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TWI548632B - 雙取代之四氫呋喃基化合物、其製備方法及其用途 - Google Patents

雙取代之四氫呋喃基化合物、其製備方法及其用途 Download PDF

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TWI548632B
TWI548632B TW100129857A TW100129857A TWI548632B TW I548632 B TWI548632 B TW I548632B TW 100129857 A TW100129857 A TW 100129857A TW 100129857 A TW100129857 A TW 100129857A TW I548632 B TWI548632 B TW I548632B
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諾柏特 郝爾
安傑羅 賽西
亨利 杜茲
巴吉特 瓊
雷蒙 庫瑟
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百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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Description

雙取代之四氫呋喃基化合物、其製備方法及其用途
本發明係關於通式I之雙取代四氫呋喃基化合物：
其中變數R 1 、R 2 及X如下文中所述定義，其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其具有有價值性質之與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽，其製備方法、含有藥理學有效化合物之藥物以及其製備及其用途。
本發明係關於雙取代四氫呋喃基化合物及其作為B1-受體拮抗劑之用途，含有該等化合物之醫藥組合物及使用其預防或治療急性疼痛、內臟痛、神經痛、發炎性疼痛及疼痛受體介導之疼痛、腫瘤疼痛及頭痛之方法。
在專利申請案WO 2009/027450及WO 2010/057899中已描述具有B1-拮抗活性之化合物。
本發明之一目的在於提供尤其適合作為可用於治療至少部分由B1受體介導之疾病的藥物中的醫藥活性物質之新穎化合物。
在上述通式I中，在實施例1中，R 1 　表示選自以下之基團：
R 2 　表示H、Cl或F，且X　表示CH或N，其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。
本發明之實施例2在於通式Ia化合物，
其中R 2 　表示H、Cl或F，且X　表示CH或N，其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。
本發明之實施例3在於通式Ib化合物，
其中R 2 　表示H、Cl或F，且X　表示CH或N，其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。
本發明之實施例4在於通式Ic化合物，
其中R 2 　表示H、Cl或F，且X　表示CH或N，其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。
本發明之實施例5在於通式Id化合物，
其中R 2 　表示H、Cl或F，且X　表示CH或N，其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。
提及以下作為上述通式I之尤其最佳化合物之實例：
其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。
所用術語及定義
本發明之標的物涵蓋如前文所提及之通式I之新穎化合物，包括其鹽，其中一或多個氫原子(例如一個、兩個、三個、四個或五個氫原子)經氘置換。
除非另外描述，否則說明書及申請專利範圍中指定之化學式或名稱不僅涵蓋所有結構上可能且熱力學上穩定之互變異構體，而且亦涵蓋所有立體異構體、光學異構體、幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)、外消旋體及不同比例個別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或前文所提及出現異構體及對映異構體之各形式之混合物。
本發明之標的物亦涵蓋通式I化合物之溶劑合物，例如其水合物。
本發明之標的物亦包括各情況下提及之化合物之鹽，例如包括其生理學上可接受之鹽，以及溶劑合物，諸如水合物。
通式I化合物若含有合適鹼性官能基(例如胺基)，則其可使用無機或有機酸轉化為其生理學上可接受之鹽，尤其用於醫藥應用。
如本發明中所用之術語「生理學上可接受之鹽」較佳意謂生理學上可接受之本發明化合物之鹽，亦即尤其適用於人類及/或哺乳動物之鹽。
術語「生理學上可接受」在本發明中用於指認為在合理醫學判斷範疇內適合與人類或動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且對應於相稱風險/效益比的彼等化合物、成分、組合物及/或製劑。
用於此目的之無機酸的實例包括例如氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸或硫酸，而有機酸的實例包括甲酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丁二酸、乙酸、乙二胺四乙酸、反丁烯二酸、麩胺酸、己烷-1-磺酸、碳酸、順丁烯二酸、扁桃酸、乳酸、單甲基癸二酸、菸鹼酸、草酸、5-側氧基脯胺酸、糖精酸(saccharinic acid)、磺酸(諸如甲烷磺酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸)、酒石酸或檸檬酸(參考「Pharmaceutical salts」，Birge,S.M.等人，J. Pharm. Sci.,(1977),66,1-19)。
此外，通式I化合物若含有合適羧酸官能基，則其可與無機或有機鹼轉化為其生理學上可接受之鹽，尤其用於醫藥應用。無機鹼之實例包括例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或碳酸鹽、氨、氫氧化鋅或氫氧化銨：有機胺之實例包括二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺或二環己胺。
本發明之生理學上可接受之鹽可使用習知化學方法由含有合適鹼或酸單元之本發明化合物起始來合成。此種鹽通常可藉由使游離酸或鹼基團與所需量之鹼或酸於水或有機溶劑(諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈或該等溶劑之混合物)中反應來製備。
本發明之化合物若僅具有一個對掌性元素，則其可以外消旋體形式存在，但其亦可以純對映異構體形式(意即，以(R)或(S)形式)獲得。
然而，本申請案亦涵蓋對映體(antipode)之個別非對映異構體對或其混合物(其在通式I化合物中存在一個以上對掌性元素時存在)以及構成上述外消旋體之個別光學活性對映異構體。
具有碳雙鍵之化合物可以E及Z兩種形式存在。
若化合物可以不同互變異構體形式存在，則所製備之化合物不限於一種互變異構體形式，而是包括所有互變異構體形式。此亦尤其適用於含氮雜芳基化合物：
製備方法
根據本發明，使用本身已知之方法獲得通式I化合物，例如藉由以下方法：
(A)醯胺偶合：
所說明的通式II之羧酸(其中R 1 如前文所定義)與通式III之胺(其中R 2 及X如前文所定義)鍵聯形成通式I之羧酸醯胺(其中R 1 、R 2 及X如前文所定義)可藉由習知醯胺形成方法來進行。
較佳使用肽化學中已知之方法進行偶合(例如參考Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳化二亞胺(諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)或乙基-(3-二甲胺基-丙基)-碳化二亞胺)、六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HBTU)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鏻(BOP)。可藉由添加1-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HOObt)增加反應速度。通常以等莫耳量之偶合組分及偶合試劑在諸如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或其混合物之溶劑中進行偶合。必要時，另外使用諸如二異丙基乙胺(DIPEA，胡寧鹼(Hnig base))之助劑鹼。
亦可將通式II之羧酸(其中R 1 如前文所定義)轉化為相應羧酸氯化物且隨後使後者與通式III之胺(其中R 2 及X如前文所定義)反應。羧酸氯化物藉由自文獻已知之方法合成(例如參考Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie，第E5/1卷)。
(B)還原腈基：
可在諸如含氨甲醇或乙醇之溶劑中利用諸如阮尼鎳(Raney nickel)之催化劑在催化氫解之標準條件下，或在諸如四氫呋喃之溶劑中利用諸如氫化鋰鋁或硼氫化鈉之還原劑，視情況在諸如氯化鋁之路易斯酸(Lewis acid)存在下使通式IV之腈(其中R 2 及X如前文所定義)還原，獲得通式III之胺(其中R 2 及X如前文所定義)。
(C)親核性芳族取代或過渡金屬催化之偶合：
藉由已知方法，例如在無溶劑下或在諸如四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二甲亞碸之溶劑中，且適宜地在諸如三乙胺、氫氧化鈉溶液或碳酸鉀之鹼存在下，在20℃至160℃之溫度下進行苯胺VI與通式V之腈(其中R 2 及X如前文所定義且Hal表示氟、氯或溴原子)之反應。
製備通式IV化合物之替代方法為通式V之腈(其中Hal表示氯、溴或碘)與苯胺VI之鈀催化反應。由文獻已知此反應(亦稱作布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction))之反應條件。
結合cynoBK1-受體之方法的描述
表現食蟹獼猴B1受體之CHO細胞於「HAM'S F-12培養基」中培養。自匯合培養物移除培養基，細胞以PBS緩衝液洗滌，刮除或使用維爾烯(Versene)脫離且藉由離心分離。隨後將細胞均質化於懸浮液中，離心勻漿且再懸浮。在已測定蛋白質含量後，200 μl勻漿(每次檢定50至250 μg蛋白質)在周圍溫度下與0.5至5.0 nM胰激肽(kallidine)(DesArg10，Leu9)、[3,4-脯胺醯基-3,43H(N)]以及遞增濃度之測試物質一起以250 μl之總體積培育60至180 分鐘。藉由經由已用聚伸乙亞胺(0.3%)預處理之GF/B玻璃纖維過濾器快速過濾停止培育。利用TopCount NXT量測結合於蛋白質之放射能。在1.0 μM胰激肽(DesArg10)存在下所結合之放射能定義為非特異性結合。可使用電腦輔助之非線性曲線擬合來分析濃度結合曲線以確定測試物質之相應Ki值。
cynoBK1-受體結合檢定之測試結果：
適應症
鑒於其藥理學性質，新穎化合物及其生理學上可接受之鹽適於治療至少某種程度上由緩激肽-B1受體之刺激引發或緩激肽-B1受體之拮抗作用可能使症狀得到改善的疾病及疾病症狀。
在另一態樣中，本發明涵蓋本發明上述通式I之化合物，其係用作藥物。
鑒於其藥理學作用，該等物質適於治療：
(a)急性疼痛，諸如牙痛、圍手術期及手術後疼痛、外傷疼痛、肌肉痛、由燒傷引起之疼痛、曬傷、三叉神經痛、由腹痛引起之疼痛、以及胃腸道或子宮痙攣；
(b)內臟痛，諸如慢性骨盆疼痛、婦科疼痛、月經前及月經期間之疼痛、由胰臟炎引起之疼痛、胃潰瘍、間質性膀胱炎、腎絞痛、膽囊炎、前列腺炎、心絞痛、由大腸急躁、非潰瘍性消化不良及胃炎引起之疼痛、前列腺炎、非心臟性胸部疼痛、及由心肌局部缺血及心臟梗塞引起之疼痛；
(c)神經痛，諸如疼痛性多神經病變、糖尿病性神經病之疼痛、AIDS相關神經痛、非疱疹相關性神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經損傷、腦顱創傷、由毒素或化學療法引起之神經損傷之疼痛、幻覺痛、多發性硬化症之疼痛、個別神經之神經根撕裂及疼痛性外傷引起之損傷，及中樞性疼痛，諸如中風、脊髓損傷或腫瘤後之疼痛；
d)與以下疾病相關之發炎性疼痛/疼痛受體介導之疼痛：諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕熱、腱-滑膜炎、滑囊炎、腱炎、痛風及痛風-關節炎、創傷性關節炎、外陰疼痛、肌肉及筋膜之損傷及疾病、青少年關節炎、脊椎炎、牛皮癬-關節炎、肌炎、牙病、流感及諸如感冒之其他病毒感染、全身性紅斑狼瘡或燒傷引起之疼痛；
(e)與以下癌症相關之腫瘤疼痛：諸如淋巴性或骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、淋巴肉芽腫病、淋巴肉瘤、實體惡性腫瘤及廣泛性轉移；
(f)各種起源之頭痛疾病，諸如叢集性頭痛、偏頭痛(有或無先兆)及緊張性頭痛。
(g)混合起源之疼痛性病狀，諸如慢性背痛(包括腰痛)或肌肉纖維疼痛。
該等化合物亦適於治療：
(h)皮膚及黏膜之發炎性及/或水腫性疾病，諸如過敏性及非過敏性皮炎、異位性皮炎、牛皮癬、燒傷、曬傷、細菌性炎症、由化學或天然物質(植物、昆蟲、昆蟲叮咬)引發之刺激及炎症、瘙癢症、牙齦發炎、由燒傷引起之創傷後之水腫、血管性水腫或葡萄膜炎；
(i)與氣道及肺部疾病相關之發炎性變化，諸如支氣管哮喘，包括過敏性哮喘(異位性及非異位性)以及支氣管痙攣發作、職業誘發之哮喘、已有哮喘之病毒性或細菌性加劇及其他非過敏誘發之哮喘性疾病；慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)，包括肺氣腫、慢性支氣管炎或慢性阻塞性支氣管炎之病毒性或細菌性加劇、急性成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、肺部炎症、過敏性鼻炎(季節性及全年性)、血管舒縮性鼻炎及由肺部中之塵埃引起之疾病(諸如鋁塵肺(aluminosis)、煤肺病(anthracosis)、石棉肺(asbestosis)、石末肺(chalicosis)、鐵塵肺(siderosis)、矽肺病(silicosis)、菸草肺(tabacosis)及棉塵肺(byssinosis))、外源性過敏性肺泡炎、肺纖維化、支氣管擴張症、缺乏α1-抗胰蛋白酶之肺部疾病及咳嗽；
(j)胃腸道發炎性疾病，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、大腸急躁症、胰臟炎；
(k)糖尿病及其影響(諸如糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變)及胰島炎之糖尿病性症狀(例如高血糖症、多尿症、蛋白尿症及腎增加排出亞硝酸鹽與胰激肽釋放酶(kallikrein))；
(l)細菌感染或創傷後之敗血症及敗血性休克；
(m)關節及結締組織之發炎性疾病，諸如結締組織之血管疾病、扭傷及骨折，及具有發炎性症狀之肌肉骨骼疾病，諸如急性風濕熱、風濕性多肌痛、反應性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎以及骨關節炎，及其他起源之結締組織炎症，及所有起源之膠原性疾病，諸如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、休格連氏症候群(Sjgren syndrome)、斯蒂爾病(Still's disease)或費爾蒂症候群(Felty syndrome)；以及血管疾病，諸如結節性全動脈炎、結節性多關節炎、結節性動脈周圍炎、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病(Wegner's granulomatosis)、巨細胞動脈炎、動脈硬化症及結節性紅斑；
(n)中樞神經系統之疾病及損傷，諸如腦水腫，及例如精神病(諸如抑鬱症)之治療及預防，以及癲癇症之治療及預防；
(o)呼吸、生殖泌尿、胃腸(包括膽)或血管結構及器官之蠕動障礙或痙攣；
(p)手術後發燒；
(q)用於治療及預防心血管疾病，諸如高血壓及相關疾病；
(r)用於治療及預防動脈硬化症及相關疾病；
(s)用於治療及預防癌症及相關疾病；
(t)用於治療及預防生殖泌尿道疾病，諸如尿失禁及相關疾病、良性前列腺增生及膀胱過動症、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)；
(u)用於治療及預防病態肥胖症及相關疾病。
就減緩或終止慢性進行性疾病(特定言之骨關節炎、類風濕性關節炎及脊椎關節炎)之進展而言，該等物質適用於病因治療。
在另一態樣中，本發明涵蓋本發明之上述通式I化合物用於製備在上述適應症中治療性使用之藥物的用途。
本發明之通式I化合物較佳用於治療骨關節炎、類風濕性關節炎或COPD。
新穎通式I化合物較佳亦用於治療皮膚之發炎性疾病，諸如過敏性及非過敏性皮炎、異位性皮炎、牛皮癬、燒傷、曬傷、細菌性炎症、由化學或天然物質(植物、昆蟲、昆蟲叮咬)引發之刺激及炎症、或瘙癢症。
術語「治療」或「療法」係指對具有明顯、急性或慢性適應症之患者之治療性治療，一方面包括症狀性(減輕性)治療以減輕疾病症狀且另一方面包括視適應症之性質或嚴重性而定以終結病理學病狀、減輕病理學病狀之嚴重度或減緩病理學病狀之進展為目的的適應症之病因性或治癒性治療。
本發明另外係關於通式I化合物用於製備用以急性及預防性治療急性疼痛、內臟痛、神經痛、發炎性疼痛/疼痛受體介導之疼痛、腫瘤痛、頭痛及混合病因之疼痛及上述其他疾病之藥物的用途。該用途之特徵在於其包含向需要該治療之患者投與有效量之通式I化合物或其生理學上可接受之鹽。
術語「患者」較佳指人類。
該等物質除其適合作為用於人類之治療性藥物以外，亦適用於家養寵物、外來動物及農場動物之獸醫學治療。
本發明另外係關於含有至少一種新穎通式I化合物且視情況含有合適添加劑及/或佐劑及/或視情況含有其他活性物質之藥物。
達成疼痛減輕作用所需之劑量視患者體重、投藥方法、適應症及疾病嚴重度而變化。欲給與之活性物質之量在靜脈內投與時通常為每公斤體重0.01至3 mg，較佳為0.1至1 mg/kg，且在經口投與時為每公斤體重0.1至8 mg，較佳為0.5至3 mg/kg，在各種情形下均為每天一次至三次。
本發明之藥物除至少一種本發明之通式I化合物以外，亦視情況含有合適惰性添加劑及/或佐劑，諸如載劑物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。其可以可注射溶液、滴劑或糖漿形式作為液體藥物給與、以顆粒、錠劑、球粒、貼片、膠囊、硬膏/噴霧硬膏或氣霧劑之形式作為半固體製劑給藥。
根據本發明製備之化合物可藉由靜脈內、皮下、肌肉內、直腸內或鼻內途徑、藉由吸入、藉由經皮或經口途徑、經口、非經腸、皮內、藉由口腔、經直腸或局部(例如投與至皮膚、黏膜或眼睛中)投與，而氣霧劑調配物尤其適合吸入。其可視情況與一或多種惰性習知載劑及/或稀釋劑一起(例如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(諸如硬脂肪)或其合適混合物一起)併入習知蓋倫製劑(galenic preparation)中，諸如錠劑、包衣錠劑、膠囊、顆粒、滴劑、酏劑、糖漿、散劑、懸浮液、溶液、定劑量氣霧劑或栓劑。
組合
為治療疼痛，宜將本發明之化合物與諸如咖啡鹼之刺激性物質或其他疼痛緩解活性化合物組合。若可獲得適合治療疼痛病因之活性化合物，則該等化合物可與本發明之化合物組合。
以下化合物可用於組合療法，例如：
非類固醇抗風濕藥(NSAR)，諸如可選自以下之丙酸衍生物：阿明洛芬(alminoprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)及噻洛芬酸(tiaprofenic acid)；可選自以下之乙酸衍生物：吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、伊索克酸(isoxepac)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin)；可選自以下之芬那酸衍生物：甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid)；聯苯-羧酸衍生物；可選自以下之昔康類(oxicams)：美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)及替諾昔康(tenoxicam)；可選自以下之水楊酸衍生物：阿司匹林(acetylsalicylic)及柳氮磺吡啶(sulphasalazine)；可選自以下之吡唑酮類(pyrazolones)：阿紮丙宗(apazone)及非普拉宗(feprazone)；及可選自以下之考昔類(coxibs)：塞來考昔(celecoxib)及依託考昔(etoricoxib)。
鴉片劑受體促效劑，例如可選自嗎啡鹼、達爾豐(Darvon)、曲馬多(tramadol)及丁丙諾啡(buprenorphine)；類大麻酚促效劑，諸如GW-1000；鈉通道阻斷劑，例如可選自卡馬西平(carbamazepine)、美西律(mexiletin)、普瑞巴林(pregabalin)、特丁質(tectin)及萊芬醯胺(ralfinamide)。
N-型鈣通道阻斷劑，諸如齊考諾肽(ziconotide)。
血清素激導性及去甲腎上腺素激導性調節劑，例如可選自度洛西汀(duloxetine)及阿米替林(amitriptyline)。
皮質類固醇，例如可選自：倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)及曲安西龍(triamcinolone)。
組織胺H1-受體拮抗劑，例如可選自：溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chloropheniramine)、右氯苯那敏(dexchloropheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、丙美沙嗪(promethazine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、苯那敏(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)及左西替利嗪(levocetirizine)。
白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑，例如可選自紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)。
局部麻醉劑，例如可選自氨溴素(ambroxol)及利多卡因(lidocaine)。
TRVP1拮抗劑，例如可選自AZD-1386、JTS-653及PHE-377。
菸鹼受體促效劑，諸如A-366833。
P2X3-受體拮抗劑，諸如A-317491。
抗NGF抗體及NGF拮抗劑，例如可選自JNJ-42160443及PPH 207。
NK1及NK2拮抗劑，諸如CP-728663。
NMDA拮抗劑，例如可選自CNS-5161、AZ-756及V-3381。
鉀通道調節劑，諸如CL-888。
GABA調節劑，諸如巴氯芬(baclofen)。
抗偏頭痛藥物，諸如舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)及依來曲普坦(eletriptan)。
為治療一或多種上述呼吸道疾病，宜將本發明之通式I化合物與用於治療呼吸道疾病之其他活性物質組合。若可獲得用於治療呼吸道疾病病因之合適活性物質，則可將該等物質與本發明之化合物組合。
通式I化合物亦可視情況結合其他藥理學活性物質使用。較佳使用選自以下類型之活性物質：β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-受體拮抗劑、MAP激酶抑制劑、EGFR-抑制劑、H1-受體拮抗劑、H4-受體拮抗劑、PAF-拮抗劑、PI3-激酶抑制劑、CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑及止咳劑。
根據本發明使用之β模擬劑較佳為選自以下之化合物：阿福特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、乙基異丙腎上腺素(isoetharin)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、米維特羅(milveterol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soterenol)、舒芬特羅(sulphonterol)、特布他林(terbutalin)、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特羅(tolubuterol)及淨特羅(zinterol)，或
‧　6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺，
‧　N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺，
‧　N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺，
‧　N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺，
‧　8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-5-三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，
‧　N-[2-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基)-苯基]-乙胺基}-乙基)-苯基]-甲醯胺，
‧　8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯基-3-基胺基)-苯基]-乙胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮，
‧　8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己胺基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮，
‧　5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，
‧　[3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲，
‧　4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-苯酚，
‧　3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺，
‧　3-(3-{7-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺醯胺，
‧　4-((1R)-2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯基-苯基)-丁氧基]-己胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-苯酚，
‧　N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)丙基]苯基}乙醯胺，
‧　(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己胺基]-1-羥基-乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，
‧　(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮，
‧　(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚，
‧　4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-2-(羥甲基)-4-(1-羥基-2-{[4,4,5I5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]胺基}乙基)苯酚，
‧　(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-2-羥基苯基]甲醯胺，
‧　(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}胺基)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲，
‧　3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮，
‧　(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚，
‧　5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮，
‧　4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚，
‧　3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙胺基]-乙基}-丙醯胺，
‧　N-(2-二乙胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙醯胺，
‧　7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙胺基]-丙基硫基}-乙胺基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。
根據本發明使用之抗膽鹼激導劑較佳為選自以下之化合物：噻托銨(tiotropium)鹽(較佳為溴化物鹽)、氧托銨(oxitropium)鹽(較佳為溴化物鹽)、氟托溴銨(flutropium)鹽(較佳為溴化物鹽)、異丙托溴銨(ipratropium)鹽(較佳為溴化物鹽)、阿地溴銨(aclidinium)鹽(較佳為溴化物鹽)、格隆溴銨(glycopyrronium)鹽(較佳為溴化物鹽)、曲司氯銨(trospium)鹽(較佳為氯化物鹽)、托特羅定(tolterodine)、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-二苯并哌喃-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽。在上述鹽中，陽離子為藥理學活性成分。作為陰離子X-，上述鹽可較佳含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根作為相對離子較佳。在所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽尤其較佳。
其他抗膽鹼激導劑可選自：
‧　特洛皮諾(tropenol)2,2-二苯基丙酸鹽-甲溴化物；
‧　茛菪品鹼(scopine)2,2-二苯基丙酸鹽-甲溴化物；
‧　茛菪品鹼2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾3,3',4,4'-四氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼3,3',4,4'-四氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾4.4'-二氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼4,4'-二氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾3,3'-二氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼3,3'-二氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-羥基-茀-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-氟-茀-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼9-羥基-薄-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼9-氟-薄-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-甲基-茀-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼9-甲基-茀-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼9-甲基-薄-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼9-羥基-茀-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　環丙基托品鹼甲基4,4'-二氟三苯乙醇酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　茛菪品鹼9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-乙基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；
‧　特洛皮諾9-二氟甲基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物；及
‧　茛菪品鹼9-羥甲基-二苯并哌喃-9-甲酸鹽甲溴化物。
根據本發明使用之皮質類固醇較佳為選自以下之化合物：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布地奈德、布替可特(butixocort)、環索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松、艾替潑諾(etiprednol)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednol)、莫米松(mometasone)、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍及替潑尼旦(tipredane)，或
‧　(6-α,11-β,16-α)-(9CI)-6-氟-11-羥基-16,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧基)]-21-[[4-[(硝醯基)甲基]苯甲醯基]氧基]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(NCX-1024)，
‧　16,17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-羥基-17-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)，
‧　(S)-氟甲基6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸酯，
‧　(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-3S-基)6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-17-丙醯氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸酯，及
‧　6-α,9-α-二氟-11-β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，
視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形式。每次提及類固醇均包括提及可能存在之其任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽及衍生物之實例可為：鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
根據本發明使用之PDE4-抑制劑較佳為選自以下之化合物：恩丙茶鹼(enprofyllin)、茶鹼(theophyllin)、羅氟司特(roflumilast)、阿利夫洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿普司特(apremilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替唑侖(atizoram)、沃萊司特(oglemilast)及替托司特(tetomilast)，或
‧　5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)，
‧　[N-(3,5-二氯-1-氧離子基-4-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))、N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛酸醯胺(AWD-12-281，(GW-842470))、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)，
‧　4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯乙基]-吡啶(CDP-840)，
‧　N-[(3R)-3,4,6,7-四氫-9-甲基-4-側氧基-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯-3-基]-4-吡啶甲醯胺(PD-168787)，
‧　4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)，
‧　2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-呔嗪酮(T-2585)，
‧　(3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙胺基-8-異丙基-3H-嘌呤(V-11294A)，
‧　β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-丙醯胺(CDC-801)，
‧　9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮(D-22888)，
‧　5-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基](3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)，
‧　4-[1-[3,4-雙(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧離子基-4-吡啶基)乙基]-α,α-雙(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)，
‧　N-(3,5-二氯-1-側氧基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺，
‧　(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s]-[1,6]啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺，
‧　(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶酮，
‧　3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]-苄基)-2-吡咯啶酮，
‧　順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸]，
‧　2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮，
‧　順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]，
‧　(R)-(+)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸乙酯，
‧　(S)-(-)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸乙酯，
‧　9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及
‧　9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。
根據本發明所用之LTD4-受體拮抗劑較佳為選自以下之化合物：孟魯司特、普侖司特及紮魯司特，或
‧　(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并哌喃-4-酮(MEN-91507)，
‧　4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)，
‧　1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸，
‧　1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸，及
‧　[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。LTD4-受體拮抗劑可視情況能夠形成之鹽或衍生物意謂例如：鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
根據本發明使用之MAP激酶抑制劑較佳為選自以下之化合物：
‧　本塔馬莫(Bentamapimod)(AS-602801)，
‧　朵拉馬莫(Doramapimod)，
‧　5-胺甲醯基吲哚(SD-169)，
‧　6-[(胺基羰基)(2,6-二氟苯基)胺基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲醯胺(VX-702)，
‧　α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)，
‧　9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮-10-甲酸(CEP-1347)，及
‧　4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409)，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
根據本發明使用之EGFR-抑制劑較佳為選自以下之化合物：西妥昔單抗(cetuximab)、曲司珠單抗(trastuzumab)、帕木單抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、卡紐替尼(canertinib)及厄洛替尼(erlotinib)，或
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，
‧　3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉，
‧　4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基)胺基]-甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，
‧　4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲胺基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
‧　3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉，
‧　[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉，
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉，及
‧　4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]胺基}-1-側氧基-2-丁烯-1-基)胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。
根據本發明使用之組織胺H1受體拮抗劑較佳為選自以下之化合物：依匹斯汀(epinastin)、西替利嗪、氮斯汀(azelastin)、非索非那定(fexofenadin)、左卡巴斯汀(levocabastin)、氯雷他定、咪唑斯汀(mizolastin)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetindene)、氯馬斯汀、巴米品(bamipine)、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、苯那敏、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明、丙美沙嗪、依巴斯汀(ebastine)、奧洛他定(olopatadine)、地洛替丁(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。
根據本發明使用之組織胺H4受體拮抗劑較佳為諸如(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮(JNJ-7777120)之化合物，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳使用選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽之酸加成鹽。
根據本發明使用之PAF-拮抗劑較佳為選自來昔帕泛(lexipafant)及以下化合物之化合物：
‧　4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，及
‧　6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環戊二烯并-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。
根據本發明使用之PI3-激酶抑制劑較佳為選自以下之化合物：
‧　5-(喹喏啉-6-基亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(AS-605240)，
‧　2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮(C-87114)，及
‧　2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235)，
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
根據本發明使用之CXCR1或CXCR2拮抗劑較佳為選自3-[[3-[(二甲胺基)羰基]-2-羥基苯基]胺基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(SCH-527123)之化合物，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
根據本發明使用之止咳物質較佳為選自氫可酮(hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、噴托維林(carbetapentane)及右美沙芬(dextramethorphane)之化合物，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
為治療皮膚及黏膜之發炎性疾病及/或水腫性疾病，本發明之通式I化合物可例如與選自以下之物質組合：甲胺喋呤(methotrexate)、環孢素(cyclosporin)、局部類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors)、維生素D類似物、反丁烯二酸鹽、PDE4-抑制劑及TNF-拮抗劑，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
根據本發明使用之鈣調神經磷酸酶抑制劑較佳為選自他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus)之化合物。
較佳根據本發明使用之維生素D類似物為鈣泊三醇(calcipotriol)。
較佳根據本發明使用之反丁烯二酸鹽為BG 12(口服反丁烯二酸鹽)。
根據本發明使用之TNF-拮抗劑較佳為選自依那西普(etanercept)(Enbrel)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade)及阿達木單抗(adalimumab)(Humira)之化合物。
在靜脈內投藥之情況下，獲得疼痛減輕作用必需之劑量宜為每公斤體重0.01至3 mg，較佳為0.1至1 mg/kg，且在經口投藥之情況下為每公斤體重0.1至8 mg，較佳為0.5至3 mg/kg，在每種情況下均為每天兩次或三次。根據本發明製備之化合物可經口、皮下、肌肉內、直腸內、鼻內、藉由吸入、經皮或經口投與，氣霧劑調配物尤其適合吸入。適當時，其可與一或多種常用惰性載劑及/或稀釋劑一起，例如與玉米澱粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(諸如硬化脂肪)或其合適混合物一起併入常用醫藥製劑中，諸如錠劑、包衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮液、溶液、定劑量氣霧劑或栓劑。
 實驗部分
一般而言，所製備之化合物存在質譜及/或1H NMR譜。關於溶離液給出之比率係以所論述溶劑之體積單位計。對於氨而言，所給出之體積單位係基於濃氨水溶液。除非另外指示，否則用於處理反應溶液之酸、鹼及鹽溶液為具有所述濃度之含水系統。
對於層析純化，使用來自Millipore(MATREX TM ，35至70 μm)或Alox(E. Merck,Darmstadt，氧化鋁90標準化，63至200 μm，商品編號1.01097.9050)之矽膠。
在描述實驗時，使用以下縮寫：
TLC　薄層層析
DIPEA　二異丙基乙胺
DMA　N,N-二甲基乙醯胺
DMAP　4-二甲胺基吡啶
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
HATU　六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Pd2(dba)3　參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)
RP　逆相
Rt　滯留時間
tert　第三
TBTU　四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
TEA　三乙胺
THF　四氫呋喃
XPhos　2-二環己基-膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
使用以下分析型HPLC方法：
方法1：管柱：Merck Cromolith Flash RP18e，4.6×25 mm
溶離液A：水/0.1%甲酸
溶離液B：乙腈/0.1%甲酸
梯度：
方法2：管柱：Waters,Sunfire C18,4.6×30 mm；3.5 μm
溶離液A：水/0.1%三氟乙酸
溶離液B：甲醇/0.1%三氟乙酸
溫度：60℃
梯度：
方法3：管柱：Waters,Xbridge,C18,4.6×30 mm；3.5 μm
溶離液A：水/0.1%三氟乙酸
溶離液B：甲醇/0.1%三氟乙酸
溫度：60℃
梯度：
方法4：管柱：Agilent,StableBond,C18,3×30 mm；1.8 μm
溶離液A：水/0.1%三氟乙酸
溶離液B：乙腈
溫度：60℃
梯度：
製備最終化合物 實例1 (S)-6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
1a) 2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苯甲腈
在氮氣下，將2-胺基-5-甲氧基-三氟甲苯(10.46 mmol)、K3PO4(15.7 mmol)、Xphos(1.05 mmol)及Pd4(dba)3(0.314 mmol)添加至4-溴-2-氟-苯甲腈(10.46 mmol)於50 mL甲苯中之溶液中且混合物在110℃之浴溫度下攪拌20小時。隨後經由玻璃纖維過濾器過濾混合物，隨後以150 mL水萃取濾液。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。以此方式獲得產物，產率為理論值之87%。
C15H10F4N2O(310.2)
質譜(ESI)：[M+H]+=311
[M-H]-=309
薄層層析(矽膠；石油醚/乙酸乙酯7:3)：
Rf=0.48
1b) 2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺
在周圍溫度下添加300 mg阮尼鎳後，在40 mL飽和甲醇氨溶液中氫化2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苯甲腈(2.85 g，9.19 mmol)。濾出催化劑且蒸發混合物後，獲得產物，產率為理論值之99%。
C15H14F4N2O(314.3)
薄層層析(矽膠；二氯甲烷/乙醇19:1)：
Rf=0.21
1c) (S)-3-[(6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯
6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-甲酸(10.5 g，74.9 mmol)、TBTU(25.3 g，78.7 mmol)、三乙胺(20.9 mL)及40 mL DMF於200 mL THF中之溶液在周圍溫度下攪拌30分鐘。隨後添加(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯(14.0 g，74.9 mmol)且混合物再攪拌隔夜。為進行處理，混合物在真空中蒸發至乾燥且殘餘物與200 mL乙酸乙酯一起攪拌。以5%碳酸氫鈉溶液洗滌溶液兩次，隨後乾燥且蒸發。
因此獲得產物，產率為理論值之90%。
C14H19N3O5(309.3)
薄層層析(矽膠；二氯甲烷/乙醇19:1)：Rf=0.16
1d) (S)-3-[(6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-羰基)-胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸
(S)-3-[(6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯(21.0 g，67.9 mmol)於200 mL 1 N氫氧化鈉溶液中劇烈攪拌1小時。隨後以100 mL乙醚萃取混合物兩次，鹼性水相隨後與50 mL 4 N鹽酸組合。混合物隨後蒸發至乾燥且殘餘物與150 mL乙醇一起攪拌。隨後濾出未溶解成分且蒸發濾液。以此方式獲得產物，產率為理論值之71%。如此獲得之產物不經純化即進一步處理。
C10H11N3O5(253.2)
1H-NMR(d6-DMSO): δ=2.32(m,2H);3.84(t,2H);3.95(d,1H);4.12(d,1H);7.28(s,1H);8.10(s,1H);9.21(寬單峰；1H)。
1e) (S)-6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
(S)-3-[(6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-4-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸(0.55 mmol)溶解於30 mL四氫呋喃、4 mL DMF及0.15 mL三乙胺之混合物中，隨後添加TBTU(0.19 g，0.58 mmol)且混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘。隨後添加2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺(0.17 g，0.55 mMol，來自1b)且混合物再攪拌兩小時。由於仍存在一些未反應胺，故再添加10 mg酸及20 mg TBTU且混合物再攪拌隔夜。隨後蒸發出溶劑且殘餘物進行矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇/氨：95/5/0.5)。以此方式獲得產物，產率為理論值之19%。
C25H23F4N5O5(549.5)
質譜(ESI)：[M+H]+=550
[M-H]-=548
薄層層析(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨：9/1/0.1)：
Rf=0.46
實例2 (S)-5-胺基-N-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺甲醯基]-四氫-呋喃-3-基}-菸鹼醯胺
2a) (S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯
類似於實例1c)，使5-胺基吡啶-3-甲酸(72.4 mmol)與(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯(72.4 mmol)反應。獲得產物，產率為理論值之96%。
C15H21N3O4(307.3)
質譜(ESI)：[M+H]+=308
[M-H]-=306
薄層層析(矽膠；乙酸乙酯/乙醇9:1)：Rf=0.58
2b) (S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸
類似於實例1d)，以氫氧化鈉溶液皂化(S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯(69.9 mmol)。獲得產物，產率為理論值之86%。
C11H13N3O4(251.2)
質譜(ESI)：[M+H]+=252
1H-NMR(d6-DMSO): δ=2.33(m,2H);3.82(m,2H);5.48(寬單峰,2H);7.27(s,1H);8.03(s,1H);8.18(s,1H);8.85(s,1H);12.60(寬單峰,1H) ppm。
2c) (S)-5-胺基-N-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基-胺甲醯基]-四氫-呋喃-3-基}-菸鹼醯胺
類似於實例1e)，使(S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸(0.55 mmol)與2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺(0.55 mMol，來自1b)反應。獲得產物，產率為理論值之27%。
C26H25F4N5O4(547.5)
質譜(ESI)：[M+H]+=548
[M-H]-=546
HPLC：Rt=2.44 min(方法1)
實例3 (S)-5-胺基-N-(3-{[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基)-菸鹼醯胺
3a) (5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
在以冰浴冷卻下，將2-胺基甲基-3-氟-5-溴吡啶(185 mg，0.77 mmol)於8 mL二氯甲烷中之溶液與0.32 mL三乙胺及二碳酸二第三丁酯(167.2 mg，0.77 mmol)組合，且隨後在周圍溫度下攪拌隔夜。在標準處理反應混合物之後，獲得產物，產率為理論值之72%。
C11H14BrFN2O2(305.14)
MS(ESI)：[M+H]+=305/7
HPLC：Rt=2.31 min(方法1)
3b) [3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯
類似於實例1a)，使(5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(0.55 mmol)與4-甲氧基-2-三氟甲基-苯胺反應。藉由層析(管柱：Varian Pursuit XRS C18；10 μM；41.4×250 mm；梯度：乙腈/水/CF3COOH：10/90/0.1→100/0/0.1)純化粗產物。因此獲得產物，產率為理論值之26%。
C19H21F4N3O3(415.4)
MS(ESI)：[M+H]+=416
HPLC：Rt=2.77 min(方法1)
3c) (6-胺基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(0.13 mmol)在60℃下於2 mL半濃縮鹽酸與3 mL二噁烷之混合物中攪拌兩小時。混合物隨後蒸發至乾燥，隨後殘餘物與3 mL甲苯一起攪拌且再次蒸發。如此獲得之粗產物(理論值之89%)不經純化即進一步使用。
C14H13F4N3O(315.3)
MS(ESI)：[M+H]+=316
3d) (S)-5-胺基-N-(3-{[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫-呋喃-3-基)-菸鹼醯胺
類似於實例1e)，使(S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸(來自2b)與(6-胺基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺反應。獲得產物，產率為理論值之34%。
C25H24F4N6O4(548.5)
MS(ESI)：[M+H]+=549
HPLC：Rt=2.55 min(方法1)
實例4 (S)-5-胺基-N-{3-[4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-菸鹼醯胺
4a) 4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苯甲腈
類似於實例1a)，使4-溴苯甲腈與2-三氟甲基-4-甲氧基-苯胺反應。在經由矽膠層析純化(含10%至30%乙酸乙酯之石油醚)之後，獲得4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苯甲腈，產率為理論值之60.5%。
C15H11F3N2O(292.3)
質譜(ESI)：[M+H]+=293
[M-H]-=291
4b) (4-胺基甲基-苯基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
在周圍溫度下藉由添加阮尼鎳，在7 N氨之甲醇溶液(100 mL)中氫化3.7 g(12.7 mmol)4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苯甲腈。在濾出催化劑且蒸餾出溶劑之後，如此獲得之粗產物不經純化即進一步反應。
C15H15F3N2O(296.3)
4c) (S)-5-胺基-N-{3-[4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-菸鹼醯胺
類似於實例1e)，使(S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸(1.00 mmol)與(4-胺基甲基-苯基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺(1.00 mMol，來自實例4b))反應。獲得產物，產率為理論值之32%。
C26H26P3N5O4(529.5)
質譜(ESI)：[M+H]+=530
[M-H]-=528
HPLC：Rt=0.842 min(方法4)
薄層層析(矽膠；二氯甲烷/乙醇9:1+1% NH4OH)：Rf=0.25
實例5 (S)-5-胺基-N-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基)-菸鹼醯胺
5a) 5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-甲腈
類似於實例1a)，使5-溴-吡啶-2-甲腈與2-三氟甲基-4-甲氧基-苯胺反應。在經由矽膠層析純化(含10%至30%乙酸乙酯之石油醚)之後，獲得4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-苯甲腈，產率為理論值之97.4%。
C14H10F3N3O(293.2)
質譜(ESI)：[M+H]+=294
[M-H]-=292
1H-NMR(d6-DMSO): δ=3.87(s,3H);6.88(dd,1H);7.31(m,2H);7.47(d,1H);(7.67(d,1H);8.11(s,1H);8.62(s,1H) ppm。
5b) (6-胺基甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
類似於實例4b，在周圍溫度下藉由添加阮尼鎳，在7 N氨之甲醇溶液(30 mL)中氫化5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-甲腈(1.71 mmol)。在濾出催化劑且蒸餾出溶劑之後，如此獲得之粗產物不經純化即進一步反應。
C14H14F3N3O(297.3)
薄層層析(矽膠；二氯甲烷/乙醇9:1)：Rf=0.11
5c) (S)-3-[(5-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯
在周圍溫度下，5-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-甲酸(2.5 mmol)於20 mL四氫呋喃中之懸浮液與N,N-碳化二咪唑(2.75 mmol)組合且攪拌15分鐘。隨後添加(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯(2.5 mmol)於4 mL四氫呋喃中之溶液且反應混合物再攪拌隔夜。隨後蒸餾出溶劑且藉由層析(矽膠；含1%至25%乙醇之二氯甲烷)純化如此獲得之粗產物。
產率：理論值之31%
C20H29N3O6(407.5)
質譜(ESI)：[M+H]+=408
[M-H]-=406
5d) (S)-3-[(5-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸
(S)-3-[(5-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸正丁酯(29.7 mmol)於150 mL甲醇中之溶液與60 mL 1 N氫氧化鈉溶液組合且在周圍溫度下攪拌三小時。隨後蒸餾出甲醇，溶液隨後以50 mL第三丁基甲基醚洗滌且隨後以4 N鹽酸調整至pH 3。濾出隨後沈澱之產物且不經純化即進一步反應。
產率：理論值之94%
C16H21N3O6(351.4)
質譜(ESI)：[M+H]+=352
[M-H]-=350
5e) (S)-[5-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基胺甲醯基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
類似於實例1e)，使(S)-3-[(5-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸(來自實例5d之產物，1.7 mmol)與(6-胺基甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺(來自實例5b之產物，1.7 mmol)反應。藉由層析(矽膠，含0至10%甲醇之二氯甲烷)純化產物。
產率：理論值69%
C30H33F3N6O6(630.6)
薄層層析(矽膠；二氯甲烷/乙醇9:1)：
Rf=0.46
5f) (S)-5-胺基-N-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基)-菸鹼醯胺
(S)-[5-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基胺甲醯基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(來自實例5e之產物，1.2 mmol)與4 N HCl之二噁烷溶液(20 mL)一起在周圍溫度下攪拌兩小時。隨後將混合物蒸發至乾燥，殘餘物以約20 mL乙醚濕磨且抽吸過濾。
產率：理論值之82%
C25H25F3N6O4(530.5)
質譜(ESI)：[M+H]+=531
[M-H]-=529
HPLC：Rt=1.014 min(方法3)
實例6 (S)-5-胺基-N-(3-{[3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基)-菸鹼醯胺
6a) 3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-甲腈
類似於實例1a)，使5-溴-3-氯-吡啶-2-甲腈(2.3 mmol)與4-甲氧基-2-三氟苯胺(2.3 mmol)反應。在經由矽膠層析純化(含15%至30%乙酸乙酯之石油醚)之後，獲得產物，產率為理論值之27%。
C14H9ClF3N3O(327.7)
質譜(ESI)：[M+H]+=328
[M-H]-=326
HPLC：Rt=1.558 min(方法2)
6b) (6-胺基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
將3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-甲腈(0.64 mmol)於10 mL乙醇及0.1 mL鹽酸(37%)中之溶液與30 mg Pd/木炭(10%)組合且在周圍溫度下在攪拌下氫化。隨後濾出催化劑且蒸發溶液。如此獲得之產物不經純化即進一步反應。
產率：理論值之99%
C14H13ClF3N3O(331.7)
HPLC：Rt=1.167 min(方法2)
6c) (S)-5-胺基-N-(3-{[3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺甲醯基}-四氫呋喃-3-基)-菸鹼醯胺
類似於實例1e)，使(6-胺基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺(1.3 mmol)與(S)-3-[(5-胺基-吡啶-3-羰基)-胺基]-四氫呋喃-3-甲酸(來自實例2b之產物，1.3 mmol)反應。在層析純化(矽膠，含3%至8%氨之二氯甲烷/甲醇9:1)之後，獲得產物，產率為理論值之13%。
C25H24ClF3N6O4(564.9)
1H-NMR(d6-DMSO): δ=2.27-2.46(m,2H);3.78-3.88(m,2H);3.85(s,3H);3.94(m,1H);4.23(m,1H);4.24-4.38(m,2H);5.49(m 2H);6.97(d,1H);7.27-7.31(m,3H);7.35-7.41(m,1H);7.85(d,2H);7.95(m,1H);8.04(d,1H);8.23(s,1H);8.80(s,1H) ppm。
以下實例描述含有任何所要通式I化合物作為活性物質之醫藥調配物，然而該等實例不限制本發明之範疇：
實例I 每10 ml具有75 mg活性化合物之乾燥安瓿 組成：
活性化合物　75.0 mg
甘露糖醇　500 mg
注射用水　補足至10.0 ml
製備：
將活性化合物及甘露糖醇溶解於水中。將經填充之安瓿冷凍乾燥。使用注射用水溶解得到預備使用之溶液。
實例II 具有50 mg活性化合物之錠劑 組成：
製備：
將(1)、(2)及(3)混合且以(4)之水溶液粒化。將(5)混合至乾燥顆粒中。由該混合物壓製錠劑，其為兩面均具有斜面且一面上具有分槽之雙面。
錠劑直徑：9 mm。
實例III 具有350 mg活性化合物之錠劑 組成：
製備：
將(1)、(2)及(3)混合且以(4)之水溶液粒化。將(5)混合至乾燥顆粒中。由該混合物壓製錠劑，其為兩面均具有斜面且一面上具有分槽之雙面。
錠劑直徑：12 mm。
實例IV 具有50 mg活性化合物之膠囊 組成：
製備：
(1)與(3)一起研磨。該研磨物在強力混合下添加至(2)與(4)之混合物中。
在膠囊填充機中將該粉末混合物裝填至3號硬明膠兩片式膠囊中。
實例V 具有350 mg活性化合物之膠囊 組成：
生產：
(1)與(3)一起研磨。該研磨物在強力混合下添加至(2)與(4)之混合物中。
在膠囊填充機中將該粉末混合物裝填至0號硬明膠兩片式膠囊中。
實例VI 具有100 mg活性化合物之栓劑 1個栓劑包含：

Claims (20)

  1. 一種式I化合物或其鹽， 其中R 1 表示選自以下之基團： R 2 表示H、Cl或F，且X 表示CH或N。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物具有式Ib： 其中R 2 表示H、Cl或F，且X 表示CH或N。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自由下列所組成之群：
  4. 如請求項1、2或3之化合物或其鹽，其係生理學上可接受之鹽。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  6. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽的用途，其係用於製備治療慢性阻塞性肺病(COPD)或糖尿病性視網膜病變的藥物。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 其中：R 2 表示H、Cl或F，且X 表示CH或N。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 其中：R 2 表示H、Cl或F，且X 表示CH或N。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物或其鹽，其為 或其醫藥上可接受之鹽。
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