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TWI433830B - 胺基羧酸衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

胺基羧酸衍生物及其醫藥用途 Download PDF

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Publication number
TWI433830B
TWI433830B TW094143998A TW94143998A TWI433830B TW I433830 B TWI433830 B TW I433830B TW 094143998 A TW094143998 A TW 094143998A TW 94143998 A TW94143998 A TW 94143998A TW I433830 B TWI433830 B TW I433830B
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TW
Taiwan
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methyl
dihydro
oxy
naphthyl
azetidinecarboxylic acid
Prior art date
Application number
TW094143998A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200633954A (en
Inventor
Hiromu Habashita
Haruto Kurata
Shinji Nakade
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of TW200633954A publication Critical patent/TW200633954A/zh
Application granted granted Critical
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Description

胺基羧酸衍生物及其醫藥用途
本發明係有關可作為醫藥使用，具有神經鞘胺醇-1-磷酸酯(sphingosine-1-phosphate)(以下簡稱為S1P)受體結合能力之化合物及以該化合物作為有效成分之醫藥。
詳言之，本發明係有關(1)通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物 (式中，所有符號與後述者同意義)及(2)以上述通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物作為有效成分之醫藥。
構造式式(A)表示之神經鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)為在細胞內之神經鞘脂質代謝回轉或在細胞外之分泌性神經鞘胺醇激酶之作用合成之脂質，提倡作為細胞間及細胞內之信使(messenger)作用(Biochem.Pharm.,58 ,201(1999))。
S1P受體已知有G蛋白質共軛型受體之內皮細胞分化基因-1(EDG-1)及其類似分子EDG-3、EDG-5、EDG-6及EDG-8(各別命名為S1P1 、S1P3 、S1P2 、S1P4 及S1P5 )，該等與作為水解磷酸(lysophosphotidic acid)(LPA)受體之EDG－2、EDG－4及EDG－7合併稱為EDG家族。S1P受體與S1P結合，在S1P受體藉由偶合性G蛋白質在細胞內傳遞信息。可在S1P受體結合之G蛋白質已知有Gs 、Gi 、Gq 、G1 2 / 1 3 等，咸信S1P受體參予細胞增殖亢進作用、細胞增殖抑制作用、細胞遊走作用、細胞遊走抑制作用等應答。
S1P之生物學作用已知在體外(in vitro)實驗有平滑肌細胞或癌細胞的運動抑制作用、血小板凝集作用、細胞遊走促進作用、細胞遊走抑制作用等，在體內(in vivo)實驗有血壓調節作用、血管新生促進作用、腎血流減少作用、肺纖維化抑制作用、淋巴球向淋巴器官之回歸(homing)促進作用等。該等種種生理作用認為係藉由存在於細胞膜之S1P受體引起，但是對於實際上藉由S1P受體之何種亞型引起，除了一部分之外幾乎完全不瞭解。
近年來，從研究基因剔除(Knock out)老鼠之EDG－1暗示S1P之血管新生作用藉由EDG－1之可能性很大(J.Chlin.Invest.,106 ,951(2000))。所以，EDG－1激動劑有可能作為由於血管形成不全引起之疾病之治療藥。可利用作為例如閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、柏格爾病(Buerger disease)、糖尿病性神經病變等末梢動脈疾病、痔瘡、裂肛、痔瘻等靜脈瘤、剝離性大動脈瘤或敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等炎症性疾病、各器官之虛血性異常、血液透過性亢進異常造成之各種浮腫性疾病、例如心肌梗塞症、腦梗塞、狹心症、DIC(Disseminated Intravascular Coagulation：瀰漫性血管內凝血症)、胸膜炎、鬱血性心衰竭、多器官衰竭、輸血時因血液不適合引起之休克等之預防及/或治療藥。又，亦可利用作為角膜、皮膚、消化器等創傷治癒之亢進藥，例如褥瘡、燙傷、潰瘍性大腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)之預防及/或治療藥。其他亦可利用作為在各種器官移植手術前、手術後及/或癒後之血管賦活藥，例如在心臟移植、腎臟移植、皮膚移植、肝臟移植等之移植器官存活促進藥。
另一方面，EDG－6在脾臟、白血球、淋巴腺、胸腺、骨髓、肺等淋巴系及造血系之細胞及組織局部強力表現，暗示在炎症過程或免疫系中深深參予S1P之作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.,268 ,583(2000))。
EDG－6多肽或其同系物與EDG－1相同，有可能參予免疫調節作用、抗炎症作用等，已知該等可利用於治療自體免疫性疾病(全身性紅斑性狼瘡(Erythematodes))、風濕性關節炎、多發性硬化症、重症肌無力症、肌營養不良(Dystrophy)等)、過敏性疾病(異位性皮膚炎、花粉症、食物過敏、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等)、氣喘、炎症、感染症、潰瘍、淋巴腫、惡性腫瘍(癌等)、白血病、動脈硬化、多器官衰竭、虛血再灌流障礙等淋巴球在組織浸潤伴隨之疾病、輸血時因血液不適合引發之休克等。
已知EDG－8大多在神經細胞表現，可利用於治療各種神經退化性(neurodegenerative)疾病(例如巴金森症、巴金森症候群、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症等)。
所以認為作用於EDG－1、EDG－6及/或EDG－8之藥物可作為對移植之排斥反應、移植器官廢絕、移植物對宿主疾病(骨髓移植等所見到之急性的移植物對宿主疾病等)、自體免疫性疾病(全身性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、重症肌無力症、肌營養不良等)、過敏性疾病(異位性皮膚炎、花粉症、食物過敏、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等)、氣喘、炎症、感染症、潰瘍、淋巴腫、惡性腫瘤(癌等)、白血病、動脈硬化、多器官衰竭、虛血再灌流障礙等淋巴球在組織浸潤伴隨之疾病、輸血時因血液不適合引發之休克、神經退化性疾病(例如巴金森症、巴金森症症候群、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症等)之預防及/或治療藥使用。
近年來有EDG－1激動劑可作為免疫抑制劑使用之報告，但是對於EDG－6激動劑或拮抗劑可作為免疫抑制劑使用則全無揭示(參照專利文獻1)。
另一方面揭示有通式(S)表示之化合物、其藥學容許之鹽及其水合物 [式中，ArS 表示苯基或萘基，AS 表示羧基等，nS 表示2、3或4，R1 S 及R2 S 各自獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、可經1至3個鹵素原子取代之C1至6烷基或可經1至3個鹵素原子取代之苯基，R3 S 表示氫原子或可經1至3個羥基或鹵素原子取代之C1至4烷基，各R4 S 獨立表示羥基、鹵素原子、羧基等，Cs 表示C1至8烷基、C1至8烷氧基、苯基等或不存在，Bs 表示苯基、C5至16烷基等(只摘錄必要之部分)]及通式(T)表示之化合物、其藥學容許之鹽及其水合物 [式中，ArT 表示苯基或萘基，AT 表示羧基等，mT 表示0或1，nT 表示0或1，R1 T 及R2 T 各自獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、可經鹵素原子取代之C1至4烷基或苯基等，R3 T 表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1至4烷基等，各R4 T 表示鹵素原子、C1至4烷基或C1至3烷氧基等，CT 表示C1至8烷基、C1至8烷氧基、苯基等或不存在，BT 表示苯基、C5至16烷基等(只摘錄必要之部分)]可作為EDG－1激動劑使用(參照專利文獻2及專利文獻3)。
又，已知通式(Z)表示之羧酸衍生物、該等之前驅藥物或該等之非毒性鹽為EDG－1激動劑 [式中，R1 Z 表示C1至8烷基、C1至8烷氧基、鹵素原子、硝基或三氟甲基，環AZ 表示C5至7單環碳環或含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員之單環雜環，EZ 表示－CH2 －、－O－、－S－或－NR6 Z －(基中，R6 Z 表示氫原子或C1至8烷基)，R2 Z 表示C1至8烷基、C1至8烷氧基、鹵素原子、硝基或三氟甲基，R3 Z 表示氫原子或C1至8烷基，R4 Z 表示氫原子或C1至8烷基，R2 Z 與R4 Z 一起，表示－CH2 CH2 －或－CH＝CH－，GZ 表示－CONR7 Z －、－NR7 Z CO－、－SO2 NR7 Z －、－NR7 Z SO2 －、－CH2 NR7 Z －或－NR7 Z CH2 －(基中，R7 Z 表示氫原子、C1至8烷基等)，QZ 表示C1至4伸烷基，pZ 表示0或1至5之整數，qZ 表示4至6之整數，rZ 表示0或1至4之整數，表示單鍵或雙鍵](參照專利文獻4)。
又，揭示通式(Y)表示之化合物、其鹽、其溶劑合物或該等之前驅藥物具有S1P受體結合能力 [式中，環AY 表示環狀基，環BY 表示更可具有取代基之環狀基，XY 表示化學鍵或間隔基之1個原子與環BY 之取代基一同形成可具有取代基之環之主鏈原子數1至8之間隔基，YY 表示化學鍵或間隔基之1個原子與環BY 之取代基一同形成可具有取代基之環之主鏈原子數1至10之間隔基，ZY 表示可經保護之酸性基，nY表示0或1，nY為0時，mY表示1且R1 Y 表示氫原子或取代基，nY為1時，mY表示0或1至7之整數且R1 Y 表示取代基(mY為2以上時，複數之R1 Y 可相同亦可不同)](參照專利文獻5)。
[專利文獻1]國際公開第03/061567號說明書[專利文獻2]國際公開第03/062248號說明書[專利文獻3]國際公開第03/062252號說明書[專利文獻4]國際公開第02/092068號說明書[專利文獻5]國際公開第2005/020882號說明書
免疫抑制劑可用於預防及/或治療炎症性疾病、自體免疫性疾病、過敏性疾病及/或對移植之排斥反應。但是，已知現在使用免疫抑制劑及自體免疫性疾病治療藥有相當頻率表現嚴重之副作用。再者，現有之免疫抑制劑藥效之持續性大多不夠。因此期待可作為免疫抑制劑及自體免疫性疾病治療藥，副作用少、安全且不會受到代謝酵素影響，藥效可充分持續性之新穎藥劑。
本發明人等對於可作為醫藥使用，具有神經鞘胺醇－1－磷酸酯(S1P)受體結合能力之化合物進行深入研究時意外發現本發明化合物對於S1P受體(尤其是EDG－1及/或EDG－6)顯示強烈激動作用。又，發現本發明化合物之一部分具有EDG－8激動作用。更發現該等本發明化合物使末梢血液中淋巴球數減少，表現免疫抑制作用。除此之外，發現本發明化合物在持續24小時後仍具有免疫抑制作用，該等作用從體外之活性完全無法預測。又驚訝地發現該等之本發明化合物，在複數動物種類無副作用，為安全之化合物，因而完成本發明。
亦即，本發明係有關[1]通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物； (式中，環A表示環狀基，環B表示更可具有取代基之環狀基，X表示化學鍵或間隔基之1個原子與環B之取代基一同形成可具有取代基之環之主鏈原子數1至8之間隔基，Y表示化學鍵或間隔基之1個原子與環B之取代基一同形成可具有取代基之環之主鏈原子數1至10之間隔基，Z表示可經保護之酸性基，n表示0或1。但是n為0時，m表示1且R1 表示氫原子或取代基，n為1時，m表示0或1至7之整數且R1 表示取代基(m為2以上時，複數個R1 可相同亦可不同))、[2]Z表示(1)可經保護之羧基、(2)可經保護羥基、(3)可經保護之氧肟酸(hydroxamic acid)基、(4)可經保護之磺酸基、(5)可經保護之硼酸基、(6)可經保護之胺基甲醯基、(7)可經保護胺磺醯基、(8)－P(＝O)(OR2 )(OR3 )(基中，R2 及R3 各自獨立，表示氫原子、C1至8烷基，或R2 與R3 一同形成C2至4伸烷基)或(9)四唑基之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[3]Y為 (式中，碳原子上或氮原子上之取代基只要在可取代之任意位置以可能取代之任意數取代即可，向右之箭頭與Z結合)之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[4]環B表示可具有取代基之苯環或可具有取代基之二氫萘環之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物； (式中，R4 、R4 － 1 、R5 、R5 － 1 及R5 － 2 各自獨立表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、C1至8烷氧基或C1至8烷基，p表示0或1至4之整數(p為2以上時，複數個R4 可相同亦可不同)，向右之箭頭與Z結合之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[6] (式中，所有符號與上述[1]及[5]揭示者同意義)之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[7]X為 (式中，R6 及R7 各自獨立表示氫原子、鹵素原子、可經保護之羥基、可經保護之胺基、C1至8烷基或以可經保護之羥基取代之C1至8烷基，或R6 與R7 及該等鍵結之碳原子一同形成可具有取代基之環、表示於α組態鍵結、表示於β組態鍵結，向右之箭頭表示與環B結合)之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[8]X為 (式中，所有符號與上述[7]揭示者同意義)之上述[7]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[9]X為 (式中，所有符號與上述[7]揭示者同意義)之上述[8]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[10]環A為苯或吡啶環之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[11]R1 為鹵素原子、C1至8烷基或C1至8烷氧基之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[12] (式中，所有符號與上述[1]及[5]揭示者同意義)之上述[5]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[13]Z為可經保護之羧基之上述[12]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[14]X為 (式中，向右之箭頭與環B結合，其他符號與上述[7]揭示者同意義)之上述[12]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[15]環A為苯或吡啶環之上述[12]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[16]R1 為鹵素原子、可具有取代基之C1至8烷基或可具有取代基之C1至8烷氧基之上述[12]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[17]通式(IC－2)表示之化合物為 (式中，所有符號與上述[1]及[5]揭示者同意義)之上述[12]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[18]1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(4－異丁基－3－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(2－乙氧基－4－異丁基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－異丙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({1－氯－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({1－氯－6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(1－氯－6－{[(2S)－3－(2,4－二氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－乙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(4－乙基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－氯－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2－(二氟甲氧基)－4－丙基苯甲基]氧基}－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－乙氧基－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸或1－({6－[(2－甲氧基－6－丙基－3－吡啶基)甲氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸之上述[1]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[19]1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸或1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸之上述[17]揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[20]由含有上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物組成之醫藥組成物；[21]為EDG－1激動劑、EDG－6激動劑及/或EDG－8激動劑之上述[20]揭示之醫藥組成物；[22]為EDG－1激動劑之上述[21]揭示之醫藥組成物；[23]EDG－1、EDG－6及/或EDG－8參予之疾病之預防及/或治療劑之上述[20]揭示之醫藥組成物；[24]EDG－1、EDG－6及/或EDG－8參予之疾病為對於器官、組織及/或細胞移植之排斥反應、自體免疫性疾病、過敏性疾病、氣喘、多器官衰竭、虛血再灌流障礙、惡性腫瘤及/或神經退化性疾病之上述[23]揭示之醫藥組成物；[25]對於器官、組織及/或細胞移植之排斥反應為對於腎臟、肝臟、心臟、肺、皮膚、眼角膜、血管、腱、骨、骨髓細胞、神經細胞及/或胰島細胞移植之排斥反應，自體免疫性疾病為膠原病、全身性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、炎症性腸疾病、自體免疫性糖尿病、肺纖維症及/或肝纖維症，過敏性疾病為異位性皮膚炎、花粉症及/或食物過敏之上述[24]揭示之醫藥組成物；[26]為免疫抑制劑及/或淋巴球減少作用劑之上述[20]揭示之醫藥組成物；[27]上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物與1種或2種以上選自代謝拮抗藥、烷基化藥、T細胞活化抑制藥、磷酸酶(calcineurin)抑制藥、增殖信號抑制藥、類固醇藥、免疫抑制藥、免疫抑制使用之抗體、排斥反應治療藥、抗生素、抗病毒藥及抗真菌藥組合成之醫藥；[28]以將有效量上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物投予於哺乳動物為特徵之於哺乳動物EDG－1、EDG－6及EDG－8參予之疾病之預防及/或治療方法；[29]以將有效量上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物投予於哺乳動物為特徵之於哺乳動物之免疫抑制及/或淋巴球減少之方法；[30]為了製造EDG－1、EDG－6及EDG－8參予之疾病之預防及/或治療藥，使用上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；[31]為了製造免疫抑制劑及/或淋巴球減少作用劑，使用上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物及[32]上述[1]揭示之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物之製造方法等。
本說明書中，S1P表示神經鞘胺醇－1－磷酸酯((2S、3R、4E)－2－胺基－3－羥基十八碳－4－烯基醇－1－磷酸酯)。EDG表示內皮細胞分化基因(Endothelial Differentiation Gene)為EDG－1至EDG－8之總稱。其中，EDG－1、EDG－3、EDG－5、EDG－6及EDG－8(各自命名為S1P1 、S1P3 、S1P2 、S1P4 及S1P5 )為S1P受體。
本說明書中具有受體結合能力之化合物列舉激動劑(作動藥．作動劑)、拮抗劑(拮抗藥．拮抗劑)及反激動劑(Inverse Agonist)，激動劑包含全激動劑及局部激動劑。
本發明中，具有S1P受體結合能力之化合物以可具有EDG－6激動劑活性之EDG－1激動劑(作動藥．作動劑)及/或可具有EDG－1激動劑活性之EDG－6激動劑(作動藥．作動劑)較佳。
本說明書中，EDG－1及/或EDG－6參予之疾病列舉例如對於移植之排斥反應、移植器官壞死、移植物對宿主疾病(骨髓移植等見到之急性的移植物對宿主疾病等)、自體免疫性疾病(全身性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、多發性硬化症、重症肌無力症、肌營養不良等)、過敏性疾病(異位性皮膚炎、花粉症、食物過敏、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等)、氣喘、炎症、感染症、潰瘍、淋巴腫、惡性腫瘤(癌等)、白血病、動脈硬化、淋巴球在組織浸潤伴隨之疾病、輸血時因血液不適合引發之休克、急性心衰竭、狹心症、腦中風、外傷性傷害、遺傳病、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、柏格爾病、糖尿病性神經病變等末梢動脈疾病、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞症、浮腫性疾病、痔瘡、裂肛、痔瘻等靜脈瘤、剝離性大動脈瘤、DIC、胸膜炎、鬱血性心衰竭、多器官衰竭、因輸血時血液不適合引起之休克、褥瘡、燙傷、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、骨質疏鬆症、纖維症(例如肺纖維症、肝纖維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬化、慢性腎衰竭或腎絲球體硬化症等。又，EDG－1亦參予各種臟器、組織及/或細胞移植伴隨之手術前、手術後及/或癒後之血管賦活，例如在心臟移植、腎臟移植、皮膚移植、肝臟移植等，促進移植器官、組織及/或細胞之存活。
本說明書中，EDG－8參予之疾病列舉例如神經退化性疾病等。神經退化性疾病包含所有神經細胞退化性伴隨之疾病，不受其病因之限制。於本發明，神經退化性疾病亦包含神經障礙。神經退化性疾病較好列舉例如中樞神經之疾病，例如巴金森症、巴金森症候群、阿茲海默氏症、唐氏症、肌萎縮性側索硬化症、家族性肌萎縮性側索硬化症、進行性上核麻痺、亨丁頓舞蹈症(Huntington disease)、脊髓小腦失調症、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(Dentatorubropallidoluysian atrophy)、橄欖核橋腦小腦萎縮症、皮質基底核退化症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、瀰漫性雷威氏小體病(Lewy body disease)、線條體－黑質退化症、舞蹈病－無定位運動症、張力障礙(destonia)、梅傑症候群、晚發性小腦皮質萎縮症、家族性痙攣性下身麻痺(familial spastic paraplegia)、運動神經病、馬查多－約瑟夫(Machado－joseph)病、畢克氏病(Pick's disease)、腦中風(例如腦出血(例如高血壓性腦內出血等)、腦梗塞(例如腦血栓、腦栓塞等)、暫時性虛血發作、蜘蛛膜下出血等)後之神經機能障礙、腦脊髓外傷後之神經機能障礙、脫髓疾病(例如多發性硬化症、奇朗．巴雷症候群、急性瀰漫性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、急性小腦炎、橫斷性脊髓炎等)、腦腫瘤(例如星狀膠細胞腫等)、感染症伴隨之腦脊髓病(例如髓膜炎、腦膿腫、人亞急性海綿狀腦病變(Creazfeld－Jakob Disease)、愛滋痴呆等)、精神疾病(統合失調症、躁鬱症、神經症、心身症、癲癇症等)等。神經退化性疾病更好為例如巴金森症、巴金森症候群、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症等。神經障礙只要是神經機能障礙均包含在內。亦即，神經障礙包含通常在疾病時認定之症狀。例如於巴金森症或巴金森症候群，包含例如顫抖、肌肉僵硬(固定收縮)、動作遲緩、姿勢反射障礙、自律神經障礙、突進現象(pulsion)、步行障礙、精神症狀等，例如於阿茲海默氏症包含痴呆症狀等，例如於肌萎縮性側索硬化症或家族性肌萎縮性側索硬化症包含肌萎縮、肌力降低、上肢機能障礙、步行障礙、吶吃(dysarthria)、吞嚥障礙(dysphagia)、呼吸障礙等。
本說明書中之排斥反應包含在3個月內發生急性排斥反應或以後發生之慢性排斥反應及移植物對宿主疾病(例如骨髓移植等見到之急性的移植物對宿主疾病等)。
本說明書中之移植物為移植器官(例如腎臟、肝臟、心臟、肺、小腸等)、移植組織(例如皮膚(例如全層皮膚移植物、表皮移植物、真皮移植物、迪威滋移植物等)、角膜、血管、腱、骨、胎兒組織等)或移植細胞(例如骨髓細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帶血幹細胞、胰島細胞、其一部分之朗格漢斯氏島(Langerhans)細胞、肝細胞、神經細胞、腸管上皮細胞等)。器官較好列舉腎臟、肝臟、心臟、肺。組織較好列舉皮膚、角膜、血管、腱、骨。細胞較好列舉骨髓細胞、神經細胞、胰島細胞。
本說明書中T細胞介在性為T細胞參予疾病之形成、惡化或續發之任何一個過程。
本說明書中自體免疫性疾病為例如膠原病、全身性紅斑性狼瘡、貝切特氏(Bechcet)病、風濕性關節炎、多發性硬化症、腎病變症候群、狼瘡腎炎(lupus nephritis)、修格連症候群(Sjogren’s Syndrome)、強皮症、多發性肌炎、乾癬、炎症性腸疾病(例如潰瘍性大腸炎、克隆氏病等)、混合型結締組織病、原發性黏液水腫、阿狄森氏(Addison)病、再生不良性貧血、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫斑病、自體免疫性血小板減少症、自體免疫性糖尿病(例如I型糖尿病等)、葡萄球菌膜炎、抗受體病、重症肌無力症、肌營養不良、甲狀腺中毒症、甲狀腺炎及橋本氏病等。
本說明書中過敏性疾病為例如異位性皮膚炎、鼻炎、結膜炎、花粉症、食物過敏、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等。過敏性疾病較好列舉異位性皮膚炎、花粉症、食物過敏。
本說明書中免疫抑制劑主要為用於以預防及/或治療對於移植之排斥反應為目的之藥物。例如使用代謝拮抗藥、烷基化藥、T細胞活化抑制藥(T細胞機能抑制藥)、磷酸酶抑制藥、增殖信號抑制藥、類固醇藥、免疫抑制中使用之抗體、其他之排斥反應治療劑等。該等在臨床亦用於本體免疫性疾病。
本說明書中淋巴球減少作用劑為具有減少末梢血中之淋巴球、減少循環淋巴球、減少淋巴球之浸潤量、促進淋巴球回歸至二次淋巴系組織、抑制淋巴球從淋巴節向血中之再循環等作用之藥劑。
本說明書中二次淋巴系組織為淋巴節、培氏斑(Peyer's patches)(腸管淋巴組織)、脾臟等。
本說明書中促進向二次淋巴系組織之回歸作用為促進淋巴球向二次淋巴系組織之移行、增強淋巴球向二次淋巴系組織之隔離及延長淋巴球在二次淋巴系組織中之保持等，經由此可使在發生炎症部位或排斥反應部位等之淋巴球減少，更可期待在癌症治療時末梢血淋巴球之保護作用。癌症治療時之末梢血淋巴球保護作用為在癌症治療時(尤其是化學療法、放射線療法等)經由將末梢血中之淋巴球先回歸到二次淋巴系組織等，保護淋巴球之作用。本作用亦包含在移植前大量投予抗癌劑時之淋巴球保護作用。已知經由使用抗癌劑之化學療法等治療癌症時會導致造血細胞機能降低等強的副作用，容易感染等，但是經由本作用，可減輕該等副作用。
本發明化合物具有之淋巴球減少作用由於不是減少存在於生物體內之所有淋巴球數，所以亦可作為例如具有預防細菌感染作用之排斥反應抑制藥等使用。
本說明書中使用免疫抑制劑及自體免疫性疾病治療藥伴隨之副作用有腎障礙、肝障礙、感染症、淋巴腫、徐脈或高血壓等循環器系障礙、下痢、嘔吐、脫毛、多毛、高脂血症、呼吸器系障礙、中樞神經系障礙或對器官重量之影響等。
本說明書中「環狀基」為例如「碳環」或「雜環」。
本說明書中「碳環」為例如「C3至15碳環」。「C3至15碳環」包含C3至15之單環、多環式碳環芳基、其一部分或全部經飽和之碳環、經螺鍵結之多環式碳環及經交聯之多環式碳環。列舉例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環十一碳烷、環十二碳烷、環十三碳烷、環十四碳烷、環十五碳烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、戊搭烯(pentalene)、全氫戊搭烯、薁(azulene)、全氫薁、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘、全氫萘、6,7－二氫－5H－苯并[7]輪烯(annulene)、5H－苯并[7]輪烯、庚搭烯(heptalene)、全氫庚搭烯、駢苯(biphenylene)、as－苯并二茚、s－苯并二茚、苊、苊烯、芴、苯嵌萘、菲、蒽、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.1]庚－2－烯、二環[3.1.1]庚烷、二環[3.1.1]庚－2－烯、二環[2.2.2]辛烷、二環[2.2.2]辛－2－烯、金剛烷、降金剛烷環等。
本說明書中「C5至12單環或二環式碳環」表示C5至12單環或二環式碳環芳基或該等可一部分或全部經飽和者。列舉例如環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環十一碳烷、環十二碳烷、環十三碳烷、環十四碳烷、環十五碳烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、戊搭烯、全氫戊搭烯、薁、全氫薁、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘、全氫萘、6,7－二氫－5H－苯并[7]輪烯、5H－苯并[7]輪烯、庚搭烯、全氫庚搭烯環等。
本說明書中「C3至7單環式碳環」表示C3至7單環式碳環芳基或該等一部分或全部經飽和者。列舉例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、苯環等。
本說明書中「C3至7單環式飽和碳環」列舉例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等。
本說明書中「雜環」為例如「含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3至15員雜環」。「含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3至15員雜環」包括含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，可一部分或全部經飽和之3至15員單環或多環式雜環芳基、經螺鍵結之多環式雜環及經交聯之多環式雜環。列舉例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、噠、吖呯、二吖呯、呋喃、吡喃、呯、噻吩、噻吡喃、噻呯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、呋咱、二唑、、二、吖呯、二吖呯、噻二唑、噻、噻二、噻吖呯、噻二吖呯、吲哚、異吲哚、吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、二噻萘、吲唑、喹啉、異喹啉、喹、嘌呤、酞、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并呯、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并噻呯、苯并噻吖呯、苯并噻二吖呯、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β－咔啉、吖啶、吩、二苯并呋喃、呫噸、二苯并噻吩、吩噻、吩、吩噻、噻蒽、菲啶、菲繞啉、咱啶、氮雜環丙烷(aziridine)、氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、六氫吡啶、二氫吡、四氫吡、六氫吡、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠、四氫噠、全氫噠、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫呯、四氫呯、全氫呯、硫化乙烯(thiiran)、硫雜環丁烷(thiethane)、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻吡喃、四氫噻吡喃、二氫噻呯、四氫噻呯、全氫噻呯、二氫唑、四氫唑(唑烷)、二氫異唑、四氫異唑(異唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫二唑、四氫二唑(二唑烷)、二氫、四氫、二氫二、四氫二、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑烷)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、二氫噻吖呯、四氫噻吖呯、全氫噻吖呯、二氫噻二吖呯、四氫噻二吖呯、全氫噻二吖呯、嗎啉、硫代嗎啉、噻烷(oxathian)、吲哚滿、異吲哚滿、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞、四氫酞、全氫酞、二氫萘錠、四氫萘錠、全氫萘錠、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并噻烷、二氫苯并、二氫苯并噻、吡嗎啉、二氫苯并唑、全氫苯并唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫苯并二吖呯、四氫苯并二吖呯、苯并二、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫咔唑、四氫咔唑、全氫咔唑、二氫吖啶、四氫吖啶、全氫吖啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、四氫二苯并呋喃、四氫二苯并噻吩、全氫二苯并呋喃、全氫二苯并噻吩、二環氧乙烷、二烷、二硫雜環戊烷、二噻烷、二茚滿、苯并二烷、色烯、色滿、苯并二硫雜環戊烷、苯并二噻烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.4]壬烷、二螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.5]癸烷、硫雜螺[4.5]癸烷、二硫雜螺[4.5]癸烷、二螺[4.5]癸烷、氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一碳烷、螺[5.5]十一碳烷、二螺[5.5]十一碳烷、氮雜二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[2.2.2]辛烷、二氮雜二環[2.2.2]辛烷、氮雜螺[2.5]辛烷、1,3,8－三氮雜螺[4.5]癸烷、2,7－二氮雜螺[4.5]癸烷、1,4,9－三氮雜螺[5.5]十一碳烷、氮雜二環[2.1.1]己烷環等。
本說明書中「含有1至3個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，可一部分或全部經飽和之5至12員單環或多環式雜環」表示「含有1至3個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，可一部分或全部經飽和之5至12員單環或多環式雜環芳基、經螺鍵結之多環式雜環及經交聯之多環式雜環」。列舉例如吡咯、咪唑、三唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、噠、吖呯、二吖呯、呋喃、吡喃、呯、噻吩、噻吡喃、噻呯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、呋咱、二唑、、二、吖呯、二吖呯、噻二唑、噻、噻二、噻吖呯、噻二吖呯、吲哚、異吲哚、吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、二噻萘、吲唑、喹啉、異喹啉、喹、酞、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并呯、二氫苯并呯、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并噻呯、苯并噻吖呯、苯并噻二吖呯、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、六氫吡啶、二氫吡、四氫吡、六氫吡、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠、四氫噠、全氫噠、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫呯、四氫呯、全氫呯、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻吡喃、四氫噻吡喃、二氫噻呯、四氫噻呯、全氫噻呯、二氫唑、四氫唑(唑烷)、二氫異唑、四氫異唑(異唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫二唑、四氫二唑(二唑烷)、二氫、四氫、二氫二、四氫二、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑烷)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、二氫噻吖呯、四氫噻吖呯、全氫噻吖呯、二氫噻二吖呯、四氫噻二吖呯、全氫噻二吖呯、嗎啉、硫代嗎啉、噻烷、吲哚滿、異吲哚滿、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞、四氫酞、全氫酞、二氫萘錠、四氫萘錠、全氫萘錠、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并噻烷、二氫苯并、二氫苯并噻、吡嗎啉、二氫苯并唑、全氫苯并唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫苯并二吖呯、四氫苯并二吖呯、苯并二、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二環氧乙烷、二烷、二硫雜環戊烷、二噻烷、二茚滿、苯并二烷、色滿、苯并二硫雜環戊烷、苯并二噻烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.4]壬烷、二螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.5]癸烷、硫雜螺[4.5]癸烷、二硫雜螺[4.5]癸烷、二螺[4.5]癸烷、氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一碳烷、螺[5.5]十一碳烷、二螺[5.5]十一碳烷、氮雜二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[2.2.2]辛烷、二氮雜二環[2.2.2]辛烷、氮雜螺[2.5]辛烷、1,3,8－三氮雜螺[4.5]癸烷、2,7－二氮雜螺[4.5]癸烷、1,4,9－三氮雜螺[5.5]十一碳烷、氮雜二環[2.1.1]己烷環等。
本說明書中「含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環」表示含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環芳基或其一部分或全部經飽和者。列舉例如吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、六氫吡啶、二氫吡、四氫吡、六氫吡、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠、四氫噠、全氫噠、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、四氫唑、四氫異唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、二氫二唑、四氫二唑、二氫噻二唑、四氫噻二唑、四氫二、四氫噻二、四氫二吖呯、全氫吖呯、全氫二吖呯、四氫噻二吖呯、全氫噻吖呯、全氫噻二吖呯、嗎啉、硫代嗎啉環等。
本說明書中「與該等結合之氮原子一同形成，含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環」中之「含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環」與上述「含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環」同意義。
本說明書中「更可具有取代基之環狀基」、「可經取代之環狀基」及「經環狀基取代」中之「環狀基」與上述之「環狀基」同意義。
本說明書中「可具有取代基」之「取代基」只要是取代基即可，並無特別之限制，列舉例如以下例示之取代基。(1)可經取代之C1至20烷基、(2)可經取代之C2至20鏈烯基、(3)可經取代之C2至20炔基、(4)可經取代之C1至20亞烷基、(5)可經取代之環狀基、(6)酮基、(7)羥基、(8)可經取代之C1至20烷氧基、(9)可經取代之C2至20烯氧基、(10)可經取代之C2至20炔氧基、(11)經可經取代之環狀基保護之羥基、(12)可經取代之C1至20醯氧基、(13)硫酮基(thioxo)、(14)巰基、(15)可經取代之C1至20烷硫基、(16)可經取代之C2至20烯硫基、(17)可經取代之C2至20炔硫基、(18)經可經取代之環狀基取代之巰基、(19)可經取代之C1至20烷亞磺醯基、(20)可經取代之C2至20鏈烯亞磺醯基、(21)可經取代之C2至20炔亞磺醯基、(22)經可經取代之環狀基取代之亞磺醯基、(23)可經取代之C1至20烷磺醯基、(24)可經取代之C2至20烯磺醯基、(25)可經取代之C2至20炔磺醯基、(26)經可經取代之環狀基取代之磺醯基、(27)可經取代之亞磺酸基、(28)可經取代之磺酸基、(29)可經取代之胺磺醯基(但是，取代基為2個時，與該等結合之氮原子一同形成可含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環。(該雜環可經C1至8烷基、羥基或胺基取代))、(30)可經取代之羰基、(31)可經取代之羧基、(32)可經取代之C1至20醯基、(33)可經取代之胺基甲醯基(但是，取代基為2個時，與該等結合之氮原子一同，形成可含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環。(該雜環可經C1至8烷基、羥基或胺基取代))、(34)氰基、(35)可經取代之脒基(但是，取代基為2個時，與該等結合之氮原子一同形成可含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環。(該雜環可經C1至8烷基、羥基或胺基取代))、(36)硝基、(37)亞硝基、(38)可經取代之亞胺基、(39)可經取代之胺基(但是，取代基為2個時，該等結合之氮原子一同形成可含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環。(該雜環可經C1至8烷基、羥基或胺基取代))、(40)三氟甲基、(41)三氟甲氧基、(42)鹵素原子等。
本說明書中「可經取代」之「取代」基可為例如(1)C1至20烷基、(2)C2至20烯基、(3)C2至20炔基、(4)C1至20亞烷基、(5)環狀基、(6)經環狀基取代之C1至20烷基、(7)酮基、(8)羥基、(9)C1至20烷氧基、(10)C2至20鏈烯氧基、(11)C2至20炔氧基、(12)經環狀基保護之羥基、(13)C1至20醯氧基、(14)硫酮基、(15)巰基、(16)C1至20烷硫基、(17)C2至20鏈烯硫基、(18)C2至20炔硫基、(19)經環狀基取代之巰基、(20)C1至20烷亞磺醯基、(21)C2至20烯亞磺醯基、(22)C2至20炔亞磺醯基、(23)經環狀基取代之亞磺醯基、(24)C1至20烷磺醯基、(25)C2至20烯磺醯基、(26)C2至20炔磺醯基、(27)經環狀基取代之磺醯基、(28)經環狀基取代之C1至20烷磺醯基、(29)亞磺酸基、(30)磺酸基、(31)胺磺醯基、(32)羧基、(33)C1至20醯基、(34)經環狀基取代之醯基、(35)經環狀基取代之羰基、(36)胺基甲醯基、(37)氧基、(38)脒基、(39)硝基、(40)亞硝基、(41)亞胺基、(42)胺基、(43)一(C1至8烷基)胺基、(44)二(C1至8烷基)胺基、(45)三氟甲基、(46)三氟甲氧基、(47)鹵素原子等，該等在可經取代之任意位置僅以可取代之任意數取代。
本說明書中C1至20烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基及該等之異構體。
本說明書中C1至8烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及該等之異構體。
本說明書中C2至20烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基及該等之異構體。
本說明書中C2至20炔基為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基及該等之異構體。
本說明書中C1至20亞烷基為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基、亞十三烷基、亞十四烷基、亞十五烷基、亞十六烷基、亞十七烷基、亞十八烷基、亞十九烷基、亞二十烷基及該等之異構體。
本說明書中C1至20烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基及該等之異構體。
本說明書中C1至8烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及該等之異構體。
本說明書中C2至20烯氧基為乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基、壬烯氧基、癸烯氧基、十一烯氧基、十二烯氧基、十三烯氧基、十四烯氧基、十五烯氧基、十六烯氧基、十七烯氧基、十八烯氧基、十九烯氧基、二十烯氧基及該等之異構體。
本說明書中C2至20炔氧基為乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基、庚炔氧基、辛炔氧基、壬炔氧基、癸炔氧基、十一炔氧基、十二炔氧基、十三炔氧基、十四炔氧基、十五炔氧基、十六炔氧基、十七炔氧基、十八炔氧基、十九炔氧基、二十炔氧基及該等之異構體。
本說明書中C1至20烷硫基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基、十一烷硫基、十二烷硫基、十三烷硫基、十四烷硫基、十五烷硫基、十六烷硫基、十七烷硫基、十八烷硫基、十九烷硫基、二十烷硫基及該等之異構體。
本說明書中C2至20烯硫基為乙烯硫基、丙烯硫基、丁烯硫基、戊烯硫基、己烯硫基、庚烯硫基、辛烯硫基、壬烯硫基、癸烯硫基、十一烯硫基、十二烯硫基、十三烯硫基、十四烯硫基、十五烯硫基、十六烯硫基、十七烯硫基、十八烯硫基、十九烯硫基、二十烯硫基及該等之異構體。
本說明書中C2至20炔硫基為乙炔硫基、丙炔硫基、丁炔硫基、戊炔硫基、己炔硫基、庚炔硫基、辛炔硫基、壬炔硫基、癸炔硫基、十一炔硫基、十二炔硫基、十三炔硫基、十四炔硫基、十五炔硫基、十六炔硫基、十七炔硫基、十八炔硫基、十九炔硫基、二十炔硫基及該等之異構體。
本說明書中C1至20烷亞磺醯基為甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙亞磺醯基、丁亞磺醯基、戊亞磺醯基、己亞磺醯基、庚亞磺醯基、辛亞磺醯基、壬亞磺醯基、癸亞磺醯基、十一烷亞磺醯基、十二烷亞磺醯基、十三烷亞磺醯基、十四烷亞磺醯基、十五烷亞磺醯基、十六烷亞磺醯基、十七烷亞磺醯基、十八烷亞磺醯基、十九烷亞磺醯基、二十烷亞磺醯基及該等之異構體。
本說明書中C2至20烯亞磺醯基為乙烯亞磺醯基、丙烯亞磺醯基、丁烯亞磺醯基、戊烯亞磺醯基、己烯亞磺醯基、庚烯亞磺醯基、辛烯亞磺醯基、壬烯亞磺醯基、癸烯亞磺醯基、十一烯亞磺醯基、十二烯亞磺醯基、十三烯亞磺醯基、十四烯亞磺醯基、十五烯亞磺醯基、十六烯亞磺醯基、十七烯亞磺醯基、十八烯亞磺醯基、十九烯亞磺醯基、二十烯亞磺醯基及該等之異構體。
本說明書中C2至20炔亞磺醯基為乙炔亞磺醯基、丙炔亞磺醯基、丁炔亞磺醯基、戊炔亞磺醯基、己炔亞磺醯基、庚炔亞磺醯基、辛炔亞磺醯基、壬炔亞磺醯基、癸炔亞磺醯基、十一炔亞磺醯基、十二炔亞磺醯基、十三炔亞磺醯基、十四炔亞磺醯基、十五炔亞磺醯基、十六炔亞磺醯基、十七炔亞磺醯基、十八炔亞磺醯基、十九炔亞磺醯基、二十炔亞磺醯基及該等之異構體。
本說明書中C1至20烷磺醯基為甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基、庚磺醯基、辛磺醯基、壬磺醯基、癸磺醯基、十一烷磺醯基、十二烷磺醯基、十三烷磺醯基、十四烷磺醯基、十五烷磺醯基、十六烷磺醯基、十七烷磺醯基、十八烷磺醯基、十九烷磺醯基、二十烷磺醯基及該等之異構體。
本說明書中C2至20烯磺醯基為乙烯磺醯基、丙烯磺醯基、丁烯磺醯基、戊烯磺醯基、己烯磺醯基、庚烯磺醯基、辛烯磺醯基、壬烯磺醯基、癸烯磺醯基、十一烯磺醯基、十二烯磺醯基、十三烯磺醯基、十四烯磺醯基、十五烯磺醯基、十六烯磺醯基、十七烯磺醯基、十八烯磺醯基、十九烯磺醯基、二十烯磺醯基及該等之異構體。
本說明書中C2至20炔磺醯基為乙炔磺醯基、丙炔磺醯基、丁炔磺醯基、戊炔磺醯基、己炔磺醯基、庚炔磺醯基、辛炔磺醯基、壬炔磺醯基、癸炔磺醯基、十一炔磺醯基、十二炔磺醯基、十三炔磺醯基、十四炔磺醯基、十五炔磺醯基、十六炔磺醯基、十七炔磺醯基、十八炔磺醯基、十九炔磺醯基、二十炔磺醯基及該等之異構體。
本說明書中C1至20醯基為甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、十一烷醯基、十二烷醯基、十三烷醯基、十四烷醯基、十五烷醯基、十六烷醯基、十七烷醯基、十八烷醯基、十九烷醯基、二十烷醯基及該等之異構體。
本說明書中C1至20醯氧基為甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基、辛醯氧基、壬醯氧基、癸醯氧基、十一烷醯氧基、十二烷醯氧基、十三烷醯氧基、十四烷醯氧基、十五烷醯氧基、十六烷醯氧基、十七烷醯氧基、十八烷醯氧基、十九烷醯氧基、二十烷醯氧基及該等之異構體。
本說明書中一(C1至8烷基)胺基為甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、戊胺基、己胺基、庚胺基、辛胺基及該等之異構體。
本說明書中二(C1至8烷基)胺基為二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基及該等之異構體。
本說明書中「可經保護之酸性基」、「可經保護之羧基」、「可經保護之羥基」、「可經保護之氧肟酸基」、「可經保護之磺酸基」、「可經保護之硼酸基」、「可經保護之胺基甲醯基」、「可經保護之胺磺醯基」、「可經保護之胺基」中之「保護基」與上述「可經取代」中之「取代」基同意義。
本說明書中鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
本說明書中化學鍵為在空間不藉由其他原子，直接結合。
本說明書中「主鏈原子數1至10之間隔基」為主鏈之原子1至10個連結形成之間隔基。此處，「主鏈原子數」為將主鏈原子成為最小之數。例如1,2－環戊烯之原子數以2個，1,3－環戊烯之原子數以3個計算。「主鏈原子數1至10之間隔基」列舉例如由1至4個選自可經取代之C1至10伸烷基、C2至10伸烯基、C2至10伸炔基、可經取代之氮原子(－NH－)、－CO－、－O－、－S－、－SO－、－SO2 －、－(可經取代之碳環)－、－(可經取代之雜環)－基等組合成之主鏈原子數1至10之二價基等。
本說明書中C1至10伸烷基為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基及該等之異構體。
本說明書中C2至4伸烷基為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、及該等之異構體。
本說明書中C2至10伸烯基為伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、伸癸烯基及該等之異構體。
本說明書中C2至10伸炔基為伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、伸庚炔基、伸辛炔基、伸壬炔基、伸癸炔基及該等之異構體。
本說明書中「主鏈原子數1至9之間隔基」為主鏈之原子1至9個連結形成之間隔基。此處，「主鏈原子數」為將主鏈原子成為最小之數。例如1,2－環戊烯之原子數以2個，1,3－環戊烯之原子數以3個計算。「主鏈原子數1至9之間隔基」列舉例如由1至4個選自可經取代之C1至9伸烷基、C2至9伸烯基、C2至9伸炔基、可經取代之氮原子(－NH－)、－CO－、－O－、－S－、－SO－、－SO2 －、－(可經取代之碳環)－、－(可經取代之雜環)－基等組合成之主鏈原子數1至9之二價基等。
本說明書中C1至9伸烷基為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基及該等之異構體。
本說明書中C2至9伸烯基為伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基及該等之異構體。
本說明書中C2至9伸炔基為伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、伸庚炔基、伸辛炔基、伸壬炔基及該等之異構體。
本說明書中「主鏈原子數1至8之間隔基」為主鏈之原子1至8個連結形成之間隔基。此處，「主鏈原子數」為將主鏈原子成為最小之數。例如1,2－環戊烯之原子數以2個，1,3－環戊烯之原子數以3個計算。「主鏈原子數1至8之間隔基」列舉例如由1至4個選自可徑取代之C1至8伸烷基、可經取代之C2至8伸烯基、可經取代之C2至8伸炔基、可經取代之氮原子(－NH－)、－CO－、－O－、－S－、－SO－、－SO2 －、－(可經取代之碳環)－、－(可經取代之雜環)－基、可經取代之1,2,4－二唑基等組合成之主鏈原子數1至8之二價基等。
本說明書中C1至8伸烷基為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基及該等之異構體。
本說明書中C2至8伸烯基為伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基及該等之異構體。
本說明書中C2至8伸炔基為伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、伸庚炔基、伸辛炔基及該等之異構體。
本說明書中「主鏈原子數1至7之間隔基」為主鏈之原子1至7個連結形成之間隔基。此處，「主鏈原子數」為將主鏈原子成為最小之數。例如1,2－環戊烯之原子數以2個，1,3－環戊烯之原子數以3個計算。「主鏈原子數1至7之間隔基」列舉例如由1至4個選自可經取代之C1至7伸烷基、C2至7伸烯基、C2至7伸炔基、可經取代之氮原子(－NH－)、－CO－、－O－、－S－、－SO－、－SO2 －、－(可經取代之碳環)－、－(可經取代之雜環)－基、可經取代之1,2,4－二唑基等組合成之主鏈原子數1至7之二價基等。
本說明書中C1至7伸烷基為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基及該等之異構體。
本說明書中C2至7伸烯基為伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基及該等之異構體。
本說明書中C2至7伸炔基為伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、伸庚炔基及該等之異構體。
本說明書中酸性基為可經保護之下述列舉之基，亦即(1)羧基、(2)呈酸性之羥基(例如酚性羥基等)、(3)氧肟酸基、(4)磺酸基、(5)硼酸基、(6)胺基甲醯基、(7)胺磺醯基、(8)－P(＝O)(OH)2 基、(9)－P(＝O)(OR2 )(OR3 )基(基中，R2 及R3 與上述者同意義)、(10)四唑基等。
本說明書中X表示之間隔基之1個原子與環B之取代基一同形成之「可具有取代基之環」為X表示之間隔基之1個原子與環B之1個取代基一同形成之「可具有取代基之環」。該「可具有取代基之環」與上述「更可具有取代基之環狀基」同意義。
本說明書中Y表示之間隔基之1個原子與環B之取代基一同形成之「可具有取代基之環」為Y表示之間隔基之1個原子與環B之1個取代基一同形成之「可具有取代基之環」。該「可具有取代基之環」列舉例如「可具有取代基之含氮雜環」。該「可具有取代基之含氮雜環」中之「含氮雜環」列舉例如「含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3至15員雜環」等。於「含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3至15員雜環」包括含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，可一部分或全部經飽和之3至15員單環或多環式雜環芳基、經螺鍵結之多環式雜環及經交聯之多環式雜環。列舉例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吖呯、二吖呯、吲哚、異吲哚、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹、酞、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、嘌呤、苯并唑、苯并噻唑、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并噻吖呯、苯并噻二吖呯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并三唑、咔唑、β－咔啉、吖啶、吩、吩噻、吩、菲啶、菲繞啉、咱啶、吡唑異喹啉、吡唑萘錠、嘧啶并吲哚、吲哚并吲哚、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、六氫吡啶、二氫吡、四氫吡、六氫吡、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠、四氫噠、全氫噠、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、二氫唑、四氫唑(唑烷)、二氫異唑、四氫異唑(異唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫二唑、四氫二唑(二唑烷)、二氫、四氫、二氫二、四氫二、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑烷)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、二氫噻吖呯、四氫噻吖呯、全氫噻吖呯、二氫噻二吖呯、四氫噻二吖呯、全氫噻二吖呯、嗎啉、硫代嗎啉、噻烷、吲哚滿、異吲哚滿、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞、四氫酞、全氫酞、二氫萘錠、四氫萘錠、全氫萘錠、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、四氫吡咯并吡啶、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并、二氫苯并噻、吡嗎啉、二氫苯并唑、全氫苯并唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫苯并二吖呯、四氫苯并二吖呯、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫咔唑、四氫咔唑、全氫咔唑、二氫吖啶、四氫吖啶、全氫吖啶、四氫吡啶并萘錠、二氫－β－咔啉、四氫－β－咔啉、二氫吖呯并吲哚、六氫吖呯并吲哚、四氫吡唑并異喹啉、四氫吡唑并萘錠、二氫吖呯并吲唑、六氫吖呯并吲唑、二氫吡唑并吡啶并吖呯、六氫吡唑并吡啶并吖呯、四氫嘧啶并吲哚、二氫噻并吲哚、四氫噻并吲哚、二氫并吲哚、四氫并吲哚、六氫吲哚并吲哚、二氫吲哚并苯并二吖呯、八氫吲哚并喹、六氫咪唑并吡啶并吲哚、六氫吡咯并吖呯并吲哚、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[2.5]辛烷、氮雜螺[4.5]癸烷、1,3,8－三氮雜螺[4.5]癸烷、2,7－二氮雜螺[4.5]癸烷、1,4,9－三氮雜螺[5.5]十一碳烷、氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一碳烷、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[2.2.2]辛烷、氮雜二環[2.1.1]己烷等。
本說明書中「含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之9至15員多環式雜環」包含「含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，可一部分或全部經飽和之9至15員多環式雜環」列舉例如吲哚、異吲哚、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹、嘌呤、酞、蝶啶、萘錠、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并噻吖呯、苯并噻二吖呯、苯并吖呯、苯并二吖呯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β－咔啉、吖啶、吩、吩噻、吩、菲啶、菲繞啉、咱啶(perimidine)、吲哚滿、異吲哚滿、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞、四氫酞、全氫酞、二氫萘錠、四氫萘錠、全氫萘錠、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并、二氫苯并噻、吡并嗎啉、二氫苯并唑、全氫苯并唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫苯并二吖呯、四氫苯并二吖呯、二氫苯并吖呯、四氫苯并吖呯、二氫咔唑、四氫咔唑、全氫咔唑、二氫－β－咔啉、四氫－β－咔啉、二氫吖啶、四氫吖啶、全氫吖啶、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一碳烷等。
本說明書中R1 表示之「取代基」與上述「可具有取代基」中之「取代基」同意義。
本說明書中R4 及R4 － 1 與環B「更可具有取代基之環狀基」之「取代基」同意義。
本說明書中R5 、R5 － 1 及R5 － 2 與Y表示之「間隔基之1個原子與環B之取代基一同形成可具有取代基之環，主鏈原子數1至10之間隔基」之「取代基」同意義。
本說明書中R6 及R7 與該等結合之碳原子一同表示之「可具有取代基之環」與上述「更可具有取代基之環狀基」同意義。
於本發明，環A、環B、X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R4 － 1 、R5 、R5 － 1 、R5 － 2 、R6 及R7 表示之各個環、基及原子任何一種都佳。以下列舉較佳之基、較佳之環及較佳之原子，此處使用之所有符號與上述之符號同意義。
本發明中環A較好為「C3至15碳環」或「含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3至15員雜環」等，更好為「C3至7單環式碳環」或「含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環式雜環」等，最好為苯或吡啶環等。
本發明中環B之「更可具有取代基之環狀基」之「環狀基」較好為「C3至15碳環」及「3至15員雜環」等，更好為「C5至12單環或二環式碳環」及「含有1至3個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，可一部分或全部經飽和之5至12員單環或多環式雜環」等，最好為苯、二氫萘、吡唑、吡啶、苯并噻吩環等。
本發明中Y表示之間隔基之1個原子與環B之取代基一同形成「可具有取代基之環」中之「環」較好為「含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3至15員雜環」等，更好為「含有1個氮原子，更可含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之9至15員多環式雜環」，最好為四氫異喹啉、四氫－β－咔啉環等。
本發明中X較好為由1至4個選自可經取代之C1至8伸烷基、可經取代之C2至8伸烯基、－CO－、－S－、－O－、可經取代之1,2,4－二唑基等組合成之主鏈原子數1至8之二價基等，最好為 (式中，所有符號與上述者同意義)，更好為 (式中，所有符號與上述者同意義)，最好為 (式中，所有符號與上述者同意義)，本發明中Y較好為由1至4個選自可經取代之C1至10伸烷基、可經取代之C2至10伸烯基、可經取代之氮原子(－NH－)、－CO－、－O－、－S－、－(可經取代之氮雜環丙烷)－、－(可經取代之氮雜環丁烷)－基、－(可經取代之吡咯啶)－、－(可經取代之六氫吡啶)－、－(可經取代之六氫吡)－、－(可經取代之四氫吡啶)－基等組合成之主鏈原子數1至10之二價基等，更好為－CH2 －NH－(CH2 )2 －、－CH2 －(氮雜環丁烷)－、－CH2 －(六氫吡啶)－(CH2 )2 －、－(四氫吡啶)－(CH2 )2 －、－CH＝CH－CH2 －NH－(CH2 )2 －、－CR5 － 1 ＝CR5 － 2 －CH2 －(氮雜環丁烷)－(基中，R5 － 1 及R5 － 2 與上述者同意義)等，最好為－CH2 －(氮雜環丁烷)－。
本發明中Z較好為可經保護之酸性基等，更好為可經保護之羧基、可經保護之羥基(例如含有－OP(＝O)(OR2 )(OR3 )(基中，R2 及R3 與上述者同意義)等)、可經保護之氧肟酸基、可經保護之磺酸、可經保護之硼酸、可經保護之胺基甲醯基、可經保護胺磺醯基、－P(＝O)(OR2 )(OR3 )(基中，R2 及R3 與上述者同意義)或四唑基等，最好為可經保護之羧基等。
本發明中Z之「可經保護之酸性基」之「保護基」較好為可經取代之C1至20烷基等。Z未經保護時亦佳。
本發明中R1 較好為鹵素原子、可經取代之C1至8烷基、可經取代之C1至8烷氧基等，更好為氯原子、氟原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二－丁基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、異丙氧基或第二－丁氧基等。
本發明中R2 較好為氫原子或可經取代之C1至8烷基等，更好為氫原子或甲基等。
本發明中R3 較好為氫原子或可經取代之C1至8烷基等，更好為氫原子或甲基等。
本發明中R4 及R4 － 1 較好為氫原子、鹵素原子、C1至8烷基、C1至8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基等，更好為氫原子、氯原子、甲基、甲氧基、三氟甲基等。
本發明中R5 、R5 － 1 及R5 － 2 較好為氫原子、鹵素原子、C1至8烷基、三氟甲基、三氟甲氧基等，更好為氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基等。
本發明中R6 較好為氫原子、鹵素原子、C1至8烷基、可經保護之羥基、可經保護之胺基、以可經保護之羥基取代之C1至8烷基等，最好為氫原子、甲基、甲氧基等。
本發明中R7 較好為氫原子、鹵素原子、C1至8烷基、可經保護之羥基、可經保護之胺基、以可經保護之羥基取代之C1至8烷基等，最好為氫原子、甲基、甲氧基等。
本發明中R6 及R7 與該等結合之碳原子一同表示之「可具有取代基之環」較好為「C3至7單環式碳環」等，更好為[C3至7單環式飽和碳環等」，最好為環丙烷、環丁烷環等。
本發明中m較好為0、1或2，更好為2。
本發明中n較好為0或1，更好為1。
本發明中p較好為0、1或2。
於本發明較好之基、較好之環及較好之原子以含有將上述列舉組合之通式(I)之化合物較佳。更好為例如通式(IA－1) (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物等，最好為例如通式(IB－1) (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)或 (式中，所有符號與上述者同意義)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物等，尤其較好為例如通式(IC－1) (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)或 (式中，所有符號與上述者同意義)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物等，最好為例如通式(IC－1－1) (式中，所有符號與上述者同意義)、 (式中，所有符號與上述者同意義)或 (式中，所有符號與上述者同意義)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物等。
於上述通式(IC－1)、(IC－2)、(IC－1－1)及(IC－2－1)，m較好為2，此時2個R1 可相同亦可不同，其取代位置較好為2,4位、3,4位、3,5位，以在2,4位取代者較佳。
於本發明，實施例揭示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物都佳。較好列舉1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(4－異丁基－3－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(2－乙氧基－4－異丁基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－異丙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({1－氯－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({1－氯－6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(1－氯－6－{[(2S)－3－(2,4－二氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－乙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(4－乙基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({6－[(2－二氟甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－氯－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2－(二氟甲氧基)－4－丙基苯甲基]氧基}－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－乙氧基－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸或1－({6－[(2－甲氧基－6－丙基－3－吡啶基)甲氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物。更好列舉1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({1－氯－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－({1－氯－6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－氯－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[2－(二氟甲氧基)－4－丙基苯甲基]氧基}－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、1－[(6－{[4－乙氧基－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸或1－({6－[(2－甲氧基－6－丙基－3－吡啶基)甲氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物，又以1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸或1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物最佳。
於本發明，若無特別指示亦包含所有之異構體。例如於烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、醯基及醯氧基，包含直鏈基及支鏈基。於雙鍵、環、稠環之異構體(E體、Z體、順式體、反式體)、因不對稱碳存在等之異構體(R體、S體、α組態、β組態、對映異構體、非對映異構體)、具有旋光性之光學異構體(D體、L體、d體、l體)、經層析法分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構體及該等任意比例之混合物、消旋混合物均包含於本發明中。本發明亦包含互變異構體之異構體。
於本發明並無特別之限制，業者容易明瞭之符號表示於α組態鍵結表示於β組態鍵結表示α組態、β組態或該等任意比例之混合物。但是，於本發明具有上述各個立體組態之化合物實質上不純粹限定為單一者，只要在優位含有其立體者即可。
[鹽、N－氧化物及溶劑合物]
通式(I)表示之化合物之鹽包含所有藥理學容許之鹽。藥理學容許之鹽以無毒性、水溶性者較佳。適當之鹽列舉例如鹼金屬(鉀、鈉、鋰等)鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)鹽、銨鹽(四甲銨鹽、四丁銨鹽)、有機胺(三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、苯甲胺、苯乙胺、六氫吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)甲胺、離胺酸、精胺酸、N－甲基－D－還原葡糖胺等)鹽、酸加成鹽(無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)、有機酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等)等)，以例如鈉、鉀、鈣之鹽或鹽酸鹽較佳。
鹽亦包含四級銨鹽。四級銨鹽為通式(I)表示之化合物之氮原子經R0 基四級化者。R0 基表示可經苯基取代之C1至8烷基。
通式(I)表示之化合物之N－氧化物為通式(I)表示之化合物之氮原子經氧化者。本發明化合物之N－氧化物更可成為上述之鹼(土)金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽、酸加成物鹽。
通式(I)表示之化合物之適當溶劑合物列舉例如水、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)等溶劑合物。溶劑合物以非毒性且為水溶性者較佳，例如以一水合物較佳。本發明化合物之溶劑合物包含上述本發明化合物之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽、酸加成物鹽、N－氧化物之溶劑合物。
通式(I)表示之化合物可用公知之方法轉換為上述之鹽、上述之溶劑合物。
[前驅藥物]
通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物之前驅藥物為在生體內經由酵素或胃酸等反應，轉換為通式(I)所示化合物之化合物。於通式(I)表示之化合物之前驅藥物，例如通式(I)表示之化合物具有胺基時列舉將該胺基經醯化、烷基化、磷酸化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之胺基經二十烷醯基(eicosanoyl)化、丙氫醯基化、戊胺基羰基化、(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三－丁基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物具有羥基時，列舉該羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙氫醯基化、二甲胺基甲基羰基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物具有羧基時列舉該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化、甲基醯胺化之化合物等)等。該等化合物可經由本身公知之方法製造。又，通式(I)表示之化合物之前驅藥物可為水合物及非水合物之任何一種。通式(I)表示之化合物之前驅藥物如廣川書局1990年刊，[醫藥品之開發」，第7卷，[分子設計」，第163至169頁揭示，可為在生理條件下轉變為通式(I)表示之化合物者。又，通式(I)表示之化合物可用同位素(例如3 H、1 4 C、3 5 S、1 2 5 I等)等標識。
本發明通式(I)表示之化合物、其鹽、其N－氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物(以下簡稱為本發明化合物)為溶解性及經口吸收性優越，長時間持續藥理活性(促進淋巴球回歸作用及免疫抑制作用)且藥物代謝酵素抑制作用，毒性亦低之化合物。該等性質係開發為醫藥品所要求之最重要的物理性、化學性、藥理學性性質，所以本發明之化合物能滿足該等條件，具有可成為極優醫藥品之可能性[參照默克診斷及治療手冊，第17版，默克公司出版(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(17th Ed),Merck & Co.)]。
本發明之化合物具有良好之溶解性及經口吸收性，且持續長時間藥理活性，安全性優越，可作為高安全性指標(SI：safety index)之醫藥品使用可由以下表示之各種實驗系、生物學實施例揭示之方法及將該等方法適當改良實施方法進行評估。又，本發明化合物之動力學，例如在血中之半衰期長、在消化道內安定性、經口吸收性、生體可利用率等點優越可根據公知之方法，例如「藥物生體可利用率(評估與改善之科學)」，現代醫療公司出版，1998年7月6日出版揭示之方法可容易進行評估。
(1)評估化合物物性之實驗系統 本發明化合物溶解性之評估 [實驗方法]
在試驗管測取預先於37℃(實際溫度計測定)加溫之待驗化合物約3至5mg，加入預先在水浴中於37℃加溫之溶劑(日本藥典揭示之局方第I液、日本藥典揭示之局方第II液、將人工膽汁(0.5 %(w/w)之牛膽酸(Sigma公司製造)加入藥典第II液調製)、pH7.4緩衝液(將瑪奇拜姻(音譯)緩衝液稀釋4倍調製)、pH4.0緩衝液(將瑪奇拜姻緩衝液稀釋4倍調製)、精製水或生理食鹽水)使各別濃度成為1.5mg/ml。於37℃恆溫下攪拌30分鐘後用過濾器(原則上為DISMIC－13cp、乙酸纖維素、親水性、0.20 μ m、advantec)過濾後立刻將濾液用待驗化合物容易溶解之有機溶劑(乙腈或甲醇)稀釋2倍，攪拌。經由高速液體層析法(HPLC)以外部標準法算出濃度，可評估待驗化合物之溶解性。
本發明化合物經口投予於狗時之吸收實驗
在禁食下之小獵兔犬成犬經由肌肉注射(i.m.)投予五胃泌素(pentagastrin)(10 μ g/kg)，15分鐘後將待驗化合物各別用水(20mL)經口投予(100mg/body)。再15分鐘後經由肌肉注射(i.m.)投予五胃泌素(10 μ g/kg)。於待驗化合物投予後15、30分鐘、1、2、3、4、6、8、10、24、48及72小時後採血，用乙腈萃取，經由HPLC(內部標準法)測定血漿中化合物之濃度。使用獲得之血漿中化合物之濃度，可尋求血漿中濃度曲線下面積(AUC、μ g．min/mL)、最高血漿中濃度(Cmax、ng/mL)。
(II)評估本發明化合物有效性之實驗系統(病態模型)
本發明化合物具有免疫抑制作用可由以下之實驗系統確認。例如具有對於移植排斥反應之治療效果可經由心臟、腎臟、肝臟、胰臟、肺、骨髓、皮膚等移植模型確認。例如對於心臟移植模型為如下所示。
老鼠異位性心移植模型
使用老鼠，從捐贈老鼠摘出心臟，將心臟移植至受贈老鼠之腹部。預防性經口投予待驗化合物，經由評估心臟存活日數可測定治療效果。
本發明化合物具有自體免疫性疾病之預防及/或治療效果可經由以下系統確認。例如具有神經疾病(多發性硬化症等)之預防及/或治療效果可經由以下之系統確認。
EAE(實驗性過敏性腦脊髓炎)模型 [實驗方法]
使用路易士(Lewis)老鼠，使用脊髓(spinal cord)、髓鞘基本蛋白質(myelin basic protein；MBP)或髓鞘低樹狀細胞糖蛋白((MOG)(myelin oligodendrocyteglycoprotein))等各種抗原，產生實驗性過敏性腦脊髓炎症狀。經由比較經口投予待驗化合物群及未投予群，可測定治療或預防效果。
(III)本發明化合物之毒性評估實驗系統 評估本發明化合物對於hERG I kr 電流之作用 [實驗方法]
根據Zou等之報告(生物物理期刊(Biophys.J.),第74卷，230－241頁(1998年))，使用表現過剩人類ether－a－go－go－relatedgene(hERG)之HEK293細胞，用膜片箝制術(patchclamp)法測定經由去極化脈衝，接著經由再極化脈衝誘導之hERG Ik r 電流之最大尾電流，算出對於待驗物質適用前之最大尾電流，待驗物質通用10分鐘後之變化率(抑制率)。待驗物質對於hERG Ik r 電流之影響可評估其抑制率。
本發明化合物之命名使用將IUPAC命名機械生成電腦系統，Advanced Chemistry Development Inc.,公司製造之ACD/NAMET M 進行。例如以下表示之化合物命名為1－{[1－氯－6－(3－環己基丙氧基)－3,4－二氫萘－2－基]甲基}氮雜環丁烷－3－羧酸。
[本發明化合物之製造方法]
本發明化合物可根據公知之方法，例如WO02/092068號說明書、合成報導(Synth.Commun.),33卷，19號，3347頁(2003年)、Comprehensive Organic Transformation：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock著作,John Wiley & Sons Inc,1999)等揭示之方法或以下表示之方法及/或以該等為基準之方法或將實施例揭示之方法適當改良、組合使用，製造。又，於以下之各製造方法，原料化合物可作為鹽使用。該等鹽使用作為上述通式(I)表示之化合物之鹽所揭示者。
本發明化合物可經由以下表示之[A]至[H]揭示之方法製造。
[A]本發明化合物中X藉由氧原子與環B結合之化合物，亦即通式(I－1－A)表示之化合物可根據以下表示之[A－1]或[A－2]之方法製造。
(式中，Xq 表示化學鍵或主鏈原子數1至7之間隔基，其他符號與上述者同意義)[A－1]通式(I－1－A)表示之化合物可由將通式(2)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(3)表示之化合物進行光延反應(Mitsunobo reaction) (式中，所有符號與上述者同意義)，接著必要時將保護基進行脫保護而製造。
該光延反應為公知，例如在有機溶劑(二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯等)中，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯、1,1’－(偶氮二羰基)二－六氫吡啶、1,1’－偶氮雙(N,N－二甲基甲醯胺)等)及膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、聚合物支撐三苯基膦等)存在下，於約0至60℃進行反應。又，羧基、羥基、氧肟酸基、磺酸、硼酸、胺甲醯基、胺磺醯基、膦酸、磷酸、四唑基之保護基之脫保護方法可使用公知之方法，例如WO02/092068號說明書揭示之方法、以該方法為基準之方法及/或Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene著作,John Wiley & Sons Inc,1999)揭示之方法進行。保護基只要可容易且選擇性脫離之基即可，並無特別之限制。
[A－2]通式(I－1－A)表示之化合物可由將通式(2)表示之化合物與通式(4)表示之化合物 (式中，L表示鹵素原子、甲磺醯氧基(OMs基)、甲苯磺醯氧基(OTs基)、三氟甲磺醯氧基(OTf基)、烷硫基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、羥磺醯基等脫離基，其他符號與上述者同意義)或通式(5)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(3)表示之化合物進行醚化反應，接著必要時將保護基進行脫保護而製造。
該醚化反應為公知，例如在有機溶劑(N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、第三－丁基甲醚等)中，在鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、或其水溶液或該等之混合物存在下，於約0℃至100℃進行反應。保護基之脫保護反應可以上述之方法為基準進行。
[B]本發明化合物中Y為 (式中，Y2 及Y3 各自獨立表示化學鍵或主鏈原子數1至8之間隔基(但是，Y2 及Y3 主鏈原子數之總數不超過8)、R1 0 2 表示氫原子或取代基，Y2 表示之間隔基之1個原子與R1 0 2 一同形成可具有取代基，至少含有1個氮原子之雜環)之化合物，亦即通式(I－1－B)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可由將通式(6)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(7)表示之化合物進行還原性胺化反應 (式中，所有符號與上述者同意義)，接著必要時將保護基進行脫保護而製造。
該還原性胺化反應為公知，例如在有機溶劑(N,N－二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲醇等單獨或將該等中複數個溶劑以任意比例組成之混合溶劑)中，在脫水劑(三甲氧基甲烷、三乙氧基甲烷等)存在下或不存在下，在有機酸(醋酸等)存在下或不存在下或鹼(三乙胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等)存在下或不存在下，使用還原劑(硼氫三乙酸鈉、硼氫氫化鈉、四丁銨硼化氫、硼氫化鈉等)，於0至100℃之溫度進行反應。保護基之脫保護反應可以上述之方法為基準進行。
[C]本發明化合物中Y為 (式中，Y1 及Y6 各自獨立表示化學鍵或主鏈原子數1至9之間隔基(但是，Y1 及Y6 主鏈原子數之總數不超過9)、所有符號與上述者同意義)之化合物，亦即通式(I－1－C)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可由將通式(8)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(9)表示之化合物L－Y6 －Z (9)(式中，所有符號與上述者同意義)或通式(10)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(11)表示之化合物各自進行烷化反應 (式中，所有符號與上述者同意義)，接著必要時將保護基進行脫保護而製造。
該烷基化反應為公知，例如在有機溶劑(N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、第三－丁基甲醚等)中，在鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、或其水溶液或該等之混合物存在下，於0℃至100℃進行反應。保護基之脫保護反應可以上述之方法為基準進行。
[D]本發明化合物中Y為 (式中，Y4 表示化學鍵或主鏈原子數1至7之間隔基，R1 0 3 、R1 0 4 及R1 0 5 各自獨立表示氫原子或取代基，其他符號與上述者同意義)之化合物，亦即通式(I－1－D)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可由將通式(12)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(13)表示之化合物進行胺的加成反應 (式中，所有符號與上述者同意義)，接著必要時將保護基進行脫保護而製造。
該胺的加成反應為公知，例如在有機溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)中或無溶劑，在鹼(二異丙基乙胺等)存在下或不存在下於約－78℃至回流溫度進行反應。保護基之脫保護反應可以上述之方法為基準進行。
[E]本發明化合物中Z表示可經保護之羥基且Y為－Y5 －CH2 －(式中，Y5 表示化學鍵或主鏈原子數1至9之間隔基)之化合物，亦即通式(I－2－E)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可由將以上述方法製造且Z為可經保護之羧基，亦即通式(I－1)表示之化合物 (式中，R1 0 1 表示氫原子或保護基(基中，保護基與Z基之「可經保護之羧基」中之「保護基」同意義)，其他符號與上述者同意義)進行還原反應，接著必要時導入保護基而製造。
該還原反應為公知，例如在有機溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚等)中，在還原劑(氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼烷－吡啶配位化合物、硼烷－四氫呋喃配位化合物等)存在下，於約－10℃至回流溫度進行反應。在羥基導入保護基之反應可使用Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene著作,John Wiley & Sons Inc,1999)揭示之方法進行。
[F]本發明化合物中Z表示可經保護之氧肟酸基之化合物，亦即通式(I－3－F)表示之化合物 (式中，R1 2 1 及R1 2 2 各自獨立表示氫原子或保護基(基中，保護基與Z基之「可經保護之氧肟酸基」中之「保護基」同意義)，其他符號與上述者同意義)可由將以上述方法製造且Z為羧基，亦即通式(I－1－1)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)與通式(14)表示之化合物進行醯胺化反應 (式中，所有符號與上述者同意義)，接著必要時將保護基進行脫保護而製造。
該醯胺化反應為公知，列舉例如(1)使用酸鹵化物之方法、(2)使用混合酸酐之方法、(3)使用縮合劑之方法等。將該等方法作具體之說明為(1)使用酸鹵化物之方法為例如將羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，與酸鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)在約－20℃至回流溫度進行反應，獲得之酸鹵化物在鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等)存在下，在胺及有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃之溫度進行反應。將獲得之酸鹵化物在有機溶劑(二烷、四氫呋喃等)中使用鹼水溶液(碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液等)，與胺於約0至40℃進行反應。(2)使用混合酸酐之方法為例如將羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，在鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等)存在下與酸鹵化劑(三甲基乙醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)於約0至40℃進行反應，獲得之混合酸酐在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中與胺於約0至40℃進行反應。(3)使用縮合劑之方法為例如將羧酸與胺在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，在鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)存在下或不存在下使用縮合劑(1,3－二環己基碳化二亞胺(DCC)、1－乙基－3－[3－(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺(EDC)、1,1’－羰基二咪唑(CDI)、2－氯－1－甲基吡啶碘鎓、1－丙基磷酸環狀酐(1－propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)，使用或不使用1－羥基苯并三唑(HOBt)，於約0至40℃進行反應。該等(1)、(2)及(3)反應之任何一個反應以在惰性氣體(氬氣、氮氣等)大氣下，在無水條件下進行較佳。保護基之脫保護反應可以上述之方法為基準進行。
[G]本發明化合物中Z表示四唑基之化合物，亦即通式(I－4－G)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可由將通式(15)表示之化合物進行四唑環形成反應而製造 (式中，所有符號與上述者同意義)。
該四唑環形成反應為公知，例如在有機溶劑(二甲基甲醯胺、二烷、四氫呋喃等)中，在疊氮化合物(疊氮化鈉、疊氮化三甲基甲矽烷、疊氮化三丁基錫等)存在下，於約－10至150℃進行反應。
[H]本發明化合物中Z表示－OP(＝O)(OR2 )(OR3 )(基中，R2 及R3 與上述者同意義)之化合物，亦即通式(I－5－H)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可經由以下表示之[H－1]及[H－2]之方法製造。
[H－1]通式(I－5－H)表示之化合物中R2 及R3 表示氫原子之化合物，亦即通式(I－5－H－1)表示之化合物 (式中，所有符號與上述者同意義)可由將以上述方法製造且Z表示羥基，亦即通式(I－1－2)表示之化合物與二烷基亞磷醯胺化合物進行反應，再進行氧化反應，接著進行還原反應而製造，
該醇化合物與二烷基亞磷醯胺(dialkyl phosphoramidite)化合物之反應及氧化反應為公知，經由在有機溶劑(例如二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃等)中，在四唑存在下與二烷基亞磷醯胺化合物(例如二苯甲基亞磷醯胺、N,N－二乙基－1,5－二氫－2,4,3－苯并二氧雜磷雜環庚烷磷醯－3－胺(N,N－diethyl－1,5－dihydro－2,4,3－benzodioxaphosphepin－3－amine)等)進行反應，接著經由氧化劑(例如偏氯過苯甲酸、碘、過氧化氫等)進行。又，該還原反應亦為公知，例如在溶劑[醚系(四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇系(甲醇、乙醇等)、苯系(苯、甲苯等)、酮系(丙酮、甲基乙基甲酮等)、腈系(乙腈等)、醯胺系(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等]中，在氫化觸媒(鈀－碳、鈀黑、鈀、氫氧化鈀、二氧化鉑、鉑－碳、鎳、拉尼鎳、氯化釕、ASCA－2觸媒(參照依奴．依傑姆奇(股)公司製造，活性碳載持之4.5 %鈀－0.5 %鉑觸媒、精細化學2002年10月1日號，5至14頁)等)存在下，在酸(鹽酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、對－甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在下或不存在下，在常壓或加壓下之氫氣大氣下，在甲酸銨存在下或肼存在下，於約0至200℃之溫度進行。醇化合物與二烷基磷酸醯胺化合物之反應、氧化反應接著還原反應除了上述之方法外亦可根據「有機化學實驗入門3－合成反應[I]－」(後藤俊夫、芝哲夫、松浦輝夫主編，化學同志,1990年)揭示之方法進行。
[H－2]通式(I－5－H)表示之化合物中R2 及R3 表示氫原子以外之化合物，亦即通式(I－5－H－2)表示之化合物 (式中，R2 H － 2 及R3 H － 2 與R2 及R3 同意義，但是，不表示氫原子)可由將通式(I－1－2)表示之化合物與通式(16)表示之化合物進行反應而製造 (式中，所有符號與上述者同意義)。
該反應為公知，在有機溶劑(四氫呋喃、甲撐等)中，在鹼(例如吡啶、三乙胺、丁基鋰)存在下於約－78℃至40℃進行反應。
本發明作為原料使用之通式(1)至(16)表示之化合物為本身公知或經由公知之方法可容易製造。
本說明書中之各反應亦可使用載持於適當之高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)之固體載持試劑。
本說明書中之各反應，反應生成物可經由通常之精製方法，例如在常壓下或減壓下蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高速液體層析法(HPLC)、薄層層析法、離子交換樹脂、除渣樹脂、管柱層析法或洗淨、再結晶等方法精製。精製可於各反應進行，亦可在數個反應完成後進行。
本說明書中之各反應，伴隨加熱之反應可使用業者明瞭之水浴、油浴、砂浴或微波進行。
[毒性]
本發明化合物之毒性非常低，確認作為醫藥使用十分安全。
[醫藥品之適用]
本發明之化合物為具有S1P受體(尤其是EDG－1、EDG－6及/或EDG－8，較好為EDG－1及/或EDG－6)結合能力，因此在哺乳動物(例如人類、非人類動物，例如猴子、羊、牛、馬、狗、貓、兔子、老鼠、鼠等)中，可作為對於移植之排斥反應、移植器官廢絕、移植物對宿主疾病(例如骨髓移植等見到之急性的移植組織對宿主疾病等)、自體免疫性疾病(例如全身性紅斑性狼瘡、貝切特氏(Bechcet)病、強皮症、腎病變症候群(nephrotic syndrome)、風濕性關節炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫斑病、重症肌無力症、肌營養不良、多發性硬化症等)、過敏性疾病(例如異位性皮膚炎、花粉症、食物過敏、乾癬、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等)、炎症(例如痔瘡、裂肛、痔瘻等靜脈瘤、剝離性大動脈瘤或敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等)、呼吸器官系疾病(例如肺纖維症、氣喘、間質性肺炎等)、代謝系疾病或內分泌系疾病(例如I型糖尿病等)、循環器官系疾病(例如虛血再灌流障礙、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性神經病變、急性心衰竭、狹心症等)、血液透過性亢進異常引起之各種浮腫性疾病(例如心肌梗塞症、腦梗塞、DIC、胸膜炎、鬱血性心衰竭、多器官衰竭等)、外傷性傷害(例如褥瘡、燙傷等)、骨質疏鬆症、肝硬化、肝纖維症等纖維症、慢性腎衰竭、腎絲球體硬化症、感染症、潰瘤、淋巴腫、惡性腫瘤(例如癌等)、白血病、腦中風、各器官之虛血性異常、輸血時因血液不適合引發之休克、遺傳病、神經退化性疾病(例如巴金森症、巴金森症候群、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症等)之預防及/或治療藥使用。本發明之化合物不僅在體內，在體外亦可作用細胞分化促進劑等之調製劑使用。
本發明之化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑用於上述目的時通常以全身或局部、經口或非經口之形式投予。投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常，成人每人每次在1ng至100mg之範圍，1日1次至數次經口投予或是成人每人每次在0.1ng至10mg之範圍，1日1次至數次非經口投予或是1日在1小時至24小時之範圍靜脈內持續投予。當然，如上所述，投予量依種種條件而變動，有時投予比上述投予量少之量即足夠，亦有時需投予超過上述範圍之量。
投予本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑時，可使用經口投予之內服用固形劑、內服用液劑及非經口投予之注射劑、外用劑、栓劑、點眼劑、吸入劑等。
經口投予之內服用固形劑包括錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。又，錠劑包括舌下錠、口腔內貼付錠、口腔內迅速崩解錠等。於該等內服用固形劑，一種或一種以上之活性物質以原狀或與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶、偏矽酸鋁酸鎂混合等)、崩解劑(纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解補助劑(穀胺酸、天冬胺酸等)等混合，根據常法製劑化使用。又，必要時可經由包覆劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。又，亦包括如明膠之可被吸收物質之膠囊。
舌下錠以公知之方法為基準製造。例如一種或一種以上之活性物質與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、膠體二氧化矽、澱粉等)、黏合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶、偏矽酸鋁酸鎂混合等)、崩解劑(澱粉、L－羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、膨潤劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡布波爾(音譯，羧乙烯基聚合物)、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、呫噸樹膠、古亞膠(guar gum)等)、膨潤補助劑(葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、赤癬醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、穀胺酸、精胺酸等)、安定劑、溶解補助劑(聚乙二醇、丙二醇、穀胺酸、天冬胺酸等)等、香味料(橘子、草莓、薄荷、檸檬、香草等)等混合，根據常法製劑化使用。又，必要時可經由包覆劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。又，必要時可添加常用之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。口腔內貼付錠以公知之方法為基準製造。例如一種或一種以上之活性物質與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、膠體二氧化矽、澱粉等)、黏合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶、偏矽酸鋁酸鎂混合等)、崩解劑(澱粉、L－羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、黏附劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡布波爾、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、呫噸樹膠、古亞膠等)、黏附補助劑(葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、赤癬醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、穀胺酸、精胺酸等)、安定劑、溶解補助劑(聚乙二醇、丙二醇、穀胺酸、天冬胺酸等)等、香味料(橘子、草莓、薄荷、檸檬、香草等)等混合，根據常法製劑化使用。又，必要時可經由包覆劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。又，必要時可添加常用之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。口腔內迅速崩解錠以公知之方法為基準製造。例如一種或一種以上之活性物質以原狀或用適合原粉末或造粒原粉末粒子之包覆劑(乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸甲基丙烯酸共聚物等)、增塑劑(聚乙二醇、檸檬酸三乙酯等)實施包覆之活性物質與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、膠體二氧化矽、澱粉等)、黏合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶、偏矽酸鋁酸鎂混合等)、崩解劑(澱粉、L－羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、分散補助劑(葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、赤癬醇、麥芽糖、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、甘胺酸、穀胺酸、精胺酸等)、安定劑、溶解補助劑(聚乙二醇、丙二醇、穀胺酸、天冬胺酸等)、香味料(橘子、草莓、薄荷、檸檬、香草等)等混合，根據常法製劑化使用。又，必要時可經由包覆劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。又，必要時可添加常用之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
經口投予之內服用液劑包括藥劑上容許之水劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。於該等液劑，將一種或一種以上之活性物質於一般使用之稀釋劑(精製水、乙醇或該等之混合物)中加以溶解、懸濁或乳化。該液劑更可含有濕潤劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。
非經口投予之外用劑之劑型包括例如軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、敷布劑、貼附劑、塗劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、煙霧劑、點眼劑及點鼻劑等。該等含有一種或一種以上之活性物質，經由公知之方法或通常使用之處方製造。
軟膏劑經由公知或通常使用之處方而製造。例如將一種或一種以上之活性物質在基劑研合、熔融，調製。軟膏基劑為公知或選自通常使用之基劑。例如將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(蜂蠟、鯨蠟、精製地蠟等)、界面活性劑(聚氧伸乙基烷基醚磷酸酯等)、高級醇(鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、矽油(二甲基聚矽氧烷等)、烴類(親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、液體石蠟等)、乙二醇類(乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、巨乙二醇(macrogol)等)、植物油(蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(貂油、蛋黃油、三十碳烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、損壞防止劑之單獨或2種以上混合使用。又，亦可含有保濕劑、保存劑、安定劑、抗氧化劑、芳香劑等。
凝膠劑經由公知或通常使用之處方而製造。例如將一種或一種以上之活性物質溶融於基劑而調製。凝膠基劑為公知或選自通常使用之基劑。例如將選自低級醇(乙醇、異丙醇等)、凝膠化劑(羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等)、中和劑(三乙醇胺、二異丙醇胺等)、界面活性劑(單硬脂磷酸聚乙二醇等)、橡膠類、水、吸收促進劑、損壞防止劑之單獨或2種以上混合使用。又，亦可含有保存劑、抗氧化劑、芳香劑等。
乳膏劑經由公知或通常使用之處方製造。例如將一種或一種以上之活性物質在基劑中溶融或乳化而調製。乳膏基劑為公知或選自通常使用之基劑。例如將選自高級脂肪酸酯、低級醇、烴類、多元醇(丙二醇、1,3－丁二醇等)、高級醇(2－己基癸醇、鯨蠟醇等)、乳化劑(聚氧伸乙基烷基醚類、脂肪酸酯類等)、水、吸收促進劑、損壞防止劑之單獨或2種以上混合使用。又，亦可含有保存劑、抗氧化劑、芳香劑等。
敷布劑經由公知或通常使用之處方而製造。例如將一種或一種以上之活性物質在基劑中溶融，作成研磨物，在支持體上展延塗抹而製造。敷布基劑為公知或選自通常使用之基劑。例如將選自增黏劑(聚丙烯酸、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠、澱粉、明膠、甲基纖維素等)、濕潤劑(尿素、甘油、丙二醇等)、填充劑(高嶺土、氧化鋅、滑石粉、鈣、鎂等)、水、溶解輔助劑、黏著賦予劑、損壞防止劑之單獨或2種以上混合使用。又，亦可含有保存劑、抗氧化劑、芳香劑等。
貼附劑經由公知或通常使用之處方而製造。例如將一種或一種以上之活性物質在基劑中溶融，在支持體上展延塗抹而製造。貼附劑用基劑為公知或選自通常使用之基劑。例如將選自高分子基劑、油脂、高級脂肪酸、黏著賦予劑、損壞防止劑之單獨或2種以上混合使用。又，亦可含有保存劑、抗氧化劑、芳香劑等。
塗劑經由公知或通常使用之處方而製造。例如將一種或一種以上之活性物質溶解、懸濁或乳化於單獨或2種以上選自水、醇(乙醇、聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑、懸濁化劑等中而調製。又，亦可含有保存劑、抗氧化劑、芳香劑等。
噴霧劑、吸入劑及噴劑除了通常使用之稀釋劑之外亦可含有如亞硫酸氫鈉之安定劑及賦予等張性之緩衝劑，例如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸之等張劑。
非經口投予之注射劑包括溶液、懸濁液、乳濁液及使用時溶解或懸濁後使用之固體注射劑。注射劑為將一種或一種以上之活性物質溶解、懸濁或乳化於溶劑而使用。溶劑使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、如乙醇之醇類等及將該等組合使用。又，注射劑更可含有安定劑、溶解輔助劑(穀胺酸、天冬胺酸、聚山梨醇酯80(註冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該等可在最後步驟進行滅菌或經由無菌操作法調製。製造無菌之固形劑，例如凍結乾燥品，於使用前用無菌化、無菌注射用蒸餾水或其他溶劑溶解後使用。
非經口投予之點眼劑包括點眼液、懸濁型點眼液、乳濁型點眼液、用時溶解型點眼液及眼軟膏。該等點眼劑以公知之方法為基準製造。例如將一種或一種以上之活性物質溶解、懸濁或乳化於溶劑後使用。點眼液之溶劑使用例如滅菌精製水、生理食鹽水、其他之水性溶劑或注射用非水性用劑(例如植物油等)等及將該等組合使用。點眼劑必要時可適當選擇含有等張化劑(氯化鈉、濃甘油等)、緩衝化劑(磷酸鈉、乙酸鈉等)、界面活性劑(聚山梨醇酯80(商標登記)、硬脂酸聚羥氧酯40(polyoxyl[40]stearate)、聚氧伸乙基硬化蓖麻油等)、安定劑(檸檬酸鈉、依地酸鈉等)、防腐劑(氯化苯二甲羥銨(benzalkonium chloride)、對－羥基苯甲酸酯類(paraben)等)。該等可在最後步驟進行滅菌或經由無菌操作法調製。製造無菌之固形劑，例如凍結乾燥品，於使用前用無菌化、無菌注射用蒸餾水或其他溶劑溶解後使用。
非經口投予之吸入劑包含煙霧劑、吸入用粉末劑或吸入用液劑，該吸入用液劑亦可為使用時溶解或懸濁於水或其他適當溶劑後使用之形態。該等吸入劑以公知之方法為基準製造。例如，於吸入用液劑，必要時可適當選擇防腐劑(氯化苯二甲羥銨、對－羥基苯甲酸酯類等)、著色劑、緩衝化劑(磷酸鈉、乙酸鈉等)、等張化劑(氯化鈉、濃甘油等)、增黏劑(羧基乙烯聚合物等)、吸收促進劑等調製。
於吸入用粉末劑，必要時可適當選擇潤滑劑(硬脂酸及其鹽等)、黏合劑(澱粉、糊精等)、賦形劑(乳糖、纖維素等)、著色劑、防腐劑(氯化苯二甲羥銨、對－羥基苯甲酸酯類等)、吸收促進劑等調製。
投予吸入用液劑時通常使用噴霧器(霧化器(atomizer)、噴霧器(nebulizer))，投予吸入用粉末劑時通常使用粉末藥劑用吸入投予器。
非經口投予之其他組成物含有一種或一種以上之活性物質，包括根據常法處方之直腸內投予之栓劑及陰道內投予用之子宮壓定器等。
本發明之化合物為了1)補齊及/或增強該化合物之預防及/或治療效果、2)改善該化合物之動態．吸收、減低投予量、及/或3)減輕該化合物之副作用可與其他藥劑組合，作為併用劑投予。
本發明之化合物與其他藥劑之併用劑可以在1個製劑中將兩成分調配之配合劑形態投予，亦可為各自作成製劑投予之形態。該各自作成製劑投予時包括同時投予及經由時間差投予。經由時間差投予可先投予本發明之化合物，後投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑，後投予本發明之化合物，各各投予方法可相同亦可不同。
補齊及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果之其他藥劑之併用劑不只限於本說明書中列舉者。補齊及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果之其他藥劑之併用劑以本說明書中揭示之作用機序為基礎，不僅為至今已發現者，亦包括今後發現者。
經由上述併用劑呈現預防及/或治療效果之疾病並無特別之限制，只要能補齊及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果之疾病即可。例如作為補齊及/或增強EDG－1及/或EDG－6參予的疾病之移植排斥反應之預防及/或治療效果使用之其他藥劑列舉其他免疫抑制藥、抗生素等。作為補齊及/或增強自體免疫性疾病之預防及/或治療效果之其他藥劑列舉類固醇藥、非類固醇系消炎藥(NSAID)、疾病修飾性抗風濕劑(DMARDs，遲效性抗風濕劑)、其他免疫抑制劑、T細胞抑制劑、消炎酵素劑、軟骨保護劑、前列腺素類、前列腺素合成酵素抑制劑、IL－1抑制劑、IL－6抑制劑(包括抗IL－6受體抗體等之蛋白質製劑)、TNF α抑制劑(包括抗TNF α抗體等之蛋白質製劑)、干擾素(interferon)γ動作藥、磷酸二酯酶抑制藥、金屬蛋白酶(metalloprotease)抑制劑。又，在過敏性疾病中例如補齊及/或增強對於異位性皮膚炎之預防及/或治療效果之其他藥劑列舉例如免疫抑制藥、類固醇藥、非類固醇系抗炎症藥、前列腺素類、抗過敏藥、媒介(mediator)遊離抑制藥、抗組織胺藥、佛斯膽鹼製劑、磷酸二酯酶抑制藥、大麻鹼(cannabinoid)－2受體刺激藥等。
免疫抑制藥可列舉例如硫唑嘌呤(azathioprine)(商品名：依姆朗(Imuran)、阿雜寧)、咪唑利賓(mizoribine)(商品名：普雷迪寧)、甲胺喋呤(methotrexat)(商品名：美德烈奇德、硫瑪雷克絲)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)(商品名：協雪普特)、環磷醯胺(商品名：姻德桑(endoxan)P)、環孢素A(cyclosporine)(商品名：尼歐拉、桑迪修)、塔可利姆斯(tacrolimus)(FK506、商品名：普洛拉夫)、西羅莫司(silolimus)(拉葩黴素)、依貝羅姆斯(商品名：桑迪卡)、氫化潑尼松(prednisolone)(商品名：普雷德寧)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)(商品名：美德洛)、歐索克隆OKT3(商品名：莫羅奈普CD3)、抗人類淋巴球球蛋白(ALG、商品名：阿魯嘌呤)、去氧斯巴卡林(DSG、鹽酸固斯貝林姆斯，商品名：斯巴尼新)等。
抗生素列舉例如頭孢福辛鈉(cefuroxime sodium)、美洛培南(meropenem)三水合物、硫酸耐特黴素(netilmicin sulfate)、硫酸米索黴素、頭孢布烯(Ceftibuten)、PA－1806、IB－367、妥布霉素(Tobramycin)、PA－1420、多索魯賓(Doxorubin)、硫酸阿司米星(Astramicin)、鹽酸頭孢他美酯(Cefetametpivoxil)等。吸入之抗生素列舉例如PA－1806、IB－367、妥布霉素、PA－1420、多索魯賓、硫酸阿司米星、鹽酸頭孢他美酯等。
類固醇劑例如外用藥列舉例如氯貝他唑丙酸酯(Clobetazole propionate)、二氟拉松乙酸酯(diflorasone acetate)、氟希諾(fluocinoid)、薁美他松糠酸酯(mometasonl furoate)、貝他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、貝他米松丁酸丙酸酯(betamethasone propylbutyrate)、貝他米松戊酸酯(betamethasone valerate)、二氟潑酯(difluprednate)、菩迪松耐(pudesonide)、二氟可托龍戊酸酯(diflucortolone valerate)、安席諾耐(amcinonide)、鹵席諾耐(halcinonide)、得撒米松(dexamethasone)、得撒米松丙酸酯(dexamethasone propionate)、得撒米松戊酸酯(dexamethasone valerate)、得撒米松乙酸酯(dexamethasone acetate)、氫化可的松乙酸酯(hydrocortisone acetate)、氫化可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)、氫化可的松丁酸丙酸酯(hydrocortisone propylbutyrate)、得普洛酮丙酸酯(deploydone propionate)、氫化潑尼松戊酸乙酸酯(prednisolone acetylvalerate)、氟席諾酮乙醯(fluocionlone acetonide)、貝可米松丙酸酯(beclomethasone propionate)、乙酸去炎松鬆(triamcinolone acetonide)、氟米松二甲基乙酸酯(flumethasone pivalate)、丙烯米松(alclomethasone propionate)、氯貝松丁酸酯(clobethasone butyrate)、潑尼松(predonisolone)、倍氯米松丙酸酯(peclomethasone propionate)、氟羥可泰(fludroxycortide)等，內服藥、注射劑列舉例如可的松乙酸酯(cortisone acetate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松磷酸酯鈉(hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可的松琥珀酸酯鈉(hydrocortisone sodium succinate)、氟化可的松乙酸酯(fludrocortisone acetate)、氫化潑尼松(prednisolone)、氫化潑尼松乙酸酯(prednisolone acetate)、氫化潑尼松琥珀酸鈉(prednisolone sodium succinate)、氫化潑尼松丁基乙酸酯(prednisolone butyl acetate)、氫化潑尼松鈉磷(prednisolone sodium phosphate)、鹵尼松乙酯(halopredone acetate)、甲基氫化潑尼松(methyl prednisolone)、甲基氫化潑尼松乙酸酯(methylprednisolone acetate)、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉(methylprednisolone sodium succinate)、去炎鬆(triamcinolone)、乙酸去炎鬆(triamcinolone acetate)、乙醯去炎鬆(triamcinolone acetonide)、得撒米松(dexamethasone)、得撒米松乙酸酯(dexamethasone acetate)、得撒米松磷酸酯鈉(dexamethasone sodium phosphate)、得撒米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitate)、對米甲松乙酸酯(paramethasone acetate)、貝他米松(betamethasone)等。吸入劑列舉例如貝可米松丙酸酯(beclomethasone propionate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、普迪松龍(budisolone)、氟尼松酮(flunisolidone)、去炎鬆(triamcinolone)、ST－126P、環松耐(cyclesonide)、得撒米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitate)、目米松呋喃碳酸酯(momethasone flurane carbonate)、普拉特龍磺酸酯(plastelone sulfonate)、得福撒克(deflasacoid)、甲基氫化潑尼松丁酸酯(methylprednisolone slebutanate)、甲基氫化潑尼松琥珀酸酯鈉(methylprednisolone sodium succinate)等。
非類固醇系抗炎症藥(NSAID)列舉例如薩莎匹林(sasapyrin)、水楊酸鈉(sodium salicylate)、乙醯水楊酸(aspirin)、乙醯水楊酸．二鋁鹽配合(aspirin．Dialuminate)、迪扶尼莎(diflunisal)、吲哚美他辛(indomethacin)、蘇普洛菲(suprofen)、悠菲那美(ufenamate)、二甲基異丙基皮拉林(dimethylisopropylazlen)、普菲莎瑪(bufexamac)、菲畢那克(felbinac)、待克菲那(diclofenac)、妥美婷鈉(tolmetin sodium)、克林諾林(clinoril)、菲普洛菲(fenbufen)、那普美頓(nabumetone)、普洛固瑪他辛(proglumatacin)、吲哚美他辛(indomethacin falnesyl)、喜他辛(acethacin)、普洛固瑪他辛馬來酸(proglumetacin maleic acid)、安菲那克鈉(amfenac sodium)、莫菲洛拉克(mofezolac)、依特德拉克(etodolac)、依布普洛菲(ibuprofen)、依布普洛菲必可諾(ibuprofenpyconol)、那普洛辛(naproxin)、褔必普洛菲(flurbiprofen)、褔必普洛菲烷乙醯(flurbiprofenakicetyl)、可多普洛菲(ketoprofen)、菲諾普洛菲鈣(fenoprofen calcium)、提阿普洛菲(tiaprofen)、歐莎普洛晉(oxaprozin)、普拉諾普洛菲(pranoprofen)、羅莎普洛菲鈉(loxoprofen sodium)、胺基普洛菲(aminoprofen)、薩德普洛菲(zaltoprofen)、美菲那美酸(mefenamic acid)、美菲那美酸鋁(mefenamic acid aluminum)、德菲那美酸(tolfenamic acid)、褔樂他菲寧(floctafenine)、可多苯丁吡唑酮(ketophenylbutazone)、羥苯丁吡唑酮(oxyphenbutazon)、匹洛西卡(piroxicam)、特諾西卡(tenoxicam)、安匹洛西卡(ampiroxicam)、那芭格軟膏(napageln)、依皮利唑(epirizol)、鹽酸提阿胺(tiaramide HCl)、鹽酸提諾利定(tinoridin HCl)、依莫法仲(emorfazon)、硫匹林(sulpyrin)、密谷寧(migrenin)、莎利痛(saridon)、謝德斯G(Sedes G)、阿米畢洛N(amipylo－N)、索朋(sorbon)、匹林(pyrin)系感冒藥、乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、磺醯異丙嗪甲磺醯酸酯(dimethotiazine mesylate)、西美利德(simetride)配合劑、非匹林(pyrin)系感冒藥等。
疾病修飾性抗風濕劑(DMARDs，遲效性抗風濕劑)列舉例如硫代葡萄糖金(gold thioglucore)、硫代蘋果酸鈉金、歐拉諾菲(auranofin)、阿達利(actarit)、D－青黴胺(D－penicilamine)、羅汴扎利二鈉(lobenzarit disodium)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、水楊偶氮磺胺吡啶、甲胺喋呤(methotrexate)、雷夫諾邁(leflunomide)等。
消炎酵素列舉氯化溶菌酶(lysozyme chloride)、菠蘿蛋白酶(bromelin)、鏈黴蛋白酶(pronase)、鋸齒酵素(serrapeptidase)、鏈激酶(streptokinase)．溶核素酶(streptodornase)配合劑等。
軟骨保護劑列舉例如玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、萄萄糖胺(glucosamine)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、多硫酸胺基葡聚糖(glycosaminoglycan)等。
前列腺素類(以下簡稱為PG)列舉PG受體激動劑、PG受體拮抗劑等。PG受體列舉PGE受體(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受體(DP、CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI受體(IP)、TX受體(TP)等。
前列腺素合成酵素抑制劑列舉例如水楊偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、間水楊(mesalazin)、鄰水楊(osalazine)、4－胺基水楊酸(4－aminosalicylic acid)、JTE－522、幽拉諾菲(auranofin)、卡普洛菲(carprofen)、聯苯吡(diphenpyramide)、氟諾莎普洛菲(flunoxaprofen)、氟聯普洛菲(flurbiprofen)、吲哚美他辛(indomethacin)、酮普洛菲(ketoprofen)、羅諾西卡(lonoxicam)、羅莎普洛菲(loxoprofen)、美洛西卡(meloxicam)、歐莎普林(oxaprozin)、裴莎邁(per－salmide)、皮普森(piproxen)、匹洛西卡(piroxicam)、匹洛西卡β盤(piroxicambetadesk)、匹洛西卡肉桂酯(piroxicam cinnamate)、托品吲哚美他辛酯(tropinindomethacinate)、薩德普洛菲(zaltoprofen)、普諾普洛菲(pranoprofen)等。
IL－1抑制藥(包含人類IL－1受體拮抗劑等之蛋白質製劑)列舉例如阿娜奇拉(anakinra)等。
IL－6抑制藥(包含抗IL－6受體抗體等之蛋白質製劑)列舉例如MRA等。
TNFα抑制藥(包含抗TNFα抗體等之蛋白質製劑)列舉例如姻菲喜媚(Infliximab)、阿達利慕媚(Adalimumab)或耶塔聶斯(Etanesept)等。
磷酸二脂酶抑制藥列舉例如作為PDE4抑制藥之羅利帕(Rolipram),席洛蜜拉(cilomilast)(商品名：阿利佛(Ariflo))、Bay19－8004、NIK－616、羅佛密拉斯(roflumilast)(BY－217)、席帕菲林(Cipamfylline)(BRL－61063)、阿奇索拉姆(CP－80633)、SCH－351591、YM－976、V－11294A、PD－168787、D－4396、IC－485、ONO－6126等。
媒介遊離抑制藥列舉例如特尼拉斯(tranilast)、克摩利卡特鈉(sod.cromoglicate)、阿烈莎諾(amlexanox)、列皮利那斯特(repirinast)、依普迪拉斯特(ibudilast)、達莎諾拉斯、裴密羅拉斯鉀(pemirolast pot.)等。
抗組織胺劑列舉例如可多提芬富馬酸酯(Ketotifen fumarate)、美愧他晉(Mequitazine)、鹽酸阿傑拉斯丁(Azelastine HCl)、歐莎特邁(Oxatomide)、特菲那定(Terfenadine)、富馬酸美達斯丁(emedastin fumarate)、鹽酸皮那斯丁(epinastine HCl)、阿斯提密唑(Astemizole)、巴斯丁(ebastine)、鹽酸雪提利晉(Cetirizine HCl)、貝普他斯丁(bepotastine)、菲索菲那定(fexofenadine)、羅拉他定(loratadine)、德斯羅拉他定(desloratadin)、鹽酸歐羅葩他定(oropatadin HCl)、TAK－427、ZCR－2060、NIP－530、目米松(mometasone furoate)、密所拉斯丁(mizolastine)、BP－294、安德拉斯特、歐拉諾芬(auranofin)、克利巴斯丁(acrivastine)等。
本發明之化合物為具有S1P受體(尤其是EDG－1、EDG－6及/或EDG－8)結合能力，因此在哺乳動物(例如人類、非人類動物，例如猴子、羊、牛、馬、狗、貓、兔子、老鼠、鼠等)中，可作為對於移植之排斥反應、移植器官廢絕、移植物對宿主疾病(例如骨髓移植等見到之急性的移植組織對宿主疾病等)、自體免疫性疾病(例如全身性紅斑性狼瘡、貝切特氏(Bechcet)病、強皮症、腎病變症候群、風濕性關節炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫斑病、重症肌無力症、肌營養不良、多發性硬化症等)、過敏性疾病(例如異位性皮膚炎、花粉症、乾癬、食物過敏、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等)、炎症(例如痔瘡、裂肛、痔瘻等靜脈瘤、剝離性大動脈瘤或敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等)、呼吸器官系疾病(例如肺纖維症、氣喘、間質性肺炎等)、代謝系疾病或內分泌系疾病(例如I型糖尿病等)、循環器官系疾病(例如虛血再灌流障礙、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性神經病變、急性心衰竭、狹心症等)、血液透過性亢進異常引起之各種浮腫性疾病(例如心肌梗塞、腦梗塞、DIC(Disseminated Intravascular Coagulation：瀰漫性血管內凝血症)、胸膜炎、鬱血性心衰竭、多器官衰竭等)、外傷性傷害(例如褥瘡、燙傷等)、骨質疏鬆症、肝硬化、肝纖維症等纖維症、慢性腎衰竭、腎絲球體硬化症、感染症、潰瘍、淋巴腫、惡性腫瘤(例如癌等)、白血病、腦中風、各器官之虛血性異常、輸血時因血液不適合引發之休克、遺傳病、神經退化疾病(例如巴金森症、巴金森症候群、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症等)之預防及/或治療藥使用。
 (實施本發明之最佳形態)
以下，以實施例對本發明作詳細敍述，但是，本發明並不只限於該例等。
經由層析法之分離處、TLC表示括弧內之溶劑為所使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例為體積比。TLC使用之氨水為使用28 %氨水。
NMR處表示括弧內之溶劑為測定時使用之溶劑。
粉末X線衍射光譜以下述之條件進行測定。
裝置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS；標板(Target)：銅；過濾器：無；電壓：40kV；電流：40mA；曝光時間：5分鐘。
又，表中所示之相對強度為將最大高峰作為100 %時之比例。
示差掃描熱量(DSC)以下述之條件測定。
裝置：METTLER TOLEDO製DSC 822e；試料槽：鋁製開口槽；氬氣流量：40mL/min；昇溫速度揭示於各各實施例中。
實施例1：6－(苯甲氧基)－3,4－二氫萘－1(2H)－酮
於室溫在6－羥基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮(24.3g)之丙酮(160mL)溶液中加入苯甲基溴(29.4mL)及碳酸鉀(31.1g)，於40℃攪拌3.5小時。濾去不溶物後濃縮，用第三－丁基甲醚－己烷(1：4)混合溶劑洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(34.5g)。
TLC：Rf 0.38(己烷：乙酸乙酯＝3：1)。
實施例2：7－(苯甲氧基)－4－甲基－1,2－二氫萘
於0℃在實施例1製造之化合物(34.5g)之四氫呋喃(300mL)溶液中加入甲基溴化鎂(3mol/L乙醚溶液，55mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液於0℃冷卻，倒入冰－飽和氯化銨水溶液中，加入鹽酸2mol/L，於室溫攪拌3小時。用乙酸乙酯萃取，有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(24.8g)。
TLC：Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯＝15：1)。
實施例3：6－(苯甲氧基)－1－甲基－3,4－二氫萘－2－甲醛
於0℃在氯氧化磷(26.7g)中滴下N,N－二甲基甲醯胺(60mL)，攪拌20分鐘。於其中，慢慢滴下實施例2製造之化合物(24.8g)之二氯甲烷(60mL)溶液，於室溫攪拌90分鐘。將反應液於0℃冷卻，倒入冰中放置後，用己烷－乙酸乙酯(1：2)混合溶劑萃取。有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。獲得之固體用第三－丁基甲醚洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(19.9g)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯＝3：1)。
實施例4：6－羥基－1－甲基－3,4－二氫萘－2－甲醛
於0℃苯基甲基硫醚(35mL)中加入三氟乙酸(140mL)，每次少量添加實施例3製造之化合物(9.17g)，於室溫攪拌4小時。將反應液倒入冰中，加入5mol/L氫氧化鈉水溶液，用第三－丁基甲基醚洗淨。水層中加入1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1→2：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(6.03g)。
TLC：Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯＝3：1)。
實施例5：6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－甲醛
使用實施例4製造之化合物取代6－羥基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮，使用1－溴－3－(4－氟苯基)丙烷取代苯甲基溴，進行與實施例1相同操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.32(s,1H),7.48(d,J＝8.50Hz,1H),7.16(dd,J＝8.50,5.50Hz,2H),6.97(t,J＝8.50Hz,2H),6.78(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.73(d,J＝2.50Hz,1H),3.99(t,J＝6.00Hz,2H),2.79(t,J＝7.50Hz,2H),2.69－2.75(m,2H),2.47－2.56(m,5H),2.04－2.14(m,2H)。
實施例6：1－({6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
於冰冷下在實施例5製造之化合物(5.04g)之四氫呋喃(50mL)溶液中依序加入三乙胺(4.33mL)、氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯．鹽酸鹽(4.71g，本品於後述之實施例38製造)、氫化硼氫三乙酸鈉(9.88g)。將反應混合物於室溫攪拌2.5小時。於冰冷下在反應混合物中加入水。將混合物濃縮，獲得之溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥、濃縮。獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝2：1→1：1→1：6)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(6.12g)。
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯＝1：3)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.11－7.21(m,3H),6.92－7.01(m,2H),6.66－6.74(m,2H),3.94(t,J＝6.13Hz,2H),3.70(s,3H),3.50－3.58(m,2H),3.23－3.40(m,5H),2.78(t,J＝7.50Hz,2H),2.62－2.72(m,2H),2.22－2.31(m,2H),2.09(s,3H),2.00－2.13(m,2H)。
實施例6(1)至6(10)
使用相當之醛取代實施例5製造之化合物，進行與實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之各化合物。
實施例6(1)：1－({6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯＝1：3)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.09－7.28(m,5H),6.62－6.75(m,2H),3.94(t,J＝6.13Hz,2H),3.71(s,3H),3.50－3.60(m,2H),3.24－3.41(m,5H),2.78(t,J＝7.55Hz,2H),2.63－2.72(m,2H),2.22－2.32(m,2H),2.09(s,3H),2.00－2.12(m,2H)。
實施例6(2)：1－({6－[2－(4－異丙基苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.89(氯仿：甲醇＝9：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.12－7.24(m,5H),6.63－6.76(m,2H),4.04－4.12(m,1H),3.91(t,J＝9.00Hz,1H),3.70(s,3H),3.48－3.61(m,2H),3.09－3.43(m,6H),2.82－2.94(m,1H),2.66(t,J＝9.00Hz,2H),2.17－2.30(m,2H),2.08(s,3H),1.40(d,J＝6.95Hz,3H),1.25(d,J＝6.95Hz,6H)。
實施例6(3)：1－[(6－{[(2R)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.46(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.06－7.23(m,3H),6.89－7.02(m,2H),6.63－6.75(m,2H),3.76(d,J＝5.9Hz,2H),3.71(s,2H),3.51－3.59(m,2H),3.22－3.41(m,6H),2.84(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(dd,J＝13.5,7.9Hz,1H),2.12－2.31(m,3H),2.09(s,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例6(4)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.36(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.18(d,J＝8.40Hz,1H),7.08－7.16(m,2H),6.91－7.01(m,2H),6.64－6.74(m,2H),3.76(d,J＝5.85Hz,2H),3.71(s,3H),3.43－3.61(m,2H),3.23－3.41(m,5H),2.84(dd,J＝13.45,6.50Hz,1H),2.61－2.75(m,2H),2.52(dd,J＝13.45,7.68Hz,1H),2.12－2.33(m,3H),2.09(s,3H),1.00(d,J＝6.7 Hz,3H)。
實施例6(5)：1－({1－氯－6－[3－(4－氟苯基)丙氫基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.83(氯仿：甲醇＝9：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.51(d,J＝8.60Hz,1H),7.11－7.19(m,2H),6.91－7.02(m,2H),6.73(dd,J＝8.60,2.56Hz,1H),6.66(d,J＝2.56Hz,1H),3.95(t,J＝6.22Hz,2H),3.71(s,3H),3.57(t,J＝7.14Hz,2H),3.28－3.47(m,5H),2.78(t,J＝7.20Hz,2H),2.75(t,J＝7.20Hz,2H),2.43(t,J＝7.50Hz,2H),1.99－2.13(m,2H)。
實施例6(6)：1－[(6－{[1－(4－氟苯甲基)環丙基]甲氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.73(氯仿：甲醇＝9：1)；
實施例6(7)：1－{[6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－3－(三氟甲基)－1－苯并噻吩－2－基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.70－7.80(m,1H),7.11－7.29(m,3H),6.92－7.09(m,3H),3.95－4.07(m,4H),3.66－3.77(m,5H),3.34－3.51(m,3H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.04－2.19(m,2H)。
實施例6(8)：1－[(6－{[(2S)－3－(2,4－二氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯＝1：2)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.18(d,J＝8.50Hz,1H),7.08－7.16(m,1H),6.74－6.82(m,2H),6.66－6.72(m,2H),3.78(d,J＝6.00Hz,2H),3.71(s,3H),3.50－3.58(m,2H),3.25－3.37(m,5H),2.85(dd,J＝14.00,6.50Hz,1H),2.64－2.71(m,2H),2.57(dd,J＝14.00,7.50Hz,1H),2.17－2.31(m,3H),2.08(s,3H),1.01(d,J＝6.50Hz,3H)。
實施例6(9)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯＝1：2)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.18(d,J＝8.50Hz,1H),7.01－7.14(m,3H),6.65－6.72(m,2H),3.78(d,J＝6.00Hz,2H),3.71(s,3H),3.51－3.58(m,2H),3.24－3.40(m,5H),2.85(dd,J＝14.00,6.50Hz,1H),2.64－2.71(m,2H),2.58(dd,J＝14.00,8.00Hz,1H),2.19－2.31(m,3H),2.09(s,3H),1.01(d,J＝6.50Hz,3H)。
實施例6(10)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸甲酯
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.64－6.72(m,2H),3.75(d,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.50－3.59(m,2H),3.23－3.41(m,6H),2.85(dd,J＝13.5,6.5Hz,1H),2.67(t,J＝7.1Hz,2H),2.52(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),2.13－2.32(m,3H),2.09(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例7：1－({6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
於冰冷下在實施例6製造之化合物(6.02g)之甲醇(120mL)溶液中滴下1mol/L氫氧化鈉水溶液(40mL)。將反應混合物於冰冷下攪拌3小時。在混合物中加入1mol/L鹽酸(40mL)，過濾產生之不溶物，用水洗淨、乾燥。將獲得之固體從水－四氫呋喃再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物(5.55g)。
融點：154.0－155.3℃；TLC：Rf 0.35(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),7.15－7.25(m,2H),6.92－7.02(m,2H),6.75(dd,J＝8.60,2.56Hz,1H),6.71(d,J＝2.56Hz,1H),4.10－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.95(t,J＝6.13Hz,2H),3.34－3.48(m,1H),2.66－2.82(m,4H),2.20－2.28(m,2H),2.20(s,3H),1.98－2.10(m,2H)。
實施例7(1)至7(10)
使用實施例6(1)至6(10)製造之化合物取代實施例6製造之化合物，進行與實施例7相同之操作，再根據所期望，轉換為相當之鹽，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例7(1)：1－({6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
融點：165.4－166.9℃ TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),7.16－7.28(m,4H),6.75(dd,J＝8.60,2.74Hz,1H),6.70(d,J＝2.74Hz,1H),4.09－4.24(m,4H),4.07(s,2H),3.96(t,J＝6.22Hz,2H),3.34－3.47(m,1H),2.67－2.82(m,4H),2.17－2.28(m,5H),1.99－2.11(m,2H)。
實施例7(2)：1－({6－[2－(4－異丙基苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
TLC：Rf 0.11(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),7.12－7.23(m,4H),6.75(dd,J＝8.60,2.65Hz,1H),6.70(d,J＝2.65Hz,1H),4.20－4.41(m,4H),4.15(s,2H),4.07(dd,J＝9.30,6.30Hz,1H),3.98(dd,J＝9.30,7.50Hz,1H),3.60－3.76(m,1H),3.10－3.20(m,1H),2.79－2.92(m,1H),2.67－2.76(m,2H),2.21(s,3H),2.17－2.27(m,2H),1.36(d,J＝6.95Hz,3H),1.23(d,J＝6.95Hz,6H)。
實施例7(3)：1－[(6－{[(2R)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.42Hz,1H),7.09－7.23(m,2H),6.87－7.03(m,2H),6.74(dd,J＝8.42,2.56Hz,1H),6.69(d,J＝2.56Hz,1H),4.12－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.78(d,J＝6.04Hz,2H),3.35－3.47(m,1H),2.83(dd,J＝13.45,6.50Hz,1H),2.67－2.75(m,2H),2.54(dd,J＝13.45,7.78Hz,1H),2.20(s,3H),2.09－2.29(m,3H),0.99(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例7(4)：1－[(6－{[(2s)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
融點：142.5－143.6℃ TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝5：1：0.1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.42Hz,1H),7.09－7.23(m,2H),6.87－7.03(m,2H),6.74(dd,J＝8.42,2.56Hz,1H),6.69(d,J＝2.56Hz,1H),4.12－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.78(d,J＝6.04Hz,2H),3.35－3.47(m,1H),2.83(dd,J＝13.45,6.50Hz,1H),2.67－2.75(m,2H),2.54(dd,J＝13.45,7.78Hz,1H),2.20(s,3H),2.09－2.29(m,3H),0.99(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例7(5)：1－({1－氯－6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.12(氯仿：甲醇：氨水＝5：1：0.1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.60Hz,1H),7.10－7.26(m,2H),6.92－7.05(m,2H),6.80(dd,J＝8.60,2.38Hz,1H),6.76(d,J＝2.38Hz,1H),4.22(d,J＝8.40Hz,4H),4.17(s,2H),3.97(t,J＝6.13Hz,2H),3.36－3.49(m,1H),2.70－2.89(m,4H),2.41－2.49(m,2H),1.97－2.11(m,2H)。
實施例7(6)：1－[(6－{[1－(4－氟苯甲基)環丙基]甲氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.14(氯仿：甲醇：氨水＝5：1：0.1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.29(d,J＝8.60Hz,1H),7.13－7.22(m,2H),6.88－6.98(m,2H),6.65－6.73(m,2H),4.10－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.61(s,2H),3.36－3.47(m,1H),2.78(s,2H),2.66－2.75(m,2H),2.14－2.28(m,5H),0.52－0.68(m,4H)。
實施例7(7)：1－{[6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－3－(三氟甲基)－1－苯并噻吩－2－基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.71(dd,J＝9.0,1.4Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.05(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),4.09(d,J＝2.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.2Hz,2H),3.72(t,J＝8.2Hz,2H),3.50(t,J＝8.2Hz,2H),3.23－3.35(m,1H),2.81(t,J＝7.3Hz,2H),2.01－2.15(m,2H)。
實施例7(8)：1－[(6－{[(2S)－3－(2,4－二氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；[α]D 2 5 ：＋30.6°(c 0.10；氯仿－乙醇,1：1)；1 H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：δ 7.26(d,J＝8.50Hz,1H),7.09－7.18(m,1H),6.75－6.83(m,2H),6.73(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.68(d,J＝2.50Hz,1H),4.31(dd,J＝10.00,5.00Hz,2H),4.00(t,J＝10.00Hz,2H),3.94(s,2H),3.80(d,J＝6.00Hz,2H),3.20－3.32(m,1H),2.85(dd,J＝14.00,6.50Hz,1H),2.69－2.77(m,2H),2.58(dd,J＝14.00,7.50Hz,1H),2.20－2.35(m,3H),2.18(s,3H),1.02(d,J＝6.50Hz,3H)。
實施例7(9)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；[α]D 2 5 ：＋64.1°(c 0.10；氯仿－乙醇,1：1)；1 H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：δ 7.26(d,J＝8.50Hz,1H),7.03－7.15(m,3H),6.72(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.67(d,J＝2.50Hz,1H),4.25－4.35(m,2H),3.99(t,J＝10.00Hz,2H),3.93(s,2H),3.80(d,J＝6.00Hz,2H),3.22－3.32(m,1H),2.86(dd,J＝14.00,6.50Hz,1H),2.69－2.77(m,2H),2.59(dd,J＝14.00,7.50Hz,1H),2.21－2.36(m,3H),2.18(s,3H),1.03(d,J＝6.50Hz,3H)。
實施例7(10)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
融點：148.6－148.9℃[α]D 2 5 ：＋43.2°(c 0.50；乙醇)；TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.66－6.78(m,2H),4.12－4.28(m,4H),4.10(s,2H),3.78(d,J＝5.9Hz,2H),3.33－3.50(m,1H),2.84(dd,J＝13.5,6.5Hz,1H),2.65－2.77(m,2H),2.55(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),2.12－2.31(m,6H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例8：1－({6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
將氮雜環丁烷－3－羧酸(46mg)及氫氧化鈉(18mg)溶解於甲醇(4mL)中。於冰冷下在該溶液中依序加入三甲氧基甲烷(0.050mL)、6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－3,4－二氫萘－2－甲醛(100mg)之四氫呋喃(1mL)－甲醇(1mL)混合溶液。將反應混合物於冰冷下攪拌3.5小時。於冰冷下在反應混合物中加入硼氫化鈉(17mg)，反應混合物在冰冷下攪拌20分鐘後加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液至呈中性，濃縮。獲得之殘渣用快速矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：氨水＝80：10：1→80：20：4)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(79mg)。
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.25(d,J＝8.50Hz,2H),7.19(d,J＝8.50Hz,2H),7.02(d,J＝9.00Hz,1H),6.68－6.72(m,2H),6.60(s,1H),4.11－4.25(m,4H),3.94(t,J＝6.00Hz,2H),3.89(s,2H),3.35－3.48(m,1H),2.73－2.86(m,4H),2.22－2.30(m,2H),1.98－2.10(m,2H)。
實施例8(1)至8(5)
使用相當之醛化合物取代6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－甲醛，進行與實施例8相同之操作，再根據所期望，轉換為相當之鹽，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例8(1)：1－({6－[4－(4－氯苯基)丁氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
(游離體)TLC：Rf 0.29(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.50Hz,1H),7.24(d,J＝8.50Hz,2H),7.17(d,J＝8.50Hz,2H),6.74(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.70(d,J＝2.50Hz,1H),4.09－4.22(m,4H),4.06(s,2H),3.95－4.02(m,2H),3.34－3.45(m,1H),2.63－2.76(m,4H),2.18－2.28(m,5H),1.74－1.81(m,4H)。
(鹽酸鹽)TLC：Rf 0.29(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.50Hz,1H),7.25(d,J＝8.50Hz,2H),7.18(d,J＝8.50Hz,2H),6.75(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.71(d,J＝2.50Hz,1H),4.19－4.45(m,4H),4.16(s,2H),3.95－4.02(m,2H),3.64－3.78(m,1H),2.62－2.76(m,4H),2.19－2.28(m,5H),1.74－1.81(m,4H)。
實施例8(2)：1－({6－[3－(4－氯苯基)－2,2－二甲基丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
TLC：Rf 0.16(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.35(d,J＝8.42Hz,1H),7.16－7.22(m,2H),7.07－7.11(m,2H),6.74－6.82(m,2H),4.19－4.49(m,4H),4.17(s,2H),3.63－3.79(m,1H),3.53(s,2H),2.71(s,2H),2.68－2.79(m,2H),2.23(s,3H),2.18－2.31(m,2H),1.01(s,6H)。
實施例8(3)：1－[(6－{[1－(4－氯苯甲基)環丙基]甲氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
TLC：Rf 0.14(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),7.14－7.24(m,4H),6.71(dd,J＝8.60,2.40Hz,1H),6.67(d,J＝2.40Hz,1H),4.18－4.43(m,4H),4.16(s,2H),3.66－3.78(m,1H),3.61(s,2H),2.78(s,2H),2.67－2.76(m,2H),2.21(s,3H),2.17－2.30(m,2H),0.54－0.69(m,4H)。
實施例8(4)：1－[(6－{[(2E)－3－(4－氯苯基)－2－丙烯基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
TLC：Rf 0.17(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.41(d,J＝8.50Hz,2H),7.35(d,J＝8.50Hz,1H),7.31(d,J＝8.50Hz,2H),6.84(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.80(d,J＝2.50Hz,1H),6.72(dt,J＝16.00,1.50Hz,1H),6.46(dt,J＝16.00,5.50Hz,1H),4.71(dd,J＝5.50,1.50Hz,2H),4.18－4.47(m,4H),4.16(s,2H),3.65－3.78(m,1H),2.72－2.78(m,2H),2.21－2.29(m,5H)。
實施例8(5)：1－({6－[4－(4－氟苯基)丁氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
TLC：Rf 0.23(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.50Hz,1H),7.19(dd,J＝8.50,5.50Hz,2H),6.96(t,J＝8.50Hz,2H),6.75(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.71(d,J＝2.50Hz,1H),4.20－4.45(m,4H),4.15(s,2H),3.95－4.02(m,2H),3.63－3.78(m,1H),2.62－2.77(m,4H),2.18－2.30(m,5H),1.72－1.82(m,4H)。
實施例9：4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二 硼烷－2－基)－3,6－二氫－1(2H)－吡啶羧酸第三丁酯
使用4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三丁酯、1,1,1－三氟－N－苯基－N－[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺及4,4,4’,4’,5,5,5’,5’－八甲基－2,2’－二－1,3,2－二硼烷，進行與Tetrahedron Letters,2000,41 ,3705－3708，揭示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.63(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 6.25－6.70(m,1H),3.86－4.02(m,2H),3.44(t,J＝5.58Hz,2H),2.12－2.34(m,2H),1.42－1.49(m,9H),1.26(s,12H)。
實施例10：4－[2－甲基－4－(3－苯基丙氧基)苯基]－3,6－二氫－1(2H)－吡啶羧酸第三丁酯
在1－溴－2－甲基－4－(3－苯基丙氧基)苯(641mg)之無水N,N－二甲基甲醯胺(10mL)溶液中依序加入實施例9製造之化合物(620mg)、碳酸鉀(829mg)、二氯[(二苯基膦基)二茂合鐵]鈀(II)(88mg)。反應混合物於80℃攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水(20mL)及第三－丁基甲基醚(30mL)。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥、濃縮。獲得之殘渣經由快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯、20：1→1：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(180mg)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯＝5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.24－7.38(m,2H),7.15－7.25(m,3H),6.98(d,J＝8.23Hz,1H),6.72(d,J＝2.56Hz,1H),6.68(dd,J＝8.23,2.56Hz,1H),5.41－5.60(m,1H),3.98－4.06(m,2H),3.95(t,J＝6.31Hz,2H),3.60(t,J＝5.67Hz,2H),2.74－2.87(m,2H),2.27－2.39(m,2H),2.25(s,3H),2.02－2.17(m,2H),1.50(s,9H)。
實施例11：4－[2－甲基－4－(3－苯基丙氧基)苯基]－1,2,3,6－四氫吡啶．鹽酸鹽
於室溫，在實施例10製造之化合物(180mg)之二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入4mol/L氯化氫/1,4－二烷溶液(2.0mL)。反應液於室溫攪拌1小時。將混合物濃縮。獲得之殘渣中加入二異丙醚，乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(140mg)。
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝8：1：0.1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.08－7.32(m,5H),7.00(d,J＝8.23Hz,1H),6.74(d,J＝2.20Hz,1H),6.70(dd,J＝8.23,2.20Hz,1H),5.54－5.62(m,1H),3.93(t,J＝6.31Hz,2H),3.72－3.84(m,2H),3.34－3.49(m,2H),2.73－2.83(m,2H),2.46－2.64(m,2H),2.27(s,3H),1.96－2.13(m,2H)。
實施例12：3－[4－[2－甲基－4－(3－苯基丙氧基)苯基]－3,6－二氫－1(2H)－吡啶基]丙酸第三丁酯
於室溫在實施例11製造之化合物(100mg)之甲醇(2mL)溶液中依序加入丙烯酸第三丁酯(0.13mL)及N,N－二異丙基乙胺(0.105mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時。將混合物濃縮。獲得之殘渣經由快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯：三乙胺、20：1：0→67：33：1)，獲得具有以下物性值之標題化合物(116mg)。
TLC：Rf 0.78(己烷：乙酸乙酯：三乙胺＝1：1：0.5)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.24－7.34(m,2H),7.13－7.24(m,3H),7.00(d,J＝8.23Hz,1H),6.69－6.73(m,1H),6.63－6.69(m,1H),5.44－5.54(m,1H),3.94(t,J＝6.31Hz,2H),3.08－3.17(m,2H),2.74－2.85(m,4H),2.69(t,J＝5.58Hz,2H),2.50(t,J＝7.50Hz,2H),2.29－2.41(m,2H),2.26(s,3H),2.04－2.15(m,2H),1.46(s,9H)。
實施例13：3－[4－[2－甲基－4－(3－苯基丙氧基)苯基]－3,6－二氫－1(2H)－吡啶基]丙酸．三氟乙酸鹽
於室溫在實施例12製造之化合物(116mg)之二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。反應液於室溫攪拌2小時。將混合物濃縮。將獲得之殘渣溶解於水－乙腈混合液中，凍結乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(100mg)。
TLC：Rf 0.44(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ 7.11－7.36(m,5H),7.01(d,J＝8.23Hz,1H),6.75－6.78(m,1H),6.70－6.75(m,1H),5.48－5.56(m,1H),3.98(t,J＝6.31Hz,2H),3.81－3.90(m,2H),3.40－3.52(m,4H),2.82(t,J＝7.32Hz,2H),2.71－2.78(m,2H),2.52－2.63(m,2H),2.25(s,3H),1.95－2.11(m,2H)。
實施例13(1)至13(4)
使用相當之胺化合物取代實施例11製造之化合物，進行與實施例12→實施例13相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例13(1)：3－[4－[3－(3－苯基丙氧基)苯基]－3,6－二氫－1(2H)－吡啶基]丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.44(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ 7.11－7.35(m,6H),7.00－7.08(m,1H),6.95－6.99(m,1H),6.83－6.93(m,1H),6.07－6.17(m,1H),4.03(t,J＝6.40Hz,2H),3.84－3.95(m,2H),3.36－3.53(m,4H),2.69－2.87(m,6H),1.98－2.13(m,2H)。
實施例13(2)：3－[6－(3－苯基丙氧基)－3’,6’－二氫－3,4’－聯吡啶－1’(2’H)－基]丙酸．二－三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.44(氯仿：甲醇：氯水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ 8.24(d,J＝2.56Hz,1H),7.80(dd,J＝8.69,2.56Hz,1H),7.11－7.34(m,5H),6.80(d,J＝8.69Hz,1H),6.04－6.15(m,1H),4.31(t,J＝6.59Hz,2H),3.87－3.98(m,2H),3.47－3.54(m,2H),3.44(t,J＝7.32Hz,2H),2.61－2.88(m,6H),1.98－2.13(m,2H)。
實施例13(3)：3－[4－[1－(4－苯基丁基)－1H－吡唑－4－基]－3,6－二氫－1(2H)－吡啶基]丙酸．二－三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.44(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ 7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.20－7.32(m,2H),7.08－7.20(m,3H),5.83－5.94(m,1H),4.10(t,J＝6.86Hz,2H),3.78－3.89(m,2H),3.36－3.54(m,4H),2.79(t,J＝7.32Hz,2H),2.54－2.70(m,4H),1.72－1.89(m,2H),1.50－1.66(m,2H)。
實施例13(4)：3－[6－[5－(4－異丁基苯基)－1,2,4－ 二唑－3－基]－3,4－二氫－2(1H)－異喹啉基]丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.12(d,J＝8.23Hz,2H),8.00－8.10(m,2H),7.35－7.50(m,3H),4.58(s,2H),3.65－3.77(m,2H),3.60(t,J＝6.86Hz,2H),3.29－3.39(m,2H),2.94(t,J＝6.86Hz,2H),2.61(d,J＝6.95Hz,2H),1.84－2.06(m,1H),0.95(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例14：7－(苯甲氧基)－2,3,4,9－四氫－1H－β－咔啉
於冰冷下在{2－[6－(苯甲氧基)－1H－吲哚－3－基]乙基}胺(520mg)之甲醇－四氫呋喃(1：1、10mL)溶液中加入37 %褔爾馬林水溶液(0.18mL)。將反應液攪拌2小時後加入磷酸緩衝液(pH6.8)(1.0mL)。反應液攪拌16小時後將反應混合物過濾，用水－甲醇混合液洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(300mg)。
TLC：Rf 0.64(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ 10.48(s,1H),7.42－7.52(m,2H),7.33－7.41(m,2H),7.26－7.34(m,1H),7.22(d,J＝8.42Hz,1H),6.86(d,J＝2.38Hz,1H),6.67(dd,J＝8.42,2.38Hz,1H),5.08(s,2H),3.66(s,2H),3.33－3.40(m,1H),2.79－2.93(m,2H),2.57－2.70(m,2H)。
實施例15：7－(苯甲氧基)－2－(3－第三－丁氧基－3－酮基丙基)－1,2,3,4－四氫－9H－β－咔啉－9－羧酸第三丁酯
使用實施例14製造之化合物取代實施例11製造之化合物，進行與實施例12相同之操作，將獲得之化合物用二碳酸二－第三丁酯進行保護反應，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.45(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.80－7.86(m,1H),7.43－7.50(m,2H),7.30－7.42(m,3H),7.27(d,J＝8.42Hz,1H),6.93(dd,J＝8.42,2.38Hz,1H),5.12(s,2H),3.92(s,2H),2.93(t,J＝7.50Hz,2H),2.79－2.87(m,2H),2.64－2.74(m,2H),2.54(t,J＝7.50Hz,2H),1.65(s,9H),1.45(s,9H)。
實施例16：2－(3－第三－丁氧基－3－酮基丙基)－7－羥基－1,2,3,4－四氫－9H－β－咔啉－9－羧酸第三丁酯
在氬氣環境下，於室溫在實施例15製造之化合物(290mg)之甲醇－乙酸乙酯混合溶液(4：1、5mL)中加入ASCA－II觸媒(4.5 %鈀－0.5 %鉑/碳)(140mg)。在氫氣環境下將反應混合物攪拌3小時。將混合物在氬氣環境下進行置換。混合物用矽藻土(商品名)過濾，將濾液濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯＝1：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(203mg)。
TLC：Rf 0.24(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.54－7.68(m,1H),7.20(d,J＝8.42Hz,1H),6.76(dd,J＝8.42,2.29Hz,1H),4.54－5.36(m,1H),3.90(s,2H),2.87－3.03(m,2H),2.77－2.88(m,2H),2.60－2.77(m,2H),2.45－2.58(m,2H),1.66(s,9H),1.45(s,9H)。
實施例17：2－(3－第三－丁氧基－3－酮基丙基)－7－(3－苯基丙氧基)－1,2,3,4－四氫－9H－β－咔啉－9－羧酸第三丁酯
在氬氣環境下，在實施例16製造之化合物(112mg)之無水四氫呋喃(2.0mL)溶液中依序加入3－苯基丙烷－1－醇(0.074mL)、1,1’－偶氮雙(N,N’－二甲基甲醯胺)(93mg)、三苯基膦(141mg)。將反應液於室溫攪拌48小時。反應液中加入第三－丁基甲基醚(3mL)，過濾產生之不溶物，將濾液濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(84mg)。
TLC：Rf 0.71(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.66－7.76(m,1H),7.15－7.35(m,6H),6.86(dd,J＝8.42,2.20Hz,1H),4.02(t,J＝6.31Hz,2H),3.91(s,2H),2.93(t,J＝7.50Hz,2H),2.78－2.89(m,4H),2.64－2.75(m,2H),2.54(t,J＝7.50Hz,2H),2.05－2.20(m,2H),1.65(s,9H),1.45(s,9H)。
實施例18：3－[7－(3－苯基丙氧基)－1,3,4,9－四氫－2H－β－咔啉－2－基]丙酸．三氟乙酸鹽
使用實施例17製造之化合物取代實施例12製造之化合物，進行與實施例13相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.12(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.34(d,J＝8.60Hz,1H),7.07－7.29(m,5H),6.86(d,J＝2.20Hz,1H),6.74(dd,J＝8.60,2.20Hz,1H),4.53(s,2H),3.97(t,J＝6.22Hz,2H),3.67－3.78(m,2H),3.63(t,J＝6.95Hz,2H),3.03－3.19(m,2H),2.94(t,J＝6.95Hz,2H),2.75－2.87(m,2H),2.00－2.16(m,2H)。
實施例18(1)：3－{7－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－1,3,4,9－四氫－2H－β－咔啉－2－基}丙酸
使用3－(4－氯苯基)丙烷－1－醇取代3－苯基丙烷－1－醇，進行與實施例17→實施例18相同之操作，再根據所期望，轉換為鹽酸鹽，各自獲得具有以下物性值之標題化合物。
(三氟乙酸鹽)
TLC：Rf 0.11(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.35(d,J＝8.60Hz,1H),7.25(d,J＝8.79Hz,2H),7.19(d,J＝8.79Hz,2H),6.85(d,J＝2.01Hz,1H),6.74(dd,J＝8.60,2.01Hz,1H),4.53(s,2H),3.96(t,J＝6.13Hz,2H),3.67－3.80(m,2H),3.63(t,J＝6.95Hz,2H),3.02－3.16(m,2H),2.94(t,J＝6.95Hz,2H),2.74－2.86(m,2H),1.98－2.19(m,2H)。
(鹽酸鹽)
TLC：Rf 0.11(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.34(d,J＝8.78Hz,1H),7.25(d,J＝8.78Hz,2H),7.19(d,J＝8.78Hz,2H),6.85(d,J＝2.20Hz,1H),6.73(dd,J＝8.78,2.20Hz,1H),4.40－4.65(m,2H),3.96(t,J＝6.13Hz,2H),3.57－3.78(m,4H),3.05－3.16(m,2H),2.94(t,J＝7.04Hz,2H),2.75－2.86(m,2H),1.97－2.17(m,2H)。
實施例19：3－[6－(3－苯基丙氧基)－1,3,4,9－四氫－2H－β－咔啉－2－基]丙酸
使用{2－[5－(3－苯基丙氧基)－1H－吲哚－3－基]乙基}胺取代{2－[6－(苯甲氧基)－1H－吲哚－3－基]乙基}胺，進行與實施例14→實施例12→實施例13相同之操作，再經由用矽膠層析法精製，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.16(氯仿：甲醇：氨水＝8：2：0.4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 6.99－7.28(m,6H),6.83(d,J＝2.29Hz,1H),6.72(dd,J＝8.69,2.29Hz,1H),4.33(s,2H),3.88(t,J＝6.04Hz,2H),3.51(t,J＝6.04Hz,2H),3.36(t,J＝6.77Hz,2H),2.95(t,J＝6.04Hz,2H),2.67－2.77(m,2H),2.57(t,J＝6.77Hz,2H),1.90－2.06(m,2H)。
實施例20：N’－羥基－4－(羥甲基)苯羧基亞胺醯胺
將羥基胺鹽酸鹽(5.2g)、4－(羥甲基)苯甲腈(5.0g)、碳酸氫鈉(12.6g)之甲醇(50mL)溶液進行回流加熱20小時。將反應液於室溫冷卻後通過矽藻土(商品名)過濾。將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物。獲得之化合物可不經精製，用於下一個反應。
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝8：1：0.1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.61(d,J＝8.10Hz,2H),7.37(d,J＝8.10Hz,2H),4.61(s,2H)。
實施例21：{4－[5－(4－異丁基苯基)－1,2,4－ 二唑－3－基]苯基}甲醇
將實施例20製造之化合物溶解於N,N－二甲基甲醯胺(60mL)。於室溫在該溶液加入4－異丁基苯甲酸(6.7g)、1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(7.28g)、1－羥基苯并三唑一水合物(5.1g)。反應液於室溫攪拌30分鐘後於140℃攪拌2小時。反應混合物中加入水(50mL),用乙酸乙酯－己烷混合液(10：1)萃取。萃取物依序用0.5mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥、濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(己烷→己烷：乙酸乙酯＝1：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(4.14g)。
TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.13(d,J＝8.60Hz,2H),8.11(d,J＝8.42Hz,2H),7.53(d,J＝8.60Hz,2H),7.41(d,J＝8.42Hz,2H),4.69(s,2H),2.61(d,J＝7.14Hz,2H),1.86－2.04(m,1H),0.94(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例22：4－[5－(4－異丁基苯基)－1－2－4－ 二唑－3－基]苯甲醛
在氬氣環境下，於－78℃在草醯氯(1.74mL)之二氯甲烷(40mL)溶液中加入二甲亞碸(2.13mL)。反應混合物於－78℃攪拌10分鐘後於－78℃加入實施例21製造之化合物(2.14g)、N,N－二異丙基乙胺(14.6mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時。將混合物濃縮，獲得之殘渣用乙酸乙酯稀釋。獲得之溶液依序用0.5mol/L硫酸氫鉀水溶液、1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥、濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.4g)。
TLC：Rf 0.61(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.11(s,1H),8.36(d,J＝8.23Hz,2H),8.13(d,J＝8.42Hz,2H),8.03(d,J＝8.42Hz,2H),7.34(d,J＝8.23Hz,2H),2.59(d,J＝7.32Hz,2H),1.82－2.07(m,1H),0.94(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例23：2－({4－[5－(4－異丁基苯基)－1,2,4－ 二唑－3－基]苯甲基}胺基)乙醇
在實施例22製造之化合物(100mg)之含有5 %乙酸之1,2－二氯乙烷溶液(1.0mL)中加入2－胺基乙醇(0.030mL)、氫化三乙醯氧基硼化鈉(138mg)。反應混合物攪拌18小時，將混合物濃縮。獲得之殘渣用乙酸乙酯稀釋，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥、濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：氨水＝160：10：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(75mg)。
TLC：Rf 0.48(氯仿：甲醇：氨水＝8：1：0.1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.12－8.16(m,4H),7.58(d,J＝8.23Hz,2H),7.41(d,J＝8.23Hz,2H),4.02(s,2H),3.73(t,J＝5.50Hz,2H),2.88(t,J＝5.50Hz,2H),2.60(d,J＝7.32Hz,2H),1.91－2.04(m,1H),0.94(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例24：3－(3－酮基－1－六氫吡啶基)丙酸第三丁酯
使用六氫吡啶－3－醇取代實施例11製造之化合物，進行與實施例12→實施例22相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.71(氯仿：甲醇：氨水＝8：1：0.1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 3.02(s,2H),2.73(t,J＝7.14Hz,2H),2.64－2.70(m,2H),2.40(t,J＝7.14Hz,2H),2.35(t,J＝6.77Hz,2H),1.87－2.01(m,2H),1.44(s,9H)。
實施例25：3－{3－[4－(3－苯基丙氧基)苯亞甲基]－1－六氫吡啶基}丙酸第三丁酯(E體、Z體之混合物)
在氬氣環境下，於室溫在二甲亞碸(20mL)中加入氫化鈉(60 %油中分散，800mg)。反應混合物於60℃攪拌3小時。將反應混合物於室溫冷卻。於室溫將獲得溶液之1.3mL中加入三苯基[4－(4－苯基丁基)苯甲基]鏻溴化物鹽(830mg)之二甲亞碸溶液(2.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘後加入實施例24製造之化合物(830mg)之二甲亞碸(2.0mL)溶液。反應混合物於50℃攪拌18小時。混合物中加入水(10mL)，用乙醚萃取。萃取物用水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥、濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(112mg)。
TLC：Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯＝1：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.16－7.35(m,5H),7.04－7.16(m,2H),6.84(d,J＝7.87Hz,2H),6.24－6.34(m,1H),3.89－4.03(m,2H),2.98－3.21(m,2H),2.76－2.89(m,2H),2.60－2.75(m,2H),2.51－2.62(m,2H),2.44－2.52(m,1H),2.31－2.44(m,2H),2.20－2.31(m,1H),2.03－2.16(m,2H),1.66－1.82(m,1H),1.51－1.67(m,1H),1.36－1.49(m,9H)。
實施例26(1)至26(16)
使用相當之醛化合物取代實施例5製造之化合物，進行與實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例26(1)：1－[(6－{[(2E)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－烯基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯＝1：3)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.17－7.30(m,3H),6.98－7.07(m,2H),6.74－6.82(m,2H),6.58(s,1H),4.55(s,2H),3.71(s,3H),3.50－3.61(m,2H),3.25－3.41(m,5H),2.64－2.74(m,2H),2.22－2.32(m,2H),2.09(s,3H),1.94(d,J＝1.46Hz,3H)。
實施例26(2)：1－[(6－{[(2S)－2－(4－氟苯甲基)丁基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.34(氯仿：甲醇＝9：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.20(d,J＝8.42Hz,1H),7.06－7.16(m,2H),6.86－7.01(m,2H),6.51－6.77(m,2H),3.88－4.05(m,2H),3.78(d,J＝4.94Hz,2H),3.74(s,3H),3.52－3.62(m,5H),2.64－2.80(m,4H),2.26－2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.89－2.01(m,1H),1.39－1.56(m,2H),0.97(t,J＝7.20Hz,3H)。
實施例26(3)：1－[(6－{[(2R)－2－(4－氟苯甲基)－3－甲基丁基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.34(氯仿：甲醇＝9：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.07－7.21(m,3H),6.80－7.02(m,2H),6.49－6.72(m,2H),3.80(d,J＝5.12Hz,2H),3.71(s,3H),3.58－3.68(m,2H),3.22－3.49(m,5H),2.57－2.83(m,4H),2.18－2.34(m,2H),2.08(s,3H),1.79－1.99(m,2H),0.97－1.03(m,6H)。
實施例26(4)：1－氯－6－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫萘－2－甲醛
TLC：Rf 0.60(己烷：乙酸乙酯＝10：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.33(s,1H),7.79(d,J＝8.78Hz,1H),7.06－7.17(m,2H),6.89－7.04(m,2H),6.80(dd,J＝8.78,2.56Hz,1H),6.72(d,J＝2.56Hz,1H),3.81(d,J＝5.85Hz,2H),2.75－2.89(m,3H),2.47－2.68(m,3H),2.10－2.32(m,1H),1.03(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例26(5)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－4,4－二甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.45(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.08－7.18(m,2H),6.89－7.02(m,3H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.28(s,1H),3.76(d,J＝5.9Hz,2H),3.71(s,2H),3.56(t,J＝6.2Hz,2H),3.23－3.43(m,3H),3.13(s,2H),2.86(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),2.52(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),2.07－2.26(m,4H),1.22(s,6H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例26(6)：1－({6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－1－苯并噻吩－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.45(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),6.88－7.06(m,4H),3.99(t,J＝6.2Hz,2H),3.83(s,2H),3.71(s,3H),3.55－3.67(m,2H),3.29－3.45(m,3H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),2.02－2.18(m,2H)。
實施例26(7)：1－{[1－氯－6－(3－環己基丙氧基)－3,4－二氫萘－2－基]甲基}氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.7Hz,1H),3.95(t,J＝6.7Hz,2H),3.71(s,3H),3.57(t,J＝7.0Hz,2H),3.27－3.49(m,5H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),1.60－1.88(m,7H),1.09－1.39(m,6H),0.82－1.01(m,2H)。
實施例26(8)：1－({1－氯－6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.66(d,J＝2.7Hz,1H),3.94(t,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.56(t,J＝6.5Hz,2H),3.28－3.47(m,5H),2.70－2.83(m,4H),2.43(t,J＝8.4Hz,2H),2.00－2.13(m,2H)。
實施例26(9)：1－[(1－氯－6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫苯－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.45(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H),3.76(d,J＝5.9Hz,2H),3.71(s,2H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),3.28－3.49(m,6H),2.84(dd,J＝13.5,6.3Hz,1H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.52(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),2.43(t,J＝7.5Hz,2H),2.13－2.28(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例26(10)：1－({6－[2－(4－氟苯氧基)乙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.15(己洗：乙酸乙酯＝1：5)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.19(d,J＝8.42Hz,1H),6.84－7.01(m,4H),6.70－6.79(m,2H),4.23－4.34(m,4H),3.70(s,3H),3.50－3.59(m,2H),3.25－3.40(m,5H),2.62－2.73(m,2H),2.22－2.31(m,2H),2.09(s,3H)。
實施例26(11)：1－({6－[2－(4－氟萘氧基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.45(己烷：乙酸乙酯＝1：6)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.19(d,J＝8.42Hz,1H),6.87－7.01(m,4H),6.67－6.75(m,2H),4.56－4.69(m,1H),4.14(dd,J＝9.79,5.67Hz,1H),3.99(dd,J＝9.79,5.03Hz,1H),3.70(s,3H),3.49－3.59(m,2H),3.24－3.40(m,5H),2.62－2.72(m,2H),2.21－2.31(m,2H),2.08(s,3H),1.42(d,J＝6.40Hz,3H)。
實施例26(12)：1－({6－[(4－異丁基－1,3－ 唑－2－基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.12(己烷：乙酸乙酯＝1：2)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.39(t,J＝1.00 Hz,1H),7.18(d,J＝8.50Hz,1H),6.83(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.79(d,J＝2.50Hz,1H),5.09(s,2H),3.70(s,3H),3.51－3.57(m,2H),3.25－3.37(m,5H),2.64－2.71(m,2H),2.39(dd,J＝7.00,1.00Hz,2H),2.22－2.30(m,2H),2.08(s,3H),1.91－2.03(m,1H),0.93(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例26(13)：1－({6－[3－(4－甲氧基苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.42(氯仿：甲醇＝20：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.66－6.74(m,2H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.70(s,2H),3.50－3.58(m,2H),3.22－3.40(m,6H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),1.99－2.13(m,5H)。
實施例26(14)：1－({6－[3－(4－氟苯氧基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯＝1：5)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.19(d,J＝8.42Hz,1H),6.91－7.00(m,2H),6.80－6.87(m,2H),6.73(dd,J＝8.42,2.74Hz,1H),6.69(d,J＝2.74Hz,1H),4.07－4.19(m,4H),3.70(s,3H),3.50－3.59(m,2H),3.24－3.41(m,5H),2.62－2.71(m,2H),2.18－2.31(m,4H),2.08(s,3H)。
實施例26(15)：1－({6－[3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－(4－氟苯甲基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.50(氯仿：甲醇＝9：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.08－7.19(m,3H),6.89－6.98(m,2H),6.61－6.71(m,2H),3.87(dd,J＝5.67,2.20Hz,2H),3.70(s,3H),3.59－3.68(m,2H),3.50－3.58(m,2H),3.27(s,5H),2.73(d,J＝7.68Hz,2H),2.62－2.70(m,2H),2.11－2.30(m,3H),2.08(s,3H),0.89(s,9H),0.01(s,6H)。
實施例26(16)：1－[(2E)－3－(4－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}苯基)丁－2－烯基]氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯
TLC：Rf 0.18(己烷：乙酸乙酯＝1：3)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.30(d,J＝9.00Hz,2H),7.24(d,J＝8.50Hz,2H),7.10(d,J＝8.50Hz,2H),6.82(d,J＝9.00Hz,2H),5.63(tq,J＝7.00,1.00Hz,1H),3.75(d,J＝6.00Hz,2H),3.72(s,3H),3.54－3.60(m,2H),3.30－3.37(m,3H),3.26(d,J＝7.00 Hz,2H),2.84(dd,J＝13.50,6.50Hz,1H),2.52(dd,J＝13.50,7.50Hz,1H),2.15－2.26(m,1H),2.04(d,J＝1.00Hz,3H),1.00(d,J＝7.00Hz,3H)。
實施例27(1)至27(16)
使用實施例26(1)至26(16)製造之化合物取代實施例6製造之化合物，進行實施例7相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例27(1)：1－[(6－{[(2E)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－烯基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.23(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.13－7.24(m,3H),6.88－6.98(m,2H),6.74(dd,J＝8.40,2.54Hz,1H),6.68(d,J＝2.54Hz,1H),6.50(s,1H),4.49(s,2H),4.10－4.21(m,2H),3.95－4.07(m,2H),3.92(s,2H),3.16－3.30(m,1H),2.62－2.71(m,2H),2.15－2.25(m,2H),2.12(s,3H),1.86(d,J＝1.10Hz,3H)。
實施例27(2)：1－[(6－{[(2S)－2－(4－氟苯甲基)丁基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.13(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.29(d,J＝8.60Hz,1H),7.10－7.19(m,2H),6.90－7.01(m,2H),6.72(dd,J＝8.60,2.56Hz,1H),6.67(d,J＝2.56Hz,1H),4.09－4.25(m,4H),4.06(s,2H),3.80(d,J＝5.12Hz,2H),3.34－3.48(m,1H),2.64－2.78(m,4H),2.20(s,3H),2.15－2.32(m,2H),1.83－2.03(m,1H),1.37－1.58(m,2H),0.98(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例27(3)：1－[(6－{[(2R)－2－(4－氟苯甲基)－3－甲基丁基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.13(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.28(d,J＝8.42Hz,1H),7.11－7.22(m,2H),6.88－7.03(m,2H),6.68(dd,J＝8.42,2.56Hz,1H),6.62(d,J＝2.56Hz,1H),4.08－4.23(m,4H),4.06(s,2H),3.78－3.89(m,2H),3.30－3.48(m,1H),2.61－2.83(m,4H),2.19(s,3H),2.16－2.27(m,2H),1.80－1.97(m,2H),1.03(d,J＝6.30Hz,3H),1.01(d,J＝6.60Hz,3H)。
實施例27(4)：1－[(1－氯－6－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.16(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.60Hz,1H),7.10－7.25(m,2H),6.90－7.03(m,2H),6.80(dd,J＝8.60,2.38Hz,1H),6.75(d,J＝2.38Hz,1H),4.19－4.27(m,4H),4.17(s,2H),3.75－3.86(m,2H),3.36－3.49(m,1H),2.77－2.90(m,3H),2.55(dd,J＝13.36,7.68Hz,1H),2.40－2.50(m,2H),2.09－2.27(m,1H),1.01(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例27(5)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－4,4－二甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.27(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.17(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.08－4.27(m,4H),3.88(s,2H),3.79(d,J＝5.7Hz,2H),3.34－3.50(m,1H),2.84(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),2.55(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),2.08－2.27(m,3H),1.23(s,6H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例27(6)：1－({6－[3－(4－氟苯基)丙氧基]－1－苯并噻吩－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.23(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.70(d,J＝8.8 Hz,1H),7.39(s,1H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),6.92－7.06(m,3H),4.51(s,2H),4.10－4.18(m,4H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.32－3.47(m,1H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.01－2.15(m,2H)。
實施例27(7)：1－{[1－氯－6－(3－環己基丙氧基)－3,4－二氫苯－2－基]甲基}氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.73－6.84(m,2H),4.24(d,J＝8.1Hz,4H),4.18(s,2H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),3.34－3.53(m,1H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.60－1.84(m,7H),1.13－1.41(m,6H),0.83－1.02(m,2H)。
實施例27(8)：1－({1－氯－6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.75(d,J＝2.7Hz,1H),4.23(d,J＝8.2Hz,4H),4.17(s,2H),3.97(t,J＝6.2Hz,2H),3.35－3.51(m,1H),2.72－2.88(m,4H),2.40－2.51(m,2H),1.96－2.17(m,2H)。
實施例27(9)：1－[(1－氯－6－{[(2s)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫萘－2－基)甲基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),4.17－4.23(m,4H),4.14(s,2H),3.81(d,J＝5.9Hz,2H),3.34－3.49(m,1H),2.77－2.89(m,3H),2.55(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.40－2.50(m,2H),2.12－2.28(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例27(10)：1－({6－[2－(4－氟苯氧基)乙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.29(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.34(d,J＝8.60Hz,1H),6.90－7.05(m,4H),6.83(dd,J＝8.60,2.74Hz,1H),6.79(d,J＝2.74Hz,1H),4.13－4.37(m,8H),4.10(s,2H),3.34－3.49(m,1H),2.68－2.80(m,2H),2.21(s,3H),2.19－2.30(m,2H)。
實施例27(11)：1－({6－[2－(4－氟苯氧基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.31(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.60Hz,1H),6.91－7.03(m,4H),6.78(d,J＝8.60,2.74Hz,1H),6.73(d,J＝2.74Hz,1H),4.61－4.75(m,1H),4.00－4.30(m,8H),3.34－3.49(m,1H),2.65－2.78(m,2H),2.18－2.30(m,2H),2.20(s,3H),1.37(d,J＝6.40Hz,3H)。
實施例27(12)：1－({6－[(4－異丁基－1,3－ 唑－2－基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.14(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.65(t,J＝1.00Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),6.86(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.82(d,J＝2.50Hz,1H),5.12(s,2H),4.09－4.23(m,4H),4.06(s,2H),3.35－3.47(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.39(dd,J＝7.00,1.00Hz,2H),2.18－2.29(m,5H),1.89－2.02(m,1H),0.92(d,J＝6.50 Hz,6H)。
實施例27(13)：1－({6－[3－(4－甲氧基苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.70(d,J＝2.7Hz,1H),4.04－4.21(m,4H),4.02(s,2H),3.94(t,J＝6.3Hz,2H),3.74(s,3H),3.32－3.47(m,1H),2.65－2.78(m,4H),2.20－2.28(m,2H),2.19(s,3H),1.95－2.08(m,2H)。
實施例27(14)：1－({6－[3－(4－氟苯氧基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),6.85－7.02(m,4H),6.79(dd,J＝8.60,2.56Hz,1H),6.74(d,J＝2.56Hz,1H),4.06－4.27(m,10H),3.34－3.48(m,1H),2.65－2.76(m,2H),2.20(s,3H),2.14－2.29(m,4H)。
實施例27(15)：1－({6－[2－(4－氟苯甲基)－3－羥丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基}甲基)氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.17(1－丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.60Hz,1H),7.15－7.24(m,2H),6.91－7.04(m,2H),6.74(dd,J＝8.60,2.38Hz,1H),6.70(d,J＝2.38Hz,1H),4.09－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.91(d,J＝5.31Hz,2H),3.63(d,J＝5.85Hz,2H),3.34－3.52(m,1H),2.65－2.79(m,4H),2.20(s,3H),2.13－2.28(m,3H)。
實施例27(16)：1－[(2E)－3－(4－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}苯基)丁－2－烯基]氮雜環丁烷－3－羧酸
TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.38(d,J＝8.50Hz,2H),7.24(d,J＝8.50Hz,2H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.87(d,J＝8.50Hz,2H),5.64(tq,J＝7.50,1.50Hz,1H),4.10－4.26(m,4H),3.98(d,J＝7.50Hz,2H),3.79(d,J＝6.00Hz,2H),3.35－3.43(m,1H),2.85(dd,J＝13.50,6.50Hz,1H),2.55(dd,J＝13.50,7.50Hz,1H),2.13－2.25(m,4H),1.01(d,J＝7.00Hz,3H)。
實施例28：1－((2E)－3－{4－[3－(4－氯苯基)丙氧基]苯基}丁－2－烯基)氮雜環丁烷－3－羧酸
使用相當之醛化合物取代6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫萘－2－甲醛，進行與實施例8相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)：δ 7.34(d,J＝9.00Hz,2H),7.25(d,J＝8.50Hz,2H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.87(d,J＝9.00Hz,2H),5.60－5.67(m,1H),4.23(dd,J＝10.00,6.00Hz,2H),4.05(t,J＝10.00Hz,2H),3.96(t,J＝6.00Hz,2H),3.85－3.91(m,2H),3.24－3.33(m,1H),2.79(t,J＝7.50Hz,2H),2.15(d,J＝1.00Hz,3H),2.04－2.14(m,2H)。
實施例29(1)至29(5)
使用相當之胺化合物取代實施例11製造之化合物，進行與實施例12→實施例13相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例29(1)：3－[4－{4－[3－(4－氯苯基)丙氧基]苯基}－3,6－二氫吡啶－1(2H)－基]丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.40(d,J＝8.97Hz,2H),7.25(d,J＝8.60Hz,2H),7.19(d,J＝8.60Hz,2H),6.90(d,J＝8.97Hz,2H),5.97－6.08(m,1H),3.90－4.01(m,4H),3.55－3.63(m,2H),3.51(t,J＝6.59 Hz,2H),2.82－2.93(m,4H),2.74－2.83(m,2H),1.95－2.15(m,2H)。
實施例29(2)：3－[4－(4－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}苯基)－3,6－二氫吡啶－1(2H)－基]丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.40(d,J＝8.97Hz,2H),7.24(d,J＝8.41Hz,2H),7.15(d,J＝8.41Hz,2H),6.89(d,J＝8.97Hz,2H),5.94－6.11(m,1H),3.86－4.00(m,2H),3.79(d,J＝5.85Hz,2H),3.45－3.64(m,4H),2.79－2.93(m,5H),2.44－2.66(m,1H),2.10－2.33(m,1H),1.01(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例29(3)：3－{7－[(5－苯基戊基)氧基]－1,3,4,5－四氫－2H－2－苯并吖呯－2－基}丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.38(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.23Hz,1H),7.19－7.27(m,2H),7.07－7.19(m,3H),6.83(d,J＝2.56Hz,1H),6.79(dd,J＝8.23,2.56Hz,1H),4.42－4.52(m,2H),3.97(t,J＝6.40Hz,2H),3.41－3.69(m,2H),3.14－3.39(m,2H),2.93－3.06(m,2H),2.82(t,J＝6.95Hz,2H),2.55－2.70(m,2H),1.86－2.19(m,2H),1.74－1.85(m,2H),1.61－1.73(m,2H),1.42－1.57(m,2H)。
實施例29(4)：3－{7－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－9－甲基－1,3,4,9－四氫－2H－β－咔啉－2－基}丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.27(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.37(d,J＝8.42Hz,1H),7.25(d,J＝8.78Hz,2H),7.20(d,J＝8.78Hz,2H),6.87(d,J＝2.01Hz,1H),6.76(dd,J＝8.42,2.01Hz,1H),4.55－4.69(m,2H),4.01(t,J＝6.13Hz,2H),3.62(s,3H),3.57－3.76(m,4H),3.06－3.17(m,2H),2.98(t,J＝7.14Hz,2H),2.77－2.89(m,2H),2.00－2.17(m,2H)。
實施例29(5)：3－{5－[(5－苯基戊基)氧基]－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基}丙酸．三氟乙酸鹽
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.19－7.31(m,3H),7.07－7.19(m,3H),6.86－6.98(m,2H),4.51－4.79(m,4H),3.97(t,J＝6.31Hz,2H),3.69(t,J＝6.86Hz,2H),2.88(t,J＝6.86Hz,2H),2.56－2.69(m,2H),1.74－1.88(m,2H),1.60－1.74(m,2H),1.42－1.57(m,2H)。
實施例30：N－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]－β－丙胺酸甲酯
以6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－甲醛取代實施例5製造之化合物，使用β－丙胺酸甲酯取代氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯．鹽酸鹽，進行與實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.62(氯仿：甲醇：氨水＝80：10：1)；
實施例31：N－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫萘－2－基)甲基]－β－丙胺酸
使用實施例30製造之化合物取代實施例6製造之化合物，進行與實施例7相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.27(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.78(d,J＝5.9Hz,2H),3.18(t,J＝6.3Hz,2H),2.84(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.47－2.60(m,3H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),2.11－2.25(m,4H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例32：1－(甲氧基甲氧基)－3－丙基苯
於室溫在3－丙基酚(10g)之N,N－二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入甲氧基甲基氯(8.4mL)及碳酸鉀(30g)，於50℃攪拌1日。將反應溶液倒入冰水中，濾除不溶物後用己烷－乙酸乙酯(1：1)混合溶劑萃取。有機層依序用水及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥後濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(只有己烷→己烷：乙酸乙酯＝10：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(8.0g)。
TLC：Rf 0.64(己烷：乙酸乙酯＝10：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.18(dd,J＝8.50,7.50Hz,1H),6.80－6.88(m,3H),5.16(s,2H),3.48(s,3H),2.56(t,J＝7.50Hz,2H),1.56－1.71(m,2H),0.94(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例33：2－(甲氧基甲氧基)－4－丙基苯甲醛
於0℃在實施例32製造之化合物(7.95g)之己烷(100mL)溶液中加入第三－丁基鋰(1.56mol/L戊烷溶液，33.9mL)，攪拌30分分鐘，滴下N,N－二甲基甲醯胺(5.12mL)。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥後濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝14：1→10：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(4.94g)。
TLC：Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯＝10：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.44(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),5.30(s,2H),3.53(s,3H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.58－1.75(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
實施例34：2－羥基－4－丙基苯甲醛
在實施例33製造之化合物(4.50g)之1,4－二烷(10mL)洛液中加入4mol/L氯化氫/1,4－二烷洛波(50mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.48g)。
TLC：Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯＝10：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 11.04(s,1H),9.83(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.58－1.74(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
實施例35：2－甲氧基－4－丙基苯甲醛
於室溫在實施例34製造之化合物(3.00g)之N,N－二甲基甲醯胺(40mL)溶液中加入碳酸鉀(3.79g)及甲基碘(1.71mL)，於40℃攪拌2小時。反應溶液中加入水，用己烷－乙酸乙酯(3：1)混合溶劑萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(8.0g)。
TLC：Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯＝10：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.41(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),3.93(s,3H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.59－1.77(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
實施例36：1－(羥甲基)－2－甲氧基－4－丙基苯
於0℃在實施例35製造之化合物(3.02g)之甲醇(40mL)溶液中加入硼氫化鈉(958mg)，於室溫攪拌1小時。將反應溶液濃縮後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉乾燥後濃縮。獲得之殘渣經由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝6：1→3：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.87g)。
TLC：Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯＝3：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.65(s,2H),3.87(s,3H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H),1.57－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
實施例37：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
使用1－(溴甲基)－2－甲氧基－4－丙基苯(本品由將實施36製造之化合物在乙醚中，於0℃加入三溴化磷，於室溫進行反應1小時而製造)取代1－溴－3－(4－氟苯基)丙烷，進行與實施例5→實施例6→實施例7相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.73－6.86(m,4H),5.04(s,2H),4.12－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),3.34－3.50(m,1H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.15－2.31(m,5H),1.57－1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；
實施例37(1)至37(16)
使用相當之酚化合物取代實施例4製造之化合物，使用相當之醇化合物取代實施例36製造之化合物，進行與實施例37相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例37(1)：1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.23(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.60Hz,1H),7.26(d,J＝7.68Hz,1H),6.83(dd,J＝8.60,2.74Hz,1H),6.77－6.80(m,2H),6.71－6.75(m,1H),5.04(s,2H),4.11－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.84(s,3H),3.34－3.48(m,1H),2.67－2.77(m,2H),2.48(d,J＝7.32Hz,2H),2.20(s,3H),2.18－2.28(m,2H),1.81－1.95(m,1H),0.91(d,J＝6.77Hz,6H)。
實施例37(2)：1－({6－[(4－異丁基－3－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.17(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.50Hz,1H),7.05(d,J＝7.50Hz,1H),6.98(d,J＝1.50Hz,1H),6.90(dd,J＝7.50,1.50Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.81(d,J＝2.50Hz,1H),5.04(s,2H),4.12－4.26(m,4H),4.08(s,2H),3.80(s,3H),3.34－3.47(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.46(d,J＝7.00Hz,2H),2.19－2.29(m,5H),1.81－1.95(m,1H),0.86(d,J＝7.00Hz,6H)。
實施例37(3)：1－({6－[(2－乙氧基－4－異丁基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.68－6.88(m,4H),5.06(s,2H),4.12－4.30(m,4H),4.03－4.14(m,4H),3.36－3.50(m,1H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),2.16－2.30(m,5H),1.78－1.96(m,1H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
實施例37(4)：1－[(6－{[4－異丙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.23(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.58(d,J＝8.50Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.19(d,J＝2.50Hz,1H),7.17(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.81(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.78(d,J＝2.50Hz,1H),5.14(s,2H),4.62－4.73(m,1H),4.08－4.24(m,4H),4.06(s,2H),3.35－3.47(m,1H),2.70－2.77(m,2H),2.19－2.28(m,5H),1.33(d,J＝6.00Hz,6H)。
實施例37(5)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.96－8.03(m,3H),7.36(d,J＝8.50Hz,1H),6.82－6.88(m,2H),5.35(s,2H),4.12－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.37－3.49(m,1H),2.70－2.79(m,2H),2.19－2.30(m,5H)；非結晶形。
實施例37(6)：1－({1－氯－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.29(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80－6.84(m,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.23(d,J＝8.2Hz,4H),4.18(s,2H),3.84(s,3H),3.35－3.51(m,1H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.56－1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；結晶；融點：157.9－158.0℃。
實施例37(7)：1－({1－氯－6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),6.79(d,J＝1.3Hz,1H),6.74(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.24(d,J＝8.2Hz,4H),4.19(s,2H),3.84(s,3H),3.37－3.50(m,1H),2.84(t,J＝7.7Hz,2H),2.41－2.52(m,4H),1.80－1.97(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)；非結晶形。
實施例37(8)：1－[(1－氯－6－{[(2S)－3－(2,4－二氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.15－7.31(m,1H),6.81－6.94(m,2H),6.71－6.81(m,2H),3.97－4.18(m,6H),3.83(d,J＝5.9Hz,2H),3.31－3.46(m,1H),2.76－2.92(m,3H),2.59(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),2.44(t,J＝8.6 Hz,2H),2.15－2.31(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。
實施例37(9)：1－[(6－{[4－乙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.59(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.60Hz,1H)7.21(d,J＝2.60Hz,1H)7.15(dd,J＝8.60,2.60Hz,1H)6.74－6.87(m,2H)5.14(s,2H)4.11－4.31(m,4H)4.02－4.15(m,4H)3.34－3.50(m,1H)2.73(t,J＝6.80Hz,2H)2.14－2.32(m,5H)1.40(t,J＝7.00Hz,3H)。
實施例37(10)：1－({6－[(4－乙基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.50Hz,1H),7.25(d,J＝7.50Hz,1H),6.74－6.85(m,4H),5.04(s,2H),4.08－4.24(m,4H),4.06(s,2H),3.85(s,3H),3.35－3.46(m,1H),2.60－2.76(m,4H),2.18－2.28(m,5H),1.24(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例37(11)：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－苯基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.27(d,J＝7.50Hz,1H),7.21(d,J＝8.50Hz,1H),6.80－6.85(m,2H),6.76(dd,J＝7.50,1.00Hz,1H),5.05(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.07(s,2H),3.85(s,3H),3.35－3.46(m,1H),2.70－2.77(m,2H),2.56－2.63(m,2H),2.17－2.27(m,8H),1.59－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例37(12)：1－({6－[(2－二氟甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.42(d,J＝7.50Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.01－7.11(m,2H),6.82(t,J＝74.00Hz,1H),6.79－6.86(m,2H),5.08(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.35－3.49(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.61(t,J＝7.50Hz,2H),2.19－2.28(m,5H),1.58－1.72(m,2H),0.94(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例37(13)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－氯－3,4－二氫－2－萘基)甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.35(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.92－8.08(m,3H),7.61(d,J＝8.60Hz,1H),6.86－6.96(m,2H),5.37(s,2H),4.07－4.25(m,6H),3.36－3.49(m,1H),2.79－2.92(m,2H),2.40－2.52(m,2H)；結晶。
實施例37(14)：1－[(6－{[2－(二氟甲氧基)－4－丙基苯甲基]氧基}－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.43(d,J＝7.50Hz,1H),7.23(d,J＝8.50Hz,1H),7.08(d,J＝7.50Hz,1H),7.02(s,1H),6.85(d,J＝8.50Hz,1H),6.82(t,J＝74.00Hz,1H),5.09(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.34－3.47(m,1H),2.70－2.77(m,2H),2.58－2.66(m,2H),2.17－2.28(m,8H),1.59－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.50Hz,3H)；結晶。
實施例37(15)：1－[(6－{[4－乙氧基－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.58－7.64(m,2H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.15(d,J＝8.00Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.81(d,J＝2.50Hz,1H),5.05(s,2H),4.11－4.25(m,6H),4.08(s,2H),3.35－3.48(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.18－2.27(m,5H),1.41(t,J＝7.00Hz,3H)；結晶。
實施例37(16)：1－({6－[(2－甲氧基－6－丙基－3－吡啶基)甲氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇：氨水＝80：20：4)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.62(d,J＝7.32Hz,1H),7.22(d,J＝8.78Hz,1H),6.82(d,J＝8.78Hz,1H),6.77(d,J＝7.32Hz,1H),5.00(s,2H),4.08－4.24(m,4H),4.05(s,2H),3.96(s,3H),3.34－3.48(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.61－2.69(m,2H),2.14－2.29(m,8H),1.64－1.85(m,2H),0.95(t,J＝7.41Hz,3H)；結晶。
實施例38：氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯．鹽酸鹽
於0℃在亞硫醯氯(23.4mL)中邊攪拌邊滴下甲醇(70mL)，於此加入氮雜環丁烷－3－羧酸(CAS No.36476－78－5、25g)，於室溫攪拌2小時。將反應液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(36g)。
TLC：Rf 0.68(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 4.18－4.33(m,4H),3.72－3.81(m,4H)。
實施例38(1)：氮雜環丁烷－3－羧酸乙酯．鹽酸鹽
使用乙醇取代甲醇，進行與實施例38相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 9.19－9.59(m,1H),9.01－9.26(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.95－4.15(m,4H),3.60－3.76(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
實施例39：1－苯甲基氮雜環丁烷－3－羧酸乙酯
在1－苯甲基氮雜環丁烷－3,3－二羧酸二乙酯(7.00g，本品根據Synthetic Communications、33卷19號，3347頁，2003年揭示之方法製造)之1,3－二甲基－3,4,5,6－四氫－2(1H)－嘧啶酮(DMPU，40mL)溶液中加入乙酸四乙銨四水合物(9.42g)，於130℃攪拌12小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯－己烷(1：1)混合溶劑萃取。有機層用水洗後加入己烷，用0.5mol/L鹽酸萃取。水層用第三－丁基甲基醚洗淨後用5mol/L氫氧化鈉水溶液使pH值為8，再度用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥後濃縮。獲得具有以下物性值之標題化合物(3.21g)。
TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯＝1：2)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.11－7.41(m,5H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.46－3.58(m,2H),3.23－3.41(m,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
實施例40：氮雜環丁烷－3－羧酸乙酯．鹽酸鹽
在實施例39製造之化合物(2.00g)之1,4－二烷(5mL)溶液中加入4N氯化氫/二烷溶液(4.6mL)，攪拌一會兒後濃縮。於此加入乙醇(30mL)及20 %氫氧化鈀/碳(約50 % wet，200mg)，在氫氣環境下，於70℃攪拌7小時。反應液過濾後將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.60g)。
TLC：Rf 0.14(氯仿：甲醇：氨水＝80：10：1)。
實施例41：2－甲氧基－4－丙基酚
在氬氣環境下，在丁子香酚(eugenol)(CAS No.97－53－0，500mg)之2－丙醇(2.5mL)溶液中加入鈀－碳(5質量%，54mg)。在氫氣氣流下於外溫約50℃激烈攪拌約4.5小時。反應液用矽藻土過濾，將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(447mg)。
TLC：Rf 0.55(己烷：乙酸乙酯＝6：1)。
實施例42：三氟甲磺酸2－甲氧基－4－丙基苯基酯
在實施例41製造之化合物(100.0g)之乙腈(450mL)溶液中加入吡啶(63.3mL)。將反應液冷卻至內溫為－4℃後慢慢滴下無水三氟甲磺酸(108.6mL)後在內溫為0至10℃左右攪拌約30分鐘。反應液中加入0.5mol/L鹽酸(400mL)，用甲苯萃取。有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(178.7g)。
TLC：Rf 0.63(己烷：乙酸乙酯＝6：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.00Hz,1H),6.76(dd,J＝8.40,2.00Hz,1H),3.90(s,3H),2.59(t,J＝7.60Hz,2H),1.59－1.73(m,2H),0.96(t,J＝7.20Hz,3H)。
實施例43：2－甲氧基－4－丙基苯甲酸甲酯
在實施例42製造之化合物(5.00g)之二甲亞碸(20mL)－甲醇(15mL)混合溶液中加入三乙胺(4.70mL)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(DPPP、346mg)及乙酸鈀(94mg)，在一氧化碳環境下，於內溫70℃左右激烈攪拌約2.5小時。將反應液冷卻，用甲基第三－丁基醚(20mL)稀釋，加入3.5 %碳酸氫鈉水溶液(67.5mL)、硫氰尿酸(201mg)、活性碳(500mg)，於室溫激烈攪拌約30分鐘。濾除沉澱物，有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.10g)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯＝2：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.73(d,J＝8.00 Hz,1H),6.77－6.82(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.61(t,J＝7.50Hz,2H),1.59－1.73(m,2H),0.95(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例44：(2－甲氧基－4－丙基苯基)甲醇
於內溫5℃在實施例43製造之化合物(1.00g)之四氫呋喃(3mL)溶液中慢慢加入Red－Al/甲苯溶液(含量66.5 %，2.05g)，於內溫35℃左右攪拌約2.5小時。於內溫9℃在反應液中加入甲醇(0.5mL)將反應停止。反應液倒入50 %酒石酸鈉鉀四水合物水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(0.91g)。
TLC：Rf 0.43(己烷：乙酸乙酯＝2：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.16(d,J＝7.50Hz,1H),6.76(dd,J＝7.50,1.50Hz,1H),6.71(d,J＝1.50Hz,1H),4.65(s,2H),3.86(s,3H),2.58(t,J＝7.50Hz,2H),2.20(s,1H),1.58－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例45：1－(氯甲基)－2－甲氧基－4－丙基苯
在實施例44製造之化合物(160g)之二甲氧基乙烷(640mL)溶液中加入吡啶(79mL)，攪拌下慢慢滴下亞硫醯氯(71.3mL)，再攪拌30分鐘。將反應液冷卻，加入冰水，用甲基第三－丁基醚萃取。有機層依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(169g)。
TLC：Rf 0.65(己烷：乙酸乙酯＝10：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.24(d,J＝7.50Hz,1H),6.76(dd,J＝7.50,1.50Hz,1H),6.71(d,J＝1.50Hz,1H),4.64(s,2H),3.87(s,3H),2.53－2.64(m,2H),1.57－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例46：6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘甲醛
在實施例4製造之化合物(146g)及實施例45製造之化合物(162g)之N,N－二甲基乙醯胺(584mL)溶液中加入磷酸鉀(189g)，於60℃攪拌2小時。將反應液冷卻，加入水，過濾析出物後乾燥。獲得之粗生成物(263g)用乙酸乙酯(520mL)－庚烷(2600mL)混合溶劑再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物(213g)。
TLC：Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯＝6：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.30(s,1H),7.46(d,J＝8.50Hz,1H),7.31(d,J＝7.50Hz,1H),6.89(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.84(d,J＝2.50Hz,1H),6.79(dd,J＝7.50,1.50Hz,1H),6.73(d,J＝1.50Hz,1H),5.10(s,2H),3.86(s,3H),2.68－2.76(m,2H),2.56－2.63(m,2H),2.47－2.54(m,5H),1.58－1.73(m,2H),0.96(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例46(1)：6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘甲醛
使用2,4－雙(三氟甲基)苯甲基氯(CAS No.195136－46－0)取代實施例45製造之化合物，進行與實施例46相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯＝5：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 10.33(s,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝9.00Hz,1H),7.85(d,J＝9.00Hz,1H),7.50(d,J＝8.50Hz,1H),6.82－6.88(m,2H),5.36(s,2H),2.71－2.78(m,2H),2.48－2.55(m,5H)。
實施例47：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸乙酯
於0℃在實施例46製造之化合物(200g)之四氫呋喃(800mL)溶液中加入三乙胺(95.5mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(145g)，攪拌10分鐘。於此滴下實施例38(1)製造之化合物(113g)之乙腈(400mL)溶液，於30至40℃攪拌1.5小時。反應液中加入碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸鈉水溶液洗淨，乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(281g)。
TLC：Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯＝1：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.33(d,J＝7.50Hz,1H),7.19(d,J＝8.50Hz,1H),6.76－6.84(m,3H),6.72(s,1H),5.06(s,2H),4.16(q,J＝7.00Hz,2H),3.85(s,3H),3.52－3.60(m,2H),3.25－3.38(m,5H),2.64－2.72(m,2H),2.55－2.63(m,2H),2.22－2.30(m,2H),2.09(s,3H),1.58－1.72(m,2H),1.26(t,J＝7.00Hz,3H),0.95(t,J＝7.00Hz,3H)。
實施例47(1)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸乙酯
使用實施例46(1)製造之化合物取代實施例46製造之化合物，進行與實施例47相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.13(己烷：乙酸乙酯＝2：1)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.91－7.97(m,2H),7.83(d,J＝8.00Hz,1H),7.20(d,J＝8.50Hz,1H),6.73－6.79(m,2H),5.32(s,2H),4.16(q,J＝7.00Hz,2H),3.51－3.61(m,2H),3.23－3.37(m,5H),2.65－2.73(m,2H),2.22－2.33(m,2H),2.09(s,3H),1.26(t,J＝7.00Hz,3H)。
實施例48：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
在實施例47製造之化合物(262g)之甲醇(1320mL)溶液中加入氫氧化鈉(28g)之水(135mL)溶液，於40℃攪拌2小時。反應液中加入5mol/L鹽酸(135mL)及水(1050mL)，過濾析出物。獲得之析出物用甲醇－水(1：1)混合溶劑(470mL)洗淨後乾燥。將獲得之粉末懸濁於丙酮(2.0L)，於60℃攪拌2小時。將反應液冷卻，過濾析出物，用丙酮(390mL)洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(191g)。
融點：158－163℃；TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.50Hz,1H),7.25(d,J＝7.50Hz,1H),6.82(m,2H),6.77(m,2H),5.04(s,2H),4.18(m,4H),4.08(s,2H),3.85(s,3H),3.41(m,1H),2.72(t,J＝8.06Hz,2H),2.59(t,J＝7.50Hz,2H),2.23(m,5H),1.65(m,2H),0.94(t,J＝7.50Hz,3H)；IR(KBr)：3418,2957,2931,2820,1605,1500,1382,1250,993,489 cm－ 1 ；粉末X線繞射(diffraction)光譜：測定結果表示於表1，圖形表示於第1圖。
示差掃描熱量測定(DSC、昇溫速度：5℃/分)：明瞭在170℃附近有吸熱峰。圖形表示於第2圖。
實施例48(1)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
使用實施例47(1)製造之化合物取代實施例47製造之化合物，進行與實施例48相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
融點：155－165℃；TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.89－8.02(m,3H),7.33(d,J＝8.43Hz,1H),6.77－6.86(m,2H),5.32(s,2H),4.13－4.29(m,4H),4.09(s,2H),3.33－3.49(m,1H),2.68－2.79(m,2H),2.17－2.33(m,5H)；粉末X線繞射光譜：測定結果表示於表2，圖形表示於第3圖。
示差掃描熱量測定(DSC、昇溫速度：10℃/分)：明瞭在172℃附近有吸熱峰。圖形表示於第4圖。
實施例49：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸一水合物
在實施例48製造之化合物(3.10g)中加入甲醇(150mL)－水(15mL)混合溶劑，於60℃加熱使完全溶解。於此加入水(210mL)，於0℃靜置1小時，過濾析出物。獲得之析出物用甲醇－水(2：3)混合溶劑洗淨後乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(A型晶)(2.89g)。
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.70－6.87(m,4H),5.04(s,2H),4.12－4.28(m,4H),4.09(s,2H),3.84(s,3H),3.34－3.50(m,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.16－2.30(m,5H),1.57－1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；粉末X線繞射光譜：測定結果表示於表3，圖形表示該第5圖。
示差掃描熱量測定(DSC、昇溫速度：5℃/分)：明瞭在123℃左右及168℃左右有吸熱峰。圖形表示於第6圖。
於70℃在本實施例製造之標題化合物(A型晶)(500mg)中邊加熱邊加入甲基乙基甲酮－水(10：1)混合溶液(3.75mL)，完全溶解後於室溫靜置一晚，接著，於低溫(約5℃)靜置二日。用過濾器濾取獲得之固體，於40℃在減壓(約6mmHg)下乾燥4小時，獲得具有以下物性值之標題化合物(B型晶)(305mg)之白色固體。
粉末X線繞射光譜：測定結果表示於表4，圖形表示於第7圖。
示差掃描熱量測定(DSC、昇溫速度：5℃/分)：明瞭在115℃左右及167℃左右有吸熱峰。圖形表示於第8圖。
實施例49(1)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸一水合物
使用實施例48(1)製造之化合物取代實施例48製造之化合物，進行與實施例49相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.91－8.03(m,3H),7.35(d,J＝8.60Hz,1H),6.79－6.88(m,2H),5.34(s,2H),4.13－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.33－3.49(m,1H),2.68－2.78(m,2H),2.17－233(m,5H)：粉末X線繞射光譜：測定結果表示於表5，圖形表示於第9圖。
示差掃描熱量測定(DSC、昇溫速度：10℃/分)：圖形表示於第10圖。
實施例50：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
於冰浴在實施例48製造之化合物(201mg)之甲醇(8mL)－水(2mL)混合溶液中慢慢加入0.1mol/L鹽酸(5.54mL)。將該溶液凍結乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(218mg)。
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.17－7.48(m,2H),6.63－6.92(m,4H),5.05(s,2H),3.23－4.71(m,12H),2.65－2.82(m,2H),2.57(t,J＝7.41Hz,2H),2.31－2.45(m,2H),2.18(s,3H),1.50－1.79(m,2H),0.95(t,J＝7.32Hz,3H)。
實施例50(1)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸．鹽酸鹽
使用實施例48(1)製造之化合物取代實施例48製造之化合物，進行與實施例50相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.87－8.09(m,3H),7.37(d,J＝8.05Hz,1H),6.76－6.95(m,2H),5.35(s,2H),4.21－4.50(m,4H),4.16(s,2H),3.57－3.82(m,1H),2.58－2.83(m,2H),2.15－2.38(m,5H)。
實施例51：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸鈉
於實施例48製造之化合物(200mg)中加入0.1mol/L氫氧化鈉水溶液(4.56mL)，將該溶液凍結乾燥。獲得之殘渣溶解於水中，再度凍結乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(209mg)。
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.21－7.30(m,2H),6.99－7.15(m,1H),6.59－6.78(m,3H),4.95(s,2H),3.74(s,3H),3.33－3.49(m,2H),3.07－3.30(m,5H),2.45－2.70(m,4H),2.06－2.20(m,2H),1.95(s,3H),1.51－1.68(m,2H),0.92(t,J＝7.23Hz,3H)。
實施例51(2)至51(5)
使用氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈣水溶液取代氫氧化鈉水溶液，使用實施例48(1)製造之化合物取代實施例48製造之化合物，進行與實施例51相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例51(2)：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氫基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸鉀
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.21－7.37(m,2H),7.06(d,J＝9.15Hz,1H),6.50－6.87(m,3H),4.94(s,2H),3.73(s,3H),3.30－3.47(m,2H),3.03－3.26(m,4H),2.82－2.99(m,1H),2.41－2.68(m,4H),2.06－2.20(m,2H),1.95(s,3H),1.46－1.71(m,2H),0.91(t,J＝7.32Hz,3H)。
實施例51(3)：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸1/2鈣
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.17－7.40(m,2H),6.67－6.90(m,4H),5.05(s,2H),3.94－4.42(m,4H),3.90(s,2H),3.83(s,3H),3.27－3.56(m,1H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.52－2.62(m,2H),2.28－2.41(m,2H),2.16(s,3H),1.54－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
實施例51(4)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸鈉
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.89－8.10(m,3H),7.18－7.36(m,1H),6.73－6.85(m,2H),5.33(s,2H),3.51－3.73(m,2H),3.35－3.48(m,4H),3.17－3.26(m,1H),2.56－2.78(m,2H),2.17－2.34(m,2H),2.10(s,3H)。
實施例51(5)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸鉀
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.84－8.12(m,3H),7.16－7.38(m,1H),6.65－6.87(m,2H),5.33(s,2H),3.55－3.70(m,2H),3.35－3.50(m,4H),3.13－3.27(m,1H),2.62－2.77(m,2H),2.18－2.30(m,2H),2.10(s,3H)。
實施例52：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸乙酯1－氧化物
於冰浴在實施例47製造之化合物(100mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入偏氯過苯甲酸(57.3mg)，攪拌30分鐘。反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷，有機層用飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮。獲得之非結晶(128mg)用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇＝4：1→二氯甲烷：甲醇＝10：1)精製，將具有以下物性值之標題化合物各自進行單離。
低極性體TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.24－7.38(m,2H),6.65－6.92(m,4H),5.08(s,2H),4.42－4.69(m,2H),4.27－4.40(m,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),3.18－3.34(m,1H),2.51－2.85(m,6H),2.20(s,3H),1.58－1.74(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
高極性體TLC：Rf 0.13(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.19－7.39(m,2H),6.60－6.98(m,4H),5.08(s,2H),4.49－4.67(m,2H),4.03－4.26(m,6H),3.81－3.98(m,4H),2.47－2.95(m,6H),2.18(s,3H),1.55－1.74(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
實施例53：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸酯1－氧化物
於冰浴在實施例52製造之化合物(低極性體，43mg)之四氫呋喃－甲醇(1：1)混合溶液(2.8mL)中加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(700 μ L)，攪拌30分鐘。將反應液濃縮，用矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇：氨水＝20：5：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(27mg)。
低極性體TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.20－7.37(m,2H),6.65－6.92(m,4H),5.05(s,2H),4.82－5.00(m,2H),4.40－4.59(m,2H),4.27(s,2H),3.83(s,3H),3.27－3.42(m,1H),2.63－2.78(m,2H),2.53－2.63(m,2H),2.36－2.53(m,2H),2.17(s,3H),1.53－1.75(m,2H),0.90－0.99(m,3H)。
又，將實施例52製造之化合物(高極性體)進行與上述相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
高極性體TLC：Rf 0.30(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.21－7.35(m,2H),6.66－6.90(m,4H),5.04(s,2H),4.49－4.77(m,6H),3.82(s,3H),3.52－3.69(m,1H),2.37－2.77(m,6H),2.22(s,3H),1.52－1.75(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
實施例54：rel－1－({(1R,2R)－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－1,2,3,4－四氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
(順式體，RS未決定)在實施例48製造之化合物(100mg)之甲醇－乙酸乙酯－四氫呋喃(2：1：1)溶液(8.0mL)中加入10 %鈀－碳(wet，10mg)後在氫氣大氣下，於室溫攪拌12小時。反應液用矽藻土過濾後濃縮，獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：氨水＝80：10：1→20：5：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(45mg)。
TLC：Rf 0.43(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.24(d,J＝7.68Hz,1H),7.00(d,J＝8.60Hz,1H),6.80(s,1H),6.69－6.78(m,2H),6.63－6.69(m,1H),4.98(s,2H),4.12－4.30(m,4H),3.83(s,3H),3.33－3.50(m,1H),3.23－3.29(m,1H),3.16(dd,J＝12.81,8.23Hz,1H),2.75－2.96(m,3H),2.51－2.63(m,2H),1.95－2.18(m,1H),1.55－1.81(m,4H),1.09(d,J＝7.14Hz,3H),0.94(t,J＝7.32Hz,3H)。
實施例55：1－{[6－羥基－7－(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸(化合物55(a))及1－{[6－羥基－5－(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)－1－甲基－3－4－二氫－2－萘基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸(化合物55(b))
在實施例48製造之化合物(200mg)中加入日本藥典第14修正版崩解試驗法第1液(200mL)，於37℃攪拌1日。將反應液於0℃冷卻，用氫氧化鈉水溶液調整pH值為4至5，過濾析出物。獲得之析出物用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：氨水＝80：10：1→20：5：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物55(a)(60mg)及化合物55(b)(9mg)。
化合物55(a)：TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 6.98(s,1H),6.90(d,J＝7.50Hz,1H),6.75(d,J＝1.46Hz,1H),6.64(dd,J＝7.50,1.46Hz,1H),6.57(s,1H),4.08－4.24(m,4H),4.02(s,2H),3.82(s,2H),3.80(s,3H),3.32－3.45(m,1H),2.59－2.69(m,2H),2.49－2.59(m,2H),2.15－2.24(m,2H),2.05(s,3H),1.55－1.69(m,2H),0.92(t,J＝7.32Hz,3H)。
化合物55(b)：TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.20(d,J＝8.45Hz,1H),6.72－6.75(m,1H),6.73(d,J＝8.45Hz,1H),6.48－6.56(m,2H),4.04－4.24(m,4H),4.03(s,2H),3.92(s,2H),3.87(s,3H),3.30－3.45(m,1H),2.42－2.57(m,4H),2.19(s,3H),2.00－2.13(m,2H),1.52－1.68(m,2H),0.91(t,J＝7.41Hz,3H)。
實施例56(1)至56(9)
使用相當之苯甲基溴化合物取代1－溴－3－(4－氟苯基)丙烷，使用相當之氮雜環丁烷化合物取代氮雜環丁烷－3－羧酸甲酯．鹽酸鹽，進行與實施例5→實施例6及根據所期望之實施例7相同之操作，獲得具有以下物性值之各各化合物。
實施例56(1)：1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧醯胺
TLC：Rf 0.38(氯仿：甲醇：氨水＝280：30：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.25(d,J＝7.50Hz,1H),7.19(d,J＝8.42Hz,1H),6.68－6.81(m,4H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.48－3.58(m,2H),3.31－3.41(m,5H),2.58－2.72(m,2H),2.48(d,J＝7.14Hz,2H),2.16－2.30(m,2H),2.10(s,3H),1.78－1.98(m,1H),0.91(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例56(2)：1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－N－甲基－3－氮雜環丁烷羧基醯胺
TLC：Rf 0.47(氯仿：甲醇：氨水＝280：30：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.26(d,J＝7.68Hz,1H),7.20(d,J＝8.23Hz,1H),6.68－6.82(m,4H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.46－3.60(m,2H),3.19－3.41(m,5H),2.72(s,3H),2.60－2.70(m,2H),2.48(d,J＝7.32Hz,2H),2.15－2.30(m,2H),2.11(s,3H),1.81＝1.96(m,1H),0.91(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例56(3)：N－羥基－1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧基醯胺
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝80：10：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.26(d,J＝7.68Hz,1H),7.20(d,J＝8.42Hz,1H),6.66－6.83(m,4H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.46－3.57(m,2H),3.34－3.44(m,4H),3.10－3.26(m,1H),2.59－2.71(m,2H),2.47(d,J＝7.32Hz,2H),2.14－2.30(m,2H),2.10(s,3H),1.80－1.96(m,1H),0.91(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例56(4)：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD：CDCl3 ＝3.6：1)：δ 8.03(d,J＝10.06Hz,1H),7.66(d,J＝8.60Hz,1H),7.24－7.39(m,4H),6.73－6.82(m,2H),5.17(s,2H),4.56(s,2H),4.11－4.25(m,4H),3.87(s,3H),3.31－3.46(m,1H),2.72(s,3H),2.58(t,J＝7.70Hz,2H),1.58－1.72(m,2H),0.94(t,J＝7.32Hz,3H)。
實施例56(5)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.31(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.14(d,J＝9.15Hz,1H),7.96－8.10(m,3H),7.72(d,J＝8.60Hz,1H),7.43(d,J＝8.60Hz,1H),7.31－7.39(m,2H),5.48(s,2H),4.60(s,2H),4.14－4.25(m,4H),3.33－3.48(m,1H),2.75(s,3H)。
實施例56(6)：1－[(6－{[4－(2－羥基丙基)－2－甲氧基苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.28(d,J＝7.50Hz,1H),6.87(d,J＝1.50Hz,1H),6.77－6.85(m,3H),5.05(s,2H),4.13－4.25(m,4H),4.09(s,2H),3.91－4.01(m,1H),3.86(s,3H),3.36－3.47(m,1H),2.63－2.82(m,4H),2.18－2.28(m,5H),1.15(d,J＝6.00Hz,3H)。
實施例56(7)：1－[(6－{[4－(1－羥基丙基)－2－甲氧基苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.14(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.26－7.35(m,2H),7.00(d,J＝1.28Hz,1H),6.89(dd,J＝7.78,1.28Hz,1H),6.82(dd,J＝8.41,2.74Hz,1H),6.78(d,J＝2.74Hz,1H),5.06(s,2H),4.52(t,J＝6.50Hz,1H),4.09－4.26(m,4H),4.06(s,2H),3.87(s,3H),3.33－3.49(m,1H),2.65－2.76(m,2H),2.16－2.29(m,5H),1.64－1.83(m,2H),0.90(t,J＝7.41Hz,3H)。
實施例56(8)：1－({6－[(5－羥基－2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；
實施例56(9)：1－({6－[(3－羥基－2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸 實施例57(1)至57(87)
使用相當之鹵化物取代1－溴－3－(4－氟苯基)丙烷，進行與實施例5→實施例6→實施例7相同之操作，獲得具有以下物性值之各個化合物。
實施例57(1)：1－{[6－(2－羥基－3－苯基丙氧基)－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.13(丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.42Hz,1H),7.08－7.28(m,5H),6.76(dd,J＝8.42,2.70Hz,1H),6.72(d,J＝2.70Hz,1H),4.08－4.24(m,5H),4.07(s,2H),3.93(dd,J＝9.60,3.90Hz,1H),3.85(dd,J＝9.60,5.70Hz,1H),3.35－3.47(m,1H),2.96(dd,J＝13.50,6.30Hz,1H),2.85(dd,J＝13.50,7.20Hz,1H),2.67－2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.17－2.28(m,2H)。
實施例57(2)：1－({6－[3－(4－氟苯基)－2－甲氧基丙氧基1－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.60Hz,1H),7.19－7.29(m,2H),6.92－7.05(m,2H),6.76(dd,J＝8.60,2.56Hz,1H),6.71(d,J＝2.56Hz,1H),4.12－4.27(m,4H),4.10(s,2H),3.99(dd,J＝9.90,3.90Hz,1H),3.89(dd,J＝9.90,5.10Hz,1H),3.67－3.79(m,1H),3.40(s,3H),3.37－3.48(m,1H),2.83－3.00(m,2H),2.65－2.76(m,2H),2.20(s,3H),2.14－2.28(m,2H)。
實施例57(3)：1－({1－氯－6－[(4－異丁基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.23(d,J＝8.1Hz,4H),4.18(s,2H),3.36－3.51(m,1H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.41－2.51(m,4H),1.77－1.94(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。
實施例57(4)：1－[(2Z)－3－氯－3－(4－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}苯基)－2－丙烯基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.22(丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.54(d,J＝9.00Hz,2H),7.04－7.15(m,2H),6.95(t,J＝8.69Hz,2H),6.85(d,J＝9.00Hz,2H),6.15(t,J＝6.86Hz,1H),4.16－4.32(m,2H),3.89－4.05(m,4H),3.78(d,J＝5.85Hz,2H),3.18－3.35(m,1H),2.82(dd,J＝13.50,6.60Hz,1H),2.54(dd,J＝13.50,7.80Hz,1H),2.08－2.30(m,1H),1.01(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例57(5)：1－({6－[2－(4－氟苯甲基)－3－甲氧基丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.26(d,J＝8.42Hz,1H),7.14－7.22(m,2H),6.91－7.04(m,2H),6.72(dd,J＝8.42,2.56Hz,1H),6.67(d,J＝2.56Hz,1H),3.75－4.02(m,7H),3.41(d,J＝5.85Hz,2H),3.25－3.38(m,5H),2.76(d,J＝7.68Hz,2H),2.63－2.72(m,2H),2.18－2.31(m,3H),2.16(s,3H)。
實施例57(6)：1－({6－[(3－異丁基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.29(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),7.18－7.30(m,3H),7.06－7.11(m,1H),6.84(dd,J＝8.60,2.74Hz,1H),6.79(d,J＝2.74Hz,1H),5.05(s,2H),4.12－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.34－3.47(m,1H),2.66－2.76(m,2H),2.47(d,J＝7.32Hz,2H),2.18－2.28(m,5H),1.77－1.92(m,1H),0.88(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例57(7)：1－[(2E)－3－(4－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－2－甲基苯基)－2－丁烯基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.25(d,J＝8.50Hz,2H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.96(d,J＝8.00Hz,1H),6.65－6.72(m,2H),5.23(t,J＝7.00Hz,1H),4.15－4.26(m,4H),3.97(d,J＝7.00Hz,2H),3.75(d,J＝5.50Hz,2H),3.37－3.44(m,1H),2.82(dd,J＝13.50,6.50Hz,1H),2.55(dd,J＝13.50,7.50Hz,1H),2.23(s,3H),2.13－2.22(m,1H),2.06(s,3H),1.00(d,J＝7.00Hz,3H)。
實施例57(8)：1－[(1－氯－6－{[(2S)－3－(4－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.51(d,J＝8.60Hz,1H),7.21(t,J＝8.20Hz,1H),7.06－7.17(m,2H),6.76(dd,J＝8.60,2.70Hz,1H),6.71(d,J＝2.70Hz,1H),3.87－3.97(m,2H),3.75－3.87(m,6H),3.24－3.41(m,1H),2.87(dd,J＝12.40,5.30Hz,1H),2.79(t,J＝7.10Hz,2H),2.60(dd,J＝12.40,8.00Hz,1H),2.43(t,J＝7.10Hz,2H),2.16－2.30(m,1H),1.01(d,J＝6.80Hz,3H)。
實施例57(9)：1－({6－[3－(4－氯苯基)－3－羥基丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.26－7.39(m,5H),6.75(dd,J＝8.50,2.70Hz,1H),6.70(d,J＝2.70Hz,1H),4.83－4.92(m,1H),4.07－4.25(m,5H),4.04(s,2H),3.89－4.01(m,1H),3.33－3.47(m,1H),2.71(t,J＝7.00Hz,2H),2.00－2.29(m,7H)。
實施例57(10)：1－[(2Z)－3－氯－3－(4－{[(2S)－3－(4－氟苯基)－2－甲基丙基]氧基}－2－甲基苯基)－2－丙烯基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.12－7.21(m,3H),6.89－7.03(m,2H),6.67－6.78(m,2H),5.79(t,J＝6.90Hz,1H),4.16－4.32(m,4H),4.09(d,J＝6.90Hz,2H),3.70－3.85(m,2H),3.34－3.51(m,1H),2.82(dd,J＝13.54,6.40Hz,1H),2.54(dd,J＝13.54,7.68Hz,1H),2.33(s,3H),2.10－2.25(m,1H),1.00(d,J＝6.77Hz,3H)。
實施例57(11)：1－({6－[3－(4－氯苯基)－3－甲氧基丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.24－7.41(m,5H),6.74(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),4.42(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),4.06－4.23(m,5H),4.03(s,2H),3.85－3.96(m,1H),3.35－3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.10－2.29(m,5H),1.92－2.07(m,2H)。
實施例57(12)：1－({1－氯－6－[(3－異丁基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.18－7.31(m,3H),7.07－7.13(m,1H),6.83－6.92(m,2H),5.08(s,2H),4.21(d,J＝7.7Hz,4H),4.16(s,2H),3.35－3.50(m,1H),2.83(t,J＝7.0Hz,2H),2.41－2.52(m,4H),1.78－1.93(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H)。
實施例57(13)：1－({6－[3－(4,4－二氟環己基)丙氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),4.03－4.22(m,4H),4.00(s,2H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.32－3.46(m,1H),2.71(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.91－2.09(m,2H),1.58－1.88(m,7H),1.33－1.49(m,2H),1.14－1.31(m,2H)。
實施例57(14)：1－({6－[(6－異丁基－3－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸鈉
TLC：Rf 0.15(丁醇：乙酸：水＝20：4：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.49(d,J＝1.46Hz,1H),7.82(dd,J＝8.05,1.46Hz,1H),7.29(d,J＝8.05Hz,1H),7.21(d,J＝8.23Hz,1H),6.72－6.86(m,2H),5.09(s,2H),3.54(t,J＝7.59Hz,2H),3.14－3.39(m,3H),2.55－2.73(m,5H),2.17－2.29(m,2H),2.09(s,3H),1.96－2.15(m,2H),0.93(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例57(15)：1－({6－[(2－氟－4－異丁基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.31(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31－7.42(m,2H),6.90－7.01(m,2H),6.86(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.81(d,J＝2.50Hz,1H),5.09(s,2H),4.11－4.24(m,4H),4.08(s,2H),3.35－3.47(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.49(d,J＝7.00Hz,2H),2.19－2.28(m,5H),1.79－1.94(m,1H),0.90(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(16)：1－({6－[(5－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氧－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.50Hz,1H),7.14(d,J＝2.00Hz,1H),7.05(dd,J＝8.50,2.00Hz,1H),6.89(d,J＝8.50Hz,lH),6.82(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.78(d,J＝2.50Hz,1H),5.07(s,2H),4.11－4.23(m,4H),4.06(s,2H),3.84(s,3H),3.36－3.45(m,1H),2.66－2.76(m,2H),2.39(d,J＝7.00Hz,2H),2.18－2.28(m,5H),1.70－1.84(m,1H),0.85(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(17)：1－({6－[(2,4－二甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.10－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.34－3.48(m,1H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.17－2.30(m,5H)。
實施例57(18)：1－[(6－{[4－(苯甲基氧基)－2－甲氧基苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.23－7.48(m,7H),6.82(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.77(d,J＝2.9Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.09(s,2H),5.00(s,2H),4.10－4.29(m,4H),4.09(s,2H),3.82(s,3H),3.33－3.50(m,1H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.17－2.29(m,5H)。
實施例57(19)：1－({6－[(3－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.50Hz,1H),7.28(dd,J＝7.50,2.00Hz,1H),7.15(dd,J＝7.50,2.00Hz,1H),7.04(t,J＝7.50Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.80(d,J＝2.50Hz,1H),5.10(s,2H),4.10－4.24(m,4H),4.07(s,2H),3.76(s,3H),3.34－3.48(m,1H),2.68－2.76(m,2H),2.54(d,J＝7.00Hz,2H),2.19－2.28(m,5H),1.87－2.02(m,1H),0.91(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(20)：1－({6－[(4－異丁基－2－甲基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.50Hz,1H),7.25(d,J＝7.50Hz,1H),6.99(s,1H),6.95(d,J＝7.50Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.80(d,J＝2.50Hz,1H),5.02(s,2H),4.01－4.18(m,4H),3.99(s,2H),3.34－3.45(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.44(d,J＝7.00Hz,2H),2.33(s,3H),2.18－2.29(m,5H),1.77－1.93(m,1H),0.90(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(21)：1－({6－[(4－丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.72－6.86(m,4H),5.04(s,2H),4.12－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),3.34－3.49(m,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.7Hz,2H),2.15－2.31(m,5H),1.54－1.67(m,2H),1.30－1.44(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
實施例57(22)：1－[(6－{[4－(2,2－二甲基丙基)－2－甲氧基苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),6.68－6.88(m,4H),5.05(s,2H),4.12－4.28(m,4H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),3.33－3.51(m,1H),2.68－2.78(m,2H),2.51(s,2H),2.16－2.30(m,5H),0.92(s,9H)。
實施例57(23)：1－({6－[(4－異丙氧基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.53－4.66(m,1H),4.12－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.81(s,3H),3.34－3.50(m,1H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.16－2.30(m,5H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
實施例57(24)：1－({6－[(4－環己基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),6.73－6.88(m,4H),5.04(s,2H),4.12－4.30(m,4H),4.11(s,2H),3.85(s,3H),3.36－3.51(m,1H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.40－2.62(m,1H),2.15－2.30(m,5H),1.69－1.93(m,5H),1.22－1.56(m,5H)。
實施例57(25)：1－({6－[(4－異丁基－2－異丙氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.67－6.88(m,4H),5.03(s,2H),4.57－4.70(m,1H),4.12－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.35－3.50(m,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(d,J＝7.3Hz,2H),2.16－2.30(m,5H),1.77－1.95(m,1H),1.31(d,J＝5.9Hz,6H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H)。
實施例57(26)：1－[(6－{[4－異丁基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.17(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.62(d,J＝8.00Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝8.00Hz,1H),7.34(d,J＝8.50Hz,1H),6.78－6.85(m,2H),5.21(s,2H),4.11－4.25(m,4H),4.09(s,2H),3.35－3.49(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.57(d,J＝7.00Hz,2H),2.19－2.27(m,5H),1.84－1.97(m,1H),0.91(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(27)：1－({6－[(2－氯－4－異丁基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.23(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.43(d,J＝8.00Hz,1H),7.34(d,J＝8.50Hz,1H),7.23(d,J＝1.50Hz,1H),7.l1(dd,J＝8.00,1.50Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.81(d,J＝2.50Hz,1H),5.13(s,2H),4.10－4.24(m,4H),4.08(s,2H),3.36－3.47(m,1H),2.70－2.78(m,2H),2.48(d,J＝7.00Hz,2H),2.19－2.28(m,5H),1.81－1.92(m,1H),0.90(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(28)：1－({6－[(2－甲氧基－4－{[(1S)－1－甲基丙基]氧基}苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.48(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.29－4.45(m,1H),4.11－4.28(m,4H),4.09(s,2H),3.82(s,3H),3.33－3.51(m,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.16－2.29(m,5H),1.54－1.79(m,2H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
實施例57(29)：1－({6－[(2－甲氧基－4－{[(1R)－1－甲基丙基]氧基}苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.48(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.29－4.45(m,1H),4.11－4.28(m,4H),4.09(s,2H),3.82(s,3H),3.33－3.51(m,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.16－2.29(m,5H),1.54－1.79(m,2H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
實施例57(30)：1－({6－[(3－異丁基－5－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.50Hz,1H),6.78－6.86(m,4H),6.62－6.66(m,1H),5.03(s,2H),4.10－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.77(s,3H),3.36－3.47(m,1H),2.68－2.76(m,2H),2.44(d,J＝7.00Hz,2H),2.18－2.27(m,5H),1.79－1.91(m,1H),0.88(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(31)：1－({6－[(3－異丁基－4－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.50Hz,1H),7.22(dd,J＝8.00,2.00Hz,1H),7.12(d,J＝2.00Hz,1H),6.90(d,J＝8.00Hz,1H),6.83(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.78(d,J＝2.50Hz,1H),4.98(s,2H),4.07－4.22(m,4H),4.05(s,2H),3.80(s,3H),3.35－3.46(m,1H),2.66－2.76(m,2H),2.46(d,J＝7.00Hz,2H),2.18－2.27(m,5H),1.81－1.96(m,1H),0.86(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(32)：1－[(1－甲基－6－{[4－丙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.60(d,J＝8.80Hz,1H),7.34(d,J＝8.60Hz,1H),7.22(d,J＝2.60Hz,1H),7.15(dd,J＝8.60,2.60Hz,1H),6.74－6.87(m,2H),5.14(s,2H),4.12－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.99(t,J＝6.50Hz,2H),3.34－3.49(m,1H),2.73(t,J＝7.00Hz,2H),2.16－2.30(m,5H),1.74－1.89(m,2H),1.05(t,J＝7.40Hz,3H)。
實施例57(33)：1－[(6－{[4－丁氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.59(d,J＝8.60Hz,1H),7.34(d,J＝8.60Hz,1H),7.21(d,J＝2.60Hz,1H),7.15(dd,J＝8.60,2.60Hz,1H),6.75－6.86(m,2H),5.14(s,2H),4.12－4.29(m,4H),4.11(s,2H),4.04(t,J＝6.40Hz,2H),3.36－3.50(m,1H),2.73(t,J＝7.00Hz,2H),2.16－2.31(m,5H),1.70－1.85(m,2H),1.44－1.60(m,2H),0.99(t,J＝7.40Hz,3H)。
實施例57(34)：1－[(6－{[4－(環丁氧基)－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.58(d,J＝8.40Hz,1H),7.34(d,J＝8.40Hz,1H),7.13(d,J＝2.70Hz,1H),7.06(dd,J＝8.40,2.70Hz,1H),6.74－6.86(m,2H),5.14(s,2H),4.68－4.81(m,1H),4.11－4.31(m,4H),4.11(s,2H),3.33－3.51(m,1H),2.73(t,J＝7.10Hz,2H),2.39－2.57(m,2H),2.04－2.32(m,7H),1.65－1.97(m,2H)。
實施例57(35)：1－[(6－{[4－(環戊氧基)－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.58(d,J＝8.40Hz,1H),7.34(d,J＝8.60Hz,1H),7.18(d,J＝2.70Hz,1H),7.13(dd,J＝8.60,2.70Hz,1H),6.74－6.87(m,2H),,5.14(s,2H)4.80－4.94(m,1H),4.12－4.30(m,4H),4.11(s,2H),3.35－3.50(m,1H),2.73(t,J＝7.30Hz,2H),2.16－2.32(m,5H),1.56－2.07(m,8H)。
實施例57(36)：1－[(6－{[4－異丁氧基)－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.60(d,J＝9.00Hz,1H),7.34(d,J＝8.40Hz,1H),7.22(d,J＝2.60Hz,1H),7.15(dd,J＝8.40,2.60Hz,1H),6.73－6.88(m,2H),5.14(s,2H),4.10－4.30(m,4H),4.10(s,2H),3.80(d,J＝6.40Hz,2H),3.33－3.50(m,1H),2.73(t,J＝7.30Hz,2H),2.16－2.32(m,5H),1.99－2.16(m,1H),1.04(d,J＝6.60Hz,6H)。
實施例57(37)：1－({6－[(2－氯－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.43(d,J＝8.00Hz,1H),7.34(d,J＝8.50Hz,1H),7.26(d,J＝1.50Hz,1H),7.14(dd,J＝8.00,1.50Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.81(d,J＝2.50Hz,1H),5.13(s,2H),4.11－4.26(m,4H),4.08(s,2H),3.36－3.50(m,1H),2.69－2.78(m,2H),2.59(t,J＝7.50Hz,2H),2.18－2.28(m,5H),1.56－1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例57(38)：1－[(1－甲基－6－{[4－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.14(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.66(d,J＝8.50Hz,2H),7.64(d,J＝8.50Hz,2H),7.32(d,J＝8.50Hz,1H),6.82－6.89(m,2H),5.19(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.07(s,2H),3.35－3.47(m,1H),2.69－2.78(m,2H),2.18－2.28(m,5H)。
實施例57(39)：1－({6－[(2,4－二甲基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.23(d,J＝7.50Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝7.50Hz,1H),6.85(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.80(d,J＝2.50Hz,1H),5.02(s,2H),4.12－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.36－3.47(m,1H),2.70－2.78(m,2H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.19－2.28(m,5H)。
實施例57(40)：1－[(6－{[2－氟－4－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.74(dd,J＝7.50,7.50Hz,1H),7.46－7.55(m,2H),7.35(d,J＝8.50Hz,1H),6.88(dd,J＝8.50,2.50Hz,1H),6.84(d,J＝2.50Hz,1H),5.22(s,2H),4.11－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.36－3.48(m,1H),2.71－2.78(m,2H),2.19－2.30(m,5H)。
實施例57(41)：1－({6－[(2－異丁基－6－甲氧基－4－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.50Hz,1H),6.78－6.85(m,3H),6.63(s,1H),5.07(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.07(s,2H),3.87(s,3H),3.35－3.48(m,1H),2.67－2.77(m,2H),2.53(d,J＝7.00Hz,2H),2.18－2.28(m,5H),2.03－2.15(m,1H),0.90(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(42)：1－({6－[(5－氯－6－異丁基－3－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.46(d,J＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝2.00Hz,1H),7.34(d,J＝8.50Hz,1H),6.82－6.91(m,2H),5.13(s,2H),4.11－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.37－3.46(m,1H),2.83(d,J＝7.50Hz,2H),2.71－2.78(m,2H),2.11－2.29(m,6H),0.95(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(43)：1－({6－[(2－氟－4－異丙氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.28－7.42(m,2H),6.85(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.64－6.76(m,2H),5.02(s,2H),4.53－4.67(m,1H),4.11－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.33－3.50(m,1H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.16－2.30(m,5H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
實施例57(44)：1－({6－[(4－異丙基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)：1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.23－7.33(m,2H),6.74－6.88(m,4H),5.03(s,2H),4.10－4.24(m,4H),4.06(s,2H),3.85(s,3H),3.35－3.47(m,1H),2.82－2.96(m,1H),2.65－2.77(m,2H),2.13－2.32(m,5H),1.25(d,J＝6.95Hz,6H)。
實施例57(45)：1－({6－[(2－氰基－4－異丙氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.58－4.74(m,1H),4.09－4.26(m,4H),4.08(s,2H),3.33－3.48(m,1H),2.74(t,J＝7.0Hz,2H),2.17－2.31(m,5H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)。
實施例57(46)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.18－7.26(m,3H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.70(d,J＝8.50Hz,1H),4.10－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.79(d,J＝5.50Hz,2H),3.35－3.45(m,1H),2.88(dd,J＝13.00,6.50Hz,1H),2.70－2.77(m,2H),2.60(dd,J＝13.00,7.50Hz,1H),2.18－2.28(m,9H),1.05(d,J＝7.00Hz,3H)。
實施例57(47)：1－[(6－{[4－異丁基－2－(甲磺醯基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.87(d,J＝1.80Hz,1H),7.66(d,J＝7.90Hz,1H),7.52(dd,J＝7.90,1.80Hz,1H),7.36(d,J＝8.40Hz,1H),6.81－6.94(m,2H),5.48(s,2H),4.11－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.34－3.50(m,1H),3.20(s,3H),2.75(t,J＝7.10Hz,2H),2.61(d,J＝7.10Hz,2H),2.17－2.31(m,5H),1.84－1.99(m,1H),0.93(d,J＝6.60Hz,6H)。
實施例57(48)：1－[(6－{[4－異丙氧基－2－(甲磺醯基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.62(d,J＝8.40Hz,1H),7.56(d,J＝2.60Hz,1H),7.36(d,J＝8.40Hz,1H),7.23(dd,J＝8.40,2.60Hz,1H),6.88(dd,J＝8.40,2.40Hz,1H),6.84(d,J＝2.40Hz,1H),5.41(s,2H),4.64－4.78(m,1H),4.09－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.33－3.49(m,1H),3.20(s,3H),2.74(t,J＝8.20Hz,2H),2.17－2.30(m,5H),1.35(d,J＝6.00Hz,6H)。
實施例57(49)：1－[(6－{[3－氟－5－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.60(s,1H),7.49(d,J＝9.70Hz,1H),7.30－7.43(m,2H),6.80－6.93(m,2H),5.19(s,2H),4.10－4.26(m,4H),4.09(s,2H),3.33－3.49(m,1H),2.74(t,J＝8.10Hz,2H),2.14－2.31(m,5H)。
實施例57(50)：1－[(6－{[4－氟－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.71－7.83(m,1H),7.52(dd,J＝9.20,2.70Hz,1H),7.30－7.46(m,2H),6.76－6.88(m,2H),5.22(s,2H),4.09－4.26(m,4H),4.08(s,2H),3.33－3.48(m,1H),2.74(t,J＝6.60Hz,2H),2.15－2.30(m,5H)。
實施例57(51)：1－({6－[(3－氟－4－異丙氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.60Hz,1H),7.10－7.20(m,2H),7.05(t,J＝8.32Hz,1H),6.76－6.87(m,2H),5.00(s,2H),4.50－4.64(m,1H),4.09－4.27(m,4H),4.07(s,2H),3.33－3.49(m,1H),2.67－2.78(m,2H),2.19－2.28(m,2H),2.20(s,3H),1.32(d,J＝6.04Hz,6H)。
實施例57(52)：1－[(6－{[4－異丙氧基－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.53－7.66(m,2H),7.32(d,J＝8.60Hz,1H),7.17(d,J＝8.60Hz,1H),6.78－6.88(m,2H),5.04(s,2H),4.66－4.80(m,1H),4.08－4.27(m,4H),4.07(s,2H),3.34－3.51(m,1H),2.66－2.79(m,2H),2.20(s,3H),2.18－2.29(m,2H),1.34(d,J＝6.04Hz,6H)。
實施例57(53)：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1,7－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.28(d,J＝7.50Hz,1H),7.18(s,1H),6.82(d,J＝1.50Hz,1H),6.75－6.79(m,2H),5.06(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.07(s,2H),3.85(s,3H),3.35－3.47(m,1H),2.66－2.73(m,2H),2.59(t,J＝7.50Hz,2H),2.18－2.26(m,8H),1.59－1.72(m,2H),0.95(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例57(54)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－1,7－二甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.25(d,J＝8.00Hz,2H),7.14－7.18(m,3H),6.60(s,1H),4.10－4.24(m,4H),4.07(s,2H),3.80(m,2H),3.35－3.47(m,1H),2.86(dd,J＝13.50,6.50Hz,1H),2.64－2.72(m,2H),2.59(dd,J＝13.50,7.50Hz,1H),2.18－2.26(m,9H),1.05(d,J＝7.00Hz,3H)。
實施例57(55)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－5－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),4.12－4.29(m,4H),4.11(s,2H),3.70－3.89(m,5H),3.34－3.51(m,1H),2.90(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),2.72－2.84(m,2H),2.58(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H),2.12－2.30(m,6H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)。
實施例57(56)：1－[(6－{[(2S)－3－(4－氯苯基)－2－甲基丙基]氧基}－7－甲氧基－1－基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.24(d,J＝8.60Hz,2H),7.17(d,J＝8.60Hz,2H),7.00(s,1H),6.69(s,1H),4.12－4.28(m,4H),4.10(s,2H),3.85(s,3H),3.81(d,J＝5.90Hz,2H),3.34－3.50(m,1H),2.87(dd,J＝13.40,6.80Hz,1H),2.60－2.70(m,2H),2.55(dd,J＝13.40,7.70Hz,1H),2.14－2.29(m,6H),1.01(d,J＝6.80Hz,3H)。
實施例57(57)：1－({5－甲氧基－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝7.70Hz,1H),7.13(d,J＝8.60Hz,1H),6.92(d,J＝8.60Hz,1H),6.83(d,J＝1.30Hz,1H),6.77(dd,J＝7.70,1.30Hz,1H),5.09(s,2H),4.13－4.28(m,4H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.34－3.49(m,1H),2.72－2.85(m,2H),2.59(t,J＝7.30Hz,2H),2.11－2.27(m,5H),1.57－1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.30Hz,3H)。
實施例57(58)：1－({7－甲氧基－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.27(d,J＝8.10Hz,1H),6.99(s,1H),6.79－6.84(m,2H),6.76(dd,J＝8.10,1.60Hz,1H),5.08(s,2H),4.06－4.23(m,4H),4.04(s,2H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.33－3.45(m,1H),2.53－2.70(m,4H),2.15－2.26(m,5H),1.59－1.71(m,2H),0.94(t,J＝7.40Hz,3H)。實施例57(59)：1－({6－[(4－第二－丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.22－7.35(m,2H),6.72－6.87(m,4H),5.04(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.07(s,2H),3.85(s,3H),3.35－3.47(m,1H),2.66－2.78(m,2H),2.54－2.64(m,1H),2.14－2.31(m,5H),1.53－1.69(m,2H),1.23(d,J＝6.95Hz,3H),0.82(t,J＝7.32Hz,3H)。
實施例57(60)：1－({1－氯－6－[(4－乙基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.55(d,J＝8.60Hz,1H),7.25(d,J＝7.70Hz,1H),6.81－6.90(m,3H),6.78(dd,J＝7.70,1.60Hz,1H),5.06(s,2H),4.23(d,J＝8.20Hz,4H),4.17(s,2H),3.85(s,3H),3.36－3.50(m,1H),2.83(t,J＝7.50Hz,2H),2.64(q,J＝7.50Hz,2H),2.45(t,J＝7.50Hz,2H),1.23(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例57(61)：1－[(1－氯－6－[(4－乙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.59(d,J＝8.60Hz,1H),7.58(d,J＝8.60Hz,1H),7.22(d,J＝2.60Hz,1H),7.16(dd,J＝8.60,2.60Hz,1H),6.87(dd,J＝8.60,2.60Hz,1H),6.82－6.85(m,1H),5.16(s,2H),4.23(d,J＝8.10Hz,4H),4.17(s,2H),4.10(q,J＝7.00Hz,2H),3.36－3.50(m,1H),2.85(t,J＝7.10Hz,2H),2.46(t,J＝7.10Hz,2H),1.41(t,J＝7.00Hz,3H)。
實施例57(62)：1－[(1－氯－6－{[4－異丙氧基－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.52－7.64(m,2H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.82－6.85(m,1H),5.16(s,2H),4.61－4.75(m,1H),4.23(d,J＝8.4Hz,4H),4.18(s,2H),3.36－3.51(m,1H),2.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)。
實施例57(63)：1－({6－[(2－甲氧基－4－甲基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.42Hz,1H),7.23(d,J＝7.50Hz,1H),6.69－6.88(m,4H),5.03(s,2H),4.10－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.84(s,3H),3.33－3.49(m,1H),2.64－2.79(m,2H),2.33(s,3H),2.15－2.29(m,5H)。
實施例57(64)：1－({6－[(4－氯－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.28－7.38(m,2H),7.03(d,J＝1.65Hz,1H),6.95(dd,J＝8.14,1.65Hz,1H),6.76－6.85(m,2H),5.05(s,2H),4.09－4.24(m,4H),4.06(s,2H),3.87(s,3H),3.35－3.49(m,1H),2.64－2.78(m,2H),2.14－2.31(m,5H)。
實施例57(65)：1－({6－[(2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.21－7.43(m,3H),6.97－7.03(m,1H),6.88－6.96(m,1H),6.77－6.88(m,2H),5.09(s,2H),4.08－4.26(m,4H),4.05(s,2H),3.86(s,3H),3.35－3.49(m,1H),2.64－2.82(m,2H),2.12－2.31(m,5H)。
實施例57(66)：1－{[6－(苯甲氧基)－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.22－7.46(m,6H),6.85(dd,J＝8.72,2.74Hz,1H),6.81(d,J＝2.74Hz,1H),5.08(s,2H),4.12－4.30(m,4H),4.09(s,2H),3.33－3.51(m,1H),2.66－2.80(m,2H),2.17－2.31(m,5H)。
實施例57(67)：1－({6－[(2－甲氧基－6－丙基－3－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.61(d,J＝7.50Hz,1H),7.32(d,J＝8.60Hz,1H),6.73－6.87(m,3H),5.01(s,2H),4.10－4.29(m,4H),4.08(s,2H),3.96(s,3H),3.34－3.49(m,1H),2.57－2.81(m,4H),2.15－2.31(m,5H),1.67－1.82(m,2H),0.95(t,J＝7.41Hz,3H)。
實施例57(68)：1－[(6－{[6－異丁基－4－(三氟甲基)－3－吡啶基]甲氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.80(s,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.42Hz,1H),6.81－6.91(m,2H),5.26(s,2H),4.14－4.29(m,4H),4.11(s,2H),3.34－3.51(m,1H),2.77(d,J＝7.32Hz,2H),2.71－2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.19－2.30(m,2H),2.04－2.18(m,1H),0.94(d,J＝6.59Hz,6H)。
實施例57(69)：1－({6－[(4－氯－6－異丁基－3－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.55(s,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.42Hz,1H),6.89(dd,J＝8.42,2.56Hz,1H),6.85(d,J＝2.56Hz,1H),5.20(s,2H),4.12－4.28(m,4H),4.10(s,2H),3.33－3.50(m,1H),2.70－2.79(m,2H),2.66(d,J＝7.32Hz,2H),2.21(s,3H),2.18－2.30(m,2H),2.00－2.13(m,1H),0.93(d,J＝6.77Hz,6H)。
實施例57(70)：1－[(6－{[2－甲氧基－4－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.11(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.58(d,J＝7.50Hz,1H),7.33(d,J＝8.23Hz,1H),7.19－7.28(m,2H),6.76－6.90(m,2H),5.15(s,2H),4.12－4.27(m,4H),4.09(s,2H),3.94(s,3H),3.35－3.50(m,1H),2.67－2.79(m,2H),2.16－2.31(m,5H)。
實施例57(71)：1－({6－[(5－氯－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.13(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.29－7.38(m,2H),7.26(dd,J＝8.78,2.74Hz,1H),6.98(d,J＝8.78Hz,1H),6.78－6.86(m,2H),5.07(s,2H),4.13－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.87(s,3H),3.36－3.52(m,1H),2.66－2.81(m,2H),2.16－2.31(m,5H)。
實施例57(72)：1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.30(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.24(d,J＝7.70Hz,1H),7.02(d,J＝9.00Hz,1H),6.69－6.82(m,4H),6.59(s,1H),5.03(s,2H),4.10－4.27(m,4H),3.89(s,2H),3.84(s,3H),3.33－3.49(m,1H),2.81(t,J＝8.10Hz,2H),2.48(d,J＝7.10Hz,2H),2.26(t,J＝8.10Hz,2H),1.79－1.97(m,1H),0.91(d,J＝6.80Hz,6H)。
實施例57(73)：1－({6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.30(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.24(d,J＝7.50Hz,1H),7.01(d,J＝9.00Hz,1H),6.71－6.85(m,4H),6.59(s,1H),5.02(s,2H),4.10－4.27(m,4H),3.89(s,2H),3.84(s,3H),3.33－3.50(m,1H),2.81(t,J＝8.10Hz,2H),2.59(t,J＝7.10Hz,2H),2.26(t,J＝8.10Hz,2H),1.56－1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.30Hz,3H)。
實施例57(74)：1－({6－[(4－異丁基－2－甲氧基苯甲基)氧基]－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.26(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.27(d,J＝7.50Hz,1H),7.21(d,J＝8.50Hz,1H),6.83(d,J＝8.50Hz,1H),6.78(d,J＝1.50Hz,1H),6.73(dd,J＝7.50,1.50Hz,1H),5.05(s,2H),4.10－4.25(m,4H),4.07(s,2H),3.85(s,3H),3.34－3.43(m,1H),2.69－2.77(m,2H),2.48(d,J＝7.00Hz,2H),2.17－2.27(m,8H),1.81－1.95(m,1H),0.92(d,J＝6.50Hz,6H)。
實施例57(75)：1－[(6－{[4－異丙氧基－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－1,5－二甲基－3,4－二氫－2－苯基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.58－7.65(m,2H),7.24(d,J＝8.50Hz,1H),7.18(d,J＝9.00Hz,1H),6.87(d,J＝8.50Hz,1H),5.06(s,2H),4.68－4.81(m,1H),4.11－4.24(m,4H),4.09(s,2H),3.36－3.47(m,1H),2.68－2.78(m,2H),2.17－2.27(m,8H),1.34(d,J＝6.00Hz,6H)。
實施例57(76)：1－[(1－甲基－6－{[4－(2,2,2－三氟乙氧基)－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.35(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.62－7.74(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.79－6.90(m,2H),5.09(s,2H),4.66(q,J＝8.2Hz,2H),4.13－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.35－3.51(m,1H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.15－2.30(m,5H)。
實施例57(77)：1－[(1－甲基－6－{[4－{[(1S)－1－甲基丙基]氧基}－3－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.35(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.53－7.64(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.77－6.89(m,2H),5.04(s,2H),4.46－4.60(m,1H),4.12－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.34－3.50(m,1H),2.73(t,J＝8.1Hz,2H),2.17－2.30(m,5H),1.61－1.81(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
實施例57(78)：1－[(6－{[6－異丙氧基－4－(三氟甲基)－3－吡啶基]甲氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.39(s,1H),7.35(d,J＝8.60Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(dd,J＝8.60,2.56Hz,1H),6.80(d,J＝2.56Hz,1H),5.28－5.42(m,1H),5.13(s,2H),4.13－4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.34－3.50(m,1H),2.70－2.80(m,2H),2.20－2.30(m,2H),2.22(s,3H),1.35(d,J＝6.22Hz,6H)。
實施例57(79)：1－({6－[(4－氯－6－異丙氧基－3－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.20(s,1H),7.33(d,J＝8.42Hz,1H),7.13(s,1H),6.84(dd,J＝8.42,2.56Hz,1H),6.80(d,J＝2.56Hz,1H),5.04(s,2H),4.78－4.87(m,1H),4.09－4.26(m,4H),4.07(s,2H),3.34－3.48(m,1H),2.69－2.78(m,2H),2.20(s,3H),2.18－2.30(m,2H),1.37(d,J＝6.04Hz,6H)。
實施例57(80)：1－[(6－{[4－(2－羥基－2－甲基丙基)－2－甲氧基苯甲基]氧基}－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.31(d,J＝8.50Hz,1H),7.27(d,J＝7.50Hz,1H),6.89(d,J＝1.50Hz,1H),6.77－6.85(m,3H),5.06(s,2H),4.11－4.25(m,4H),4.08(s,2H),3.86(s,3H),3.35－3.46(m,1H),2.68－2.77(m,4H),2.19－2.28(m,5H),1.18(s,6H)。
實施例57(81)：1－({1－第三－丁基－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.27(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.35(d,J＝8.50Hz,1H),7.26(d,J＝7.50Hz,1H),6.82(d,J＝1.50Hz,1H),6.73－6.79(m,3H),5.03(s,2H),4.29(s,2H),4.03－4.23(m,4H),3.85(s,3H),3.33－3.43(m,1H),2.55－2.63(m,2H),2.46－2.53(m,2H),1.89－1.96(m,2H),1.58－1.73(m,2H),1.45(s,9H),0.94(t,J＝7.50Hz,3H)。
實施例57(82)：1－[(1－甲基－6－{[4－(2,2,2－三氟乙氧基)－2－(三氟甲基)苯甲基]氧基}－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.69(d,J＝8.60Hz,1H),7.32－7.38(m,2H),7.28(dd,J＝8.42,2.74Hz,1H),6.82(dd,J＝8.60,2.54Hz,1H),6.79(d,J＝2.54Hz,1H),5.19(s,2H),4.64(q,J＝8.29Hz,2H),4.10－4.27(m,4H),4.10(s,2H),3.34－3.50(m,1H),2.68－2.79(m,2H),2.19－2.29(m,2H),2.21(s,3H)。
實施例57(83)：1－({6－[(4－甲氧基－6－丙基－3－吡啶基)甲氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.27(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.28(s,1H),7.33(d,J＝8.60Hz,1H),6.96(s,1H),6.77－6.88(m,2H),5.06(s,2H),4.09－4.28(m,4H),4.07(s,2H),3.94(s,3H),3.34－3.48(m,1H),2.67－2.78(m,4H),2.15－2.32(m,5H),1.65－1.83(m,2H),0.97(t,J＝7.32Hz,3H)。
實施例57(84)：1－({5－碘－6－[(2－甲氧基－4－丙基苯甲基)氧基]－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.38(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.44(d,J＝7.50Hz,1H),7.37(d,J＝8.60Hz,1H),6.86(d,J＝8.60Hz,1H),6.74－6.83(m,2H),5.14(s,2H),4.12－4.27(m,4H),4.10(s,2H),3.86(s,3H),3.36－3.49(m,1H),2.87－2.99(m,2H),2.53－2.65(m,2H),2.13－2.33(m,5H),1.55－1.73(m,2H),0.95(t,J＝7.41Hz,3H)。
實施例57(85)：1－[(6－{[2,4－雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}－5－碘－1－甲基－3,4－二氫－2－萘基)甲基]－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 8.24－8.30(m,1H),8.00－8.06(m,2H),7.44(d,J＝8.60Hz,1H),6.88(d,J＝8.60Hz,1H),5.44(s,2H),4.15－4.32(m,4H),4.14(s,2H),3.36－3.50(m,1H),2.90－3.01(m,2H),2.23－2.33(m,2H),2.22(s,3H)。
實施例57(86)：1－{[1－乙基－6－(4－苯基丁氧基)－3,4－二氫－2－萘基]甲基}－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.29(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.30(d,J＝8.60Hz,1H),7.08－7.27(m,5H),6.74(dd,J＝8.60,2.70Hz,1H),6.70(d,J＝2.70Hz,1H),4.09－4.26(m,4H),4.05(s,2H),3.92－4.01(m,2H),3.34－3.47(m,1H),2.60－2.77(m,6H),2.15－2.24(m,2H),1.72－1.81(m,4H),1.09(t,J＝7.41Hz,3H)。
實施例57(87)：1－({6－[3－(4－氯苯基)丙氧基]－1－乙基－3,4－二氫－2－萘基}甲基)－3－氮雜環丁烷羧酸
TLC：Rf 0.30(氯仿：甲醇：氨水＝20：5：1)；1 H－NMR(CD3 OD)：δ 7.29(d,J＝8.60Hz,1H),7.19－7.26(m,2H),7.13－7.19(m,2H),6.73(dd,J＝8.60,2.70Hz,1H),6.69(d,J＝2.70Hz,1H),4.07－4.24(m,4H),4.02(s,2H),3.93(t,J＝6.13Hz,2H),3.33－3.46(m,1H),2.63－2.79(m,6H),2.15－2.26(m,2H),1.95－2.08(m,2H),1.09(t,J＝7.41Hz,3H)。
[生物學的實施例]
於以下表示之生物學實施例確認本發明化合物之藥理活性。全體操作以基本基因工程方法為基礎，製作基因高表現細胞，活用成為常法之方法。又，評估本發明化合物之本發明測定方法為將測定方法、測定精密度及/或測定敏感度加以改良之方法。於以下詳細表示。組織顯微鏡用標本之製作亦以基本基因工程方法為基礎，活用成為常法之方法、適當改良等。
生物學實施例1：測定本發明化合物對於[ 3 H]－PhS1P之ED G－6結合之抑制作用 [實驗方法]
使用EDG－6過剩表現之中國倉鼠細胞((Chinese hamster ovary)(CHO))細胞膜部分，使用膜各份1mg蛋白質/mL，在96孔分析盤內進行反應。在各孔內加入用2×Binding Buffer(100mmol/L Tris pH7.5，200mM NaCl，30mM NaF，1 % BSA)稀釋之載劑(vehicle)(DMSO)溶液或2倍濃度之配位體溶液80 μ L及40 μ L之10nmol/L[3 H]－PhS1P(5,5,6,6－四氚植物神經鞘胺醇(phylosphingosine)1磷酸：本品根據以下之方法製造。以文獻Tetrahedron Lett.,38(34),6027－6030(1997)揭示之方法為基準製造之化合物(anti－7：將(4S)－4－[(1S,2R)－1－(苯偶醯氧基)－2－羥基六癸－3－炔－1－基]－2,2－二甲基－1,3－唑啉－3－羧酸第三丁酯)在六甲基二矽烷醯胺鉀存在下，於四氫呋喃中與苯甲基溴進行反應，將羥基保護，接著用氯化氫/甲醇溶液處理，將腈基脫保護。獲得之化合物在二氯甲烷中，在四唑存在下與N,N－二乙基－1,5－二氫－2,4,3－苯并二氧雜磷呯phosphepin－3(benzodioxaphosphepin－3－amine)－胺進行反應後經由偏氯過苯甲酸氧化後在ASCA－2觸媒(參照依奴．依傑姆奇(股)公司製造，活性碳擔載之4.5 %鈀－0.5 %鉑觸媒、法姻化學公司2002年10月1日號，5至14頁))存在下，在甲醇中，在氚環境下進行反應。獲得之化合物在二氯甲烷中用4N氯化氫/1,4－二烷溶液處理，獲得目的化合物)後加入膜部分溶液40 μ L，於室溫進行反應60分鐘。反應後用96孔單過濾器(unifilter)抽氣過濾，用洗淨緩衝液(50mmol/L Tris pH7.5,0.5 % BSA)50mL洗淨3次後於60℃乾燥45分鐘。加入MicroScint20 50 μ L/洞，洞盤用TopSeal－P覆蓋後用TopCount(Perkin Elmer公司製造)測量放射活性。
[結果]
本發明化合物對於[3 H]－PhS1P之EDG－6之結合顯示抑制活性。
生物學實施例2：血中淋巴球數之測定
使用雄性BALB/c系老鼠或雄性Sprague－Dawley老鼠(日本查爾斯．利巴(股)公司製造，使用時為6週齡)，經口投予被驗化合物，從4小時後至72小時後在乙醚麻醉下經由腹部大靜脈採血。用多項目自動血球計數裝置(SF－3000,Sysmex公司製造)測定血液中總白血球數、淋巴球數、嗜中性球數、紅血球數、血小板數、血流比容計值。評估方法為以溶劑投予群(載劑群)之平均血球數作為100 %，從各化合物投予群之平均血球數算出載劑(vehicle)之%值。從被驗化合物投予量與其用量之載劑%值至將血中血球數降至50 %時化合物必需之投予量作為ED5 0 值算出。
[結果]
本發明化合物在10mg/kg經口投予量有意義地減少血中淋巴球數。例如投予實施例27(7)製造之化合物及實施例37製造之化合物24小時後之ED5 0 值各自為1.6mg/kg及0.029mg/kg。
生物學實施例3：經由監控細胞內鈣離子[Ca 2＋ ]濃度變化評估本發明化合物之EDG激動劑活性
將EDG－1、EDG－3、EDG－5或EDG－8基因各個過剩表現之CHO細胞用含有10 % FBS(牛胎血清)、盤尼西林/鏈黴素及稻瘟素(blasticidin)(5 μ g/ml)之Ham’sF12培養基(GIBCO BRL公司製造)培養。將經培養之細胞在5 μ M Fura2－AM溶液(含有10 % FBS、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)及2.5mM丙磺舒(probenecid)之Ham’sF12培養基)中於37℃培養60分鐘。用含有20mM HEPES緩衝液(pH7.4)及含2.5mM丙磺舒之Hanks液洗淨1次，浸漬於同一液體。將孔盤安裝在螢光藥物鑑別系統(FDSS6000；浜松赫德尼克斯(股)公司製造)，在30秒無刺激下測定細胞內鈣離子濃度。添加被驗藥(最終濃度：1nM至10 μ M、二甲亞碸(DMSO)溶液)，5分鐘後添加S1P(最終濃度：100nM)，每隔3秒鐘測定S1P添加前後細胞內鈣離子濃度之上昇(激發波長340nm及380nm，螢光波長500nm)。
化合物對於各各EDG之激發劑活性使用添加DMSO之孔盤取代評估化合物，其S1P刺激之高峰值作為對照值(A)，比較評估化合物添加前之值及添加後螢光比之上昇值(B)，算出細胞內鈣離子[Ca2 ＋ ]濃度上昇率%，上昇率＝(B/A)×100。尋求化合物在各濃度之上昇率，算出EC5 0 值。
[結果]
明瞭本發明化合物顯示EDG－1激動劑活性。例如實施例18製造之化合物之EC5 0 值為662nmol/L，實施例13(4)製造之化合物之EC5 0 值為41nmol/L，實施例29(1)製造之化合物之EC5 0 值為133nmol/L，實施例27(7)製造之化合物之EC5 0 值為0.7nmol/L，實施例37製造之化合物之EC5 0 值為1.0nmol/L及實施例37(6)製造之化合物之EC5 0 值為0.7nmol/L。
生物學實施例4：老鼠連續塗抹半抗原之皮膚炎模型 [實驗方法]
在老鼠(雄性BALB/c)耳殼(右耳兩側)塗抹1 %(w/v)4－乙氧基亞甲基－2－苯基－2－唑啉－5－酮(以下簡稱為歐克沙隆(音譯，oxalon))溶液(20 μ L)，進行初次敏化作用。敏化作用7日後在老鼠耳殼塗抹1 %(w/v)歐克沙隆溶液(20 μ L)進行誘發(Day0)。更於第2、4、6、8、10、12、14、16日反覆進行與Day0相同之操作。被驗化合物在溶解於溶劑，塗抹歐克沙隆前經口投予或塗抹於右耳兩側(20 μ L)。對照群只塗抹溶劑。在被驗化合物投予前及塗抹歐克沙隆24小時後用厚度計(Dial thickness gauge)(尾崎(股)公司製造)測定老鼠耳殼厚度，作為對於老鼠連續塗抹半抗原之皮膚炎模型有效性之指標。
生物學實施例5：佐劑引發關節炎模型 [實驗方法]
使用7週齡之Lewis雄性老鼠或雌性老鼠進行評估。測定老鼠左後腳容積後在右後腳蹠皮內注射作為佐劑之懸濁於液體石蠟之分歧桿菌(Mycobacteriumbuticum )乾燥菌體(Difco)500 μ g/個體，製作佐劑誘發關節炎老鼠。經由比較被驗化合物經口投予群及未投予群，測定治療或預防之效果。
生物學實施例6：實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)模型
(之一)從敏化作用日投予本發明化合物時
[實驗方法]
將結核死菌(M.tuberculosis H37 Ra、Difco、Cat No.231141)懸濁於注射用蒸餾水，將MBP(Myelin basic protein，SIGMA、Cat No.2295)溶解(結核死菌：1000 μ g/mL，MBP：60 μ g/mL)。將該溶液與FCA(弗氏(Freund)完全佐劑、CHEMICON、Cat No.AR001)等量混合，調製乳膏。將該乳膏在乙醚輕麻醉下之雌性LEW/CrlCrlj老鼠(日本查爾斯．利巴(股)公司製造，購入時為6週齡，敏化作用時為7週齡)之右腳蹠單次皮下注射(0.1mL/老鼠)，進行抗原敏化作用，發症實驗性過敏性腦脊髓炎。敏化作用當日為Day0。
從Day8至Day20每日觀察老鼠之症狀，尾巴鬆弛為1分、後腳麻痺(不完全)為1分、後腳麻痺(完全)再加1分、失禁為1分、最多為4分，進行症狀評估。但是死亡時為5分。
將被驗化合物以0.5 % MC溶液(0.5w/v%甲基纖維素400cP溶液，和光純藥工業(股)公司製造，Cat No.133－14255)作為溶劑，以5mL/kg之容量從敏化作用前至Day19，1日1次強制經口投予。對照群為將0.5 % MC溶液以同容量、同時間1日1次強制經口投予。從Day0每日測定體重，投予量由當日之體重算出。
[結果]
比較被驗化合物經口投予群及只經口投予溶劑之對照群，評估被驗化合物之有效性。在此次投予期間，實施例37製造之化合物以0.1mg/kg經口投予量，幾乎可完全抑制其發症，以0.3mg/kg之經口投予量可完全抑制其發症。實施例37(5)製造之化合物以0.3mg/kg之經口投予量約可完全抑制其發症。
(之二)發症前投予本發明化合物時
[實驗方法]
將結核死菌(M.tuberculosis H37 Ra、Difco、Cat No.231 141)懸濁於注射用蒸餾水，將MBP(Myelin basicprotein，SIGMA、Cat No.2295)溶解(結核死菌：1000 μ g/mL，MBP：60 μ g/mL)。將該溶液與FCA(弗氏完全佐劑、CHEMICON、Cat No.AR001)等量混合，調製乳膏。將該乳膏在乙醚輕麻醉下之雌性LEW/CrlCrlj老鼠(日本查爾斯．利巴(股)公司製造，購入時為6週齡，敏化作用時為7週齡)之右腳蹠單次皮下注射(0.1mL/老鼠)，進行抗原敏化作用，發症實驗性過敏性腦脊髓炎。敏化作用當日為Day0。
從Day7至Day20每日觀察老鼠之症狀，尾巴鬆他為1分、後腳麻痺(不完全)為1分、後腳麻痺(完全)再加1分、失禁為1分、最多為4分，進行症狀評估。但是死亡時為5分。
將被驗化合物以0.5 % MC溶液(0.5w/v%甲基纖維素400cP溶液，和光純藥工業(股)公司製造，Cat No.133－14255)作為溶劑，以5mL/kg之容量從發症前之Day9至Day19，1日1次強制經口投予。對照群為將0.5 % MC溶液以同容量、同時間1日1次強制經口投予。從Day9每日測定體重，投予量由當日之體重算出。
[結果]
比較被驗化合物經口投予群及只經口投予溶劑之對照群，評估被驗化合物之有效性。在此次投予期間，實施例37製造之化合物以0.3mg/kg經口投予量，幾乎可完全抑制其發症。確認實施例37(5)製造之化合物以0.3mg/kg之經口投予量有抑制發症之效果。
(之三)發症後投予本發明化合物時
[實驗方法]
將結核死菌(M.tuberculosis H37 Ra、Difco、Cat No.231141)懸濁於注射用蒸餾水，將MBP(Myelin basic protein，SIGMA、Cat No.2295)溶解(結核死菌：1000 μ g/mL，MBP：60 μ g/mL)。將該溶液與FCA(弗氏完全佐劑、CHEMICON、Cat No.AR001)等量混合，調製乳膏。將該乳膏在乙醚輕麻醉下之雌性LEW/CrlCrlj老鼠(日本查爾斯．利巴(股)公司製造，購入時為6週齡，敏化作用時為7週齡)之右腳蹠單次皮下注射(0.1mL/老鼠)，進行抗原敏化作用，發症實驗性過敏性腦脊髓炎。敏化作用當日為Day0。
從Day10至Day20每日觀察老鼠之症狀，尾巴鬆弛為1分、後腳麻痺(不完全)為1分、後腳麻痺(完全)再加1分、失禁為1分、最多為4分，進行症狀評估。但是死亡時為5分。
將被驗化合物以0.5 % MC溶液(0.5w/v%甲基纖維素400cP溶液，和光純藥工業(股)公司製造，Cat No.133－14255)作為溶劑，以5mL/kg之容量從全例發症後之Day11或Day12至Day19，1日1次強制經口投予。對照群為將0.5 % MC溶液以同容量、同時間1日1次強制經口投予。從Day10每日測定體重，投予量由當日之體重算出。
[結果]
比較被驗化合物經口投予群及只經口投予溶劑之對照群，評估被驗化合物之有效性。
生物學實施例7：心毒性作用(徐脈)之評估 [實驗方法]
使用哺乳動物(例如SD老鼠、兔子等)，在頸靜脈及頸動脈(或大腿靜脈及大腿動脈)插入導管，將動脈插管頭連接在壓轉換器(transducer)(DX－100，日本光電工業(股)公司製造)，藉由應變壓力用放大器(AP－641G，日本光電工業(股)公司製造)測定血壓或藉由瞬間心跳計數單元(AT－601G，日本光電工業(股)公司製造)測定心跳數。或經由心電圖測量心跳數。在麻醉下或在叫醒覺醒下將被驗物質靜脈內投予或經口投予，測定血壓及心跳數。
[結果]
本發明化合物對於心毒性之影響輕微。例如實施例37製造之化合物以0.01mg/kg之靜脈內投予量，對於兔子未確認心跳數降低20 %以上。
又，以生物學實施例2揭示之方法算出之化合物投予24小時後之ED5 0 值為Cmg/kg，以本生物學實施例揭示之方法測定之心跳數降低20 %之投予量為DA mg/kg時，其比(DA /C)可作為化合物之安全性指標(A)(SIA ：safety index A)。
生物學實施例8：安全性評估 [實驗方法]
使用SD老鼠(Crj：CD(SD)IGS系，雄性，6週齡)將本發明化合物用經口胃管以1日1次，強制經口投予4日至14日。投予完成後隔日進行解剖，實施各種器官重量測定、病理組織學之檢查、血液學檢查及血液生化學檢查。
[結果]
明瞭本發明化合物具有充分之安全性。
又，以生物學實施例2揭示之方法算出之化合物投予24小時後之ED5 0 值為Cmg/kg，以本生物學實施例揭示之方法確認有意義肝重量增加之投予量為DB mg/kg時，其比(DB /C)可作為化合物之安全性指標(B)(SIB ：safety index B)。
[製劑例]
實施本發明使用之製劑例如下所示。
製劑例1：
將1－{[1－氯－6－(3－環己基丙氧基)－3,4－二氫萘－2－基]甲基}氮雜環丁烷－3－羧酸(100g)、羧甲基纖維素鈣(崩解劑)(20.0g)、硬脂酸鎂(滑潤劑)(10.0g)、微結晶纖維素(870g)之各成分根據常法混合後進行打錠，獲得一錠中含有10mg活性成分之錠劑1萬錠。
製劑例2：
將1－{[1－氯－6－(3－環己基丙氧基)－3,4－二氫萘－2－基]甲基}氮雜環丁烷－3－羧酸(100g)、甘露糖醇(2kg)、蒸餾水(50L)之各成分根據常法混合後用除塵過濾器過濾，每安瓿各填充5mL，用高壓鍋加熱滅菌，獲得一安瓿中含有10mg活性成分之安瓿1萬支。
(產業上利用之可能性)
本發明化合物可適用於如以下所示之醫藥品。
本發明之化合物為具有S1P受體(尤其是EDG－1、EDG－6及/或EDG－8)結合能力，因此在哺乳動物(例如人類、非人類動物，例如猴子、羊、牛、馬、狗、貓、兔子、老鼠、小鼠等)可作為對於移植之排斥反應、移植器官廢絕、移植物對宿主疾病(例如骨髓移植等見到之急性移植物對宿主疾病等)、自體免疫性疾病(例如全身性紅斑性狼瘡、貝切特氏(Bechcet)病、強皮症、腎病變症候群、風濕性關節炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫斑病、重症肌無力症、肌營業不良、多發性硬化症等)、過敏性疾病(例如異位性皮膚炎、花粉症、乾癬、食物過敏、藥物(例如利多卡因等麻醉藥等)過敏等)、炎症(例如痔瘡、裂肛、痔瘻等靜脈瘤、剝離性大動脈瘤或敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等)、呼吸器系統疾病(例如肺纖維症、氣喘、間質性肺炎等)、代謝系統疾病或內分泌系統疾病(例如I型糖尿病等)、循環器官系統疾病(例如虛血再灌流障礙、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性神經病變、急性心衰竭、狹心症等)、血液透過性亢進異常引起之各種浮腫性疾病(例如心肌梗塞症、腦梗塞、DIC(Disseminated Intravascular Coagulation：瀰漫性血管內凝血症)、胸膜炎、鬱血性心衰竭、多臟器衰竭等)、外傷性傷害(例如褥瘡、燙傷等)、骨質疏鬆症、肝硬化、肝纖維症等纖維症、慢性腎衰竭、腎絲球體硬化症、感染症、潰瘍、淋巴腫、惡性腫瘍(例如癌等)、白血病、腦中風、各器官之虛血性異常、輸血時因血液不適合引發之休克、遺傳病、神經退化性疾病(例如巴金森症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症等)之預防及/或治療藥使用。
第1圖表示實施例48製造之化合物之粉末X線結晶繞射光譜圖。
第2圖表示實施例48製造之化合物之示差掃描熱量(DSC)圖。
第3圖表示實施例48(1)製造之化合物之粉末X線結晶繞射光譜圖。
第4圖表示實施例48(1)製造之化合物之示差掃描熱量(DSC)圖。
第5圖表示實施例49製造之化合物(A型晶)之粉末X線結晶繞射光譜圖。
第6圖表示實施例49製造之化合物(A型晶)之示差掃描熱量(DSC)圖。
第7圖表示實施例49製造之化合物(B型晶)之粉末X線結晶繞射光譜圖。
第8圖表示實施例49製造之化合物(B型晶)之示差掃描熱量(DSC)圖。
第9圖表示實施例49(1)製造之化合物之粉末X線結晶繞射光譜圖。
第10圖表示實施例49(1)製造之化合物之示差掃描熱量(DSC)圖。

Claims (15)

  1. 一種通式(IC-2)表示之化合物或其鹽 [式中，R1 表示鹵素原子、可經取代之C1至8烷基或可經取代之C1至8烷氧基(m為2以上時，複數之R1 可相同亦可不同)，R4 及R4-1 各自獨立表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、C1至8烷氧基或C1至8烷基，Z表示可經C1至20烷基保護之羧基，m表示0或1至2的整數]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，該化合物或其鹽係選自由1-({6-[(4-異丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丁基-3-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-乙氧基-4-異丁基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-({1-氯-6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(4-異丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-乙基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1,5-二甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2-二氟甲氧基-4-丙基苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-氯-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2-(二氟甲氧基)-4-丙基苯甲基]氧基}-1,5-二甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸乙酯、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸鈉、 1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸鉀、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸乙酯、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸鈉、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸鉀、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸1/2鈣、1-{[6-羥基-7-(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(2-羥基丙基)-2-甲氧基苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(1-羥基丙基)-2-甲氧基苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-({1-氯-6-[(4-異丁基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(3-異丁基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(3-異丁基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-氟-4-異丁基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(5-異丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氧-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2,4-二甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(苯甲基氧基)-2-甲氧基苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(3-異丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丁基-2-甲基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲氧基苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-({6-[(4-環己基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丁基-2-異丙氧基苯甲基)氧基]-]-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-異丁基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-氯-4-異丁基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(3-異丁基-5-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(3-異丁基-4-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(1-甲基-6-{[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-丁氧基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(環丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(環戊氧基)-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-[(6-{[4-異丁氧基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-氯-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(1-甲基-6-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2,4-二甲基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-氟-4-異丙氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丙基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-氰基-4-異丙氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1,5-二甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-異丁基-2-(甲磺醯基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-異丙氧基-2-(甲磺醯基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-[(6-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(3-氟-4-異丙氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1,7-二甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1,7-二甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-5-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({5-甲氧基-6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({7-甲氧基-6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-第二-丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(4-乙基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(1-氯-6-[(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-[(1-氯-6-{[4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-甲基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-{[6-(苯甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-2-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(5-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-異丁基-2-甲氧基苯甲基)氧基]-1,5-二甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1,5-二甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(1-甲基-6-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、 1-[(1-甲基-6-{[4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[6-異丙氧基-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({6-[(4-氯-6-異丙氧基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(6-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({1-第三-丁基-6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、1-[(1-甲基-6-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、1-({5-碘-6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、及1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-5-碘-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸所成之群組。
  3. 一種1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸、其鹽、其N-氧化物、其水合物或該等之乙酯。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸乙酯、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸一水合物、 1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸鈉、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸鉀、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸1/2鈣、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸乙酯1-氧化物、及1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸1-氧化物。
  5. 一種1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸、其鹽、其水合物或其等之乙酯。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其係選自1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸乙酯、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸一水合物、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽、1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸鈉、以及 1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸鉀。
  7. 一種醫藥組成物，含有1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為內皮細胞分化基因-1(EDG-1)激動劑。
  9. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為自體免疫性疾病之預防及/或治療劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該自體免疫性疾病為多發性硬化症。
  11. 一種1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸或其鹽之用途，其係用於製造內皮細胞分化基因-1(EDG-1)相關疾病之預防及/或治療藥。
  12. 一種1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸的結晶，其粉末X線繞射光譜的繞射角2θ為8.427、9.312、10.428、11.834、12.651、15.129、16.792、17.772、18.286、18.771、19.267、19.912、21.157、21.525、22.224、22.716、23.432、23.915、25.355、26.417及27.048°，融點為158至163℃，及/或紅外線光譜於3418、2957、2931、2820、1605、1500、1382、1250、993及489cm-1 有吸收。
  13. 一種1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4- 二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸一水合物的結晶，其粉末X線繞射光譜的繞射角2θ為8.854、11.144、11.511、12.133、13.281、13.986、14.490、15.264、17.413、18.584、18.730、19.285、19.875、20.963、22.223、22.440、23.840、23.988、24.900及25.113。
  14. 一種1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苯甲基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸一水合物的結晶，其粉末X線繞射光譜的繞射角2θ為9.076、11.233、11.660、12.936、13.619、14.317、15.794、16.902、17.366、18.081、18.788、20.022、21.444、21.635、22.391、22.738、23.425、23.934、24.553、25.356及29.218。
  15. 一種1-[(6-{[2,4-雙(三氟甲基)苯甲基]氧基}-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基)甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸的結晶，其粉末X線繞射光譜的繞射角2θ為8.430、10.497、12.005、13.223、15.562、16.347、16.866、17.622、18.350、18.640、19.427、19.742、20.266、21.053、21.322、22.124、22.575、23.191、23.566、24.051及24.789°，及/或融點為155至165℃。
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