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TWI401254B - 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物 - Google Patents

用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物 Download PDF

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Publication number
TWI401254B
TWI401254B TW095116362A TW95116362A TWI401254B TW I401254 B TWI401254 B TW I401254B TW 095116362 A TW095116362 A TW 095116362A TW 95116362 A TW95116362 A TW 95116362A TW I401254 B TWI401254 B TW I401254B
Authority
TW
Taiwan
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group
lower alkyl
sulfonylamino
decylamino
alkoxy
Prior art date
Application number
TW095116362A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200716624A (en
Inventor
Jayhong A Chong
Amy Ripka
Dennis John Underwood
Xiao Guang Zhen
Christopher M Fanger
Magdalene M Moran
Manfred Weigele
William C Lumma
Glenn Larsen
Anu Mahadevan
Peter Meltzer
Original Assignee
Hydra Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hydra Biosciences Inc filed Critical Hydra Biosciences Inc
Publication of TW200716624A publication Critical patent/TW200716624A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI401254B publication Critical patent/TWI401254B/zh

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Description

用於調節TRPV3功能之化合物
本發明係有關於用以預防或治療與TRPV3相關之疾病、失調症或病況的化合物與方法。
存在著各種介導離子流動通過細胞膜之離子通道蛋白。離子通道蛋白之適當表現與功能，係維持細胞功能、細胞內通訊等所必須。許多疾病乃因膜電位錯誤調節或鈣調控異常所導致的結果。由於離子通道在調制細胞膜電位及離子流通上極具重要性，故有興趣鑑定出能促進或抑制特定離子通道之藥劑，以做為研究工具及做為可能的治療劑。
一種此類通道為瞬間受體電位V3(TRPV3)通道。TRPV3係一種鈣可通透性通道，特別是一種鈣可通透之非選擇性陽離子通道。除了鈣離子外，TRPV3對其他陽離子例如鈉為可通透性。因此，TRPV3通道藉由調制諸如鈣與鈉離子等陽離子流通而調控膜電位。雖然非選擇性陽離子通道例如TRPV3可調制(尤其是)鈣離子流通，彼等在機械理論上卻與電壓控制之鈣通道不同。一般電壓控制之鈣通道係對膜去極化產生反應，並開啟以允許鈣從胞外介質流入，而造成細胞內鈣水平或濃度增加。反之，其為非選擇性陽離子通道之TRP通道，一般係由訊號傳導控制、持續時間長且產生較長期的離子濃度變化。此等機械理論上之差異伴隨著電壓控制與TRP通道間的結構差異。因此，雖然許多各種通道作用在於調節各類型細胞中，及於對多數刺激之反應中的離子流通與膜電位，但重點係辨識不同類離子通道間之顯著結構、功能及機械理論上的差異。
TRPV3功能已預期在於(特別是)接收與傳遞疼痛。於是，可希望地鑑定及製造出能調制一或多種TRPV3功能之化合物。此類化合物具有各種活體外與活體內之用途。
 概述
達到細胞恆定之一重要層面係，在各種細胞類型發展及對多種刺激產生反應的期間，維持適當離子濃度。有多數不同類型離子通道藉由使離子通過細胞膜移入及移出細胞，並藉由使離子通過胞內胞器膜，包括(例如)內質網、肌質網、粒線體及胞吞性胞器包括內體與溶酶體，移動離子進於細胞內而作用以維持細胞恆定性。其一此類離子通道為非選擇性陽離子通道TRPV3。TRPV3具陽離子可通透性，且屬於較大之TRP離子通道家族。
TRP離子通道已被分類成至少六組群：TRPC(短)、TRPV(類香草素vanilloid)、TRPM(長，促黑素抑制素)TRPP(聚胱胺酸)、TRPML(黏脂質)與TRPA(ANKTMI)。TRPC組以其序列同源性及功能相似性，可分成4個次家族(TRPC1、TRPC4,5、TRPC3,6,7及TRPC2)。目前TRPV家族具有6個成員。TRPV5與TRPV6彼此間較與TRPV1、TRPV2、TRPV3或TRPV4更親近。TRPV3與TRPV4關係最近，而其與TRPV1及TRPV2之關係較與TRPV5及TRPV6更親近。TRPM家族具有8個成員。組成包括下列：基本成員TRPM1(促黑素抑制素或LTRPC1)、TRPM3(KIAA16或LTRPC3)、TRPM7(TRP－PLIK、ChaK(1)、LTRPC7)、TRPM6(ChaK2)、TRPM2(TRPC7或LTRPC2)、TRPM8(Trp－p8或CMR1)、TRPM5(Mtr1或LTRPC5)及TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPA家族之唯一哺乳動物成員為ANKTM1。TRPML家族係由黏脂質所組成，其包括TRPML1(黏脂質1)、TRPML2(黏脂質2)與TRPML3(黏脂質3)。TRPP家族係由兩群通道所組成：該等據推測具有六個跨膜功能域者，及該等具有11個者。TRPP2(PKD2)、TRPP3(PKD2L1)、TRPP5(PKD2L2)皆被推測具有六個跨膜功能。TRPP1(PKD1,PC1)、PKD－REJ與PKD－1L1皆被認為具有11個跨膜功能域。
TRP通道構成一類大且重要之涉及調制細胞恆定性的通道。本發明提供可調制至少一種TRP家族成員之方法與組成物。特別地，本發明提供用於拮抗TRPV3功能之方法與組成物。調制TRPV3之功能可提供一種用於調制鈣恆定性、鈉恆定性、胞內鈣水平、膜極化作用(靜息膜電位)及/或細胞中陽離子水平的方法。可調制一或多種TRPV3功能之化合物可用於許多方面，包括(但不限定於)維持鈣恆定性、維持鈉恆定性、調制胞內鈣水平、調制膜極化作用(膜電位)、調制陽離子水平；及/或治療或預防與鈣恆定性、鈉恆定性、鈣或鈉恆定性失調、或膜極化/過極化作用(包括興奮過低與過度)相關之疾病、失調症或病況，及/或治療或預防與調節或錯誤調節TRPV3表現或功能相關之疾病、失調症或病況。此外，本發明(於某些具體態樣)提供拮抗TRPV3功能與一或多種其他TRP通道之功能的方法及組成物。
本申請案提供可調制TRPV3功能之化合物。亦提供利用此等化合物之方法。某些具體態樣提供調制細胞中TRPV3功能之方法，其包含對該細胞投藥有效量能抑制TRPV3所介導之電流的化合物。某些具體態樣提供調制細胞中TRPV3功能之方法，其包含對該細胞投藥有效量能抑制TRPV3所介導之電流的化合物，其中該化合物抑制由TRPV3所介導之階段II向外電流。某些具體態樣亦提供預防或治療個體中與TRPV3功能相關之疾病或病況，其包含對該個體投藥治療上有效量能抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物係抑制由TRPV3所介導之階段II向內電流。某些具體態樣提供調制細胞中TRPV3功能之方法，其包含對該細胞投藥有效量可抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物抑制由TRPV3所介導之階段I向內電流。某些具體態樣亦提供預防或治療個體中與TRPV3功能相關之疾病或病況，其包含對該個體投藥治療上有效量可抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物係抑制由TRPV3所介導之階段I向外電流。某些具體態樣提供調制細胞中TRPV3功能之方法，其包含對該細胞投藥有效量抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物係抑制由TRPV3所介導之階段II向內電流。某些具體態樣亦提供預防或治療個體中與TRPV3功能相關之疾病或病況，其包含對該個體投藥治療上有效量抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物係抑制由TRPV3所介導之階段II向內電流。某些具體態樣提供調制細胞中TRPV3功能之方法，其包含對該細胞投藥有效量抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物抑制由TRPV3所介導之階段I向內電流。某些具體態樣亦提供預防或治療個體中涉及TRPV3活化，或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之疾病或病況，其包含對該個體投藥治療上有效量抑制TRPV3功能之化合物，其中該化合物係抑制由TRPV3所介導之階段I向內電流。於前述中，本發明又另提供同時抑制階段I向外電流與階段II向外電流之化合物及方法。而且，於前述中，本發明提供抑制階段I向內電流與階段II向內電流之化合物及方法，以及抑制階段I與階段II電流之任意組合的化合物。應注意，抑制特定電流意指化合物於活體外或活體內分析中，可抑制該電流(例如階段I向內、階段I向外、階段II向內及/或階段II向外)之能力。於活體內或活體外分析中抑制特定電流，可做為該特別化合物之特殊功能的代表。
由TRPV3所介導之二階段電流經論述於(例如)Chung等人(Chung等人，2005,生物化學期刊280：15928－15941)。簡言之，TRPV3之特有性質為在電流過程中有相變化。在重複刺激時電流－電壓關係改變，而致使向內電流量顯著增加。為求簡單，已描述兩階段TRPV3電流：階段I與階段II。貫通全文，吾等已定義階段I為其顯示向外電流震幅(於＋100 mV)對向內電流震幅(於－120 mV)之比例為10：1或更大的電流。換言之，電流顯示強的向外整流及最小的向內電流。階段II係定義為向外電流震幅(於＋100 mV)對向內電流震幅(於－120 mV)之比例為2：1或更小。於此情況下，電流－電壓關係呈相當線性。
以下所列文獻係例舉關於TRPV3之結構與功能的技藝狀況(Ramsey等人(2006)生理學年度回顧68：619－647；Clapham.(2003)自然426：517－524；許等人(2002)自然418：181－186；Clapham等人(2001)自然神經科學回顧2：387－396)。前列文獻完整地以引用方式納入本文。
本發明之一方面係關於用以藉由投藥可抑制由TRPV3所介導之電流的TRPV3拮抗劑，而治療或預防涉及TRPV3活化，或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的方法。以下更詳盡描述其具有經測量得抑制TRPV3之IC50值為10微莫耳濃度或更少、1微莫耳濃度或更少、500毫微莫耳濃度或更少、100毫微莫耳濃度或更少及甚至10毫微莫耳濃度或更少之TRPV3拮抗劑。於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑係以1微莫耳濃度或更少之IC50值，且更甚者以500毫微莫耳濃度或更少、100毫微莫耳濃度或更少、25毫微莫耳濃度或更少及甚至10毫微莫耳濃度或更少之IC50值，抑制向內與向外TRPV3－所介導電流之其一或二者。於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑係以5微莫耳濃度或更少，且甚至更佳地係以1微莫耳濃度或更少，抑制至少95%由TRPV3－所介導之電流。
於某些具體態樣，標的TRPV3拮抗劑係以較其對一或多種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、TRPV1、粒線體單向轉運蛋白及hERG通道活性之抑制作用之IC50值低至少一個數量級，且甚至更佳地低二或甚至三個數量級之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50值低至少一個數量級，且甚至更佳地低二或甚至三個數量級之IC50值抑制TRPV3。於某些具體態樣，可基於具有對TRPV1抑制作用之IC50值大於10微莫耳濃度，而選出對TRPV3具有相對於TRPV1的選擇性之標的TRPV3拮抗劑。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑係以10微莫耳濃度或更少之IC50值，抑制一或多種TRPV2、TRPV4、ANKTM1及/或TRPM8。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑具有以該化合物治療病況之治療指數(T.I.)為10或以上，且甚至更佳地具有T.I.為至少25、50或甚至100。
於較佳具體態樣中，TRPV3抑制劑具有之IC50值(於該濃度下)不會於患者造成QT間期增長，或改變患者之體溫調節。
於某些具體態樣，TRPV3抑制劑係用於治療或緩解疼痛。可使用TRPV3抑制劑治療之例舉性疼痛類型包括(但不限定於)感受傷害性疼痛、發炎性疼痛與神經病變疼痛。可以TRPV3抑制劑治療之疼痛可能是慢性或急性。
於某些具體態樣，TRPV3抑制劑為非-麻醉劑且具有少或無麻醉劑之副作用。於某些具體態樣，TRPV3抑制劑可用於治療或緩解疼痛，而具有較麻醉性疼痛舒緩劑少的副作用。以有效量TRPV3抑制劑治療時可實質上不出現之例舉性副作用包括，一或多種眼球突出、猝倒、胃能動性破壞、及抑制體內未受損傷區域之感覺。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑為“小分子”，例如為具有分子量為2000 amu或更少之有機分子。例舉性TRPV3拮抗劑包括式I化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph、OArl、SArl或N(U)(Arl)；R代表H或低碳數烷基；X代表CH2 、O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；n為1，或當X為CH2 時，n為1或2；Arl代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；Ph代表經取代或未經取代之苯基環，視需要地與經取代或未經取代之5－至7－員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環稠合；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，或U、N與R'一起形成5－至7－員雜環基環，或U、Arl與N一起形成與Arl之芳基或雜芳基環稠合的環，藉此而形成雙環結構；R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣，R為H，W為O或S，且X為O或S。
於某些具體態樣，X為CH2 。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑係以式Ia或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥表示： 其中：Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph、OArl、SArl或N(U)(Arl)；R代表H或低碳數烷基；X代表O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；Arl代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；Ph代表經取代或未經取代之苯基環，視需要地與經取代或未經取代之5－至7－員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環稠合；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，或U、N與R'一起形成5－至7－員雜環基環，或U、Arl與N一起形成與Arl之芳基或雜芳基環稠合的環，藉此而形成雙環結構；且R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基。
於式I 與Ia 之某些具體態樣中，Y為N(U)(Arl)，且於此類具體態樣中Y可代表(例如) 其中：R1 與R2 (各獨立地)為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低碳數烷基；且n代表1、2或3。於前述化合物之某些具體態樣中，下列其中一或多種情況為真：．Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑；．各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；．各R2 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於式I 與Ia 之某些較佳具體態樣中，Y代表 其中R1 與R2 (各獨立地)為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。甚至更佳地，個別獨立地，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且個別獨立地，R2 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
為進一步說明，Y可代表 其中R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基，且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
於式I 與Ia 之某些較佳具體態樣中，Ar代表 其中：Cy代表芳基或雜芳基環；Z代表O、S、NR1 1 、CF2 或C(CN)2 ；R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 a )；且R2 a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
例如，Cy可代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑，且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，A代表N，且Z代表O或S。
為進一步說明，Ar可代表 其中：Z代表O、S、NR1 1 、CF2 、NR或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 a )；R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2 a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。於某些較佳具體態樣中，Z代表O或S；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些較佳具體態樣中，Ar可代表 其中：Z代表O、S、NR1 1 、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 a )；R3 個別獨立地代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2 a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。較佳地Z代表O或S，且R3 (個別獨立地)代表H、低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
於式I 與Ia 之某些較佳具體態樣中，Ar代表 其中：G'代表N或C(R5 )；R3 為不存在或代表一或多個位於Cy上的取代基；R5 代表H或一個取代基；R4 代表H或一個取代基；且Cy代表芳基或雜芳基環。某些較佳具體態樣中，Cy可為苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。於某些較佳具體態樣中，R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R4 與R5 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於又其他具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式V化合物或其鹽類，溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、NR1 1 、CF2 或C(CN)2 ；R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；且D代表O或N。
於式V 之某些較佳具體態樣中，X代表S且D代表O；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
為進一步說明，TRPV3拮抗劑可由式Va表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。例如，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。於甚至更佳之具體態樣中，R1 代表H；R2 代表H或CH3 且其位於對應環系之N的鄰位上；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代基。
於又另一例舉說明中，TRPV3拮抗劑可由式Vb表示： 其中R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。例如，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。於某些具體態樣中，R1 、R2 與R3 為不存在。
於又其他具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式VI化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R4 (個別獨立地)代表H或一個取代基；D代表O或N；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣中，X代表S且D代表O。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIa表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R4 代表H或一個取代基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。於其他較佳具體態樣中，R1 與R2 為不存在；R3 代表位於對應環系之N的對位上之甲氧基；且R4 代表氰基。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIb表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R4 代表H或一個取代基。例如，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。
於又其他說明性具體態樣中，化合物可由式II表示，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：W代表O或S；X'代表NR1 2 ；R1 2 代表H或低碳數烷基；Ar與Ar'獨立地代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。例如，Ar可代表苯基，而Ar'亦然。
於又其他說明性具體態樣中，化合物可由式III表示，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：Ar代表取代或未經取代之芳基或雜芳基環；Q代表O、S、NR或CH2 ；R(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；R'代表H或經取代或未經取代之低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R"(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；V為不存在或代表C=O、C=S或SO2 ；W代表氫鍵接受者，例如=O、=S、胺基、羥基或醚；E代表H、經取代或未經取代之低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基、或鹵素、羰基(例如酯、羧基或甲醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、酮、醛、胺基、醯基胺基、醯胺基、脒基、氰基、硝基、偶氮基、碸基、亞碸基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基或磷醯基；x代表0或1其中當x為0時，支撐W與V之碳係直接藉由單或雙鍵連接；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣中，式III化合物具有下列一或多項特徵：Q代表S或CH2 ；R代表H；R'代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；R"代表低碳數烷基；且/或E代表CO2 Me或CO2 Et。
TRPV3拮抗劑之其他說明性具體態樣包括，可由式IV表示之化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：Ar與Ar'代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；R(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；X(個別獨立地)代表O、S、NR、CF2 或CR2 ；M(個別獨立地)代表經取 代或未經取代之亞甲基；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。例如於某些具體態樣中，式IV化合物具有下列一或多項特徵：Ar與Ar'代表苯基或吡啶基環；R代表H；X代表O或S；M代表CH2 。
本發明之TRPV3拮抗劑可用作為預防或治療各種失調症疾病況之一部份，包括(但不限定於)急性與/或慢性疼痛、觸覺敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、口腔黏膜炎、癌症疼痛、膀胱炎、與克隆氏症及腸躁症(IBS)相關之疼痛、類風溼性關節炎、格里森-哥帕藍症候群(較常稱為灼熱腳症候群)、灼熱口症候群(BMS)及咳嗽，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
TRPV3拮抗劑可單獨投藥或與其他治療劑組合。例如，將TRPV3拮抗劑共同與一或多種消炎劑、抗痤瘡劑、消皺紋劑、消疤劑、抗牛皮癬劑、抗增生劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗敗血症劑、抗偏頭痛劑、去角質劑或毛髮生長抑制劑結合進行投藥。
TRPV3拮抗劑可以局部、口服、經皮、經直腸、經陰道、非經腸道、鼻內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、被膜內、眼框內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮膚下、表皮下、關節內、被膜下、蛛網膜下、脊柱內、胸骨內或藉由吸入方式進行投藥。
於某些較佳具體態樣中，TRPV3拮抗劑係以局部方式進行投藥。
於某些較佳具體態樣中，TRPV3拮抗劑係以口服方式進行投藥。
於某些較佳具體態樣中，TRPV3拮抗劑係以非經腸道方式進行投藥。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以預防、治療或減輕急性疼痛、慢性疼痛、碰觸過敏、搔癢過敏之徵候與症狀，或做為治療燒傷之一部份，(例如)手術後疼痛、癌症疼痛或神經病變疼痛。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以預防、治療或減輕偏頭痛之徵候與症狀。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以預防、治療或減輕選自糖尿病性神經病變、發炎、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、失禁、膀胱炎、發燒、熱潮紅及咳嗽之失調症或病況的徵候與症狀。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以預防、治療或減輕骨關節炎之徵候與症狀。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以預防、治療或減輕類風溼性關節炎之徵候與症狀。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以預防、治療或減輕黏膜炎之徵候與症狀。
於某些較佳具體態樣中，係投藥TRPV3拮抗劑以促進 患者毛髮脫落或抑制毛髮生長。
本發明之又另一方面係關於TRPV3拮抗劑，例如以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3向內由TRPV3所介導之電流的小分子藥劑，用於製造供預防、治療或減輕涉及TRPV3活化，或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之疾病、失調症或病況的症狀之醫藥品的用途。
本發明之另一方面係關於一種醫藥製劑，其包含以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制向內由TRPV3所介導之電流的藥劑；與醫藥上可接受之賦形劑或溶劑，其中該藥劑係以可提供於患者體內有效預防、治療或減輕涉及TRPV3活化，或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之疾病、失調症或病況的症狀之量的劑量形式所提供。於某些較佳具體態樣中，該醫藥製劑不會於患者造成QT間期增長。
於某些說明性具體態樣中，該醫藥製劑包含以較其對NaV 1.2功能、TRPV1功能、TRPV5功能、TRPV6功能、粒線體單向轉運蛋白功能及HERG功能之抑制作用之IC50值，低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3所介導之電流的藥劑；與醫藥上可接受之賦形劑或溶劑，其中該藥劑係以可提供於患者體內有效預防、治療或減輕涉及TRPV3活化，或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之疾病、失調症或病況的症狀，但不會造成QT間期增長之量的劑量形式所提供。
於另一說明性具體態樣中，該醫藥製劑包含以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制熱誘導TRPV3所介導之電流 的藥劑；與醫藥上可接受之賦形劑或溶劑，其中該藥劑係以可提供於患者體內有效預防、治療或減輕涉及TRPV3活化，或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之疾病、失調症或病況的症狀，但不會造成QT間期增長之量的劑量形式所提供。
一種較佳製劑為用以於皮膚或黏膜中減低TRPV3活性之局部調配物，其包含以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制2-APB(2-胺基乙基二苯基硼酸酯)與熱誘導之TRPV3所介導之電流的藥劑。
另一種較佳製劑為可去除式貼布或繃帶，其包含：(i)聚合物底層；及(ii)以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制2-APB與熱誘導之TRPV3所介導之電流的藥劑。
又另一種說明性調配物為用於敷用至動物個體之脫皮劑組成物，其包含局部用載劑；一或多種選自羧酸、酮基酸、α-羥基酸類、β-羥基酸類、類視黃醇、過氧化物與有機醇類之脫皮劑成份，該一或多種脫皮劑成份總含量為至少約12%(以重量計)，且能夠誘導皮膚刺激並作用於使該個體皮膚脫落；以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制2-APB與熱誘導之TRPV3所介導之電流的藥劑，該藥劑之含量當施用於皮膚時，可有效提供鎮痛、抗-刺激及/或消炎之作用。
又另一項具體態樣為用於口服投藥之鎮咳組成物，其包含以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制2-APB與熱誘導之TRPV3所介導之電流的藥劑；與口服上可接受之醫藥 載體，呈基於水性的液體或可溶於口中的固體，選自糖漿、酏劑、懸浮液、噴霧劑、菱刻錠劑、可咀嚼菱刻錠劑、粉末與可咀嚼片劑之形式。此類鎮咳組成物可包括一或多種用於治療咳嗽、過敏或氣喘之額外藥劑，其選自：抗組織胺、5-脂肪氧合酶抑制劑、白三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺素能受體促動劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺素能受體促動劑、肥大細胞安定劑、祛痰藥、NK1、NK2與NK3速激肽受體拮抗劑及GABAB促動劑。
又另一項具體態樣係含有用於肺部或鼻部遞送，之氣溶膠醫藥組成物的定量劑量氣溶膠配藥器，其包含以1微莫耳濃度或更少之IC50值抑制2-APB與熱誘導之TRPV3所介導之電流的藥劑。例如其可為定量劑量吸入器、乾粉式吸入器或空氣噴射噴霧器。
另一項具體態樣係用於眼部投藥之演用軟膏或眼藥水。此類眼用組成物可用於治療或減輕眼部疼痛，包括因眼睛磨損造成之疼痛或手術後疼痛。
本發明亦包括特定新穎化合物，包括該等化合物之經純化製劑。例如，本發明提供式VII化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 '代表一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；且D代表O或N。於某些較佳具體態樣中：X代表S而D代表O；且/或R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；而R2 '、R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIIa表示： 其中：R1 代表H或一個取代基；R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R2 '代表一個取代基。於某些較佳具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。於更佳之具體態樣中，各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基。於某些具體態樣中，各R2 為不存在或係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且各R3 為不存在或係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R1 與R2 為不存在；R2 '代表CH3 ；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代基。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIIb表示： 其中：R1 代表H或一個取代基；R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R2 '代表一個取代基。
舉例而言，R1 可選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些較佳具體態樣中，R1 係獨立地選自H、低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基。
於某些較佳具體態樣中，R2 為不存在或各R2 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R1 、R2 與R3 為不存在。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑係以式VIII或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥表示： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；G代表N或C(R3 )；R1 與R2 (各獨立地)為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；n代表1、2或3；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低數烷基；且D代表O或N。
於某些具體態樣中，Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
於某些具體態樣中，X代表S且D代表O。
於某些具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑可由式VIIIa表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。
於某些具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑係以式IX或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥表示： 其中：A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 '代表H、鹵素、烷氧基、低碳數烷基、過氟烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 "代表H、鹵素、低碳數烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a；R3 a 代表胺基、雜環基、羧基、酯、芳基或雜芳基；且D代表O或N，其條件為當R'為H時，R"不為H或低碳數烷基，且當R'為鹵素時，R"不為H。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為可由式IXa表示之化合物： 其中R1 代表H或一個取代基；R2 為不存在或代表一個取代基；R3 為不存在或代表一個取代基；R3 '代表H、鹵素、烷氧基、低碳數烷基、過氟烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 "代表H、鹵素、低碳數烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 a 代表胺基、雜環基、羧基、酯、芳基或雜芳基；且D代表O或N，其條件為當R'為H時，R"不為H或低碳數烷基，且當R'為鹵素時，R"不為H。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式X化合物或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；且D代表O或N。
於某些較佳具體態樣中，X代表S而D代表O。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為可由式Xa表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，R1 為H；且R2 與R3 為不存在。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為由式Xb表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。
於某些具體態樣，其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式XI化合物或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 b 代表一個取代基；且D代表O或N。
於某些較佳具體態樣中，X代表S而D代表O。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3 b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為由式XIa表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R3 b 代表一個取代基。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3 b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，R1 為H；R2 與R3 為不存在；且R3 b 為鹵素。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為可由式XIb表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R3 b 代表一個取代基。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3 b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
 發明詳述
細胞恆定性為涉及(特別是)調節離子流通與膜電位之調節系統總和的結果。細胞恆定性(至少一部份)係藉由離子通過細胞膜移入與移出細胞，以及藉由使離子通過胞內胞器膜，包括(例如)內質網、肌質網、粒線體及胞吞性胞器，包括內體與溶酶體進於細胞內而達成。
離子通過細胞膜之移動係藉由特定蛋白質來完成。TRP通道為一個非選擇性陽離子通道大家族，其功能在於協助調節離子流通與膜電位。TRP通道被次分成6個次家族，包括TRPV(類香草素受體)家族。TRPV3為TRP通道中TRPV類之一員。
諸如TRPV3等非選擇性陽離子通道，可調制鈣與鈉離子流通過細胞膜。鈉與鈣流入導致細胞之去極化作用。此增加電壓控制之離子通道將到達活化作用所需閥值的可能性。結果，非選擇性陽離子通道之活化能夠增加電可激活性，並增加發生電壓－依賴性事件之頻率。電壓依賴性事件包括(但不限定於)神經元動作電位、心臟動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮及骨骼肌收縮。
TRPV3亦高度表現於皮膚中。於角質形成細胞層中，刺激TRPV3導致包括間白素－1之炎症介質釋出。因此，TRPV3亦可能在調節因炎症刺激釋出所導致之發炎與疼痛上扮演重要角色(徐等人，2006)。
TRPV3為經表現於皮膚細胞(參見，例如，皮耶爾等人(2002)科學296：2046－2049)，及背神經節、三叉神經節、脊髓與腦(參見，例如，徐等人(2002)自然418：181－185；史密斯等人(200)自然418：186－188)中之熱敏感性通道。可用於供鑑定可調制TRPV3功能之化合物的篩檢分析(如本文所述)之特別TRPV3蛋白，包括(但不限定於)人類TRPV3、小鼠TRPV3與果蠅TRPV3。美國專利申請案公開號2004/0009537(“'537公開案”)揭示相當於人類、小鼠與果蠅TRPV3之序列。例如，'537公開案之SEQ ID NO 106與107分別相當於人類核酸及胺基酸序列。'537公開案之SEQ ID NO 108與109分別相當於小鼠核酸及胺基酸序列。果蠅蛋白經比對大約49%蛋白長度，發現與人類蛋白具有約25%同一性及41%同源性，而經比對大約49%蛋白長度，與小鼠蛋白具有約26%同一性及42%同源性。
其他例舉性人類TRPV3核酸及胺基酸序列經揭示於GenBank之登記號碼如下：gi：21912412(登記號碼AJ487035)；gi：21435923(登記號碼AF514998)；gi：22651775(登記號碼AY118268)；gi：85397600(登記號碼BC104868)；及gi：22651773(登記號碼AY118267)。以此等登記號碼提供之TRPV3序列與揭示，係完整地以引用方式併入本文。抑制TRPV3之一或多種功能或活性之化合物，根據本發明，可抑制任一種本文所提供TRPV3之一或多種功能。而且，抑制TRPV3之一或多種功能或活性之化合物，根據本發明，可抑制由其於嚴苛條件(包括0.2X SSC於65℃之漂洗步驟)下，與本文所提供之TRPV3核酸序列雜交的核酸序列所編碼之TRPV3蛋白的一或多種功能。
TRPV3係以與(尤其是)疼痛中所扮演角色一致之形式表現。TRPV3經表現於含有痛覺神經元(傷害感受器)之組織中。傷害感受器介導對於力、熱、冷、化學物與發炎之反應。此外，表現高程度TRPV3之皮膚在疼痛方面扮演顯著角色。其他暗示TRPV3於疼痛方面之證據包括，對疼痛刺激顯現異常反應之TRPV3剔除小鼠。其他證據指出，於報導呈現顯著疼痛之乳癌患者的皮膚細胞中TRPV3表現增加(Gopinath等人，2005)。
於是，調制TRPV3蛋白之功能可提供，一種調制鈣恆定性、鈉恆定性、膜極化作用及/或胞內鈣水平之方法，而且調制TRPV3蛋白功能之化合物可用於許多方面，包括(但不限定於)維持鈣恆定性、調制胞內鈣水平、調制膜極化作用、及治療或預防與鈣及/或鈉恆定性及恆定失調相關之疾病、失調症或病況。於一項具體態樣中，調制TRPV3功能之化合物可用於治療(完全或部份)因TRPV3活性之調節或失調所引起或惡化的疾病、損傷、失調症或病況。於一項具體態樣中，抑制TRPV3功能之化合物可用於治療(完全或部份)因TRPV3活性之調節或失調所引起或惡化的疾病、損傷、失調症或病況。於又另一項具體態樣中，抑制TRPV3功能之化合物可用於治療疼痛。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑為“小分子”，例如為具有分子量為2000 amu或更少之有機分子。例舉性TRPV3拮抗劑包括式I化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph、OArl、SArl或N(U)(Arl)；R代表H或低碳數烷基；X代表CH2 、O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；n為1，或當X為CH2 時，n為1或2；Arl代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；Ph代表經取代或未經取代之苯基環，視需要地與經取代或未經取代之5－至7－員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環稠合；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，或U、N與R'一起形成5－至7－員雜環基環，或U、Arl與N一起形成與Arl之芳基或雜芳基環稠合的環，藉此而形成雙環結構；R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣，R為H，W為O或S，且X為O或S。
於某些具體態樣，X為CH2 。
於某些具體態樣，TRPV3拮抗劑係以式Ia或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥表示： 其中：Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph、OArl、SArl或N(U)(Arl)；R代表H或低碳數烷基；X代表O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；Arl代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；Ph代表經取代或未經取代之苯基環，視需要地與經取代或未經取代之5－至7－員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環稠合；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，或U、N與R'一起形成5－至7－員雜環基環，或U、Arl與N一起形成與Arl之芳基或雜芳基環稠合的環，藉此而形成雙環結構；且R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基。
式I與Ia之例舉性化合物包括：
其他例舉性式I化合物列示於圖14。圖14列示各種不同式I化合物對TRPV3之SAR。
於式I 與Ia 之某些具體態樣中，Y為N(U)(Ar1)，且於此類具體態樣中Y可代表(例如) 其中：R1 與R2 (各獨立地)為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低碳數烷基；且n代表1、2或3。於前述化合物之某些具體態樣中，下列其中一或多種情況為真：．Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑；．各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；．各R2 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於式I 與Ia 之某些較佳具體態樣中，Y代表 其中R1 與R2 各(獨立地)為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。甚至更佳地(個別獨立地)，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且個別獨立地，R2 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
為進一步說明，Y可代表 其中R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基，且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
於式I與Ia之某些較佳具體態樣中，Ar代表 其中：Cy代表芳基或雜芳基環；Z代表O、S、NR1 1 、CF2 或C(CN)2 ；R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 a )；且R2 a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
例如，Cy可代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑，且R3 可為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，A代表N，且Z代表O或S。
為進一步說明，Ar可代表 其中：Z代表O、S、NR1 1 、CF2 、NR或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 a )；R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2 a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。於某些較佳具體態樣中，Z代表O或S；且R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些較佳具體態樣中，Ar可代表 其中：Z代表O、S、NR1 1 、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 a )；R3 個別獨立地代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2 a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。較佳地Z代表O或S，且R3 (個別獨立地)代表H、低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
於式I 與Ia 之某些其他較佳具體態樣中，Ar代表 其中：G'代表N或C(R5 )；R3 為不存在或代表一或多個位於Cy上的取代基；R5 代表H或一個取代基；R4 代表H或一個取代基；且Cy代表芳基或雜芳基環。某些較佳具體態樣中，Cy可為苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。於某些具體態樣中，R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R4 與R5 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於又其他具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式V化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、NR1 1 、CF2 或C(CN)2 ；R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基；R1 1 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；且D代表O或N。
於式V 之某些較佳具體態樣中，X代表S且D代表O；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
為進一步說明，TRPV3拮抗劑可由式Va所表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。例如，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。於甚至更佳之具體態樣中，R1 代表H；R2 代表H或CH3 且其位於對應環系之N的鄰位上；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代基。
於又另一例舉說明中，TRPV3拮抗劑可由式Vb所表示： 其中R1 、R2 與R3 為不存在，或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。例如，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。於某些具體態樣中，R1 、R2 與R3 為不存在。
於又其他具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式VI化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、NR1 0 、CF2 或C(CN)2 ；R1 0 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R4 (個別獨立地)代表H或一個取代基；D代表O或N；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣中，X代表S且D代表O。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIa表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R4 代表H或一個取代基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。於其他較佳具體態樣中，R1 與R2 為不存在；R3 代表位於對應環系之N的對位上之甲氧基；且R4 代表氰基。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIb表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R4 代表H或一個取代基。例如，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。於某些較佳具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。
於又其他說明性具體態樣中，化合物可由式II或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥表示： 其中：W代表O或S；X'代表NR1 2 ；R1 2 代表H或低碳數烷基；Ar與Ar'獨立地代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；且其中該化合物係以10毫微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。例如，Ar可代表苯基，Ar'亦可代表苯基。
具上式化合物之實例包括：
圖17列示各種不同式II化合物對TRPV3，及於某些實例中對其他通道之SAR。
於又其他說明性具體態樣中，化合物可由式III或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥代表： 其中：Ar代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；Q代表O、S、NR或CH2 ；R(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；R'代表H或經取代或未經取代之低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R"(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；V為不存在或代表C＝O、C＝S或SO2 ；W代表氫鍵接受者，例如＝O、＝S、胺基、羥基或醚；E代表H、經取代或未經取代之低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基、或鹵素、羰基(例如酯、羧基或甲醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、酮、醛、胺基、醯基胺基、醯胺基、脒基、氰基、硝基、偶氮基、碸基、亞碸基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基或磷醯基；x代表0或1其中當x為0時，該帶有W與V之碳係直接藉由單或雙鍵連接；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣中，式III化合物具有下列一或多項特徵：Q代表S或CH2 ；R代表H；R'代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；R"代表低碳數烷基；且/或E代表CO2 Me或CO2 Et。
例舉性式III化合物包括：
圖16列示各種不同式III化合物對TRPV3，及於某些實例中對其他通道之SAR。
於又其他說明性具體態樣中，化合物可由式IIIA或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥代表： 其中：R(個別獨立地)代表H或低碳數烷基，較佳地為H；R'代表經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基，較佳地為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R"(個別獨立地)代表H或低碳數烷基，較佳地為低碳數烷基，例如甲基；W代表O或S；E代表H、經取代或未經取代之低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基、或鹵素、羰基(例如酯、羧基或甲醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、酮、醛、胺基、醯基胺基、醯胺基、脒基、氰基、硝基、偶氮基、碸基、亞碸基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基或磷醯基，較佳地為醯基、氰基或硝基取代基，或為羧酸或其酯或醯胺衍生物，甚至更佳地為羧酸或其酯或醯胺衍生物，例如CO2 Me或CO2 Et；且Ar代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環。
TRPV3拮抗劑之其他說明性具體態樣包括，可由式IV表示之化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：Ar與Ar'獨立地代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；R(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；X(個別獨立地)代表O、S、NR、CF2 或CR2 ；M(個別獨立地)代表經取代或未經取代之亞甲基；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
於某些具體態樣中，式IV化合物具有下列一或多項特徵：Ar與Ar'代表苯基或吡啶基環；R代表H；X代表O或S；M代表CH2 。
具上式化合物之實例包括：
圖15列示不同式IV化合物對TRPV3，及於某些實例中對其他通道之SAR。
其他經申請人觀察亦可為TRPV3抑制劑之TRPV3拮抗劑的說明性具體態樣包括，可由下列結構式表示之化合物，或其鹽類、水合物、氧化代謝物或前藥：
圖18列示不同化合物對TRPV3之SAR。
本發明亦包括特定新穎化合物，包括該等化合物之經純化製劑。例如，本發明提供式VII化合物，或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 '代表一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；且D代表O或N。於某些較佳具體態樣中：X代表S而D代表O；且/或R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；而R2 '、R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIIa表示： 其中：R1 代表H或一個取代基；R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R2 '代表一個取代基。於某些較佳具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。於更佳之具體態樣中，各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基。於某些具體態樣中，各R2 為不存在或係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且各R3 為不存在或係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R1 與R2 為不存在；R2 '代表CH3 ；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代基。
於某些具體態樣中，化合物可由式VIIb表示： 其中：R1 代表H或一個取代基；R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R2 '代表一個取代基。
舉例而言，R1 可選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些較佳具體態樣中，R1 係獨立地選自H、低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基。
於某些較佳具體態樣中，R2 為不存在或各R2 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
於某些較佳具體態樣中，R1 、R2 與R3 為不存在。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑係以式VIII或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥表示： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；G代表N或C(R3 )；R1 與R2 (各獨立地)為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；Ar'代表芳基或雜芳基；n代表1、2或3；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低數烷基；且D代表O或N。
於某些具體態樣中，Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
於某些具體態樣中，X代表S而D代表O。
於某些具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑可由式VIIIa表示： 其中：R1 、R2 與R3 為不存在，或代表一或多個位於彼等所接附至之環上的取代基。
於某些具體態樣中，R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式IX化合物或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 '代表H、鹵素、烷氧基、低碳數烷基、過氟烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 "代表H、鹵素、低碳數烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 a 代表胺基、雜環基、羧基、酯、芳基或雜芳基；且D代表O或N，其條件為當R'為H時，R"不為H或低碳數烷基，且當R'為鹵素時，R"不為H。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為可由式IXa表示之化合物： 其中R1 代表H或一個取代基；R2 為不存在或代表一個取代基；R3 為不存在或代表一個取代基；R3 '代表H、鹵素、烷氧基、低碳數烷基、過氟烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 "代表H、鹵素、低碳數烷基、芳基、雜芳基或CHR3 a ；R3 a 代表胺基、雜環基、羧基、酯、芳基或雜芳基；且D代表O或N，其條件為當R'為H時，R"不為H或低碳數烷基，且當R'為鹵素時，R"不為H。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式X化合物或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；且D代表O或N。
於某些較佳具體態樣中，X代表S而D代表O。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為可由式Xa表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，R1 為H；且R2 與R3 為不存在。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為由式Xb表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基。
於某些具體態樣，其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為式XI化合物或其鹽類、溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥： 其中：X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 代表H或一個取代基；R2 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 (個別獨立地)代表H或一個取代基；R3 b 代表一個取代基；且D代表O或N。
於某些較佳具體態樣中，X代表S而D代表O。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3 b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為由式XIa表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R3 b 代表一個取代基。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3 b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於某些具體態樣中，R1 為H；R2 與R3 為不存在；且R3 b 為鹵素。
於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑為可由式XIb表示之化合物： 其中：R1 代表H或一個取代基；且R2 與R3 為不存在或代表一或多個位於其所接附至之環上的取代基；且R3 b 代表一個取代基。
於某些具體態樣中，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3 b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
於上述分子式之某些具體態樣中，取代基可包括下列一或多種：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基(其任一者本身可經進一步取代)、或鹵素、羰基(例如酯、羧基或甲醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、酮、醛、羥基、烷氧基、硫氫基、烷基硫基、胺基、醯基胺基、醯胺基、脒基、氰基、硝基、偶氮基、碸基、亞碸基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磷酸酯或磷醯基。
具上述結構式之化合物可用於製造，供治療任一種本文所揭示疾病之醫藥品。而且，TRPV3抑制劑(根據本發明)可用於製造，供治療任一種本文所揭示疾病之醫藥品。於某些具體態樣中，本發明之化合物(例如抑制劑)可用於治療疼痛。
具上述結構式之化合物可用於抑制TRPV3之活體外或活體內活性，且/或可供製造用以抑制TRPV3之活體外或活體內活性的醫藥品。TRPV3抑制劑(根據本發明)可用於抑制TRPV3之活性，且/或可供製造用以抑制TRPV3之活體外或活體內活性的醫藥品。
關於本發明之任一方面或具體態樣，TRPV3可經本發明化合物抑制或調制之一種例舉性功能為由TRPV3介導之電流(例如向內或向外階段I及/或階段II電流)。
於特別之具體態樣中係選擇使用小分子，因為其對於一種TRP同工型較對其他更具選擇性，例如其對TRPV3之選擇性較對TRPC6、TRPV5、TRPV6、TRPM8、TRPV1及/或TRPV4其中一或多者高10倍，且更佳地至少100－或甚至1000倍。於其他具體態樣中其差別較小，例如以較TRPM8、TRPV1及/或TRPV4強較佳至少兩倍、三倍、五倍或甚至十倍之程度抑制TRPV3。此等比較可(例如)經由比較其IC5 0 值而達成。
於某些具體態樣中，做為TRPV3拮抗劑之化合物係經選擇用以較對其他離子通道具選擇性地拮抗TRPV3，例如該化合物係以較其調制NaV 1.2、Cav1.2、Cav3.1、HERG及/或粒線體單向轉運蛋白活性之強度高至少一個數量級，較佳地至少強二個數量級，且甚至更佳地強三個數量級的強度值抑制TRPV3之活性。此等比較可(例如)經由比較其IC50 值而達成。
同樣，於特別之具體態樣中係選擇使用小分子，因為其除了TRPV3外，對其他一或多種標靶物缺乏顯著活性。例如，化合物具有對於抑制TRPC6、TRPV5、TRPV6、TRPV1、NaV 1.2、Cav1.2、Cav3.1、HERG及粒線體單向轉運蛋白其中一或多者之IC50 值高於500 nM，高於1 μM，或甚至高於10 μM。
於特定具體態樣中係選擇使用小分子，因為其可拮抗TRPV3與TRPM8、TRPV1及/或TRPV4之功能。雖然此類化合物選擇性地拮抗二種離子通道之功能，其IC50 值不需要相同。
於前述任意特定具體態樣中可選擇小分子，因為其能夠抑制由熱所誘導之TRPV3活化作用。於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑抑制由熱所誘導之TRPV3活化作用，及由2-APB所誘導之TRPV3活化作用。於某些具體態樣中，TRPV3拮抗劑抑制由熱所誘導之TRPV3活化作用，但不抑制由2-APB所誘導之TRPV3活化作用。
於前述任意特定具體態樣中可選擇小分子，因為其係以少於1 μM，或甚至少於700、600、500、400、300、200或100 nM之IC5 0 值抑制TRPV3功能。於其他具體態樣中係選擇小分子，因為其以少於50 nM，或甚至少於25、10或1 nM之IC5 0 值抑制TRPV3功能。
於前述任意特定具體態樣中，可基於對TRPV3功能之抑制速率選擇化合物。於一項具體態樣中，化合物係於少於5分鐘內，較佳地少於4、3或2分鐘內抑制TRPV3功能。於另一項具體態樣中，化合物係於少於1分鐘內抑制TRPV3功能。
於前述任意特定具體態樣中，TRPV3功能之小分子拮抗劑可抑制階段I向外電流、階段I向內電流、階段II向外電流、階段II向內電流或一或多種此等電流之任意組合。抑制一種以上前述電流之化合物可以相同或不同IC5 0 值執行該功能。於前述，化合物抑制某一特定階段I及/或階段II電流之能力可於活體外或活體內進行分析。可於一項活體外或活體內分析中抑制任一種前述電流之化合物，即被特徵化稱作抑制TRPV3功能之化合物。
於前述任意特定具體態樣中，抑制TRPV3之功能意指，某一功能(例如TRPV3所介導之電流)在有效量化合物存在下，相較於無該化合物存在下，或相較於無效量之化合物，被減低至少25%、30%、40%或50%。於某些其他具體態樣中，抑制TRPV3之功能意指，某一功能(例如TRPV3所介導之電流)在有效量化合物存在下，相較於無該化合物存在下，被減低至少50%、60%、70%、75%、80%、85%或90%。於又其他具體態樣中，抑制TRPV3之功能意指，某一功能(例如TRPV3所介導之電流)在有效量化合物存在下，相較於無該化合物存在下，被減低至少92%、95%、97%、98%、99%或100%。
於前述任意特定具體態樣中，TRPV3抑制劑係用於治療或改善疼痛。可使用TRPV3抑制劑治療之例舉性疼痛類型包括(但不限定於)感受傷害性疼痛、發炎性疼痛與神經病變疼痛。可以TRPV3抑制劑治療之疼痛可能是慢性或急性的。
於前述任意特定具體態樣中，TRPV3抑制劑可用於以較少副作用治療或改善疼痛。例如，TRPV3抑制劑可用於以(例如)嗎啡之麻醉作用治療或改善疼痛。
於前述任意特定具體態樣中，係使用(例如)膜片鉗分析或標準鈣流通測量法，於活體外測量IC5 0 值。可用於測量化合物之IC5 0 值的例舉性活體外方法，係經描述於實施例2與3。
無意受限於任何理論，化合物可藉由共價性或非共價性結合至部份TRPV3而抑制TRPV3之功能。或者，化合物可直接(例如)藉由與執行TRPV3功能必需之蛋白質或非蛋白質輔因子締合而抑制TRPV3之功能。習於該項技藝人士應瞭解，抑制性化合物可與TRPV3或其輔因子可逆地或不可逆地締合。其與TRPV3或其輔因子可逆地締合之化合物，甚至在解離後仍可持續抑制TRPV3之功能。
標的TRPV3抑制劑可單獨，或與其他醫藥上具活性之藥劑組合使用。此類其他醫藥上具活性之藥劑的實例包括(但不限定於)消炎劑(例如NSAIDS、激素與自體有效物質如皮質類固醇)、抗痤瘡劑(例如類視黃醇)、消皺紋劑、消疤劑、抗牛皮癬劑、抗增生劑(例如抗溼疹劑)、抗真菌劑、抗病毒劑、抗敗血症劑(例如抗菌劑)、局部麻醉劑、抗偏頭痛劑、去角質劑、毛髮生長刺激劑、毛髮生長抑制劑及其他用於治療皮膚疾病或病況之藥劑。某些活性劑屬於一種以上類型。
標的TRPV3抑制劑可單獨使用，或做為與其他適於特定欲受治療之疾病、病況、損傷或失調症的治療劑、療法或介入措施組合之治療性療程的一部份。當被用作為治療性療程的一部份時，本發明預期TRPV3抑制劑用於與一或多種下列治療方式組合：投藥非-TRPV3抑制劑藥品、化學療法、放射療法、順勢醫療法、節食、壓力管理及手術。
當(於某些具體態樣)以單獨投藥或做為治療性療程的一部份時，本發明預期投藥TRPV3抑制劑以治療特定原發性疾病、損傷、失調症或病況。額外或另供選擇地，本發明預期投藥TRPV3抑制劑以治療與疾病、損傷、失調症或病況相關之疼痛。於又其他具體態樣中，本發明預期投藥TRPV3抑制劑以治療對原發性疾病、損傷、失調症或病況為續發性之症狀。
定義
術語“拮抗劑”與“抑制劑”可交替使用而意指，一種減低或壓制某一生物活性，例如抑制離子通道(如TRPV3)之活性的藥劑。
“有效量”之(例如)TRPV3拮抗劑，關於標的治療方法，意指存在製劑中之拮抗劑當以部份所希望劑量療程施用時，可產生所希望臨床或功能性結果之量。無意受限於任何理論，TRPV3拮抗劑用於本發明方法之有效量，包括TRPV3拮抗劑有效減低一或多種TRPV3通道之活體外或活體內功能的量。例舉性功能包括(但不限定於)細胞內鈣水平、膜極化作用(例如，拮抗劑可促進細胞之過極化)、階段I向外電流、階段II向外電流、階段I向內電流及階段II向內電流。可拮抗TRPV3功能之化合物包括，其拮抗TRPV3之活體外或活體內功能活性的化合物。當某一特定功能活性僅可容易地於活體外分析進行觀察時，化合物於該活體外分析中抑制TRPV3功能之能力，係做為該化合物活性的合理代表。
術語“預防”為該項技藝所認知，且當用於與諸如局部再發生(例如疼痛)、疾病例如癌症、症候群綜合症例如心臟衰竭等病況，或任何其他醫學病況相關時，為該項技藝所熟知，且包括投藥一種組成物使個體中之醫學病況，相對於未接受該組成物之個體，可減少其發生頻數，或延緩其發生，或減少其症狀。因此，癌症之預防包括(例如)於接受預防性治療之病患族群中，相對於未經治療對照組族群，減少可偵測癌症之生長數量，及/或於受治療族群中，相對於未經治療對照組族群，延緩可偵測癌症生長之發生，其差異量具有統計學與/或臨床上的顯著性。感染症之預防包括(例如)於受治療之族群中，相對於未經治療對照組族群，減少診斷被感染之數量，及/或於受治療族群中，相對於未經治療對照組族群，延緩該感染症狀之發生。疼痛之預防包括(例如)於受治療之族群中，相對於未經治療對照組族群，減少患者所經歷之疼痛感覺程度，或者延緩其疼痛感覺。
本發明提供其呈前藥形式之化合物。術語“前藥”欲涵括其(於生理條件下)被轉化成本發明之治療上具活性藥劑的化合物。通常用於製造前藥之方法係包括，選擇可於生理條件下經水解而產生所希望分子之部份。於其他具體態樣中，係藉由宿主動物之酵素活性轉化前藥。此外，可藉由化學或生化學方法，於得自活體之環境中將前藥轉化成本發明化合物。例如，當前藥置於與適宜酵素或化學試劑共存之穿皮貼布中時，其可緩慢地被轉化成本發明化合物。
術語“治療”包括預防性與/或治療性處理。術語“預防性與/或治療性”處理為該項技藝所認知，且包括對宿主投藥一或多種標的組成物。若其係於臨床上出現不希望病況(例如疾病或宿主動物的其他不希望狀態)之前進行投藥，則該項治療為預防性(亦即其保護宿主不會發展成不希望之病況)，而若其係於臨床上出現不希望病況之後進行投藥，則該項治療為治療性(亦即其欲消除、改善或穩定現存之不希望病況或其副作用)。
術語“TRPV3”、“TRPV3蛋白”與“TRPV3通道”可交替使用於本申請案中。此等術語意指包含胺基酸序列，例如人類TRPV3蛋白之胺基酸序列的離子通道(例如多肽)，或同等多肽，或其具功能之生物活性片段。於某些具體態樣中，該術語意指包含、由或實質上由(例如)列示於任一本文所引用之專利申請案中的TRPV3胺基酸序列所組成之多肽。TRPV3蛋白亦可包括正向進化同源蛋白，例如小鼠、大鼠、馬或果蠅TRPV3。
TRPV3包括其保有TRPV3功能且包含(i)全部或部份TRPV3胺基酸序列；(ii)具有1至約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多個保守性胺基酸取代之TRPV3胺基酸序列；(iii)與TRPV3胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性之胺基酸序列；及(iV)其功能性片段的多肽。本發明之多肽。亦包括TRPV3多狀之同源蛋白，例如正向進化同源蛋白與平行進化同源蛋白。TRPV3多肽與胺基酸序列包括(例如)列示於任一本文所引用之專利申請案中的序列。
術語“TRPV3”進一步意指編碼本發明多肽之核酸，例如包含由或實質上由TRPV3聚核苷酸序列所組成之序列的核酸。本發明之核酸可包含全部或部份：(i)TRPV3核苷酸序列；(ii)與TRPV3核苷酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性之核苷酸序列；(iii)可於嚴苛條件下與TRPV3核苷酸序列雜交之核苷酸序列；(iv)編碼其功能上同等於本發明多肽之多肽的核苷酸序列；(v)編碼與TRPV3多肽序列具有至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%同源性或同一性之多肽的核苷酸序列；(vi)編碼具有本發明多肽之活性且與TRPV3多肽序列具有至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%或以上同源性或同一性之多肽的核苷酸序列；(vii)差異在於TRPV3核苷酸序列之1至約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多個核苷酸取代、添加或刪除的核苷酸序列，例如等位基因變體；(viii)衍生自且演化上與TRPV3核苷酸序列相關之核酸；(ix)所有前述與本發明其他核酸之互補體及因遺傳密碼之簡併性所產生的核苷酸序列。本發明之核酸亦包括TRPV3核酸之同源物，例如正向進化同源物與平行進化同源物，且亦包括已經密碼子最適化於特定生物體(例如宿主細胞)中表現之變體。TRPV3核酸序列包括(例如)列示於任一本文所引用之專利申請案中的序列。若無明確指示，習於該項技藝人士可容易地分析TRPV3係指核酸或蛋白質。
術語“化合物”及“藥劑”可交替使用而意指本發明之抑制劑/拮抗劑。於某些具體態樣，化合物為(例如)具有分子量小於7500 amu，較佳地小於5000 amu，且甚至更佳地小於2000、1500、1000或500 amu之小的有機或無機分子。一類小的有機或無機分子為非－肽基，例如含有2、1或無肽及/或糖類鍵聯。於某些其他具體態樣中，化合物為蛋白質，例如抗體或適合體(aptamer)。此類化合物可與TRPV3結合並抑制其功能。於某些其他具體態樣中，化合物為核酸，例如TRPV3反義寡核苷酸或TRPV3 RNAi構築體。此類化合物可抑制TRPV3之表現，藉此抑制TRPV3之活性。其他可作用為抑制劑之例舉性化合物包括酵素與肽片段。
術語“醯基胺基”為該項技藝所認知，且意指可由下列通式代表之部份： 其中R9 係如上所定義，且R'1 1 代表氫、烷基、烯基或－(CH2 )m －R8 ，而m與R8 係如上所定義。
於本文中，術語“脂族基團”意指直鏈、支鏈或環狀脂族碳氫基團，且包括經取代與未經取代之脂族基團，例如烷基、烯基及炔基。
術語“烯基”與“炔基”意指，其長度及可能取代作用與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵與參鍵之未飽和脂族基團。
術語“烷氧基”用於本文意指具有一個與其接附之氧自由基的烷基(如下所定義)。具代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基等類。“醚類”為藉由氧共價鍵聯之兩碳氫化合物。因此，使烷基成為醚類之烷基取代基為，或組合成為烷氧基，例如可由－O－烷基、－O－烯基、－O－炔基、－O－(CH2 )m －R8 代表，而R8 係如上所定義。
術語“烷基”意指飽和脂族基團之自由基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(環狀烷基)、經烷基－取代之環烷基與經環烷基－取代之烷基。於較佳具體態樣中，直鏈或支鏈烷基於其骨架中具有30或更少個碳原子(例如對於直鏈為C1 －C3 0 ，對於支鏈為C3 －C3 0 )，且更佳地20或更少個，且最佳地10或更少個碳原子。同樣，較佳之環烷基於彼等之環結構中具有3－10個碳原子，且更佳地於環結構中具有5、6或7個碳原子。
而且，術語“烷基”當用於本說明書、實施例及申請專利範圍中時”欲包括“未經取代之烷基”與“經取代之烷基”，後者意指具有取代位於該烴類骨架之一或多個碳上的氫之取代基的烷基部份。此類取代基可包括(例如)鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、偶氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、碸基、雜環基、芳基烷基或芳香族或雜芳香族部份。習於該項技藝人士應瞭解，若適當，位於碳氫鏈上之經取代部份本身為經取代的。例如，經取代烷基之取代基可包括，經取代與未經取代形式之胺基、偶氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯與亞膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基與磺酸酯)與矽烷基，以及醚類、烷硫基、羰基(包括酮類、醛類、羧酸類與酯類)、－CF3 、－CN等類。例舉性經取代之烷基描述於下。環烷基可進一步經烷基、醯基、環烷基、烷硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、－CF3 、－CN等類取代。
類似之取代可於烯基與炔基上進行，而產生(例如)胺基烯基、胺基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞胺基烯基、亞胺基炔基、硫基烯基、硫基炔基、經羰基取代之烯基或炔基。
除非特別指定碳數，“低碳數烷基”用於本文意指如上所述之烷基，但使於其骨架結構中具有一至十個碳，更佳地一至六個碳原子。同樣，“低碳數烯基”與“低碳數炔基”具有相似的鏈長。於本申請案中，較佳烷基為低碳數烷基。於較佳具體態樣中，本文所指定為烷基之取代基為低碳數烷基。
術語“烷硫基”意指如上所述之烷基，具有硫自由基接附於其上。於較佳之具體態樣中，“烷硫基”部份係由－S－烷基、－S－烯基、－S－炔基、與－S－(CH2 )m －R8 其中一者代表，而m與R8 係如上所定義。具代表性之烷硫基包括甲硫基、乙硫基等類。
術語“胺”與“胺基”為該項技藝所認知，且意指未經取代與經取代之胺類，例如可由下列通式代表之部份： 其中R9 、R1 0 與R’1 0 各獨立地代表氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R8 ，或者R9 及R1 0 與其所接附之N原子共同形成一於環結構中具有4至8個原子之雜環；R8 代表芳基、環烷基、環烯基、雜環基或多環；且m為零或介於1至8範圍內之整數。於較佳具體態樣中，R9 或R1 0 僅其中一者可為羰基，例如R9 、R1 0 與氮一起不形成亞醯胺。於某些此類具體態樣中，R9 與R1 0 皆不藉由羰基與N相接，例如該胺類不為醯胺或亞醯胺，且該胺類較佳為鹼性，例如其共軛酸具有pKa 值高於7。於甚至較佳之具體態樣中，R9 與R1 0 (及視需要地R’1 0 )各獨立地代表氫、烷基、烯基或－(CH2 )m －R8 。因此，術語“烷基胺基”用於本文意指如上所述之胺基，具有經取代與未經取代之烷基接附於其上，亦即R9 及R1 0 至少其中一者為烷基。
術語“醯胺基”為該項技藝所認知係經胺基取代之羰基，且包括可由下列通式代表之部份： 其中R9 、R1 0 係如上所定義。醯胺之較佳具體態樣將不包括可能為不安定的亞醯胺類。
術語“芳烷基”用於本文意指經芳基(例如芳香族或雜芳香族基團)取代之烷基基團。
術語“芳基”用於本文包括，其可包括零至四個雜原子之5－、6－及7－員單環芳香族基團，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡、噠與嘧啶等類。該等於環結構中具有雜原子之芳基亦可稱作“芳基雜環類”或“雜芳香族”。芳香環可於一或多個環位置上，經如上所述之取代基，例如鹵素、偶氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳香族或雜芳香族部份、－CF3 、－CN等類取代。術語“芳基”亦包括具有二或多個環狀其中二或多個碳為兩相鄰環所共有之環(該等環為“稠合環”)的環系，其中至少一個環為芳香族，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基。
術語“碳環”用於本文意指其中該環之各原子為探知芳香族或非芳香族環。
術語“羰基”為該項技藝所認知，且包括諸如可由下列通式代表之部份： 其中X為鍵結或代表氧或硫，且R1 1 代表氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R8 或醫藥上可接受之鹽類，R'1 1 代表氫、烷基、烯基或－(CH2 )m －R8 ，而m與R8 係如上所定義。若X為氧且R1 1 或R'1 1 不為氫，則該式代表“酯類”。若X為氧，且R1 1 係如上所定義，該部份於本文稱作羧基，且尤其當R1 1 為氫時，該式代表“羧酸”。若X為氧且R'1 1 為氫，則該式代表“甲酸酯”。一般，若上式之氧原子被硫取代，則該式代表“硫羰基”。若X為硫且R1 1 或R'1 1 不為氫，則該式代表“硫酯類”。若X為硫且R1 1 為氫時，則該式代表“硫代羧酸”。若X為硫且R'1 1 為氫，則該式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，若X為鍵結，且R1 1 不為氫，則上式代表“酮”基。若X為鍵結，且R1 1 為氫，則上式代表“醛”基。
術語“雜原子”用於本文意指任何除碳或氫以外之元素。較佳的雜原子為硼、氮、氧、磷、硫與硒。
術語“雜環”或“雜環基”意指其環結構包括一至四個雜原子之3－至10－員環結構，更佳地為3－至7－員環。雜環亦可為多環。雜環基包括(例如)噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、吩黃嘌呤、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、噠、吲、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、酞、1,5－二氮雜萘、喹諾啉、喹唑啉、1,2－二氮雜萘、碟啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲啉、吩、砷氮雜蒽、吩噻、呋咱、吩、吡咯烷、四氫呋喃(oxolane)、四氫噻吩(thiolane)、唑、哌啶、哌、嗎啉、內酯、內醯胺例如氮雜環丁烷酮類與吡咯烷酮類、磺內醯胺、磺酸內酯等類。雜環可於一或多個環位置上，經諸如上述之取代基，例如鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳香族或雜芳香族部份、－CF3 、－CN等類取代。
用於本文，術語“硝基”意指－NO2；術語“鹵素”意指－F、－Cl、－Br或－I；術語“硫氫基”意指－SH；術語“羥基”意指－OH；且術語“磺醯基”意指－SO2－。
術語“多環基”或“多環基團”意指其中二或多個碳為兩相鄰環(例如該等環為“稠合環”)所共有之二或多環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜芳基)。經由非相鄰原子結合之環稱作“橋連”環。多環之各環可經諸如上述之取代基，例如鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳香族或雜芳香族部份、－CF3 、－CN等類取代。
片語“保護基”用於本文意指用以保護可能具反應性之官能基不進行非所希望的化學轉化作用之暫時取代基。此類保護基之實例包括羧酸之酯類、醇類之矽烷基醚類、及醛類與酮類分別之縮醛與縮酮類。保護基化學之範疇已見回顧於(格林奈，T.W.；伍特斯，P.G.M.有機合成中之保護基，第2版；韋力：紐約，1991)。
用於本文，術語“經取代”預期包括有機化合物之所有可允許取代基。以廣義而言，可允許取代基包括有機化合物之非環狀與環狀、支鏈與非支鏈、碳環與雜環、芳香族與非芳香族取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中任一者本身可為進一步經取代的)，以及鹵素、羰基(例如酯、羧基或甲醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、酮、醛、胺基、醯基胺基、醯胺基、脒基、氰基、硝基、偶氮基、碸基、亞碸基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基與磷醯基。說明性取代基包括(例如)該等於本文前述者。可允許取代基可為一或多種，且對於適當有機化合物係相同或不同。為本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基，及/或本文所述有機化合物之滿足該雜原子價數的任何可允許取代基。本發明不欲以任何方式受限於有機化合物之可允許取代基。
應了解“取代”或“經取代”包括暗示條件，此等取代係根據被取代原子與取代基之所允許價數，且取代作用導致生成穩定的化合物，例如不會自發性地例如藉由重排、環化、脫去等進行轉化反應。
術語“胺磺醯基”為該項技藝所認知，且包括可由下列通式代表之部份： 其中R9 與R1 0 係如上所定義。
術語“硫酸酯”為該項技藝所認知，且包括可由下列通式代表之部份： 其中R4 1 係如上所定義。
術語“磺醯胺基”為該項技藝所認知，且包括可由下列通式代表之部份： 其中R9 與R'1 1 係如上所定義。
術語“磺酸酯”為該項技藝所認知，且包括可由下列通式代表之部份： 其中R4 1 為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。
術語“亞碸基”或“亞磺醯基”用於本文意指可由下列通式代表之部份： 其中R4 4 係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳烷基或芳基。
用於本文，各表示(例如烷基、m、n等)之定義，當其於任何結構中出現一次以上時，係欲與在同一結構中之其他位置獨立地定義。
術語三氟甲磺醯基、甲苯磺醯基、甲磺醯基與九氟丁磺醯基為該項技藝所認知，且分別意指三氟甲磺醯基、對－甲苯磺醯基、甲磺醯基及九氟丁磺醯基基團。術語三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯與九氟丁磺酸酯為該項技藝所認知，且分別意指三氟甲磺酸酯、對－甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及九氟丁磺酸酯官能基團，及含有該基團之分子。
縮語Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺醯基、九氟丁磺醯基、對－甲苯磺醯基與甲磺醯基。習於該項技藝之有機化學家所使用之更豐富縮語表見於有機化學期刊 每期之首篇中；此表之標題為縮語之標準表 。該表中所包合之縮語，以及習於該項技藝之有機化學家所使用之所有縮語，皆以引用方式納入本文作為參考。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明預期所有此等化合物，包括順式－與反式－異構物、R －與S －對映異構物、非鏡像異構物、(D)－異構物、(L)－異構物、其外消旋混合物及彼等之其他混合物皆落入本發明範圍中。其他不對稱碳原子可能存在諸如烷基等取代基中。所有此類異構物(以及其混合物)皆欲包括於本發明中。
製備實質上為異構上純的化合物之方法，為該項技藝中已知者。若(例如)希望獲得本發明化合物之某一特定對映異構物，其可藉由不對稱合成法，或藉由以對掌輔助劑進行之衍生作用製備得，其中係將所成之非鏡像異構混合物分離，並將輔助基團裂解而得純的所希望對映異構物。或者，若該分子含有鹼性官能基(例如胺基)或酸性官能基(例如羧基)，則可與適當具光學活性之酸或鹼形成非鏡像異構鹽類，隨後將經此形成之非鏡像異構物藉由該項技藝已熟知之分級結晶或層析方法進行解析，並接著回收得該純的對映異構物。或者，可藉由使用對映異構上純的合成型中間物，結合使立體化學保持於不對稱中心未改變，或導致其完全反轉之反應而製備得對映異構上富集之混合物與純的對映異構化合物。用以反轉或保持未改變特定立體中心之技術，及該等用於解析立體異構物混合物之技術該項技藝所熟知，且習於該項技藝人士能選擇適用於特定狀態之方法。一般參見，佛尼斯等人(編著)，佛格氏特殊有機化學專用辭典第5版 ，Longman科學與技術股份有限公司，1991，pp.809－816；及和勒，Acc.Chem.Res. 23：128(1990)。
前述化合物所預期之同等物包括，以其他方式與其相當之化合物，及具有其相同的一般特性(例如抑制TRPV3活性之能力)之化合物，其中進行不會有害影響化合物功效之一或多個取代基簡單改變。通常，本發明化合物可藉由(例如)描述於下文之一般反應流程所例舉說明之方法，或藉由其修飾方法，使用容易取得之起始物料、試劑與習知合成程序製備得。於此等反應中，亦可能使用其本身為已知但本文中未提及的變異物。
為本發明之目的，係根據元素週期表，CAS版本，化學與物理學手冊，第67版，1986－87(內封面)鑑定化學元素。亦為本發明之目的，術語“碳氫化合物”預期係包括所有具有至少一個氫與一個碳原子之可允許化合物。以廣義的層面而言，可允許之碳氫化合物包括非環狀與環狀、分歧與未分歧、碳環與雜環、芳香族與非芳香族有機化合物，其可為經取代或未經取代的。
本發明化合物亦可含有位於構成此類化合物之一或多個原子上的非天然原子同位素部份。例如，可將化合物以放射活性同位素，例如氚(3 H)、碘－125(1 2 5 I)或碳－14(1 4 C)加以放射標定。本發明化合物之全部同位素變體(不論是否具放射活性)，皆欲包含於本發明範圍中。
符號其用作為鍵結或垂直於鍵結，表示所置換部份接附至該分子、固體撐體等之其餘部位的位點。
某些本發明化合物可以未經溶劑化，以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般，經溶劑化之形式與未經溶劑化形式相等，且包含於本發明範圍內。某些本發明化合物可以多晶形或非晶形存在。一般，所有物理形式對於本發明所預期之用途皆相等，且欲包含於本發明之範圍內。
其中取代基係由其習知化學式描述，從左寫至右，彼等同樣包含化學上相同的取代基，其因將該結構從右寫至左而成，例如－CH2 O－意欲描述－OCH2 －；－NHS(O)2 －亦欲代表－S(O)2 HN－；等等。
術語“醫藥上可接受之鹽類”包括活性化合物與相對上不具毒性之酸類或鹼類(視存在本發明所述化合物上之特別取代基而定)所製備得的鹽類。當本發明化合物含有相對上為酸性之官能性時，可藉由將此類化合物之中性形式與足量所希望鹼類，單純或於適宜之惰性溶劑中接觸而獲得鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽類實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽，或類似之鹽類。當本發明化合物含有相對上為鹼性之官能性時，可藉由將此類化合物之中性形式與足量所希望酸類，單純或於適宜之惰性溶劑中接觸而獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽類實例包括，該等衍生自無機酸類如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等類者，以及自相對上不具毒性之有機酸類如醋酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲苯磺酸等類所衍生得之鹽類。亦包括胺基酸之鹽類例如精胺酸鹽等類，及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機酸之鹽類(參見，例如柏格等人，“醫藥上之鹽類”，醫藥科學期刊,1977,66,1－19)。本發明某些特別化合物兼含有可使化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性與酸性官能性。
較佳係藉由將鹽類與一種鹼或酸類接觸，並將本體化合物以習知方法分離，而使化合物再生成中性形式。化合物之本體形式與各種鹽類形式在某些物理性質，例如於極性溶劑中之溶解度上不相同，但是對於本發明之目的，該等鹽類係同等於化合物之本體形式。
術語“足夠低的致熱原活性”關於醫藥製劑，係指不含有其量會於已接受該製劑投藥之個體中，導致有害影響(例如刺激、發燒、發炎、腹瀉、呼吸困難、內毒素性休克等)之致熱原的製劑。例如，該術語意欲涵括不含(實質上不含)內毒素例如脂多糖(LPS)之製劑。
與TRPV3功能相關之疾病、失調症或病況
於一項預防或治療疾病、失調症或病況之方法的具體態樣中，欲進行投藥之藥劑為可調制TRPV3蛋白質之濃度與/或活性者。於某些具體態樣中，該化合物抑制TRPV3蛋白質之表現與/或活性。於其他具體態樣中，該化合物選擇性地抑制TRPV3蛋白質之表現。換言之，於某些具體態樣中，該化合物相較於抑制一或多種其他離子通道活性，係優先抑制TRPV3蛋白質之活性。
於預防或治療本文所提疾病與失調症之方法的特別具體態樣中，該疾病或失調症可為(例如)對碰觸之疼痛或敏感，例如與疾病或失調症相關之疼痛，例如炎症疼痛、皮膚學疾病或失調症例如牛皮癬，及基底細胞與鱗狀細胞癌、神經退化性疾病或失調症例如阿滋海默氏症(AD)、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化(ALS)與其他因創傷或其他包括老化等因素造成之腦部失調症、發炎疾病(例如氣喘、慢性阻塞性肺病、類風溼性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、腎小球腎炎、神經發炎性疾病、多發性硬化與免疫系統之失調症)、癌症或其他增生性疾病、腎臟病與肝臟疾病、代謝失調例如糖尿病。其他疾病與病況包括手術後疼痛、纖維肌神經痛及帶狀疱疹。
因為鈣調節作用在許多細胞程序，包括細胞活化、基因表現、細胞運輸與編程性細胞死亡中扮演重要角色，鈣恆定性失常預期與許多涉及此等細胞活性之疾病及失調症有關。此等疾病與失調症包括皮膚學疾病與失調症；神經學與神經退化性疾病與失調症；與各種疾病、失調症或病況關連之發燒；失禁；發炎性疾病與失調症例如發炎性腸病與克隆氏症；呼吸疾病與失調症例如慢性咳嗽、氣喘與慢性阻塞性肺病(COPD)；消化道失調症例如潰瘍與酸迴流；代謝疾病與失調症包括肥胖與糖尿病；肝臟及腎臟疾病與失調症；惡性腫瘤包括癌症；與老化相關之失調症；及對疼痛與碰觸敏感。
a.對疼痛與碰觸敏感或與疼痛相關之疾病或失調症
本發明所提供之組成物與方法，可用於與疼痛，或對疼痛與碰觸敏感之預防或治療結合。疼痛或對疼痛與碰觸敏感可能顯現於各種不同疾病、失調症或病況中，包括(但不限定於)糖尿病性神經病變、胸痛、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、燒傷、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、傷害性知覺疼痛、周邊神經病變與中樞神經病變性疼痛、慢性疼痛、癌症與腫瘤疼痛、脊椎損傷、擠壓損傷或創傷引發之疼痛、偏頭痛、腦血管與血管性疼痛、鐮刀狀細胞病疼痛、類風溼性關節炎痛、肌肉骨骼疼痛包括治療骨關節炎與類風溼性關節炎之症狀與症狀、口臉部與臉部疼痛(包括牙科與癌症相關者)、下背或骨盆疼痛、手術相關之疼痛、發炎與非發炎性疼痛、內臟痛、精神性疼痛與軟組織發炎性疼痛、纖維肌神經痛－相關之疼痛及迴流交感神經營養不良。本發明之化合物與方法可用於治療慢性以及急性疼痛。慢性與急性疼痛可能導因於損傷、年齡或疾病。
其他離子通道已預期參與接收及傳遞疼痛。例如，已知N－型鈣通道涉及將疼痛訊息從感覺傳入神經細胞傳送至中樞神經系統之突觸傳遞。某些特異性阻斷N－型鈣通道之天然肽類神經毒素，已在廣泛動物疼痛模式(包括發炎性與神經病變疼痛模式)中顯示可作用為相當有效的止痛劑。可取得之證據暗示，N－型鈣通道阻斷劑至少可有效作為阿片製劑，沒有許多代表性之阿片製劑副作用(例如呼吸機能減退)，以及止痛作用不會產生耐受性。
亦已顯示，由5－阿伐－還原型神經類固醇引發之強力周邊痛覺喪失，有部份係由對T－型Ca2 ＋ 通道之作用介導(Pathirathna等人，疼痛2005 Apr；114(3)：429－43)。
乙琥胺(一種抗－癲癇劑且為相對上具選擇性之T－型鈣通道阻斷劑)已顯示在由一般使用之細胞毒素紫杉醇或常春新鹼引起的逆轉神經病變性疼痛方面非常有效(Flatters與Bennett，疼痛2004五月；109(1－2)：150－61)。
妥拉巴林(pregabalin)，一種與電壓控制之鈣通道的阿伐(2)－德他蛋白次單位作用之新藥，係有效且安全用於治療糖尿病性神經病變性的疼痛(李其特等人，J pain.2005 Apr；6(4)：253－60)。
前述證明各種非－TRP通道參與疼痛之接收及傳遞。尤其，前述證明各種鈣通道涉及疼痛。
TRPV3(以及TRPV1與TRPV4)係以與涉及疼痛一致之方式表現。TRPV3表現於疼痛感覺神經元中，且此表現在損傷之後受到增量調節(史密斯等人，2002)。此外，TRPV3強表現於皮膚中。於是，用於治療疼痛之方法包括投藥(i)TRPV3功能之拮抗劑；(ii)TRPV3與TRPV1及/或TRPV4功能之選擇性拮抗劑的組合；(iii)抑制TRPV3、TRPV1與TRPV4功能之泛－TRP抑制劑。
除TRPV家族成員外，其他TRP通道已知參與疼痛接收及/或感覺。例如某些TRPM通道包括TRPM8已參與疼痛之接收及/或感覺。於是，於某些具體態樣，本發明方法包括藉由投藥(i)選擇性TRPV3拮抗劑與選擇性TRPM8拮抗劑之組合；(ii)選擇性TRPV3拮抗劑、選擇性TRPM8拮抗劑與一或多種選擇性TRPV1及/或TRPV4拮抗劑的組合；(iii)拮抗TRPV3與TRPM8之功能的交叉－TRP抑制劑；或(iv)拮抗TRPV3、TRPM8、及一或多種TRPV1與TRPV4功能之泛抑制劑治療疼痛。
無意受限於任何理論，吾等提出一種TRPV3拮抗劑如何能幫助減輕疼痛之可能機制。TRPV3拮抗劑會導致細胞過極化。此可能使神經元啟動減少且/或動作電位頻數減低。此外，TRPV3抑制劑可減少鈣向內流入受損傷細胞，而能防止有時伴隨損傷發生之鈣依賴性基因表現改變。然而，不論作用機制為何，可取得之表現分析、電生理學與藥理學功效研究支持TRPV3拮抗劑用於治療疼痛。
此等發現多少有些不如預期，因為經由TRPV3剔除小鼠之分析產生不確定性與爭論。已報導無TRPV3之小鼠喪失其對於感覺溫度之能力，但其對於感覺疼痛之能力並無缺陷(Moqrich等人，2005，科學307：1468－1472)。此發現與先前暗示無TRPV3小鼠具有正常熱閥值，但無法於對鹿角菜膠或CFA之反應中發展出熱痛覺過敏的報告相矛盾(史密斯等人，2004，神經科學學會摘要)。
b.皮膚學疾病或失調症
鈣內流通過皮膚細胞之胞質膜，為涉及皮膚表皮層中細胞分化的重要傳訊要件(Dotto，1999 Crit Rev Oral Biol Med 10：442－457)。調節或調制該鈣進入途徑，且因此作為皮膚細胞生長之決定性控制點，可治療或預防以表皮增生(一種皮膚細胞增值太快且分化差之病況)為特徵的皮膚疾病或失調症。此類疾病包括牛皮癬，及基底細胞與鱗狀細胞癌。牛皮癬(估計侵犯多達7百萬名美國人)病痛在於中度至極不舒服、容易受到二度感染、及由於受侵犯區域外貌受損而產生的心理衝擊(Lebwohl與Ali，2001 J Am Acad Dermatol 45：487－498)。皮膚之基底細胞癌(BCC)與鱗狀細胞癌(SCC)佔美國每年所有經確診癌症的至少三分之一。每年有超過1百萬件新個案被報導，且發生率正逐年增加。姑且不論其為相對上非侵略性、緩慢成長之癌症，BCC能夠造成局部組織損壞及變醜。SCC較具侵略性而因此存在較多併發症。再者，由於經發現有80%損傷出現在頭與頸部，其他15%則在肩部、背部或胸部，皮膚之BCC與SCC對受感染病患之外貌及生活品質具有顯著衝擊。
許多皮膚學失調症會伴隨發癢(搔癢症)。搔癢症與疼痛共有許多機械學上之相似性。二者皆與C－纖維之活化作用相關，二者皆因溫度及發炎介體增加而被強化，且二者皆可以鎮靜劑壓制。降低神經元可興奮性(尤其是C－纖維可興奮性)可緩解與透析、皮膚炎、懷孕、毒物常春藤、過敏、皮膚乾燥、化學療法及溼疹相關之搔癢症。
痤瘡為具有複雜病因學之皮膚學失調症。尤其從皮脂腺分泌出油質係發展成痤瘡的主因。因為TRPV3亦表現於皮脂腺中，且已顯示能夠於其他皮膚細胞中調節分泌，故拮抗TRPV3功能可能減少痤瘡之症狀與症狀。
c.神經學或神經退化性疾病與失調症
神經退化性疾病與失調症包括(但不限定於)阿滋海默氏症(AD)、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化(ALS)與其他因創傷或其他包括老化等因素造成之腦部失調症。
與鈣傳訊關連之機制可能在許多神經退化性疾病，及於因腦部損傷導致之失調症中被改變。例如，取自罹患AD患者之成纖維細胞或T－淋巴細胞，已一致地顯現相較於對照組，其從細胞內儲存釋出之Ca2 ＋ 量增加(艾托等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：534－538；吉普森等人(1996)Biochem.Biophys.ACTA 1316：71－77；Etchenberrigaray等人(1998)疾病之神經學，5：37－45)。與此等觀察一致，與家族性AD(FAD)關連之早衰素蛋白基因(PS1或PS2)之突變已顯示可增加InSP3－所介導從內部儲存釋出Ca2 ＋ (郭等人(1996)Neuro Report，8：379－383；Leissring等人(1999)J.神經化學，72：1061－1068；Leissring等人(1999)J.Biol.Chem.274(46)：32535－32538；Leissring等人(2000)J.Biol.Chem.149(4)：793－797；Leissring等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15)：8590－8593)。而且，經報導與AD中澱粉樣生成性澱粉樣β肽產生增加關連之PS1或PS2突變，係與細胞內的鈣濃度減低有關(余等人(2000)神經元，27(3)：561－572)。
實驗性創傷之腦部損傷已顯示引發腦中Ca2 ＋ 濃度大量擾亂，其可能為造成進一步神經元損傷之成因。胞內Ca 2 ＋ 可能經由許多不同離子通道而升高。已進一步顯示通道阻斷劑當於急性創傷後時期投藥時，有助於治療神經學上運動神經功能喪失(錢尼等人(2000)J.神經創傷，17(1)：83－91)。
d.發炎性疾病與失調症
本發明所提供之組成物與方法可用於與發炎性疾病之治療結合。此等疾病包括(但不限定於)氣喘、慢性阻塞性肺病、類風溼性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、腎小球腎炎、神經發炎性疾病、多發性硬化與免疫系統之失調症。
嗜中性白血球(PMN)經發炎性介體之活化作用，部份係藉由增加細胞質鈣濃度([Ca2 ＋ ]i )而達成。尤其某些由鈣通道介導之鈣流入被認為在PMN活化上扮演重要角色。已顯示創傷會增加由PMN儲存－操控之鈣流入(Hauser等人(2000)創傷損傷感染與照護期刊48(4)：592－598)，且由於增強由PMN儲存－操控之鈣流入而延長[Ca2 ＋ ]i 增高，可改變與趨化因子偶合之刺激反應，並為造成損傷後PMN功能喪失之主因。通過由儲存－操控之鈣通道調制作用可因此而有用於，調節由PMN－介導之發炎並救助於損傷、休克或敗血症後之心血管功能(Hauser等人(2001)白細胞生理學期刊69(1)：63－68)。
周邊神經病變(例如糖尿病性神經病變)為一種涉及神經元與發炎組成之特殊病況。無意受限於任何機械學理論，本發明之TRPV3拮抗劑可用於治療周邊神經病變，包括(但不限定於)糖尿病性神經病變。除了彼等於治療周邊神經病變(例如減低發炎)之用途外，標的抑制劑亦可用於減少與周邊神經病變關連之疼痛。
e.癌症與其他增生性疾病
本發明所提供之組成物與方法亦可用於與惡性腫瘤，除前述之皮膚癌之外，包括(但不限定於)淋巴網狀起源之惡性腫瘤、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮內膜癌、頭與頸部癌症、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌與直腸癌的治療結合。胞內鈣濃度可能在癌症細胞之細胞增殖方面扮演重要角色(Weiss等人(2001)癌症國際期刊92(6)：877－882)。
此外，與癌症或與癌症治療相關之疼痛為慢性疼痛之明顯成因。骨癌(例如骨肉瘤)被認為例外地疼痛，且罹患惡化骨癌之患者可能需要鎮靜以忍受強烈且持續性之疼痛。於是，本發明之TRPV3拮抗劑代表用於治療疼痛，例如與癌症或與癌症治療相關之疼痛的顯著可能療法。
癌症治療不僅疼痛，且彼等可能甚至對健康組織具毒性。有些化療劑會會造成疼痛的神經病變。於是，本發明之TRPV3拮抗劑代表用於治療與造成神經病變之癌症治療相關之疼痛及/或發炎的顯著可能療法。
前列腺素之主要功能係保護胃黏膜。此功能包括調制人類胃細胞中之胞內鈣濃度，其在細胞增殖上扮演決定性角色。結果，藉由非類固醇消炎藥(NSAID)抑制前列腺素，可抑制鈣向內流入胃細胞(Kokoska等人(1998)手術(聖路易市)124(2)：429－437)。減輕發炎之NSAID亦最有效地產生最大的胃腸損害(加拿大家庭醫師，1998年一月，p.101)。因此，可於特定類型細胞中獨立調制鈣通道之能力，可幫助減輕消炎療法之此類副作用。
f.肝臟疾病與失調症
本發明所提供之組成物與方法可用於與肝臟疾病或失調症之治療結合。此等疾病與失調症包括(但不限定於)酒精性肝病、肝損傷(例如由於移植引起)、肝炎、癌症與硬化。
胞內鈣濃度已經暗示參與慢性肝病(Tao等人(1999)J.Biol Chem.,274(34)：23761－23769)，以及於冷保存－溫再充氧後之移植損傷(Elimadi等人(2001)美國生理學期刊,281(3第1部)：G809－G815)。慢性酒精消耗已顯示會損害肝臟再生，一部份係藉由調制胞內鈣濃度所致(張等人(1996)J.Clin.Invest.98(5)：1237－1244)。
g.腎臟疾病與失調症
本發明所提供之組成物與方法可用於與腎臟疾病或失調症之治療結合。腎小球系膜細胞過度增生往往係此類疾病與失調症之主要特質。此類疾病與失調症可能因損傷之免疫學或其他機制，包括IgAN、膜增生性腎小球腎炎或狼瘡性腎炎所引起。腎小球系膜細胞複製調控之不平衡，亦似乎在漸進性腎衰竭之病變成因上扮演關鍵角色。
腎小球系膜細胞在正常成人腎臟中之轉換率很低，其再生率小於1%。腎小球/腎臟疾病之顯著特性為由於增殖速率提高，或腎小球系膜細胞流失減低所引起之腎小球系膜細胞過度增生。當腎小球系膜細胞增殖在無細胞流失下被引發(例如由於促細胞分裂劑刺激)時，可能導致腎小球系膜細胞增生性腎小球腎炎。數據已顯示，腎小球系膜細胞生長調節劑，特別是生長因子，可藉由調節某些特定鈣通道而執行作用(馬等人(2001)J.Am.Soc.of Nephrology,12：(1)47－53)。胞內鈣濃度之調制劑可藉由抑制腎小球系膜細胞增殖，而助於治療腎小球系膜疾病。上皮細胞鈣通道CaT2已參與高鈣尿症及所導致之腎結石形成(潘等人(2000)J.Biol.Chem.,275(36)：28186－28194)。
h.失禁
失禁係一種影響男人及女人之社會與醫學問題。失禁具有許多成因，包括(但不限定於)年齡、懷孕、放射暴露、手術、損傷及膀胱或支持尿道之肌肉組織的疾病。
本發明所提供之組成物與方法可用於失禁之治療結合。失禁的動物模式往往與自發性動作電位頻率，及肌肉細胞之慢性去極化關連。證據暗示，非選擇性陽離子電流會導致此去極化作用。因為TRPV3 mRNA已知表現於膀胱中，TRPV3拮抗劑可用於治療失禁。
i.溫度調節
因為離子流通對動脈緊張與鬆弛之影響，標的化合物亦可用於影響體溫調節，例如降低熱度。而且，因為TRPV3通道為涉及熱刺激之接受與感覺的熱反應性通道，TRPV3拮抗劑可用於調制對熱、溫暖或溫度上升之感覺。
於絕經期間，許多婦女會經歷熱潮紅。熱潮紅特徵為出汗、不舒服及對個人環境溫度之不均衡。熱潮紅之徵狀可能非常嚴重，且可影響睡眠與其他每日活動。再者，絕經並非婦女老化所經歷之唯一狀況。早熟型絕經(與伴隨之症狀)可能係由激素失衡、某些藥物治療、癌症或其他女性生殖道之疾病、及部份或整體子宮切除術所引起。因此，大多數婦女於不同年齡範圍內可能經歷絕經與其症狀。
於某些具體態樣中，本發明之TRPV3拮抗劑可用於減低與熱潮紅關連之對熱及溫度的知覺。本發明之TRPV3拮抗劑可單獨投藥，或做為用於減少與絕經關連病症之療程的一部份。舉例而言，本發明之TRPV3拮抗劑可單獨投藥，或與用於減低與絕經關連病症之嚴重性的激素療法(例如雌激素更換療法)共同投藥。
j.高血壓
電壓控制鈣通道之阻斷劑屬於一類最初發展用於治療高血壓之藥品。此類阻斷劑抑制鈣移動入心臟與動脈之肌肉細胞中。因為該係此等肌肉進行收縮所需，故此類阻斷劑藉由減少心臟收縮反應之力量，並使動脈肌肉壁鬆弛而降低血壓。雖然TRPV3並非電壓控制之鈣通道，但仍有助於調節細胞與組織中的鈣恆定性，以及其他離子之平衡。於是，本發明之TRPV3拮抗劑可用於治療高血壓。標的化合物之另外用途包括，其他可藉由鬆弛血管之肌肉壁而(完全或部份)被緩解之病況。例舉性病況包括頭痛與偏頭痛。
h.毛髮脫落
TRPV3剔除小鼠具有明顯的掉毛表徵。於是，本發明之TRPV3拮抗劑可用於促進掉毛，或不然抑制身體毛髮生長。舉例而言，TRPV3拮抗劑可局部塗覆於皮膚以促進身體毛髮掉落，或不然抑制其生長。當以此方式使用時，一或多種TRPV3拮抗劑可單獨使用，或與額外之脫毛劑組合。此外，一或多種TRPV3拮抗劑可用於補充其他去毛髮技術例如蠟擦或刮除。以此方式，TRPV3拮抗劑可單獨使用，或做為用於減少或清除不希望體毛之療程的一部份。例舉性不希望之體毛包括(但不限定於)位於腿、臂、背、上唇、胸部、比基尼區域、腋下與屁股上之毛。
額外或另供選擇地，TRPV3拮抗劑可全身性投藥以促進體毛髮掉落，或不然抑制其生長。
於前述，TRPV3拮抗劑大多提供用於減少或清除不希望體毛之改善方法。由於TRPV3拮抗劑之疼痛抑制活性，其單獨使用或做為毛髮去除療程之一部份，可提供一種用於具有較目前可用之蠟與化學脫毛劑更少不舒適的體毛去除改良方法。
如上所示，拮抗TRPV3功能之化合物可用於治療許多疾病、損傷、失調症與病況。於某些具體態樣中，TRPV3抑制劑可用於治療疼痛。如上所示，TRPV3抑制劑可用於治療因損傷或疾病所導致之疼痛，以及因治療結果所經歷之疼痛。例舉性疼痛類型包括感受傷害性疼痛、發炎性疼痛與神經病變疼痛。此類疼痛可能是慢性或急性的。TRPV3抑制劑可用於治療一或多種前述類型之疼痛。於某些具體態樣中，TRPV3抑制劑可用於治療受傷害性疼痛。於某些其他具體態樣中，TRPV3抑制劑可用於治療發炎性疼痛。於某些其他具體態樣中，TRPV3抑制劑可用於治療神經病變疼痛。
如上所示，TRPV3抑制劑尤其可用於治療與癌症、骨關節炎、類風溼性關節炎、帶狀疱疹後神經痛、燒傷及其他於前文詳細描述之症狀關連的疼痛。為進一步說明，本發明化合物可使用之額外例舉性症狀包括，口腔痛、法布萊病與纖維肌神經痛。
法布萊病(Fabry’s disease)
手及腳部疼痛之不明確疾病可能是呈現的特徵。此等症狀稱做肢端感覺異常，因為彼等招致其為疾病頻繁現象之周邊神經病變。此類疼痛可為急性發作與慢性的。急性發作可能係因暴露至極端溫度、壓力、情緒及/或疲勞所引起。
纖維肌神經痛
纖維肌神經痛(FMS；纖維肌神經痛症候群)為廣泛分布之肌肉骨骼疼痛，及其病因仍未明瞭之疲勞失調症。纖維肌神經痛特徵在於肌肉、韌帶與肌腱之疼痛。大多數罹患FMS之患者闡述其全身疼痛。該病況侵犯女性多於男性，且發生於所有年紀的人。總體而言，FMS據評估苦惱3－6%之族群。
患者已描述與纖維肌神經痛關連之疼痛為，深層肌肉痛、抽痛、劇痛與刺痛。疼痛有時包括強烈燒灼感。疼痛與僵直通常在早晨，或重複使用特定肌肉群之後更為糟糕。
除疼痛外，各種不同程度之疲勞常與纖維肌神經痛相連。有些患者報告僅具有輕度疲勞，而對於其他人疲勞使其無法工作。纖維肌神經痛之其他症狀包括胃腸症狀。大約40至70%之FMS患者發生腸躁症，及類-IBS症狀例如便秘、腹瀉、頻繁之異常疼痛、異常脹氣與作嘔。酸逆流或胃食管迴流疾病(GERD)之發生頻率與前述相似。
FMS之另一種常發生且令人衰弱之症狀為慢性頭痛，包括偏頭痛與緊張類型頭痛。約70%之FMS患者曾經歷此類頭痛。此外，FMS患者常經歷顳下頜關節功能障礙症候群(亦已知稱做TMJ)。TMJ於關節、牙齒與口中產生疼痛，且亦可能使頭痛惡化。
FMS之其他共通症狀包括(但不限定於)經前症候群與疼痛期；胸痛；早晨僵直；認或與記憶衰減；痳痹與刺痛感；肌肉痙攣；膀胱易受刺激；感覺吞嚥困難；皮膚過敏；眼與口乾燥；頭昏眼花及協調受損。此外，患者常對氣味、噪音與亮光敏感。
FMS之成因仍然未知。然而，該失調症之開始已知與感染(病毒或細菌性)、類風溼性關節炎、狼瘡及甲狀腺機能不足相關。此等與其他可能引發劑間之關連仍不清楚。
FMS對患者之衝擊直接與疼痛及疲勞程度有關。有些患者因所經歷之疼痛太嚴重，以致影響其正常工作或居家職務。目前無法治癒FMS，且現今之療法主要著重於改善睡眠(減輕疲勞)與治療疼痛。本發明化合物可用於協助管控與FMS關連之疼痛。此類疼痛包括(但不限定於)關節、牙齒與口中之口部疼痛。此類疼痛亦包括非口部之肌肉－骨骼疼痛、頭痛引起之疼痛及胃腸病症引起之疼痛。
口部疼痛為一類可使用本發明TRPV3抑制劑治療之特定疼痛。術語“口部疼痛”意指任何位於口、喉嚨、嘴唇、牙齦、牙齒、舌頭或顎中之疼痛。該術語之使用與疼痛之成因無關，且不論該口部疼痛為特定疾病、損傷或病況之原發性或是續發性症狀。
口部疼痛有許多可能成因。於某些具體態樣中，口部疼痛係由口、顎、牙齒、牙齦、喉嚨、嘴唇或舌頭之損傷或疾病所造成。於某些其他具體態樣中，口部疼痛為原先侵犯身體另一部位之損傷或疾病的結果。於其他具體態樣中，口部疼痛為用於治療口或身體另一部位之損傷或疾病的療法之副作用。TRPV3抑制劑可用於治療口部疼痛，而無論其成因為何。
所有疼痛對患者之健康皆有嚴重的負面衝擊。然而，口部疼痛可能對健康與生活品質具有特別不利的衝擊。尤其，口部疼痛可能干擾適當飲食。因此，具有口部疼痛之個人容易體重流失、營養不良與脫水。某些案例中，口部疼痛可能顯著干擾水分吸收與營養攝取，以致需要靜脈內、鼻胃管或其他人工維持(例如導管餵食及/或水和)。此外，口部疼痛可能干擾適當的口部衛生。口部衛生差可能進一步使許多口部疼痛之成因，例如由於感染或膿瘡造成之口部疼痛惡化。
於某些具體態樣中，口部疼痛係由口的潰瘍、傷口或其他損傷所造成。例如，口部疼痛可能係由位於舌頭、牙齦、嘴唇、喉嚨或其他口中組織的潰瘍、傷口或其他損傷所造成。或者或額外地，口部疼痛可能係由喉嚨、舌頭、牙齦、嘴唇或其他口中組織的發炎所造成。發炎可能伴隨潰瘍或其他損傷，或發炎可能發生在潰瘍或其他損傷形成前，或於無潰瘍或其他損傷存在下發生。
本發明預期藉由以本文所述之任何投藥途徑，施予TRPV3抑制劑而治療口部疼痛。於某些具體態樣中，用於治療口部疼痛之TRPV3抑制劑係經口服投藥。用於口服投藥用以治療口部疼痛之TRPV3抑制劑的較佳製劑係呈漱口藥、凝膠、牙膏或其他膏劑、液體、菱刻錠劑，藉由藥用海綿或與口部護套或牙科裝置結合進行投藥。製劑與特定之投藥方法將取決於口部疼痛成因、患者之整體健康與所處之醫療病況、疼痛嚴重度及目前正接受之其他藥物或療法。醫療人員可容易地決定最適用於特定患者之配方。
以下所提供之病況意欲說明，可能導致口部疼痛之有害病因學的損傷與疾病範圍。本發明預期投藥根據本發明之TRPV3抑制劑治療口部疼痛。於某些具體態樣中，本發明化合物可經口服投藥，例如呈凝膠、膏劑、漱口藥或其他口部製劑，以助治療與任何損傷、疾病或病況關連之口部疼痛。不論特定調配物為何，本發明預期藉由藥用海綿或與口部護套或牙科裝置結合直接塗覆至口部受侵犯區域，清洗整個口部而進行投藥。
對於任何此等狀況，本發明預期單獨投藥TRPV3抑制劑，或與一或多種適用於損傷或病況之其他化合物或療程組合。
口部黏膜炎(亦已知稱做口炎)為許多癌症治療之共通併發症。接受全身性化學療法及/或局部放射療法之患者，往往發展出相當疼痛的口部黏膜潰瘍。此副作用不限於罹患頭與頸部癌症之患者，亦為侵犯大約40%所有化學療法患者的惡化性副作用(預防及治療癌症患者之口部黏膜炎，1998，最佳策略 ：2,1－6頁)。
口部黏膜炎非常地疼痛。此外，口部黏膜炎干擾癌症患者之營養攝取與水分吸收。由於正進行化學療法及/或局部放射療法之患者的已受傷害狀態，進一步干擾營養攝取與水分吸收可能嚴重地逐漸損害患者健康。而且，此等潰瘍存在著增加感染的危險。此危險在具有已受傷害之免疫系統的患者中特別急性。具有發展出機會感染之特殊危險的患者實例，為其治療包括去除一或多個淋巴結之患者、先前於供骨髓或幹細胞移植之製劑中接受高劑量化學療法之患者、及罹患潛在免疫抑制失調症(例如HIV或肝炎)之患者。
口潰瘍
口潰瘍(亦已知稱做口瘡性潰瘍，口瘡)可能相對上較小且較看不見。然而，彼等常是疼痛、持續性且厭煩的。口潰瘍為口中之表淺潰瘍，可能造成進食與說話不舒服。彼等可能發生於舌頭、軟顎、頰或唇內、或牙齦底層。口潰瘍與感冒瘡差異在於，彼等發生於口之內部軟組織且非傳染性的。反之，感冒瘡最常發起於嘴唇上，且不常散布至口之軟組織。此外，感冒瘡係因一型疱疹病毒所造成，使其非常具傳染性。
大多數口潰瘍之成因仍為未知。研究人員一般相信壓力或組織損傷可能引起突發口潰瘍。於某些個案中，較小的損傷例如咬傷口內部或吃到粗糙食物，可能引發口潰瘍。其他成因可包括：(i)免疫系統功能缺陷；(ii)營養上之問題，例如缺乏維生素B－12、鋅、葉酸或鐵；(iii)胃腸道疾病；(iv)食物過敏；或(v)月經週期。
口潰瘍很常見，但是於許多個案之成因未知。口潰瘍可能發生於任何年齡，但彼等往往最先出現在10歲至40歲之間。雖然口潰瘍會自己消退，但可能非常不舒服。
口腔/牙齒膿瘡
感染或腐壞會導致膿瘡。膿瘡可能具有嚴重的牙科與醫學結果。例如，由牙齒膿瘡造成之嚴重感染可能導致竇部或全身感染。而且膿瘡可能導致需要拔除一或多顆牙齒。由於明顯之蛀牙，或因為感染太嚴重以致無法在該受損牙齒存在下進行完全治療，而必須拔除。
不論最終結果為何，牙齒膿瘡可能相當疼痛。不僅疼痛令人不舒服，其可能干擾適當的營養攝取與水分吸收。用以減輕與牙齒膿瘡關連之疼痛的方法與組成物，可提供對彼等管控之顯著助益。
胃食管迴流疾病
胃食管迴流疾病(或GERD)發生於下食道括約肌(LES)未適當閉合，而胃部內容物漏出流回至食道中之時。LES係位於食道底部之肌肉環，其作用類似介於食道與胃間之閥門。當回流之胃酸碰觸到食道內襯時，造成胸部或喉嚨內之燒灼感。此經歷常稱做心口灼熱。甚至可能在口之舌根嚐到回流液體，一種感覺通稱為酸消化不良。
雖然偶發性心口灼熱不常見且不必要標示為GERD，每週發生兩次以上之心口灼熱可能是GERD之徵兆。除了心口灼熱與消化不良之不舒服外，GERD可能導致其他嚴重的健康問題。例如，長久下來，回流至喉嚨背面之酸可能導致口部潰爛、損傷，或口、牙齦、舌頭、喉嚨或嘴唇內之潰瘍。損傷會造成顯著疼痛，會干擾適當的營養攝取與水分吸收，且會使人易受感染傷害。
投藥根據本發明之TRPV3抑制劑，可用於治療來自由GERD所造成之損傷的口部疼痛。TRPV3抑制劑可用作為治療程序之一部份，其中係投藥TRPV3抑制劑以助於管控口部損傷之不舒服，而插入其他藥劑或治療劑係用於管控GERD。
齦口炎
齦口炎為一種涉及因病毒感染所引起，位於口與牙齦之潰爛的失調症。齦口炎特徵為牙齦與黏膜發炎，及多處口部潰瘍。發炎與潰瘍係由病毒感染引起，特別是造成常見兒童疾病者，例如疱疹病毒(感冒瘡與急性疱疹性口炎)、及柯薩奇病毒(手足口病與疱疹性咽峽炎)。此等病毒造成具有灰色或黃色底與淡紅色邊緣，位於牙齦(齦)組織、頰內襯(兩頰黏膜)或口之其他軟組織上的表淺潰瘍。雖然此病況會發生於任何年齡之患者，其在兒童中特別常見。
由此等病毒引起之口部潰瘍可能非常疼痛。該等潰瘍往往伴隨發燒。總體而言，該病況可能須時數週才會消退。已知對於齦口炎之治療著重於減輕由口部潰瘍引起之疼痛。此對於可能因為不舒服而拒絕食物或液體，而因此使其特別容易脫水的兒童特別重要。
鵝口瘡
鵝口瘡為一種通常由口黏膜中之酵母類真菌(白色念珠菌)所造成的真菌感染。嚴格來說，鵝口瘡僅是嬰兒口腔中暫時性的念珠菌感染。然而，該術語一般指兒童及成人之口與喉嚨中的真菌感染。
念珠菌存在幾乎一半族群之口腔中。例如，幾乎每位佩戴假牙的人都含有念珠菌，而不必要苦惱任何病態影響。一般，在口腔之化學改變而使念珠菌之生長優於其他棲息在口與喉嚨之微生物以前，念珠菌不會產生問題。足以使念珠菌生長之口中化學改變亦可能影響口中化學。HIV感染、糖尿病、營養失調、年老及免疫缺陷為可能足以使口中化學偏移向，允許念珠菌於口與喉嚨中過度生長之例舉性病況。
除了口中化學偏移之外，假牙不完全配合之人會持續忍受其口中黏膜破裂。此等破裂提供念珠菌在口與嘴唇中感染之機會。
鵝口瘡在口中引起白色、乳黃色或黃色斑點。該等斑點稍微隆起。若將此等斑點磨平則容易出血。鵝口瘡會令人非常不舒服，且可能造成口與喉嚨中之燒灼感。該不舒服可能干擾水分吸收與營養攝取。而且，該不舒服可能干擾適當的口中衛生，例如刷牙與牙線清潔。
鵝口瘡之標準治療係藉由投藥抗真菌劑。此等藥劑可(例如)呈舔吮用香錠，或供在吞下前含在口中之口服懸浮液形式直接投藥至口部。實例包括制霉菌素(例如米可定口服懸浮液)、兩性霉素(例如兩性霉素B菱刻錠劑)或咪康唑(例如達克寧口服凝膠)。除了標準抗真菌療法外，可投藥本發明化合物以管控與鵝口瘡關連之疼痛與不舒服。
舌炎
舌炎為因發炎導致之舌頭異常。舌炎發生於舌頭之急性或慢性發炎時。其造成舌頭腫脹及顏色改變。舌頭表面上之指狀突起(乳頭狀突起)消失，使舌頭外觀變得光滑。舌炎具有許多成因包括(但不限定於)：細菌感染；病毒感染(包括口部單純疱疹病毒)；損傷或創傷；暴露於刺激物(例如煙、酒、熱食、辣椒)；過敏反應；缺乏維生素或礦物質(例如鐵缺乏貧血、致命性貧血與其他維生素B－缺乏)；或為其他疾病或失調症之副作用。
舌炎之徵狀包括腫脹、潰瘍及舌頭柔軟。此外，舌頭之外觀往往有改變，變得平滑且顏色暗紅。由於腫脹及不舒服的結果，舌炎常使咀嚼、吞嚥與說話困難。
舌炎之代表性治療取決於發炎之潛在成因。無關於可能投藥以對抗舌炎之潛在成因的特定抗生素、消炎劑或抗病毒劑，可投藥根據本發明之化合物以減低與舌炎關連之疼痛與不舒服。當已干擾適當營養攝取與水分吸收，或當干擾或阻礙適當口腔衛生時，減低輕與舌炎關連之疼痛則特別重要。
皮膚疾病
口部潰瘍可能因多數皮膚疾病中任一者所引起。例如，扁平苔蘚、天疱瘡、類天疱瘡及多形紅斑可能導致口部潰瘍。此類口部潰瘍可能造成，可使用本發明化合物治療之明顯疼痛。
減輕疼痛可有助於治癒。此對罹患天疱瘡與類天疱瘡而發展成口部潰瘍之患者而言很重要。此類患者已經受到免疫抑制，而可能因此更容易從口中損傷罹患機會性感染。
胃腸疾病
口部潰瘍可能因多數胃腸疾病中任一者所引起。干擾適當消化、胃酸或其他消化酸類之管控與流動、蠕動與排空之病況可能導致口部潰瘍及其他損傷。於某些個案中，口部潰瘍為酸類或別是已消化食物回流入食道之結果。於其他個案中，口部潰瘍係因頻繁嘔吐所致。於又其他個案中，口部潰瘍之發生係由於次於胃腸疾病之維生素缺乏、礦物質缺乏或其他營養缺乏引起。於又其他個案中，口部潰瘍係以胃腸疾病為特徵之複雜病因的一部份。
導因於或成為胃腸疾病一部份之口部潰瘍可能相當疼痛。彼等對於其潛在胃腸疾病可能已對飲食強加許多限制之患者，可能逐漸損害適當的營養攝取與水分吸收。於是，用於減輕與此等口部潰瘍關連之不舒服與疼痛，可對罹患潛在胃腸病況之患者提供實質上的助益。
可導致口部發炎、損傷或潰瘍之例舉性胃腸病況包括(但不限定於)克隆氏症、腸躁症、腹腔口炎性腹瀉與疱疹樣皮膚炎。此等病況之主要症狀可由飲食、壓力管理及藥物來管控。本發明之TRPV3抑制劑可用於協助管控，與因任何此等胃腸病況所造成之口部發炎、損傷或潰瘍關連的疼痛及不舒服。
類風性疾病
數種類風性疾病之結果為口部潰瘍。例如，狼瘡、貝奇氏症候群、史威特氏症候群與賴特氏病可能皆導致口部潰瘍。此類口部潰瘍可能造成可使用本發明化合物治療之明顯口部疼痛。
斯耶格倫氏症候群(Sjogren's Syndrome)
口乾症為與斯耶格倫氏症候群關連之共通症狀。口乾症係由於唾液製造減少所致。唾液為供保護與保全口腔及口部功能之必須體液。雖然唾液中大部分為水，其亦含有超過60種執行下列重要功能之物質：保護、潤滑與清潔口腔黏膜；協助咀嚼、吞嚥與說話；保護牙齒防止蛀牙；保護口、齒與喉嚨不受細菌、酵母菌及病毒感染；支持與幫助我們的味覺。
由於唾液具有重要功能，唾液減少會造成許多問題。若病況持續數個月或多年，患者可能發展出口部併發症，例如吞嚥困難、嚴重且漸進的蛀牙、口部感染(尤其是真菌性)或此等之組合。許多病況本身就可能造成不舒服，而且亦可能導致口部損傷或潰瘍。
許多藥物可取得用以幫助增加具有口乾症患者之唾液分泌。毛果芸香鹼(匹羅卡品)與西維美林(Evoxac)可減少口乾症狀，並增加增加唾液分泌。然而，此等藥劑不能預防蛀牙，或治療與口乾症之症狀或影響關連的口部疼痛。
維生素或礦物質缺乏
於某些案例中，維生素或礦物質缺乏可能導致口內潰瘍或其他瘡症。例如，缺乏維生素C可能引起壞血病之損傷特徵。缺乏維生素B1、B2、B6或B12亦可能引起口部損傷。此外，缺乏鋅、葉酸、鐵、硒或鈣可能引起口部損傷。
於某些具體態樣，維生素或礦物質缺乏係引起口潰瘍之惡化因素。然而，維生素或礦物質缺乏亦可能導致其他類型口部潰瘍與損傷。不論損傷之本質為何，本發明化合物可用於協助管控相關之疼痛。
過敏
過敏有時會導致口潰瘍與其他口部損傷。當患者之口部組織與成因過敏原接觸時，更有可能因過敏造成口部損傷。然而，過敏原與口部組織間之接觸不一定需要產生口部損傷。可能導致口部損傷之例舉性過敏原包括，食物過敏例如水果與蔬菜(如草莓、檸檬、柑橘、鳳梨、蘋果、無花果、番茄)；蚌殼類；巧克力；堅果類；乳品(如牛奶與乳酪)；穀類(如蕎麥、小麥、燕麥、裸麥、大麥、穀類中發現之麩質)；添加物(如肉桂醛(一種香味劑)、苯甲酸(一種防腐劑))；牙膏(例如有些人對於某些牙膏與漱口藥中發現之肉桂基硫酸鈉過敏)；非類固醇消炎藥(NSAIDs；有些人對此類藥物過敏而導致口潰瘍)。
其他例舉性病況與損傷
前述所列僅為造成或導致發炎、損傷、潰瘍或其他口部疼痛來源之例舉性疾病與病況。於其他具體態樣中，口部疼痛係由於對口、顎、嘴唇、牙齦或牙齒之損傷所致。於其他具體態樣中，口部疼痛係由於口部手術，例如針對癌症之手術、拔牙或顎整形所致。可能導致口部潰瘍，及因此之口部疼痛的其他病況包括(但不限定於)水痘、帶狀疱疹、感染性單核細胞增多、梅毒、肺結核、急性壞死性牙齦炎與口灼熱症候群。此外，導致已受傷害之免疫系統的病況，會使患者具有(特別是)口部發炎、損傷或潰瘍等併發症的危險。HIV感染、AIDS與肝炎皆為逐漸損壞免疫系統，且可能導致口部損傷或潰瘍之病況。此外，服用免疫壓制劑之個體(例如器官移植接受者、骨髓接受者、幹細胞接受者、罹患自體免疫疾病之患者)更具有發展成疼痛性口部損傷的危險。
本發明預期使用根據本發明之TRPV3抑制劑治療疼痛，而無關於潛在成因為何。於某些具體態樣，用於治療口部疼痛之TRPV3抑制劑可經口服，例如呈膏劑、漱口藥、凝膠或其他液體製劑進行投藥。於某些具體態樣，膏劑、漱口藥、凝膠或其他液體製劑係經由藥用海綿或與口部護套或牙科裝置進行投藥。於某些具體態樣，係將製劑局部塗覆於口中，但是不攝入。例如，可使用不被吞嚥之漱口藥調配物。不論調配物及投藥途徑為何，本發明預期投藥標的TRPV3抑制劑作為，其亦包括適於引起口部發炎、損傷或潰瘍之特定疾病或病況的整體治療策略之一部份。
TRPV3抑制劑可用於治療因任一前述損傷、疾病或病況造成之口部疼痛。此外，申請人注意到TRPV3抑制劑亦可用於治療潛在之前述疾病或病況本身。特別地，TRPV3抑制劑可用於治療發炎，及因發炎性組成所致之疾病或病況，不論該等症狀本身出限於口中或身體其他部位，其本身可以標的TRPV3抑制劑治療。於是，本發明預期且已知對於某些病況，投藥TRPV3抑制劑之治療功效可能加倍：(i)減輕與疾病或病況之一或多種症狀關連之疼痛及(ii)治療潛在的症狀或疾病。
疾病與損傷模式
拮抗TRPV3功能之化合物可用於，預防及治療任一前述損傷、疾病、失調症或病況。除了此等化合物之活性的活體外分析外，彼等之功效可容易地於一或多種動物模式進行測試。舉例而言，現存著許多已熟知之動物模式。可選擇一或多種適宜之動物模式(例如，適合按照特別指示進行者)。
疼痛一般係分類成慢性與急性疼痛。該二類疼痛之持續時間，以及可能的機制不同。慢性疼痛不僅為持續性，且一般對以目前可用之止痛劑、非類固醇消炎劑與類阿片藥物進行之治療反應不佳。
兩大次類慢性疼痛為神經病變疼痛及癌症疼痛。王與王(2003)進階藥物遞送回顧55：949－965。神經病變疼痛係指，因對神經系統(例如神經、脊髓、CNS、PNS)之傷害(例如疾病、損傷、年老)而造成之疼痛。癌症－相關之疼痛可能因腫瘤侵入、神經壓迫、腫瘤分泌出之物質或特殊治療程序(例如照射、化學療法、手術)所引起。
疼痛亦常依其機制分類為感受傷害性、發炎性與神經病變性。感受傷害性疼痛為曾經歷(例如)溫度改變或極端溫度、暴露於酸類、暴露於化學藥劑、暴露於力量、暴露於壓力之疼痛。接收疼痛刺激便將衝動送達背神經節。反應代表性地為反射反應(例如從該刺激撤回)與情緒反應之組合。發炎為免疫系統對損傷或疾病之反應。在對損傷或疾病之反應中，會增加巨噬細胞、肥大細胞、嗜中性白血球及免疫系統其他細胞之數量。此細胞滲入，伴隨釋出細胞因子與其他引子(例如組織胺、5－羥色胺、緩激肽、前列腺素、ATP、H＋ 、神經生長因子、TNFα、內皮素、間白素)，會造成發熱、腫脹與疼痛。目前對於發炎性疼痛之治療包括Cox2抑制劑與類阿片藥物。神經病變性疼痛係指，因對神經系統(例如神經、脊髓、CNS、PNS)之傷害(例如疾病、損傷、年老)而造成之疼痛。目前對於神經病變性疼痛之治療包括三環抗憂鬱劑、抗驚蹶劑、Na＋ 通道阻斷劑、NMDA受體拮抗劑與類阿片藥物。
有許多供研究疼痛之動物模式。一般，該等動物模式模擬前述其中一種疼痛機制，而非與任一種疾病或損傷關連之疼痛。此類模式提供某一藥物或療法是否能有效治療，任一種經由特別機制(例如感受傷害、發炎與神經病變)產生疼痛之許多損傷、疾病或病況。
各種模式使用各類不同藥劑或程序，來模擬因損傷、疾病或其他病況引起之疼痛。Blackburn－Munro(2004)藥理學科學之趨勢25：299－305(參見，例如表1)。然後可觀察受刺激挑戰動物之行為特徵。可容易地藉由觀察受刺激挑戰動物於有，及無該試驗化合物或程序存在下之行為特徵，而測試出可能減輕動物疼痛的化合物或程序。
用於研究慢性疼痛之例舉性行為測試，包括測試自發性疼痛、異常性疼痛及痛覺過敏等等。為分析自發性疼痛，可觀察姿勢、步態、傷害防衛徵兆(例如舔腳掌、過度順毛、過度探查傷口行為、防護受損傷部位與自我傷害)。為測量被引起之疼痛，可於暴露至熱後檢視其行為反應(例如熱損傷模式)。
疼痛之例舉性動物模式包括(但不限定於)Chung模式、鹿角菜所誘發之痛覺過敏模式、弗氏完全佐劑(CFA)所誘發之痛覺過敏模式、熱損傷模式、福馬林模式與Bennett模式。神經病變疼痛(無發炎)之Chung模式涉及結紮一或多條脊柱神經。Chung等人(2004)Methods Mol Med 99：35－45；Kim與Chung(1992)疼痛50：355－363。結紮脊柱神經導致動物之各種行為改變，包括熱痛覺過敏、冷異常性疼痛與進行性疼痛。可將拮抗TRPV3之化合物投藥予受結紮動物，以分析彼等相較於無化合物存在下進行之觀察時，是否減少由此等結紮所誘發之行為改變。
鹿角菜所誘發之痛覺過敏模式，及弗氏完全佐劑(CFA)所誘發之痛覺過敏模式，為發炎性疼痛模式。Walker等人(2003)J Pharmacol Exp Ther 304：56－62；McGaraughty等人(2003)Br J Pharmacol 140：1381－1388；Honore等人(2005)J Pharmacol Exp Ther。可將拮抗TRPV3之化合物投藥予受鹿角菜或FCA挑戰之動物，以分析彼等相較於無化合物存在下進行之觀察時，是否減少由此等結紮所誘發之熱痛覺過敏。此外，亦可於此等模式中分析，拮抗TRPV3功能之化合物減低冷與/或機械過敏的能力。代表性地，鹿角菜所誘發之痛覺過敏模式據信係模擬急性發炎疼痛，而CFA模式據信係模擬慢性疼痛與慢性發炎疼痛。
Bennett模式使用延長腳掌局部缺血來反映出慢性疼痛。Xanthos等人(2004)J Pain 5：S1。此提供對於包括手術後疼痛、複合區域性疼痛症候群與反射交感營養不良等慢性疼痛之動物模式。延長局部缺血誘發動物之行為改變(例如搖晃、舔舐及/或照護腳掌)及痛覺過敏。可將拮抗TRPV3之化合物投藥予受挑戰動物，以分析彼等相較於無化合物存在下進行之觀察時，是否減少由此等任何或所有的行為改變。可於能用以反映出手術後疼痛之熱損傷模式中進行類似的實驗。
神經病變疼痛之額外模式包括，以脊髓損傷為主之中樞疼痛模式。慢性疼痛係藉由誘發脊髓損傷，例如藉由於脊髓之手術暴露區域施加重量(例如重量－垂下模式)而產生。可另外藉由擠壓或壓迫脊髓，藉由遞送神經毒素(使用光化學劑)，或藉由切除一半脊髓而誘發脊髓損傷。王與王(2003)。
神經病變疼痛之額外模式包括周邊神經損傷模式。術語周邊神經病變包含各種疾病、病況與損傷。習於該項技藝人士可容易地選擇，其於研究下視作特定病況或疾病之適當模式。例舉性模式包括(但不限定於)神經瘤模式、Bennett模式、Seltzer模式、Chung模式(於L5或L5/L6進行結紮)、坐骨低溫神經分析模式、下尾幹切除模式與坐骨發炎性神經炎模式等。
亦可利用與特定疾病關連之神經病變疼痛的例舉性外模式。糖尿病及帶狀疱疹為兩種常伴隨發生神經病變疼痛之疾病。甚至在急性帶狀疱疹發作後，有些患者仍持續受帶狀疱疹後神經痛苦惱，並經歷持續性疼痛長達數年。由帶狀疱疹引起之神經病變疼痛，及/或帶狀疱疹後神經痛可於帶狀疱疹後神經痛模式(PHN)中進行研究。糖尿病性神經病變可於糖尿病小鼠模式，及以化學方式誘導之糖尿病性神經病變模式中進行研究。王與王(2003)。
如上所示，癌症疼痛可能具有許多成因，且現存許多用於檢驗與(例如)化學治療劑，或腫瘤侵入相關之癌症疼痛的動物模式。毒素相關癌症疼痛之例舉性模式包括常春新鹼誘發之周邊神經病變模式、紫杉醇誘發之周邊神經病變模式、及順鉑誘發之周邊神經病變模式。王與王(2003)。由腫瘤侵入造成之癌症疼痛的例舉性模式為癌症侵入疼痛模式(CIP)等。
原發性與轉移性骨癌係與驚人的疼痛關連。現存有數種骨癌疼痛模式，包括小鼠股骨骨癌疼痛模式(FBC)、小鼠跟骨骨癌疼痛模式(CBC)、與大鼠脛骨骨癌疼痛模式(TBC)等。
另一種疼痛模式為福馬林模式。如同鹿角菜與CFA模式，福馬林模式包含將刺激物以真皮內或腹膜內注射入動物體內。注射福馬林(37%甲醛溶液)為最常用於真皮內腳掌注射之藥劑(福馬林試驗)。將0.5至15%之福馬林溶液(通常約3.5%)注射入前或後腳掌之背面或足底面，於注射後產生兩階段漸增與漸減強度之疼痛反應達約60分鐘。代表性之反應包括腳掌被抬起、舔舐、輕咬或搖晃。此等反應認為是感受傷害。反應之最初階段(已知亦稱做早期)持續3至5分鐘，可能係由於直接化學性刺激傷害感受器。於之後10至15分鐘內，動物呈現較少暗示痛覺之行為。此反應之第二階段(已知亦稱做晚期)開始於福馬林注射後15至20分鐘並持續20至40分鐘，起初感受傷害之行為數量與頻率增加，逐漸達到高峰，然後下降。此等感受傷害行為之強度取決於所使用福馬林的濃度。第二階段涉及一段於其間產生發炎現象之敏化期。對福馬林注射之兩階段反應，使福馬林模式成為供研究感受傷害與急性發炎疼痛之適當模式。與某些方面，其亦可為神經病變疼痛之模式。
除了前述任一慢性疼痛模式外，可於一或多種急性疼痛模式中測試拮抗TRPV3功能之化合物。Valenzano等人(2005)神經藥理學48：658－672。不論化合物係於慢性疼痛、急性疼痛或二者模式中進行測試，此等研究代表性地(雖非排他性地)於(例如)小鼠、大鼠或天竺鼠中進行。此外，化合物可於各種不同可提供活體外疼痛分析之細胞系中進行測試。王與王(2003)。
前述動物模式在疼痛研究中廣泛受到信賴。以下提供描述此等模式用於疼痛研究之其他例舉性參考文獻：熱損傷模式(瓊斯與索金，1998,Brain Res 810：93－99；野崎－田口與雅克許，1998,神經科學快報254：25－28；于恩與雅克許，1998,Anesth Analg 86：348－354)、福馬林模式(雅克許等人，2001,J Appl Physiol 90：2386－2402)、鹿角菜模式(Hargreaves等人，1988,32：77－88)及CFA模式(長倉等人，2003,JPharmacol EXp Ther 306：490－497)。
為測試TRPV3拮抗劑治療咳嗽之功效，可容易地進行使用有意識之天竺鼠咳嗽模式的實驗。田中與丸山(2003)藥理學科學期刊93：465－470；麥洛德等人(2001)Br J Pharmacol 132：1175－1178。簡言之，因為天竺鼠(不像其他囓齒類動物如小鼠與大鼠等)確實會咳嗽，故天竺鼠可做為咳嗽之有用動物模式。而且在咳嗽動物之姿態、行為與外觀方面，天竺鼠咳嗽似乎可模擬人類咳嗽。
為誘發咳嗽，遂將有意識之天竺鼠暴露至誘發劑例如檸檬酸或辣椒鹼。藉由計數咳嗽次數測量動物之反應。咳嗽壓制劑(例如抑制TRPV3之化合物)之有效性，可藉由投藥該藥劑並分析該藥劑減少經由暴露至檸檬酸、辣椒鹼或其他類似的咳嗽誘發劑所引起之咳嗽次數而測量得。以此方式，可容易地評估與鑑定得用於治療咳嗽之TRPV3抑制劑。
咳嗽之其他模式包括無意識之天竺鼠模式。Rouget等人(2004)Br J Pharmacol 141：1077－1083。前述任一模式皆可適合與其他能咳嗽之動物合用。例舉性其他能咳嗽之動物包括貓與狗。
最適化疼痛之治療
根據本發明之TRPV3抑制劑可用於治療各種損傷、疾病、病況與失調症。TRPV3抑制劑之一項重要治療用途，係用於治療疼痛。如所列其中以疼痛為明顯且有時惡化之症狀的廣範圍損傷、病況與疾病之說明，用於治療疼痛之改良方法與組成物，可為許多患者提供實質上的助益。此等方法與組成物具有改善受有害損傷、疾病與病況侵犯之患者的照護品質及生活品質之潛能。
TRPV3為用於調制疼痛之良好標靶物。TRPV3表現於負責傳遞疼痛刺激之組織中。此外，TRPV3表現在損傷後，例如於背神經節中受到增量調節。最後，TRPV3剔除小鼠對疼痛刺激呈現異常的反應。TRPV3之此等特徵暗示，TRPV3抑制劑可用於治療疼痛。
許多此等特徵係與TRPV1共享，而可研發TRPV1抑制劑用於治療疼痛。然而，TRPV1與TRPV3雖共有某些符合研發用於治療疼痛之有效治療劑的特徵，TRPV3卻擁有某些使其成為供用於治療疼痛之治療性化合物的較佳標靶之特徵。例如，TRPV3在重複刺激時敏化。反之，TRPV1於以促動劑辣椒鹼重複刺激時去敏化。除了經表現於背神經節，TRPV3亦表現於皮膚中。由於皮膚明顯涉及許多類型疼痛，故此表現形式暗示TRPV3抑制劑在包含皮膚之疼痛方面的可能有效性。
關於疼痛治療之重要關鍵在於，如何管控疼痛同時減少以許多止痛劑治療時曾經歷之副作用。例如，雖然許多阿片製劑與其他麻醉劑有效地減輕疼痛，患者在服用此等藥物期間，常無法開車、工作或集中精神。因此，雖然阿片製劑例如嗎啡或二氫嗎啡酮可適用於住院期間之短程使用，但彼等不適合長期使用。此外，阿片製劑與其他麻醉劑會使人成癮，且患者代表性地對此等藥物發展出耐受性。阿片製劑與其他麻醉劑之此等特徵使彼等較不適於疼痛管控。
本發明提供於活體外及活體內使用之TRPV3抑制劑。本發明亦提供包含特定類抑制TRPV3活性之化合物的組成物與醫藥組成物。於某些具體態樣，標的TRPV3抑制劑具有選擇性。換言之，於某些具體態樣，該化合物相較對其他離子通道活性，優先抑制TRPV3活性。於某些具體態樣，該化合物優先抑制TRPV3活性，超過抑制TRPV1、TRPV2、TRPV4及/或TRPM8活性。於某些具體態樣，係選擇因其可與一或多種涉及疼痛之其他TRP通道交叉反應的化合物。例如，於某些具體態樣，該化合物抑制TRPV3之活性，且亦抑制一或多種TRPV1、TRPV2、TRPV4及TRPM8之活性。
組合療法
本發明之另一方面係提供一種結合療法，其中係將一或多種其他治療劑與TRPV3調制劑進行投藥。此類結合療法可藉由同時、依序或分開劑量個別治療組成物之方式達成。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與止痛劑結合進行投藥。適宜之止痛劑包括(但不限定於)類阿片劑、類皮質激素、非類固醇消炎藥、萘基酮類、肟羅可類(oxicams)、對－胺基酚衍生物、丙酸類、丙酸衍生物、水楊酸鹽、安芬鈉、安芬鈉衍生物、吡唑類與吡唑衍生物。此等止痛化合物之實例包括(但不限定於)可待因、氫可待酮、氫嗎啡酮、左啡烷、嗎啡、羥可待酮、羥嗎啡酮、布托啡諾、地佐辛、納布啡、噴他佐辛、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、萘丁美酮、吡羅昔康、對醋胺酚、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、雙氯酚酸、丙、阿斯匹靈、二氟苯柳酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、潑尼松龍與地塞米松。較佳之止痛劑為非類固醇消炎藥與類阿片劑(較佳係嗎啡)。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與非類固醇消炎藥結合進行投藥。適宜之非類固醇消炎藥包括(但不限定於)吡羅昔康、雙氯酚酸、依托度酸、丙、托美汀、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬鈣、酮基布洛芬、布洛芬、甲芬那酸、舒林酸、阿扎丙酮、布他酮、阿斯匹靈、塞來昔布與洛芬昔布。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與抗病毒劑結合進行投藥。適宜之抗病毒劑包括(但不限定於)金剛烷胺、阿昔洛為、西多福為、地昔洛為、去氧阿昔洛為、法昔洛為、磷卡萘、更昔洛為、噴昔洛為、疊氮尿苷、安絲霉素(anasmycin)、金剛烷胺、溴烯尿苷、氯烯尿苷、阿糖胞苷、二去氧腺苷、去氧諾吉霉素、二去氧胞苷、二去氧肌苷、二去氧核苷、乙去氧尿苷、為羅肟、非西他濱、磷卡萘、非阿尿苷、氟胸苷、氟氧尿苷、金絲桃素、干擾素、間白素、羥乙磺酸鹽、奈為拉平、戊烷脒、利巴為林、金剛乙胺、司他夫定、沙格莫丁、舒拉明、天花粉、三溴胸苷、三氯胸苷、阿糖胞苷、疊氮胸苷、扎西他賓、3－偶氮－3－去氧胸苷、2',3'－二去氧腺苷(ddA)、2',3'－二去氧鳥苷(ddG)、2',3'－二去氧胞苷(ddC)、2',3'－二去氧胸苷(ddT)、2',3'－二去氧－二去氧胸苷(d4T)、2'－去氧－3'－硫代－胞苷(3TC或拉米夫定)、2',3'－二去氧－2'－氟腺苷、2',3'－二去氧－2'－氟肌苷、2',3'－二去氧－2'－氟胸苷、2',3'－二去氧－2'－氟胞苷、2',3'－二去氧－2',3'－二去氧－2'－氟胸苷(Fd4T)、2',3'－二去氧－2'－貝他－氟腺苷(F－ddA)、2',3'－二去氧－2'－貝他－氟肌苷(F－ddI)、與2',3'－二去氧－2'－貝他－氟胞苷(F－ddC)、磷酸單甲酸三鈉、三氟胸苷、3'－偶氮－3'－胸苷(AZT)、二去氧肌苷(ddI)及碘苷。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與抗菌劑結合進行投藥。適宜之抗菌劑包括(但不限定於)鹽酸阿曼法丁(amanfadine)、硫酸阿曼法丁、阿米卡星、硫酸阿米卡星、阿莫糖苷、阿莫西林、安比西林、安沙霉素、桿菌肽、貝他－內醯胺、克念菌素、卷曲霉素、羥苄西林、頭孢力新、頭孢噻啶、頭孢噻酚、頭孢唑啉、頭孢吡硫、頭孢拉定、頭孢甘酸、氯霉素、氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定、氯羅克星、雙氯甲喹啉、氯四環菌素、鹽酸氯四環菌素、環丙沙星、硝酸戊四醇酯、克林霉素、鹽酸克林霉素、克霉唑、氯唑西林、去甲金霉素、雙氯西林、雙碘喹啉、多西環素、乙胺丁醇、鹽酸乙胺丁醇、紅霉素、依托紅霉素、硬脂酸紅霉素、金合歡醇、氟氯青霉素、慶大霉素、硫酸慶大霉素、短桿菌肽、吉西夫林(giseofulvin)、氯丙炔碘、環喹、六氯酚、亞胺環素、雙氯喹啉、肯那霉素、硫酸肯那霉素、林可霉素、林諾霉素、鹽酸林諾霉素、大環內酯、甲基氯環素、甲烯氧四環素、鹽酸甲烯氧四環素、六甲烯胺、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、甲氧苯青黴素、美托咪唑、咪康唑、鹽酸咪康唑、米諾環素、鹽酸米諾環素、莫匹羅星、萘夫西林、新霉素、硫酸新霉素、奈替米星、硫酸奈替米星、呋喃西林、諾氟沙星、制霉素、羥甲辛吡酮、竹桃霉素、原頭孢菌素、苯唑西林、土霉素、鹽酸氧四環素、對氯間二甲酚、派羅霉素、硫酸巴龍霉素、青霉素、青霉素G、青霉素V、戊烷脒、鹽酸戊烷脒、苯氧乙基青霉素、多黏菌素、喹啉酮、硫酸鏈霉素、四環菌素、妥布霉素、托萘酯、三氯生、阿莫西林-舒巴坦、利福霉素、氫吡四環素、大觀霉素、螺旋霉素、鏈霉素B、磺醯胺、四環素類、四環菌素、硫酸妥布霉素、三氯卡班、三氯生、甲氧苄啶-磺胺甲唑、泰樂星、萬古霉素與羅力星(yrothricin)。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與咳嗽壓制劑、減充血劑或祛痰藥結合進行投藥。
與標的TRPV3抑制劑共同投藥(例如，其中TRPV3抑制劑可用於減低類視黃醇之疼痛及/或發炎作用)的視黃醇，包括(但不限定於)諸如視黃酸(順式與反式)、視黃醇、阿達帕林、維生素A及他佐羅汀。類視黃醇可用於治療痤瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、皺紋及皮膚癌與皮膚癌前體例如黑色素瘤及光化性角化病。
同樣，標的TRPV3抑制劑可與角質分離劑，包括過氧化苯甲醯、阿伐羥基酸類、羥基乙酸、水楊酸、壬二酸、三氯乙酸、乳酸與吡羅克酮結合使用。
標的TRPV3抑制劑亦可與與脫毛劑(毛髮脫落劑)一起使用。
標的TRPV3抑制劑可與抗痤瘡劑、抗溼疹劑及抗牛皮癬劑共用。尤其可用於治療痤瘡之化合物包括杜鵑花酸(一種具有抗痤瘡特性之壬二酸)、蒽地酚(一種具有抗真菌與抗牛皮癬特性之雙酚類化合物)、及馬丙考(去甲二氫愈創木酸，一種具有抗氧化特性之四酚類化合物，亦可用於治療光化性角化病)與其類似物(例如奧斯貝木酚素austrobailignan 6、氧奧斯貝木酚素6、4'-O-甲基-7,7'-二氧奧斯貝木酚素6、肉豆簆木酚素、去甲二氫愈創木酸、3,3',4-三羥基-4'-甲氧基木酚素、Saururenin、4-羥基-3,3',4-三甲氧基木酚素與異安戊木酚素)。抗溼疹劑包括皮羅莫司與他克莫司。適用於本發明之抗牛皮癬活性劑包括類視黃醇(包括視黃酸之異構物與衍生物，及其他與視黃酸受體結合之化合物，例如視黃酸、阿昔曲丁、13-順式-視黃酸(異維A酸)、9-順式-視黃酸、維生素E-視黃酸酯(視黃酸(順式與反式)之維生素E酯)、依曲替酯、毛曲醯胺、1-(13-順式-視黃醯氧基)-2-丙酮、1-(13-順式-視黃醯氧基)-3-癸醯氧基-2-丙酮、1,3-雙-(13-順式-視黃醯氧基)-2-丙酮、2-(13-順式-視黃醯氧基)-苯乙酮、13-順式-視黃醯氧基甲基-2,2-二甲基丙酸酯、2-(13-順式-視黃醯氧基)-n-甲基-乙醯胺、1-(13-順式-視黃醯氧基)-3-羥基-2-丙酮、1-(13-順式-視黃醯氧基)-2,3-二油醯基-2-丙酮、琥珀醯亞胺基13-順式-視磺酸酯、阿達帕林與塔扎羅汀)、水楊酸(單銨鹽)、蒽地酚6－氮尿苷、維生素D衍生物(包括但不限定於骨化三醇(Roche實驗室)、EB 1089(24,26,27－三高－22,24－二烯－1,25－(OH)2 －D3 )、KH 1060(20－表－22－氧－24,26,27－三高－1α,25－(OH)2 －D3 )、MC 1288、GS 1558、CB 1093,1,25－(OH)2 －16－烯－D3 、1,25－(OH)2 －16－烯－23－炔－D3 與25－(OH)2－16－烯－23－炔－D3 、22－氧骨化三醇；1α－(OH)D5 (伊利諾大學)、ZK 161422及ZK 157202(醫藥化學協會－雪利AG)、阿伐骨化醇、骨化二醇、骨化三醇(骨化三烯)、多烯骨化三醇、膽骨化醇、1－α－羥基維生素D2 、麥角骨化醇、非爾骨化三醇、左旋骨化醇、多烯骨化醇、哌丁骨化醇、麥骨化醇、司可骨化醇、他骨化醇、骨化三烯、骨化三醇及其他揭示於美國專利案號5,994,332之類似物)、連苯三酚與他卡西妥。
標的TRPV3抑制劑亦可與維生素及其衍生物，包括維生素A、抗壞血酸(維生素C)、阿伐－生育酚(維生素E)、7－去氫膽固醇(維生素D)、維生素K、阿伐－硫辛酸、脂溶性抗氧化劑等類共同投藥。
標的TRPV3抑制劑亦可與皮膚保護劑，例如尿囊素及馬栗樹皮苷共用。
於某些具體態樣中，係將二或多種本發明化合物結合進行投藥。當二或多種本發明化合物結合進行投藥時，該二或多種化合物可具有相似的選擇性圖譜與功能活性，或該二或多種化合物可具有不同選擇性圖譜與功能活性。舉例而言，該二或多種化合物對於拮抗TRPV3功能之選擇性皆超越TRPV1、TRPV5及TRPV6大約10、100或1000倍(例如，該二或多種化合物具有相似的選擇性圖譜)，且進一步可以相似的IC50(例如，相似的功能活性)抑制TRPV3之功能。或者，該二或多種化合物可選擇性地抑制TRPV3，而其他二或多種化合物則抑制TRPV3與TRPV1(例如，該二或多種化合物具有不同的選擇性圖譜)。預期投藥二或多種具有相似或不同性質之本發明化合物的組合。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與一或多種拮抗不同通道功能之額外化合物結合進行投藥。舉例而言，本發明化合物可與一或多種拮抗TRPV1與/或TRPV4之化合物組合進行投藥。拮抗TRPV1或TRPV4之化合物可對TRPV1或TRPV4具選擇性(例如，其抑制TRPV1或TRPV4較對TRPV3強10、100或1000倍)。或者，拮抗TRPV1或TRPV4之化合物可與其他TRP通道交叉反應。
於某些具體態樣中，係將本發明化合物與一或多種適用於特定正接受治療之損傷、疾病、病況或失調症，的額外藥劑或治療程序結合而進行投藥。
當投藥TRPV3抑制劑與一或多種其他化合物、藥劑或治療程序之組合時，本發明預期經由相同投藥途徑，或經由不同投藥途徑進行投藥。
醫藥組成物
雖然本發明化合物可能單獨投藥，仍較佳地將化合物呈醫藥調配物(組成物)進行投藥。根據本發明之化合物可經調配而用於，以任何習知用於人類或獸醫醫學的方式進行投藥。於某些具體態樣中，包括於醫藥製劑中之化合物可本身具有活性，或可為一種前藥(例如，能夠在生理條件下被轉化成活性化合物)。
不論所選擇之投藥途徑為何，本發明化合物(其可以適合的水和形式使用)及/或本發明之醫藥組成物，係經調配成醫藥上可接受之劑量形式，例如下述或藉由其他習於該項技藝人士已知之方法。
因此，本發明之另一方面係提供醫藥上可接受之組成物，其包含治療上有效量之一或多種上述化合物，與一或多種醫藥上可接受之載體(添加劑)及/或稀釋劑調配在一起。如下所詳述者，本發明之醫藥組成物可經特別調配，而用於以固體或液體形式進行投藥，包括該等適用於下列途徑者：(1)口服途徑，例如藥水(水性或非水性溶液或懸浮液)；片劑；大藥丸；粉末；顆粒；塗敷於舌頭、牙齒、嘴唇、牙齦之膏劑；漱口藥；凝膠；(2)非經腸道投藥，例如藉由皮下、肌肉內或靜脈內注射，呈(例如)滅菌溶液或懸浮液；(3)局部塗覆，例如呈施用於皮膚之乳霜、軟膏或噴霧劑；(4)經陰道內或直腸內，例如呈子宮套、乳霜或泡沫；或(5)吸入。然而於某些具體態樣中，可簡單地將標的化合物溶解或懸浮於滅菌水中。於某些具體態樣，醫藥製劑為非致熱性的，亦即不會使患者之體溫升高。
片語“治療上有效量”用於本文意指，化合物、物質或包含本發明化合物之組成物的量，其藉由於至少一次族群動物細胞中抑制TRPV3功能，並藉此阻斷該功能於受處理細胞中之生物學結果，而可以合理助益/危險比例應用於任何醫藥治療，有效產生某些所希望的治療功效。
片語“全身性投藥”、“經全身投藥”、“周邊性投藥”與“經周邊投藥”用於本文意指，並非將化合物、藥物或其他物質直接投藥入中樞神經系統，以使期能進入患者之系統中，而因此進行代謝作用與其他類似之程序，例如經皮下投藥。
片語“醫藥上可接受”用於本文意指，該等化合物、物質、組成物及/或劑量形式(在醫學判定之範圍內)係適用於與人類及動物之組織接觸，而不產生過度的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，合於合理的助益/危險比例。
片語“醫藥上可接受之載體”用於本文意指，涉及將標的拮抗劑從身體之一器官或一部份，攜帶或運送至身體之另一器官或部份的醫藥上可接受物質、組成物或載劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠封材料。各種載體以可與調配物中其他成份相容，且對患者不具傷害之觀點，必須是“可接受的”。可供做為醫藥上可接受載體之物質實例包括：(1)糖類，例如乳糖、葡萄糖與蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；(3)纖維素(及其衍生物)例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素與醋酸纖維素；(4)粉末狀黃耆膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑例如可可脂與栓劑用蠟；(9)油類例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；(10)二醇類例如丙二醇；(11)多醇類例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇與聚乙二醇；(12)酯類例如油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑例如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無致熱原水；(17)等張食鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)其他用於醫藥調配物之無毒性可相容物質。
如上所述，本發明化合物之某些具體態樣可含有鹼性官能基(例如胺基或烷基胺基)，而因此能夠與醫藥上可接受之酸類形成醫藥上可接受之鹽類。術語“醫藥上可接受之鹽類”用於此方面意指，本發明化合物之相對上無毒性、有機與無機酸的酸加成鹽。此等鹽類可於本發明化合物之最終分離與純化期間於原位製備得，或藉由分別將純化得呈其自由鹼形式之本發明化合物與適宜的有機或無機酸反應，並將以此所形成之鹽類分離而得。代表性之鹽類包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽與月桂基磺酸鹽等類。(參見，例如Berge等人(1977)"製藥學之鹽類",J.Pharm.Sci. 66：1－19)
標的化合物之醫藥上可接受之鹽類包括，化合物(例如)從無毒性之有機與無機酸製得的習知無毒性鹽類或四級銨鹽。例如此類習知無毒性鹽類包括該等衍生自諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等無機酸者；及從諸如醋酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯基乙酸、谷胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2－乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、異丙硫酸(isothionic)等有機酸製備得之鹽類。
於其他個案中，本發明化合物可含有一或多個酸性官能基，而因此能夠與醫藥上可接受之鹼類形成醫藥上可接受之鹽類。術語“醫藥上可接受之鹽類”用於此等實例中意指，本發明化合物之相對上無毒性、有機與無機酸的鹼加成鹽。此等鹽類可同樣地於化合物之最終分離與純化期間於原位製備得，或藉由分別將純化得呈其自由酸形式之化合物與適宜的鹼，例如醫藥上可接受金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，與氨或與醫藥上可接受之有機一級、二級或三級胺類反應而得。代表性之鹼或鹼土鹽類包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂與鋁鹽等。可用於形成鹼加成鹽之具代表性有機胺類，包括乙胺、二乙胺、乙烯二胺、乙醇胺、哌等類。(參見，例如Berge等人，如前述)
溼潤劑、乳化劑與潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂)，以及著色劑、脫模劑、塗膜劑、甜味劑、香味劑與香料、防腐劑與抗氧化劑亦可存在於該組成物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等類；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血醯基棕櫚酸、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、阿伐－生育酚等類；及(3)金屬螯合劑例如檸檬酸、乙烯二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等類。本發明之調配物包括該等適用於經口、鼻、局部(包括兩頰與舌下)、直腸、陰道及/或非經腸道投藥者。口服調配物包括該等經遞送至並維持於口中，而不被吞下者，以及其呈在使用時或之後被吞下之調配物者。調配物可方便地以單一劑量形式存在，且可藉由任何於製藥技藝中已熟知之方法製備得。活性成份可與載體物料組合而製得單一劑量形式之量，將視欲受治療之宿主、特別的投藥途徑而定。活性成份可與載體物料組合而製得單一劑量形式之量，一般為該化合物可產生治療功效之量。通常，在100%之內，此量之範圍為約1%至約99%之活性成份，較佳地為約5%至約70%，最佳地為約10%至約30%。
製備此等調配物或組成物之方法包括，將本發明化合物與載體及(視需要地)一或多種輔助成份締合之步驟。一般，係藉由將本發明化合物與液態載體，或經細分之固態載體(或二者)均一且緊密地締合，並(若需要)將產物成形。
本發明適於口服投藥之調配物可呈膠囊、扁形膠囊、丸劑、片劑、菱刻錠劑(使用經調味之基質，通常為蔗糖與阿拉伯膠或黃耆膠)、粉末、顆粒或呈存在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或呈水包油或油包水液態乳液，或呈酏劑或糖漿，或呈牙膏(使用惰性基質，例如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠)及/或漱口藥等類，各含有預定量之本發明化合物做為活性成份。本發明化合物亦可呈大藥丸、藥漿或膏劑投藥。
於本發明用於口服投藥之固態劑量形式(膠囊、片劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒等類)中，係將活性成份與一或多種醫藥上可接受之載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或下列任何組成混合：(1)填充劑或補充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇與/或矽酸；(2)黏著劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖與/或阿拉伯膠；(3)溼潤劑例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂－瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽與碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑例如石蠟；(6)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(7)溼化劑，例如鯨蠟醇與甘油硬脂酸酯；(8)吸附劑例如高嶺土與膨潤土黏土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉與其混合物；及(10)著色劑。於膠囊、片劑與丸劑之個案中，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。相似類型之固體組成物亦可用於，使用諸如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟或硬式充填明膠膠囊中做為填充物。
片劑亦可藉由壓縮或鑄模，視需要地與一或多種輔助成份製得。壓縮片劑可使用黏著劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉羥基乙酸鈉或經交聯之羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑製備得。鑄模片劑可藉由將呈粉末化合物以惰性液體稀釋劑溼潤之混合物，置於適宜機械中模壓而製得。
本發明醫藥組成物之片劑與其他固體劑量形式，例如糖衣藥丸、膠囊、丸劑與顆粒可視需要地加刻痕，或以塗層與外殼例如腸溶衣塗層，及醫藥調配物技藝中已熟知之其他塗層製備得。彼等亦可經調配以提供緩釋或受控釋放其中所含之活性成份，例如使用各種欲提供所希望釋出圖譜之不同比例羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基體、脂質體與/或微粒球。彼等可藉由(例如)通過細菌阻滯濾網過濾，或藉由於使用前併入可溶解於滅菌水，或某些其他無菌可注射培養基之滅菌固體組成物形式的滅菌劑進行滅菌。此等組成物亦可視需要地含有乳濁劑，且可為一種彼等僅(或優先地)於某部份胃腸道中，視需要地以延遲之方式釋出活性成份的組成物。可使用之包埋組成物實例包括聚合物質與蠟。若適當，活性成份亦可與前述一或多種賦形劑呈微膠封形式。
用於本發明化合物之口服投藥的液體劑量形式包括，醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿與酏劑。除了活性成份外，液體劑量形式可含有一般用於該項技藝之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、安定劑與乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3－丁二醇、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油與芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇與山梨聚糖之脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組成物亦可包括佐劑，例如溼潤劑、乳化劑與懸浮劑、甜味劑、香味劑、著色劑、香料及防腐劑。
懸浮液(除了活性成份外)可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇與山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂－瓊脂與黃耆膠，及其混合物。
供口服投藥之調配物可於有或無輔助投藥，或局部遞送之裝置存在下直接投藥至口中。例如，可將液體調配物或懸浮液經由漱口藥直接遞送。或者，可使用注射器或藥用海綿將液體調配物或懸浮液直接塗敷至全部或一部份口腔中。於另一具體態樣，可將口服調配物塗布於口部護套或其他牙科裝置，並經由該口部護套或裝置遞送至口部。本發明預期，適於口服遞送之製劑可經調配而有助於任何此等遞送型式。關於前述任一者，可將口服調配物攝入，或可將其保持於口中稍後再吐掉。
已知甾醇類(例如膽固醇)會與環糊精形成複合物。因此，於較佳具體態樣中，若抑制劑為甾族生物鹼，則其可與環糊精例如α－、β－及γ－環糊精、二甲基－β－環糊精及2－羥丙基－β－環糊精進行調配。
本發明醫藥組成物供直腸或陰道投藥之調配物可以栓劑呈現，其可藉由將一或多種本發明化合物與一或多種適合之非刺激性賦形劑或載體，包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸鹽類混合而製備得，且其於室溫下為固態，但於身體溫度下為液態，並因此會於直腸或陰道腔中熔解而釋出活性化合物。
適於陰道投藥之本發明調配物亦可包含，其含有於該項技藝中為適當之載體的子宮套、棉塞、乳霜、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧調配物。
用於本發明化合物之局部或經皮投藥的劑量形式包括，粉末、噴霧劑、軟膏、膏劑、乳霜、洗液、凝膠、溶液、貼布與吸入劑。活性化合物可於滅菌條件下與醫藥上可接受之載體，及與任何可能需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
軟膏、膏劑、乳霜或凝膠，除了本發明之活性化合物外，尚可含有賦形劑，例如動物與植物脂肪、油類、蠟類、石蠟、澱粉、黃耆膠、纖維衍生物、聚乙二醇、矽氧烷、膨潤土、矽酸、滑石與氧化鋅，及其混合物。
粉末與噴霧劑，除了本發明之活性化合物外，尚可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣與聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑除了本發明之活性化合物外，可額外地含有習用之推進劑例如氟氯碳氫化合物與揮發性未經取代之烴類，例如丁烷與丙烷。
經皮貼布具有提供將本發明化合物受控遞送至身體之附加優點。此類劑量形式可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中。亦可使用吸收促進劑以增加化合物流通過皮膚。此流通速率可藉由提供速率控制元件，或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中而加以控制。
眼科調配物、眼用軟膏、粉末、溶液等類，亦預期含括於本發明之範圍內。
片語“非經腸道投藥”與“以非經腸道方式投藥”用於本文意指，非經腸道與局部投藥之投藥型式(通常係藉由注射)，且包括(但不限定於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、被膜內、眼框內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、被膜下、蛛網膜下、脊髓內與胸骨內注射及灌流。
使用於非經腸道投藥之本發明醫藥組成物包含一或多種本發明化合物，與一或多種醫藥上可接受之滅菌等張水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液、或可於使用前始經重建成滅菌可注射溶液或懸浮液之滅菌粉末組合，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與欲接受者之血液為等張的溶質、或懸浮劑或增稠劑。
適用於本發明醫藥組成物之水性與非水性載體，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等類)及其適宜之混合物、植物油例如橄欖油、與可供注射之有機酯類例如油酸乙酯。可(例如)藉由使用塗層材料例如卵磷脂，於分散液之個案中藉由維持所需要的粒徑，及藉由使用界面活性劑而保持適當之流動性。
此等組成物亦可含有佐劑，例如防腐劑、溼潤劑、乳化劑與分散劑。可藉由包括各種抗菌劑與抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸等類而確保防止微生物之作用。亦可希望於組合物中包括等張劑例如糖類、氯化鈉等。此外，可藉由納入延遲吸收之試劑例如單硬脂酸鋁及明膠，而促使延長可注射醫藥形式之吸收。
於某些個案中，為延長藥物作用，可希望減慢藥物從皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有水溶性差之結晶或非晶形物質的液體懸浮液而達成。然後藥物之吸收速率取決於其溶解速率，而依次可視結晶大小與結晶形式而定。或者，非經腸道投藥之藥物形式可藉由將藥物溶解或懸浮於油性載劑中而達成其延遲吸收。
藉由形成標的化合物存在生物可分解性聚合物例如聚乳酸－聚甘醇酸中之微膠囊晶格，而製得可注射儲存形式。依據藥物對聚合物之比例，及所使用特別聚合物之本質，可調控藥物釋放的速率。其他生物可分解性聚合物之實例包括聚(原酸酯)與聚(酸酐)。亦可藉由將藥物包陷於可與身體組織相容之脂質體或微乳液中，而製備得儲存可注射調配物。
當本發明化合物以醫藥品投藥予人類與動物時，彼等可以本身或呈含有(例如)0.1至99.5%(更佳地為0.5至90%)活性成份與醫藥上可接受之載體組合的醫藥組成物供給。
本發明之活性化合物添加至動物飼料，較佳係藉由製備一種含有有效量活性化合物之適當飼料預混合物，並將該預混合物併入完全配糧中而達成。
或者，可將含有活性成份之中間濃縮物或飼料補充物摻入飼料中。其中可製備得此類飼料預混合物及完全配糧，以及將其進行投藥之方法經描述於文獻書籍中(例如“應用動物營養”，W.H.弗利曼與CO.，舊金山，U.S.A,，1969或“家畜飼料與飼養”O與B圖書，科瓦利斯，Ore.，U.S.A,，1977)。
亦可藉由可再充填或生物可分解裝置提供導入方法，已發展出各種緩釋型聚合物裝置，且近幾年已於活體內測試其藥物之受控遞送，包括蛋白質類生物藥品。可使用各種包括生物可分解與非可分解性聚合物之生物可相容聚合物(包括水凝膠)，以形成供於特定標靶位置持續釋出化合物的植入物。
活性化合物於本發明醫藥組合物中之確實濃度可有所變化，以獲得活性組成足以針對特定患者、組成物及投藥型式達到所希望治療反應，而不會對患者產生毒性之量。
所選擇之劑量濃度將取決於各種不同因素，包括所使用之特定本發明化合物(或其酯類、鹽類或醯胺)、投藥途徑、投藥時間、所使用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、用於與所使用特定化合物組合之其他藥物、化合物及/或物料、欲受治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康情形及先前之醫病史等，於醫藥技藝中已熟知之類似因素。
具有該項技藝之一般技術的醫師或獸醫，可容易地決定並開立所需要醫藥組成物之有效量。例如，醫師或獸醫可於醫藥組成物中使用其量較，為達到所希望治療功效之需要量低的本發明化合物作為起始劑量，再逐漸增加劑量直到達到所希望功效為止。
一般，本發明化合物之適宜每日劑量，將為該化合物之量有效產生治療功效的最低劑量。此類有效劑量通常係取決於前述諸因素。一般，本發明化合物用於患者之靜脈內、腦室內與皮下劑量，範圍將介於約0.0001至約100 mg每公斤體重每天。
若希望，可將活性化合物之有效每日劑量以二、三、四、五、六或多次於當天之適當間隔分開投藥，視需要地以單位劑量形式進行投藥。
接受此治療之患者可為任何有需要之動物，包括靈長類(特別是人類)與其他動物例如馬、牛、豬與羊，及一般之家禽與寵物。
本發明化合物可以本身形式，或與醫藥上可接受且/或滅菌之載體混合進行投藥，亦可與其他藥劑結合進行投藥。例舉性其他藥劑包括青霉素、頭孢菌素、胺基糖苷類、糖肽類、消炎藥、抗病毒劑、抗真菌劑、抗菌劑、或任何適用於治療特定損傷、疾病或病況之藥劑。結合治療因此包括，以使最先投藥化合物之治療功效，在投藥後續治療劑時仍可偵測到的方式，依序、同時及分別投藥活性化合物。
活性拮抗劑之合成流程與鑑定 組合文庫
本發明化合物，特別是具有各種代表性取代基類別之變體文庫，係順從組合化學及其他平行合成流程(參見，例如PCT WO 94/08051)。結果為可將大量含相關化合物之文庫，例如前述所代表化合物之多變化文庫，於高流通量分析中進行篩檢以鑑定出可能的TRPV3促動劑或拮抗劑模範化合物，以及詳加研究模範化合物之專一性、毒性及/或細胞毒性－動力學圖譜。例如，可使用TRPV3生物活性分析(例如該等揭示於本文者)篩檢化合物之文庫，以選出對TRPV3具有促動劑活性或拮抗劑活性者。
僅為例舉說明，為本發明目的之組合文庫係含可一起針對所希望特性進行篩檢，之化學上相關化合物的混合物。於單一反應製備許多相關化合物，可大量減低並簡化所需要完成之篩檢程序數量。可藉由習知方法進行對於適當物理性質之篩檢。
可產生具有各種不同程度之文庫多樣性。例如，用於組合反應之受質芳基可於核心芳基部分產生多樣性，例如於環結構上多樣變化，且/或可於其他取代基方面加以變化。
有各種技術可利用於該項技藝中，以產生諸如標的化合物等小有機分子之組合文庫。參見，例如Blondelle等人(1995)Trends Anal.Chem .14：83；Affymax之美國專利案5,359,115與5,362,899；Ellman之美國專利案5,288,514；Still等人之PCT申請案WO 94/08051；ArQule之美國專利案5,736,412與5,712,171；陳等人(1994)JACS 116：2661；Kerr等人(1993)JACS 115：252；PCT申請案WO92/10092、WO93/09668與WO91/07087；及Lerner等人之PCT申請案WO93/20242。於是，可以約100至1,000,000或更高級數，合成得標的化合物變體之各種不同文庫，並對其針對特定活性或性質進行篩檢。
許多於前述及相關途徑上之變異，允許合成得化合物之可供測試做為TRPV3抑制劑或促動劑的廣泛多樣文庫。
實施例 實施例1. 本發明化合物之合成
2－氯－1－(8－甲基－3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(2)之合成：
2－氯－1－(8－甲基－3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(2)： 於0℃下將氯化氯乙醯基(1.80 mL，22.6 mmol)加至8－甲基－1,2,3,4－四氫喹啉(1) (2.77 g，18.8 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (50 mL)之溶液中，隨後逐滴加入Et3 N(6.30 mL，45.2 mmol)。將反應於N2 下攪拌過夜。然後將反應混合物以CH2 Cl2 (50 mL)稀釋，以水(2 x 15 mL)及飽和NaCl(15 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥，過濾並濃縮而得化合物2 (3.7 g)。將此粗製物質未經進一步純化即用於後續反應。
2－氯－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(4)之合成：
2－氯－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(4)： 於0℃下將氯化氯乙醯基(1.80 g，16.0 mmol)加至1,2,3,4－四氫喹啉(3 ，2.00 g，15.0 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (30 mL)之溶液中，隨後逐滴加入Et3 N(2.50 mL，18.0 mmol)。將反應於N2 下攪拌過夜。然後將反應混合物以CH2 Cl2 (50 mL)稀釋，以5% HCl(15 mL)、水(2 x 15 mL)及飽和NaCl(15 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥，過濾並濃縮而得3.05 g之化合物4 。將此粗製物質未經進一步純化即用於後續反應。
2,3,4,5－四氫－1H －苯并[b ]氮雜 之合成： Ref：J.Med.Chem,2000,43(23)4392
2,3,4,5－四氫－1H －苯并[b ]氮雜 (6)： 將1.2,3,4－四氫－苯并[b ]氮雜－5－酮(5) (1.58 g，9.80 mmol)、單水合肼(1.92 mL，40.0 mmol)與KOH(3.3 g，58.8 mmol)混於二乙二醇(50 mL)之混合物，於大氣下加熱至迴流達6小時。待冷卻後，將反應倒至冰水上，以1N HCl中和並以EtOAc萃取。將全部有機物以水與飽和NaCl萃洗。通過MgSO4 乾燥，過濾並濃縮而得化合物6 (0.69 g)。將此粗製物質未經進一步純化即用於後續反應。
5,6－二氯－2－巰基苯并噻唑之合成： Ref：US專利4,431,813(Feb.14,1984)
5,6－二氯－2－巰基苯并噻唑(8)： 於N2 下將2,4,5－三氯苯胺(7 ，1.00 g，5.09 mmol)存於DMF(5 mL)加至CS2 (0.64 mL，10.6 mmol)與甲醇鈉(0.55 g，10.2 mmol)於DMF(10 mL)之懸浮液中。將反應混合物加熱至110－120℃達16小時。待冷卻後，將反應混合物以水(30 mL)稀釋並以1N HCl酸化。藉由過濾法將沈澱收集，以水沖洗並於真空下通過P2 O5 乾燥，而得化合物8 (1.06 g)。將此粗製物質未經進一步純化即用於後續反應。
5－甲基－2－巰基苯并噻唑之合成：
5－甲基－2－巰基苯并噻唑(10)： 於N2 下於室溫下將CS2 (0.50 mL，8.50 mmol)加至2－氯－5－甲基苯胺(9 ，1.00 g，7.06 mmol)與K2 CO3 (2.80 g，28.2 mmol)於DMF(20 mL)之懸浮液中。將反應混合物加熱至150℃達16小時。待冷卻後，將反應混合物以水(30 mL)稀釋並以1N HCl酸化。藉由過濾法將沈澱收集，以水沖洗並於真空下通過P2 O5 乾燥，而產生化合物10 (0.35 g，27%)。
5－硝基－2－巰基苯并噻唑之合成： Ref：J.Heterocyclic Chem.42(4)727,2005
5－硝基－2－巰基苯并噻唑(12)： 於N2 下將2－氟－5－硝基苯胺(11 ，1.00 g，6.40 mmol)與O－乙基二硫碳酸鉀(1.53 g，9.60 mmol)於DMF(15 mL)之混合物於110－110℃下加熱過夜。待冷卻後，將反應混合物以水稀釋並以1N HCl酸化。藉由過濾法將沈澱收集，以水沖洗並於真空下乾燥，而產生化合物12 (1.27 g，94%)。
5－氰基－2－巰基苯并噻唑之合成：
5－氰基－2－巰基苯并噻唑(14)： 於N2 下將3－胺基－4－氯苄腈(13 ，0.50 g，3.28 mmol)與O－乙基二硫碳酸鉀(1.05 g，6.55 mmol)於DMF(15 mL)之混合物於110－120℃下加熱過夜。待冷卻後，將反應混合物以水稀釋並以1N HCl酸化。藉由過濾法將沈澱收集，以水沖洗並於真空下乾燥，而產生14 (0.48 g，76%)。
一般製程A：－氯酮類之親核性置換
於0℃下將NaH(60%存於礦物油中，18.2 mmol)分成小部份加至經取代2－巰基苯并噻唑(16.5 mmol)溶於THF(50 mL)之溶液中。待於0℃下攪拌30分鐘後，將化合物2 或4 (16.5 mmol)溶於THF(10 mL)之溶液逐滴加入。將反應於室溫下攪拌過夜。藉由添加水(25 mL)與EtOAc(50 mL)將反應混合物猝冷，並使兩層分離。將水層以EtOAc(2 x 20 mL)萃取。將所有組合得之有機物以水(2 x 20 mL)、鹽水(20 mL)萃洗並通過MgSO4 乾燥。將溶劑於減壓下去除，並將產物經由管柱層析術純化而得所希望之產物。
2－(5－氯苯并噻唑－2－基磺胺醯基(sulfanyl))－1－(8－甲基－3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(15)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物2 做為親電子劑，及5－氯－2－巰基苯并噻唑做為親核劑合成得，產生15 (3.60 g，56%)：MS m/z：393(M＋H)＋ 。C1 9 H1 7 ClN2 OS2 ．0.2 H2 O之分析計算值：C,58.14；H,4.47；N,7.14；S,16.33；Cl,9.03。實驗值；C,57.90；H,4.40；N,7.17；S,16.47；Cl,9.24。
2－(1H －苯并咪唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(16)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及1H－苯并[d ]咪唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈白色固體之16 (82%)：MS m/z：324(M＋H)＋ 。C1 8 H1 7 N3 OS之分析計算值：C,66.85；H,5.30；N,12.99；S,9.91。實驗值：C,66.78；H,5.41；N,12.90；S,9.72。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(1－甲基－1H －苯并咪唑－2－基磺胺醯基)乙酮(17)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及1－甲基－1H－苯并[d ]咪唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈淡黃色固體之17 (77%)：MS m/z：338(M＋H)＋ 。C1 9 H1 9 N3 OS之分析計算值：C,67.63；H,5.68；N,12.45；S,9.50。實驗值：C,67.45；H,5.74；N,12.25；S,9.41。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(5－甲氧基－1H －苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(18)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及5－甲氧基苯并[d ]噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈淡黃色固體之18 (83%)：MS m/z：371(M＋H)＋ 。C1 9 H1 8 N2 O2 S2 之分析計算值：C,61.60；H,4.90；N,7.56；S,17.31。實驗值：C,61.40；H,4.90；N,7.48；S,17.26。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(4,5－二苯基－1H －咪唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(19)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及4,5－二苯基－1H－咪唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈稍灰白色固體之19 (26%)：MS m/z：426(M＋H)＋ 。C2 6 H2 3 N3 OS．0.2 H2 O之分析計算值：C,72.77；H,5.50；N,9.79；S,7.47。實驗值：C,72.58；H,5.33；N,9.74；S,7.48。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(4,5－二苯基－1H － 唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(20)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及4,5－二苯基唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈稍灰白色固體之20 (40%)：MS m/z：427(M＋H)＋ 。C2 6 H2 2 N2 O2 S之分析計算值：C,73.21；H,5.20；N,6.57；S,7.52。實驗值：C,73.49；H,5.13；N,6.57；S,7.42。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(6－硝基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(21)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及6－硝基苯并[d ]噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈黃色固體之21 (33%)：MS m/z：386(M＋H)＋ 。C1 8 H1 5 N3 O3 S2 之分析計算值：C,56.09；H,3.92；N,10.90；S,16.64。實驗值：C,55.98；H,3.75；N,10.94；S,16.41。
2－(4－氯－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(22)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及4－氯苯并[d ]噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈白色固體之22 (72%)：MS m/z：375(M＋H)＋ 。C1 8 H1 5 ClN2 OS2 之分析計算值：C,57.67；H,4.03；N,7.47；S,17.11；Cl,9.46。實驗值：C,57.79；H,4.08；N,7.48；S,17.33；Cl,9.41。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(5－三氟甲基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(23)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及5－(三氟甲基)苯并[d ]噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈白色固體之23 (33%)：MS m/z：409(M＋H)＋ 。C1 9 H1 5 F3 N2 OS2 之分析計算值：C,55.87；H,3.70；N,6.86；S,15.70；F,13.95。實驗值：C,55.79；H,3.71；N,6.92；S,15.67；F,14.07。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(1－苯基－4－噻吩－2－基－1H －咪唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(24)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及1－苯基－4－(噻吩－2－基)－1H－咪唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈稍灰白色固體之24 (47%)：MS m/z：432(M＋H)＋ 。C2 4 H2 1 N3 OS2 之分析計算值：C,66.79；H,4.90；N,9.74；S,14.86。實驗值：C,66.74；H,4.78；N,9.65；S,15.05。
2－(6－氯－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(25)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及6－氯苯并[d ]噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈白色固體之25 (73%)：MS m/z：375(M＋H)＋ 。C1 8 H1 5 ClN2 OS2 之分析計算值：C,57.67；H,4.03；N,7.47；S,17.11；Cl,9.46。實驗值：C,57.50；H,4.05；N,7.48；S,16.86；Cl,9.74。
2－(7－氯－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(26)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及7－氯苯并[d ]噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈白色固體之26 (46%)：MS m/z：375(M＋H)＋ 。C1 8 H1 5 ClN2 OS2 之分析計算值：C,57.67；H,4.03；N,7.47；S,17.11；Cl,9.46。實驗值：C,57.50；H,3.99；N,7.47；S,17.36；Cl,9.52。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(1－苯基－1H －咪唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(27)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及1－苯基－1H－咪唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈黃色膠體之27 (69%)：MS m/z：350(M＋H)＋ 。C2 0 H1 9 N3 OS之分析計算值：C,68.74；H,5.48；N,12.02；S,9.18。實驗值：C,68.47；H,5.71；N,11.75；S,8.96。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(1－甲基－5－苯基－1H －咪唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(28)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及1－甲基－5－苯基－1H－咪唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈稍灰白色固體之28 (42%)：MS m/z：364(M＋H)＋ 。C2 1 H2 1 N3 OS之分析計算值：C,69.39；H,5.82；N,11.56；S,8.82。實驗值：C,69.29；H,5.83；N,11.40；S,8.83。
2－(5,6－二氯－苯并咪唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)乙酮(29)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及化合物8 做為親核劑合成得，產生呈白色固體之29 (41%)：MS m/z：409(M＋H)＋ 。C1 8 H1 4 Cl2 N2 OS2 之分析計算值：C,52.81；H,3.45；N,6.84；S,15.67。實驗值：C,52.75；H,3.62；N,6.80；S,15.56。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(5－甲基－苯并咪唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(30)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及5－甲基苯并[d ]噻唑－2－硫醇(10 )做為親核劑合成得，產生呈白色固體之30 (60%)：MS m/z：355(M＋H)＋ 。C1 9 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,64.38；H,5.12；N,7.90；S,18.09。實驗值：C,64.54；H,5.22；N,7.84；S,17.88。
1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(5－硝基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(31)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及5－硝基苯并[d ]噻唑－2－硫醇(12 )做為親核劑合成得，產生呈淡黃色固體之31 (56%)：MS m/z：386(M＋H)＋ 。C1 8 H1 5 N3 O3 S2 之分析計算值：C,56.09；H,3.92；N,10.90；S,16.64。實驗值：C,56.22；H,3.95；N,10.81；S,16.67。
2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧(oxo)－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－5－碳腈(32)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及2－巰基苯并[d ]噻唑－5－碳腈(14 )做為親核劑合成得，產生呈白色固體之32 (74%)：MS m/z：366(M＋H)＋ 。C1 9 H1 5 N3 OS2 之分析計算值：C,62.44；H,4.14；N,11.50；S,17.55。實驗值：C,62.47；H,4.36；N,11.35；S,17.65。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(4,5－二甲基噻唑－2－基硫基)－乙酮(33)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及4,5－二甲基噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生呈乳黃色固體之33 (690 mg，74%)：MS(APCI)m/z 319[M＋H]＋ 。C1 6 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,60.34；H,5.70；N,8.80；實驗值：C,60.51；H,5.71；N,8.72。
2－(4－三級－丁基噻唑－2－基硫基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－乙酮(34)： 標題化合物係根據一般製程A使用化合物4 做為親電子劑，及4－三級－丁基噻唑－2－硫醇做為親核劑合成得，產生34 (37%)：MS：m/z＋ 347.2[M＋H]＋ 。C1 8 H2 2 N2 OS2 之分析計算值：C 62.39(62.60),H 6.40(6.43),N 8.08(8.06),S 18.50(18.39)。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(噻唑并[5,4－b ]吡啶－2－基硫基)乙酮(36)之合成：
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(噻唑并[5,4－b ]吡啶－2－基硫基)乙酮(36)： 將化合物4 (418 mg，2.0 mmol)、化合物35 (338 mg，2.0 mmol)與K2 CO3 (276 mg，2.0 mmol)於MeCN(20 mL)之混合物於N2 下迴流過夜。待冷卻至室溫，將混合物置於EtOAc(100 mL)與水(50 mL)之間進行分配。將有機層分離，以水與鹽水萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗製物經由急驟層析術於矽石凝膠上，以EtOAc/己烷(20~50%)溶析而進行純化。將所獲得之固體以乙醚(5 mL)與己烷(20 mL)倍散過夜。經過濾後，得到呈淡黃色固體之化合物36 (414 mg,61%)。MS(APCI)：m/z 342[M＋H]＋ 。C1 7 H1 5 N3 OS2 之分析計算值：C,59.80；H,4.43；N,12.31；實驗值：C,59.80；H,4.37；N,12.16。
一般製程B：與EDCI－HOBt形成醯胺
將經取代之胺(1.5 mmol)加至酸(1.5 mmol)溶於DCM(25 mL)之溶液中。將混合物於冰－水浴中冷卻，然後將DIPEA(3.75 mmol)加入，隨後再將HOBt(1.5 mmol)與EDCI(1.5 mmol)加入。將反應混合物於室溫下攪拌過夜(或以TLC監測)。將混合物以DCM(25 mL)稀釋，以H2 O、檸檬酸(10%於H2 O)、NaHCO3 (sat. )萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。將粗製產物經由急驟層析術於矽石凝膠上，以EtOAc/己烷(10~40%)溶析而進行純化。
1－(2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙醯基)－1,2,3,4－四氫－苯并[b ]－氮雜 －5酮(37)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與1,2,3,4－四氫－苯并[b ]－氮雜－5酮(5 )合成得，產生37 (160 mg，29%)：MS(APCI)m/z 369[M＋H]＋ 。C1 9 H1 6 N2 O2 S2 之分析計算值：C,61.93；H,4.38；N,7.60；實驗值：C,61.72；H,4.31；N,7.40。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)－1－(6－甲基－3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(38)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與6－甲基－1,2,3,4－四氫喹啉合成得，產生38 (450.5 mg，85%)：MS(APCI)m/z 355[M＋H]＋ 。C1 9 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,64.39；H,5.12；N,7.90；實驗值：C,64.55；H,5.01；N,7.88。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)－1－(6－甲氧基－3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(39)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹啉合成得，產生39 (245 mg，1.5 mmol)：MS(APCI)m/z 371[M＋H]＋ 。C1 9 H1 8 N2 O2 S2 之分析計算值：C,61.60；H,4.90；N,7.56；實驗值：C,61.49；H,4.87；N,7.59。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(2－甲基－3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(40)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與2－甲基－1,2,3,4－四氫喹啉合成得，產生呈淡黃色固體之40 (0.32 g，40%)：MS m/z：355(M＋H)＋ 。C1 9 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,64.38；H,5.12；N,7.90；S,18.09。實驗值：C,64.38；H,5.22；N,7.85；S,17.93。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹喔啉－1－基)－乙酮(41)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與1,2,3,4－四氫喹喔啉合成得，產生呈白色固體之41 (51%)：MS m/z：342(M＋H)＋ 。C1 7 H1 5 N3 OS2 ．0.2 H2 O之分析計算值：C,59.18；H,4.50；N,12.18；S,18.52。實驗值：C,59.32；H,4.65；N,12.18；S,18.25。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(5－氟－3,4－二氫－異吲哚－2－基)－乙酮(42)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與5－氟－異二氫吲哚合成得，產生呈白色固體之42 (47%)：MS m/z：345(M＋H)＋ 。C1 7 H1 3 FN2 OS2 ．0.3 H2 O之分析計算值：C,58.37；H,3.92；N,8.01；S,18.33。實驗值：C,58.15；H,3.86；N,7.92；S,18.05。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(6－氟－2,3－二氫－吲哚－1－基)－乙酮(43)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與6－氟二氫吲哚合成得，產生呈白色固體之43 (70%)：MS m/z：345(M＋H)＋ 。C1 7 H1 3 N2 FOS2 之分析計算值：C,59.28；H,3.80；N,8.13；S,18.62；F,5.52。實驗值：C,59.51；H,3.85；N,8.13；S,18.73；F,5.37。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(2,3－二氫－苯并[1,4] －4－基)－乙酮(44)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與3,4－二氫－2H－苯并[b ][1,4]合成得，產生呈白色固體之44 (78%)：MS m/z：343(M＋H)＋ 。C1 7 H1 4 N2 O2 S2 之分析計算值：C,59.63；H,4.12；N,8.18；S,18.73。實驗值：C,59.73；H,4.17；N,8.18；S,18.76。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(2,3,4,5－四氫－苯并[b ]－氮雜 －1－基)－乙酮(45)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b ]－氮雜(6 )合成得，產生呈白色固體之45 (23%)：MS m/z：355(M＋H)＋ 。C1 9 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,64.38；H,5.12；N,7.90；S,18.09。實驗值：C,64.53；H,5.06；N,7.83；S,17.93。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(8－甲基－3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(46)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)乙酸與8－甲基－1,2,3,4－四氫喹啉合成得，產生呈白色固體之46 (39%)：MS m/z：355(M＋H)＋ 。C1 9 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,64.38；H,5.12；N,7.90；S,18.09。實驗值：C,64.37；H,5.02；N,7.74；S,18.10。
2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－丙－1－酮(47)： 標題化合物係根據一般製程B，使用2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)丙酸與1,2,3,4－四氫喹啉合成得，產生呈黃色油體之47 (34%)：MS m/z：355(M＋H)＋ 。C1 9 H1 8 N2 OS2 之分析計算值：C,64.38；H,5.12；N,7.90；S,18.09。實驗值：C,64.38；H,5.26；N,7.97；S,18.08。
1－(4－乙醯基－3,4－二氫－2H －喹喔啉－1－基)－2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(48)之合成：
1－(4－乙醯基－3,4－二氫－2H －喹喔啉－1－基)－2－(苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(48)： 將Ac2 O(1.12 mL，12.0 mmol)加至化合物41 (0.41 g，1.20 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (20 mL)之0℃溶液中，隨後將Et3 N(1.12 mL，8.00 mmol)與DMAP(10 mg)逐滴加入。將反應於N2 下於室溫下攪拌18小時。將反應混合物以CH2 Cl2 (20 mL)稀釋，以飽和NaHCO3 (10 mL)、水(2 x 10 mL)及飽和NaCl(2 x 10 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(CH2 Cl2 /EtOAc 1：1)純化，及自CH2 Cl2 /己烷倍散而得呈黃色固體之48 (0.24 g，52%)；MS m/z：384(M＋H)＋ 。C1 9 H1 7 N3 O2 S2 ．0.1 H2 O之分析計算值：C,59.23；H,4.92；N,10.91；S,16.64。實驗值：C,58.84；H,4.55；N,10.55；S,16.32。
一般製程C：硝基還原作用
將芳香族硝基化合物(1.40 g，3.64 mmol)與SnCl2 .2H2 O(4.10 g，18.2 mmol)於EtOH(40 mL)之混合物加熱至迴流達3小時。將反應混合物冷卻至室溫並以飽和Na2 CO3 猝冷。將固體通過才來特矽藻土過濾。將大部分濾液蒸發，並以EtOAc(3 x 50 mL)萃取。將所有組合得之有機萃取物以水(2 x 20 mL)與鹽水(20 mL)萃洗。將有機溶液通過MgSO4 乾燥，並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術純化而產生所希望之胺類。
2－(6－胺基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(49)： 標題化合物係根據一般製程C，使用1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(6－硝基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(21 )製得，並將產物藉由管柱層析術(2% Et3 N in EtOAc/hexanes 1：1)純化而得呈淡黃色固體之49 (0.79 g，61%)：MS m/z：356(M＋H)＋ 。C1 8 H1 7 N3 OS2 之分析計算值：C,60.82；H,4.82；N,11.82；S,18.04。實驗值：C,61.06；H,4.92；N,11.53；S,17.56。
2－(5－胺基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－乙酮(50)： 標題化合物係根據一般製程C，使用1－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－(5－硝基－苯并噻唑－2－基磺胺醯基)－乙酮(31 )製得，產生呈稍灰白色泡沫之50 (56%)：MS m/z：356(M＋H)＋ 。C1 8 H1 7 N3 OS2 之分析計算值：C,60.82；H,4.82；N,11.82；S,18.04。實驗值：C,60.51；H,4.90；N,11.44；S,17.69。
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧(oxo)－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－6－基}－乙醯胺(51)之合成：
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－6－基}－乙醯胺(51)： 將Ac2 O(0.25 mL，2.70 mmol)加至化合物49 (0.16 g，0.45 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (5 mL)之0℃溶液中，隨後將Et3 N(0.25 mL，1.80 mmol)逐滴加入。將反應於N2 下攪拌2小時。將反應混合物以CH2 Cl2 (40 mL)稀釋，以飽和NaHCO3 (10 mL)、水(2 x 10 mL)及飽和NaCl(2 x 10 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(EtOAc/己烷3：7)純化而得呈白色固體之51 (154 g，86%)；MS m/z：398(M＋H)＋ 。C2 0 H1 9 N3 O2 S2 之分析計算值：C,60.43；H,4.82；N,10.57；S,16.13。實驗值：C,60.54；H,4.91；N,10.41；S,15.87。
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－5－基}－乙醯胺(52)之合成：
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－5－基}－乙醯胺(52)： 化合物52 係藉由與前述相向之製程合成得，產生呈稍灰白色固體之52 (53%)：MS m/z：398(M＋H)＋ 。C2 0 H1 9 N3 O2 S2 ．0.1H2 O之分析計算值：C,60.13；H,4.85；N,10.52；S,16.05。實驗值：C,59.94；H,4.99；N,10.35；S,15.80。
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－6－基}－甲磺醯胺(53)之合成：
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－6－基}－甲磺醯胺(53)： 將甲磺醯氯(78 μL)加至化合物49 (170 mg，0.48 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (5 mL)之0℃溶液中，隨後將Et3 N(0.13 mL)逐滴加入。將反應於N2 下於室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物以CH2 Cl2 (40 mL)稀釋，以1N HCl(10 mL)、水(2 x 10 mL)及飽和NaCl(2 x 10 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(EtOAc/己烷4：1)純化而得含單－與雙－磺醯胺之混合物(215 mg)。將NaOH(38 mg溶於0.1 mL H2 O)加至含單－與雙－磺醯胺之混合物(200 mg)溶於3 mL之MeOH與THF(2：1)的溶液中。將反應於室溫下攪拌45分鐘。於真空下將大部分溶劑去除，將殘餘物溶解於水(15 mL)中，並以EtOAc萃取。將組合得之有機物通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(EtOAc/己烷2：1)純化而得呈白色固體之53 (120 mg)；MS m/z：434(M＋H)＋ 。C1 9 H1 9 N3 O3 S3 ．0.1 H2 O之分析計算值：C,52.39；H,4.86；N,9.65；S,22.08。實驗值：52.06；H,4.57；N,9.45；S,21.80。
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－5－基}－甲磺醯胺(54)之合成：
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－5－基}－甲磺醯胺(54)： 將甲磺醯氯(70 μL，0.90 mmol)加至化合物50 (160 g，0.45 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (5 mL)之0℃溶液中，隨後將吡啶(100 μL，1.40 mmol)逐滴加入。將反應於N2 下攪拌過夜。將反應混合物以CH2 Cl2 (40 mL)稀釋，以1N HCl(10 mL)、水(2 x 10 mL)及飽和NaCl(2 x 10 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(EtOAc/己烷1：1)純化而得呈淡黃色固體之54 (117 mg，60%)；MS m/z：434(M＋H)＋ 。C1 9 H1 9 N3 O3 S3 之分析計算值：C,52.39；H,4.42；N,9.69；S,22.19。實驗值：52.69；H,4.49；N,9.54；S,22.11。
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－6－基}－苯甲醯胺(55)之合成：
N－{2－[2－(3,4－二氫－2H －喹啉－1－基)－2－氧－乙基磺胺醯基]－苯并噻唑－6－基}－苯甲醯胺(55)： 將苯甲醯氯(0.10 mL，0.93 mmol)加至化合物50 (0.22 g，0.62 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (6 mL)之0℃溶液中，隨後將Et3 N(0.26 mL,1.86 mmol)逐滴加入。將反應於N2 下於室溫下攪拌過夜。將反應混合物到於冰－水上並以CH2 Cl2 (3 x 20 mL)稀釋。將組合得之有機物以水(2 x 10 mL)及飽和NaCl(2 x 10 mL)萃洗。通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(EtOAc/己烷1：1)純化而得呈白色固體之55 (132 mg，46%)；MS m/z：460(M＋H)＋ 。C2 5 H2 1 N3 O2 S2 之分析計算值：C,65.33；H,4.61；N,9.14；S,13.95。實驗值：C,65.08；H,4.64；N,8.99；S,13.69。
一般製程D：與EDCI形成醯胺
將EDCI(2.5 mmol)加入酸(2.5 mmol)、苯胺(2.5 mmol)與DMAP(2.5 mmol)於DCM(15 mL)之混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜(或以TLC監測)。將混合物以DCM(25 mL)稀釋，以H2 O、HCl(1N)、NaOH(1N)萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。將粗製產物經由急驟層析術於矽石凝膠上，以EtOAc/己烷(10~30%)溶析而進行純化。
2－(4－氯－2－甲基苯氧基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(56)： 標題化合物係根據一般製程D，使用2－(4－氯－2－甲基苯氧基)乙酸與化合物3 合成得，產生化合物56 (365 mg，46%)：MS(APCI)m/z 316[M＋H]＋ 。C1 8 H1 8 ClNO2 之分析計算值：C,68.46；H,5.75；N,4.44；實驗值：C,68.41；H,5.92；N,4.51。
2－(4－氯－2－甲基苯氧基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)丙－1－酮(57)： 標題化合物係根據一般製程D，使用2－(4－氯－2－甲基苯氧基)丙酸與化合物3 合成得，產生化合物57 (350 mg，46%)：MS(APCI)m/z 330[M＋H]＋ 。C1 9 H2 0 ClNO2 之分析計算值：C,69.19；H,6.11；N,4.25；實驗值：C,69.09；H,6.10；N,4.31。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基氧基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(62)之合成：
2－(苯并[d ]噻唑－2－基氧基)乙酸乙酯(60)： 於N2 下將NaH(60%，465 mg，11.6 mmol)逐份加至59 (1.1 g，10.6 mmol)溶於THF(100 mL)經於冰－水浴中冷卻之溶液中。然後將混合物於室溫下攪拌半小時，置於冰－水浴中冷卻並將58 (1.80 g，10.6 mmol)溶於THF(10 mL)之溶液逐滴加入。將其進行迴流1小時，然後於室溫下攪拌過夜。待以EtOAc(150 mL)稀釋後，將溶液以水(3x)與鹽水萃洗，乾燥並濃縮。將粗製產物經由急驟層析術於矽石凝膠上，以EtOAc/己烷(0~10%)溶析進行純化，而得呈白色固體之60 (1.32 g，53%)。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基氧基)乙酸(61)： 將NaOH(3M，75 mL，0.22 mol)逐滴加至60 (1.32 g，5.6 mmol)溶於MeOH之溶液中。將混合物於室溫下攪拌過夜。將其置於冰－水浴中冷卻，並以HCl(2N)酸化至pH<2。然後將混合物以CHCl3 (3x)萃取。將組合得之有機層通過Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮，而得呈白色固體之61 (1.0 g，86%)。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基氧基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(62)： 化合物62 係根據一般製程B，使用化合物3 與化合物61 合成得，產生62 (183 mg，28%)：MS(APCI)m/z 325[M＋H]＋ 。C1 8 H1 6 N2 O2 S之分析計算值：C,66.64；H,4.97；N,8.64；實驗值：C,66.88；H,4.94；N,8.60。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基亞磺醯基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(65)與2－(苯并[d ]噻唑－2－基磺醯基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(66)之合成：
2－(苯并[d ]噻唑－2－基硫基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(64)： 化合物64 係根據一般製程B，使用化合物63 與化合物3 合成得，產生64 (418 mg，82%)。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基亞磺醯基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(65)： 將mCPBA(77%，110 mg，0.49 mmol)溶於DCM(4 mL)之溶液逐滴加至化合物64 (167 mg，0.49 mmol)溶於DCM(4 mL)經於鹽－冰浴中冷卻之溶液中。將反應混合物攪拌1小時。待以DCM(30 mL)稀釋後，將溶液以Na2 S2 O3 、NaHCO3 萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。將粗製物經由急驟層析術於矽石凝膠上，以EtOAc/己烷(20~50%)溶析進行純化，而得呈白色固體之65 (164 mg,94%)。MS(APCI)：m/z 357[M＋H]＋ 。C1 8 H1 6 N2 O2 S2 之分析計算值：C,60.65；H,4.52；N,7.86；實驗值：C,60.44；H,4.66；N,7.73。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基磺醯基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(66)： 將mCPBA(77%，412 mg，1.84 mmol)溶於DCM(10 mL)之溶液逐滴加至化合物64 (167 mg，0.49 mmol)溶於DCM(4 mL)經於冰－水浴中冷卻之溶液中。然後將NaHCO3 (154 mg，1.84 mmol)逐份加入。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。待以DCM(50 mL)稀釋後，將溶液以H2 O、Na2 S2 O3 、NaHCO3 萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。將粗製物經由急驟層析術於矽石凝膠上，以EtOAc/己烷(20~40%)溶析進行純化，而得呈白色固體之66 (157 mg,86%)。MS(APCI)：m/z 373[M＋H]＋ 。C1 8 H1 6 N2 O3 S2 之分析計算值：C,58.04；H,4.33；N,7.52；實驗值：C,58.04；H,4.43；N,7.50。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(噻唑并[4,5－c ]吡啶－2－基硫基)乙酮鹽酸鹽(70)之合成：
噻唑并[4,5－c ]吡啶－2－硫醇(68)： 於N2 下將化合物67 (1.0 g，8.3 mmol)溶於15 mL乾燥DMF中。將KSCSOEt(2.0 g,12.5 mmol)以固體形式加至該溶液。將反應於95－100℃下攪拌15小時。TLC(70% EtOAc/Hex)顯示起始物質之消耗。將反應以~35 mL之H2 O猝冷，隨後添加40 mL之1M HCl。將混合物攪拌30分鐘，期間得到沈澱。將沈澱過濾，以250 mL H2 O清洗並於真空下通過P4 O1 0 乾燥，而產生化合物68 (0.980 g，70%)。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(噻唑并[4,5－c ]吡啶－2－基硫基)乙酮(69)： 於N2 下將化合物68 (0.5 g，3.0 mmol)與20 mL乾燥THF及20 mL乾燥DMF混合，並將懸浮液於RT下攪拌30分鐘然後冷卻至0℃。將NaH(0.15g，60%存於礦物油，3.7 mmol)加至該經冰冷卻之懸浮液中，其在於0℃下攪拌數分鐘時變為綠色溶液。將反應混合物於0℃下再另攪拌30分鐘，然後經溶解於5 mL乾燥THF之2－氯－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(0.63 g，3.0 mmol)加入。將反應混合物於RT下攪拌16小時(藉由TLC(CH2 Cl2 /EtOAc＝1：1與MS進行監測)後，將其以100 mL EtOAc稀釋，隨後添加50 mL之H2 O。將有機層分離並將水層以EtOAc(2x50mL)萃取。將有機層組合以水、鹽水萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並濃縮，而得1.1 g粗製物，將其經由急驟層析術(CH2 Cl2 /EtOAc)進行純化，產生化合物69 (0.5 g，49%)。MS：m/z＋ 342.1[M＋H]＋ ；C1 7 H1 5 N3 OS2 之分析計算(實驗)值：C 59.80(59.89),H 4.43(4.51),N 12.31(12.12),S 18.78(18.53)。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(噻唑并[4,5－c ]吡啶－2－基硫基)乙酮鹽酸鹽(70)： 將化合物69 (162 mg，4.7 mmol)溶解於10 mL Et2 O及2.5 mL EtOH中，攪拌10分鐘，然後緩慢地將0.57 mL之1M HCl(於Et2 O)加入。於添加酸時開始產生沈澱。將反應混合物於RT下攪拌1小時，於0℃下攪拌40分鐘，將其過濾。將沈澱以Et2 O清洗並於高度真空下通過P4 O1 0 乾燥，然後置於45℃下達4小時而產生化合物70 (150 mg，77%)：MS：m/z＋ 342.1(M＋H)＋ ；C1 7 H1 6 ClN3 OS2 之分析計算(實驗)值：C 54.03(53.78),H 4.27(4.33),N 11.12(10.95),Cl 9.38(9.15),S 16.97(16.68)。
2－(苯并[b ]噻吩－2－基硫基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(73)之合成：
苯并[b ]噻吩－2－硫醇(72)： 於N2 下將化合物71 (1.75 g，13.0 mmol)溶解於40 mL乾燥Et2 O中，並將溶液冷卻至－40℃。將nBuLi(2.5 M溶液溶於己烷，5.7 mL，14.3 mmol)加入，並使反應混合物於1小時期間加溫至0℃，然後將硫(0.414g，13.0 mmol)以一份加入。令該溶液歷時3小時緩慢升溫至RT。將過量之10% HCl加入並將反應混合物攪拌20分鐘。將硫醇以乙醚萃取，以鹽水萃洗，通過Na2 SO4 乾燥並濃縮而得2.0 g粗製化合物72 ，其未經進一步純化即用於下一步驟。
2－(苯并[b ]噻吩－2－基硫基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(73)： 於N2 下將粗製化合物72 (0.71 g，4.3 mmol)溶解於40 mL乾燥THF中，於RT下攪拌30分鐘然後冷卻至0℃。將NaH(60%存於礦物油，0.224g，5.5 mmol)加至該經冰已變成黃色懸浮液之溶液中。將所成之懸浮液於0℃下攪拌40分鐘，然後將2－氯－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(0.89 g，4.3 mmol)以溶於4 mL乾燥THF之溶液加入。將反應混合物於RT下攪拌16小時。以如化合物5 相同之程序完成製備得粗製物，將其經由急驟層析術(CH2 Cl2 /EtOAc)進行純化，而得0.56 g粗製產物。將該粗製產物置於高度真空下通過P4 O1 0 乾燥，於45℃下達4小時去除共結晶之EtOAc，而產生所希望產物73 (36%)：MS：m/z＋ 340.1[M＋H]＋ ；C1 9 H1 7 NOS2 之分析計算(實驗)值：C 67.22(67.18),H 5.05(5.11),N 4.13(4.08),S 18.89(18.70)。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(3－甲基苯并[b ]噻吩－2－基硫基)－乙酮(76)之合成：
甲基苯并[b ]噻吩－2－硫醇(75)： 根據用於合成化合物72 之製程，惟硫之添加係於－40℃下完成以避免明顯形成硫化物，而製得化合物75 。所獲得之粗製產物(72 )未經進一步純化即用於下一步驟。
1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－(3－甲基苯并[b ]噻吩－2－基硫基)－乙酮(76)： 將粗製化合物75 (0.55 g，3.0 mmol)與化合物4 (0.48 g，2.3 mmol)根據用於合成化合物73 之製程進行偶合。將產物藉由管柱層析術純化，而產生化合物76 (95 mg，5%對於兩步驟)：MS：m/z＋ 354.1[M＋H]＋ ；C20H19NOS2．0.1H2 O之分析計算(實驗)值：C 67.61(67.59),H 5.45(5.48),N 3.94(3.94),S 18.05(17.75)。
2－(2－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－氧乙基硫基)－1H－苯并[d ]咪唑－1－碳腈(79)之合成：
2－(2－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－氧乙基硫基)－1H－苯并[d ]咪唑－1－碳腈(79)： 於N2 下將LiHMDS(1.7 mL，1.05 eq)加至化合物16 (0.52 g，1.6 mmol，1.0 eq)溶於6 mL乾燥THF經攪拌於－78℃之溶液中。將混合物於－78℃下攪拌15分鐘，然後將TosCN(306 mg，1.05 eq.溶於1 mL THF)逐滴加入。令反應混合物快速升溫至RT。將反應混合物以10 mL之NH4 Cl(sat.)猝冷，萃取入乙酸乙酯中，以鹽水萃洗並濃縮而得乳黃色固體。將粗製產物藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，而製得79 (330 mg，59%)。MP＝153.3－154.2℃。C1 9 H1 6 H4 OS之分析計算值：C 65.50,H 4.63,N 16.08,S 9.20；實驗值：C 65.59,H 4.66,N 16.06,S 9.16。
苯并[d ]噻唑－2－基(2－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－氧乙基硫基)氨腈(84)之合成：
2－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－氧乙基胺基甲酸三級－丁酯(81)： 於0℃於N2 下將HATU(8.70 g，22.9 mmol)加至Boc－Gly－OH(80 )(4.0 g，22.83 mmol)溶於乾燥CH2 Cl2 (50 mL)之溶液中。待於r.t.下攪拌15分鐘後，將1,2,3,4－四氫喹啉(2.9 mL，23.0 mmol)與DIPEA(12 mL，68.8 mmol)加入。將反應於室溫下攪拌36小時。將反應混合物以CH2 Cl2 (100 mL)稀釋，並以飽和NaHCO3 、5% HCl、水與飽和NaCl萃洗。通過MgSO4 乾燥並過濾。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(10－50% EtOAc於己烷)純化，而得呈固體之81 (5.76 g，87%)。
2－胺基－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－乙酮，TFA鹽(82)： 於0℃於N2 下將化合物81 (2.8 g，9.66 mmol)溶解於20 mL TFA/CH2 Cl2 (1：3)中。待攪拌1小時後，將溶劑於減壓下去除。將5 mL CH2 Cl2 /己烷加入並再次於減壓下去除而得82 (3.0 g)。此粗製物質未經進一步純化即用於下一步驟。
2－(苯并[d ]噻唑－2－基胺基)－1－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)乙酮(83)： 將化合物82 (2.94 g，9.66 mmol)加至2－氯苯并噻唑(1.20 mL，9.66 mmol)溶於1－丁醇(25 mL)之0℃溶液中，隨後將Et3 N(4.5 mL，32 mmol)逐滴加入。將反應於N2 下加熱至迴流達24小時。將溶劑於減壓下去除，並將產物藉由管柱層析術(20－50% EtOAc於己烷)純化，而得呈白色泡沫之83 (2.58 g，82%)；MS m/z：324(M＋H)＋ 。C1 8 H1 7 N3 OS之分析計算值：C,66.85；H,5.30；N,12.99；S,9.91。實驗值：C,67.01；H,5.42；N,12.78；S,9.85。
苯并[d ]噻唑－2－基(2－(3,4－二氫喹啉－1(2H )－基)－2－氧乙基)氨腈(84)： 將溴化氰(5M溶於CH3 CN)(0.42 mL，2.1 mmol)與K2 CO3 (580 g，4.2 mmol)加至化合物83 (340 g，1.05 mmol)存於乾燥CH3 CN(10 mL)之懸浮液中。將反應於N2 下加熱至迴流達4小時。將0.84 mL(4.2 mmol)之溴化氰加入並持續進行迴流12小時。將反應混合物以EtOAc(50 mL)稀釋。將固體濾除，將濾液濃縮，並將黃色殘餘物藉由管柱層析術(20% EtOAc於己烷)純化，而得呈稍灰白色固體之84 (80 mg，28%)；MS m/z：349(M＋H)＋ 。C1 9 H1 6 N4 OS.0.6 H2 O之分析計算值：C,63.53；H,4.83；N,15.60；S,8.92。實驗值：C,63.24；H,4.67；N,15.25；S,8.76。
實施例2. 高流通量篩檢分析
該分析取決於偵測在可誘導表現TRPV3通道之細胞中，經通道活化後的胞內Ca2 ＋ 濃度([Ca2 ＋ ]i )增高。Ca2 ＋ 增高係使用加樣入細胞中，並於其後指示出[Ca2 ＋ ]i 之螢光Ca2 ＋ 指示劑定量。Ca2 ＋ 流入使TRPV3通道活化。抑制此之化合物被認為係供進一步研究之標的。
將市售可得之HEK293/TREx細胞系(Invitrogen)以TRPV3構築體轉染，並藉由免疫染色篩檢出，可於以1 μg/ml四環素刺激後表現之選殖株。表現TRPV3之純株細胞維持於由製造商建議之培養基，補充以100 μg/ml潮霉素以增進TRPV3構築體之保留。待生長至接近鋪滿後，將細胞以~25,000細胞/孔之密度平布於384孔含1 μg/ml四環素之平盤中，並令其生長20至30小時。產生幾近鋪滿之單層。然後將細胞加樣以Ca2 ＋ 染劑：將Fura－2/AM或Fluo4/AM加至各孔達最終濃度分別為2 μM或1 μM，並於室溫下培育分別80分鐘或60分鐘。然後藉由將平盤翻轉並突然輕拍而使上清液從細胞去除，接著將林格氏溶液(140 mM NaCl，4.5 mM KCl，2 mM CaCl2 ，1 mM MgCl2 ，10 mM HEPES，10 mM谷胺醯胺,pH 7.4)加至各孔。經大約1小時從加樣恢復後，使用濱松FDSS 6000系統分析細胞，其對於Fura－2實驗允許於340 nM與380 nM下交替發光，或對於Fluo4實驗允許於485 nM下發光。於0.2 Hz之速率下讀框為獨特的。於分析期間，將平盤持續渦動，並於添加各試劑後以吸管混合均勻。對於篩檢分析，係將13 μl儲備溶液(濃度為50 μM)加至各孔2分鐘，隨後收集短的(4讀框)基線值。將13 μl 750 μM 2－APB(二苯基硼酸2－胺基乙酯)加至各孔，達到最終濃度為10 μM各種化合物及150 μM 2－APB。收集數據達~3分鐘隨後將2－APB加入，其中螢光強度(對於Fluo4)及F340/F380比值(對於Fura－2)與[Ca2 ＋ ]i 呈正比。將由HEK293/TREx TRPV3細胞組成之陰性對照組暴露至2－APB，而無暴露至測試化合物。陽性對照組通常為暴露至2－APB，而無暴露至測試化合物之HEK293/TREx(“親本”)細胞，但有時亦使用正常HEK293/TREx TRPV3細胞，但其未暴露至2－APB或測試化合物。此等對照組定義篩檢視窗，且“標的”係定義為該等抑制螢光反應達至少40%之化合物。
實施例3. 膜片鉗實驗
膜片鉗實驗使能於上述細胞系中偵測通過TRPV3通道之電流。將玻璃電極與單一細胞接觸，然後將細胞膜破壞，允許能調控細胞膜之電壓，並使用接附至該電極之擴大器測量流通過該胞膜之電流。以灌注系統控制胞外之溶液，包括添加電流之阻斷劑與活化劑。可藉由將此溶液加熱至40℃，或藉由將加至20 μM 2－APB該溶液而活化流通。
將TRPV3細胞培育20－48小時，將其從從生長平盤中取出，並以低密度(用以達到良好之單細胞物理分離)再平布於蓋玻片上以供進行測量。於某些個案中，係將細胞以低密度生長於蓋玻片上過夜。於全細胞模式中以滯留電位為－50 mV進行膜片鉗記錄。每5秒施予電壓斜升從－120至＋80 mV，持續時間200 ms。於－60 mV與＋60 mV下定量電流升高。內部溶液由130 mM天冬胺酸鉀、10 mM K2 EGTA、2.2 mM CaCl2 、2.08 mM MgCl2 與10 mM HEPES,pH 7.2；其中含50 nM經計算之游離態Ca2 ＋ ，而外部溶液為前述之林格氏溶液。於添加2－APB或於加熱如上述之胞外溶液時，僅於TRPV3－表現細胞，而不於親本HEK293/TREx細胞中誘發電流。此電流顯示小的向內組成、於接近0 mV處之逆轉及強的向外整流。於持續或重複再加入2－APB或加熱做為刺激時，電流特徵改變，且電流變為直線形通過0 mV。移除刺激仍使大部分電流持續到底。添加抑制劑仍會抑制此電流。
圖14－17概述從各種不同測試化合物收集得之數據。該數據包括藉由膜片鉗進行分析時對於抑制TRPV3所介導向內與向外電流(階段1與階段2)之近似IC50值，以及對於抑制其他離子通道之比較數據。注意，有數種化合物係以1000 nM(1 μM)或更少之IC50抑制TRPV3的至少一項功能。此等化合物包括至少一種以500 nM或更少之IC50抑制TRPV3功能的小分子。注意，於表1－4中所提供之IC50值單位為nM。
實施例4. 其他篩檢分析
雖然本文中所提供之例舉性TRPV3抑制劑，係使用實施例2與3中描述之分析法鑑定得，可使用其他以細胞為主的分析來鑑定及/或分析特徵化TRPV3抑制劑。一項此類分析係經描述於美國申請案序號11,078,188(申請日為2005年3月11日)中，其內容完整地以引用方式納入本文。TRPV3蛋白可表現於該申請案序號11,078,188中所描述之原核細胞系統，且此系統可用於篩檢出調制TRPV3蛋白活性的化合物。或者，可將除了TRPV3以外之離子通道表現於原核細胞系統，且該系統可用於評估某一所鑑定得TRPV3抑制劑關於其他離子通道之活性圖譜。
可以高流通量方式進行，或可於檢驗個別化合物或少數化合物之較小規模，完成任何用以鑑定及/或特徵化其抑制TRPV3活性的化合物之分析。此外，可完成任何此等分析(i)做為用以鑑定TRPV3功能蛋白之化合物的初級分析；(ii)做為用以分析某一化合物關於其對抗其他離子通道之特異性的次級分析；(iii)做為用於最適化標的化合物之醫藥化學既定程序的分析。
實施例5. TRPV3拮抗劑減低來自熱損傷之疼痛
使用熱損傷模式評估例舉性TRPV3抑制劑於治療感受傷害性疼痛的有效性。圖1提供用以於熱損傷模式中評估TRPV3抑制劑之流程示意圖。
簡言之，係依循下述程序。將雄性赫茲曼大鼠(約300克)於使用Hargreaves型裝置之熱逃脫實驗上進行試驗。於輕微麻醉下，將熱損傷(52℃ 45秒)施予一個後跟。於損傷前及損傷後30、60、80與120分鐘，對動物測試受損傷及未受損傷腳掌之熱逃脫潛伏期。於基線值測量後及施予熱損傷前大約15－20分鐘，投予藥物(TRPV3抑制劑或嗎啡)或載劑(0.5%甲基纖維素)。除了測量逃脫潛伏期，亦於實驗全程觀察動行為。
圖2概述一系列實驗之結果。圖2列示各種不同濃度之TRPV3抑制劑(抑制劑64)，相較於甲基纖維素對照組，對經處理小鼠之受損傷腳掌於熱損傷後的逃脫潛伏期之影響。注意到於注射載劑之受損傷腳掌，對疼痛具有明顯的感應，證據在於其損傷後之逃脫潛伏期非常快(4秒)。增加TRPV3抑制劑濃度可顯著減低受損傷動物之疼痛。此證據在於逃脫潛伏期測量值增加。事實上，投藥200 mg/kg之TRPV3抑制劑，其逃脫潛伏期與損傷前所觀察到者相當。於注射以TRPV3抑制劑之動物的受損傷腳掌，觀察到之疼痛減低在統計上具有顯著性。
於受損傷腳掌觀察到之作用(且經概述於圖2)，對受損傷腳掌具特異性。圖3概述於未損傷腳掌測量逃脫潛伏期之實驗。甚至在投藥最高濃度下，TRPV3抑制劑對未損傷腳掌亦無影響。此表示，TRPV3抑制劑可能較其他止痛化合物具有較少有害的副作用。例如，且如圖4所示，麻醉劑嗎啡確實對受損傷與未受損傷腳掌具有作用。
表A提供其他指出，具有減低熱損傷後疼痛之功效之TRPV3抑制劑(特別是抑制劑64)，具有較嗎啡少副作用的數據。
表A提供比較於投藥TRPV3抑制劑64後(於各種濃度下)所觀察得之副作用，對於大鼠中投藥10 mg/kg嗎啡觀察得之副作用。對於大鼠中投藥0.5%甲基纖維素觀察得之副作用且作為對照組。
簡言之，投藥嗎啡之某些副作用包括眼球突出(突眼症)、僵住症(幾乎緊張症之狀態)與耳翼反應。此等副作用並未在投藥12.5、50或200 mg/kg TRPV3抑制劑64之大鼠中觀察到。
此等實驗證明，TRPV3抑制劑於熱損傷後減低受損傷腳掌之疼痛。TRPV3抑制劑之有效性對受損傷腳掌具特異性。此特異性表示，TRPV3抑制劑可減低疼痛而不會產生許多諸如嗎啡等止痛劑之副作用。TRPV3抑制劑於此感受傷害性疼痛模式中之功效，可支持TRPV3抑制劑用於治療嚴重疼痛，包括慢性與急性疼痛之用途。
實施例6. TRPV3拮抗劑減低於福馬林處理後之疼痛
如上所示，福馬林模式包含經真皮內或腹膜內注射福馬林溶液。注射福馬林溶液會引發兩階段反應，而因此提供一種兼具感受傷害性疼痛與發炎性疼痛之模式。使用福馬林模式評估例舉性TRPV3抑制劑於治療疼痛之有效性。圖5提供用以於福馬林模式中評估一種TRPV3抑制劑之流程示意圖。
簡言之，係依循下述程序。使雄性赫茲曼大鼠接受足底內注射50 μL之2%福馬林。以偵測置於受注射後腳掌上之小金屬箍條移動的自動感應器偵測腳掌退縮。於注射福馬林前大約15分鐘投予藥物或載劑。藉由計數於早期(注射福馬林後之最先5分鐘)內、於晚期(注射福馬林後之大約30分鐘)內、及於之間無疼痛期間內每分鐘退縮次數，測量動物對注射該刺激物之反應。
例舉性實驗之結果概述於圖6。於福馬林注射於接受200 mg/kg TRPV3抑制劑，或載劑對照組(0.5%甲基纖維素)之動物後，測量每分鐘退縮次數(測量動物所經歷之疼痛與不舒服)。投藥TRPV3抑制劑實質上可減少於早期及晚期內之每分鐘退縮次數。此等結果指出，TRPV3抑制劑於福馬林模式中減低該二時期之疼痛。注意此等結果與報導嗎啡於馬福林模式中之有效性的已發表數據相似。然而其他實驗指出，TRPV3可減輕疼痛而不產生嗎啡之任何麻醉劑副作用。TRPV3抑制劑對於此感受傷害性疼痛與發炎性疼痛模式之兩時期的功效，可支持TRPV3抑制劑用於治療嚴重疼痛，包括慢性與急性疼痛之用途。
實施例7. TRPV3拮抗劑減低於急性發炎性疼痛之鹿角菜模式中之疼痛
如上所示，鹿角菜模式為一種急性發炎性疼痛之模式。如此，其可用於評估在緩解因發炎所引起之疼痛之功效，例如由於關節炎造成之疼痛方面的有效性。圖7提供用以於鹿角菜模式中評估TRPV3抑制劑之程序的示意圖。
簡言之，使用Hargreaves裝置對首次用於實驗之大鼠預先測試其對熱刺激之敏感性。次日，於進行試驗前大約4.5小時，將100 μL λ－鹿角菜注射入右腳掌之腳底面中。於測試前30－60分鐘，將大鼠經腹膜內注射以載劑或藥物。於次項研究中，所投予之藥物為TRPV3抑制劑或TRPV1抑制劑，A－425619(由Abbott製造；最大有效劑量40 mg/kg IP；El Kouhen等人，2005,J Pharmacol Exp Ther 314：400－4091；Honore等人,2005,J Pharmacol Exp Ther 314：410－421)。在注射鹿角菜與藥物或載劑對照組後，測量熱逃脫潛伏期。數據係以所記錄之腳掌抽離潛伏期(PWL)表示，單位為秒。
圖8概述此等實驗之結果。對於各“藥物”(載劑、TRPV3抑制劑、TRPV1抑制劑)，對照組腳掌之結果列示於左邊，而實驗組(已注射鹿角菜)腳掌之結果列示於右邊。此等結果顯示，TRPV3抑制劑於鹿角菜模式中可減低疼痛。特別是，該TRPV3抑制劑於此發炎性疼痛之模式中可減少熱痛覺過敏。於TRPV3抑制劑之較高測試濃度(200 mg/kg)下，TRPV3抑制劑在減低疼痛方面與TRPV1抑制劑同樣有效性。TRPV3抑制劑對於此發炎性疼痛模式之功效，可支持TRPV3抑制劑用於治療發炎性疼痛，例如由於關節炎引起之疼痛的用途。
實施例8. TRPV3拮抗劑減低於發炎性疼痛之CFA模式中之疼痛
如上所示，完全弗氏佐劑(CFA)模式為一種發炎性疼痛之模式。如此，其可用於評估在緩解因發炎所引起之疼痛，例如由於關節炎及其他炎症病況造成之疼痛方面的有效性。圖9提供用以於CFA模式中評估TRPV3抑制劑之程序的示意圖。
於Hargreaves裝置中預先測試首次用於實驗之大鼠對熱刺激之敏感性。次日，將100 μL完全弗氏佐劑(CFA)注射入右腳掌之腳底面中。兩天後，於早晨再次對大鼠進行預先測試。於下午，將大鼠注射以載劑對照組(甲基纖維素或PEG－400)或藥物(TRPV3抑制劑64 、TRPV3抑制劑15 、TRPV1抑制劑A－425619或非類固醇消炎藥雙氯芬酸)。藥物或載劑係經腹膜內注射，且於45分鐘後藉由將熱源施予經CFA注射及未經注射之腳掌，並測量對抽離之潛伏期而測試大鼠之痛覺過敏。
圖10概述實驗之結果，其顯示TRPV3抑制劑64 可減低於發炎性疼痛之CFA模式中之疼痛。尤其，該TRPV3抑制劑於此發炎性疼痛模式中減少熱痛覺過敏。此TRPV3抑制劑之功效與雙氯芬酸(一種非類固醇之消炎藥)及與TRPV1抑制劑之效力相似。事實上，於TRPV3抑制劑之最高測試劑量(200 mg/kg)下，TRPV3抑制劑之作用較非類固醇消炎藥及TRPV1抑制劑之作用更有效。
圖11顯示TRPV3抑制劑64 使疼痛敏感性回復至基線值。尤其，TRPV3抑制劑使經發炎腳掌之疼痛減低，而回復至其注射CFA之前。對照組腳掌(未經發炎)並不受影響，顯示TRPV3抑制劑不阻止正常的感覺(數據未示)。
圖12概述實驗之結果，其顯示第二種TRPV3抑制劑15 亦可減低於發炎性疼痛之CFA模式中之疼痛。尤其，此第二種TRPV3抑制劑於發炎性疼痛之CFA模式中減少熱痛覺過敏。此TRPV3抑制劑之功效與雙氯芬酸(一種非類固醇之消炎藥)之效力相似。事實上，於TRPV3抑制劑之最高測試劑量(200 mg/kg)下，TRPV3抑制劑之作用較該非類固醇消炎藥之作用更有效。
多數TRPV3抑制劑對於此發炎性疼痛模式之功效，可支持TRPV3抑制劑用於治療發炎性疼痛，例如由於關節炎引起之疼痛的用途。經測試之TRPV3抑制劑似乎可減少疼痛，而不具毒性且不使正常感覺遲鈍(參見圖11)；未經發炎之腳掌不受以TRPV3拮抗劑處理之影響(數據未示)。此外，所測試TRPV3抑制劑可以相似於或較非類固醇消炎藥或TRPV1抑制劑更有效地減低疼痛。由於此二類化合物所觀察到之副作用，TRPV3抑制劑可減低疼痛而無可利用之止痛劑所經歷的副作用。
實施例9. TRPV3抑制劑之血漿濃度
於投藥予雄性Sprague－Dawley大鼠後，經由HPLC/MS/MS投藥測定TRPV3抑制劑15 之血漿濃度。對大鼠投藥1.2 mg/kg之單一靜脈內團劑劑量、30或60 mg/kg呈懸浮液之腹膜內劑量、8.6 mg/kg呈溶液之口服劑量、或6.9 mg/kg呈懸浮液之口服劑量。
用於靜脈內投藥，係將TRPV3抑制劑15 溶液以標靶物濃度為0.25 mg/mL調配於Solutol中。將溶液呈快速藥團形式(大約2－3秒)經由有意識大鼠之尾靜脈，或經由被麻醉大鼠之頸靜脈導管進行投藥。溶液係以4 mL/kg之劑量體積投藥。
用於腹膜內投藥，係將TRPV3抑制劑15 溶液以標靶物濃度為5 mg/mL調配呈於CMC(羧甲基纖維素)中之懸浮液。懸浮液係以10 mL/kg之劑量體積進行投藥。
用於口服投藥，係將TRPV3抑制劑15 溶液以調配呈於CMC中之懸浮液或溶於Solutol中之溶液。標靶物濃度為1 mg/mL。藉由管飼法以10 mL/kg之劑量體積，進行口服投藥予有意識、經過禁食之雄性Sprague－Dawley大鼠。
圖13概述於靜脈內投藥(圖13a)或口服投藥(圖13b)後所進行之實驗結果。經由途徑投藥後所進行之實驗數據未示。簡言之，經估算TRPV3抑制劑15 之半衰期為1.6小時。經估算血漿清除率為41 mL/kg/min。經估算分布體積為5510 mL/kg。
經估算於禁食大鼠中之生物可利用率為大約5%，而不論所投藥者為溶液或是懸浮液。血漿－濃度－時間曲線之圖譜(圖13)建議，TRPV3抑制劑15 被快速吸收。此快速吸收係藉由觀察到才經過15分鐘後即出現Cmax值而顯著。此快速吸收為一藥物有用於治療疼痛之有利特徵。
將TRPV3抑制劑15 製備於調配物中，且經由數種不同投藥途徑進行投藥。此表示，TRPV3抑制劑可以任一許多方式調配，且適用於最有效治療特定疾病或損傷。TRPV3抑制劑之此等特性，加上投藥予大鼠後觀察到最少副作用，表示TRPV3抑制劑具有適合做為藥物及藥物候選者之特徵。
實施例10. TRPV3抑制劑具有獨特的治療圖譜
基於前述於各類不同疼痛之動物模式中完成的實驗，TRPV3抑制劑相較於使用在治療疼痛之非－TRPV3調節劑，具有獨特的作用範圍。TRPV3抑制劑之獨特作用範圍，以及於此等研究中沒有觀察到麻醉劑之副作用，使TRPV3抑制劑特別適合用於治療疼痛。
簡要概述之，先前諸實驗指出經測試之TRPV3拮抗劑為非麻醉性的。測試化合物於急性熱損傷模式、福馬林模式、鹿角菜模式及CFA模式中具有功效。
表B係基於吾等所得以及可於文獻中取得之數據，提供比較測試TRPV3拮抗劑與下列藥劑：嗎啡、COX－2抑制劑(Vioxx與Celebrex)、加巴噴丁(gabapentin)及TRPV1拮抗劑(A－425619)。
除了列示於表B中之差異外，非－TRPV3化合物具有其在用於治療疼痛前必須考量之特別副作用。例如，嗎啡具有會阻礙日常功能之麻醉與成癮作用。COX－2抑制劑已知可增加心血管併發症之危險。加巴噴丁(亦已知別名neurontin)傳統上係用於治療癲癇。然而，亦經證明且用於治療疱疹後神經痛。加巴噴丁雖然有效，但是具有許多副作用。
以引用方式納入
所有於本文中提及之公開案與專利案，皆完整地以引用方式納入本文，誠如各個別的公開案與專利案係專一且個別地表示以引用方式納入。
同等物
習於該項技藝人士將認知，或能夠使用不超出例常實驗之方式確定，許多與本文所述特別具體態樣相當之同等物。此類同等物與包含於下述申請專利範圍內。
圖1提供使用熱損傷模式所進行之實驗的概要示意圖。
圖2概述用以顯示TRPV3抑制劑在熱損傷模式中對減輕疼痛之有效性的實驗。該疼痛之減輕為劑量依賴性。
圖3顯示TRPV3抑制劑在熱損傷模式中對減輕疼痛之功效具特異性，且TRPV3抑制劑係於不影響未損傷腳掌下減輕疼痛。此暗示TRPV3抑制劑係專一於易化狀態而且為非－麻醉性。
圖4顯示(相對於TRPV3抑制劑)嗎啡可減少疼痛但具有麻醉作用。注意以嗎啡處理後之熱逃脫潛伏期升高而超出基線。
圖5提供使用自動福馬林模式所進行之實驗的概要示意圖。
圖6概述用以顯示TRPV3抑制劑在福馬林模式中對減輕疼痛之有效性的實驗。TRPV3抑制劑係減低於注射福馬林後之第二期(亦已知稱作後期或強化期)期間之疼痛。亦有趨於減短第一期(亦已知稱作早期)之傾向。
圖7提供使用急性發炎性疼痛之鹿角菜模式所進行之實驗的概要示意圖。
圖8概述用以顯示TRPV3抑制劑在急性發炎性疼痛之鹿角菜模式中可減輕熱痛覺過敏的實驗。TRPV3抑制劑之效力與TRPV1抑制劑相似。
圖9提供使用發炎性疼痛之完全弗氏佐劑(CFA)模式所進行之實驗的概要示意圖。
圖10概述用以顯示TRPV3抑制劑在CFA模式中可減輕發炎性疼痛之實驗。TRPV3抑制劑之效力與雙氯芬酸(一種非類固醇之消炎藥)，以及TRPV1抑制劑之效力相當或較為優越。
圖11概述用以顯示個別大鼠反應之實驗。TRPV3抑制劑使疼痛敏感性於注射CFA後回復到基線值。
圖12概述使用第二TRPV3抑制劑進行之實驗。此第二TRPV3抑制劑亦可於CFA模式中減輕疼痛。而且，該TRPV3抑制劑於CFA模式中減輕疼痛之效力，與非類固醇消炎劑(雙氯芬酸)之效力相似。
圖13a－13b概述用以於實施例中所述測量有效TRPV3抑制劑之血漿濃度的實驗。TRPV3抑制劑係以靜脈內(a)或以口服懸浮液(b)方式投藥。
圖14列示不同式I化合物對TRPV3之SAR。
圖15列示不同式IV化合物對TRPV3，及於某些實例中對其他通道之SAR。
圖16列示不同式III化合物對TRPV3，及於某些實例中對其他通道之SAR。
圖17列示不同式II化合物對TRPV3，及於某些實例中對其他通道之SAR。
圖18列示不同化合物對TRPV3之SAR。

Claims (167)

  1. 一種TRPV3抑制劑之用途，其係用於製造供治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥品，其中該TRPV3抑制劑係以式Ia表示或為其鹽類、溶劑合物或水合物： 其中：Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph、OAr1、SAr1或N(U)(Ar1)；R代表H或低碳數烷基；X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；Ar1代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；Ph代表經取代或未經取代之苯基環，視需要地與經取代或未經取代之5-至7-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環稠合；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳烷基，或U、N與R'一起形成5-至7-員雜環基環，或U、Ar1與N一起形成與Ar1之芳基或雜芳基環稠合的環， 藉此而形成雙環結構；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中Y為N(U)(Ar1)。
  3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中Y代表 其中各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且各R2 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；Ar'代表芳基或雜芳基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低碳數烷基；且n代表1、2或3。
  4. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶 或三唑。
  5. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中Y代表 其中個別獨立地，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且個別獨立地，R2 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中Y代表 其中R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、 磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基，且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中Ar代表 其中：Cy代表芳基或雜芳基環；Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2a )；且R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中Cy代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
  10. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中A代表N， 且Z代表O或S。
  11. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  12. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中Ar可代表 其中Z代表O、S、NR11 、CF2 、NR或C(CN)2 ；A代表N或C(R2a )；R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中Z代表O或S。
  14. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  15. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中Ar可代表 其中：Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2a )；R3 個別獨立地代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  16. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中Z代表O或S。
  17. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中R3 (個別獨立地)代表H、低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  18. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  19. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中Ar代表 其中 G'代表N或C(R5 )；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R4 與R5 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；且Cy代表芳基或雜芳基環。
  20. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中Cy代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
  21. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  22. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  23. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  24. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  25. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  26. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該化合物抑 制向內由TRPV3所介導之電流。
  27. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  28. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  29. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  30. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  31. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  32. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  33. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其 中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  34. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  35. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  36. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  37. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  38. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  39. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  40. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  41. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  42. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  43. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中該醫藥品係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  44. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該醫藥品係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  45. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該醫藥品係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  46. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該醫藥品係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、 帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  47. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該醫藥品係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  48. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係與一或多種消炎劑、抗痤瘡劑、消皺紋劑、消疤劑、抗牛皮癬劑、抗增生劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗敗血症劑、抗偏頭痛劑、去角質劑或毛髮生長抑制劑結合進行投藥。
  49. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有不會於患者造成QT間期增長的對於TRPV3抑制作用之IC50值。
  50. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有不會改變患者之體溫調節的對於TRPV3抑制作用之IC50值。
  51. 一種式V化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物之用途，其係用於製造供治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥品， 其中：X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；D代表O或N；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  52. 根據申請專利範圍第51項之用途，其中X代表S且D代表O。
  53. 根據申請專利範圍第51項之用途，其中該化合物可 由式Va表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  54. 根據申請專利範圍第53項之用途，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  55. 根據申請專利範圍第53項之用途，其中R1 代表H；R2 代表H或CH3 且其位於對應環系之N的鄰位上；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代 基。
  56. 根據申請專利範圍第51項之用途，其中該化合物可由式Vb表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  57. 根據申請專利範圍第56項之用途，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  58. 根據申請專利範圍第56項之用途，其中R1 、R2 與 R3 為不存在。
  59. 一種式VI化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物之用途，其係用於製造供治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥品， 其中：X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；D代表O或N；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  60. 根據申請專利範圍第59項之用途，其中X代表S且D代表O。
  61. 根據申請專利範圍第59項之用途，其中該化合物可由式VIa表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  62. 根據申請專利範圍第59至61項中任一項之用途，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷 氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。
  63. 根據申請專利範圍第59至61項中任一項之用途，其中R1 與R2 為不存在；R3 代表位於對應環系之N的對位上之甲氧基；且R4 代表氰基。
  64. 根據申請專利範圍第59項之用途，其中該化合物可由式VIb表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  65. 根據申請專利範圍第64項之用途，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基 或鹵素；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。
  66. 一種式II化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物之用途，其係用於製造供治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥品， 其中：W代表O或S；X'代表NR12 ；R12 代表H或低碳數烷基；Ar與Ar'獨立地代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  67. 根據申請專利範圍第66項之用途，其中Ar代表苯基。
  68. 根據申請專利範圍第66項之用途，其中Ar'代表苯基。
  69. 一種醫藥組成物，其具有足夠低的致熱原(pyrogen)活性以適用於人類患者，其包含式X化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物，及一或多種醫藥上可接受之賦形劑： 其中：R代表H或低碳數烷基；X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；Cy代表芳基或雜芳基環；Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2a )；且R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；Ar1代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳烷基，或U、N與R'一起形成5-至7-員雜環基環，或U、Ar1與N一起形成與Ar1之芳基或雜芳基環稠合的環，藉此而形成雙環結構；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基； R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；且R11 代表H、低碳數烷基或氰基；其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制一或多種類香草素(vanilloid)受體家族之成員。
  70. 一種式VII之化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物， 其中X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 '、R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且D代表O或N。
  71. 根據申請專利範圍第70項之化合物，其中X代表S 且D代表O。
  72. 根據申請專利範圍第70項之化合物，其中該化合物可由式VIIa表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  73. 根據申請專利範圍第72項之化合物，其中各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基。
  74. 根據申請專利範圍第72項之化合物，其中各R2 為不存在或係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  75. 根據申請專利範圍第72項之化合物，其中R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  76. 根據申請專利範圍第72項之化合物，其中各R3 為 不存在或係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  77. 根據申請專利範圍第72項之化合物，其中R1 與R2 為不存在；R2 '代表CH3 ；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代基。
  78. 根據申請專利範圍第70項之化合物，其中該化合物可由式VIIb表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  79. 根據申請專利範圍第78項之化合物，其中各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基。
  80. 根據申請專利範圍第78項之化合物，其中R2 為不 存在或各R2 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  81. 根據申請專利範圍第78項之化合物，其中R2 '係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  82. 根據申請專利範圍第78項之化合物，其中R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  83. 根據申請專利範圍第78項之化合物，其中R1 、R2 與R3 為不存在。
  84. 一種式VIII之化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物， 其中X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；G代表N或C(R3 )；Ar'代表芳基或雜芳基；n代表1、2或3；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或 氰基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低碳數烷基；且D代表O或N。
  85. 根據申請專利範圍第84項之化合物，其中Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
  86. 根據申請專利範圍第84項之化合物，其中X代表S且D代表O。
  87. 根據申請專利範圍第84項之化合物，其中該化合物可由式VIIIa表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  88. 一種式IX之化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物： 其中A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；R3 '代表H、鹵素、烷氧基、低碳數烷基、過氟烷基、芳基、雜芳基或CHR3a ；R3 "代表H、鹵素、低碳數烷基、芳基、雜芳基或CHR3a ；R3a 代表胺基、雜環基、羧基、酯、芳基或雜芳基；且D代表O或N，其條件為當R'為H時，R"不為H或低碳數烷基，且當R'為鹵素時，R"不為H。
  89. 根據申請專利範圍第88項之化合物，其中該化合物可由式IXa表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；R3 '代表H、鹵素、烷氧基、低碳數烷基、過氟烷基、芳基、雜芳基或CHR3a ；R3 "代表H、鹵素、低碳數烷基、芳基、雜芳基或CHR3a ；R3a 代表胺基、雜環基、羧基、酯、芳基或雜芳基；且D代表O或N，其條件為當R'為H時，R"不為H或低碳數烷基，且當R'為鹵素時，R"不為H。
  90. 一種式X之化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物： 其中X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且D代表O或N。
  91. 根據申請專利範圍第90項之化合物，其中X代表S且D代表O。
  92. 根據申請專利範圍第90項之化合物，其中該化合物可由式Xa表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  93. 根據申請專利範圍第92項之化合物，其中R1 為H；且R2 與R3 為不存在。
  94. 根據申請專利範圍第90項之化合物，其中該化合物可由式Xb表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、 環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  95. 一種式XI之化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物， 其中X代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、N(CN)、CF2 或C(CN)2 ；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R3b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；且D代表O或N。
  96. 根據申請專利範圍第95項之化合物，其中X代表S且D代表O。
  97. 根據申請專利範圍第95項之化合物，其中該化合物可由式XIa表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  98. 根據申請專利範圍第97項之化合物，其中R1 為H；R2 與R3 為不存在；且R3b 為鹵素。
  99. 根據申請專利範圍第95項之化合物，其中該化合物可由式XIb表示： 其中R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；且R3b 係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  100. 一種適用於人類患者供治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥組成物，其包含有效量之式Ia化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物，及一或多種醫藥上可接受之賦形劑： 其中：Ar代表芳基或雜芳基；Y代表Ph、OAr1、SAr1或N(U)(Ar1)；R代表H或低碳數烷基； X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；W代表O、S或NR'；Ar1代表芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，其可為單環或雙環；Ph代表經取代或未經取代之苯基環，視需要地與經取代或未經取代之5-至7-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環稠合；R'(個別獨立地)代表H或低碳數烷基；U代表氫或低碳數烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳烷基，或U、N與R'一起形成5-至7-員雜環基環，或U、Ar1與N一起形成與Ar1之芳基或雜芳基環稠合的環，藉此而形成雙環結構；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  101. 根據申請專利範圍第100項之醫藥組成物，其中Y為N(U)(Ar1)。
  102. 根據申請專利範圍第101項之醫藥組成物，其中Y代表 其中各R1 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且各R2 係獨立地選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；Ar'代表芳基或雜芳基；R5 代表CH2 、O、NR6 ；R6 代表H或低碳數烷基；且n代表1、2或3。
  103. 根據申請專利範圍第102項之醫藥組成物，其中Ar'代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
  104. 根據申請專利範圍第102項之醫藥組成物，其中Y代表 其中個別獨立地，R1 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且個別獨立地，R2 係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  105. 根據申請專利範圍第104項之醫藥組成物，其中Y代表 其中R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基。
  106. 根據申請專利範圍第105項之醫藥組成物，其中R1 代表H、低碳數烷基、烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基，且R2 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  107. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥 組成物，其中Ar代表 其中：Cy代表芳基或雜芳基環；Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2a )；且R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  108. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中Cy代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
  109. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中A代表N，且Z代表O或S。
  110. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  111. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中Ar可代表 其中Z代表O、S、NR11 、CF2 、NR或C(CN)2 ；A代表N或C(R2a )；R3 為不存在或各R3 係獨立地選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  112. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中Z代表O或S。
  113. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  114. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中Ar可代表 其中：Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ； A代表N或C(R2a )；R3 個別獨立地代表H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；且R2a 代表H、低碳數烷基、烷氧基或鹵素。
  115. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中Z代表O或S。
  116. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中R3 (個別獨立地)代表H、低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  117. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  118. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中Ar代表 其中G'代表N或C(R5 )；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基； R4 與R5 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、鹵素、CF3 或氰基；且Cy代表芳基或雜芳基環。
  119. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中Cy代表苯基、噻吩、咪唑、噻唑、唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶或三唑。
  120. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  121. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中R為H，W為O或S，且X為O或S。
  122. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  123. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  124. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  125. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  126. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中該化合物抑制向內由TRPV3所介導之電流。
  127. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、 TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  128. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  129. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  130. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  131. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對至少一種TRPV5、TRPV6、NaV 1.2、粒線體單向轉運蛋白及HERG之抑制作用之IC50值低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  132. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  133. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  134. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  135. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  136. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中該化合物係以較其對TRPV1之抑制作用之IC50低至少一個數量級之IC50值抑制TRPV3。
  137. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  138. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  139. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  140. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  141. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中該化合物係以100nM或更少之IC50值抑制TRPV3。
  142. 根據申請專利範圍第100至106項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶 狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  143. 根據申請專利範圍第107項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  144. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  145. 根據申請專利範圍第114項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  146. 根據申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防、治療或減輕選自由急性或慢性疼痛、碰觸敏感、燒傷、發炎、糖尿病性神經病變、牛皮癬、溼疹、皮膚炎、帶狀疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、偏頭痛、失禁、發燒、熱潮紅、骨關節炎、類風溼性關節炎及咳嗽所組成的群組之失調症或病況的症狀，或用作為促進患者毛髮脫落或抑制毛髮生長之脫毛劑。
  147. 根據申請專利範圍第100項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係與一或多種消炎劑、抗痤瘡劑、消皺紋劑、消疤劑、抗牛皮癬劑、抗增生劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗敗血症劑、抗偏頭痛劑、去角質劑或毛髮生長抑制劑結合進行投藥。
  148. 根據申請專利範圍第100項之醫藥組成物，其中該化合物具有不會於患者造成QT間期增長的對於TRPV3抑制作用之IC50值。
  149. 根據申請專利範圍第100項之醫藥組成物，其中該化合物具有不會改變患者之體溫調節的對於TRPV3抑制作用之IC50值。
  150. 一種治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥組成物，其包含有效量之式V化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物： 其中：X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；Z代表O、S、NR11 、CF2 或C(CN)2 ；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；R11 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 與R3 (個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；D代表O或N；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  151. 根據申請專利範圍第150項之醫藥組成物，其中X代表S且D代表O。
  152. 根據申請專利範圍第150項之醫藥組成物，其中該化合物可由式Va表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  153. 根據申請專利範圍第152項之醫藥組成物，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  154. 根據申請專利範圍第152項之醫藥組成物，其中R1 代表H；R2 代表H或CH3 且其位於對應環系之N的鄰位上；且R3 代表一或多個位於對應環系之氮的間位或對位上之取代基。
  155. 根據申請專利範圍第150項之醫藥組成物，其中該化合物可由式Vb表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 與R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  156. 根據申請專利範圍第155項之醫藥組成物，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；且R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素。
  157. 根據申請專利範圍第155項之醫藥組成物，其中R1 、R2 與R3 為不存在。
  158. 一種治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥組成物，其包含有效量之式VI化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物： 其中：X代表O、S、NR10 、CF2 或C(CN)2 ；R10 代表H、低碳數烷基或氰基；A代表N或C(R2 )；G代表N或C(R3 )；R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基；D代表O或N；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  159. 根據申請專利範圍第158項之醫藥組成物，其中X 代表S且D代表O。
  160. 根據申請專利範圍第158項之醫藥組成物，其中該化合物可由式VIa表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  161. 根據申請專利範圍第158至160項中任一項之醫藥組成物，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基或烷氧基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素；R3 為不存在或(個別獨立地)係選自H、低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且 R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。
  162. 根據申請專利範圍第158至160項中任一項之醫藥組成物，其中R1 與R2 為不存在；R3 代表位於對應環系之N的對位上之甲氧基；且R4 代表氰基。
  163. 根據申請專利範圍第158項之醫藥組成物，其中該化合物可由式VIb表示： 其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基或硫羰基；且R2 、R3 與R4 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、羧基、酯、醯胺基、磺醯胺基、雜環基、環烷基、羥基、胺基、醯基胺基、硫醚、磺醯基胺基、硝基、鹵素、CF3 或氰基。
  164. 根據申請專利範圍第163項之醫藥組成物，其中R1 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素，或R1 與其所接附之碳一起形成羰基；R2 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基或鹵素； R3 為不存在或(個別獨立地)係選自低碳數烷基、烷氧基、CF3 、硝基或鹵素；且R4 係選自H、低碳數烷基或氰基。
  165. 一種治療或預防涉及TRPV3活化或因減少TRPV3活性而能降低嚴重程度之病況的醫藥組成物，其包含有效量之式II化合物或其鹽類、溶劑合物或水合物： 其中：W代表O或S；X'代表NR12 ；R12 代表H或低碳數烷基；Ar與Ar'獨立地代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基環；且其中該化合物係以10微莫耳濃度或更少之IC50值抑制TRPV3。
  166. 根據申請專利範圍第165項之醫藥組成物，其中Ar代表苯基。
  167. 根據申請專利範圍第165項之醫藥組成物，其中Ar'代表苯基。
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