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TWI519297B - 使用雙醋瑞因之糖尿病輔助療法 - Google Patents

使用雙醋瑞因之糖尿病輔助療法 Download PDF

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TWI519297B
TWI519297B TW100112312A TW100112312A TWI519297B TW I519297 B TWI519297 B TW I519297B TW 100112312 A TW100112312 A TW 100112312A TW 100112312 A TW100112312 A TW 100112312A TW I519297 B TWI519297 B TW I519297B
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diacerein
diabetes
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diabetic
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顧曼芹
高丹晨
盧威書
陳志明
林宜瑩
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安成生物科技股份有限公司
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Description

使用雙醋瑞因之糖尿病輔助療法
雙醋瑞因(diacerein)，[4,5-雙(乙醯氧基)-9,10-二側氧基-2-蒽羧酸]，係一種高純化蒽醌衍生物。於數個國家中，其已核准作為骨關節炎中之症狀性緩效性藥物(SYSADOA)。大黃苷(rhein)係雙醋瑞因之主要活性代謝產物。已在2型(或II型)糖尿病齧齒動物模式中發現大黃苷可以控制血糖濃度。然而，未有研究顯示雙醋瑞因可控制患2型糖尿病之人類之血糖。未有文獻揭示雙醋瑞因可用作治療對現有抗糖尿病療法具有不當藥物反應之II型糖尿病患者之輔助療法。
整個世界的糖尿病流行率已然升高。約7%之45至64歲人群患有糖尿病且此數據於超過65歲之人群中顯著升高。存在兩種糖尿病形式。於稱為II型之疾病類型，即非胰島素依賴型(NIDDM)或成年發病型糖尿病(與幼年糖尿病或I型相對)中，該病變之特徵在於與胰島素抗性及相對胰島素缺乏有關之高血糖。II型糖尿病患者之胰臟常繼續分泌。然而，此胰島素不足以防止糖尿病症狀，包括心血管風險因素升高，如高血糖、高血壓、三酸甘油酯過高、血清低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度高、血清高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度低、碳水化合物代謝受損、糖尿、胰島素敏感度下降及中廣型肥胖症。已知許多此等心血管風險因素令糖尿病發病提早多達十年。II型糖尿病之症狀已導致嚴重併發症，包括大血管併發症(冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病及中風)及小血管併發症(視網膜病、腎病變及神經病變)。現已意識到血糖控制及維持糖化血色素A1C(HbA1c)低於7%對於防止糖尿病併發症之重要性。
於過去數年間已引入許多種各具有其獨特作用機理之抗高血糖藥劑類型：磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(TZD)、二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)、非磺醯脲胰島素促泌素、升糖素樣肽-1類似物及胰島素。根據臨床指引，II型糖尿病之第一線血糖降低療法係二甲雙胍(metformin)或磺醯脲單方療法。然而，藉由二甲雙胍或磺醯脲之單方療法的效果有限。於接受三年治療後僅約44%患者維持低於7%之HbA1c，及於9年後僅13%患者維持此水準。若第一線治療不合人意，則患者改而接受第二線組合療法，如二甲雙胍與磺醯脲。接受該單一藥劑之單方療法無效之患者中，接受二甲雙胍與磺醯脲之組合或第二線療法治療之患者中，僅約30%在治療2年後達到低於7%之HbA1c。若此類療法無法滿足患者之血糖控制，則可將DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮、升糖素樣肽-1類似物、美格替耐(meglitinide)、α-葡糖苷酶抑制劑及/或胰島素添加至第二線治療。
儘管存在抗糖尿病藥物，然而一些患者仍無法獲得治療目的。因此，仍需要一種可有效改善II型糖尿病之血糖控制之新穎藥劑。
本發明係關於治療II型糖尿病患者之療法。本發明方法尤其適用於無法藉由現有抗糖尿病療法適當控制血糖控制之II型糖尿病患者。
更具體言之，本發明提供一種使用雙醋瑞因或其衍生物治療II型糖尿病之方法。
於一實施例中，本發明提供一種輔助治療II型糖尿病之方法，其包括將治療有效量雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物投與對抗糖尿病藥劑之反應不當之患II型糖尿病之個體。
於另一實施例中，本發明提供一種改善已接受至少一種抗糖尿病藥劑之個體中之血糖控制之方法，其包括投與該個體：a)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、前藥、類似物或活性代謝產物，及b)該抗糖尿病藥劑。
於另一實施例中，本發明提供一種組合治療II型糖尿病之方法，其包括對有此需求之個體投與：a)至少一種抗糖尿病藥劑；及b)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物。
於另一實施例中，本發明提供一種減少投與至糖尿病患者之抗糖尿病藥劑之副作用之方法，其包括對該患者投與：a)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物，及b)該抗糖尿病藥劑。
於又一實施例中，本發明提供一種降低投與至糖尿病患者之抗糖尿病藥劑之心血管風險之方法，其包括投與該患者：a)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物，及b)該抗糖尿病藥劑。
根據本發明，雙醋瑞因可單獨或與習知抗糖尿病藥物組合地用於治療II型糖尿病。較佳，可將雙醋瑞因添加至現有抗糖尿病藥劑，以增強患者對其已展現不當反應之現有藥劑之反應或協同功能。
如本文所使用，雙醋瑞因(4,5-雙(乙醯氧基)-9,10-二氧-2-蒽羧酸)係指具有以下結構式之化合物：
已將雙醋瑞因之醫藥可接受鹽、前藥及活性代謝產物用於本發明中。醫藥可接受鹽包括酸或鹼基之鹽。大黃苷(9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二側氧基-2-蒽羧酸)及單乙醯基大黃苷係已知之雙醋瑞因之活性代謝產物。前藥係經設計以於活體內生理作用(如，水解、代謝及類似者)期間轉化成活性藥物之活性藥物之無醫藥活性衍生物。
於一實施例中，本發明提供一種輔助治療II型糖尿病之方法，其包括將治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物投與對抗糖尿病藥劑具有不當反應之患II型糖尿病之個體。
如本文所使用，術語「治療」意指逆轉、減輕、抑制或減緩此術語所適用之疾病、病變或病況之進程，或此等疾病、病變或病況之一或多種症狀。
如本文所使用，術語「輔助治療」或「附加治療」意指對已接受至少另一抗糖尿病療法之患者之額外治療。將用作輔助療法之藥物投與患者，以使主要療法更佳地運作。
如本文所使用，術語「抗糖尿病藥劑」係指藉由降低血液中之葡萄糖濃度而用於治療糖尿病之藥物。現有抗糖尿病藥物包括，但非限於，磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(TZD)、二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)、非磺醯脲胰島素促泌素、升糖素樣肽-1類似物(GLP-1類似物)及胰島素。更具體言之，抗糖尿病藥物包括，但非限於，二甲雙胍、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡脲(glipyride)、格列吡嗪(glipizide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列齊特(gliclazide)、醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、莫格列扎(muraglitizar)、皮裡列扎(peliglitazar)、西他列汀(sitagliptin)、沙西列汀(saxagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利納列汀(linagliptin)、杜格列汀(dutogliptin)、瑞格列萘(repaglinide)、那替格列(nateglinide)、米替林汀(mitiglindine)、艾塞那肽(exenatide)、利戈魯泰(liraglutide)、阿比泰德(albiglutide)及胰島素。此等藥物可單獨或以組合方式投與。
如本文所使用，術語「個體」包括人及動物。
習慣上，經確診患有II型糖尿病之個體常接受投與一或多種口服抗糖尿病藥劑，以控制其血糖、血壓及血脂，以盡可能降低併發症風險。
於一實施例中，本發明提供一種輔助治療II型糖尿病之方法，其包括將治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物投與對抗糖尿病藥劑具有不當反應之患有II型糖尿病之個體。
根據本發明輔助治療之一實施例，將雙醋瑞因添加至患者正在服用之抗糖尿病藥劑中。更具體言之，本發明之輔助治療可用於降低血糖、降低胰島素抗性、降低糖化血紅素A1C(HbA1c)、提高餐後胰島素濃度或降低餐後葡萄糖波動。
於一實施例中，本發明之輔助治療適宜用於患有即使接受抗糖尿病藥劑單獨或與其他抗糖尿病藥劑組合之抗糖尿病療法仍未充分控制之胰島素抗性、葡萄糖不耐、高血糖或高胰島素症之II型糖尿病患者。
於較佳實施例中，對抗糖尿病藥物具有不當反應之患有II型糖尿病之個體(即，其胰島素抗性、葡萄糖不耐、高血糖或高胰島素症無法藉由抗糖尿病療法充分治療之患者)係即使接受一或多種抗糖尿病藥劑，血紅素A1c(HbA1c)值仍高於7%之患者。HbA1c值係結合有葡萄糖之血紅素之百分比，且係長期血糖控制之指標。較佳，本發明之輔助治療特別適宜用於在接受至少一種抗糖尿病藥物之後HbA1c值仍介於8至10%之間之患者。
雙醋瑞因之治療有效量係隨個體年齡差異、體重、糖尿病程度及患者病況而改變，且可藉由熟練技術者確定。於本發明之較佳實施例中，雙醋瑞因之治療有效量係介於25至200 mg/日之範圍內。於一實施例中，雙醋瑞因或其衍生物(包括，但非限於，雙醋瑞因之醫藥可接受鹽、前藥、類似物及活性代謝產物)可每日投與一次或兩次。雙醋瑞因之醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物之治療有效量較佳等於25至200 mg雙醋瑞因鹼/日。
經確診患有II型糖尿病之個體可接受與一或多種抗糖尿病藥物一起投藥之雙醋瑞因、其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物，以達成治療目的。
該治療目的可為降低血糖、降低胰島素抗性、降低糖化血紅素A1C(HbA1c)、增加餐後胰島素濃度或降低餐後葡萄糖波動。更具體言之，治療目的包括，但非限於：(a)6%至7.0%之HbA1c；(b)餐前血糖：4.0至6.0 mmol/L(72至108 mg/dl)及(c)餐後2小時之血糖：5.0至8.0 mmol/L(90至144 mg/dl)。
於一實施例中，輔助治療II型糖尿病之方法改善個體之腎功能。腎功能之改善可藉由個體中肌酸酐清除率之下降證實。
於另一實施例中，輔助治療II型糖尿病之方法降低個體中之胰島素抗性。胰島素抗性下降可藉由個體中糖化血紅素之濃度降低證實。
於又一實施例中，輔助治療II型糖尿病之方法導致個體中之炎症細胞激素(包括，但非限於，介白素及腫瘤壞死激素)減少。介白素包括，但非限於，介白素IL-6及介白素IL-12。腫瘤壞死因子包括，但非限於，TNF-α。
於另一實施例中，本發明提供一種改善接受至少一抗糖尿病藥劑之個體之血糖控制之方法，該方法包括投與該個體：a)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物，及b)該抗糖尿病藥劑。
於一實施例中，改善血糖控制之方法可以改善個體之腎功能。腎功能之改善可藉由個體中之肌酸酐清除率下降證實。
於另一實施例中，改善血糖控制之方法降低個體中之胰島素抗性。胰島素抗性下降可藉由個體中糖化血紅素濃度下降證實。
於又一實施例中，改善血糖控制之方法導致個體中之炎症細胞激素(包括，但非限於，介白素及腫瘤壞死因子)減少。介白素包括，但非限於，介白素IL-6及介白素IL-12。腫瘤壞死因子包括，但非限於，TNF-α。
於一實施例中，本發明改善血糖控制之方法適宜用於患有無法藉由至少一種抗糖尿病藥劑或其等組合之抗糖尿病療法控制之胰島素抗性、葡萄糖不耐性、高血糖或高胰島素症之II型糖尿病患者。較佳，本發明改善血糖控制之方法適宜用於對抗糖尿病藥劑具有不當反應之患有II型糖尿病之患者。
於另一實施例中，本發明提供一種治療II型糖尿病之組合療法，其包括對有此需求之個體投與：a)至少一種抗糖尿病藥劑，及b)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物。
於又一實施例中，本發明提供一種減少投與至糖尿病患者之抗糖尿病藥劑之副作用之方法，其包括對該患者投與：a)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物，及b)該抗糖尿病藥劑。
於又一實施例中，本發明提供一種降低投與至糖尿病患者之抗糖尿病藥劑之心血管風險之方法，其包括對該患者投與：a)治療有效量之雙醋瑞因或其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物，及b)該抗糖尿病藥劑。
當將雙醋瑞因、其醫藥可接受鹽、類似物、前藥或活性代謝產物投與有此需求之個體時，可將其等製備成醫藥組合物。用於本發明目的之醫藥組合物可呈固體、溶液、乳液、分散液、膠束、微脂粒及類似之形式。該等組合物可利用本技藝已知之任何方式投與，如經口、經鼻、非經腸式、經局部、經皮或經直腸。較佳，該等組合物適宜用於經口投與。例如，可將藥物與適宜賦形劑混合，以製備錠劑、膠囊、丸粒、糖錠、含錠、溶液、粉末或顆粒、懸浮液、硬或軟膠囊及適宜使用之任何其他形式。製備該等醫藥組合物之方法及適宜賦形劑之選擇係熟習此項技術者可輕易理解者。
以下實例陳述本發明之一些態樣。該等實例並無意以任何方式限制本發明。
實例1
雙醋瑞因在患有不可控制之2型糖尿病之患者中之隨機、雙盲、安慰劑對照研究
目的：評估雙醋瑞因對治療2型糖尿病(DM)之效能及安全性。
主要終點：由先使用抗糖尿病療法但仍無法適當控制之2型DM患者經過24週雙盲治療後，比較附加雙醋瑞因與無附加治療(安慰劑)之效能。
內容：由男性或女性2型DM患者(BMI35 kg/m2)接受穩定口服降血糖單方療法至少3個月，然後篩訪。篩訪時血紅素A1c(HbA1c)測定值為7%與12%之間。參與研究之患者接受一或多種口服抗高血糖藥劑，包括磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(TZD)及非磺醯脲胰島素促泌素。
療程：此係在先接受抗糖尿病療法但仍無法適當控制之2型DM患者中比較50 mg雙醋瑞因與安慰劑之隨機、雙盲、平行對比研究。雙醋瑞因之起始劑量係50 mg，每日早晨一次，連續4週，及若患者已適應該藥物，則可調整至50 mg，每日兩次(早晨及夜晚)。於基線(第0週)時進入研究之前4周內(第-4週)篩選合格患者。於此4週篩選期間，參與者繼續其等先前抗糖尿病療法、膳食習慣及其他生活習慣。為了使患者在這4週篩選期後適合隨機分組，患者應不患有低血糖症且兩次空腹血糖(FPG)測定結果均應在135至250 mg/dL之間。於篩選期結束時，將符合入選要求之患者隨機分配接受每日兩次的雙醋瑞因50 mg或安慰劑，連續觀察24週。於治療/觀察期間，不改變先前抗糖尿病療法，包括其類型及/或劑量。於試驗期間要求患者在八個時期(篩選、基線、第4、8、12、16、20及24週)前往中心。各患者之包括篩選期之總研究時間為28週。於完成治療/觀察後有兩週追蹤期。於此追蹤期間，追蹤患者之不良反應事件。
效能/安全性評估之統計方法：以基線值為共變量，藉由協方差分析(ANCOVA)來分析兩治療組間之HbA1c下降之差異(雙醋瑞因組值減去安慰劑組值)。計算相當於95%之信賴區間。亦藉由用於評估各治療組之基線差異之配對t試驗法分析組內變化。
就效能參數而言，藉由訪查獲得描述性統計。進行統計分析，以評估自基線之平均變化。以濃度-時間曲線(AUC)下面積用於評估藉由口服葡萄糖耐受測試法測得之參數。
根據調節活性之醫學辭典(Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA))之不良事件辭典概括說明不良事件。製表計算出現各適宜術語不良事件之患者數目，及每種系統器官類型出現至少一種不良事件之患者之總數。若適宜，利用Fisher's Exact試驗法比較兩種治療組中各組之不良事件之發生率。
結果：此雙盲、平行組研究涉及76位患有藉由現有口服抗糖尿病療法但仍無法適當控制之2型糖尿病之患者(表1)。將患者隨機分配至兩個治療組。一組接受雙醋瑞因(38位患者)及另一組接受安慰劑(38位患者)。38位接受雙醋瑞因之患者中有26位完成該研究，而接受安慰劑之38位患者中有30位。於24週研究期間，患者不改變其等抗糖尿病療法。
主要終點：基線與24週之間之HbA1c濃度之平均絕對差係下降0.63百分點(雙醋瑞因組)，及無變化(安慰劑組)，組間差為0.63百分點(P=0.0158)。參見圖1，其顯示自基線之HbA1c濃度之平均變化。
於24週時，出現任何HbA1c濃度下降之患者數為20/26(雙醋瑞因組)，相較於15/30(安慰劑組)。20週後，雙醋瑞因組中之HbA1c濃度較安慰劑組顯著降低(絕對下降0.60%；P=0.0223)。參見圖1。
次要終點： 血糖
於24週時，雙醋瑞因組之空腹血糖濃度持續低於安慰劑組。參見圖2。
β細胞功能
於雙醋瑞因組中觀察到穩衡態模型評估(HOMA)β細胞功能(HOMA-BETA)持續改善，但在安慰劑組中無此現象。如圖3所示，於第24週時，相同葡萄糖單位在雙醋瑞因患者中誘發之胰島素分泌高於安慰劑患者(雙醋瑞因：56.26對安慰劑：45.53)。雙醋瑞因組中，HOMA-BETA離基線之組內變化顯著，而安慰劑組中無此現象。
心血管安全性終點
基線水準與第24週水準之間，各治療組之體重(圖4)、血壓(表2及3)、脈搏速率(表4)及脂質型態(表5至8)無統計學上顯著差異。心血管安全性終點之結果說明，將雙醋瑞因添加至現有抗糖尿病治療時，不會增加心臟病發作及心血管病變的風險。
副作用：於研究期間，雙醋瑞因組及安慰劑組患者中出現至少一種副作用(AE)的數目分別為20(54.1%)及18(47.4%)。患者投訴不良事件之發生率經檢測為兩組間無統計學上顯著差異。兩組中經常提出之AE係上呼吸道感染及腹瀉。特定言之，即使HbA1c濃度已顯著改善之患者中，亦未觀察到症狀性低血糖症。
圖1係顯示接受雙醋瑞因或安慰劑治療期間患者之糖化血紅素(HbA1c)濃度之平均變化之圖。
圖2係顯示接受雙醋瑞因或安慰劑治療期間患者之空腹血糖濃度之平均變化之圖。
圖3係顯示接受雙醋瑞因或安慰劑治療期間患者之穩衡態模型評估(HOMA)β細胞功能程度之平均變化之圖。
圖4係顯示藉由雙醋瑞因或安慰劑治療期間患者體重之平均變化之圖。
(無元件符號說明)

Claims (7)

  1. 一種雙醋瑞因(diacerein)或其醫藥可接受鹽、單乙醯基大黃苷(monoacetylrhein)或大黃苷(rhein)之用途，其係用於製備對抗糖尿病藥劑之反應不當之患有II型糖尿病之個體輔助治療II型糖尿病之藥物，其中該個體係接受至少一種抗糖尿病藥劑且其血紅素Alc值高於7%之II型糖尿病人類患者。
  2. 一種組合用於製備對接受抗糖尿病藥劑之個體改善血糖控制之藥物之用途，其中該組合包括：a)治療有效量之雙醋瑞因，或其醫藥可接受鹽、單乙醯基大黃苷或大黃苷，及b)該抗糖尿病藥劑，其中該個體係接受至少一種抗糖尿病藥劑且其血紅素Alc值高於7%之II型糖尿病人類患者。
  3. 如請求項2之用途，其中該抗糖尿病藥劑係選自由磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、受過氧化體增殖劑活化之受體激動劑、二肽基肽酶-4抑制劑、非磺醯脲胰島素促泌素、升糖素樣肽-1類似物、杜格列汀(dutogliptin)、瑞格列萘(repaglinide)、那替格列(nateglinide)、米替林汀(mitiglindine)、艾塞那肽(exenatide)、利戈魯泰(liraglutide)、阿比泰德(albiglutide)及胰島素組成之群之至少一種藥劑。
  4. 如請求項2之用途，其中該抗糖尿病藥劑係選自由二甲雙胍(metformin)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡脲(glipyride)、格列吡嗪 (glipizide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列齊特(gliclazide)、醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、莫格列扎(muraglitizar)、皮裡列扎(peliglitazar)、西他列汀(sitagliptin)、沙西列汀(saxagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及利納列汀(linagliptin)組成之群之至少一種藥劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該個體係患有選自由胰島素抗性、葡萄糖不耐性、高血糖或高胰島素血症組成之群之病況之II型糖尿病患者。
  6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中雙醋瑞因之該治療有效量為25至200mg/日。
  7. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該醫藥可接受鹽、單乙醯基大黃苷或大黃苷之該治療有效量相當於25至200mg雙醋瑞因鹼/日。
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