TWI436988B - ７-〔（３-氯-６，１１-二氫-６-甲基二苯并〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕噻氮呯-１１-基）胺〕庚酸ｓ，ｓ二氧化物之多晶型及其製造與使用方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於新穎的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型。本發明亦提供使用一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型於口服劑型醫藥組合物之方法及相關治療方法。
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物為三環化合物亦稱為噻萘普汀(tianeptine)。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物為一抗憂鬱藥。游離形式之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物為二性化合物且一非晶鈉鹽已為本項技術所知。
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽之合成係揭示於美國專利第3,758,528號。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽(亦即STABLON®)目前經歐洲國家認可用於一或多種憂鬱病症之治療。STABLON®(7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉)的半衰期短且通常需要每天多次給劑才能有效治療。
目前，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉之醫藥組合物通常係口服給劑高達每天三次。此種頻繁口服給劑可能降低建議給劑療法之順從性。控制釋放之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之醫藥組合物應更能控制其釋放情況，且因此需要的給劑治療較低。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物游離形式之多晶型可有利地用於製備包含7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之控制釋放醫藥組合物。
本發明係關於新穎的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型。這些新穎的多晶型相對於目前市面上7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽可具有改良性質。此等改良性質可包括(但不限於)結晶度、純度及物理安定性。本發明亦提供包括一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之新穎的醫藥組合物、製造7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚S,S-二氧化物多晶型之方法及相關的治療方法。例如，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I或7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并
[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II係提供醫藥組合物中目前市售形式7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽之替代選擇。
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物具有下列結構(I):
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型可用於提供醫藥組合物供治療本項技術中已知之症狀，例如一或多種憂鬱症、腸激躁症(IBS)、注意力缺乏過動症(ADHD)及氣喘。
為了更了解本發明，係共同與其他及其另外實施例，參照所伴隨的圖及詳細說明。
本發明係關於新穎的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型相對於一或多種已知形式之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物，例如7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉(目前市售之形式)可更具改良性。此等改良性質可包括(但不限於)結晶度、純度及物理安定性。本發明亦包括其他形式之
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物，包括(但不限於)共晶體及非晶形式。本發明亦提供包含這些形式之新穎的醫藥組合物、製造這些形式之方法及相關的治療方法。
本發明包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物具有下列結構(I)：
在第一實施例中，本發明包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型。
在另一實施例中，一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型可併入醫藥組合物中。在另一實施例中，一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型可併入控制釋放的醫藥組合物中。
在另一實施例中，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型可併入包含一或多層該多晶型之醫藥組合物中，而使得在活
體中一層實質上係在另一層實際釋放前釋放。在另一實施例中，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型可併入包含小顆粒之醫藥組合物中，其中該等小顆粒具有不同時效或膜衣組合物，使其比目前市售的鈉鹽(例如STABLON®)能於實質上更長的時間期間內釋放7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物。
在另一實施例中，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型可併入適合口服給藥之滲透活性醫藥組合物中。滲透活性醫藥組合物、滲透泵浦、滲透藥物遞送及其他適合口服給藥之滲透技術可包括(但不限於)OROS®推-拉及OROS®三層-醫藥組合物。在另一實施例中，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物可併入OROS®藥物遞送系統。此等包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之控制釋放醫藥組合物，例如適合口服之滲透活性醫藥組合物，比目前市售形式的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽可產生較長的持續治療效用。
在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化
物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約7.82度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約8.93度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約7.82及約8.93度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89及約7.82度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約12.66及約13.32度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約7.82及約8.93度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約12.66、13.32
及約17.64度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約7.82、約8.93、約12.66、約13.32及約14.72度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89度、約7.82、約8.93及約13.32度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約14.72、約16.26、約17.64及約19.50度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約7.82、約8.93、約16.26及約19.50度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約7.82、約8.93、約12.66、約13.32及約14.72度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約7.82、約8.93、約12.66、約13.32、約14.72、約16.26、約17.64、約19.50、約21.56、約22.58
及約25.19度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有實質上類似圖1之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含吸熱轉化在約139℃之DSC溫譜圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有實質上類似圖2之DSC溫譜圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有實質上類似圖3之TGA溫譜圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有實質上類似圖4之IR光譜。在另一實施例中，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I係併入控制釋放的醫藥組合物中。
在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯
-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約10.46度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約15.05度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52及約10.46度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52及約17.14度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約10.46及約17.14度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46及約15.05度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約15.05、約17.14、18.22及約20.99度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺
基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46、約17.14、約22.68及約23.35度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52度、約15.05、約20.99及約21.66度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約10.46、約17.14、約18.22及約21.66度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46、約15.05、約17.14及約18.22度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46、約15.05、約17.14、約18.22及約20.99度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46、約15.05、約17.14、約18.22、約20.99、約21.66、約22.68、約23.35、約23.88、約24.55及約26.71度2-θ之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸
S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有實質上類似圖5之PXRD繞射圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含吸熱轉化在約148℃之DSC溫譜圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有實質上類似圖6之DSC溫譜圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有實質上類似圖7之TGA溫譜圖。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有實質上類似圖8之IR光譜。在另一實施例中，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II係併入控制釋放的醫藥組合物中。
在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I及其製造和使用方法。在另一實施例中，本發明係包括7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II及其製造和使用方法。
在另一實施例中，本發明係提供製造7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之方法，其包括：
(a)提供7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽；及(b)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽與適合的酸接觸以去除該鈉鹽；(c)將步驟(b)得來之去鹽化混合物與適合的溶劑接觸；及(d)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型結晶。
在一特定的實施例中，溶劑係於加入該適合的酸之前加至該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽中。在另一實施例中，步驟(b)係在溶劑的存在下完成，使其在7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型結晶之前，先形成溶液。在另一實施例中，步驟(b)係在溶劑的存在下完成，使其在7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型結晶之前，先形成懸浮液。在一特定的實施例中，該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型為7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I。在特定的實施例中，適合的溶劑係由下列組成之群中選出：丙酮、乙醇、硝基甲烷、甲醇、乙腈、二氯甲烷、水及四氫呋喃(THF)。在另一實施例中，適合的溶劑包括任二種或二種以上溶劑(包括但不限於丙酮、乙醇、硝基甲烷、甲
醇、乙腈、二氯甲烷、水及四氫呋喃)之混合物。
在另一實施例中，本發明係提供製造7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之方法，其包括：(a)提供7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I；及(b)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I與適合的溶劑接觸；(c)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型結晶。
在另一實施例中，步驟(b)係在溶劑的存在下完成，使其在7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型結晶之前，先形成溶液。在另一實施例中，步驟(b)係在溶劑的存在下完成，如此使得在7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型結晶之前，先形成懸浮液。在一特定的實施例中，該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型為7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II。在特定的實施例中，適合的溶劑係由下列組成之群中選出：丙酮、乙醇、硝基甲烷、甲醇、乙腈、二氯甲烷、水及四氫呋喃(THF)。在另一實施例中，適合的溶劑包括任二種或二種以上溶劑(包括
但不限於丙酮、乙醇、硝基甲烷、甲醇、乙腈、二氯甲烷、水及四氫呋喃)之混合物。
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽可由一或多種本項技術中已知之方法來製備，其包括但不限於美國專利第3,758,528號中之方法。
在本發明一實施例中，係將有效調節哺乳動物生理及/或治療哺乳動物之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之量投予該哺乳動物。在一方面，7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型係以足以有效調節哺乳動物生理及/或治療之量來給藥。
在另一實施例中，係提供治療患有憂鬱症之哺乳動物之方法，其包括投予該哺乳動物一有效量之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型。在另一實施例中，係提供治療患有腸激躁症之哺乳動物之方法，其包括投予該哺乳動物一有效量之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型。在另一實施例中，係提供治療患有注意力缺乏過動症之哺乳動物之方法，其包括投予該哺乳動物一有效量之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型。在另一實施例中，係提供治療患有氣喘之哺乳動物之方法，其包括投予該哺乳動物一有效量之7-[(3-氯-6,11-二氫
-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型。在一特定的實施例中，該多晶型為7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I。在另一實施例中，該多晶型為7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II。在另一實施例中，該上述之哺乳動物為人類。
在另一實施例中，本發明包括製備包含7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之醫藥品。此醫藥品可用於需要此種治療之哺乳動物治療憂鬱症、腸激躁症、注意力缺乏過動症或氣喘。在另一實施例中，該哺乳動物為人類。
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之醫藥劑型可以數種方式來給藥，包括(但不限於)口服給藥。口服醫藥組合物及劑型為示例劑型。視需要，口服劑型為固體劑型，例如錠劑、片劑、硬式明膠膠囊、澱粉膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊、軟式彈性明膠膠囊。本發明亦可提供液體劑型，包括該等非限制性實例，如懸浮液、溶液、糖漿或乳液。
7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型可藉由控制或延遲釋放方法來給藥。控制釋放醫藥產品通常具有優於非控制釋放對應產品給藥之改善藥物治療的常見目標。理想地，使用最適化設計之控制釋放製備物於醫藥治療其特徵為，於最
短時間內使用最小量之API(活性醫藥成份)物質來治療或控制症狀。控制釋放醫藥組合物之優點一般包括：1)長效性API;2)降低給劑頻率；3)增加病患順從性；4)較低的總API使用量；5)降低局部或全身性副作用；6)將API累積減至最小；7)降低血量變動；8)增強治療效力；9)降低API活性之增強作用或流失；及10)改善疾病或症狀之控制速度。(Kim,Cherng ju,Controlled Release Dosage Form Design,2 Technomic Publishing,Lancaster,Pa.:2000).
典型的本發明之每日劑型包含從約10.0毫克至約50.0毫克，從約12.5毫克至約37.5毫克，或從約25.0毫克至約37.5毫克之量之一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型。在一特別的實施例中，用於此組合物之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型為形式I或形式II。本文所述的劑量係以游離形式的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之量表示，且並不包括任何水或溶劑分子之重量。
在本發明另一實施例中，包含一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之醫藥組合物係口服給予所需從約10.0毫克至約50.0毫克，從約12.5至約50.0毫克，從約25.0毫克至約50.0毫克，或從約37.5毫克至約50.0毫克之量的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸
S,S-二氧化物。例如約12.5毫克、或約25.0毫克或約37.5毫克。在特定的實施例中，包含一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之醫藥組合物係以約25.0毫克或約37.5毫克之量口服給藥。劑量可以單一或分開給劑來投予。在另一實施例中，包含一或多種7-[3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之醫藥組合物之每日劑量係包含多達約50.0毫克7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物。在另一實施例中，本發明係關於包含一或多種如文中所述的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型及一或多種適合給予哺乳動物之稀釋劑、載劑及/或賦形劑之醫藥組合物，供治療或預防一或多種文中所述之症狀。在一實施例中，一或多種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之控制釋放醫藥組合物比包含另外形式7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之其他醫藥組合物，需要較少的賦形劑之複合混合物。
本發明之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型亦可用於製備上述口服劑型以外的醫藥劑型，例如局部劑型、非經腸劑型、經皮劑型及黏膜劑型。例如，此等形式包括乳霜、乳液、溶液、懸浮液、乳化液、軟膏、散劑、貼布、栓劑及其類
似物。
本發明之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型可藉由，例如TGA、DSC、IR光譜數據來定性，或藉由任一、任二、任三、任四、任五、任六、任七、任八、任九、任十或任何整數數目之PXRD 2-θ角波峰，或藉由文中所述的分析技術中得來的任何數據之組合來定性。
雖然本發明已描述相關的各種實施例，但應了解，本發明亦將廣泛的各種另外及其他實施例包含於所附的申請專利範圍之精神及範圍內。
將市售的7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽(103毫克)溶於水中。加入一當量的HCl並以另外的HCl將pH調整至5.5(以pH試紙測量)。溶液變為渾濁。加入甲醇直到溶液變為澄清。將溶液加溫同時通入氮氣直到其呈渾濁。然後將溶液加熱直到其變為澄清。接著在以超音波處理時冷卻溶液。產生結晶並經由離心過濾收集7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I
結晶。
將該等藉由完成上述方法所得到的結晶樣本使用PXRD、DSC、TGA及IR光譜定性。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I結晶具有包含例如波峰在約5.89、7.82、8.93、10.47、11.22、12.66、13.32、14.72、16.26、16.75、17.64、18.03、18.75、19.50、20.48、21.24、21.56、22.58、23.04、25.19、26.54及約29.12度2-θ(參見圖1)之PXRD繞射圖。DSC顯示吸熱轉化在約139℃(參見圖2)。TGA顯示高達約170℃實質上並無重量流失(參見圖3)。使用KBr打片取得7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I之IR光譜(參見圖4)。
各樣本之DSC分析係使用Q1000微差掃描熱量儀(美國德拉瓦州新堡TA儀器公司)來進行，其係使用具下列組份之Advantage for QW-Series,版本1.0.0.78,Thermal Advantage Release 2.0(©2001 TA Instruments-Water LLC): QDdv. exe版本1.0.0.78 build 78.2;RHBASE. DLL版本1.0.0.78 build 78.2;RHCOMM. DLL版本1.0.0.78 build 78.0;RHDLL. DLL版本1.0.0.78 build 78.1;TGA. DLL版本1.0.0.78 build 78.1。此外，所用的分析軟體為用於Windows 95/95/2000/NT,3.1E版本之Universal Analysis 2000;Build 3.1.0.40(©2001 TA Instruments-Water LLC)或
本文圖中或其他所述之另外版本。
就所有的DSC分析，秤取一等份的樣本至標準鋁盤(盤部件型號#900786.091；外蓋部件型號#900779.901)或封閉式鋁盤(盤部件型號#900793.901；外蓋部件型號#900794.901(美國德拉瓦州新堡TA儀器公司))。將非溶劑化物之樣本裝入標準盤中並以捲曲將亁樣本密封或以壓合將濕樣本(例如漿狀物)密封。將溶劑化物樣本(包括水合物)裝入封閉盤中並密封。將樣本盤載入裝有自動取樣機之Q1000微差掃描熱量儀，並將樣本使用控制軟體以10℃/分鐘速率從Tmin
(典型地30℃)至Tmax
(典型地300℃)個別加熱，使用空的鋁盤作為參照，得到溫譜圖。使用亁氮氣(壓縮氮，等級4.8(美國紐澤西州默理山BOC氣體公司))作為樣本排除氣體並將流速設定在50毫升/分鐘。使用設有分析軟體之儀器觀察及分析熱轉化。
樣本之熱重量分析(TGA)係使用Q500熱重量分析儀(美國德拉瓦州新堡TA儀器公司)來進行，其係使用Advantage for QW-Series,版本1.0.0.78,Thermal Advantage Release 2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。此外，所用的分析軟體為用於Windows 95/98/2000/NT,3.1E版本之Universal Analysis 2000;Build 3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)或本文圖中或其他所述之另外版本。
就TGA實驗，所用的排除氣體為亁氮氣，結餘排除量為40毫升/分鐘N2
，樣本排除量為60毫升/分鐘N2
。
TGA係在樣本上藉由將7-[3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多型物放置在白金盤中來進行。起始溫度典型地為20℃，以10℃/分鐘加熱速度，及最終溫度為300℃。
IR光譜係使用NexusTM 470 FT-IR(Thermo-Nicolet公司，威斯康辛州麥迪遜市53711-4495威羅納路5225號)所得來並以控制及分析軟體來分析：OMNIC,版本6.0a,(C)Thermo-Nicolet,1995-2004。除非另有說明，否則IR光譜係於約室溫(約24℃至約25℃)下所得來。
X-光粉末繞射圖係使用D/Max快速X-光繞射儀(美國德州武德蘭Rigaku/MSC公司)。
D/Max快速X-光繞射儀設有銅來源(Cu/Kα
1.5406Å)、手控式x-y平台及0.3毫米準直儀(collimator)。藉由分割石英管的封閉端及由毛細管的小開口端取出置入粉末樣本床中或漿狀樣本之殘餘物中，將樣本載入0.3毫米石英毛細管(美國麻州納提克查爾斯薩波公司)。將載入的毛細管放置在置於及符合x-y平台之支撐台內。使用控制軟體(RINT快速控制軟體，Rigaku Rapid/XRD,版本1.0.0(©1999 Rigaku公司))
於周圍條件下於40 mA以46 kV的電源設定之傳輸模式，得到繞射圖，同時將ω-軸以1度/秒從0-5度移動，並將φ-軸以2度/秒旋轉超過360度。除非另有說明，否則暴露時間為15分鐘。
將得到的繞射圖2-θ從2-40度積分及χ(1波段)從0-36度以0.02度的步距使用cyllnt
公用程式於Rigaku公司所提供的RINT快速顯示軟體(RINT快速顯示軟體，版本1.18(Rigaku/MSC))以儀器積分。當經由Rigaku公司之系統校正將暗計數值設定至8。積分時並無使用常態化或ω、χ或φ之偏移值。文中所包括的繞射圖顯示原始數據(並無減去背景值)。
繞射圖中波峰之相對密度並非PXRD圖之必要限制，因為波峰密度會隨樣本不同而變，例如因為晶體不純度。再者，各波峰角度可以約+/-0.1度或以約+/-0.05變化。整個圖式或大部分形式的波峰，因校正、設定不同及儀器和操作者不同之其他變數亦可能移動約+/-0.1度至約+/-0.2度。所有圖中、實例中及本文其他地方所記載之PXRD波峰係以約±0.1度2-θ之誤差所提出。除非另有註解，否則所有的繞射圖係於室溫下所得來(約24℃至25℃)。
將由實例1所述之製程中所產生的結晶置於甲醇中並
加熱直到溶解。溶解後，產生微略黃棕色的澄清溶液。讓溶液冷卻至室溫。結晶開始形成。以氮氣經由蒸發減少體積。離心過濾收集7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II結晶。
將該等藉由完成上述方法所得到的結晶樣本使用PXRD、DSC、TGA及IR光譜定性。7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II結晶具有包含例如波峰在約8.52、10.46、15.05、16.40、16.74、17.14、18.22、20.99、21.66、22.68、23.35、23.88、24.55及約26.71度2-θ(參見圖5)之PXRD繞射圖。DSC顯示吸熱轉化在約148℃(參見圖6)。TGA顯示高達約150℃實質上並無重量流失(參見圖7)。使用KBr打片取得7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II之IR光譜(參見圖8)。
圖1:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I之PXRD繞射圖。
圖2:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I之DSC溫譜圖。
圖3:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I之TGA溫譜圖。
圖4:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯
-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I之IR光譜。
圖5:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II之PXRD繞射圖。
圖6:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II之DSC溫譜圖。
圖7:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II之TGA溫譜圖。
圖8:7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II之IR光譜。
Claims (12)
- 一種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約7.82、約8.93度、約12.66、約13.32及約17.64度2-θ之X-光粉末繞射圖，且其中該形式I具有包含吸熱轉化在約139℃之DSC溫譜圖。
- 如申請專利範圍第1項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其中該形式I具有包含波峰在約5.89、約7.82、約8.93、約12.66、約13.32、約14.72、約16.26、約17.64、約19.50、約21.56、約22.58及約25.19度2-θ之X-光粉末繞射圖。
- 一種7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52及約10.46度2-θ之X-光粉末繞射圖。
- 如申請專利範圍第3項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約15.05、約17.14及約20.99度2-θ之X-光粉末繞射圖。
- 如申請專利範圍第3項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波 峰在約8.52、約10.46、約15.05及約17.14度2-θ之X-光粉末繞射圖。
- 如申請專利範圍第3項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46、約15.05、約17.14、約20.99、及約21.66度2-θ之X-光粉末繞射圖。
- 如申請專利範圍第3項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含波峰在約8.52、約10.46、約15.05、約17.14、約18.22、約20.99、約21.66、約22.68、約23.35、約23.88、約24.55及約26.71度2-θ之X-光粉末繞射圖。
- 如申請專利範圍第3項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II，其中該形式II具有包含吸熱轉化在約148℃之DSC溫譜圖。
- 一種製造7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之方法，其中該多晶型為7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I，其具有包含波峰在約5.89、約7.82、約8.93度、約12.66、約13.32 及約17.64度2-θ之X-光粉末繞射圖，且其中該形式I具有包含吸熱轉化在約139℃之DSC溫譜圖，其包括：(a)提供7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽；及(b)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽與適合的酸接觸以去除該鈉鹽；(c)將步驟(b)得到之去鹽化混合物與適合的溶劑接觸；及(d)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型結晶。
- 一種製造7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物多晶型之方法，其包括：(a)提供如申請專利範圍第1項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I；及(b)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I與適合的溶劑接觸；(c)將該7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并 [c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物之多晶型結晶。
- 一種如申請專利範圍第1項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式I於製造供治療患有憂鬱症、腸激躁症、注意力缺乏過動症或氣喘之哺乳動物用之藥物的用途。
- 一種如申請專利範圍第3項之7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]噻氮呯-11-基)胺基]庚酸S,S-二氧化物形式II於製造供治療患有憂鬱症、腸激躁症、注意力缺乏過動症或氣喘之哺乳動物用之藥物的用途。
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