[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI649098B - （ｓ）-（１-（（４-（３-（５-氯-２-氟-３-（甲基磺醯胺基）苯基-１-異丙基-１ｈ-吡唑-４-基）嘧啶-２-基）胺基）丙-２-基)胺基甲酸甲酯之固體醫藥調配物 - Google Patents

（ｓ）-（１-（（４-（３-（５-氯-２-氟-３-（甲基磺醯胺基）苯基-１-異丙基-１ｈ-吡唑-４-基）嘧啶-２-基）胺基）丙-２-基)胺基甲酸甲酯之固體醫藥調配物 Download PDF

Info

Publication number
TWI649098B
TWI649098B TW101143808A TW101143808A TWI649098B TW I649098 B TWI649098 B TW I649098B TW 101143808 A TW101143808 A TW 101143808A TW 101143808 A TW101143808 A TW 101143808A TW I649098 B TWI649098 B TW I649098B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formulation
amino
solid oral
oral pharmaceutical
phenyl
Prior art date
Application number
TW101143808A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201328722A (zh
Inventor
達亞 佛馬
優吉達 克里斯納哈查瑞
沈曉宏
李漢承
李平
雷吉德 賽恩
陳麗姝
Original Assignee
亞雷生物製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47501412&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI649098(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 亞雷生物製藥股份有限公司 filed Critical 亞雷生物製藥股份有限公司
Publication of TW201328722A publication Critical patent/TW201328722A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI649098B publication Critical patent/TWI649098B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之固體口服醫藥調配物，及此等調配物於治療增生性疾病(諸如實體腫瘤疾病)之用途。

Description

(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯之固體醫藥調配物
本發明係關於(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之固體口服醫藥調配物，及此等調配物於治療增生性疾病(諸如實體腫瘤疾病)之用途。
化合物A具有以下化學結構： WO 2011/025927中揭示其製備及其作為B-RAF之抑制劑於治療增生性疾病(諸如實體腫瘤疾病，如：黑色素瘤及結腸直腸癌)之用途，其全文係以引用的方式併入本文中。
化合物A為一種在弱酸性及中性pH下水溶性較差之II類BCS化合物，其對口服生物可利用性及療效構成挑戰。該化合物呈現典型弱鹼性溶解特性，且在低pH下高度可溶，但在約pH 3.0下開始下降，且在中性pH範圍內仍處在低固有溶解度程度上。自胃排空後，化合物A因在腸道pH中溶 解度急速下降而易於快速從溶液中沉澱析出。此明顯降低化合物A之腸道吸收利用性。本發明係關於化合物A之口服生物可利用之醫藥固體分散調配物。
化合物A為一種通常呈現弱鹼性溶解特性之II類BCS化合物：在低pH下溶解度較高，且在中性pH左右溶解度有限。在試圖製備可改良治療化合物之口服生物可利用性之口服調配物時，具有此溶解特性之治療化合物通常成為醫藥調配物科學家之挑戰。根據本發明，藉由將化合物調配為固態分散體可克服製備化合物A之固態口服劑型之此等挑戰。
固態分散體係專用醫藥調配物。多數適宜固態分散體調配物可提高溶解度及溶解速度，且保持呈非晶態之原料藥之溶解度。在典型固態分散體調配物中，原料藥係均勻地分散在固體基質中，其促進藥物在胃腸道之溶解，且使藥物保持在高能量非晶態下。
醫藥固態分散體係藉由此項技術中已知之技術製造，例如，溶劑蒸發、捏拌及熔融擠出。
根據本發明，製備內相。內相為一種於合適聚合物基質中包含化合物A之固態分散體，其係由(例如)親水性黏合劑、表面活性劑及視情況選用之此項技術中已知之額外賦形劑組成，接著研磨，以降低粒徑。
在壓錠或囊封前，內相較佳係與額外賦形劑組合，本文將該等額外賦形劑統稱為外相。外相通常包括酸化劑、填 充劑、崩解劑、助流劑與潤滑劑中之一或多者。
因此，本發明係關於一種固體口服醫藥調配物，其包含含化合物A之固態分散體。
在一實施例中，本發明係關於一種固體口服醫藥調配物，其包含：(a)內相，其係包含化合物A之固態分散體，及(b)外相，其包含額外賦形劑。
較佳地，內相，或者更佳地，外相包含酸化劑。
本發明進一步係關於一種固體口服醫藥調配物，其包含：(a)內相，其係包含化合物A、親水性黏合劑及表面活性劑之固態分散體；及(b)外相，其包含額外賦形劑。
在另一實施例中，本發明係關於一種固體口服醫藥調配物，其包含：(a)內相，其係包含化合物A、親水性黏合劑、表面活性劑之固態分散體，及(b)外相，其包含酸化劑、填充劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑之一或多者。
親水性黏合劑應適於與化合物A完全混溶，且在調配物溶解時，用作化合物A之沉澱抑制劑。內相所包含之適宜親水性黏合劑包括共聚維酮(copovidone)、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素，及甲基丙烯酸酯共聚物、聚環氧乙烷、HPMC醋酸丁二酸酯、HPMC鄰苯 二甲酸酯。共聚維酮尤其適用作親水性黏合劑。KOLLIDON VA64係質量比6：4之1-乙烯基-2-吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚物，可得自BASF，極適合用作內相之親水性黏合劑。
表面活性劑應適用於熔融擠出，以提高化合物A之溶解及増溶。在一些情況中，表面活性劑可藉由其增塑作用而幫助降低加工溫度。內相所包含之適宜表面活性劑包括泊洛沙姆類(poloxamers)，諸如Poloxamer 188、十二烷基硫酸鈉、Tween 80、山梨糖醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、維生素E TPGS、及聚乙二醇。
可視情況包含於內相中之其他賦形劑包括酸化劑及增塑劑。
在較佳實施例中，內相，或較佳外相，包含一種酸化劑，以將微環境pH控制在酸性範圍內。適宜酸化劑包括有機酸，諸如檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸及己二酸。
適宜填充劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑係為熟習此項技術者所知。
尤其適用填充劑包括乳糖、麥芽糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、預糊化澱粉及蔗糖酯。
有用崩解劑包括交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素及預糊化澱粉。
有用助流劑包括膠體二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂及甘露糖醇。
有用潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石粉、微晶纖維素及蔗糖酯。
在本發明之不同實施例中，內相包含各種%w/w範圍之活性劑、親水性黏合劑及表面活性劑。例如，本發明內相可包含5-70%化合物A、10-90%親水性黏合劑及5-30%表面活性劑，較佳地5-50%化合物A、30-80%親水性黏合劑及5-30%表面活性劑，更佳地，5-40%化合物A、50-80%親水性黏合劑及5-20%表面活性劑。
在本發明之不同實施例中，外相包含各種%w/w範圍之酸化劑、填充劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑。例如，本發明外相可包含1-70%酸化劑、20-70%填充劑、0-30%崩解劑、0-10%助流劑及0-10%潤滑劑，較佳地，2-60%酸化劑、30-70%填充劑、5-20%崩解劑、0.5-5%助流劑及0.5-5%潤滑劑，更佳地，10-40%酸化劑、20-40%填充劑、1-15%崩解劑、1-5%助流劑及1-5%潤滑劑。
在本發明之不同實施例中，固態口服劑型(例如膠囊或錠劑)為一種內相與外相之摻和物，其比例為100：0至30：70，較佳80：20至40：60，最佳75：25至50：50。
化合物A之非晶形式在固態分散體調配物中之穩定可提高生物可利用性，歸因於非晶形式之溶解速率與動力溶解度高於其結晶形式。
當化合物A處於非晶形式時，利用固態分散體調配物可達成增加動力溶解度與溶解速率及口服生物可利用性。
在一個實施例中，本發明係調配成膠囊，諸如硬明膠膠囊或軟彈性膠囊。或者，本發明係呈錠劑或丸劑之形式。在此等固體口服調配物中，化合物A可以如下範圍之量存在：1-1500 mg、2.5-800 mg或5-400 mg，較佳實例包括10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg及500 mg。
可投與本發明固體口服調配物來治療對B-RAF之抑制有反應之疾病，尤其以B-RAF突變為特徵之疾病，特別是黑色素瘤及結腸直腸癌。
因此，本發明進一步關於上述固體口服醫藥調配物之用途，其係用於製備一種治療增生性疾病之藥劑，尤其其中該增生性疾病為以B-RAF突變為特徵之實體腫瘤疾病，諸如黑色素瘤或結腸直腸癌。
本發明進一步係關於一種治療增生性疾病，尤其係其中該增生性疾病為以B-RAF之突變為特徵之實體腫瘤疾病(諸如黑色素瘤或結腸直腸癌)之方法，其包括向有此治療需求之患者投與治療有效量之本文所述調配物。
下列實例意欲說明但不限制本發明。
實例1
以15%之固定載藥量製備下列組合物，並調配為10、 25、50 mg及100 mg膠囊。
製造方法：藉由熱熔擠壓法利用18 mm雙螺桿Leistriez擠壓機處理，接著研磨擠出物，與外相摻合並過篩。摻合後，將摻合物囊封至尺寸為0與00之粉色硬膠囊中，分別為50與100 mg之藥物劑量。下文顯示逐步方法：稱量所需量之化合物A、Kollidon VA64及泊洛沙姆188
摻合混合物
在18 mm Leistreiz雙螺桿擠壓機上以1 kg/小時之饋送速率擠壓摻合物，將擠壓機內溫度保持在50至160℃
研磨擠出物
添加過篩的琥珀酸及微晶纖維素
添加並摻合經研磨的擠出物，琥珀酸及微晶纖維素
添加交聯聚維酮及氣相二氧化矽
摻合混合物
添加預先過篩之硬脂酸鎂
摻合混合物
利用H&K囊封機囊封
所得膠囊之活體內猴子PK數據顯示生物其可利用性適於口服投與，其中平均Cmax為11833 ng/ml，Tmax為4小時，且AUC為32686 ng*hr/ml。
在40℃/75% RH之加速穩定條件下儲存4週後，XRPD數據顯示非晶固態分散體調配物之物理穩定性(無轉化為結晶原料藥之跡象)。
活體外2-階段溶解性研究顯示，在加速穩定儲存條件下，固態分散體之溶解動力學在開始(第0週)與4-週時間點 之間無變化，顯示固態分散體之物理穩定性無變化。
本發明調配物呈現97℃之玻璃轉變溫度(Tg)，其高於不超過30℃之所建議藥物產品儲存溫度，證實其具有物理穩定性，非晶原料藥不會轉化為水溶性差的結晶原料藥。
在40℃/75% RH之加速穩定條件下儲存後，本發明調配物顯示極佳化學穩定性，沒有任何降解產物之證據，且化合物A之含量測定結果為100%。
實例2
以類似於實例1中所述方式製備以下調配物。
此調配物呈現109℃之玻璃轉變溫度(Tg)，顯示物理穩定性，非晶原料藥不會轉化為水溶性差的結晶原料藥。
實例3
下表描述在猴子中進行藥物動力學研究之結果，其中將化合物A調配為微乳液，劑量為50 mg/kg，而實例1(固態 分散體1)與實例2(固態分散體2)之調配物之劑量為200 mg化合物A。
實例2-7
類似實例1所述之技術製備下列調配物，但僅有單相。 圖2出示此等調配物之溶解曲線。
調配物2：
調配物3：
調配物4：
調配物5：
調配物6：
調配物7：
實例8
類似實例1所述之技術製備下列調配物，但呈錠劑劑型。圖3出示此調配物在0.1N HCl介質中之溶解曲線。
調配物8：
圖1表示實例1所述調配物之2階段溶解曲線。
圖2表示實例2至7所述調配物之2階段(最初60分鐘pH為2，60分鐘後至6.8)溶解情況。
圖3表示實例8所述錠劑調配物之溶解曲線。

Claims (24)

  1. 一種固體口服醫藥調配物，其包含：內相，其係包含以下之固態分散體：非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)；共聚維酮(copovidone)；及泊洛沙姆188(poloxamer 188)或山梨糖醇，及外相，其包含琥珀酸、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
  2. 如請求項1之固體口服醫藥調配物，其中該內相包含以重量計5%至40%之非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)、以重量計50%至80%之共聚維酮及以重量計5%至20%之泊洛沙姆188或山梨糖醇。
  3. 如請求項2之固體口服醫藥調配物，其中該外相包含以重量計2%至60%之琥珀酸、以重量計30%至70%之微晶纖維素、以重量計5%至20%之交聯聚維酮、以重量計0.5%至5%之膠體二氧化矽及以重量計0.5%至5%之硬脂酸鎂。
  4. 如請求項1之固體口服醫藥調配物，其包含比例為80：20至40：60之內相與外相之摻和物。
  5. 如請求項4之固體口服醫藥調配物，其包含比例為75：25至50：50之內相與外相之摻和物。
  6. 如請求項1之固體口服醫藥調配物，其包含10mg、25mg、50mg或100mg之非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)。
  7. 如請求項6之固體口服醫藥調配物，其中該調配物包含以重量計15%之非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)。
  8. 如請求項1之固體口服醫藥調配物，其中該調配物係選自由以下組成之群：調配物A)
    Figure TWI649098B_C0001
    Figure TWI649098B_C0002
    及及調配物B)
    Figure TWI649098B_C0003
    。
  9. 如請求項1之固體口服醫藥調配物，其中該調配物係選自由以下組成之群：
    Figure TWI649098B_C0004
    Figure TWI649098B_C0005
    、
    Figure TWI649098B_C0006
    Figure TWI649098B_C0007
    、
    Figure TWI649098B_C0008
    及
    Figure TWI649098B_C0009
    Figure TWI649098B_C0010
    。
  10. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其包含比例為75：25至50：50之內相與外相之摻和物。
  11. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其經調配為膠囊或錠劑。
  12. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其中該調配物係由包含以下之方法製備：(i)摻合包含非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)、共聚維酮及泊洛沙姆188或山梨糖醇之混合物以提供第一摻合物；(ii)擠壓該第一摻合物以提供擠出物；(iii)研磨擠出物以提供經研磨之擠出物；(iv)將經研磨之擠出物與琥珀酸、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂之至少一種摻合以提供第二摻合物。
  13. 如請求項12之固體口服醫藥調配物，其中該方法進一步包含以下步驟中之至少一者：(v)重複步驟(iv)以提供包含琥珀酸、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂及該經研磨之擠出物之第三摻合物；及/或(vi)壓錠或囊封該第三摻合物。
  14. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其中該調配物為調配物A)且服用後4小時(Tmax)達到非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之最大血漿濃度(Cmax)。
  15. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其中該調配物為調配物A)，且當口服投與猴子時，該調配物達到11,833ng/mL之平均最大血漿濃度(Cmax)，且產生32,686ng*/ml之平均血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)，其中非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之劑量為200mg。
  16. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其中當口服投與猴子時，該調配物提供非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之平均最大血漿濃度(Cmax)較非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)以微乳液調配物服用之平均最大血漿濃度大超過約5倍，其中固體口服醫藥調配物之非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)劑量為200mg，且微乳液調配物之非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)劑量為50mg/kg。
  17. 如請求項16之固體口服醫藥調配物，其中當口服投與猴子時，該調配物提供非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)大於非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)以微乳液調配物服用之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)，其中固體口服醫藥調配物之化合物A劑量為200mg，而微乳液調配物服之非晶形(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之劑量為50mg/kg。
  18. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其中該調配物為調配物A)，且該調配物在40℃/75% RH之加速穩定條件下儲存至少4週後，具有物理穩定性。
  19. 如請求項18之固體口服醫藥調配物，其中該調配物為調配物A)，且其中：活體外2-階段溶解性研究顯示，在加速穩定條件下，固態分散體之溶解動力學在開始(第0週)與4-週時間點之間無變化；及/或在40℃/75% RH之加速穩定條件下儲存4週後，該調配物於4-週時間點不含結晶(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)；及/或在40℃/75% RH之加速穩定條件下儲存後，該調配物不含降解產物且(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(化合物A)之含量測定結果為100%。
  20. 如請求項8之固體口服醫藥調配物，其中該調配物呈現97℃或109℃之玻璃轉變溫度(Tg)。
  21. 一種如請求項1至20中任一項之固體口服醫藥調配物之用途，其係用以製備用於治療對B-RAF之抑制有反應之疾病之藥物。
  22. 如請求項1至21之用途，其中該疾病為增生性疾病。
  23. 如請求項22之用途，其中該疾病之特徵在於B-RAF突變。
  24. 如請求項23之用途，其中該疾病為黑色素瘤或結腸直腸癌。
TW101143808A 2011-11-23 2012-11-22 （ｓ）-（１-（（４-（３-（５-氯-２-氟-３-（甲基磺醯胺基）苯基-１-異丙基-１ｈ-吡唑-４-基）嘧啶-２-基）胺基）丙-２-基)胺基甲酸甲酯之固體醫藥調配物 TWI649098B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161563229P 2011-11-23 2011-11-23
US61/563,229 2011-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201328722A TW201328722A (zh) 2013-07-16
TWI649098B true TWI649098B (zh) 2019-02-01

Family

ID=47501412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101143808A TWI649098B (zh) 2011-11-23 2012-11-22 （ｓ）-（１-（（４-（３-（５-氯-２-氟-３-（甲基磺醯胺基）苯基-１-異丙基-１ｈ-吡唑-４-基）嘧啶-２-基）胺基）丙-２-基)胺基甲酸甲酯之固體醫藥調配物

Country Status (38)

Country Link
US (4) US9387208B2 (zh)
EP (2) EP3449911A1 (zh)
JP (2) JP6216325B2 (zh)
KR (1) KR102091295B1 (zh)
CN (2) CN103945831A (zh)
AR (1) AR088936A1 (zh)
AU (1) AU2012340759C1 (zh)
BR (1) BR112014011981B8 (zh)
CA (1) CA2856406C (zh)
CL (1) CL2014001337A1 (zh)
CO (1) CO6940426A2 (zh)
CY (1) CY1121421T1 (zh)
DK (1) DK2782557T3 (zh)
EA (1) EA025389B1 (zh)
EC (1) ECSP23034537A (zh)
ES (1) ES2695099T3 (zh)
GT (1) GT201400100A (zh)
HK (1) HK1197024A1 (zh)
HR (1) HRP20181896T1 (zh)
HU (1) HUE040370T2 (zh)
IL (1) IL232305B (zh)
JO (1) JO3493B1 (zh)
LT (1) LT2782557T (zh)
MA (1) MA35716B1 (zh)
MX (1) MX353446B (zh)
MY (1) MY172729A (zh)
PE (1) PE20141994A1 (zh)
PH (1) PH12014501157B1 (zh)
PL (1) PL2782557T3 (zh)
PT (1) PT2782557T (zh)
RS (1) RS58048B1 (zh)
SG (1) SG11201401260QA (zh)
SI (1) SI2782557T1 (zh)
TN (1) TN2014000145A1 (zh)
TW (1) TWI649098B (zh)
UA (1) UA115039C2 (zh)
WO (1) WO2013078264A1 (zh)
ZA (1) ZA201402418B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
CN103917236A (zh) 2011-11-11 2014-07-09 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
SG11201401260QA (en) 2011-11-23 2014-07-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
SI3302565T1 (sl) 2015-06-04 2020-02-28 Pfizer Inc. Trdne farmacevtske oblike palbocikliba
RU2615986C1 (ru) * 2016-02-25 2017-04-12 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
DK3463345T3 (da) 2016-06-03 2023-01-09 Array Biopharma Inc Farmaceutiske kombinationer
CN106000220A (zh) * 2016-06-30 2016-10-12 东华大学 一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法与应用
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
CN114181197B (zh) * 2022-02-16 2022-05-06 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法
WO2023239337A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising palbociclib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009050291A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Solid dispersion product of n-aryl urea-based drugs
US20100311751A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-promoting agent
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5475888A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Jiyasuko Kk Surgical laser
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6037136A (en) 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
AU7106996A (en) 1995-09-07 1997-03-27 Fuisz Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
SK157899A3 (en) 1997-05-22 2000-08-14 Searle & Co Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US6316435B2 (en) 1999-02-24 2001-11-13 Supergen, Inc. Combination therapy for lymphoproliferative diseases
EP1239831B1 (en) 1999-12-23 2012-10-31 Mayne Pharma International Pty Ltd. Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AU2002356301A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Cancer Research Technology Ltd. 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
JP2007517825A (ja) 2004-01-09 2007-07-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｉｇｆ−ｉｒ阻害剤としてのフェニル−［４−（３−フェニル−１ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン誘導体
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7608635B2 (en) 2005-08-12 2009-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2007022956A2 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a ph-dependent drug, a ph modifier and a retarding agent
JP2009506040A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション オーロラキナーゼのピリミジニル−ピラゾール阻害剤
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
EP2024353A2 (en) 2006-03-16 2009-02-18 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
US7501430B2 (en) 2006-04-17 2009-03-10 Arqule, Inc. RAF inhibitors and their uses
JP5153777B2 (ja) 2006-10-02 2013-02-27 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼとしての化合物および組成物
BRPI0717805A2 (pt) 2006-10-06 2013-10-29 Irm Llc Inibidores de proteína quinase e métodos de uso dos mesmos
US20090022789A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
AU2009227013B2 (en) 2008-03-21 2013-01-10 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
SI2324008T1 (sl) 2008-07-24 2012-08-31 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarilpirazoli kot protein-kinazni inhibitorji
CN102123987A (zh) 2008-07-28 2011-07-13 吉里德科学公司 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物
WO2010034838A2 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
MY160340A (en) * 2008-10-07 2017-02-28 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical formulation 514
US20110293750A1 (en) 2008-11-11 2011-12-01 Yale University Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma
WO2010070060A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
AR075180A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
ES2570756T3 (es) 2009-06-15 2016-05-20 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN104958294A (zh) 2010-01-27 2015-10-07 内尔维安诺医学科学有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物
CN104940200B (zh) 2010-03-30 2019-06-28 维颂公司 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
JP5938038B2 (ja) 2010-08-03 2016-06-22 ネルヴィアーノ・メディカル・サイエンシズ・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の誘導体及びその抗腫瘍薬としての使用
PL2688572T3 (pl) 2011-03-21 2017-08-31 Valcuria Ab Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor hdac i steroid oraz jej stosowanie
WO2012174061A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
SG11201401260QA (en) 2011-11-23 2014-07-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
BR112015010477A2 (pt) 2012-11-08 2017-07-11 Novartis Ag combinação farmacêutica que compreende um inibidor b-raf e um inibidor de histona desacetilase e o uso dos mesmos no tratamento de doenças proliferativas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009050291A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Solid dispersion product of n-aryl urea-based drugs
US20100311751A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-promoting agent
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Expert Opinion on Drug Delivery, (2010) 7(5):647-661 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012340759A1 (en) 2014-05-29
MX353446B (es) 2018-01-12
CY1121421T1 (el) 2020-05-29
PL2782557T3 (pl) 2019-03-29
BR112014011981B8 (pt) 2022-07-19
HUE040370T2 (hu) 2019-03-28
NZ623628A (en) 2016-05-27
BR112014011981B1 (pt) 2020-11-17
JP2018035171A (ja) 2018-03-08
AU2012340759C1 (en) 2019-11-28
HRP20181896T1 (hr) 2019-02-22
GT201400100A (es) 2017-09-28
WO2013078264A1 (en) 2013-05-30
US9763941B2 (en) 2017-09-19
LT2782557T (lt) 2018-12-27
BR112014011981A2 (pt) 2017-05-30
EP3449911A1 (en) 2019-03-06
JP6216325B2 (ja) 2017-10-18
PH12014501157A1 (en) 2014-08-11
JP2015501808A (ja) 2015-01-19
KR20140095500A (ko) 2014-08-01
US10258622B2 (en) 2019-04-16
CN105708819A (zh) 2016-06-29
CA2856406A1 (en) 2013-05-30
US9387208B2 (en) 2016-07-12
PE20141994A1 (es) 2014-12-24
MA35716B1 (fr) 2014-12-01
KR102091295B1 (ko) 2020-03-19
SG11201401260QA (en) 2014-07-30
BR112014011981A8 (pt) 2018-07-31
IL232305A0 (en) 2014-06-30
ECSP23034537A (es) 2023-08-31
IL232305B (en) 2019-06-30
CA2856406C (en) 2020-06-23
AU2012340759B2 (en) 2016-04-28
UA115039C2 (uk) 2017-09-11
ES2695099T3 (es) 2019-01-02
US20140309250A1 (en) 2014-10-16
EA025389B1 (ru) 2016-12-30
HK1197024A1 (zh) 2015-01-02
CN103945831A (zh) 2014-07-23
EA201491007A1 (ru) 2014-08-29
US20170202837A1 (en) 2017-07-20
MX2014006278A (es) 2014-07-09
EP2782557A1 (en) 2014-10-01
PH12014501157B1 (en) 2014-08-11
PT2782557T (pt) 2018-11-26
AR088936A1 (es) 2014-07-16
RS58048B1 (sr) 2019-02-28
TW201328722A (zh) 2013-07-16
DK2782557T3 (en) 2018-12-10
CL2014001337A1 (es) 2014-10-24
SI2782557T1 (sl) 2019-02-28
US10561654B2 (en) 2020-02-18
JO3493B1 (ar) 2020-07-05
US20160279129A1 (en) 2016-09-29
CN105708819B (zh) 2020-12-29
MY172729A (en) 2019-12-11
CO6940426A2 (es) 2014-05-09
EP2782557B1 (en) 2018-09-12
ZA201402418B (en) 2015-03-25
US20190054086A1 (en) 2019-02-21
TN2014000145A1 (en) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI649098B (zh) （ｓ）-（１-（（４-（３-（５-氯-２-氟-３-（甲基磺醯胺基）苯基-１-異丙基-１ｈ-吡唑-４-基）嘧啶-２-基）胺基）丙-２-基)胺基甲酸甲酯之固體醫藥調配物
US8586082B2 (en) Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
KR101840182B1 (ko) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물
JP2015501808A5 (zh)
JP2011530532A5 (ja) 固体分子分散物状のｈｃｖプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物
CN110114063B (zh) 鲁拉西酮固体分散体及其制备方法
US11679105B1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
WO2010023690A2 (en) Prolonged release formulation of amisulpride
WO2024126772A1 (en) Pharmaceutical composition comprising rupatadine and montelukast
WO2024214120A1 (en) Pharmaceutical compositions of nilotinib
NZ623628B2 (en) Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A)
WO2019132840A1 (en) A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate
WO2022138549A1 (ja) 固体分散体