，可改變實施每一方法步驟之次序，此並不背離本發明。
根據本文所闡述組合物之任何實施例，在一些實施例中，基於聚合物基質之活性表面積，聚合物基質之塗層重量可為約3mg/cm2至約10mg/cm2。實例性塗層重量包含約3mg/cm2、約4mg/cm2、約5mg/cm2、約5.5mg/cm2、約6mg/cm2、約6.5mg/cm2、約7mg/cm2、約7.5mg/cm2、約8mg/cm2、約8.5mg/cm2、約9mg/cm2、約9.5mg/cm2及約10mg/cm2。在具體實施例中，基於聚合物基質之活性表面積，聚合物基質之塗層重量為約6.0mg/cm2至約8.0mg/cm2，包含約7.0mg/cm2。
根據本文所闡述組合物之任何實施例，在一些實施例中，安非他命可以基於聚合物基質之活性表面積約0.5mg/cm2至約3mg/cm2(例如基於聚合物基質之活性表面積約1mg/cm2，包含約1.05mg/cm2)之量存在。其他實例性量包含約0.75mg/cm2、0.8mg/cm2、0.9mg/cm2、1.0mg/cm2、1.05mg/cm2、1.1mg/cm2、1.2mg/cm2及1.25mg/cm2、1.5mg/cm2、2.0mg/cm2、2.5mg/cm2及3.0mg/cm2。
根據本文所闡述組合物之任何實施例，在一些實施例中，最終產物(例如呈撓性最終系統形式之組合物)之大小範圍可為約2cm2至約60cm2，包含約5cm2至約30cm2，包含約4.75cm2、5cm2、10cm2、15cm2、20cm2、25cm2及30cm2。在具體實施例中，最終產物包含約1.05mg/cm2之量之安非他命，從而(例如)5cm2之撓性有限系統包 含約5.25mg安非他命，且大小為10cm2、15cm2、20cm2、25cm2及30cm2之撓性有限系統具有成比例量之安非他命。
使用方法
本文所闡述之組合物可用於經皮輸送安非他命之方法，包含治療注意力缺陷病症、注意力缺陷多動病症及/或嗜睡症之方法。在該等實施例中，將如本文所闡述包括治療有效量之安非他命的組合物局部施加至有需要之個體。
在一些實施例中，組合物在約8小時至10小時之時間段(包含約9小時之時間段)內達成安非他命之經皮輸送，但組合物可保留於施加位點上更長時間段。
本文所闡述之組合物達成足以具有治療效應之安非他命(及/或其一或多種醫藥上可接受之鹽)的經皮通量。本文所用之「通量」(亦稱為「滲透率」)定義為穿過皮膚或黏膜組織之藥物之吸收，且由擴散之Fick第一定律闡述： J=-D(dCm/dx)
其中J係通量(以g/cm2/sec表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/sec表示)且dCm/dx係跨越皮膚或黏膜之藥物之濃度梯度。
包含下列具體實例以闡釋本文所闡述之組合物。該等實例決不意欲限制本發明範圍。彼等熟習本發明所屬技術者應明瞭本發明之其他態樣。
實例1
評價包括相同釋離襯層、相同聚合物基質層及不同背襯之經皮藥物輸送系統中苯基丙酮之形成。聚合物基質層包括15% w/w安非他命游離鹼及85% w/w壓敏性黏著劑。釋離襯層係聚矽氧塗覆之聚酯釋離襯層。背襯陳述於下表中。
將系統在40℃下儲存一個月且藉由HPLC測定苯基丙酮含量。結 果展示於表中，其中苯基丙酮含量以所存在安非他命之w/w之形式來報告。
結果展示，將安非他命調配於具有毗鄰含藥物聚合物基質層之聚胺基甲酸酯背襯層之組合物中會控制苯基丙酮之存在及/或抑制其形成。
實例2
在調配於聚合物基質中時，將包括聚胺基甲酸酯層之背襯減少經皮藥物輸送系統中存在之苯基丙酮之能力與BHT(丁基化羥基甲苯，抗氧化劑)進行比較。如下文所概述製備包括安非他命游離鹼(AMPH)、壓敏性黏著劑(PSA)及視情況BHT之經皮藥物輸送系統且在製造之後立即藉由HPLC評價苯基丙酮含量。
結果展示於表中，其中苯基丙酮含量以所存在安非他命之w/w之形式來報告。
結果展示，包括毗鄰含藥物聚合物基質層之聚胺基甲酸酯膜層之背襯會控制苯基丙酮之存在及/或抑制其形成，其控制及/或抑制程度大於使用BHT調配含藥物聚合物基質時，但與在並無BHT下調配且提供有非聚胺基甲酸酯背襯之基質相比，BHT對苯基丙酮含量展現一定影響。
實例3
與包括BHT之背襯相比，評價包括聚胺基甲酸酯層之背襯減少經皮藥物輸送系統中存在之苯基丙酮之能力。如下文所概述來製備經皮藥物輸送系統且在製造之後立即藉由HPLC評價苯基丙酮含量。
結果展示於表中，其中苯基丙酮含量以所存在安非他命之w/w之形式來報告。
結果展示，包括毗鄰含藥物聚合物基質層之聚胺基甲酸酯膜層之背襯會控制苯基丙酮之存在及/或抑制其形成，而背襯中BHT之存在並非如此(比較兩種聚酯/乙烯-乙酸乙烯酯背襯(其不同之處在於BHT之存在)之結果)。

Claims (23)

  1. 一種用於經皮輸送安非他命(amphetamine)之組合物，其呈用於局部施加之撓性有限系統形式，其包括含有聚合物及安非他命或賴右苯丙胺(lisdexamfetamine)或其醫藥上可接受之鹽之聚合物基質，其中該組合物包含聚胺基甲酸酯，其含量可以有效控制該聚合物基質中苯基丙酮之存在及/或防止該聚合物基質中苯基丙酮之形成；其中該聚胺基甲酸酯係呈聚胺基甲酸酯纖維、顆粒或粉末形式包含於聚合物基質中及/或包含於毗鄰該聚合物基質之層中。
  2. 如請求項1之組合物，其中該安非他命包含安非他命游離鹼。
  3. 如請求項1之組合物，其中該聚胺基甲酸酯係異氰酸酯與多元醇之反應產物。
  4. 如請求項1之組合物，其中該聚胺基甲酸酯係以下各項之反應產物：(i)選自由以下組成之群之異氰酸酯：二異氰酸二苯基甲酯、二異氰酸甲苯酯、二異氰酸對-伸苯基酯、二異氰酸萘酯、二異氰酸六亞甲基酯、異佛爾酮二異氰酸酯、4,4'-二異氰酸二環己基甲烷酯、二異氰酸間-四甲基伸二甲苯基酯及二異氰酸反式環己烷酯；及(ii)多元醇。
  5. 如請求項4之組合物，其中該多元醇係單體多元醇。
  6. 如請求項5之組合物，其中該單體多元醇係選自由以下組成之群：甘油、乙二醇、異戊四醇及蔗糖。
  7. 如請求項4之組合物，其中該多元醇係聚合多元醇。
  8. 如請求項7之組合物，其中該聚合多元醇係選自由以下組成之群：天然油多元醇、藉由二醇及二羧酸之聚合獲得之多元醇、聚醚多元醇、自甘油與環氧丙烷或環氧乙烷或其組合反應獲得之多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚己內酯多元醇、聚丁二烯多元醇及多硫化物多元醇。
  9. 如請求項4之組合物，其中該多元醇係單體多元醇及聚合多元醇之組合。
  10. 如請求項1之組合物，其中該組合物包括聚胺基甲酸酯，其含量為該組合物中安非他命或賴右苯丙胺含量之約1/100至約100倍。
  11. 如請求項1之組合物，其中該聚合物基質包括聚胺基甲酸酯。
  12. 如請求項1之組合物，其進一步包括背襯。
  13. 如請求項12之組合物，其中該背襯包括聚胺基甲酸酯。
  14. 如請求項13之組合物，其中該背襯包括毗鄰該聚合物基質之聚胺基甲酸酯膜層。
  15. 如請求項13之組合物，其中該背襯包括毗鄰該聚合物基質且包括聚胺基甲酸酯纖維、顆粒或粉末之層。
  16. 如請求項12之組合物，其進一步包括釋離襯層。
  17. 一種製造如請求項1至16中任一項之組合物之方法，其包括形成包括聚合物及安非他命或賴右苯丙胺或其醫藥上可接受之鹽之聚合物基質，其中該聚合物基質包含聚胺基甲酸酯。
  18. 一種製造如請求項1至16中任一項之組合物之方法，其包括提供包含聚合物及安非他命或賴右苯丙胺或其醫藥上可接受之鹽之聚合物基質與包含呈聚胺基甲酸酯纖維、顆粒或粉末形式之聚胺基甲酸酯之層，其中該層係毗鄰該聚合物基質。
  19. 一種用於經皮輸送安非他命之組合物，其係藉由如請求項17或18之方法製造。
  20. 如請求項1至16或19中任一項之組合物，其用於向有此需要之個體經皮投與安非他命或賴右苯丙胺。
  21. 如請求項1至16或19中任一項之組合物，其用於刺激中樞神經系統、治療注意力缺陷病症(ADD)、治療注意力缺陷多動病症(ADHD)或治療嗜睡症。
  22. 一種如請求項1至16或19中任一項之組合物之用途，其用以製備用於向有此需要之個體經皮投與安非他命或賴右苯丙胺之醫藥。
  23. 一種如請求項1至16或19中任一項之組合物之用途，其用以製備用於刺激中樞神經系統、治療注意力缺陷病症(ADD)、治療注意力缺陷多動病症(ADHD)或治療嗜睡症之醫藥。
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