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TWI430806B - 用於投與長效降血糖藥劑之方法 - Google Patents

用於投與長效降血糖藥劑之方法 Download PDF

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TWI430806B
TWI430806B TW096133808A TW96133808A TWI430806B TW I430806 B TWI430806 B TW I430806B TW 096133808 A TW096133808 A TW 096133808A TW 96133808 A TW96133808 A TW 96133808A TW I430806 B TWI430806 B TW I430806B
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Description

用於投與長效降血糖藥劑之方法
本發明係關於用於投與長效降血糖藥劑之方法及利用具有GLP－1活性及/或GLP－1激動劑之化合物的治療方法。
降血糖藥劑可用於治療第I和第II類糖尿病以降低血中的葡萄糖濃度。促胰島素肽已成為用於治療糖尿病的一種可行治療劑。促胰島素肽包括，但不侷限於促胰泌激素(incretin)例如胃抑肽(GIP)和類升糖激素肽－1(GLP－1)，以及其片斷、變異型及/或共軛物。促胰島素肽亦亦包括例如促胰島素分泌肽(exendin)3和4。GLP－1係進食後腸內L－細胞所分泌的一種36個胺基酸長度之促胰泌激素。已顯示GLP－1以生理和葡萄糖依賴方式刺激胰島素的分泌、減少升糖激素的分泌、抑制胃排空、降低食慾，及刺激β－細胞的增生。非臨床試驗中，GLP－1藉由刺激重要葡萄糖依賴性胰島素分泌基因的轉錄作用及藉由促進β－細胞新生成作用而促進β細胞的持續性能力(Meier等人，Biodrugs 2003，17(2)：93~102)。
在一健康個體中，GLP－1藉由刺激胰腺分泌葡萄糖依賴性胰島素而增加末稍血糖的吸收，因此在調節餐後血糖上扮演重要角色。GLP－1亦抑制升糖激素的分泌而減少肝糖的排出。此外，GLP－1延遲胃排空及減慢小腸的運動而延遲食物的吸收。
在第II類糖尿病(T2DM)患者中，無或減少餐後正常GLP－1的上升(Vilboll T.等人，Diabetes 2001，50：609~613)。因此，為了增加食物有關的胰島素分泌、降低升糖激素的分泌及/或減緩胃腸道的運動，可合理地投與外源性GLP－1、促胰泌激素或類促胰泌激素以強化、取代或補充內源性GLP－1。天然GLP－1的半生期極短(<5分鐘)。因此，投與天然GLP－1作為糖尿病的治療劑目前仍不可行。市售類促胰泌激素如Exenatide(Byetta)當以皮下(5微克或10微克每天兩次)投與T2DM病人時可藉由降低禁食和餐後血糖濃度而改善血糖的控制。
因此，亟需一種在維持治療效果下僅需較少注射次數而仍可保持或改善該降血糖藥劑之平均曲線下面積(AUC)的降血糖藥劑。
 發明之摘要
在本發明的一具體實施例中，提供加強GLP－1活性於需要之人的方法，該方法包含投與具有GLP－1活性之至少一種多肽的組成物至該人，其中該多肽可在一週的期間內提供該多肽至少約0.6 nM的最高血漿濃度及該多肽至少約3.5 nM x天的曲線下面積。
在本發明的另一具體實施例中，提供需要之人增強GLP－1活性的方法，該方法包含投與具有至少一種GLP－1激動劑之組成物至該人，其中該至少一種GLP－1激動劑可在一週的期間內提供該至少一種GLP－1激動劑至少約21.2 pM的最高血漿濃度及該至少一種GLP－1激動劑至少約149 pM x天的曲線下面積。
定義
此處“GLP－1激動劑組成物”指能刺激胰島素分泌或提高胰島素濃度的任何組成物，其包括但不侷限於促胰泌激素或類促胰泌激素。
此處”促胰泌激素”指可加強胰島素分泌或提高胰島素濃度的激素。促胰泌激素的一實例為GLP－1。GLP－1係進食後被腸道L－細胞所分泌的促胰泌激素。在一健康個體中，GLP－1藉由刺激胰腺分泌葡萄糖依賴性胰島素而增加末稍血糖的吸收，因此在調節餐後血糖上扮演重要角色。GLP－1亦抑制升糖激素的分泌而減少肝糖的排出。此外，GLP－1延遲胃排空時間及減慢小腸的運動而延遲食物的吸收。GLP－1藉由刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌基因的轉錄作用及藉由促進β－細胞新生成作用而促進β細胞的持續性能力(Meier等人，Biodrugs 2003，17(2)：93~102)。
此處“GLP－1活性”指天然人類GLP－1的一或多種活性，包括但不侷限於降低血液及/或血漿的葡萄糖、刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌或升高胰島素的濃度、抑制升糖激素的分泌、減少果醣胺(fructosamine)、增加至腦部葡萄糖的輸送和代謝、延遲胃排空，以及加強β－細胞的能力及/或新生作用。具有GLP－1活性或含GLP－1激動劑的組成物可直接或間接產生任何諸如此類與GLP－1有關的活性。藉由實例，具有GLP－1活性的組成物可直接或間接地刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌因而間接地降低哺乳動物體內的血糖濃度。
此處”類促胰泌激素”係指能加強胰島素分泌或升高胰島素濃度的化合物。類促胰泌激素在哺乳動物體內能刺激胰島素的分泌、增加β－細胞的新生作用、抑制β－細胞的細胞凋亡、抑制升糖激素的分泌、延遲胃排空和產生飽足感。類促胰泌激素包括，但不侷限於任何具有GLP－1活性的多肽包括但不侷限於促胰島素分泌肽3和4及其片斷、變異型及/或共軛物。
此處“降血糖藥劑”指能降低血糖的任何化合物或組成物。降血糖藥劑包括，但不侷限於包括促胰泌激素或類促胰泌激素的任何GLP－1激動劑、GLP－1及/或其片斷、變異型及/或共軛物。其他降血糖藥劑包括，但不侷限於一些藥物其能夠增加胰島素的分泌(例如，磺醯尿素(SU)和美格耐德(meglitinides))、抑制GLP－1的崩解(例如，DPP－IV抑制劑)、增加葡萄糖的利用(例如，格列酮(glitazones)、噻唑啶二酮(TZDs)及/或PPAR激動劑)、減少肝糖的產生(例如，二甲雙胍(metformin))，以及延遲葡萄糖的吸收(例如，α－葡萄糖苷酶抑制劑)。磺醯尿素的實例包括但不侷限於醋酸己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、膠皮辛(glipizide)、葛立克拉(gliclazide)、格列苯脲(glyburide)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)。格列酮的實例包括但不侷限於羅格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)。
“多核苷酸”通常指未經修飾或經修飾RNA或DNA的多核糖核苷酸或多去氧核糖核苷酸。“多核苷酸”包括但不侷限於單－和雙鏈DNA；混合單－和雙鏈區或單－、雙－和三鏈區的DNA；單－和雙鏈RNA；以及混合單－和雙鏈區的RNA；包含DNA和RNA的雜交分子，其可為單鏈或更典型為雙鏈、或三鏈區、或混合單－和雙鏈區。此外，此處“多核苷酸”指包含RNA或DNA或兼具RNA和DNA的三鏈區。在該區內的鏈可來自相同的分子或來自不同的分子。該區可包括全部的該一或多種分子，但更通常為僅含分子內的相同區。三螺旋區的其一分子經常為一寡核苷酸。此處“多核苷酸”一詞亦包括上述包含一或多個經修飾鹼基的DNAs或RNAs。因此，此處主要指為增加穩定性或其他理由而修飾其主鏈的DNAs或RNAs。此外，包含異常鹼基如次黃嘌呤核苷(inosine)或經修飾鹼基如三苯基化鹼基的DNAs或RNAs為此處所指的多核苷酸。將瞭解DNA和RNA可有各式各樣提供熟習本技術者所應用的修飾。此處的“多核苷酸”包括化學、酵素或代謝型多核苷酸，以及病毒和細胞之化學型DNA和RNA，包括例如簡單和複雜細胞。“多核苷酸”亦包括通常被稱為寡核苷酸的短鏈多核苷酸。
“多肽”指包含以肽鍵或經修飾肽鍵即，肽同電異素物相連接的二或多個胺基酸所組成的任何胜肽或蛋白質。“多肽”包含一般被稱為寡肽或低聚物的短鏈以及一般被稱為蛋白質的較長鏈。多肽含有除了20個基因編碼胺基酸之外的胺基酸。“多肽”包括經修飾的胺基酸序列，其係藉由天然方式如轉譯後修飾或藉由熟習本技術者所習知的化學修飾法。此類修飾作用已述於基礎參考書和更詳細的專題論文中，以及述於大量的研究報告中。修飾作用可發生於多肽內的任何位置，包括肽主鏈、胺基酸側鏈及胺基或羧基端。將瞭解在一已知多肽內的數處位置可發生相同或不同程度之相同類型的修飾作用。同樣，一已知多肽可含有許多類型的修飾作用。多肽可為泛蛋白化的分支型及其可為有或無分支的環狀。藉由轉譯後的自然過程或藉由合成方法可產生環狀、分支及分支環狀多肽。修飾作用包括乙醯化、醯化、ADP－核糖基化、醯胺化、共價鍵連接至核黃素(flavin)、共價鍵連接至原血紅素基團、共鍵價連接至核苷酸或核苷酸衍生物、共價鍵連接至脂質或脂質衍生物、共價鍵連接至磷脂醯肌醇、交聯、環化、形成雙硫鍵、脫甲基作用、形成共價交聯、形成半胱胺酸、形成焦麩胺酸鹽、甲醯化、γ－羧化、糖基化、形成GPI錨定、羥基化、碘化、甲基化、豆蔻酸化、氧化、蛋白質融解作用、磷酸化、異戊二烯基化(prenylation)、外消旋化、硒基化、硫化、轉移－RNA介導將胺基酸加入蛋白質例如精胺醯基化，以及泛蛋白化(ubiquitination)。請看例如蛋白質構造及分子性質 ，第二版，T.E.Creighton,W.H.Freeman和公司，紐約1993，及Wold,F.，轉譯後蛋白質的修飾：透視和展望 ，第1~12頁於蛋白質轉譯後的共價鍵修飾作用 ，B.C.Johnson編輯，校園版，紐約1983；Seifter等人，”蛋白質修飾作用和非蛋白質輔因子的分析 ”，Meth.Enzymol. (1990)182：626~646及Rattan等人，”蛋白質合成：轉譯後修飾作用和老化”，Ann.NY Acad Sci. (1992)663：48~62。
此處”變異型”係指分別不同於一參考多核苷酸或多肽但保留基本上性質的多核苷酸或多肽。一多核苷酸的典型變異型不同於另一參考多核苷酸的核苷酸序列。變異型核苷酸序列的改變可能或不改變被參考多核苷酸所編碼之多肽的胺基酸序列。核苷酸的改變可導致如下所述被參考序所編碼之多肽內的胺基酸取代、添加、刪除、融合及截斷。一多肽的典型變異型不同於另一參考多肽的胺基酸序列。通常，差異係受到限制因而參考多肽與變異型的序列在整體上極為類似以及甚至在某些區域為相同。一變異型和參考多肽的差異在於其胺基酸序列可具有一或多次任何組合的取代、添加、刪除。一經取代或插入胺基酸殘基可被或不被基因碼所編碼。一多核苷酸或多肽的變異型可存在於自然界如等位基因(allelic)變異型，或其可為非自然界中已知的變異型。可藉由突變技術或藉由直接合成製造多核苷酸和多肽的天然變異型。變異型亦包括但不侷限於其多肽或片斷具有一或多個胺基酸側基被化學修飾者。化學修飾包括但不侷限於加入化學基團、產生新鍵，以及移除化學基團。胺基酸側基的修飾包括但不侷限於離胺酸－ε－胺基的醯化；精胺酸、組胺酸或離胺酸的N－烷基化、麩胺酸或天冬胺酸羧基的烷基化，以及麩醯胺酸鹽或天冬胺酸鹽的脫醯胺作用。胺基端的修飾包括但不侷限於脫胺基、N－低級烷基化、N－雙低級烷基化，以及N－醯基化修飾作用。羧基端的修飾包括但不侷限於醯胺、低級烷基醯胺、雙烷基醯胺，以及低級烷基酯修飾作用。再者，一或多個側基或端基可被一般熟知蛋白化學之技術者已知的保護基所保護。
此處”片斷”當用於一多肽時指與整個天然多肽的一部分但非全部胺基酸序列具有相同胺基酸序列的多肽。”片斷”可“單獨存在”或被包含於較大多肽內之形成如單一較大多肽內單一連續區域的一部分或區域。舉例來說，天然GLP－1的片斷包括天然胺基酸1至36之7至36的胺基酸。此外，多肽的片斷亦可為天然部分序列的變異型。例如，天然GLP－1之含胺基酸7~30的GLP－1片斷亦可為在其部分序列內具有胺基酸取代的變異型。
此處”共軛”或”經共軛”指相互結合的兩個分子。例如，第一多肽可被共價鍵或非共價鍵地結合至第二多肽。該第一多肽可藉由化學鏈結被共價鍵地結合至或可被基因性地融合至該第二多肽，其中該第一和第二多肽共用一相同的多肽主鏈。
此處”串聯方向”指二或多個多肽相互連接成如相同分子的一部分。該連接可為共價鍵或非共價鍵。二或多個串聯方向多肽可形成相同多肽主鏈的部分。串聯方向的多肽可為正向或反向及/或被其他胺基酸序列所隔開。
此處”降低”或”減少”血液或血漿葡萄糖指在投與降血糖藥劑之後病人血液內所減少血糖的量。可根據個體或一群病人的平均變化測定和評估血液或血漿葡萄糖的降低程度。另外，可測定和評估一群接受治療病人從基線之血液或血漿葡萄糖的平均降低程度及/或與投與安慰劑病人比較其血液或血漿葡萄糖的平均變化。
此處”增強GLP－1活性”指與天然GLP－1有關之任何及全部活性的增加。舉例來說，GLP－1活性的增強可在病人被投與至少一種具有GLP－1活性的多肽之後進行測定，並與該病人在投與至少一種具有GLP－1活性的多肽之前或與另一位被投與安慰劑的病人相比較。
此處”血糖升高的相關疾病”包括但不侷限於第I和II類糖尿病、葡萄糖耐受不良，以及高血糖症。
此處”共同給藥”或”共同投與”指相同病人被投與二或多種的化合物。此類化合物可於同時或約相同時間(例如，在同一小時內)或相互隔數小時或數天內共同給藥。例如，第一種化合物可每週投藥一次而第二種化合物則每天投與者稱為共同給藥。
此處”最高血漿濃度”或”Cmax ”指在投與一物質(例如，具有GLP－1活性的多肽或GLP－1激動劑)至一哺乳動物之後在血漿內所測得的最高物質濃度。
此處”曲線下面積”或”AUC”指血漿內之物質濃度對時間之曲線下的面積。AUC的測定可為在一段時間內同時出現濃度的積分以及具有質量x時間/體積的單位，其亦可表示為莫耳濃度x時間例如奈克分子x天。一般係藉由梯形法(例如，線性、線性對數)計算AUC。AUC通常提供從時間0至無限大的計算值，及以其他時間區段表示(例如，AUC(t1,t2)其t1和t2為該時間區段的起始和結束時間)。因此，此處”AUC0~4時 ”指在4小時期間的AUC值。
此處”加權平均AUC”指AUC除以計算該AUC的時間區段。例如，加權平均AUC0~24時 代表AUC0~24時 除以24小時。
此處”信心區間”或”CI”指測量或試驗落在相當於一已知或然率p為90%或95% CI的區間以及其計算係利用算術平均、幾何平均或最小平方均值。此處使用幾何平均時係指自然對數轉換值經由對數反轉的平均值，以及該最小平方均值亦為或非為幾何平均但係為衍自利用固定效果的變異數分析(ANOVA)模式。
此處”變異係數(CV)”係分散度的測定以及其定義為標準偏差對平均的比值。其記錄為上述計算值乘以100(%CV)的比值(%)。
此處”Tmax ”指投與物質至哺乳動物之後該物質在血漿內到達最高濃度的所需時間。
此處”血清或血漿半生期”指被投與至一哺乳動物的物質從血清或血漿被正常生理過程代謝或排泄至一半量時所需的時間。
發明的詳細說明
在本發明的一態樣中，提供增強人類體內GLP－1活性的方法，該方法包括投與包含具有GLP－1活性之至少一種多肽的組成物至該人類，其中該多肽在一週期間可提供該多肽至少約0.6 nM的最高血血漿濃度及該多肽至少約3.5 nM x天數的曲線下面積值。如技術中所習知，可利用各種的方法收集、測量和評估其藥物動力學例如在血液、血漿及/或組織內的活性化合物濃度。亦如技術中所習知，可利用各種的方法收集、測量和評估各種藥效動力學數據例如，但不侷限於葡萄糖、胰島素、C肽、升糖激素和其他生物指標在血液及/或血漿及/或其他組織內的濃度。根據本發明，具有GLP－1活性的至少一種多肽為GLP－1激動劑。GLP－1激動劑係選自下列的群組：促胰泌激素及/或其片斷、變異型及/或共軛物；以及類促胰泌激素及/或其片斷、變異型及/或共軛物。促胰泌激素包括人類GLP－1及/或其片斷、變異型及/或共軛物。
本發明的一具體實施例中，該多肽包含但不侷限於GLP－1或其片斷、變異型及/或共軛物。本發明之GLP－1片斷、變異型及/或共軛物一般具有至少一種GLP－1活性。一GLP－1或其片斷、變異型及/或共軛物可包含人類血清白蛋白。人類血清白蛋白可被共軛至GLP－1或其片斷及/或共軛物。人類血清白蛋白在注射前可經由化學鍵結被共軛至促胰泌激素(例如，GLP－1)及/或類促胰泌激素(例如，促胰島素分泌肽3和4)及/或其片斷及/或變異型或在體內可被化學地連接至天然血清白蛋白(請看例如美國專利案6,593,295和美國專利案6,329,336，將其完整併入於此以供參照)。或者，人類血清白蛋白可基因性地被融合至GLP－1及/或其片斷及/或變異型或其他GLP－1激動劑如促胰島素分泌肽3和4及/或其片斷及/或變異型。基因性地被融合至人類血清白蛋白之GLP－1及其片斷及/或變異型的實例已述於下列的PCT專利申請案：WO 2003/060071、WO 2003/59934、WO 2005/003296、WO 2005/077042(將其完整併入於此以供參照)。
具有GLP－1活性的多肽包含人類GLP－1的至少一片斷及/或變異型。序列辨識編號：2為人類GLP－1的兩種天然片斷。
其中：在37位置的Xaa為甘胺酸(此後稱為”GLP－1(7~37)”)或－NH2 (此後稱為”GLP－1(7~36)”)。GLP－1片斷包括但不侷限於包含或者由人類GLP－1(GLP－1(7~36))之胺基酸7至36所組成的GLP－1分子。GLP－1變異型或其片斷包括但不侷限於發生1、2、3、4、5或多個胺基酸取代作用的野生型GLP－1或示於序列辨識編號：2的GLP－1天然片斷。GLP－1變異型或GLP－1片斷包括但不侷限於類似野生型GLP－1之丙胺酸8的丙胺酸殘基取代作用，此類丙胺酸可被突變成甘胺酸(此後稱為”A8G”)(請看例如揭示於美國專利案5,545,618中的突變，將其完整併入於此以供參照)。
在一些態樣中，GLP－1的至少一片斷和變異型包含GLP－1(7－36(A8G))以及被基因性地融合至人類血清白蛋白。在進一步的具體實施例中，本發明的多肽包含被融合至人類白蛋白或其變異型之N－或C－端之GLP－1及/或其片斷及/或變異型的1、2、3、4、5或多個串聯方向分子。其他具體實施例具有融合至白蛋白或其變異型之N－或C－端的此類A8G多肽。融合至人類白蛋白N－端之兩個串聯方向GLP－1(7~36(A8G))片斷及/或變異型的實例包含序列辨識編號：1，其示於第3圖。在另一態樣中，至少一片斷及GLP－1變異型包含至少兩個串聯GLP－1(7~36(A8G))以及基因性地被融合至人類血清白蛋白。至少兩個GLP－1(7~36(A8G))可被基因性地融合至人類血清白蛋白的N－端。至少一種具有GLP－1活性的多肽包含序列辨識編號：1。
GLP－1(7~37)的變異型可被命名為GLP－1變異型表示為例如Glu22 －GLP－1(7~37)OH，其通常在GLP－1(7~37)OH之位置22被發現的甘胺酸已經被麩胺酸所取代；Val8 －Glu22 －GLP－1(7~37)OH被命名為GLP－1化合物，其通常在GLP－1(7~37)OH之位置8發現的丙胺酸及通常在位置22發現的甘胺酸已分別被纈胺酸和麩胺酸所取代。GLP－1之變異型的實例包括，但不侷限於：
GLP－1之變異型包括，但不侷限於GLP－1或其一或多個胺基酸側基具有化學修飾的GLP－1片斷。一化學修飾作用包括，但不侷限於加入化學基團、產生新鍵，以及移除化學基團。胺基酸側基的修飾包括但不侷限於離胺酸－ε－胺基的醯化；精胺酸、組胺酸或離胺酸的N－烷基化、麩胺酸或天冬胺酸羧基的烷基化，以及麩醯胺酸鹽或天冬胺酸鹽的脫醯胺作用。胺基端的修飾包括但不侷限於脫胺基、N－低級烷基化、N－雙低級烷基化，以及N－醯基化修飾作用。羧基端的修飾包括但不侷限於醯胺、低級烷基醯胺、雙烷基醯胺，以及低級烷基酯修飾作用。再者，一或多個側基或端基可被一般熟知蛋白化學之技術者已知的保護基所保護。
GLP－1片斷或變異型亦包括其一或多個胺基酸已被加至該片斷或變異型之GLP－1(7~37)OH的N－端及/或C－端之多肽。其胺基酸已被加至N－端或C－端之GLP－1內的胺基酸以對應GLP－1(7~37)OH內之胺基酸的相同數字表示之。例如，藉由加入兩個胺基酸至GLP－1(7~37)OH之N－端所獲得之GLP－1化合物的N－端胺基酸係在位置5；以及藉由加入一胺基酸至該GLP－1(7~37)OH之C－端所獲得之GLP－1化合物的C－端胺基酸係在位置38。因此，在這些GLP－1化合物內如同GLP－1(7~37)OH其位置12係被苯丙胺酸所佔據；以及位置22係被甘胺酸所佔據。具有胺基酸加入至N－端之GLP－1的胺基酸1~6可與GLP－1(1~37)OH對應位置的胺基酸相同或為一保留性取代作用。具有胺基酸加入至C－端之GLP－1的胺基酸38~45可與升糖激素或促胰島素分泌肽－4對應位置的胺基酸相同或為一保留性取代作用。
在本發明的另一態樣中，該包含具有GLP－1活性之至少一種多肽的組成物被投與至人類，其給藥方法可為每天一次至每個月一次，以及可每天投藥一次、每兩天一次、每三天一次、每七天一次、每14天一次、每四週一次及/或每個月一次。在另一態樣中，該包含具有GLP－1活性之至少一種多肽的第一劑量和第二劑量組成物被投與至人類。該第一和第二劑量可為相同或不同。該具有GLP－1活性之至少一種多肽的各劑量可包含約0.25微克至約1000毫克之具有GLP－1活性的至少一種多肽。該具有GLP－1活性之至少一種多肽的劑量包括，但不侷限於0.25微克、0.25毫克、1毫克、3毫克、6毫克、16毫克、24毫克、48毫克、60毫克、80毫克、104毫克、20毫克至400毫克，或800毫克至高達約1000毫克。
在本發明的另一態樣中，該包含具有GLP－1活性之至少一種多肽的組成物在第一週的投藥期間內能提供該具有GLP－1活性之多肽至少約0.6 nM至約319 nM的最高血漿濃度以及該具有GLP－1活性之多肽至少約3.5至約1936 nM x天數的曲線下面積值。在一些實例中，該具有GLP－1活性之多肽的血清半生期為約4至約7天。在另一態樣中，該具有GLP－1活性之多肽的Tmax 值為約1天至約5天。在一些實例中，該包含具有GLP－1活性之至少一種多肽的組成物在第一週的投藥期間內能提供該具有GLP－1活性之至少一種多肽至少約8 nM至約54 nM的最高血漿濃度以及該具有GLP－1活性之至少一種多肽至少約29 nM x天至約245 nM x天的AUC(第一週)值。在另一態樣中，該包含具有GLP－1活性之至少一種多肽的組成物在投與單劑量之後能提供該具有GLP－1活性之至少一種多肽至少約8 nM至約54 nM的最高血漿濃度以及該具有GLP－1活性之至少一種多肽至少約99 nM x天至約637 nM x天的AUC(0~∞)值。
任何根據本發明被投與包含具有GLP－1活性之至少一種多肽之組成物的人類可能患有高血糖症、葡萄糖耐受不良及/或可能為T2DM的糖尿病。亦提供利用該具有GLP－1活性的至少一種多肽以降低人類之血漿葡萄糖的方法，其中該T2DM患者在投藥後的約一週期間與安慰劑組比較可明顯降低其血漿葡萄糖的AUC0~24時 加權平均值。與安慰劑組比較其在投與該組成物至T2DM患者後的至少一週內期間從基線改變之血漿葡萄糖的平均AUC0~24時 值可被降低至具有95%信心區間(－32.4，－7.8)的約20毫克/分升至具有95%信心區間(－76.6，－21.4)的至少約49毫克/分升或以上。該血漿葡萄糖的降低程度與劑量有關。此外，該具有GLP－1活性的至少一種多肽在投與該組成物之後的約一週期間可明顯降低禁食後之T2DM患者的血漿葡萄糖。與安慰劑組比較T2DM患者從基線改變測定之平均禁食後血漿葡萄糖可被降低至具有95%信心區間(－25.9，＋11.2)的約7毫克/分升至約具有95%信心區間(－75.4，－26.0)的約50.7毫克/分升或以上。當從基線測定其改變時，平均禁食後的血漿葡萄糖可被降低至具有95%信心區間(－16.5，＋8.2)的約4毫克/分升至約具有95%信心區間(－54.1，－15.6)的約35毫克/分升或以上。此外，與基線比較其在投與至少一劑量之該組成物至T2DM患者後的至少一週內期間的餐後血漿葡萄糖(平均AUC0~4時 )可被降低至具有95%信心區間(－27.2，＋14.9)的約6毫克/分升至約具有95%信心區間(－64.7，－40.8)的約53毫克/分升或以上。亦提供利用該具有GLP－1活性的多肽以降低人類之果醣胺的方法，其中該人類在投與至少一劑量之該組成物後的至少兩週期間與投與安慰劑者從基線改變的比較可降低至少約34微克分子/升。
本發明具有GLP－1活性之多肽可經由患者腿部、手臂或腹部皮下投藥。
亦提供此處具有GLP－1活性的至少一種多肽於製造用於治療第II型糖尿病之藥物的用途，其中該被配製成的多肽在投藥後的一週期間可提供該多肽至少約0.6 nM的最高血漿濃度以及該多肽至少約3.5 nM x天的曲線下面積值。此處亦提供能加強人體內GLP－1活性之包含具有GLP－1活性及/或GLP－1激動劑之多肽的醫藥組成物及其配製方法和用途。
在另一具體實施例中，提供用於增強人體內GLP－1活性的方法，該方法包含將含有至少一種GLP－1激動劑的組成物投與至該人類，其中該至少一種GLP－1激動劑在一週的期間可提供該至少一種GLP－1激動劑至少約21.2 pM至約51.6 pM或以上的最高血漿濃度以及該至少一種GLP－1激動劑至少約149 pM x天至約361 pM x天的曲線下面積值。在一態樣中，該GLP－1激動劑在一週的期間可提供該至少一種GLP－1激動劑至少約1.4 nM的最高血漿濃度以及該至少一種GLP－1激動劑至少約8 nM x天的曲線下面積。該GLP－1激動劑係選自下列的群組：促胰泌激素及/或其片斷、變異型及/或共軛物；以及類促胰泌激素及/或其片斷、變異型及/或共軛物。在另一態樣中，該至少一種GLP－1激動劑的血清半生期為約4至約7天。該至少一種GLP－1激動劑的Tmax 值為約1天至約5天。
在本發明的一態樣中，該以至少一種GLP－1激動劑治療的人類患有高血糖症及/或糖尿病。該人類的糖尿病可能為T2DM。
在另一具體實施例中，提供可降低人類血漿葡萄糖之包含GLP－1激動劑之組成物的方法，其中於投與包含該至少一種GLP－1激動劑之該組成物後的一週期間內在臨床上和統計上可明顯降低該人類之血漿葡萄糖的加權平均AUC0~24時 。在投與至少一劑量之包含該至少一種GLP－1激動劑之該組成物後的至少一週期間，與投與該人類之安慰劑比較以從基線改變測定之血漿葡萄糖之加權平均AUC0~24時 係降低至少約5毫克/分升、10毫克/分升、15毫克/分升及/或20毫克/分升。在其他態樣中，包含GLP－1激動劑的該組成物可降低該人類的血漿葡萄糖，其中在投與包含該至少一種GLP－1激動劑之該組成物後的約一週期間內，該人類的禁食後血漿葡萄糖在臨床上和統計上可明顯降低。在另一態樣中，提供包含該GLP－1激動劑之組成物以降低該人類之血漿葡萄糖的方法，其中在投與至少一劑量包含該至少一種GLP－1激動劑之該組成物之後可降低其餐後的血漿葡萄糖。
在本發明的另一態樣中，該包含GLP－1激動劑的組成物係每七天被投與一次。或者，該包含GLP－1激動劑的組成物係每天被投與一次、每兩天一次、每三天一次、每兩週一次、每四週一次及/或每個月一次。GLP－1激動劑的給藥係經由技術中已知的途徑包括，但不侷限於皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、經黏膜、口腔，及/或藉由吸入。在本發明的另一態樣中，該包含GLP－1激動劑的組成物進一步包含選自下列群組的一或多種化合物：過氧小體增殖活化受體(PPAR)配體、噻唑啶二酮(例如，格列酮)、二甲雙胍、胰島素，及磺醯尿素。在另一態樣中，提供共同投與至少一種GLP－1激動劑與一或多種選自下列群組之化合物的方法：過氧小體增殖活化受體(PPAR)配體、噻唑啶二酮、DPP－IV抑制劑、二甲雙胍、胰島素，及磺醯尿素。該包含至少一種GLP－1激動劑的組成物除了至少具有GLP－1活性之多肽外包含一或多種這些的化合物。此外，提供用於降低需其之人類之血液葡萄糖濃度的方法，該方法包含將含有至少一種GLP－1激動劑的組成物投與至該人類，其中該人類係正以飲食控制血糖。
本發明亦使用至少一種GLP－1激動劑於製造治療第II型糖尿病的藥物，其中該至少一種GLP－1激動劑係配製用於投藥，以在一週的期間內提供該至少一種GLP－1激動劑至少約21.2 pM的最高血漿濃度以及該至少一種GLP－1激動劑至少約149 pM x天的曲線下面積值。
本發明提供利用此處所述之GLP－1和具有GLP－1活性的多肽於治療T2DM的方法。亦提供利用GLP－1激動劑和具有GLP－1活性的多肽於製造用於此處所述治療方法的藥物。
熟習此技術者將瞭解如何測定和計算此處所述的藥物動力學(例如，但不侷限於Cmax 、AUC、Tmax 、血清半生期)及藥效動力學(例如，但不侷限於血清、血漿和血糖濃度)參數。此外，熟習此技術者將瞭解如何進行統計學比較(例如，但不侷限於從基線至治療後的比較及/或治療組之間的比較)及/或分析此處所述的藥物動力學和藥效動力學參數。此外，熟習此技術者將瞭解及能夠利用各種其他的方法收集和分析藥物動力學、藥效動力學及其他臨床資料。
下列實例說明本發明的各種非限制性特徵。對下列實例而言，除非另有說明，否則序列辨識號碼：1被配製成含2.8%甘露糖醇、4.2%二水海藻糖、0.01%聚山梨糖醇80、20毫克分子在pH 7.2之磷酸鹽緩衝液的25毫克/毫升冷凍乾燥劑型。以水將包含序列辨識號碼：1的組成物稀釋成各種劑量的注射液。
實例1
此為以包含序列辨識號碼：1(0.25毫克至104毫克)之醫藥組成物投與健康生物體之腹部皮下的單盲、安慰劑控制、上升劑量試驗。
此試驗包含39位健康的男性和婦女。五組健康者接受兩劑量各於腹部皮下每週注射該漸增劑量之包含序列辨識號碼：1的醫藥組成物其如下述：第一組(0.25毫克+1毫克)；第二組(3毫克+6毫克)；第三組(16毫克+24毫克)；第四組(48毫克+60毫克)；以及第五組(80毫克+104毫克)。在第1~4組中，六位病人隨機接受活性化合物及兩位病人則隨機接受安慰劑。在第五組中，五位病人隨機接受活性化合物及兩位病人隨機接受安慰劑。因此，總共29位病人接受活性化合物及10位病人接受安慰劑。在劑量範圍試驗中以大於劑量比例的方式投與該包含序列辨識號碼：1的醫藥組成物。全部劑量之序列辨識號碼：1的半生期為約7天，其Tmax 為從2至4天。
投與活性化合物之健康者的藥物動力學參數摘錄於表1。未記錄投與安慰劑者的藥物動力學資料。AUC(第一週)代表投與第一劑量至其後一週時間之濃度對時間的曲線下面積。AUC(第二週)代表投與第二劑量至其後一週時間之濃度對時間的曲線下面積。Cmax (第一週)代表投與第一劑量至其後一週時間所測得的最高濃度。Cmax (第二週)代表投與第二劑量至其後一週時間所測得的最高濃度。
實例2
此為在T2DM病人中進行的單盲、安慰劑控制、多劑量試驗。病人係進行飲食控制或服用二甲雙胍、磺醯尿素，或結合二甲雙胍或磺醯尿素。在試驗前服用二甲雙胍及/或磺醯尿素的病人在投與第一劑量的試驗前給予兩週的沖淡期。病人在兩週期間每週一次經由腹部皮下注射隨機給予安慰劑或包含序列辨識號碼：1的醫藥組成物其如下述：第一組(9毫克＋9毫克；安慰劑4、活性劑14)；第二組(16毫克＋16毫克；安慰劑5、活性劑12)；第三組(32毫克＋32毫克；安慰劑5、活性劑14)。總共40位病人係隨機接受活性化合物及14位病人係隨機接受安慰劑。
總共53位病人完成此試驗。第二組中隨機接受活性化合物治療的一位病人在投與第二劑(16毫克)之前退出此試驗。第二組中隨機接受活性化合物治療的第二位病人僅投與第一劑(16毫克)。此第二位病人未被納入藥物動力學分析。三位病人被誤用劑量(在第三組(32毫克)中兩位投與安慰劑及一位隨機投與活性劑治療的病人)。誤用劑量的病人未被納入藥物動力學分析。
全部劑量之序列辨識號碼：1的半生期為約4至7天。投藥後其Tmax 為從約1至約5天，並且與劑量的關係不明顯。接受活性化合物之病人的藥物動力學參數摘錄於第1圖和表2。第1圖或表2並未包括隨機給予安慰劑的病人。
實例3
此實例提供實例2中所述病人的藥效動力學曲線。病人於兩週期間每週以皮下注射投與一次的安慰劑或包含序列辨識號碼：1的醫藥組成物其如下述：第一組(9毫克＋9毫克；安慰劑4、活性劑14)；第二組(16毫克＋16毫克；安慰劑5、活性劑12)；第三組(32毫克＋32毫克；安慰劑5、活性劑14)。病人在第1天和第8天給藥。測定序列辨識號碼：1對葡萄糖及果醣胺對T2DM病人的效應。T2DM病人係進行飲食控制或服用二甲雙胍、磺醯尿素，或結合二甲雙胍或磺醯尿素，以及在投與第一劑之前兩週停藥。測定基線及投與第一劑和第二劑之後24小時的禁食及24小時葡萄糖曲線。測定果醣胺在基線及第13天、第21天及投藥後之最後追蹤拜訪時(第56或63天)的濃度。
藥效動力學分析包括接受正確隨機治療的全部病人。第一組中在第一天投與正確劑量的一位病人在投與第二劑之前退出。此病人在第8天所收集的數據被納入藥物動力學分析中，但排除第8天之後所獲得的資料。全部藥效動力學分析均排除隨機接受安慰劑及誤用劑量的兩位病人。第三組中隨機接受32毫克活性化合物的病人由於誤用劑量因而被排除在全部藥效動力學分析之外。
測定全部劑量在降低24－小時加權平均葡萄糖及禁食後血漿葡萄糖(FPG)濃度的臨床和統計學上顯著性意義。葡萄糖濃度的數據示於表3。
全部劑量濃度在投藥後第13和21天明顯降低果醣胺的濃度。由於序列辨識號碼：1的半生期其在追蹤拜訪(第56或63天)並未發現有降低的現象。接受活性化合物與安慰劑之T2DM病人的果醣胺濃度比較摘錄於表4。
表4接受活性化合物與安慰劑之T2DM病人的果醣胺濃度比較
實例4
以健康自願者及T2DM病人進行一項開放標簽、隨機、單劑量試驗。此試驗包括62位男性和女性病人。該T2DM病人係經由飲食控制、服用二甲雙胍或噻唑啶二酮，以及其餘病人則在全部試驗過程中維持原先的治療法。T2DM病人經由皮下注射16毫克(腹(N＝8)；臂(N＝7)；或腿(N＝7))或64毫克(腹(N＝8)；臂(N＝8)；或腿(N＝8))單一劑量之包含序列辨識編號：1的醫藥組成物。健康自願者經由腹部皮下注射16毫克(N＝8)或64毫克(N＝8)的活性化合物。因此，總共16位健康自願者接受活性化合物以及46位T2DM病人接受活性化合物。
在T2DM病人中，比較全部注射部位以及稍大於比例之劑量的藥效。在健康者與T2DM病人之間進行比較。其AUC的濃度曲線及箱形圖分別示於第1和2圖。藥物動力學參數摘錄於表5。AUC(第一週)代表投藥後一週期間之濃度對時間的曲線下面積。AUC(0~∞)代表從投藥後根據序列辨識編號：1的排泄速率推論至無窮遠時間之濃度對時間的曲線下面積。對六位接受16毫克劑量濃度的病人而言，其資料無法估計序列辨識編號：1的排泄速率。其無法推論至無窮遠的時間，因此未計算這些病人的AUC(0~∞)。
實例5
此實例提供實例4所述病人的藥效動力學曲線。在此試驗中調查單一劑量之包含序列辨識編號：1醫藥組成物的藥效動力學曲線以及包括序列辨識編號：1對T2DM病人體內之葡萄糖、胰島素、升糖激素和C－肽的效應。在治療之前T2DM病人係進行飲食控制、使用二甲雙胍或噻唑啶二酮。病人接受單一劑量之包含序列辨識編號：1醫藥組成物的方法如下：如實例4中所述將16毫克或64毫克的單一劑量化合物經由腹部皮下注射至16位健康正常自願者，或投與至46位T2DM病人的手臂、腿部或腹部。投藥後的48小時在早餐前測定其禁食後的葡萄糖。投藥後的48小時的早餐後4－小時期間測定餐後(4－小時)的葡萄糖濃度曲線。
不同部位的各種投與劑量對降低葡萄糖濃度而言具有一致性。64毫克的劑量在臨床上及統計學上可明顯降低餐後葡萄糖(4－小時加權平均葡萄糖)及禁食後血漿葡萄糖(FPG)的濃度。葡萄糖的數據示於表6。
亦將先於本申請專利範圍的任何專利申請案以上述特定公告及參考文獻的方法併入於此以供參照其全文。
第1圖：序列辨識編號：1在第II型糖尿病患者體內之平均(95%)血漿濃度(nM ELISA)對時間(小時)的藥物動力學曲線。
第2圖：序列辨識編號：1於不同注射部位(腹、腿、臂)和劑量投與第II型糖尿病患者的體內濃度(AUC(0~inf ))箱形圖。
第3圖：序列辨識編號：1。
<110> 美商史密斯克萊美占公司
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<160> 2
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 645
<212> PRT
<213> 人類
<400> 1
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> 人類
<220>
<221> VARIANT
<222> 31
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 2

Claims (7)

  1. 一種用於皮下注射的醫藥組成物，包含約0.25毫克至約104毫克量之具有SEQ ID NO：1胺基酸序列的多肽、甘露糖醇、二水海藻糖、聚山梨糖醇80以及磷酸鹽緩衝液以及注射水，且可在一周的期間提供至少約0.6nM之最高血漿濃度的多肽以及提供至少約3.5nM x天之曲線下面積值的多肽。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，在一週期間內可提供至少約0.6nM至約319nM之SEQ ID NO：1之最高血漿濃度以及至少約3.5nM x天至約1936nM x天之曲線下面積值的多肽。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，在一週期間內可提供至少約8nM至約54nM之SEQ ID NO：1之最高血漿濃度以及至少約29nM x天至約245nM x天之AUC(第一週)的多肽，其中該組成物包含約16mg至約64mg的多肽。
  4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該多肽以25毫克/毫升重建於該緩衝液。
  5. 一種用於治療第二型糖尿病的醫藥組成物，包含約24毫克至約60毫克量之具有SEQ ID NO：1胺基酸序列的多肽、2.8%甘露糖醇、4.2%二水海藻糖、0.01%聚山梨糖醇80、pH 7.2磷酸鹽緩衝液以及注射水，其中當該醫藥組 成物以選自下列時間間隔投與時：每周一次、每14天一次、每4周一次及每月一次，該醫藥組成物提供至少約8nM至約54nM之最高血漿濃度的多肽以及在單一劑量後提供至少約99nM x天至約637nM x天之AUC(0-∞)的多肽。
  6. 一種用於皮下投與可增強GLP-1活性的醫藥組成物，包含16毫克至64毫克量之具有SEQ ID NO：1胺基酸序列的多肽、2.8%甘露糖醇、4.2%二水海藻糖、0.01%聚山梨糖醇80、pH 7.2磷酸鹽緩衝液以及注射水，當以選自下列時間間隔投與時：每周一次、每14天一次、每4周一次及每月一次，該醫藥組成物在一周的期間提供至少約0.6nM之最高血漿濃度的多肽以及至少約3.5nM x天之曲線下面積值的多肽。
  7. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥組成物的用途，係用於製造醫藥品。
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