TWI672486B - 用於分析液體的盒體及分析器 - Google Patents

Abstract

本揭露闡述一種液體盒體及操作方法。該液體盒體包含一基板，該基板具有：複數個接點墊，其經設計以與一分析器電耦合；一半導體晶片，其具有一感測器陣列；及一參考電極。該液體盒體包含一第一液體通道，該第一液體通道具有一入口且耦合至一第二液體通道，該第二液體通道經對準使得該感測器陣列及該參考電極放置在該第二液體通道內。一第一插塞放置在第一入口處。該第一插塞包含經組態以由一毛細管刺穿但不會使液體穿過該第一插塞洩漏之一柔性材料。

Description

用於分析液體的盒體及分析器

本發明實施例係關於一種用於分析液體的盒體及分析器。

生物感測器係用於感測及偵測生物分子之裝置且在電子、電化學、光學及機械偵測原理之基礎上進行操作。包含電晶體之生物感測器係電感測電荷、光子及生物實體或生物分子之機械性質之感測器。可藉由偵測生物實體或生物分子自身或透過指定反應物與生物實體/生物分子之間的相互作用及反應而執行偵測。此類生物感測器可使用半導體程序來製造，可迅速地轉換電訊號，且可容易地應用於積體電路(IC)及MEMS。 生物樣本自身與生物感測器之相互作用可係一挑戰。通常，將含有生物樣本之一液體直接吸移至生物感測器之感測部分上方。此方法導致液體樣本之一大部分未使用，且對每一感測區進行手動裝載係耗時的。

根據本發明之一實施例，一種液體盒體包括：一基板，該基板包括：複數個接點墊，其經組態以與一分析器電耦合，一半導體晶片，其具有一感測器陣列，及一參考電極；一第一液體通道，其具有一第一入口且耦合至一第二液體通道，該第二液體通道經對準使得該感測器陣列及該參考電極放置在該第二液體通道內；一樣本入口，其用於將一樣本放在該第一液體通道或該第二液體通道之一路徑內；及一第一插塞，其放置在該第一入口處且包括經組態以由一毛細管刺穿但不會使液體穿過該第一插塞洩露之一柔性材料。 根據本發明之另一實施例，一種液體盒體包括：一第一液體通道，其具有一第一入口且耦合至一第二液體通道，該第二液體通道經對準使得一感測器陣列及一參考電極放置在該第二液體通道內；一樣本入口，其用於將一樣本放在該第一液體通道或該第二液體通道之一路徑內；及一第一插塞，其放置在該第一入口處且包括經組態以由一毛細管刺穿但不會使液體穿過該第一插塞洩漏之一柔性材料，其中該毛細管耦合至一分析器，且其中當使該液體盒體與該分析器實體接觸時該毛細管刺穿該第一插塞。 根據本發明之又一實施例，一種經組態以與一液體盒體耦合之分析器包括：一注射器，其經配置使得當該液體盒體實體地耦合至該分析器時該注射器之一針與該液體盒體之一對應輸入埠對準；一致動器，其經組態以控制該注射器之操作；一感測模組，其經組態以經由複數個導電墊發送及接收來自該液體盒體之訊號，當該液體盒體實體地耦合至該分析器時該複數個導電墊接觸該液體盒體上之對應複數個導電墊；及一處理器，其電耦合至該感測模組，且經組態以基於自該液體盒體接收之訊號而判定來自該液體盒體中之一樣本之一給定分析物之一濃度位準。

以下揭露提供用於實施所提供標的物之不同構件之諸多不同實施例或實例。下文闡述組件及配置之特定實例以簡化本揭露。當然，此等僅係實例且不意欲為限制性。舉例而言，在以下說明中，一第一構件形成於一第二構件上方可包含其中第一構件及第二構件形成為直接接觸之實施例，且亦可包含其中額外構件可形成及/或放置於第一構件與第二構件之間使得第一構件及第二構件可不直接接觸之實施例。另外，本揭露可在各種實例中重複元件符號及/或字母。此重複本身不指出所論述之各種實施例及/或組態之間的一關係。 進一步地，為了說明方便，本文中可使用空間相對術語(諸如，「在…下面」、「在…下方」、「下部」、「在…上面」、「上部」及諸如此類)來闡述一個元件或構件與另一(些)元件或構件之關係，如各圖中所圖解說明。該等空間相對術語意欲囊括除各圖中所繪示之定向之外的裝置在使用或操作中之不同定向。設備可以其他方式經定向(例如，旋轉90度或處於其他定向)且相應地可同樣地解釋本文中所使用之空間相對敘述語。術語 除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本揭露所屬技術領域者通常所理解相同之含義。儘管類似或等效於本文中所闡述之彼等方法及材料之任何方法及材料可用於根據本揭露之實施例之實踐或測試中，但現在闡述方法、裝置及材料。出於闡述及揭露可結合本揭露使用之公開案中所報告之材料及方法之目的，本文中所提及之所有專利及公開案以引用方式併入本文中。 如本文中所使用之首字母縮寫「FET」係指一場效應電晶體。一非常常見類型之FET稱為一金屬氧化物半導體場效應電晶體(MOSFET)。在歷史上，MOSFET一直為建構在諸如一半導體晶圓之一基板之平面表面中及上之平面結構。但半導體製造之最近進展已產生三維基於鰭片之MOSFET結構。 術語「生物FET」係指包含充當表面受體以偵測生物來源之一目標分析物之存在之固定化捕獲試劑之一層的一FET。根據一實施例，一生物FET係具有一半導體傳感器之一場效應感測器。生物FET之一個優點係無標記操作之期望。具體而言，生物FET使得能夠避免昂貴且耗時標記操作，諸如用(例如)螢光或放射性探針標記一分析物。本文中闡述之一種特定類型之生物FET係一雙閘極背側感測生物FET。用於由一生物FET偵測之分析物通常將係為生物來源，諸如(不具限制地)蛋白質、碳水化合物、脂質、組織碎片或其若干部分。然而，在一更一般意義上，一生物FET係亦可偵測任何化學化合物之一種更廣義之FET感測器之部分(在此項技術中稱為一化學FET)或包含諸如質子或金屬離子之離子之任何其他元件(在此項技術中稱為一ISFET)。本揭露意欲適用於所有類型之基於FET之感測器(「FET感測器」)。本文中之一種特定類型之FET感測器係一雙閘極背側感測FET感測器(「DG BSS FET感測器」)。 「S/D」係指形成一FET之四個端子中之兩個端子之源極/汲極接面。 表達「高k」係指一高介電常數。在半導體裝置結構及製造程序之領域中，高k係指大於SiO₂ 之介電常數(亦即，大於3.9)之一介電常數。 術語「分析」一般係指涉及物理、化學、生物化學或生物分析之一程序或步驟，其包含但不限於表徵、測試、量測、最佳化、分離、合成、添加、過濾、溶解或混合。 術語「檢定」一般係指涉及對一化學物或一目標分析物之分析之一程序或步驟且包含但不限於基於細胞檢定、生物化學檢定、高通量檢定與篩選、診斷檢定、pH判定、核酸雜交檢定、聚合酶活性檢定、核酸與蛋白質定序、免疫檢定(例如，抗體-抗原結合檢定、ELISA及iqPCR)、用於偵測基因之甲基化型樣之亞硫酸氫鹽甲基化檢定、蛋白質檢定、蛋白質結合檢定(例如，蛋白質-蛋白質、蛋白質-核酸及蛋白質-配位子結合檢定)、酶檢定、偶合酶檢定、動力量測(例如，蛋白質摺疊動力學及酶反應動力學)、酶抑制劑及活化劑篩選、化學發光及電化學發光檢定、螢光檢定、螢光偏振及非等向性檢定、吸光度及色度檢定(例如，布拉福(Bradford)檢定、洛瑞(Lowry)檢定、哈特裡-洛瑞(Hartree-Lowry)檢定、縮二脲檢定及BCA檢定)、化學檢定(例如，用於偵測環境污染物及污染、奈米粒子或聚合物)及藥物發現檢定。本文中闡述之設備、系統及方法可使用或採用此等檢定中之一或多者以與FET感測器所闡述設計中之任一者一起使用。 術語「流體生檢」一般係指與一受驗者之組織樣本相比較自一受驗者之體液獲得之一生檢樣本。使用一體液樣本執行檢定之能力時常比使用一組織樣本合意。就患者福利、進行縱向疾病監測之能力及甚至在組織細胞係不容易接達的(例如，在前列腺中)時獲得表達譜之能力而言，使用一體液樣本之低創方法具有範圍很廣的含意。用於偵測流體生檢樣本中之目標分析物之檢定包含但不限於上文所闡述之彼等。作為一非限制性實例，可對一流體生檢樣本進行一循環腫瘤細胞(CTC)檢定。 舉例而言，固定化在一FET感測器上之一捕獲試劑(例如，一抗體)可用於使用一CTC檢定偵測一流體生檢樣本中之一目標分析物(例如，一腫瘤細胞標誌物)。CTC係已自一腫瘤散佈至血管中且(例如)在血流中循環之細胞。一般而言，CTC以極其低之濃度存在於循環中。為檢定CTC，藉由此項技術中已知之各種技術自患者血液或血漿富集CTC。可針對特定標誌物使用此項技術中已知之方法(包含但不限於基於細胞計量術(例如，流動式細胞計量術)方法及基於IHC方法)將CTC染色。針對本文中闡述之設備、系統及方法，可使用一捕獲試劑捕獲或偵測CTC或者可將來自CTC之核酸、蛋白質或其他細胞周圍環境定目標為用於結合至一捕獲試劑或由一捕獲試劑偵測之目標分析物。 當偵測一CTC上或來自一CTC之一目標分析物時，例如，表達或含有CTC之目標分析物之一增加可幫助將受驗者識別為具有可能對一特定治療(例如，其與一目標分析物相關聯)作出回應之一癌或允許用(例如)對目標分析物之一抗體最佳化一治療方案。CTC量測及定量可提供關於(例如)腫瘤階段、對治療之回應、疾病進展或其一組合之資訊。自偵測CTC上之目標分析物獲得之資訊可用作(例如)一預後、預測或藥效生物標誌物。另外，可單獨或與對固體生檢樣本之額外腫瘤標誌物分析組合使用對一流體生檢樣本之CTC檢定。 術語「識別」一般係指基於一目標分析物至一捕獲試劑(其身份係已知的)之結合而判定該目標分析物之身份之程序。 術語「量測」一般係指基於一目標分析物至一捕獲試劑之結合而判定該目標分析物之量、數量、品質或性質之程序。 術語「定量」一般係指基於一目標分析物至一捕獲試劑之結合而判定該目標分析物之數量或濃度之程序。 術語「偵測」一般係指基於一目標分析物至一捕獲試劑之結合而判定該目標分析物之存在或不存在之程序。偵測包含但不限於識別、量測及定量。 術語「化學物」係指一物質、化合物、混合物、溶液、乳液、分散質、分子、離子、二聚物、諸如一聚合物或蛋白質之巨分子、生物分子、沈澱物、晶體、化學部分體或基團、粒子、奈米粒子、試劑、反應產物、溶劑或液體，其中之任一者可以固體、流體或氣體狀態存在且通常係一分析之對象。 術語「反應」係指一物理、化學、生物化學或生物轉化，其涉及至少一種化學物且一般涉及(在化學、生物化學及生物轉化之情形中)諸如共價、非共價、範德瓦爾斯(van der Waals)、氫或離子鍵之一或多個鍵之斷開或形成。該術語包含典型化學反應，諸如合成反應、中和反應、分解反應、置換反應、氧化還原反應、沈澱、結晶、燃燒反應及聚合反應，以及共價及非共價結合、相位改變、色彩改變、相位形成、結晶、溶解、光發射、光吸收或發射性質之改變、溫度改變或熱吸收或發射、構形改變及諸如一蛋白質之一巨分子之摺疊或展開。 如本文中所使用之「捕獲試劑」係能夠結合可直接或間接附接至一實質上固體材料之目標分析物或目標試劑之一分子或化合物。該捕獲試劑可係一化學物，且具體而言為針對其存在一天然生成目標分析物(例如，一抗體、多肽、DNA、RNA、細胞、病毒等)或針對其可製備一目標分析物的任一物質，且該捕獲試劑可在一檢定中結合至一或多個目標分析物。 如本文中所使用之「目標分析物」係將使用本揭露在測試樣本中偵測之物質。該目標分析物可係一化合物，且具體而言為針對其存在一天然生成捕獲試劑(例如，一抗體、多肽、DNA、RNA、細胞、病毒等)或針對其可製備一捕獲試劑的任一物質，且該目標分析物可在一檢定中結合至一或多個捕獲試劑。「目標分析物」亦包含任何抗原物質、抗體及其組合。該目標分析物可包含一蛋白質、一肽、一氨基酸、一碳水化合物、一激素、一類固醇、一維生素、包含出於治療目的而實行之彼等以及出於非法目的而實行之彼等之一藥物、一細菌、一病毒及以上物質中之任一者之代謝物或抗體。 如本文中所使用之「測試樣本」意指含有將使用本揭露偵測及檢定之目標分析物的組合物、溶液、物質、氣體或流體。該測試樣本可含有除目標分析物以外之其他組分，可具有一流體或一氣體之物理屬性，且可係為任一大小或體積，包含(舉例而言)一移動流體或氣體流。該測試樣本可含有除目標分析物以外之任何物質，只要其他物質不干擾目標分析物與捕獲試劑之結合或第一結合部件至第二結合部件之特定結合。測試樣本之實例包含但不限於天然生成及非天然生成樣本或其組合。天然生成測試樣本可係合成物或經合成的。天然生成測試樣本包含與一受驗者之身體中或上之任何地方隔離之體液(body fluid或bodily fluid)，包含但不限於血液、血漿、血清、尿、唾液或痰、脊髓液、腦脊髓液、胸膜液、乳頭吸出物、淋巴液、呼吸道、腸道及生殖泌尿道之液體、淚液、唾液、母乳、來自淋巴系統之液體、精液、腦脊髓液、器官系統內液體、腹水、腫瘤囊液、羊膜液及其組合，以及諸如地下水或廢水、土壤抽出液、空氣及農藥殘留或與食品相關之樣本的環境樣本。 所偵測物質可包含(例如)核酸(包含DNA及RNA)、激素、不同病原體(包含導致其宿主之疾病或患病之一生物劑，諸如一病毒(例如，H7N9或HIV)、一原蟲(例如，瘧原蟲導致之瘧疾)或一細菌(例如，大腸桿菌 或結核分枝桿菌))、蛋白質、抗體、各種藥物或治療或其他化學或生物物質，包含氫或其他離子、非離子分子或化合物、多醣、諸如化學組合庫成員之小化學化合物及諸如此類。所偵測或所判定參數可包含但不限於(例如) pH改變、乳糖改變、改變之濃度、每單位時間之粒子(其中一液體在裝置上方流動一時間週期以偵測粒子，例如，稀疏之粒子)及其他參數。 如本文中所使用，術語「固定化」在關於(例如)一捕獲試劑使用時包含將處於一分子位準之捕獲試劑實質上附接至一表面。舉例而言，一捕獲試劑可使用吸附技術固定化至基板材料之一表面，該等吸附技術包含非共價相互作用(例如，靜電力、範德瓦爾斯及疏水介面之脫水)及其中官能基團或連結器促進將捕獲試劑附接至表面之共價結合技術。將一捕獲試劑固定化一基板材料之一表面可基於基板表面之性質、攜載捕獲試劑之介質及捕獲試劑之性質。在某些情形中，可首先改質一基板表面以使官能基團結合至該表面。該等官能基團可然後結合至生物分子或者生物或化學物質以使該等官能基團固定化於其上。 術語「核酸」一般係指經由磷酸二酯鍵彼此連接之一核苷酸集合且係指自然中存在之一天然生成核苷酸所連接之一天然生成核酸，諸如包括使腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶及胸嘧啶中之任何者彼此連接之去氧核苷酸之DNA及/或包括使腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶及尿嘧啶中之任何者彼此連接之核糖核苷酸之RNA。另外，非天然生成核苷酸及非天然生成核酸在本揭露之核酸之範疇內。實例包含肽核酸(PNA)、具有磷酸基團之肽核酸(PHONA)、橋接核酸/鎖定核酸(BNA/LNA)及嗎啉基核酸。進一步實例包含化學改質之核酸及核酸類似物，諸如甲基膦酸酯DNA/RNA、硫代磷酸酯DNA/RNA、氨基磷酸酯DNA/RNA及2'-0-甲基DNA/RNA。核酸包含可經改質之彼等核酸。舉例而言，一核酸中之一磷酸基、一糖及/或一鹼可標記為必要的。用於此項技術中已知之核酸標記之任何物質可用於標記。其實例包含但不限於放射性同位素(例如，32P、3H及14C)、DIG、生物素、螢光染料(例如，FITC、Texas、cy3、cy5、cy7、FAM、HEX、VIC、JOE、Rox、TET、Bodipy493、NBD及TAMRA)及發光物質(例如，吖啶酯)。 如本文中所使用之適配體係指結合至一特定目標分子之寡核酸或肽分子。使用單股核酸(適配體)作為用於蛋白質結合之親和力分子之概念最初在1990年(Ellington及Szostak 1990年、1992年；Tuerk及Gold 1990年)揭露，且基於在存在一目標之情況下將短序列摺疊至結合具有高親和力及特異性之目標之獨特三維結構中之能力。Eugene W. M Ng等人在2006年揭露適配體係經選擇以用於至分子目標之高親和力結合之寡核苷酸配位子。 如本文中所使用之術語「抗體」係指能夠非共價地、可逆地且以一特定方式結合一對應抗原之免疫球蛋白家族之多肽。舉例而言，一天然生成IgG抗體係包括由二硫鍵互連之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈之四聚物。每一重鏈包括一重鏈可變區域(在本文中縮寫為VH)及一重鏈恆定區域。該重鏈恆定區域包括三個域：CH1、CH2及CH3。每一輕鏈包括一輕鏈可變區域(在本文中縮寫為VL)及一輕鏈恆定區域。該輕鏈恆定區域包括一個域CL。可將VH及VL區域進一步細分成超變區域(稱為互補性決定區域(CDR))及更保守之區域(稱為框架區域(FR))，二者穿插著。每一VH及VL由三個CDR及四個FR構成，其自胺基末端至羧基末端按下列次序配置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。該三個CDR構成可變域之大約15%至20%。重鏈及輕鏈之可變區域含有與一抗原相互作用之一結合域。抗體之恆定區域可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包含免疫系統之各種細胞(例如，效應物細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q))之結合。(Kuby免疫學，第四版，第四章，W.H. Freeman & Co.，紐約，2000年)。 術語「抗體」包含但不限於單株抗體、人抗體、人源化抗體、嵌合抗體及抗遺傳型(anti-Id)抗體(例如，包含本揭露之抗體之抗遺傳抗體)。該等抗體可係為任何同型/類別(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)或子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。 術語「聚合物」意指由彼此重複地連結之兩個或兩個以上建構組元(「單體單元」)組成之任一物質或化合物。舉例而言，「二聚物」係其中兩個建構組元已接合在一起之一化合物。聚合物包含縮合聚合物及加成聚合物兩者。縮合聚合物之典型實例包含聚醯胺、聚酯、蛋白質、羊毛、蠶絲、聚氨酯、纖維素及聚矽氧烷。加成聚合物之實例係聚乙烯、聚異丁烯、聚丙烯腈、聚(氯乙烯)及聚苯乙烯。其他實例包含具有增強電或光學性質(例如，一非線型光學性質)之聚合物，諸如導電或光致折射聚合物。聚合物包含線型聚合物及分枝聚合物兩者。生物感測盒體之概觀 圖1圖解說明整合在一起以形成一例示性生物感測盒體102之各種組件之一概觀。生物感測盒體102可包含經組態以控制既朝向又遠離一感測位置(在其中可偵測到一目標分析物之存在)之液體流動之複數個液體通道。 在此說明性實施例中，生物感測盒體102包含一FET感測器104陣列。FET感測器104構成生物感測盒體102之傳感器組件。FET感測器104可配置成一陣列且個別地經定址以偵測FET感測器感測層之表面處之結合事件。在一項實施例中，FET感測器104包含雙閘極背側FET感測器。在替代實施例中，可使用其他類型之基於FET感測器之感測器。 生物感測盒體102包含一生物介面106。生物介面106可耦合至雙閘極背側感測FET感測器104以促進雙閘極背側感測FET感測器104之表面處之結合反應，然後可偵測該結合反應。各種類型之生物分子可形成生物介面106之一部分，諸如DNA或RNA適配體及抗體(舉幾個實例)。本文中將詳細地論述關於生物介面之進一步細節及其相關聯化學及生物力學。 生物感測盒體102包含各種位準之晶片封裝108以便將一雙閘極背側感測FET感測器晶片整合至一液體環境中。生物感測盒體102亦包含具有微液體通道之一液體組件110以管理流體至FET感測器104之遞送。液體組件110亦併入有液體入口以用於與自生物感測盒體102之外側遞送之液體介接。 生物感測盒體102中之各種組件之整合產生可用於眾多各種生物感測應用之一緊湊且可攜式平臺。與整合式液體組件一起使用FET感測器在使用低樣本體積時產生準確結果。另外，生物感測盒體102可經組態以藉由一分析器以一完全自動方式操作，且然後在使用之後被處理掉。 將本文中之說明分成四個主要章節以進一步詳細地闡述生物感測盒體102之組件。第一章節將闡述雙閘極背側生物FET感測器104之配置及製作。第二章節將闡述封裝程序。第三章節將闡述液體組件110，且進一步闡述生物感測盒體102與一分析器之間的相互作用。最後章節將提供關於使用雙閘極背側FET感測器104之生物學及各種生物感測應用之細節。雙閘極背側 FET 感測器 雙閘極背側FET感測器利用半導體製造技術及生物捕獲試劑來形成靈敏且容易排列之感測器。雖然習用MOSFET具有連接至一單個電節點之一單個閘極電極，但雙閘極背側感測FET感測器具有兩個閘極電極，該兩個閘極電極中之每一者連接至一不同電節點。該兩個閘極電極中之一第一閘極電極在本文中稱為前側閘極且該兩個閘極電極中之第二閘極電極在本文中稱為背側閘極。前側閘極及背側閘極兩者皆經組態使得在操作中每一閘極可經電充電及/或放電且因此每一閘極影響雙閘極背側感測FET感測器之源極/汲極端子之間的電場。該前側閘極係導電的，藉由一前側閘極介電質與一通道區域分開，且經組態以藉由該前側閘極所耦合之一電路經充電及放電。該背側閘極通常藉由一背側閘極介電質與通道區域分開，且包含放置在該背側閘極介電質上之一生物功能化感測層。該背側閘極上之電荷量係是否已發生一生物辨識反應之一函數。在雙閘極背側感測FET感測器之典型操作中，將前側閘極充電至在一預定電壓範圍內之一電壓。前側閘極上之該電壓判定FET感測器之通道區域之一對應傳導率。對背側閘極上之電荷之一相對小的改變量改變通道區域之傳導率。傳導率之此改變指示一生物辨識反應。 FET感測器之一個優點係無標記操作之期望。具體而言，FET感測器使得能夠避免昂貴且耗時標記操作，諸如用(例如)螢光或放射性探針標記一分析物。 參考圖2，圖解說明一例示性雙閘極背側感測FET感測器200。雙閘極背側感測FET感測器200包含形成於基板214上方且藉由放置在基板214上之一介入介電質215與基板214分開之一控制閘極202。基板214進一步包含一源極區域204、一汲極區域206及在源極區域204與汲極區域206之間的一通道區域208。在一實施例中，基板214具有在大約100 nm與大約130 nm之間的一厚度。可使用適合CMOS程序技術來形成閘極202、源極區域204、汲極區域206及通道區域208。閘極202、源極區域204、汲極區域206及通道區域208形成一FET。一隔離層210放置在基板214之與閘極202相對之側上。在一項實施例中，隔離層210具有大約1 μm之一厚度。在本揭露中，閘極202放置在其上的基板214之側稱為基板214之「前側」。類似地，隔離層210放置在其上的基板214之側稱為「背側」。 一開口212提供於隔離層210中。開口212可與閘極202實質上對準。在其他實施例中，開口212大於閘極202且可在多個雙閘極背側感測FET感測器上方延伸。一介面層(未展示)可放置在開口212中在通道區域208之表面上。該介面層可操作以提供用於定位及固定化一或多個受體以用於偵測生物分子或生物實體之一介面。本文中提供關於介面層之進一步細節。 雙閘極背側感測FET感測器200包含至汲極區域206 (Vd 216)、源極區域204 (Vs 218)、閘極結構202 (前側閘極220)及/或主動區域208 (例如，背側閘極222)之電接點。應注意，背側閘極222不需要實體地接觸基板214或基板214上方之任何介面層。因此，雖然一習用FET使用一閘極接點來控制源極與汲極之間的半導體(例如，通道)之傳導性，但雙閘極背側感測FET感測器200允許形成於FET裝置之相對側上之受體來控制傳導性，同時閘極結構202提供用以控制傳導性之另一閘極。因此，雙閘極背側感測FET感測器200可用於偵測開口212周圍及/或其中之環境中之一或多個特定生物分子或生物實體，如使用本文中之各種實例更詳細地論述。 雙閘極背側感測FET感測器200可連接至額外被動組件，諸如電阻器、電容器、電感器及/或熔斷器；及其他主動組件，包含P通道場效應電晶體(PFET)、N通道場效應電晶體(NFET)、金屬氧化物半導體場效應電晶體(MOSFET)、高電壓電晶體及/或高頻率電晶體；其他適合組件；及/或其組合。應進一步理解，額外構件可添加在雙閘極背側感測FET感測器200中，且針對雙閘極背側感測FET感測器200之額外實施例可替換或刪去所闡述之構件中之某些構件。關於雙閘極背側感測FET感測器200之實例性製作程序之進一步細節可存在於共同擁有之第2013/0200438號美國專利申請案及第2014/0252421號美國專利申請案中。 參考圖3，圖解說明連接至位元線306及字線308之FET感測器304之一例示性可定址陣列300之一示意圖。應注意，術語位元線及字線在本文中用於指示與記憶體裝置中之陣列構造之類似點，然而，並不暗示記憶體裝置或一儲存陣列必需包含於該陣列中。可定址陣列300可具有與其他半導體裝置中所採用之陣列(諸如動態隨機存取記憶體(DRAM)陣列)之類似點。舉例而言，上文參考圖2所闡述之雙閘極背側感測FET感測器200可形成於一電容器將存在於一DRAM陣列中之一位置中。示意圖300僅係例示性的且將認識到其他組態係可能的。 FET感測器304可各自實質上類似於雙閘極背側感測FET感測器200。FET 302經組態以提供FET感測器304之一汲極端子與位元線306之間的連接。以此方式，FET 302類似於一DRAM陣列中之存取電晶體。在此例示性實施例中，FET感測器304係一雙閘極背側感測FET感測器且包含放置在上覆於一FET主動區域(放置在一反應位點處)上之一介電層上之一受體材料所提供之一感測閘極，及放置在上覆於該FET主動區域上之一介電層上之一閘極電極(例如，多晶矽)所提供之一控制閘極。 示意圖300展示在偵測引入至FET感測器304之最小生物分子或生物實體所提供之小訊號改變中可係有利之一陣列形成。使用位元線306及字線308之排列格式允許減小數目個輸入/輸出墊。放大器可用於增強訊號強度以改良具有示意圖300之電路配置之裝置之偵測能力。在一實施例中，當確證特定字線308及位元線306時，將接通對應存取電晶體302 (例如，像一開關一樣)。當相關聯FET感測器304之閘極(例如，諸如雙閘極背側感測FET感測器200之背側閘極222)使其電荷受生物分子存在影響時，FET感測器304將轉移電子且引發裝置之場效應充電，因此調變電流(例如，I_ds )。電流(例如，I_ds )或臨限值電壓(V_t )之改變可用於指示相關生物分子或生物實體之偵測。因此，具有示意圖300之裝置可達成一生物感測器應用，包含具有用於經增強靈敏度之差動感測之應用。 參考圖4，呈現一例示性佈局400。例示性佈局400包含配置為可個別定址像素402之一陣列401之存取電晶體302及FET感測器304。陣列401可包含任一數目個像素402。舉例而言，陣列401可包含128×128個像素。其他配置可包含256×256個像素或非正方形陣列，諸如128×256個像素。 每一像素402包含存取電晶體302及雙閘極背側感測FET感測器304連同可包含一或多個加熱器408及一溫度感測器410之其他組件。在此實例中，存取電晶體302係一n通道FET。一n通道FET 412亦可充當用於溫度感測器410之一存取電晶體。在說明性實例中，FET 302及412之閘極共同耦合，儘管此並非需要的。可使用行解碼器406及列解碼器404個別地定址每一像素402 (及其相關聯組件)。在一項實例中，每一像素402具有大約10微米乘以大約10微米之一大小。在另一實例中，每一像素402具有大約5微米乘以大約5微米之一大小，或具有大約2微米乘以大約2微米之一大小。 行解碼器406及列解碼器404可用於判定n通道FET 302及412之接通/關斷狀態。接通n通道FET 302將一電流提供至雙閘極背側感測FET感測器304之一S/D區域。當此等裝置接通時，一電流I_ds 流動穿過FET感測器304且可經量測。 加熱器408可用於局部增加一雙閘極背側感測FET感測器304周圍之一溫度。可使用任何已知技術構造加熱器408，諸如形成具有行進穿過其之一高電流之一金屬模型。加熱器408亦可係一熱電加熱器/冷卻器，如同一帕爾貼(Peltier)裝置。可在特定生物測試期間使用加熱器408，以便使DNA或RNA變性或為特定生物分子提供一更理想結合環境。溫度感測器410可用於量測雙閘極背側感測FET感測器304周圍之局部溫度。在一項實施例中，可形成一控制迴路以使用加熱器408及自溫度感測器410接收之回饋來控制溫度。在另一實施例中，加熱器408可係允許像素402內之組件之局部主動冷卻之一熱電加熱器/冷卻器。 參考圖5，提供一實例性雙閘極背側感測FET感測器500之一剖面。雙閘極背側感測FET感測器500係雙閘極背側感測FET感測器200之一項實施方案，因此用來自圖2之元件符號標記來自圖2之先前所闡述之元件且在此處不重複該等元件之說明。雙閘極背側感測FET感測器500包含閘極202、源極區域204、汲極區域206及通道區域208，其中源極區域204及汲極區域206形成於基板214內。閘極202、源極區域204、汲極區域206及通道區域208形成一FET。應注意，圖5之各種組件不意欲按比例繪製且為了視覺方便而放大，如熟習相關技術者將理解。 在一例示性實施例中，雙閘極背側感測FET感測器500耦合至與形成於基板214內之各種經摻雜區域及其他裝置進行電連接之金屬互連件502之各種層。可使用熟習相關技術者眾所周知之製作程序製造金屬互連件502。 雙閘極背側FET感測器500可包含與源極區域204及汲極區域206分開之一主體區域504。主體區域504可用於加偏壓於源極區域204與汲極區域206之間的主動區域208中之載子濃度。如此，一負電壓偏壓可施加至主體區域504以改良雙閘極背側FET感測器500之靈敏度。在一項實施例中，主體區域504與源極區域204電連接。在另一實施例中，主體區域504電接地。 雙閘極背側FET感測器500可耦合至在基板214內製作之額外電路506。電路506可包含任何數目個MOSFET裝置、電阻器、電容器或電感器以形成用以輔助雙閘極背側感測FET感測器500之操作之電路。舉例而言，行解碼器406及列解碼器404可形成於電路506中。電路506可包含任何放大器、類比/數位轉換器(ADC)、數位/類比轉換器(DAC)、電壓產生器、邏輯電路及DRAM記憶體(舉幾個實例)。額外電路506之組件中之所有或某些組件可整合在與雙閘極背側FET感測器500相同之基板214中。應理解，諸多FET感測器(每一者實質上類似於雙閘極背側FET感測器500)可整合在基板214上且耦合至額外電路506。在另一實例中，額外電路506之組件中之所有或某些組件提供於與基板214分開之另一半導體基板上。在又一實例中，額外電路506之某些組件整合在與雙閘極背側FET感測器500相同之基板214中，且額外電路506之某些組件提供於與基板214分開之另一半導體基板上。 仍參考圖5之說明性實例，雙閘極背側感測FET感測器500包含沈積在隔離層210上方且在通道區域208上方之開口內之一介面層508。在一項實施例中，介面層508具有在大約20Å與大約40 Å之間的一厚度。介面層508可係一高K介電材料，諸如矽酸鉿、氧化鉿、氧化鋯、氧化鋁、五氧化二鉭、二氧化鉿-氧化鋁(HfO₂ -Al₂ O₃ )合金或其任何組合。介面層508可充當用於附接捕獲試劑之一支撐件，如稍後在針對於生物感測之章節中將更詳細地論述。 現在將闡述充當一pH感測器之雙閘極背側FET感測器500之一實例性操作。簡而言之，一液體閘極510用於提供至雙閘極背側感測FET感測器之「第二閘極」之電接點。具有一給定pH之一溶液512提供於雙閘極背側感測FET感測器500之反應位點上方，且液體閘極510放在溶液512內。溶液之pH一般與溶液中之氫離子[H⁺ ]之濃度相關。離子在通道區域208上面之介面層508之表面附近之累積將影響形成源極區域204與汲極區域206之間的導電路徑之通道區域208內之反轉層之形成。此可藉由FET感測器之傳導率之改變來量測。在一項實施例中，液體閘極510在感測期間用作電晶體之閘極而閘極202保持浮動。在另一實施例中，液體閘極510在感測期間用作電晶體之閘極而閘極202以一給定電位加偏壓。舉例而言，閘極202可取決於應用而以-2V與2V之間的一電位加偏壓，而液體閘極510在一電壓範圍之間拂略。在另一實施例中，液體閘極510以一給定電位加偏壓(或接地)而閘極202在感測期間用作電晶體之閘極(例如，其電壓跨越一電位範圍拂略)。液體閘極510可由鉑形成或可由在電化學分析中常用於參考電極之任何其他材料形成。最常見參考電極係具有大約0.230 V之一穩定電位值之Ag/AgCl電極。 圖6A展示溶液中之離子結合至介面層508之一表面。介面層508之一最頂部原子層經繪示為各種懸掛[O^- ]、[OH]及[OH₂ ⁺ ]鍵。由於離子在表面上累積，因此總表面電荷影響電晶體之臨限值電壓。如本文中所使用，臨限值電壓係形成一FET感測器之源極與汲極之間的一少數載子導電路徑所需要的該FET感測器之閘極與源極之間的最小電位。總電荷亦與溶液之pH直接相關，因為正電荷之一較高累積表示一低pH而負電荷之一較高累積表示一高pH。圖6B圖解說明由於一n通道FET感測器中之不同pH值而產生之臨限值電壓之改變。如圖中可觀察到，臨限值電壓之一59 mV增加大致表示溶液之pH中之一者之一增加。換言之，一個pH改變在經量測為接通電晶體所需要之電壓時產生等效於59 mV之總表面電荷。晶片封裝 參考圖7，展示一半導體晶片702之一例示性平面圖。晶片702包含感測器陣列704、一選用參考電極706、類比電路708及I/O墊716。晶片702可係矽、砷化鎵或磷化銦(舉幾個實例)。晶片702可具有大約3 mm乘以大約2.5 mm之尺寸。 感測器陣列704表示諸如上文在圖2及圖5中所圖解說明之彼等之雙閘極背側感測FET感測器之陣列。該陣列可配置為如(舉例而言)圖4中所圖解說明之像素之一列-行矩陣。可用相同或不同捕獲試劑功能化感測器陣列704中之各種FET感測器以執行對各種分析物之生物感測。 參考電極706可圖案化於包含感測器陣列704之同一晶片702上。參考電極706可沿著一X或Y方向與感測器陣列704大致對準，使得一液體通道可放在感測器陣列704及參考電極706兩者上方。在另一實施例中，參考電極706提供於離開晶片702之別處。 參考電極706可包括具有一相對穩定電位之任一材料。實例性參考電極材料包含鉑或Ag/AgCl。在一基板表面上製作一Ag/AgCl電極在此項技術中係眾所周知的，如(舉例而言)由Moschou等人 的「用可商購PCB技術製造之Ag/AgCl偽參考電極之表面及電表徵(Surface and Electrical Characterization of Ag/AgCl Pseudo-Reference Electrodes Manufactured with Commercially Available PCB Technologies)」(感測器，15(8)卷，2015年，18102至18113頁)所闡述。 類比電路708可包含與感測器陣列704之操作相關之電路。如此，類比電路708可經組態以在與各種I/O墊716介接時將訊號提供至感測器陣列704且量測來自感測器陣列704之訊號。在一項實施例中，類比電路708包含一串列周邊介面(SPI) 712及感測器陣列電路714。在此實施例中，感測器陣列704與感測器陣列電路714之間的一間隔不短於大約135微米。 SPI 712可係用以促進感測器陣列電路714與下文更詳細地闡述之一分析器單元之間的資料傳輸之一串列介面電路。熟習相關技術者將很好地理解一SPI之一般操作。感測器陣列電路714可包含任何數目個參考電壓產生器、操作放大器、低通濾波器、ADC及DAC以將訊號提供至感測器陣列704且自感測器陣列704接收訊號。 在一項實例中，可使用感測器陣列電路714產生一偏壓參考電壓以將大約-0.24伏特之一負電壓偏壓提供至感測器陣列704中之一給定FET感測器或FET感測器集合之主體區域。在執行感測時亦可將一可調諧電壓提供至感測器陣列704中之一給定FET感測器或FET感測器集合之液體閘極。 當量測自感測器陣列704中之一給定FET感測器或一FET感測器集合接收之訊號(諸如Ids)時，感測器陣列電路714可接收所量測訊號且在所得訊號輸出至一I/O墊716之前使所量測訊號傳遞穿過一跨阻抗放大器(亦即，一電流/電壓轉換器)後續接著一或多個額外放大級、低通濾波器及最終一ADC。在放大所量測訊號之前亦可藉由自所量測訊號減去一背景AC訊號而減少來自所量測訊號之雜訊。亦可對一溫度訊號(自感測器陣列704中之一或多個溫度感測器接收)進行放大、濾波且使其在輸出至一I/O墊716之前傳遞穿過一ADC。 在各種實施例中，可沿著晶片702之周邊圖案化複數個I/O墊716。可提供比由晶片702之各種組件使用之實際輸入及輸出多得多之I/O墊。在一項實施例中，可使用線接合技術將各種I/O墊716耦合至接合至晶片702之另一基板或封裝。在一項特定實施例中，可圍繞晶片702之周邊圖案化32個I/O墊。一給定I/O墊716之大小可係大約80微米乘以大約70微米，且I/O墊716之間的間距可係大約150微米。感測器陣列704與一最近I/O墊716之間的一間隔可不短於大約400微米，而I/O墊716與晶片702之一最外邊緣之間的一間隔可不短於大約177.5微米。 參考圖8，圖解說明用於晶片702之一例示性封裝方案。具有其I/O墊716之晶片702接合至一載體層802。載體層802可係另一半導體基板，諸如一矽基板。在另一實例中，載體層802係一絕緣體，諸如一硬塑膠材料。晶片702可使用任何已知結合技術(諸如藉由使用焊料或一黏合劑)結合至載體層802。 在一項實施例中，載體層802包含填充有一導電材料804之複數個通孔。導電材料804可係任何金屬，諸如但不限於錫、銅、鋁、金或其任一合金。導電材料804可包含在載體層802之一底部表面805處之一焊料凸塊或焊料球。焊料可延伸超過表面805。 根據一實施例，晶片封裝亦包含鄰接晶片702之側之一第一絕緣層806。第一絕緣層806亦可係填充晶片702周圍之區且可輔助將晶片702固定於適當位置中之一塑膠材料或樹脂。在一例示性實施例中，第一絕緣層806包含亦填充有導電插塞808之通孔。導電插塞808可係與導電材料804相同之材料。導電插塞808在導電材料804之對應區上方實質上對準使得在導電插塞808與導電材料804之間形成一歐姆接點。 一旦晶片702已固定至載體層802，且使第一絕緣層806圍繞其，便可進行I/O墊716與導電插塞808之間的電連接812。可使用線接合技術形成電連接812，如熟習相關技術者將理解。在另一實例中，使用微影圖案化技術形成電連接812以圖案化用以電連接I/O墊71與對應導電插塞808之一導電跡線。一旦形成電連接812，便可沈積一第二絕緣層810以保護電連接812免受環境影響。第二絕緣層810可係與第一絕緣層806相同之材料。第二絕緣層810可係圍繞電連接812流動且然後硬化以形成一保護殼體之一樹脂材料。一開口814形成於第二絕緣層810內以形成朝向存在於晶片702上之感測器陣列之一路徑。在其中一參考電極亦圖案化於晶片702上之一實施例中，然後開口814將形成朝向感測器陣列及參考電極之一路徑。 一最終晶片封裝816包含晶片702，晶片702結合至載體層802且電連接至在載體層802之底部表面805上之各種導電焊料點或金屬墊。亦經由第一絕緣層806及第二絕緣層810保護晶片702免受環境影響。晶片封裝816可更容易地經處置且耦合至一較大基板，諸如一印刷電路板(PCB)。在某些實施例中，晶片封裝816可耦合至一或多個散熱器以提供自晶片702至周圍空氣中或至晶片封裝816所耦合之任何基板中之一更有效熱耗散路徑。在其他實施例中，晶片封裝816可耦合至一帕爾貼裝置以提供熱電加熱及/或冷卻。 參考圖9之說明性實施例，晶片封裝816與一基板902接合在一起。基板902可係包含用以與載體層802之底部表面上之焊料或導電墊進行電接觸之導電接點墊的一PCB。可執行一覆晶接合技術以將晶片封裝816接合至基板902之表面上。簡而言之，沿著載體層802之底部表面之焊料或導電墊對準至圖案化於基板902上之對應導電墊，且接合在一起以將晶片封裝816實體地附接至基板902且將I/O墊自晶片702電耦合至存在於基板902上之導電跡線。基板902上之該等導電跡線可端接在邊緣連接器908中。 一或多個邊緣連接器908可提供至晶片702之電連接。一或多個其他邊緣連接器908可提供至圖案化於基板902之一表面上之一參考電極906之電連接。使用參考電極906可消除對在晶片702上提供一參考電極之需要。可使用諸如但不限於銅、金或鋁之一金屬圖案化一或多個邊緣連接器908中之每一者。可使用與上文針對晶片702上之參考電極706所論述之彼等類似之技術製作參考電極906。 例示性晶片封裝816之尺寸可在大約1至2公分乘以1至2公分之間或更小，而基板902之尺寸可在3至4公分乘以3至4公分之間或更小。 圖解說明在晶片702上方至少暴露晶片702之感測器陣列之開口814。在一例示性實施例中，開口814沿著一X或Y方向與參考電極906大致對準，使得一液體通道可放在開口814及參考電極906兩者上方。液體設計 參考圖10，提供一例示性液體盒體1000之一示意圖。該示意圖圖解說明盒體1000之一俯視圖，且應注意，並非所展示之所有元件在同一水平面上。而且，各種液體通道之特定尺寸及比例為了經改良可視化而有目的地未按比例繪製。盒體1000包含一外殼1002。外殼1002可使用射出成型、鑄造或3-D印刷技術(舉幾個實例)由任何塑膠材料(諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA))形成。外殼1002可由機械地或透過一黏合劑之使用連接在一起之一個以上區段形成。在一項實施例中，各種液體通道及室成型在外殼1002之一或多個組件內。在另一實施例中，各種液體通道及室由一不同成型聚合物材料(諸如聚二甲基矽氧烷(PDMS))形成。外殼1002之總體尺寸可在大約4公分至大約7公分乘以大約4公分至大約7公分之間。隨著技術進展，外殼1002可變得甚至更小。在一實施例中，具有經封裝晶片802之基板902放置在外殼1002內。在一項實例中，基板902之僅一部分封圍在外殼1002內，而邊緣連接器908暴露在外殼1002外側。 例示性外殼1002之液體設計包含至少一第一通道1004、一第二通道1006及一第三通道1008。第一通道1004及第二通道1006中之每一者分別包含一對應液體入口1010a及1010b。該等液體入口提供用以將液體自盒體1000之外側注入至盒體1000中之區。該等液體入口亦可提供用以將液體自盒體1000排出至盒體1000之外側之區。第三通道1008可在接合至基板902之經封裝晶片802上方對準。在一項實施例中，感測器陣列上方之開口814實質上在第三通道1008內。根據一實施例，圖案化於基板902上之參考電極906亦經對準為在第三通道1008內。 第一通道1004、第二通道1006及第三通道1008中之每一者可具有在大約一毫米與三毫米之間的通道寬度。通道高度可係大約1毫米。在另一實施例中，第一通道1004、第二通道1006及第三通道1008中之一或多者係具有小於1 mm之寬度及高度尺寸之微液體通道。第一通道1004、第二通道1006及第三通道1008中之每一者可具有一矩形、正方形或半圓形剖面。 在某些實施例中，第一通道1004及第二通道1006中之一或多者與第三通道1008連接。以此方式，流動穿過第一通道1004之液體將最終流動穿過第三通道1008，且類似地流動穿過第二通道1006之液體將最終流動穿過第三通道1008。在某些實施例中，第三通道1008最終流動至收集流動穿過盒體1000之所有液體之一廢物室1016中。廢物室1016可包含通向大氣之一通氣孔(未展示)以避免背壓在液體系統內積聚。 在某些實施例中，每一入口1010a及1010b分別包含一插塞1012a及1012b。插塞1012a/1012b可係緊密地裝配在入口l0l0a/l0l0b內以密封入口而阻止任何液體洩漏之一柔軟柔性材料。插塞1012a/1012b可係一聚合物材料(諸如聚四氟乙烯(PTFE))或軟木。插塞1012a/1012b可密封入口l0l0a/l0l0b同時允許一毛細管刺穿插塞1012a/1012b而不危及液體密封。該毛細管可係一針狀管，諸如一注射器針。該毛細管可包括一硬剛性材料，諸如一金屬或硬塑膠。稍後將在論述盒體1000與一分析器之耦合時更詳細地闡述毛細管至盒體1000之耦合。 盒體1000包含經配置以將一樣本引入至第一通道1004 (如圖10中所展示)或第二通道1006中之一樣本入口1014。在一項實例中，可經由樣本入口1014將一血液樣本放至液體系統中。一旦已引入樣本，便可使用一蓋或任一其他類似結構密封樣本入口1014以提供圍繞樣本入口1014之一防漏密封。在圖10之所圖解說明之通道配置中，自入口1010a流動穿過第一通道1004之液體將與經由樣本入口1014引入之一樣本混合且混合物將在第三通道1008中之開口814及參考電極906上方流動。一旦樣本已遞送至經由開口814暴露之感測器陣列，可發生生物分子之間的相互作用且FET感測器感測器可用於偵測樣本中之特定分析物之存在，或量測該等特定分析物之濃度。可使用壓力驅動流使液體沿著各種通道且在各種通道之間移動。壓力可由迫使流體或空氣穿過盒體1000之一注射器或由推擠流體之增壓空氣(舉幾個實例)引起。用於輸送流體穿過盒體1000之技術之其他實例包含電潤濕或使用一晶片上蠕動泵。在某些實施例中，可使用此項技術中已知之各種晶片上混合方法中之任一者在盒體1000內發生液體混合。盒體1000之液體通道之尺寸可足夠大使得在流體流動穿過通道時由於流體之紊流而發生某種液體混合。應理解，樣本入口1014之位置可變化。舉例而言，樣本入口1014可位於開口814正上方使得引入至樣本入口1014中之一樣本亦引入至經由開口814暴露之感測器陣列上方。 根據一實施例，一但基板902已整合至外殼1002中，便可用各種捕獲試劑功能化經由開口814存取之感測器陣列。此程序可涉及使包括捕獲試劑之一流體緩衝劑流動穿過第三通道1008，使得捕獲試劑具有結合至感測器陣列中之各種FET感測器之機會。在另一實例中，當樣本入口1014定位在開口814上方時捕獲試劑放置在開口814正上方。在已固定化捕獲試劑之後，可密封樣本入口1014使得盒體1000可經儲存直至其準備好執行一生物感測測試為止。捕獲試劑可保持在其初始緩衝劑溶液內，或在盒體1000等待測試時可引入一新鮮緩衝劑溶液以保存捕獲試劑。本文中提供不同捕獲試劑及用捕獲試劑執行之測試之實例。 參考圖11，圖解說明用於盒體1000之各種液體通道之另一設計。在此設計中，具有一第一入口1102a之一第一通道1104及具有一入口1102b之一第二通道1106在具有一樣本入口1110之一區處會聚。使開口814在其內對準之一第三通道1108與第一通道1104及第二通道1106在樣本入口1110處連接。開口814提供向下至一晶片之一路徑以至少將晶片上之感測器陣列暴露至第三通道1108中之液體。自第一通道1104或第二通道1106流動穿過第三通道1108之液體最終收集在廢物室1112內。可基於各種通道之幾何形狀或藉由使用閥來封鎖特定通道而將液體朝向廢物室1112引導。樣本入口1110亦可位於開口814上方。 第一通道1104、第二通道1106及第三通道1108中之一或多者可包含一氣泡陷阱1114。氣泡陷阱1114可表示具有一突然較大剖面(或一較高「天花板」)使得存在於溶液內之任何空氣可上升至在氣泡陷阱1114處形成之額外空間中的液體通道之一區。可利用而且熟習相關技術者將理解其他氣泡陷阱設計。在溶液到達開口814下面之感測器陣列之前自溶液移除空氣泡可係重要的以確保準確感測結果。 參考圖12，圖解說明盒體1000耦合至用於執行生物感測之一分析器1200。可藉由(舉例而言)將盒體1000壓在分析器1200之一接收埠上而使盒體1000與分析器1200實體接觸。分析器1200之該接收埠可包含電墊以形成至邊緣連接器908中之某些或全部邊緣連接器之歐姆接點。基板902之一邊緣可緊密地裝配至分析器1200之一接收埠中使得邊緣連接器908壓在分析器1200之對應導電墊上。組裝盒體1000與分析器1200之其他方法包含將其搭扣在一起、將一者插塞至另一者中以及其他。分析器1200可係足夠小以可容易地攜帶且可剛好放入一成人手之手掌中。 在某些實施例中，分析器1200包含至少一第一注射器1202a及一第二注射器1202b。第一注射器1202a及第二注射器1202b中之每一者可包含在盒體1000之操作期間使用之緩衝劑或其他液體。注射器1202a/1202b各自包含可經對準以延伸至遠離分析器1200之一剩餘部分之空間中之一針1204a/1204b。在某些實施例中，針1204a/1204b可經對準使得將盒體1000壓在分析器1200之一接收埠上致使針1204a/1204b刺穿對應插塞1012a/1012b且進入入口l010a/l0l0b。在此實施例中，針1204a/1204b係刺穿對應插塞1012a/1012b之一毛細管之一項實例。因此，形成一防漏密封以將溶液自每一注射器1202a/1202b轉移至盒體1000之對應入口l0l0a/l0l0b中。應理解，儘管此說明僅闡述與兩個輸入埠對準之兩個注射器，但可使用任何數目個注射器及液體輸入埠，包含其中僅一個注射器用於與一單個入口耦合之一實例。每一注射器1202a/1202b可預裝載有供在各種測試中使用之溶液。在另一實施例中，一使用者可容易地移除且用一不同注射器替換每一注射器1202a/1202b。 每一注射器1202a/1202b可使其相關聯活塞經由一對應致動器1206a/1206b受控制。致動器1206a/1206b之實例包含一步進馬達或一感應馬達。致動器1206a/1206b按壓注射器1202a/1202b之活塞之速度將直接影響盒體1000之液體通道內之溶液之流率。致動器1206a/1206b可經由馬達控制模組1208a/1208b受控制。馬達控制模組1208a/1208b包含產生電壓以用於控制致動器1206a/1206b之速度及操作所需要之電路，如熟習相關技術者將理解。 對盒體1000之邊緣連接器908進行之所有電連接可路由至感測電子器件1210。感測電子器件1210可包含經設計以既提供又接收感測電子器件1210與邊緣連接器908之間的眾多不同電訊號之任何數目個離散電路、積體電路及離散類比電路組件。舉例而言，感測電子器件1210可經組態以將電力、接地及時脈訊號提供至邊緣連接器908，該等信號可隨後用於對晶片702上之感測器陣列及其他電子器件進行供電及操作。感測電子器件1210亦可提供各種電壓偏壓位準以用於啟動感測器陣列內之特定FET感測器之閘極。感測電子器件1210可接收表示自特定FET感測器量測之汲極電流之訊號及表示來自晶片702上之溫度感測器之輸出之訊號。感測電子器件1210可將此所接收資料儲存於一記憶體中，或可使用所接收資料來變更電壓偏壓位準，或改變由晶片702上之加熱器產生之一熱量。一般而言，感測電子器件1210控制與由盒體1000之感測器陣列執行之生物感測相關之所有發訊號。 在某些實施例中，分析器1200亦包含控制分析器1200之其他模組(諸如馬達控制模組1208a/1208b及感測電子器件1210)中之每一者之功能及定時之一處理器1212。處理器1212可係任一類型之中央處理單元(CPU)或微控制器且可由一使用者程式化以執行與分析器1200之操作相關之特定功能。處理器1212可經組態以分析自感測電子器件1210接收之訊號以判定來自盒體1000中之樣本之一給定分析物之一濃度位準。與所判定濃度位準相關之資料可儲存於分析器1200之一記憶體中。在另一實施例中，感測電子器件1210判定來自盒體1000中之樣本之一給定分析物之一濃度位準，且進一步經組態以將與所判定濃度位準相關之資料儲存於分析器1200之一記憶體中。 在某些實施例中，分析器1200包含經設計以將資料傳達至一外部處理裝置之一通信模組1214。處理器1212可與通信模組1214電耦合以控制資料傳送。通信可係有線的或無線的。有線通信之實例包含經由一網路電纜或一通用串列匯流排(USB)電纜進行資料傳送。無線通信可包含無線電RF傳輸、藍芽、WiFi、3G或4G。通信模組1214亦可經設計以接收來自外部處理裝置之資料。舉例而言，用於如何操作分析器1200之各種組件之一程式可傳輸至通信模組1214且由處理器1212執行。通信模組1214可包含任一數目個眾所周知之硬體元件以促進類比及/或數位資料傳輸及接收。 在已執行一生物感測測試之後，盒體1000可自分析器1200移除且被丟棄。另外，注射器1202a/1202b可自分析器1200移除且被丟棄。因此，所有試劑保持含納在盒體1000或注射器1202a/1202b內且不會發生對分析器1200之任一其他部分之污染。以此方式，一單個分析器1200可重用於測試任一數目個額外盒體，其中每一盒體可用不同捕獲試劑個別地功能化以執行一不同生物感測測試。 在另一實施例中，注射器1202a/1202b整合在盒體1000上，且盒體1000與分析器1200之間的耦合將注射器1202a/1202b之相關聯活塞與分析器1200上之致動器1206a/1206b對準。在此實施例中，分析器1200完全擺脫任何攜載試劑容器。 在另一實施例中，盒體1000包含刺穿對應插塞1012a/1012b之一或多個毛細管。在此實施例中，當發生盒體1000與分析器1200之間的耦合時，毛細管與分析器1200中之注射器1202a/1202b之剩餘部分以液體方式耦合。在已執行一生物感測測試之後，盒體1000連同其毛細管可自分析器1200移除且被丟棄。 參考圖13，呈現一實例性方法1300。可在盒體1000已耦合至分析器1200之後由分析器1200執行方法1300。可在方法1300之所圖解說明操作之前、之間或之後執行方法1300中未圖解說明之與液體處置及電量測相關之其他操作。可以不同於所圖解說明之次序之一次序執行方法1300之各種操作。在一實施例中，在捕獲試劑已經固定化在盒體1000內之後執行方法1300。 在方塊1302處，一第一溶液流動穿過一盒體之一第一通道。該第一溶液可經由耦合至該第一通道之一入口進入該盒體。該第一溶液可由使其針刺穿放置在該第一通道之該入口處之一插塞之一注射器提供。該第一溶液可包含一緩衝劑溶液以提供一穩定pH環境。 在方塊1304處，在第一溶液中校準感測器陣列之雙閘極背側感測FET感測器。可執行該校準以量測各種FET感測器之一雜訊或背景訊號。此量測可經儲存且稍後在偵測生物分子時自所量測訊號減去以嘗試減少雜訊且達成一更清晰偵測訊號。第一溶液必須存在於在主要偵測通道內圖案化之感測器陣列及參考電極上方以執行校準。在某些實施例中，第一溶液在校準量測期間不流動。在某些實施例中，校準量測表示FET感測器之基線臨限值電壓。 在方塊1306處，經由一樣本入口將一樣本輸入至盒體之液體網路中。該樣本可係任何流體樣本，包含一血液樣本。在某些實施例中，該樣本係在溶液內解離之一半固體樣本。在已經由樣本入口輸入樣本之後，可藉由使用一蓋或其他類似結構密封樣本入口。 在方塊1308處，一第二溶液流動穿過盒體之一第二通道。該第二溶液可係與第一溶液相同之溶液。該第二溶液可橫越具有在方塊1306處輸入至液體系統中之樣本之路徑，且與該樣本混合。樣本與第二溶液之混合物可然後流動穿過第二通道且進入感測器陣列位於其中之主要偵測通道。第二溶液可係一緩衝劑溶液。在一項實例中，第二溶液係一溶化緩衝劑溶液。可使用壓力驅動流使第二溶液沿著各種通道且在各種通道之間移動。壓力可由迫使流體或空氣穿過盒體之一注射器或由推擠第二溶液之增壓空氣(舉幾個實例)引起。用於輸送第二溶液穿過盒體之技術之其他實例包含電潤濕或使用一晶片上蠕動泵。 在方塊1310處，在感測器陣列上方培養存在於樣本內之生物分子。培養可持續任一給定時間量，舉例而言，在30秒與10分鐘之間。在培養期間，與第二溶液混合之樣本可不流動，或可以一非常慢流率流動。該流率可經設計使得新鮮溶液隨著時間的過去而呈現在感測器陣列上方，但流量係不太強大的而不能導致對捕獲試劑之破壞或不允許發生結合反應。 在方塊1312處，在培養時間已期滿之後，一第三溶液流動穿過盒體之第一通道且穿過主要偵測通道以將與第二溶液混合之實質上全部樣本推動至廢物室中。可在一給定時間週期內透過主要偵測通道注入第三溶液以確保已自主要偵測通道清除樣本。在方塊1312中使用之第三溶液理想地應係與第一溶液相同之溶液。在另一實施例中，第三溶液不同於第一溶液。第三溶液可係一緩衝劑溶液。 在方塊1314處，量測來自感測器陣列之輸出以判定是否發生任何結合反應。感測器輸出可係自感測器陣列中之雙閘極背側感測FET感測器中之一或多者量測之一汲極電流。可比較該所量測汲極電流與在於方塊1304中校準同一感測器期間量測之一汲極電流。若臨限值電壓(例如，大致對應於接通FET且致使汲極電流流動所需要之電壓)已自校準感測器時改變，則可判定已發生一結合反應且一目標分析物存在於樣本中。臨限值電壓改變之量及正負號可取決於眾多因素，諸如雙閘極背側感測FET感測器是一n通道裝置還是一p通道裝置、所偵測之分析物之類型及與分析物相關聯之正或負電荷量。在另一實例中，來自感測器陣列之所量測輸出係臨限值電壓自身，可比較該臨限值電壓與在於方塊1304中校準同一感測器期間所量測之一臨限值電壓。化學、生物學及介面 如本申請案中所闡述之本揭露之設備、系統及方法可用於偵測及/或監測各種實體之間的相互作用。此等相互作用包含用以偵測一測試樣本中之目標分析物之生物及化學反應。作為一實例，可監測包含物理、化學、生物化學或生物轉化之反應以偵測中間物、副產物、產物及其組合之產生。另外，本揭露之設備、系統及方法可用於在如本文中所闡述之各種檢定(包含但不限於在流體生檢中使用之循環腫瘤細胞檢定及用以偵測重金屬及其他環境污染物之存在之螯合檢定)中偵測此等反應。可以一單個格式或以一陣列格式監測此等檢定及反應以偵測(例如)多個目標分析物。運用 DGBSS FET 感測器之生物感測實例 參考圖14，使用上文所闡述之雙閘極背側感測FET感測器執行一實例性生物感測測試。探針DNA 1404 (一捕獲試劑之一實例)經由一連結分子1402結合至介面層508。連結分子1402可具有結合至介面層508之一部分之一反應化學基團。連結分子之一實例包含硫醇。連結分子亦可經由介面層508之表面之矽烷化或藉由將介面層508之表面暴露於氨(NH₃ )電漿以便在表面上形成反應NH₂ 基團而形成。矽烷化程序涉及將介面層508之表面循序地暴露於不同化學物以在介面層508之表面上積聚共價結合分子，如熟習相關技術者一般將理解。探針DNA 1404表示單股DNA。根據一實施例，在執行方法1300之任何步驟之前將連結分子1402結合至介面層508。亦可在執行方法1300之任何步驟之前將探針DNA 1404結合至連結分子1402。在另一實例中，在方法1300之方塊1302處將探針DNA 1404結合至連結分子1402。 根據一實施例，圖14中所圖解說明之雙閘極背側感測FET感測器係將存在於一晶片(諸如上文所闡述之晶片702)上之一感測器陣列內之一個FET。可在將一含晶圓晶片702切塊以將晶片702與晶圓分開之前將連結分子1402結合至介面層508。 可在使FET感測器經受樣本1401之前將探針DNA 1404固定化在介面層508上。樣本1401可包含強有力地結合至其匹配探針DNA 1404之匹配單股DNA序列1406。額外DNA之結合增加存在於介面層508上且在FET感測器之通道區域208正上面之負電荷。 圖15A中概念地圖解說明DNA結合。在此處，具有核酸序列TCGA之探針DNA結合至具有核酸序列AGCT之其互補匹配股。任何不匹配序列將不與探針DNA序列雜交。匹配DNA之結合增加在介面層508之介面處積聚之負電荷。在圖15A中所圖解說明之實例中，介面層508係氧化鉿。 圖15B圖解說明當匹配DNA結合至介面層508之表面時雙閘極背側感測FET感測器之臨限值電壓之一移位。簡而言之，電壓施加至液體閘極510直至FET感測器「接通」且電流在汲極區域206與源極區域204之間流動為止。當更多負電荷由於互補DNA結合而存在於介面層508處時，需要一較高電壓以在通道區域208內形成導電反轉層。因此，根據一實施例，在FET感測器導電且I_ds 電流流動之前可將一較高電壓施加至液體閘極510。臨限值電壓之此差可經量測且用於不僅判定匹配DNA序列之目標之存在，而且判定其濃度。應理解，介面層508處之一淨所累積正電荷將致使臨限值電壓減小而非增加。另外，臨限值電壓之改變針對一n通道FET與一p通道FET相比較將具有相反正負號。 參考圖16，使用雙閘極背側感測FET感測器執行另一實例性生物感測測試。探針抗體1604 (捕獲試劑之另一實例)經由連結分子1602結合至介面層508。連結分子1602可具有結合至介面層508之一部分之一反應化學基團。一樣本溶液1601可提供於探針抗體1604上方以判定匹配抗原是否存在於樣本溶液1601內。根據一實施例，在執行方法1300之任何步驟之前將連結分子1602結合至介面層508。亦可在執行方法1300之任何步驟之前將探針抗體1604結合至連結分子1602。在另一實例中，在方法1300之方塊1302處將探針抗體1604結合至連結分子1602。 參考圖17，圖解說明匹配抗原至探針抗體1604之結合程序。在此處，匹配抗原將結合至固定化探針抗體而不匹配抗原將不結合。類似於上文所闡述之DNA雜交程序，匹配抗原將改變存在於介面層508處之所累積電荷。以與上文參考圖15B已經論述實質上相同之方式量測歸因於來自匹配抗體結合至探針抗體之所累積電荷的臨限值電壓之移位。最後備註 應理解，實施方式章節而非本揭露摘要章節意欲用於解釋申請專利範圍。本揭露摘要章節可陳述如發明人所預期之本揭露之一或多個而非全部例示性實施例，且因此不意欲以任一方式限制本揭露及所附申請專利範圍。 應理解，本文中之措辭或術語係出於說明而非限制目的，使得本說明書之術語或措辭將由熟習此項技術者鑒於教示及指導而解釋。 本揭露之寬度及範疇不應受上文所闡述之例示性實施例中之任一者限制，而應僅根據所附申請專利範圍及其等效內容來定義。

102‧‧‧生物感測盒體

104‧‧‧場效應電晶體感測器/雙閘極背側感測場效應電晶體感測器/雙閘極背側生物場效應電晶體感測器/雙閘極背側場效應電晶體感測器

106‧‧‧生物介面

108‧‧‧晶片封裝

110‧‧‧液體組件

200‧‧‧雙閘極背側感測場效應電晶體感測器

202‧‧‧控制閘極/閘極/閘極結構

204‧‧‧源極區域

206‧‧‧汲極區域

208‧‧‧通道區域/主動區域

210‧‧‧隔離層

212‧‧‧開口

214‧‧‧基板

215‧‧‧介入介電質

220‧‧‧前側閘極

222‧‧‧背側閘極

300‧‧‧可定址陣列/示意圖

302‧‧‧場效應電晶體/存取電晶體/n通道場效應電晶體

304‧‧‧場效應電晶體感測器/雙閘極背側感測場效應電晶體感測器

306‧‧‧位元線

308‧‧‧字線

400‧‧‧例示性佈局

401‧‧‧陣列

402‧‧‧可個別定址像素/像素

404‧‧‧列解碼器

406‧‧‧行解碼器

408‧‧‧加熱器

410‧‧‧溫度感測器

412‧‧‧n通道場效應電晶體/場效應電晶體

500‧‧‧雙閘極背側感測場效應電晶體感測器/雙閘極背側場效應電晶體感測器

502‧‧‧金屬互連件

504‧‧‧主體區域

506‧‧‧電路/額外電路

508‧‧‧介面層

510‧‧‧液體閘極

512‧‧‧溶液

702‧‧‧半導體晶片/晶片/含晶圓晶片

704‧‧‧感測器陣列

706‧‧‧參考電極

708‧‧‧類比電路

712‧‧‧串列周邊介面

714‧‧‧感測器陣列電路

716‧‧‧輸入/輸出墊

802‧‧‧載體層/經封裝晶片

804‧‧‧導電材料

805‧‧‧底部表面/表面

806‧‧‧第一絕緣層

808‧‧‧導電插塞

810‧‧‧第二絕緣層

812‧‧‧電連接

814‧‧‧開口

816‧‧‧最終晶片封裝/晶片封裝

902‧‧‧基板

906‧‧‧參考電極

908‧‧‧邊緣連接器

1000‧‧‧液體盒體/盒體

1002‧‧‧外殼

1004‧‧‧第一通道

1006‧‧‧第二通道

1008‧‧‧第三通道

1010a‧‧‧液體入口/入口

1010b‧‧‧液體入口/入口

1012a‧‧‧插塞

1012b‧‧‧插塞

1014‧‧‧樣本入口

1016‧‧‧廢物室

1102a‧‧‧第一入口

1102b‧‧‧入口

1104‧‧‧第一通道

1106‧‧‧第二通道

1108‧‧‧第三通道

1110‧‧‧樣本入口

1112‧‧‧廢物室

1114‧‧‧氣泡陷阱

1200‧‧‧分析器

1202a‧‧‧第一注射器/注射器

1202b‧‧‧第二注射器/注射器

1204a‧‧‧針

1204b‧‧‧針

1206a‧‧‧致動器

1206b‧‧‧致動器

1208a‧‧‧馬達控制模組

1208b‧‧‧馬達控制模組

1210‧‧‧感測電子器件

1212‧‧‧處理器

1214‧‧‧通信模組

1401‧‧‧樣本

1402‧‧‧連結分子

1404‧‧‧探針DNA/匹配探針DNA

1406‧‧‧匹配單股DNA序列

1601‧‧‧樣本溶液

1602‧‧‧連結分子

1604‧‧‧探針抗體

I_ds‧‧‧電流

當藉助附圖閱讀時，自以下詳細說明最佳地理解本揭露之態樣。應注意，根據業內標準慣例，各種構件未按比例繪製。實際上，為了論述清晰，可任意地增加或減小各種構件之尺寸。 圖1係圖解說明一例示性生物感測盒體之組件之一圖式。 圖2係一例示性雙閘極背側感測FET感測器之一剖面圖。 圖3係組態成一例示性可定址陣列之複數個FET感測器之一電路圖。 圖4係雙閘極FET感測器及加熱器之一例示性可定址陣列之一電路圖。 圖5係組態為一pH感測器之一例示性雙閘極背側感測FET感測器之一剖面圖。 圖6A圖解說明將離子結合至一受體層之一實例。 圖6B圖解說明一例示性FET感測器中之臨限值電壓基於pH之一改變。 圖7係一例示性生物感測器晶片之一平面圖。 圖8展示圖解說明用於將一例示性生物感測器晶片安裝至一處置層之一製作程序之一系列剖面圖。 圖9係具有安裝至一基板之例示性生物感測器晶片之處置層之一俯視圖。 圖10係具有一積體生物感測器晶片之一例示性液體盒體之一示意圖。 圖11係例示性液體盒體中之液體通道中之某些液體通道之一示意圖。 圖12係耦合至一分析器之例示性液體盒體之一示意圖。 圖13係使用液體盒體之一例示性方法之一流程圖。 圖14係偵測DNA之一例示性雙閘極背側感測生物FET之一剖面圖。 圖15A圖解說明一受體表面上之DNA之結合力學。 圖15B圖解說明例示性雙閘極背側感測生物FET之臨限值電壓基於匹配分析物結合之一改變。 圖16係使抗體固定化在其感測層上之一例示性雙閘極背側感測生物FET之一剖面圖。 圖17圖解說明一受體表面上之抗原及抗體之結合力學。

Claims (9)

1. 一種液體盒體，其包括：一基板，其包括：複數個接點墊，其經組態以與一分析器電耦合，一半導體晶片，其具有一感測器陣列，其中該感測器陣列包括一雙閘極背側感測FET感測器陣列，及一參考電極；一第一液體通道，其具有一第一入口且耦合至一第二液體通道，該第二液體通道經對準使得該感測器陣列及該參考電極放置在該第二液體通道內；一樣本入口，其用於將一樣本放在該第一液體通道或該第二液體通道之一路徑內；及一第一插塞，其放置在該第一入口處且包括經組態以由一毛細管刺穿但不會使液體穿過該第一插塞洩露之一柔性材料。
2. 如請求項1之液體盒體，其進一步包括具有一第二入口之一第三液體通道。
3. 如請求項2之液體盒體，其中該第三液體通道耦合至該第二液體通道。
4. 如請求項3之液體盒體，其進一步包括一第二插塞，該第二插塞放置 在該第二入口處且包括經組態以由一毛細管刺穿但不會使液體穿過該第二插塞洩漏之一柔性材料。
5. 如請求項4之液體盒體，其中該第一插塞及該第二插塞經組態以與耦合至該分析器之一第一毛細管及一第二毛細管對準，且其中當使該液體盒體與該分析器實體接觸時該複數個接點墊與該分析器耦合。
6. 如請求項5之液體盒體，其中當使該液體盒體與該分析器實體接觸時該第一毛細管及該第二毛細管分別刺穿該第一插塞及該第二插塞。
7. 如請求項1之液體盒體，其進一步包括耦合至該第二液體通道之一廢物室。
8. 一種液體盒體，其包括：一第一液體通道，其具有一第一入口且耦合至一第二液體通道，該第二液體通道經對準使得一感測器陣列及一參考電極放置在該第二液體通道內，其中該感測器陣列包括一雙閘極背側感測FET感測器陣列；一樣本入口，其用於將一樣本放在該第一液體通道或該第二液體通道之一路徑內；及一第一插塞，其放置在該第一入口處且包括經組態以由一毛細管刺穿但不會使液體穿過該第一插塞洩漏之一柔性材料，其中該毛細管耦合至一分析器，且其中當使該液體盒體與該分析器實體接觸時 該毛細管刺穿該第一插塞。
9. 一種經組態以與一液體盒體耦合之分析器，該分析器包括：一注射器，其經配置使得當該液體盒體實體地耦合至該分析器時該注射器之一針與該液體盒體之一對應輸入埠對準；一致動器，其經組態以控制該注射器之操作；一感測模組，其經組態以經由複數個導電墊發送及接收來自該液體盒體之訊號，當該液體盒體實體地耦合至該分析器時該複數個導電墊接觸該液體盒體上之對應複數個導電墊；及一處理器，其電耦合至該感測模組，且經組態以基於自該液體盒體接收之訊號而判定來自該液體盒體中之一樣本之一給定分析物之一濃度位準；其中該液體盒體包括一半導體晶片，其具有一感測器陣列，且該感測器陣列包括一雙閘極背側感測FET感測器陣列。