TWI478929B - 含２，５，７－經取代唑并嘧啶環之羧酸衍生物 - Google Patents

Description

含2,5,7-經取代 唑并嘧啶環之羧酸衍生物

本發明係關於含2,5,7-經取代唑并嘧啶環之羧酸衍生物，及有關其生理上可接受的鹽。

結構上相似的化合物已經描述於先前技藝中(參見WO 2009/154775)，其適合於治療多發性硬化。這些化合物的作用模式在於藉由活化EDG-1受體引起EDG-1信號路徑的去敏感作用(所謂的超激動(superagonism)，其則相當於EDG-1信號路徑的功能性拮抗作用。系統性表示尤其在淋巴球上，EDG-1信號路徑被永久地抑制，其結果為這些細胞不再能趨化性遵循血液及淋巴液之間的S1P梯度。此意謂受影響的淋巴球不再能離開次級淋巴組織(增加之回歸(homing))及在血漿中自由循環之淋巴球的數目大大減少。此淋巴球在血漿中的缺乏(淋巴球減少症)進行免疫抑制，其在WO 2009/154775中描述為EDG-1受體調節劑之作用機制必須長期需要的。

本發明的目的為提供特別適合於傷口癒合且特別是適合於治療傷糖尿病患者之足癒合障礙的化合物。除此之外，想要提供適合於治療糖尿病足部症候群(DFS)的化合物。此外，想要達成EDG-1受體信號路徑之可再生性活化作用，藉此在藥理方面允許EDG-1信號路徑之持續活化作用。

本發明因此係有關式I之唑并嘧啶化合物，

其中A、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 和X如下述指示所定義。因此式I化合物之作用機制不是根據EDG-1之信號路徑的去敏感作用，因此與WO 2009/154775中所述之機制正好相反。本發明此外係有關一種製備式I化合物之方法、其用途，特別是作為醫藥中之活性成份，及包含其之醫藥組成物。

與健康的人相較，糖尿病患者傷口癒合延遲及感染率增加，尤其是在例如由不良血糖調節所引起之長期高血糖的情形中。原因包括循環障礙，尤其在小血管區域中，其導致損害之組織的氧及營養補給。而且，角質細胞、纖維原母細胞及真皮內皮細胞之細胞分裂及細胞遷移率被減少。此外，由於吞噬作用(細菌之吞沒及破壞)減少，各種防禦細胞(顆粒性細胞)之活性被限制。倘若高血糖值，則扺抗細菌之抗體(免疫球蛋白)的功能也被限制。因此。糖尿病患者之創傷及感染必須以特別方式照顧。

Edg-1受體為目前已確定的8種A類GPCR(G-蛋白質偶合受體)之內皮分化基因(Edg)受體家族的成員。此家族可分成神經鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)-活化受體(5個成員)及被溶血磷脂酸活化之受體(LPA；3個成員)之子族。內因性配體S1P為藉由活化來自Edg受體家族之GPCR，亦即Edg-1(=S1P1)、Edg-3(=S1P3)、Edg-5(=S1P2)、Edg-6(=S1P4)與Edg-8(S1P5)而作用在不同細胞類型上之多潛能溶血磷脂。雖然S1P亦稱為細胞內信使，但很多S1P之細胞反應係經由Edg受體之活化媒介。S1P係由神經鞘胺醇激酶(SPHK)之酵素家族產生，且被磷酸酶或裂解酶降解。

本發明之標的為式I之唑并嘧啶化合物，於任何其立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或其任一者之生理上可接受的溶劑合物，

其中A係選自NH、O及S；X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₂ -C₆ )-炔二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，其全部可視需要經一或多個選自氟及羥基之相同或不同取代基取代，其中(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基基團之氧原子係鍵結至基團R² ；R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基、(C₂ -C₆ )-炔基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -及Het-C_t H_2t -，其中t係選自0、1、2和3；R² 係選自伸苯基及包含1、2或3個選自N、O與S之相同或不同環雜原子的芳族5-員至6-員單環雜環之二價殘基，其中環氮原子之一者可帶有氫原子或取代基R²¹ ，及其中伸苯基及芳族雜環之二價殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代；R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基、(C₂ -C₆ )-炔基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1、2、3或4個選自N、O與S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環的殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，且一或二個環硫原子可帶有一個或二個側氧基，及其中環的殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；R⁴ 係選自氫、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₃ -C₇ )-環烷基-C_z H_2z- ，其中z係選自0、1和2；R²¹ 係選自(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_w H_2w -及氧基，其中w係選自0、1和2；R²² 係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基、氰基、羥羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧羰基、胺羰基及胺磺醯基；R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷羰胺基、(C₁ -C₄ )-烷磺醯胺基、硝基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷羰基、胺磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺磺醯基；Het為包含1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子，且經由環碳原子鍵結之飽和4-員至7-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；m係選自0、1和2，其中所有數目m係相互獨立；其中所有環烷基及環烷二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；其中所有烷基、烷二基、C_t H_2t 、C_u H_2u 、C_v H_2v 、C_w H_2w 、C_z H_2z 、烯基、烯二基、炔基及炔二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個氟取代基取代。

可能多次出現在式I化合物上之結構單元諸如基團、取代基、雜環成員、數目或其他特徵，例如烷基，如R²² 或R³¹ 之基團，如m、u及v之數目，全部可彼此獨立地具有任何指定之定義，且在各情形中彼此可為相同或不同。例如，二烷胺基中之烷基可相同或不同。

烷基、烯基及炔基可為線性，亦即直鏈，或支鏈。此亦適用於當其為其他基團(例如烷氧基(=烷氧基，烷基-O-基)、烷氧羰基或烷基取代之胺基)之一部份時，或當其經取代時。視個別定義而定，烷基中的碳原子數可為1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基的例子為甲基、乙基、包括正丙基和異丙基之丙基、包括正丁基、第二丁基、異丁基與第三丁基之丁基、包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基之戊基及包括正己基、3,3-二甲基丁基和異己基之己基。烯基及炔基中之雙鍵與參鍵可存在於任何位置。在本發明之一具體實例中，烯基包含一個雙鍵及炔基包含一個參鍵。在本發明之一具體實例中，烯基或炔基包含至少三個碳原子且經由不為雙鍵或參鍵的部份之碳原子與分子的剩餘部分鍵結。烯基與炔基實例為乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。經取代之烷基、烯基及炔基可在任何位置經取代，其先決條件為該個別化合物足夠安定，且適合於所需之目的諸如作為藥物之用途。特定基團及式I化合物足夠安定且適合所需之目的(諸如作為藥物之用途)之先決條件通常適用於有關式I化合物中所有基團之定義。

盡可能應用，在前述有關烷基、烯基及炔基之說明對應地適用於二價烷基諸如烷二基、C_t H_2t 、C_u H_2u 、C_v H_2v 、C_w H_2w 及C_z H_2z 及二價烯基及炔基諸如基團烯二基及炔二基，其因此同樣地可為線性及支鏈。烯二基及炔二基中之雙鍵及參鍵可存在於任何位置。在本發明之一具體實例中，烯二基包含一個雙鍵及炔二基基團包含一個參鍵。二價烷基的例子為-CH₂ -(=亞甲基)、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -、-CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -、-CH(CH₃ )-CH₂ -、-CH₂ -CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -CH₂ -、-CH₂ -C(CH₃ )₂ -，二價烯基的例子為-CH=CH-,-CH₂ -CH=CH-、-CH=CH-CH₂ -、-CH₂ -CH=CH-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH=CH-、-C(CH₃ )=C(CH₃ )-，且二價炔基的例子為-C≡C-、-CH₂ -C≡C-、-C≡C-CH₂ -、-C(CH₃ )₂ -C≡C-、-C≡C-C(CH₃ )₂ -、-CH₂ -C≡C-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -C≡C-。如果在二價基團中的數目諸如基團C_t H_2t 中的數目t(例如)為0(=零)，則二個連接至所預期之基團(諸如C_t H_2t )的基團係經由單鍵彼此直接地連接。

環烷基中之環碳原子的數目可為3、4、5、6或7。在本發明之一具體實例中，環烷基中之環碳原子的數目，與任何其他環烷基中之環碳原子的數目獨立也為3、4、5或6，在另一具體實例中為3、4或5，在另一具體實例中為3或4，在另一具體實例中3，在另一具體實例中為5、6或7，在另一具體實例中為5或6，在另一具體實例中為6或7，在另一具體實例中為6。此因此適用於二價環烷基，亦即環烷二基，其可經由一或二個環碳原子鍵結至相鄰基團。環烷基的例子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。二價環烷基的例子為環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環戊烷-1,1-二基、環戊烷-1,2-二基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,1-二基、環己烷-1,2-二基、環己烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基、環庚烷-1,4-二基。彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，環烷基及環烷二基可視需要經一或多個可位於任何位置之相同或不同(C₁ -C₄ )-烷基取代基取代，亦即環烷基可未經烷基取代基取代或經烷基取代基取代，例如經1、2、3或4個，或經1或2個(C₁ -C₄ )-烷基取代基，例如經甲基取代。烷基取代之環烷基及環烷二基的例子為4-甲基環己基、4-第三丁基環己基或2,3-二甲基環戊基、2,2-二甲基環丙烷-1,1-二基、2,2-二甲基環丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基環戊烷-1,3-二基、6,6-二甲基環庚烷-1,4-二基。環烷基烷基的例子，其可代表諸如(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -之基團，(例如)為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丁基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基。

彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，烷基、二價烷基、烯基、二價烯基、炔基、二價炔基、環烷基及二價環烷基視需要經一個或多個可位於任何位置之氟取代基取代，亦即該等基團可未經氟取代基取代或經氟取代基取代，例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個，或經1、2、3、4、5、6、7、8或9個，或經1、2、3、4、5、6或7個，或經1、2、3、4或5個，或經1、2或3個，或經1或2個氟取代基取代。此類形式之經氟取代之基團的例子為三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟異丙基、-CHF-、-CF₂ -、-CF₂ -CH₂ -、-CH₂ -CF₂ -、-CF₂ -CF₂ -、-CF(CH₃ )-、-C(CF₃ )₂ -、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基、2,2-二氟環丙烷-1,2-基。其中烷基部份經氟取代之烷氧基的例子為三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。在本發明之一具體實例中，氟取代基及(C₁ -C₄ )-烷基取代基之總數，其與任何其他取代基獨立地可視需要存在於式I化合物中之環烷基基團及環烷二基基團，為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，在另一具體實例中為1、2、3、4、5、6、7、8或9，在另一具體實例中為1、2、3、4或5，在另一具體實例中為1、2、3或4。

可視需要經一或多個取代基取代之基團像苯基、萘基(=萘基(naphthalenyl))及芳族雜環的殘基可未經取代或經例如可在任何位置之1、2、3、4或5個，或經1、2、3或4個，或經1、2或3個，或經1或2個，或經1個相同或不同取代基取代。在本發明之一具體實例中，式I化合物中之硝基取代基總數不大於二。在母環系中的5員環的環氮原子上帶有氫原子之芳族氮雜環(諸如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑環)，例如，可於環碳原子上及/或於該等環氮原子上經取代。在本發明之一具體實例中，在該環氮原子上之取代基係選自(C₁ -C₄ )-烷基，亦即芳族雜環中的該等環氮原子帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基。當述及可帶有氫原子或取代基之芳族雜環與任何其他雜環之環氮原子時，該等氮原子帶有氫原子或取代基或不帶有氫原子或取代基。帶有氫原子或取代基之環氮原子存在於含氮芳族5員環，例如存在於吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑，及存在於包括飽和環之非芳族環。

除非以帶正電形式存在否則不帶有氫原子或取代基之環氮原子(除了帶有氫原子或取代基之環氮原子外，尚包括任何其他環氮原子)存在於芳族環中，例如存在於噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑，及非芳族環中，其中它們可為橋頭原子或為雙鍵之一部份，且它們存在作為經由其與環鍵結之環氮原子。式I化合物之芳族雜環中的適當環氮原子，諸如吡啶環中之環氮原子，明確地說代表R² 之芳族雜環中的環氮原子，也可帶有氧基取代基-O^- 且以N-氧化物存在，及該等環氮原子也可以四級鹽存在，例如以N-(C₁ -C₄ )-烷基鹽諸如N-甲基鹽存在，其中在本發明之一具體實例中該類四級鹽中之抗衡離陰離子為衍生自形成生理上可接受的鹽之酸的生理上可接受的陰離子。在經單取代苯基中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置。在經二取代苯基中，取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。在經三取代苯基中，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。萘基可為1-萘基(=萘-1-基)或2-萘基(=萘-2-基)。在經單取代1-萘基中，取代基可位於2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位置。在經單取代2-萘基中，取代基可位於1-、3-、4-、5-、6-、7或8-位置。在經二取代萘基中，取代基同樣可位於經由其鍵接萘基之環中及/或於其他環中之任何位置。此與單價殘基有關之陳述因此適用於個別二價，諸如代表R² 之伸苯基，例如，其因此同樣地可未經取代或經例如可位於任何位置之經1、2、3或4個，或經1、2或3個，或經1或2個，或經1個相同或不同取代基取代。

在代表R² 或R³ 之芳族雜環(其可稱為雜芳基及伸雜芳基)以及包括代表R³ 之基團Het及非芳族雜環基團的式I化合物中之所有其他雜環的殘基中，環雜原子通常選自N、O及S，其中N包括帶有氫原子或取代基之環氮原子以及不帶有氫原子或取代基之環氮原子。環雜原子可位於任何位置，其先決條件為雜環系統在該技藝中為已知且穩定，並適合作為式I化合物所要目的(諸如用作藥物)之子群。在本發明之一具體實例中，二個環氧原子不可存在於雜環之相鄰環位置，在另一具體實例中二個選自氧及硫之環雜原子不可存在於任何雜環之相鄰環位置。飽和環環內不包含雙鍵。不飽和環系統可為芳族或包括部分芳族之部分不飽和，其中後者情形雙環系統中一個環為芳族且該環系統係經由非芳族環中之原子鍵結。視個別基團而定，不飽和環環內可包含一、二、三、四或五個雙鍵。芳族基團在環中包含六或十個非定域π電子之環系統。視個別基團而定，包括代表R³ 之Het及非芳族基團的飽和及非芳族不飽和雜環可為4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員。在本發明之一具體實例中，芳族雜環為5-員或6-員單環或8-員、9-員或10-員雙環，在另一具體實例中為5-員或6-員單環或9-員或10-員雙環，在另一具體實例中為5-員或6-員單環，其中8-員、9-員或10-員雙環分別由2個稠合之5員環、彼此稠合之一個5員環與一個6員環及由2個稠合之6員環組成。在雙環芳族雜環基團中，一或二個環可包含雜環成員，且一個或二個環可為芳族。通常，包含芳族環與非芳族環之雙環系統，當它們經由芳族環中的碳原子鍵結時，可視為芳族，當它們經由非芳族環中碳原子鍵結時，則視為非芳族。除非另有說明，否則包括芳族雜環基團之雜環基團可經由任何適當環碳原子鍵結，且在氮雜環的情形中，經由任何適當環氮原子鍵結。在本發明之一具體實例中，式I化合物中之芳族雜環基團，與任何其他芳族雜環基團獨立地，係經由環碳原子鍵結，在另一具體實例中經由環氮原子鍵結。視個別雜環基基團之定義而定，在本發明之一具體實例中，可存在於雜環基團中之環雜原子的數目，與在另一雜環基團中之環雜原子的數目獨立地，為1、2、3或4，在另一具體實例中為1、2或3，在另一具體實例中為1或2，在另一具體實例中為1，其中環雜原子可為相同或不同。可視需要經取代之雜環基團可與任何其他雜環基基團獨立地未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取代，例如經1、2、3、4或5個，或經1、2、3或4個，或經1、2或3個，或經1或2個，或經1個取代基取代，其如個別基團之定義中所指示。雜環基團上之取代基可位於任何位置。例如，在吡啶-2-基中，取代基可位於3-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，在吡啶-3-基中，取代基可位於2-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，及在吡啶-4-基中，取代基可位於2-位置及/或3-位置及/或5-位置及/或6-位置。

從其可衍生雜環基(包括芳族雜環基、飽和雜環基和非芳族不飽和雜環基)之母雜環的例子為氮唉(azete)、氧唉(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]二唑(dioxo1e)、唑(=[1,3]唑)、異唑(=[1,2]唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、異噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、哌喃、噻喃、嗒、嘧啶、吡、[1,3]、[1,4]、[1,3]噻、[1,4]噻、[1,2,3]三、[1,3]二噻(dithiine)、[1,4]二噻(dithiine)、[1,2,4]三、[1,3,5]三、[1,2,4,5]四、氮呯、[1,3]二氮呯、[1,4]二氮呯、[1,3]氧氮呯、[1,4]氧氮呯、[1,3]硫氮呯、[1,4]硫氮呯、偶氮(azocine)、氮(azecine)、環戊并[b]吡咯、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1,3]苯并二唑(=1,2-亞甲二氧基苯)、[1,3]苯并唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、苯并哌喃、異苯并哌喃、[1,4]苯并二(benzodioxine)、[1,4]苯并、[1,4]苯并噻、喹啉、異喹啉、啉、喹唑啉、喹啉、酞、噻吩并噻吩、[1,8]萘啶與其他萘啶、喋啶，及其中芳族環中包括雙鍵之環系統內一或多個(例如一、二、三、四個或所有)雙鍵被單鍵置換的個別飽和及部份飽和雜環，諸如，四氫氮唉、氧環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、唑啶、噻唑啶、二氫吡啶、哌啶、四氫哌喃、哌、嗎啉、硫嗎啉、氮、二氫苯并哌喃、異二氫苯并哌喃、[1,4]苯并二烷(=1,2-伸乙二氧基苯)、2,3-二氫苯并呋喃、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉。

可存在於式I化合物中的芳族雜環之殘基的例子為包括苯硫基-2-基及苯硫基-3-基之苯硫基(=噻吩基)、包括吡啶-2-基(=2-吡啶基)、吡啶-3-基(=3-吡啶基)及吡啶-4-基(=4-吡啶基)之吡啶基(=吡啶基)、包括例如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基之咪唑基、包括1H-[1,2,4]-三唑-1-基及4H-[1,2,4]-三唑-3-基之[1,2,4]三唑基、包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基之四唑基、包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基之喹啉基(=喹啉基(quinolyl))，其全部如各個基團之定義所指示可視需要經取代。可存在於式I化合物中的飽和及部分不飽和雜環之殘基的例子為四氫氮唉基、包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基之吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基之哌啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、氮基(azepanyl)、氮咁基(azocanyl)、氮啿基(azecanyl)、八氫環戊[b]吡咯基、包括2,3-二氫苯并呋喃基-7-基之2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-1H-吲哚基、八氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、八氫-1H-異吲哚基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、1,2-二氫嘧啶基、哌基、[1,3]二氮基、[1,4]二氮基、唑啶基、[1,3]氧氮基(oxazinanyl)、[1,3]氧氮基(oxazepanyl)、包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基之嗎啉基、[1,4]氧氮基(oxazepanyl)、噻唑啶基、[1,3]硫氮基(thiazinanyl)、包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基及硫嗎啉-4-基之硫嗎啉基、3,4-二氫-2H-[1,4]噻基、[1,3]硫氮基(thiazepanyl)、[1,4]硫氮基、[1,4]硫氮基、氧環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、異唑啶基、異噻唑啶基、唑啶基、[1,2,4]-二唑啶基、[1,2,4]-噻二唑啶基、[1,2,4]三唑啶基、[1,3,4]二唑啶基、[1,3,4]噻二唑啶基、[1,3,4]三唑啶基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫吡咯基、2,3-二氫異唑基、4,5-二氫異唑基、2,5-二氫異唑基、2,3-二氫異噻唑基、4,5-二氫異噻唑基、2,5-二氫異噻唑基、2,3-二氫吡唑基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫吡唑基、2,3-二氫唑基、4,5-二氫唑基、2,5-二氫唑基、2,3-二氫噻唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2,3-二氫咪唑基、4,5-二氫咪唑基、2,5-二氫咪唑基、四氫嗒基、四氫嘧啶基、四氫吡基、四氫[1,3,5]三基、[1,3]二硫基(dithianyl)、四氫哌喃基、四氫噻喃基、[1,3]二氧基(dioxolanyl)、3,4,5,6-四氫吡啶基、4H-[1,3]噻基、1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩基、包括2-吖雙環[3.1.0]己-2-基之2-吖雙環[3.1.0]己基、包括3-吖雙環[3.1.0]己-3-基之3-吖雙環[3.1.0]己基、包括2-氧雜-5-吖雙環[2.2.1]庚-5-基之2-氧雜-5-吖雙環[2.2.1]-庚基，其全部經由適當環碳原子或環氮原子鍵結及如各個基團之定義所指示可視需要經取代。

鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發明之一具體實例中，式I化合物中之任何鹵素係獨立於任何其他選自氟、氯與溴之鹵素，在另一具體實例中選自氟與氯。

當側氧基鍵結至碳原子時，其置換母系統之碳原子上的兩個氫原子。因此，若鏈或環中CH₂ 基團被側氧基置換，亦即被一個雙鍵鍵結之氧原子置換時，其變成C(O)(=C(=O))基團。顯然地，側氧基不能以芳族環(諸如苯基)中的碳原子上之取代基存在。當雜環基團中之環硫原子帶有一個或二個側氧基時，若其未帶有任何側氧基，則為未氧化之硫原子S，或若其帶有一個側氧基，則其為S(O)基團(=亞碸基、S-氧化物基團)，或若其帶有二個側氧基之情形中，則其為S(O)₂ 基團(=碸基，S,S-二氧化物基團)。

本發明包括式I化合物及其鹽與溶劑合物之所有立體異構形式。就各掌性中心而言，其與任何其他掌性中心獨立地，式I化合物可呈S組態或實質上S組態，或呈R組態或實質上R組態，或呈S異構物與R異構物於任何比例之混合物。本發明包括所有可能之鏡像異構物與非鏡像異構物，及於任何比例的二種或多種立體異構物之混合物，例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。因此，可以鏡像異構物存在之根據本發明化合物可呈純鏡像異構物形式，包括左旋與右旋對掌體二者，及該兩種鏡像異構物於所有比例之混合物的形式，包括消旋物。在例如關於雙鍵或環諸如環烷基環的E/Z異構性或順/反異構性之情形中，本發明包括E形與Z形，或順式與反式二者，以及該等形式於所有比例之混合物。在本發明之一具體實例中，可以一種或二種立體異構形式存在之化合物為純或實質上純的個別立體異構物。個別立體異構物之製備可例如藉由習知方法(例如藉由層析或結晶)分離異構物之混合物、藉由在合成法中使用立體化學性均一起始物、或藉由立體選擇性合成進行。視需要地，可在分離立體異構物之前進行衍化。立體異構物混合物之分離可在合成期間於式I化合物階段或於起始物或中間物階段進行。本發明亦包括式I化合物及其鹽與溶劑合物之所有互變異構形式。

若式I化合物包含一或多個酸性及/或鹼性基團，亦即形成鹽之基團時，本發明亦包括其對應生理上或毒物學上可接受的鹽，亦即非毒性鹽，特別是其醫藥上可接受的鹽。因此，包含酸性基團(諸如羥羰基(=羧基=C(O)-OH基團))之式I化合物例如可在該等基團上呈現鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽，並可根據本發明使用。該等鹽類之更明確例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四級銨鹽諸如四烷基銨鹽，或與氨或有機胺類(諸如，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之酸加成鹽。包含鹼性基團(亦即可質子化之基團諸如胺基或氮雜環)之式I化合物可在該等基團上呈其與無機酸及有機酸之加成鹽的形式，並可根據本發明使用。適當酸之例子包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸及其他熟習該技藝人士已知的酸類。若式I化合物之分子中同時包含酸性基團與鹼性基團時，本發明除了上述鹽形式外，亦包括內鹽(=內銨鹽，兩性離子)。式I化合物之鹽類可藉由熟習該技藝人士已知的習知方法獲得，例如藉由使式I化合物與有機或無機酸或鹼，在溶劑或稀釋劑中接觸，或藉由與另一鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明也包括式I化合物之所有鹽類，其由於形成鹽之酸或鹼的生理相容性低而不適合於直接用於製藥，但其可例如用作化學反應之中間物或用於製備生理上可接受的鹽類。

本發明包括所有式I化合物之溶劑合物，例如水合物或與醇(諸如(C₁ -C₄ )-烷醇)之加合物、式I化合物之活性代謝物、以及式I化合物之前驅藥與衍生物，其試管內不一定呈現藥理活性，但於活體內轉化成藥理活性化合物，例如羧酸基團之酯或醯胺。

在本發明之一具體實例中，A係選自NH及O，在另一具體實例中，A係選自NH及S，在另一具體實例中A係選自O及S，在另一具體實例中A為NH，在另一具體實例中A為O，在另一具體實例中A為S。

存在於基團X中之烷二基、烯二基及炔二基可為線性或支鏈，如有關該等基團已一般指示，且這些基團以及代表X之環烷二基可鍵結至相鄰基團，鍵結至基團R⁴ O-C(O)及至基團R² ，或在基團烷二基-氧基的情形中，經由任何位置鍵結至烷二基-氧基之氧原子。相鄰基團可鍵結至基團X之相同碳原子或不同碳原子。在一具體實例中，存在於將基團R⁴ O-C(O)直接地連接至基團R² ，或在基團烷二基-氧基的情形中，鍵結至烷二基-氧基之氧原子的X基團中之烷二基、烯二基及炔二基中的碳原子之鏈，由1、2、3或4個碳原子組成，在另一具體實例中由1、2或3個碳原子組成，在另一具體實例中由1或2個碳原子組成，在另一具體實例中由1個碳原子組成。在代表X之環烷二基的情形中，在一具體實例中基團R⁴ O-C(O)及R² 關於彼此係鍵結至在1,2-位置、1,3-位置或1,4-位置，在另一具體實例中關於彼此係在1,2-位置或1,3-位置，在另一具體實例中關於彼此係在1,2-位置，在另一具體實例中關於彼此係在1,4-位置之二個環碳原子。在一具體實例中，X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，在另一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，在另一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，在一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，在另一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₂ -C₆ )-炔二基及(C₃ -C₇ )-環烷二基，在另一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₃ -C₇ )-環烷二基，在另一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₂ -C₆ )-烯二基，在另一具體實例中X為(C₁ -C₆ )-烷二基，在另一具體實例中X為(C₂ -C₆ )-烯二基，在另一具體實例中X為(C₃ -C₇ )-環烷二基，及在另一具體實例中X為(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，其全部如所指示可視需要經取代。在一具體實例中以X存在之(C₁ -C₆ )-烷二基基團為(C₁ -C₄ )-烷二基基團，在另一具體實例中為(C₁ -C₃ )-烷二基基團，在另一具體實例中為(C₁ -C₂ )-烷二基。在一具體實例中，代表X之(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₂ -C₆ )-炔二基為(C₂ -C₄ )-烯二基及(C₂ -C₄ )-炔二基，在另一具體實例中為(C₂ -C₃ )-烯二基及(C₂ -C₃ )-炔二基。在一具體實例中，代表X之(C₃ -C₇ )-環烷二基為(C₃ -C₆ )-環烷二基，在另一具體實例中為(C₃ -C₄ )-環烷二基，在另一具體實例中為環丙烷二基，在另一具體實例中環己烷二基。在前述具體實例中代表X之個別基團可從其選擇，或在另一具體實例中X可從其選擇之基團X的例子為亞甲基、-CH(CH₃ )-(乙烷-1,1-二基)、-CH₂ -CH₂ -(乙烷-1,2-二基、1,2-伸乙基)、-C(CH₃ )₂ -(1-甲基-乙烷-1,1-二基)、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(丙烷-1,3-二基、1,3-伸丙基)、-CH₂ -CH(CH₃ )-及-CH(CH₃ )-CH₂ -(丙烷-1,2-二基、1,2-伸丙基)，其例示基團(C₁ -C₆ )-烷二基、-CH=CH-(乙烯-1,2-二基)、-CH=CH-CH₂ -及-CH₂ -CH=CH-(丙-1-烯-1,3-二基及丙-2-烯-1,3-二基)及-CH=C(CH₃ )-及-C(CH₃ )=CH-(丙-1-烯-1,2-二基)，其例示基團(C₂ -C₆ )-烯二基、-C≡C-(乙炔二基)及-CH₂ -C≡C-及-C≡C-CH₂ -(丙-1-炔-1,3-二基及丙-2-炔-1,3-二基)，其例示基團(C₂ -C₆ )-炔二基、環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基及環己烷-1,4-二基，其例示基團(C₃ -C₇ )-環烷二基、-CH₂ -O-(亞甲基-氧基)、-CH₂ -CH₂ -O-(乙烷-1,2-二基-氧基)、-CH(CH₃ )-O-(乙烷-1,1-二基-氧基)、-C(CH₃ )₂ -O-(1-甲基-乙烷-1,1-二基-氧基)、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -O-(丙烷-1,3-二基-氧基)及-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -O-(丁烷-1,4-二基-氧基)，其例示基團(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，該等基團全部如所指示可視需要經取代。因此，在一具體實例中X係選自-CH₂ -O-、-CH₂ -CH₂ -O-、-CH(CH₃ )-O-及-C(CH₃ )₂ -O-，在另一具體實例中選自-CH₂ -O-、-CH₂ -CH₂ -O-及-CH(CH₃ )-O-，在另一具體實例中選自-CH₂ -O-及-CH(CH₃ )-O-，及在另一具體實例中X為-CH₂ -O-，該等基團全部如所指示可視需要經取代，及其中氧原子係鍵結至基團R² 。在一具體實例中，可視需要存在於X中之取代基的數目為1、2、3或4，在另一具體實例中為1、2或3，在另一具體實例中為1或2，在另一具體實例中為1，及在另一具體實例中基團X不經選自氟及羥基之取代基取代。在一具體實例中，X中羥基取代基的數目不大於2，在另一具體實例中不大於1。在一具體實例中，不大於一個羥基取代基存在於X中的個別碳原子上。在一具體實例中，羥基取代基係不存在於基團(C₂ -C₆ )-烯二基中之雙鍵部分的碳原子上。在一具體實例中，羥基取代基不存在於鍵結至氧原子的基團(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基中之碳原子上，在另一具體實例中沒有取代基存在於鍵結至氧原子之基團(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基的碳原子，即在此最後提到之具體實例中，不連接到該氧原子之所有碳原子可視需要經一或多個選自氟及羥基之相同或不同取代基取代。基團(C₂ -C₆ )-烯二基中之雙鍵可具有E組態或Z組態。在一具體實例中其具有E組態，在另一具體實例中其具有Z組態。

在另本發明之另一具體實例中，數目t係選自0、1或2，在另一具體實例中選自0或1，在另一具體實例中選自1、2或3，在另一具體實例中選自1或2，在另一具體實例中t為0，在另一具體實例中t為1。在一具體實例中，R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -及Het-C_t H_2t -，在另一具體實例中選自(C₁ -C₆ )-烷基及(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -，在另一具體實例中R¹ 為(C₁ -C₆ )-烷基，在另一具體實例中R¹ 為(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -，及在另一具體實例中R¹ 為Het-C_t H_2t -。在一具體實例中R¹ 為(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -，其中t係選自0、1和2，在另一具體實例中R¹ 為(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -，其中t係選自0和1，在另一具體實例中R¹ 為(C₃ -C₇ )-環烷基-CH₂ -，在另一具體實例中R¹ 為(C₃ -C₇ )-環烷基，在另一具體實例中R¹ 為Het-C_t H_2t -，其中t係選自0、1和2，在另一具體實例中R¹ 為Het-C_t H_2t -其中t係選自0和1，在另一具體實例中R¹ 為Het-CH₂ -，在另一具體實例中R¹ 為Het。在一具體實例中，代表R¹ 之(C₁ -C₆ )-烷基為(C₂ -C₆ )-烷基，在另一具體實例中為(C₂ -C₅ )-烷基，在另一具體實例中為(C₃ -C₅ )-烷基。在一具體實例中，代表R¹ 之(C₂ -C₆ )-烯基及(C₂ -C₆ )-炔基分別地為(C₃ -C₆ )-烯基及(C₃ -C₆ )-炔基，在另一具體實例中為(C₃ -C₄ )-烯基及(C₃ -C₄ )-炔基。在一具體實例中，存在於R¹ 之(C₃ -C₇ )-環烷基為(C₃ -C₆ )-環烷基，在另一具體實例中為(C₃ -C₅ )-環烷基，在另一具體實例中為(C₃ -C₄ )-環烷基，在另一具體實例中為環丙基。在一具體實例中，代表R¹ 之基團Het為經由環碳原子鍵結之4-員至6-員，在另一具體實例中為4-員至5-員，在另一具體實例中為4-員飽和單環雜環，其包含1或2個相同或不同環雜原子，在另一具體實例中包含1個環雜原子，其係選自N、O及S，在另一具體實例中選自O及S，及在另一具體實例中為O原子。在一具體實例中，代表R¹ 之基團Het為氧環丁烷基，例如氧環丁烷-3-基。在一具體實例中，可視需要存在於代表R¹ 之基團Het的取代基之數目為一、二或三，在另一具體實例中為一或二，在另一具體實例中為一，及在另一具體實例中該類基團Het未經取代。在一具體實例中，存在於代表R¹ 之基團Het的(C₁ -C₄ )-烷基取代基為甲基。

在本發明之一具體實例中，在代表R² 之芳族雜環中環雜原子的數目為1或2，在另一具體實例中其為1。在本發明之一具體實例中，R² 係選自伸苯基及芳族6-員單環雜環之二價殘基，其包含1、2或3個環氮原子，在另一具體實例中1或2個環氮原子，在另一具體實例中1個環氮原子，其中環氮原子之一者可帶有取代基R²¹ ，其為氧基，亦即其中環氮原子之一者可氧化成N-氧化物，及其中伸苯基及芳族雜環之二價殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代。在另一具體實例中，R² 為伸苯基，其中伸苯基可視需要在一或多個環原子上經相同或不同取代基R²² 取代，及在另一具體實例中R² 為吡啶二基，其中環氮原子可帶有取代基R²¹ ，其為氧基，亦即其中環氮原子可氧化成N-氧化物，及其中吡啶二基在一或多個環碳原子上可視需要經相同或不同取代基R²² 取代。在另一具體實例中，R² 為包含1、2或3個選自N、O與S之相同或不同環雜原子的芳族5-員雜環的二價殘基，其中環氮原子之一者可帶有氫原子或取代基R²¹ ，及其中芳族雜環之二價殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代。在一具體實例中，代表R² 之芳族雜環基團之二價殘基係選自呋喃二基、噻吩二基、唑二基、噻唑二基、吡啶二基、嗒二基、嘧啶二基及吡二基，在另一具體實例中選自呋喃二基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基、嗒二基、嘧啶二基及吡二基，在另一具體實例中選自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、嗒二基、嘧啶二基及吡二基，在另一具體實例中選自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基及嘧啶二基，在另一具體實例中選自呋喃二基、噻吩二基及吡啶二基，其全部可視需要如有關R² 所指示經取代。

伸苯基及芳族雜環之二價殘基(該基團或殘基代表R² )經由其鍵結至唑并嘧啶環及鍵結至基團X之環碳原子可在任何位置。代表R² 之伸苯基可為1,2-伸苯基，即唑并嘧啶環和基團X關於彼此可鍵結在1,2-位置、或在鄰位位置，其可為1,3-伸苯基，即唑并嘧啶環和基團X關於彼此可鍵結在1,3-位置，或間位位置，及其可為1,4-伸苯基，即唑并嘧啶環和基團X關於彼此可鍵結在1,4-位置，或對位位置。在一具體實例中，代表R² 之伸苯基係選自1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，在另一具體實例中其為1,3-伸苯基，及在另一具體實例中其為1,4-伸苯基，所有這些基團如關於R² 所指示可視需要經取代。在一具體實例中，R² 係選自一或多個之基團伸苯基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基及嘧啶-2,5-二基，在另一具體實例中選自基團呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基及嘧啶-2,5-二基，在另一具體實例中選自吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基及吡啶-2,6-二基，在另一具體實例中選自伸苯基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基及吡啶-2,6-二基，其全部如關於R² 所指示可視需要經取代。在一具體實例中，可視需要在於R² 中的環碳原子之取代基R²² 的數目為1、2、3、4或5，在另一具體實例中為1、2、3或4，在另一具體實例中為1、2或3，在另一具體實例中為1或2，在另一具體實例中為1。不帶有取代基R²² 的R² 中之環碳原子帶有氫原子。

在本發明之一具體實例中，R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基及(C₂ -C₆ )-炔基，在另一具體實例中R³ 為(C₁ -C₆ )-烷基，在另一具體實例中R³ 為(C₂ -C₅ )-烷基，及在另一具體實例中R³ 為(C₁ -C₄ )-烷基，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為烷基。在另一具體實例中R³ 係選自(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，在另一具體實例中R³ 為(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -，及在另一具體實例中R³ 為Het-C_v H_2v -，其中在此具體實例中u及v彼此獨立地選自1和2。在一具體實例中u為1，在另一具體實例中u為2。在一具體實例中v為1，在另一具體實例中v為2。在一具體實例中，代表R³ 之基團(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -係選自環丙基-C_u H_2u -、環丁基-C_u H_2u -及環戊基-C_u H_2u -，且代表R³ 之基團Het-C_v H_2v -為四氫呋喃基-C_v H_2v -。在一具體實例中，R³ 係選自環丙基-C_u H_2u -、環丁基-C_u H_2u -及環戊基-C_u H_2u -。

在一具體實例中，R³ 係選自(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，或R³ 為包含0、1、2、3或4個選自N、O與S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環的殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及一或二個環硫原子可帶有一個或二個側氧基，及其中環的殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，及在另一具體實例中R³ 為包含0、1、2、3或4個選自N、O與S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環的殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及一或二個環硫原子可帶有一個或二個側氧基，及其中環的殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代。在一具體實例中，在代表R³ 之環中環雜原子的數目為0、1、2或3，在另一具體實例中其為0、1或2，在另一具體實例中其為0或1，在另一具體實例中其為0，在另一具體實例中其為1、2、3或4，在另一具體實例中其為1、2或3，在另一具體實例中其為1或2，在另一具體實例中其為1。代表R³ 之環的殘基因此可為碳環或雜環。在一具體實例中，R³ 中之環雜原子係選自N及O，在另一具體實例中選自N及S，在另一具體實例中選自O及S，在另一具體實例中它們為N，其中環氮原子例如當出現於飽和或部分不飽和雜環或於雜環中的5-員芳族環諸如吡咯或苯并咪唑時，可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，或例如當出現於芳族雜環諸如咪唑或吡啶時，不帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基。在代表R³ 之含一或多個環硫原子的雜環殘基中，在一具體實例中環硫原子之一者為非氧化或帶有一個或二個側氧基，及任何其他環硫原子為非氧化。代表R³ 之單環或雙環的殘基可經由任何適當環碳原子或環氮原子鍵結至基團A。在一具體實例中其係經由環碳原子鍵結，在另一具體實例中其係經由環碳原子鍵結或，若A為NH，經由環氮原子，及在另一具體實例中其係經由環氮原子鍵結。代表R³ 之單環或雙環的殘基可為不飽和及在此情形中環內包含1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1個雙鍵且可在二個環中任一者為芳族或非芳族，或其可為飽和及在此後者的情形中環內不包含雙鍵。在一具體實例中，代表R³ 之環的殘基為飽和或芳族，在另一具體實例中其為飽和，及在另一具體實例中其為芳族。在一具體實例中，代表R³ 之3-員或4-員環的殘基為飽和。若R³ 包含環氮原子，其可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，可存在一個該環氮原子或二個該環氮原子。在一具體實例中，在代表R³ 之環中的環碳原子上之視需要取代基R³¹ 的數目為1、2、3、4、5或6，在另一具體實例中為1、2、3、4或5，在另一具體實例中為1、2、3或4，在另一具體實例中為1、2或3，在另一具體實例中為1或2，在另一具體實例中為1。

可代表R³ 之環可為3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在一具體實例中，R³ 為4-員至10-員，在另一具體實例中為4-員至9-員，在另一具體實例中為4-員至8-員，在另一具體實例中為4-員至7-員，在另一具體實例中為5-員至7-員，在另一具體實例中為5-員或6-員，在另一具體實例中為6-員，在另一具體實例中為8-員至10-員，在另一具體實例中為9-員至10-員。在一具體實例中，代表R³ 之3-員環不包含任何環雜原子。在一具體實例中，R³ 為單環，在另一具體實例中為雙環。在一具體實例中，代表R³ 之雙環基團為至少7-員。其中，代表R³ 之環的殘基可為環烷基、苯基、萘基、不飽和芳族或非芳族雜環基團的殘基或飽和雜環基團的殘基，其全部如有關R³ 所指定可視需要在環碳原子和環氮原子上經取代。盡可能應用，上述所給予之關於該等基團的所有說明對應適用於R³ 。可代表R³ 之基團的另一例子為環烯基，諸如(C₅ -C₇ )-環烯基基團其可經由任何環碳原子鍵結且如有關R³ 所指定視需要經取代。在一具體實例中，在代表R³ 之環烯基上的視需要取代基R³¹ 係選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基。在一具體實例中，環烯基在環內包含一個可存在於任何位置之雙鍵。環烯基的例子為包括環戊-1-烯基、環戊-2-烯基及環戊-3-烯基之環戊烯基、包括環己-1-烯基、環己-2-烯基及環己-3-烯基之環己烯基，及包括環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環戊-3-烯基及環庚-4-烯基之環庚烯基。在本發明之一具體實例中，R³ 選自其的環之殘基的例子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、包括氧環丁烷-3-基之氧環丁烷基、包括四氫呋喃-3-基之四氫呋喃基、包括四氫苯硫-3-基之四氫苯硫基、包括四氫哌喃-4-基之四氫哌喃基、包括四氫氮唉-1-基之四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、哌基、包括嗎啉-1-基之嗎啉基、硫嗎啉基、包括呋喃-3-基之呋喃基、包括苯硫-3-基之苯硫基、包括吡唑-3-基之吡唑基、咪唑基、包括噻唑-2-基之噻唑基、包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基之吡啶基、包括嗒-3-基之嗒基，其中在其全部中，只要適用，環氮原子之一或二個可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基，及其中其全部可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，及其中在其全部中，只要適用，環硫原子可為非氧化，亦即以硫原子存在，或帶有一個或二個側氧基，亦即以亞碸或碸之形式存在。

在一具體實例中，R³ 係選自苯基及飽和或不飽和3-員至7-員單環之殘基，在另一具體實例中選自苯基及飽和或不飽和5-員至7-員單環之殘基，在另一具體實例中選自苯基、吡啶基及飽和3-員至7-員單環之殘基，在另一具體實例中選自苯基、吡啶基及飽和5-員至7-員單環之殘基，在另一具體實例中選自苯基和飽和3-員至7-員單環之殘基，在另一具體實例中選自苯基及和飽5-員至7-員單環之殘基，其中在所有這些具體實例中，該單環包含1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及一或二個環硫原子可帶有一個或二個側氧基，及其中該苯基、吡啶基及環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，及其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。在一具體實例中，R³ 為可視需要經一或多個相同或不同取代基R³¹ 取代之苯基。

在本發明之一具體實例中，數目z係選自0及1，在另一具體實例中其為0，在另一具體實例中其為1。在本發明之一具體實例中，基團R⁴ 係選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基，在另一具體實例中R⁴ 係選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基及異丙基，在另一具體實例中選自氫、甲基及乙基，在另一具體實例中R⁴ 為氫，在另一具體實例中R⁴ 為(C₁ -C₄ )-烷基，在另一具體實例中R⁴ 為甲基，及在另一具體實例中R⁴ 為乙基。在一具體實例中，以R⁴ 存在之(C₃ -C₇ )-環烷基為(C₃ -C₆ )-環烷基，在另一具體實例中其為環丙基。

在本發明之一具體實例中，數目w係選自0和1，在另一具體實例中其為0，在另一具體實例中其為1。在一具體實例中，苯硫R²¹ 存在之(C₃ -C₇ )-環烷基為(C₃ -C₆ )-環烷基，在另一具體實例中為(C₃ -C₅ )-環烷基，在另一具體實例中為環丙基。在一具體實例中，R²¹ 係選自(C₁ -C₄ )-烷基及氧基，在另一具體實例中R²¹ 為(C₁ -C₄ )-烷基，在另一具體實例中其為(C₁ -C₃ )-烷基，在另一具體實例中其為甲基，及在另一具體實例中其為氧基。

在本發明之一具體實例中，可視需要存在於基團R² 上之取代基R²² 係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基及氰基，在另一具體實例中選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、胺基及氰基，在另一具體實例中選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一具體實例中選自氟、氯、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一具體實例中選自氟、氯及(C₁ -C₄ )-烷基-，及在另一具體實例中它們為(C₁ -C₄ )-烷基取代基。

在一具體實例中，1、2或3個之取代基R²² ，在另一具體實例中1或2個之取代基R²² ，及在另一具體實例中1個之取代基R²² ，其可視需要存在於基團R² 上，係如R²² 的一般定義中所定義及因此係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基、氰基、羥羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧羰基、胺羰基及胺磺醯基，及可視需要存在於基團R² 上之任何另外的取代基R²² ，例如1、2或3個另外的取代基R²² ，或1或2個另外的取代基R²² ，或1個另外的取代基R²² ，係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)m-、胺基、硝基及氰基，其中所有烷基彼此獨立地可視需要經一或多個如通常適用於烷基之氟取代基取代。在一具體實例中，可視需要存在於基團R² 上且在前述具體實例中之取代基R²² 係如R²² 的一般定義中所定義，例如1或2個該取代基R²² ，或1個該取代基R²² ，係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基及氰基。在一具體實例中，可視需要存在於基團R² 上且在前述具體實例中之取代基R²² 係如R²² 的一般定義中所定義，例如1或2個該取代基R²² ，或1個該取代基R²² ，係不位於基團R² 內之環碳原子上，該環碳原子相鄰於基團R² 經由其鍵結至式1中所描述之唑并嘧啶環的原子。在一具體實例中，可視需要存在於基團R² 上之另外的取代基R²² ，例如1、2或3個另外的取代基R²² ，或1或2個另外的取代基R²² ，或1個另外的取代基R²² ，係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、胺基、氰基，在另一具體實例中選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一具體實例中選自鹵素及(C₁ -C₄ )-烷基-，其中在所有這些具體實例中所有烷基基團彼此獨立地可視需要經一或多個氟取代基取代。

在本發明之一具體實例中，R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷羰胺基、(C₁ -C₄ )-烷磺醯胺基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷羰基、胺磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基、胺磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一具體實例中選自氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，其中在所有這些具體實例中所有烷基彼此獨立地可視需要經一或多個氟取代基取代。

在一具體實例中，在代表R³ 之芳族環的殘基上(例如在代表R³ 之苯基或吡啶基上)的視需要之取代基R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷羰胺基、(C₁ -C₄ )-烷磺醯胺基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷羰基、胺磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基、胺磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一具體實例中選自氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，其中在所有這些具體實例中所有烷基彼此獨立地可視需要經一或多個氟取代基取代。

在一具體實例中，在代表R³ 之飽和或非芳族不飽和環之殘基上的視需要之取代基R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷羰胺基、(C₁ -C₄ )-烷磺醯胺基及氰基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基及氰基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及側氧基，在另一具體實例中選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及側氧基，在另一具體實例中選自氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及側氧基，在另一具體實例中選自(C₁ -C₄ )-烷基、羥基及側氧基，在另一具體實例中選自烷基及羥基，及在另一具體實例中它們為(C₁ -C₄ )-烷基，其中在所有這些具體實例中所有烷基彼此獨立地可視需要經一或多個氟取代基取代。若代表R³ 之環的殘基包含任何側氧基作為取代基R³¹ ，則在一具體實例中不大於二個該側氧基取代基存在，及在另一具體實例中不大於一個該側氧基取代基存在。

在本發明之一具體實例中，Het中之環雜原子係選自N及O，在另一具體實例中選自O及S，在另一具體實例中它們為O原子。在另一具體實例中，Het中之環雜原子的數目為1。在一具體實例中，Het中之二個環氧原子不存在於相鄰環位置，在另一具體實例中二個選自O及S之環雜原子不存在於相鄰環位置，在另一具體實例中二個環雜原子不存在於相鄰環位置。Het中之環氮原子帶有氫原子或如所指定之取代基。在一具體實例中，在Het中之環氮原子上的視需要取代基為(C₁ -C₄ )-烷基取代基。在一具體實例中，在Het中之環氮原子和環碳原子上的視需要取代基為(C₁ -C₄ )-烷基取代基。在一具體實例中，在Het上的視需要取代基的數目為1、2、3、4或5，在另一具體實例中為1、2、3或4，在另一具體實例中為1、2或3，在另一具體實例中為1或2，在另一具體實例中為1。Het可經由任何適當環碳原子鍵結。在一具體實例中，Het係經由不鄰接環雜原子之環碳原子鍵結。Het可為4-員、5-員、6-員或7-員。在一具體實例中，Het為4-員或5-員，在另一具體實例中為5-員至7-員，在另一具體實例中為5-員或6-員，在另一具體實例中為4-員。在一具體實例中從其選擇Het之Het的例子為包括氧環丁烷-2-基及氧環丁烷-3-基之氧環丁烷基、包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基之四氫呋喃基、包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基及四氫哌喃-4-基之四氫哌喃基、包括氧-2-基、氧-3-基及氧-4-基之氧基(oxepanyl)、包括[1,3]二氧-2-基及[1,3]二氧-4-基之[1,3]二氧基、包括[1,4]二烷-2-基之[1,4]二烷基、包括硫丁環(thietan)-2-基及硫丁環-3-基之硫丁環基、包括四氫苯硫-2-基及四氫苯硫-3-基之四氫苯硫基、包括四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基及四氫噻喃-4-基之四氫噻喃基、包括[1,4]二硫-2-基之[1,4]二硫基(dithianyl)、包括四氫氮唉-2-基及四氫氮唉-3-基之四氫氮唉基、包括吡咯啶基-2-基及吡咯啶基-3-基之吡咯啶基、包括哌啶基-2-基、哌啶基-3-基及哌啶基-4-基之哌啶基、包括氮-2-基、氮-3-基及氮-4-基之氮基、包括唑啶-2-基、唑啶-4-基及唑啶-5-基之唑啶基、包括噻唑啶-2-基、噻唑啶-4-基及噻唑啶-5-基之噻唑啶基、包括嗎啉-2-基及嗎啉-3-基之嗎啉基、包括硫嗎啉-2-基及硫嗎啉-3-基之硫嗎啉基，其全部如有關Het所指定可視需要經取代。

本發明之一標的為所有式I之化合物，其中一或多個結構單元諸如基團、取代基及數目係如單元之任何特定具體實施例或定義中所定義，或具有本文所述作為單元例子之任何一種或多種特定定義，其中一或多個單元之特定具體實例及/或定義及/或特定意義的所有組合為本發明標的。也有關所有該等式I化合物、所有其立體異構形式及於任何比例之立體異構形式的混合物，及其生理上可接受的鹽類，及其中任一者之生理上可接受之溶劑合物，為本發明之標的。

有關本發明之特定具體實施例中所定義之任何結構單元或該等.單元之定義且為本發明標的之本發明化合物的實例為式I化合物，其中R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；Het為包含1個選自N、O及S之環雜原子且經由環碳原子鍵結的飽和4-員至6-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；及所有其他基團及數目係如式I化合物的一般定義中或在任何本發明之特定具體實例中或結構單元之定義中所定義。

另一該例子為式I之化合物，於其立體異構形式之任一者或於任何比例之立體異構形式的混合物、及其生理上可接受的鹽、及其任一者之生理上可接受的溶劑合物，其中A係選自O及S；X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基；R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -及Het-C_t H_2t -，其中t係選自0、1和2；R² 係選自伸苯基及吡啶二基，其中伸苯基及吡啶二基可視需要在一或多個環氮原子上經相同或不同取代基R²² 取代；R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；Het為包含1個選自N、O及S之環雜原子且經由環碳原子鍵結的飽和4-員至6-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；及所有其他基團及數目係如式I化合物的一般定義中或在任何本發明之特定具體實例中或結構單元之定義中所定義。

另一該例子為式I之化合物，於其立體異構形式之任一者或於任何比例之立體異構形式的混合物、及其生理上可接受的鹽、及其任一者之生理上可接受的溶劑合物，其中A為O；X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基；R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基及(C₃ -C₆ )-環烷基-C_t H_2t -，其中t係選自0和1；R² 　為伸苯基，其可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代；R³ 　係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至7-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；R⁴ 係選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基；R²² 係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基；R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基；Het為包含1個選自O及S之環雜原子且經由環碳原子鍵結的飽和4-員至6-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；其中所有環烷基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個相同或不同選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之取代基取代；其中所有烷基、烷二基、C_t H_2t 、C_u H_2u 及C_v H_2v 基團，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個選自氟取代基取代。

同樣地，亦關於本文所揭示之所有特定化合物，諸如代表本發明具體實施例之實例化合物，其中該式I化合物一般定義中之各種基團與數目具有存在於各個特定化合物之特定定義，其亦適用於其立體異構形式之任一者及/或於任何比例之立體異構形式的混合物，及生理上可接受的鹽的形式，及於其中任一者之生理上可接受的溶劑合物的形式之本發明標的。不論在本文中特定化合物是否被揭示為游離化合物及/或特定鹽，游離化合物及其所有生理上可接受的鹽的形式二者為本發明之標的，且若揭示特定鹽時，亦可呈此特定鹽形式，及其中任一者之生理上可接受的溶劑合物的形式。因此，本發明之標的亦為選自本文所揭示之一種或多種特定式I化合物之式I化合物，包括以下具體說明之實例化合物，及其生理上可接受的鹽，及其中任一者之生理上可接受的溶劑合物，其中只要適用，於其立體異構形式或立體異構形式於任何比例之混合物的式I化合物為本發明之標的。提及式I化合物，或其任一者之生理上可接受的溶劑合物作為實例，其係選自{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸、{4-[5-(3-氯-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[4-(5-環己基甲氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-異丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-環丁基甲氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-環丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5,7-二丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3,3,3-三氟-丙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、[4-(5-乙氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-環戊基甲氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、[4-(5-第二-丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3,3,3-三氟-1-甲基-丙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-環丙基-乙氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、[2,6-二甲基-4-(7-丙氧基-5-{3-甲基苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸、{4-[5-(3-乙基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3，4-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2,3-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氟-5-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(4-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氯-5-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(4-氯-3-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[2,6-二甲基-4-(7-丙氧基-5-{4-甲基苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸、[2,6-二甲基-4-(7-丙氧基-5-{2-甲基苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸、{4-[5-(2-氯-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(4-氯-2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(二氫茚-5-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(二氫茚-4-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(萘-2-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(苯并噻唑-6-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(5-甲基-吡啶-3-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-([1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(異噻唑-3-基氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(5-三氟甲基-噻吩-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(噻唑-2-基硫烷基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(4-甲基-噻唑-2-基硫烷基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基硫烷基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2,5-二甲基-呋喃-3-基硫烷基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、其中化合物諸如{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、[4-(5-第二-丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3,3,3-三氟-1-甲基-丙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸或{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，其可呈S組態或R組態，於S組態或R組態或於任何比例之鏡像異構物形式的混合物為本發明之標的。

本發明之另一標的為製備式I化合物及其鹽類與溶劑合物之方法，藉該方法可獲得化合物且其概略說明於下文中。在一方法中，使式II化合物與式III化合物反應以產生式I化合物，

其中在式II及III化合物中之基團A、X、R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 係如式I化合物中所定義且其他官能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，其後來轉化成最終基團。式II化合物中之基團L¹ 為脫離基，其在親核性芳族取代反應中可被置換，諸如鹵素原子，例如氯或溴，或亞碸基團或碸基團，例如式-S(O)-Alk或-S(O)₂ -Alk之基團，其中Alk為(C₁ -C₄ )-烷基，例如甲基或乙基。

式II和III化合物之反應為在唑并[5,4-d]嘧啶環之5-位置(也就是在嘧啶之部分)的碳原子之親核性芳族取代反應，且可在該等熟習該項技術者所熟知的反應之標準條件下進行。通常，該反應在惰性溶劑(例如烴或氯化烴(諸如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(諸如四氫呋喃(THF)、二烷、二丁醚、二異丙醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME))、酮(諸如丙酮或丁-2-酮)、酯(諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(諸如乙腈)、醯胺類(諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)))，或溶劑的混合物中，於約20℃至約160℃之溫度下，例如於約40℃至約100℃之溫度下進行，視特定情況的詳情而定。為了增加式III化合物之親核性，通常有利的是添加鹼，例如三級胺，諸如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉，或無機鹼諸如鹼土金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或烷醇鹽或醯胺諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、胺化鈉或二異丙基醯胺鋰。式III化合物亦可在與式II化合物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。

式II及III起始化合物可藉由文獻中所述之步驟或比照文獻中所述之步驟而獲得，且在許多例子中為商業上可得者。式IIa化合物，即其中L¹ 為式Alk-S(O)-之亞碸基團或式Alk-S(O)₂ -之碸基團的式II化合物，例如，可如下獲得：藉由使式IV之胺基丙二酸酯與式V之活化羧酸衍生物反應以產生式VI化合物，使後者化合物與式VII之硫脲反應以產生式VIII化合物，用式IX之烷基化試劑將硫醇烷基化以產生式X之硫醚，將後者化合物環化且形成唑并[5,4-d]嘧啶環系統以產生式XI化合物，在酮基或互變異構羥基之氧原子分別地用式XII之烷基化試劑將後者化合物烷基化，藉由式XIV化合物之反應將殘基R⁴ O-C(O)-X-引進式III化合物，及氧化所得式XV化合物中之硫醚部分以產生對應式IIa之亞碸或碸。

式IIa、V、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物中之基團X、R¹ 、R² 及R⁴ 係如式I化合物中所定義，且其他官能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，其後來轉化成最終基團。式XIV化合物中之基團X^a 如式I化合物中之基團X，或包含所要式II化合物中之基團X的部分所定義，致使在式XIII及XIV化合物的反應之後，基團X^a 和任何留在式XV化合物中之基團FG¹ 及FG² 的部分一起形成所要基團X。例如，在基團X為烷二基-氧基之情形中，在式XIV化合物中之基團X^a 可為所要之烷二基-氧基及基團FG² 可為連接至氧原子之氫原子，或基團X^a 可為烷二基部分，基團FG² 為脫離基，及XIII化合物中之基團FG¹ 為羥基，在式XIII化合物與式XIV化合物的烷基化之後，其氧原子與烷二基部分然後一起形成所要的烷二基-氧基。

式V、VI、VIII、X、XI、XIII及XIV化合物中之基團FG¹ 及FG² 為適合用於從基團X^a 和任何留在式XV化合物中之基團FG¹ 及FG² 的部分形成形成所要基團的X官能基團。例如，若基團X^a 經由親核性取代反應連接至基團R² 或連接至基團FG¹ 中之原子，諸如如前所述之代表FG¹ 之羥基中的氧原子，FG² 可為脫離基，諸如鹵素原子，諸如氯、溴或碘，或磺醯氧基，如甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基。若基團X^a 經由過渡金屬催化反應連接至基團R² ，則FG² 可為脫離基，諸如硼酸、硼酸酯、二烷基硼烷或錫烷基，及在此情況中FG¹ 可為鹵素。FG² 也可為氫原子或碳原子，代表X^a 之烯二基中的雙鍵部分，若Heck反應用以將X^a 連接至R² ，及在此情形中FG¹ 可為鹵素。若Wittig反應或Wittig-Horner反應用以將X^a 連接至R² ，則FG² 可為磷鎓基(phosphonio)，諸如三苯基磷鎓基或膦醯基，諸如二乙基膦醯基，及式XIV化合物可為鏻鹽或膦酸酯，及在此情形中FG¹ 可為醛基-C(O)-H或酮基-C(O)-烷基，且反之亦然。通常，基團FG¹ 存在於代表R² 之伸苯基或雜環基中之碳原子上，其在式XV、IIa及I化合物中帶有基團X。式V、VI、VIII、X及XI化合物中之基團FG¹ 也可以保護形式或以前驅物基團形式存在，其後來轉化成在式XIII化合物中與式XIV化合物反應之基團。例如，式XIII化合物中的代表FG¹ 之羥基可以保護形式(例如以醚化羥基之形式諸如苯甲醚或烷醚，如甲醚)存在於式V、VI、VIII、X及XI化合物中。該等醚可藉由使用在熟習該項技術者所熟知的方法裂解。保護基之移除方法的概述可發現於文獻(例如於P. J. Kocienski,Protecting Groups(Thieme Verlag,1994)或T. W. Greene和P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons,1999))中。

式IIa化合物中之基團L¹ 係如上述指定所定義。式V化合物中之基團L² 為可親核性取代之脫離基且特別可為鹵素原子(諸如氯或溴)，且式V化合物因此可為羧酸鹵化物。例如，L² 也可為式FG¹ -R² -C(O)-O之基團及式V化合物因此可為羧酸酐。基團L³ 及L⁴ 為可在親核性取代中被置換之脫離基，且特別是可為鹵素原子，諸如氯、溴或碘，或磺醯氧基，諸如甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基，亦即式IX及XII化合物可為例如有機鹵化物或磺酸酯。例如式IV及VI化合物中之基團R'可為烷基像(C₁ -C₃ )-烷基，諸如甲基或乙基。如所述，式XI化合物也可以另一互變異構形式存在，例如分別7-羥基-唑并[5,4-d]嘧啶衍生物之形式，其中移動氫原子(其在式XI中係在唑并嘧啶環系統之6-位置鍵結至環氮原子)係在7-位置鍵結至連接環碳原子之氧原子。盡可能應用，其適用於所有出現於式I化合物之製備的化合物，它們可以不同於以其式表示者之任何其他互變異構形式存在。在此用於製備式II化合物之方法的反應中，如同式I化合物製備中所進行之所有其他反應，也可使用起始化合物及/或以鹽形式獲得之產物。例如，式IV化合物可以酸加成鹽之形式(諸如鹽酸鹽)使用。

式IV及V化合物之反應可在胺與活化羧酸衍生物(如醯基鹵化物或酸酐)之醯化反應的標準條件下進行。通常該反應在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(諸如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(諸如THF、二烷、二丁醚、二異丙基醚或DME)、酮(諸如丙酮或丁-2-酮)、酯(諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、或水、或溶劑混合物，於約-10℃至約40℃之溫度下，例如於約0℃至約30℃之溫度下進行。通常該反應係以添加鹼(例如三級胺，諸如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉，或無機鹼諸如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉)進行。式VI與VII化合物之反應通常在惰性溶劑中，例如醇諸甲醇、乙醇或異丙醇、或醚諸如THF、二烷或DME、或溶劑混合物，於約20℃至約80℃之溫度下，例如於約40℃至約80℃之溫度下，在鹼存在下進行，例如烷醇鹽，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或第三丁醇鉀。

式VIII及IX化合物的反應為在帶有基團L³ 之基團Alk中的碳原子之親核性取代反應，且可在熟習該項技術者所熟知的該等反應之標準條件下進行。通常該反應在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(諸如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(諸如THF、二烷、二丁醚、二異丙基醚或DME)、醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)、酮(諸如丙酮或丁-2-酮)、酯(諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(諸如乙腈)、醯胺類(諸如DMF或NMP)、或溶劑混合物，包括兩相混合物與水溶液，於約-20℃至約100℃之溫度下，例如於約-10℃至約30℃之溫度下進行，視特定情況而定。通常為了增加式VIII化合物之親核性及/或結合在反應期間所釋出之酸，有利的是添加鹼(例如三級胺，諸如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉，或無機鹼諸如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或烷醇鹽或醯胺諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、胺化鈉或二異丙基醯胺鋰。式VIII化合物亦可在與式IX化合物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。

式X化合物至式XI化合物之環化作用可有利地在鹵化磷存在下，諸如五氯化磷或磷醯氯或其混合物，於惰性溶劑中，例如烴或氯化烴諸如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，於約20℃至約100℃之溫度(例如於約50℃至約80℃之溫度)下進行。

式XI及XII化合物的反應為在帶有基團L⁴ 之基團R¹ 中的碳原子之另一親核性取代反應，且可在熟習該項技術者所熟知的該等反應之標準條件下進行。通常該反應在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(諸如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(諸如THF、二烷、二丁醚、二異丙基醚或DME)、醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)、酮(諸如丙酮或丁-2-酮)、酯(諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(諸如乙腈)、醯胺類(諸如DMF或NMP)、或溶劑混合物，於約20℃至約100℃之溫度下進行，例如於約40℃至約80℃之溫度下，視特定情況而定。通常為了增加式XI化合物之親核性及/或結合在反應期間所釋出之酸，有利地添加鹼，例如三級胺，諸如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉，或無機鹼諸如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或烷醇鹽或醯胺諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、胺化鈉或二異丙基醯胺鋰。式XI化合物亦可在與式XII化合物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。除了藉由與式XII化合物之反應製備外，式XI化合物亦可藉由與個別式R¹ -OH之醇(其中R¹ 如式I化合物中所定義，且其他官能基可呈保護形式或前驅物基團形式)，在Mitsunobu反應之條件下，在偶氮二羧酸酯(諸如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯)與膦(諸如三苯膦或三丁膦)之存在下，於惰性非質子性溶劑(例如醚諸如THF或二烷)中反應而轉化成式XIII化合物(參見O. Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28)。

式XIII化合物與式XIV化合物之偶合可經由如已指示於上之各種反應進行，例如經由烷基化反應。例如，若基圍R² 帶有代表FG¹ 之羥基，其可使用其中FG² 為適合於親核性取代反應之脫離基(諸如鹵素原子，如氯、溴或碘，或磺醯氧基，諸如甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基)的式XIV化合物烷基化。帶有基團FG² 之基團XIV中的碳原子之親核性取代反應可在熟習該項技術者所熟知的該等反應之標準條件下進行。通常該反應在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(諸如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(諸如THF、二烷、二丁醚、二異丙基醚或DME)、醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)、酮(諸如丙酮或丁-2-酮)、酯(諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(諸如乙腈)、醯胺類(諸如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮)、或溶劑混合物，於約20℃至約100℃之溫度下進行，例如於約40℃至約80℃之溫度，視特定情況而定。通常為了增加式XIII化合物之親核性及/或結合在反應期間所釋出之酸，有利的是添加鹼，例如三級胺，諸如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉，或無機鹼諸如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或烷醇鹽或醯胺諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、胺化鈉或二異丙基醯胺鋰。即其中FG² 為羥基之式XIII化合物亦可在與式XIV化合物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。除了如上所示藉由與其中FG² 為脫離基之式XIV化合物之反應外，其中FG¹ 為羥基之式XIII化合物也可藉由與個別醇，即與其中FG² 為羥基之式XIV化合物在上述指定之Mitsunobu反應的條件下轉化成式XV化合物。式XIII化合物與式XIV化合物經由過渡金屬催化反應之偶合也可在鈀催化交叉偶合反應像Heck、Stille或Suzuki偶合反應之條件下實施(參見，A. de Meijere及F. Diederich(Eds.)，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Wiley-VCH，2004))。

式XV化合物中之Alk-S-基團至式II化合物中之亞碸基或碸基的氧化作用可利用過氧化氫或過酸類，諸如3-氯過苯甲酸或單過氧酞酸，在惰性溶劑中，例如氯化烴諸如二氯甲烷或氯仿或酯諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯，於約0℃至約40℃之溫度下(例如於約20℃下)進行。

在式X化合物之製備中步驟順序也可改變，且首先式IV之胺基丙二酸酯(諸如二乙酯)與硫脲在鹼金屬醇鹽諸如乙醇鈉存在下反應，然後使硫原子烷基化，例如使用碘甲烷進行甲基化，及用式V化合物醯化所得產物(參見M. H. Holschbach等人之Eur. J. Med. Chem. 41(2006)，7-15)。

其他式I化合物可根據標準步驟藉由其中所含官能基之官能基化或修飾而從根據上述方法製備之適當化合物獲得，例如藉由酯化、醯胺化、水解、醚化、烷基化、醯化、磺醯化、還原、氧化、轉化成鹽類及其他。例如羥基(其可藉由醚裂解從醚基(例如利用三溴化硼)或藉由去保護從經保護之羥基而釋出)可被酯化或醚化而產生羧酸酯或磺酸酯。羥基之醚化作用可有利地藉由與個別鹵素化合物(例如溴化物或碘化物)於鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀或碳酸銫)存在下、在惰性溶劑(例如醯胺類像DMF或NMP或酮像丙酮或丁-2-酮)中，或與個別醇在上文提到的Mitsunobu反應條件下進行烷基化作用而實施。羥基可藉由用鹵化劑處理而轉化成鹵化物。在取代反應(其亦可為過渡金屬催化反應)中鹵素原子可被各種不同基團置換。硝基可藉由催化性氫化作用還原成胺基。例如，胺基可在用於烷基化(例如藉由與鹵素化合物反應或藉由羰基化合物之還原性胺化作用)、或用於醯化或磺醯化(例如藉由與反應性羧酸衍生物，像醯基氯或酸酐或磺醯氯)反應、或與活化羧酸(其可例如藉由用偶合劑像N,N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亞胺諸如1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(氰基(乙氧羰基)亞甲基胺基)-)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧)-二甲胺基-亞甲基]-二甲基-銨四氟硼酸鹽(TBTU))處理而從羧酸獲得)反應之標準條件下修飾。羧酸酯基團可在酸性或鹼性條件下水解而產生羧酸。羧酸基團可如上述活化或轉化成反應性衍生物且與醇或胺或氨反應而產生酯或醯胺。一級醯胺可脫水而產生腈。例如在烷基-S-基團或雜環中之硫原子可使用過氧化物像過氧化氫或過酸氧化而產生亞碸部份基團S(O)或碸部份基團S(O)₂ 。羧酸基團、羧酸酯基團及酮基團可還原成醇，例如利用錯合氫化物諸如氫化鋰鋁、硼氫化鋰或硼氫化鈉。式I化合物或中間物諸如式II化合物(該化合物或中間物在基團X中包含雙鍵或參鍵，其可如上述概略說明般經由過渡金屬催化偶合反應從在基團X^a 中包含雙鍵或參鍵之式XIV化合物及式XIII化合物容易地獲得)可藉由氫化作用在氫化觸媒諸如鈀觸媒存在下而轉化成其中X為飽和基團之化合物。

上述式I化合物之合成中所使用之所有反應本身為熟習該項技術者所熟知的，且可於標準條件下，根據或比照文獻(例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機化學方法)，Thieme-Verlag,Stuttgart、或有機反應(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，New York)中所述之步驟進行。若需要時，所得式I化合物以及任何中間物化合物可藉由習知純化步驟純化，例如藉由再結晶法或層析法純化。如已提及者，上述合成中所採用之包含酸性或鹼性基團的所有起始物與中間物亦可以鹽形式使用，且所有中間物與最終標的化合物亦可以鹽形式獲得。同樣如上所述，視特定例子之條件而定，為了在式I化合物合成期間避免不要之反應過程或副反應，通常必需或有利地藉由引進保護基，暫時封阻官能基，及在後來合成階段將其去保護，或以前驅物基團形式引進官能基，其後來轉化成所要官能基。作為保護基之例子可述及胺基保護基，其可為醯基或烷氧羰基，例如第三丁氧羰基(=Boc)(其可藉由用三氟乙酸(=TFA)處理而移除)、苯甲氧羰基(其可藉由催化性氫化作用而移除)，或茀-9-基甲氧羰基(其可藉由用哌啶處理而移除)，及羧酸基團之保護基，其可被保護成酯基團，諸如第三丁酯(其可藉由用三氟乙酸處理而移除)，或苯甲酯(其可藉由催化性氫化作用而去保護)。作為前驅物基團之例子，可述及硝基，其可藉由還原作用(例如藉由催化性氫化作用)轉化成胺基。該等適合特定例子之合成策略、及保護基與前驅物基團為熟習該項技術者已知的。

本發明另一個標的為出現於式I化合物之合成中的新穎起始化合物及中間物，包括式II、IIa、III、IV、V、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV及XV化合物，其中A、X、X^a 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R'、Alk、FG¹ 、FG² 、L¹ 、L² 及L⁴ 如上述所定義，於其任何立體異構形式或於任何比例之立體異構形式的混合物、及其鹽類、與其中任一者之溶劑合物，及其作為中間物之用途。本發明亦包括該中間物與起始化合物之所有互變異構形式。上述有關式I化合物之所有說明與具體實施例也對應適用於該中間物與起始化合物。本發明之標的特別為本文中所揭示之新穎特定起始化合物與中間物。不論其所揭示之化合物是否為游離化合物及/或特定鹽類，游離化合物之形式與其鹽之形式均為本發明之標的，且若揭示特定鹽之形式時，其亦可呈此特定鹽之形式，及其中任一者之溶劑合物的形式。

可視需要與其他藥理活性化合物組合之式I化合物可以醫藥本身、彼此混合物或以醫藥組成物形式施用於動物，較佳施用於包括人類之哺乳動物。該施用可經口(例如以錠劑、膜衣錠劑、糖衣錠劑、粒劑、硬式與軟式明膠膠囊、溶液(包括水性、醇性與油性溶液)、汁液、滴劑、糖漿、乳液或懸浮液之形式)、經直腸(例如以栓劑之形式)或經腸胃外(例如以皮下、肌內或靜脈內注射或輸液之溶液形式，特別是水溶液)進行。式I化合物另可以局部藥物遞送模式使用，例如用於塗覆支架，以預防或降低支架內再狹窄，或利用導管局部施用。適當施用形式特別視所要治療之疾病與其嚴重性而定。

存在於醫藥組成物中之式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑合物之量，每單位劑量通常範圍在約0.2至約800毫克，例如約0.5至約500毫克，例如約1至約200毫克，但視醫藥組成物類型而定，也可能更高。醫藥組成物通常包含約0.5至約90重量%之式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑合物。醫藥組成物之製備可以本身已知的方式進行。為此，可由一或多種式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑合物與一或多種固態或液態醫藥載劑物質或媒劑、及/或添加劑、或輔劑物質混合，且若需要組合藥物時，使其他具有治療或預防作用之醫藥活性化合物形成施用之適當形式和劑量，其然後可使用於人類或獸醫藥物。作為載劑物質與添加劑，可使用不會與式I化合物或其生理上可接受的鹽類或溶劑合物以不期望之方式反應的適當有機或無機物質。作為可包含在醫藥組成物與藥品中之添加劑類形的例子，可提及潤滑劑、防腐劑、增稠劑、安定劑、崩解劑、濕化劑、達成貯藏效果之試劑、乳化劑、鹽類(例如用於影響滲透壓)、緩衝物質、著色劑、調味劑與芳族物質。載劑物質和添加劑之例子為水、生理氯化鈉溶液、植物油、蠟、醇諸如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇或甘油、多元醇、甘露糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、纖維素、碳水化合物諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖或澱粉像玉米澱粉、硬脂酸及硬脂酸鹽類，諸如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、石油膠或其混合物，例如水與一或多種有機溶劑之混合物諸如水與醇之混合物。式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑合物亦可冷凍乾燥，且所得冷凍乾燥物可用於製備例如注射用組成物。

式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或溶劑合物之施用劑量視特定情況而定，且通常必需由醫師根據習知規則及步驟使適應個人情況，以便達到最佳效果。其視例如所要治療疾病之性質與嚴重性、人類或動物患者之性別、年齡、體重和個別反應性、視所使用化合物之作用的效力及期間、視治療是否是為了急性或慢性疾病治療或預防、或視除了式I化合物外是否施用其他活性化合物而定。通常，為了要達到所需結果，例如約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤，或約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤，或約0.3毫克/公斤至約5毫克/公斤之每日劑量(在各情形中為每公斤體重之毫克)，適於施用於體重約75公斤之成人。該每日劑量可以單一劑量或特別是當大量投藥時，可分成數個例如二、三或四個別劑量施用。視特定情況下的個人行為而定，可能需要向上或向下偏離所指定的劑量。

下列實例說明本發明。

當含鹼性基團之實例化合物藉由製備型高效液相層析法(HPLC)使用逆相(RP)管柱材料且通常洗提液為含三氟乙酸(TFA)之水與乙腈的梯度混合物時，其一部份以與三氟乙酸形成之酸加成鹽的形式獲得，視操作過程之細節諸如蒸發或冷凍乾燥條件而定。在實例化合物名稱與其結構式中不會明確說明任何該等所包含之三氟乙酸。

所製得之化合物通常藉由光譜數據和層析數據示性，特別是質譜(MS)和HPLC滯留時間(Rt；以分鐘(min)計)，其係藉由組合分析HPLC/MS示性(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜獲得。在NMR示性中，提供訊號之化學遷移δ(以ppm表示)、氫原子數及多重性(s=單峰，d=雙峰，dd=雙重雙峰，t=參峰，dt=雙重參峰，q=肆峰，m=多峰；br=寬峰)。在MS示性中，通常提供分子離子M(例如M⁺ )或相關離子諸如離子M+1(例如[M+1]⁺ ，亦即質子化分子離子[M+H]⁺ )之峰的質量數(m/z)，其視所使用之電離方法形成。通常，該電離方法為電噴霧電離(ESI)。所使用之LC/MS條件如下。

方法LC1

管柱：UPLC BEH C18，50 x 2.1毫米，1.7微米；流速：0.9毫升/分鐘；洗提液A：乙腈+0.08%甲酸；洗提液B：水+0.1%甲酸；梯度：1.1分鐘內從5% A+95% B至95% A+5% B，然後95% A+5% B經0.6分鐘；MS電離法：ESI⁺

方法LC2

管柱：UPLC BEH C18，50 x 2.1毫米，1.7微米；流速：0.9毫升/分鐘；洗提液A：乙腈+0.035%甲酸；洗提液B：水+0.05%甲酸；梯度：1.1分鐘內從5% A+95% B至95% A+5% B，然後95% A+5% B經0.6分鐘；MS-電離法：ESI⁺

方法LC3

管柱：Waters Xbridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.3毫升/分鐘；洗提液A：乙腈+0.1%甲酸；洗提液B：水+0.1%甲酸；梯度：3.5分鐘內從3% A+97% B至60% A+40% B，0.5分鐘內從60% A+40% B至98% A+2% B，然後至98% A+2% B經1分鐘；MS電離法：ESI⁺

實例1 {4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸

(a)2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯胺基)-丙二酸二乙酯

將116.8克的胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽溶解在700毫升的二氯甲烷中，及添加231毫升的三乙胺且在冰浴中冷卻。慢慢地逐滴添加109.6克的4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯氯在400毫升的二氯甲烷中的溶液。在0℃下2小時之後，慢慢地添加200毫升的水。分離該等相，然後用200毫升的二氯甲烷萃取水相二次。將合併之有機相用2M鹽酸及接著水洗滌。用硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。用甲基第三丁基醚處理殘餘物，然後藉由過濾分離所得沈澱物以產生178.7克的標題化合物。

(b)　4,6-二羥基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯胺基)-嘧啶-2-硫醇鈉

將1.5當量的甲醇鈉(在甲醇中的30%)加至含20.6克硫脲之900毫升絕對乙醇。以數小部分添加91克的2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯胺基)-丙二酸二乙酯，然後將混合物在60℃下攪拌3小時。然後將混合物冷卻至室溫，及用吸濾過濾沈澱物，用100毫升乙醇及100毫升二乙醚洗滌及在真空中乾燥。獲得78.2克的粗製標題化合物。

(c) N-(4,6-二羥基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯胺

將含19.1克4,6-二羥基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯胺基)-嘧啶-2-硫醇鈉之190毫升水及80毫升N-甲基吡咯啶-2-酮冷卻至0℃。使用冷卻，添加5.9克的氫氧化鈉，然後將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後添加含3.7毫升碘甲烷之4.3毫升N-甲基吡咯啶-2-酮溶液。反應完成(2小時)之後，用濃鹽酸將混合物酸化。用吸濾分離所得沈澱物，用水洗滌及在真空中乾燥。獲得10.1克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.03分鐘；m/z=336.1[M+H]]⁺

(d) 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基硫烷基-唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇

將含10.1克的N-(4,6-二羥基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯胺之55毫升氧氯化磷加熱至60℃經3小時。冷卻之後，藉由用吸濾過濾收集所得固體及用甲基第三丁基醚洗滌。然後將固體溶解在二氯甲烷及四氫呋喃之混合物中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，乾燥及在真空中濃縮。獲得5.9克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.24分鐘；m/z=318.08[M+H]⁺

(e) 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基硫烷基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶

將5.9克的2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基硫烷基-唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇溶解在150毫升的N,N-二甲基甲醯胺中，然後添加7.7克的碳酸鉀及2.7克的1-溴-丙烷。將溶液在60℃下攪拌5小時及接著，冷卻之後，倒進150毫升的水中。用吸濾過濾沈澱物。藉由矽凝膠層析法(50克矽凝膠匣，庚烷/乙酸乙酯9/1)純化所得位向異構物(regioisomer)的混合物。除了1.4克的2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基硫烷基-6-丙基-6H-唑并[5,4-d]嘧啶-7-酮(LC/MS(方法LC1)：Rt=1.43分鐘；m/z=360.13[M+H]⁺ )之外，獲得2.5克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.51分鐘；m/z=360.13[M+H]⁺

(f) 2,6-二甲基-4-(5-甲基硫烷基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-酚

在-20℃下將0.70毫升的三溴化硼慢慢地加至含2.5克2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基硫烷基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶之50毫升二氯甲烷溶液。在-20℃下1小時及在室溫下2小時之後，藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液將混合物停止反應，同時保持在5℃以下之溫度。分離該等相，然後用二氯甲烷將水相萃取二次。將合併之有機相乾燥及在真空中濃縮。獲得2.0克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.41分鐘；m/z=346.11[M+H]⁺

(g) [2,6-二甲基-4-(5-甲基硫烷基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸第三丁酯

在含2.00克2,6-二甲基-4-(5-甲基硫烷基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-酚之20毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加3.20克的碳酸鉀，接著添加0.93毫升的溴乙酸第三丁酯。使混合物在60℃下反應1小時，然後使冷卻並倒進水中。藉由用吸濾過濾收集所得沈澱物並在真空中乾燥。獲得2.45克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.52分鐘；m/z=460.18[M+H]⁺

(h) [4-(5-甲磺醯基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸第三丁酯

將250毫克的[2,6-二甲基-4-(5-甲基硫烷基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸第三丁酯溶解在5毫升的二氯甲烷中。然後於0℃下添加268毫克的3-氯過氧苯甲酸，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用氫氧化鈉之1M水溶液處理，然後分離該等層，之後用二氯甲烷將有機層萃取二次。將合併之有機相用亞硫酸氫鈉之10%水溶液洗滌，利用硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中蒸發。獲得268毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.38分鐘；m/z=492.17[M+H]⁺

(i) {4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸第三丁酯

在含100毫克[4-(5-甲磺醯基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸第三丁酯之1.5毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加62毫克的碳酸鉀和32毫克的2,5-二氟-酚。將混合物在室溫下攪拌12小時。然後將混合物倒進水中，以添加硫酸氫鈉之10%水溶液中和，及用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層乾燥並在真空中濃縮。過濾之後在真空中蒸餾掉溶劑及藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生69毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.47分鐘；m/z=542.20[M+H]⁺

(j) {4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸

將69毫克的{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸第三丁酯溶解在1.6毫升的二氯甲烷中，並用0.8毫升的三氟乙酸處理。16小時之後將混合物濃縮及冷凍乾燥。獲得71毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.35分鐘；m/z=486.33[M+H]⁺

實例2 [4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸

(a) [4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸第三丁酯

使98毫克的[4-(5-甲磺醯基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸第三丁酯、19毫克的環戊醇及69毫克的(第三丁基亞胺基)參(吡咯啶基)膦的溶液在室溫下反應16小時且接著在微波反應器中加熱至100℃經10分鐘。將混合物倒進水中並用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用檸檬酸之10%水溶液及鹽水洗滌，乾燥及蒸發。藉由製備型HPLC純化之後，獲得27毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.56分鐘；m/z=498.25[M+H]⁺

(b) [4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸

將25毫克的[4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸第三丁酯溶解在2毫升的二氯甲烷中，並用1毫升的三氟乙酸處理。16小時之後將混合物濃縮及冷凍乾燥。獲得24毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.31分鐘；m/z=442.1[M+H]⁺

實例3 {4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸

(a) {4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸第三丁酯

將26毫克的反-2-氟-環己醇在氬氛圍下於0℃加至含10毫克氫化鈉(在礦油中之60%)之2毫升N,N-二甲基甲醯胺懸浮液。15分鐘之後慢慢地添加含100毫克[4-(5-甲磺醯基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸第三丁酯之1毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液。在室溫下12小時之後，藉由加水將混合物停上反應，並用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層乾燥及在真空中濃縮。獲得101毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.49分鐘；m/z=530.26[M+H]⁺ 及552.26[M+Na]⁺

(b)　{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸

將98毫克的{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸第三丁酯溶解在3.5毫升的二氯甲烷中，並以1.5毫升的三氟乙酸處理。16小時之後將混合物濃縮及冷凍乾燥，獲得96毫克的標題化合物。

LC/MS(方法LC1)：Rt=1.35分鐘；m/z=474.20[M+H]⁺

比照上述實例化合物之製備，製備表1中所列之式I化合物。部分地，它們以其三氟乙酸鹽的形式獲得。

藥理活性之測定 A)　使用人類Edg-1受體之GTP-γ-S分析

為了測定本發明化合物對Edg-1受體之活化作用，使用以閃爍接近分析原理為主之GTP-γSS(鳥嘌呤核苷5’-[γ-硫]三磷酸酯)分析，採用來自CHO Flp-In細胞株(其持續過表現人類Edg-1受體)之細胞膜製劑測定G-蛋白質偶合受體結合。

(a)　細胞株產生

Flp-In^TM 表現系統(Invitrogen，目錄編號K6010-01)允許產生穩定哺乳動物細胞株，以pOG44表現質體編碼之Flp重組酶之方式，關注之基因在稱為Flp重組標靶(FRT)位置之特異性基因組位置經由同源重組已整合於其中。pcDNA5/FRT表現構成整合於Flp-In宿主細胞株基因組導致關注之基因的轉錄。穩定轉染之細胞即變為抗潮黴素性。

在進行轉染前一天，將200 000 Flp-In-CHO細胞接種於在6孔分析盤中補充10%胎牛血清(FCS；Perbio Science，目錄編號SH30068.03)之Ham F-12培養基(Invitrogen，目錄編號31765)中，且於37℃/5% CO₂ 下培養過夜。使用6轉染試劑(Roche，目錄編號11988387001)，使用Flp重組酶表現質體pOG44與另包含edg-1基因(登錄號NM_001400)之修飾質體(稱為pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1)依9：1比例共同轉染細胞。為了獲得經修飾pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST質體，藉由插入含attR重組位置(其側接ccdB基因與抗氯黴素(chloramphenicol)性基因(Gateway conversion system，Invitrogen，目錄編號11828-029)之閘道盒(Gateway cassett)使Invitrogen質體pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目錄編號V6520-20)適應於(Invitrogen)選殖系統。除了FLAG標記外，另在5’att重組位置之前增加抗原決定基，以使重組表現N-末端標記FLAG之蛋白質。

對於一孔之轉染，將1.08微克之pOG44和0.12微克之pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1與含6微升之6轉染試劑之100微升無血清Ham F-12培養基混合。培養20分鐘之後，將轉染試劑/DNA錯合物滴加至細胞上。細胞於37℃下培養24小時。然後分別自3個孔中取出細胞，移至T75燒瓶中(，目錄編號658175)，其包含已補充10% FCS，但不添加抗生素之Ham F-12培養基，並培養另24小時。轉染48小時之後，改用選擇培養基(補充10% FCS與300微克/毫升潮黴素B之Ham F-12(Invitrogen，目錄編號10687-010))置換該培養基。每2至3天更換一次培養基，直到已有抗性細胞族群生長為止。分割細胞數次，接種至新燒瓶中，使細胞生長匯合度不超過25%。經過2週選擇後，將細胞移至T175燒瓶中(，目錄編號660175)，及培養以供大量製造。藉由用Accutase(PAA，目錄編號L11-007)短時間處理(2至5分鐘)，自培養燒瓶中收獲細胞，再懸浮於選擇培養基中(見上)，且於200 x g下離心5分鐘分鐘。將細胞再懸浮於90%FCS與10%二甲亞碸的混合物中，冷凍存放在液態氮中。

(b)　膜製劑

膜製劑係藉由標準方法，從前述組成性過度表現人類Edg-1受體之CHO Flp-In細胞株製得。簡言之，取出低溫保存之細胞添加至培養基中，於T175細胞培養燒瓶(Becton Dickinson，目錄編號35 5001)中生長至匯合為止。以無鈣磷酸鹽緩衝生理食鹽溶液(PBS；Gibco，目錄編號14190)洗滌來停止細胞培養，使用橡膠刮勺(rubber-policeman)，以4℃冷卻且補充蛋白酶抑制劑混合液(完全蛋白酶抑制劑；Roche，目錄編號1697498；每50毫升使用1錠)之無鈣PBS收獲細胞，隨後於4℃以1100 x g(Heraeus Minifuge T)離心15分鐘。為了溶解細胞，將團塊再懸浮於4℃冷凍低溫低滲緩衝液(其由補充蛋白酶抑制劑混合液(如上述)之5mM HEPES(Sigma-Aldrich，目錄編號H-0981)、1mM EDTA(二鈉鹽；Merck，目錄編號8418)組成)，其中細胞保存在冰上另15分鐘。細胞溶解之後，細胞在4℃下以400 x g(Heraeus Minifuge T離心機)離心10分鐘。將團塊於Dounce均質器中破裂，以先前離心之上清液稀釋，隨後於在4℃下以500 x g(Heraeus Minifuge T離心機)離心10分鐘，以便自主要存在於上清液中之膜分離出細胞核及仍保持完整之細胞。然後將上清液稀釋於低滲緩衝液中，及在4℃下以約18600 x g離心(Beckmann，Avanti J251)2小時。離心後，將膜團塊再懸浮於由20mM HEPES；150mM NaCl(Merck，目錄編號6400)、1mM EDTA(如上述)組成且補充蛋白酶抑制劑混合液(如上述)之儲存緩衝液中。膜製劑經等份分裝，並保存在-80℃下。利用商業蛋白質分析(Bio-Rad，DC Protein Assay，目錄編號500-0113、500-0114、500-0115)，測定在樣品中膜製劑之蛋白質濃度。

(c) GTP-γ-S分析

將(b)中所得之Edg-1膜製劑用於商業上可得之用於分析G-蛋白質偶合受體結合性的閃爍接近分析(SPA)套組(來自Amersham Biosciences/GE Healthcare(編號RPNQ0210))，其中³⁵ S放射性標記之GTP-γ-S至包含受體膜結合的配體誘發之結合(該受體膜已與閃爍分析珠粒結合)刺激光之發射，且允許定量Edg-1促效化合物之試管內活性。該分析法係實質上根據製造商之說明書於96孔板上進行。實驗開始之前，將閃爍珠粒懸浮於由Tris-HCl(pH 7.4)(補充0.1%(w/v)疊氮化鈉)組成之再組成緩衝液中，隨後於冰上使用分析緩衝液(由20mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA(如上述)、1mM二硫蘇糖醇(DTT)組成，調整至pH 7.4)稀釋至30毫克/毫升之最終珠粒濃度。

在孔中添加10微升特異性分析緩衝液、10微升100μM鳥嘌呤核苷二磷酸(GDP)溶液及含10微升試驗化合物在分析緩衝液/二甲亞碸中之溶液，產生10μM之試驗化合物最終濃度。對於高對照組，係使用10微升神經鞘胺醇-1-磷酸酯的溶液(S1P；Sigma，目錄編號S-9666)，產生10μM之最終S1P濃度，及對於低對照組，將10微升分析緩衝液加至各孔中來替代試驗化合物溶液。所有孔均包含等量二甲亞碸。然後在各孔中添加10微升[³⁵ S]GTP-γ-S溶液(4 nM)與(b)中所得之膜製劑(在100微升分析緩衝液中之15微克膜蛋白質)。該等板於室溫下培養5分鐘之後，添加50微升特異性之閃爍珠粒懸浮液(30毫克/毫升)。再於室溫下培養45分鐘之後，分析板於500 x g下離心10分鐘。利用β計數器(MicroBeta，Wallac)，經1分鐘時間測定[³⁵ S]GTP-γ-S結合之定量及因此之受體活化作用。扣除各個低對照組進行背景校正。所有測定均進行三次重覆。試驗化合物對受體之活化作用係以相對各個高對照組(10μM S1P；視為100%活化作用)之百分比表示。表2中列出使用10μM實例化合物觀察到之活化作用。

從測量數據顯而易見該等化合物非常適合於傷口癒合且特別適合於治療糖尿病患者之傷口癒合障礙。

Claims (17)

1. 一種式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽， 其中A係選自NH、O及S；X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₂ -C₆ )-炔二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基，其全部可視需要經一或多個選自氟及羥基之相同或不同取代基取代，其中(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基之氧原子鍵結至基團R² ；R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基、(C₂ -C₆ )-炔基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -及Het-C_t H_2t -，其中t係選自0、1、2和3；R² 係選自伸苯基及包含1、2或3個選自N、O與S之相同或不同環雜原子的芳族5-員至6-員單環雜環之二價殘基，其中環氮原子之一者可帶有氫原子或取代基R²¹ ，及其中伸苯基及芳族雜環之二價殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代；R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基、(C₂ -C₆ )-炔基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1、2、3或4個選自N、O 與S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及一或二個環硫原子可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基取代R³¹ ，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；R⁴ 係選自氫、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₃ -C₇ )-環烷基-C_z H_2z -，其中z係選自0、1和2；R²¹ 係選自(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_w H_2w -及氧基，其中w係選自0、1和2；R²² 係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-,(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基、氰基、羥羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧羰基、胺羰基及胺磺醯基；R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、側氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷羰胺基、(C₁ -C₄ )-烷磺醯胺基、硝基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷羰基、胺磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺磺醯基；Het為包含1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結的飽和4-員至7-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；m係選自0、1和2，其中所有數目m係彼此獨立地； 其中所有環烷基及環烷二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；其中所有烷基、烷二基、C_t H_2t 、C_u H_2u 、C_v H_2v 、C_w H_2w 、C_z H_2z 、烯基、烯二基、炔基及炔二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個氟取代基取代。
2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中A係選自O及S。
3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基。
4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -及Het-C_t H_2t -，其中t係選自0、1和2。
5. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中R² 係選自伸苯基及吡啶二基，其中伸苯基及吡啶二基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代。
6. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；Het為包含1個選自N、O及S之環雜原子且經由環碳原子鍵結之飽和4-員至6-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘基視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代。
7. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中A係選自O及S；X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基；R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_t H_2t -及Het-C_t H_2t -，其中t係選自0、1和2；R² 係選自伸苯基及吡啶二基，其中伸苯基及吡啶二基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代；R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至10-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；Het為包含1個選自N、O及S之相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結之飽和4-員至6-員單環雜環的殘基，其中雜環的殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代。
8. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中A為O。
9. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的鹽，其中A為O；X係選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二基-氧基；R¹ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基及(C₃ -C₆ )-環烷基-C_t H_2t -，其中t係選自0及1；R² 為伸苯基，其可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R²² 取代；R³ 係選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v係選自1和2，或R³ 為包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3-員至7-員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R³¹ 取代，其先決條件為若A為S，則R³ 不可為(C₁ -C₆ )-烷基；R⁴ 係選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基； R²² 係選自鹵素、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基；R³¹ 係選自鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基；Het為包含1個選自O及S之相同或不同環雜原子且經由環碳原子鍵結之飽和4-員至7-員單環雜環的殘基，其中雜環的殘基可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；其中所有環烷基彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同取代基取代；其中所有烷基、烷二基、C_t H_2t 、C_u H_2u 及C_v H_2v 基團，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個氟取代基取代。
10. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係選自{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸、{4-[5-(3-氯-苯氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、[4-(5-環己基甲氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-異丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-環丁基甲氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-環丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5,7-二丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3,3,3-三氟-丙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、 [4-(5-乙氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、[4-(5-環戊基甲氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、[4-(5-第二-丁氧基-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸、{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3,3,3-三氟-1-甲基-丙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、{4-[5-(2-環丙基-乙氧基)-7-丙氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、及{2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸。
11. 一種製備如申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物之方法，其包含使式II化合物與式III化合物反應， 其中式II和III化合物中之基團A、X、R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 係如式I化合物中所定義及其他官能基可以保護形式或以前驅物基團形式存在，及基團L¹ 為鹵素原子或式-S(O)-Alk或-S(O)₂ -Alk之基團，其中Alk為(C₁ -C₄ )-烷基。
12. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，及醫藥上可接受之載劑。
13. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係作為醫藥使用。
14. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係用於治療傷口癒合障礙。
15. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係用於傷口癒合。
16. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係用於糖尿病患者之傷口癒合。
17. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係用於糖尿病足部症候群。