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TWI464166B - 經取代的六氫吡啶 - Google Patents

經取代的六氫吡啶 Download PDF

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TWI464166B
TWI464166B TW099116747A TW99116747A TWI464166B TW I464166 B TWI464166 B TW I464166B TW 099116747 A TW099116747 A TW 099116747A TW 99116747 A TW99116747 A TW 99116747A TW I464166 B TWI464166 B TW I464166B
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Dirk Heimbach
Susanne Roehrig
Grande Yolanda Cancho
Eckhard Bender
Katja Zimmermann
Anja Buchmueller
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Kersten Matthias Gericke
Mario Jeske
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Bayer Ip Gmbh
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Description

經取代的六氫吡啶
本發明係關於新穎的經取代六氫吡啶、彼等之製備方法、彼等於治療及/或預防疾病之用途以及彼等於製造醫藥品供治療及/或預防疾病，特別是心血管疾病和腫瘤疾病之用途。
凝血細胞(血小板)為生理止血及血栓栓塞病症二者之顯著因子。特別是在動脈系統中，血小板在複雜的血管成份及血管壁間的交互作用極其重要。不欲的血小板活化可能形成富含血小板之血栓，導致帶有威脅生命症狀之血栓栓塞病症及栓塞併發症。
血液凝結蛋白酶凝血酶為最強的血小板活化子之一，其係在受傷的血管壁上形成，且除了形成血纖維蛋白外，其使得血小板、內皮細胞及間葉細胞活化(Vu TKH,Hung DT,Wheaton VI,Coughlin SR,Cell 1991,64 ,1057-1068)。在體外及動物模型的血小板中，凝血酶抑制劑抑制了血小板聚集並形成富含血小板之血栓。在人類中，動脈血栓可成功地以血小板功能抑制劑以及血栓抑制劑來防止(Bhatt DL,Topol EJ,Nat. Rev. Drug Discov . 2003,2 ,15-28)。因此，作用在血小板之凝血酶拮抗劑，具有高度的可能性能降低血栓形成以及臨床上的後遺症例如心肌梗塞和中風之發生。其他凝血酶的細胞效應，例如對血管的內皮細胞和平滑肌細胞、白血球和纖維母細胞之效應，可能為發炎和增生性病症之原因。
至少一些凝血酶之細胞效應係經由G-蛋白-偶合受體(蛋白酶活化受體，PARs)之家族所媒介，其原始型為PAR-1受體。PAR-1係藉由結合凝血酶及其胞外N-端的蛋白質分解性裂解而活化。此蛋白質分解作用暴露出一個具有胺基酸序列SFLLRN…作為促進劑(「繫鏈配體」)之新的N-端，造成分子內受體活化及細胞內訊號傳遞。衍生自繫鏈配體序列的胜肽可用作此受體之促劑進，且，導致血小板之活化和聚集。其他的蛋白酶同樣可活化PAR-1；這些蛋白酶包括，例如纖溶酶(plasmin)、因子VIIa、因子Xa、胰蛋白酶(trypsin)、或活化蛋白C(aPC)、類胰蛋白酶(tryptase)、組織蛋白G(cathepsin G)、蛋白酶3、顆粒酶A(granzyme A)、彈力蛋白酶及基質金屬蛋白酶1(MMP-1)。
相對於以直接的凝血酶抑制劑抑制凝血酶之蛋白酶活性，阻斷PAR-1應會在無降低血液的凝結力(抗凝血)下，使得血小板活化作用受到抑制。
抗體及其他的選擇性PAR-1拮抗劑，在活體外以低至中度的凝血酶濃度抑制了凝血酶引發的血小板聚集(Kahn ML,Nakanishi-Matsui M,Shapiro MJ,Ishihara H,Coughlin SR,J. Clin. Invest. 1999,103 ,879-887)。另一個對血栓形成過程之病理生理學具可能重要性之凝血酶受體PAR-4已於人類和動物血小板中辨識出。相較於人類，在具有PAR表現之動物的實驗血栓中，PAR-1拮抗劑降低了富含血小板血栓的形成(Derian CK,Damiano BP,Addo MF,Darrow AL,D’ Andrea MR,Nedelman M,Zhang H-C,Maryanoff BE,Andrade-Gordon P,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003,304 ,855-861)。
在最近的幾年，已有大量的物質經檢驗其血小板功能抑制活性；但僅有一些血小板功能抑制劑可實際應用。因此需要一種醫藥，其特別抑制升高的血小板反應而無顯著升高的出血風險，因此減低了栓塞併發症之風險。
經由PAR-1受體媒介的凝血酶效應影響著冠狀動脈繞道術(CABG)期間和之後的疾病進程，及特別是用活體外循環的手術(例如心-肺機)。在手術期間，由於手術前或期間給予凝血抑制藥物及/或血小板抑制物質，所以可能會有出血併發症。就此，例如在CABG數天前就必須中斷氯吡多(clopidogrel)的藥物處理。再者，如所提的，可能產生瀰漫性血管內凝血或消耗性凝血病(DIC)(例如因血液和合成表面在活體外循環或輸血期間接觸過長)，其因此可導致併發症。在後期，由於血栓形成、內膜纖維化、動脈硬化、心絞痛、心肌梗塞、心衰竭、心律不整、暫時性缺血發作(TIA)及/或中風，而常有靜脈或動脈繞道術之再狹窄(其甚至可能產生閉塞)。
在人體中，PAR-1受體亦表現在其他細胞中，包括，例如內皮細胞、平滑肌細胞和腫瘤細胞。惡性腫瘤病症(癌症)具有高發生率且通常併發高死亡率。目前的治療僅對一部分的病患可達到完全減緩且典型地併發嚴重副作用。因此對於更有效及更安全的治療有高度的需求。PAR-1受體造成癌症產生、生長、浸潤和轉移。再者，表現在內皮細胞的PAR-1媒介訊號，導致血管生長(「血管新生」)，其為一種使腫瘤生長超過約1 mm3 之必要過程。血管新生亦造成了其他病症發生或惡化，其包括，例如造血性癌症病症、導致失明的黃斑部退化及糖尿病視網膜病變、發炎性疾病例如類風濕性關節炎及結腸炎。
敗血症(sepsis或septicaemia)為常見具高死亡率的病症。起初的敗血症徵狀典型地並不特別(例如發燒、一般的健康狀況降低)；然而，在進一步的發展期間，可能有凝血系統廣泛性的活化(「瀰漫性血管內凝血」或「消耗性凝血病」(DIC))，伴隨在各器官有微血栓形成及續發性的出血併發症。DIC亦可獨立地發生敗血症，例如於手術期間或與腫瘤病症併發。
敗血症的治療首先包括嚴密地消除感染原因，例如以手術焦點重建及抗生作用。第二，包括暫時性密集的醫療支持受感染的器官系統。此疾病不同階段的治療已有描述，例如於下列刊物中(Dellinger等人.,Crit. Care Med. 2004,32 ,858-873)。對DIC並無已驗證的有效治療。
因此本發明之目的係提供新穎的PAR-1拮抗劑，用於治療病症，例如心血管病症和血栓栓塞性病症，以及人類和動物的腫瘤病症。
WO 2006/012226、WO 2006/020598、WO 2007/038138、WO 2007/130898、WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了結構類似之六氫吡啶作為11-β HSD1抑制劑，供治療(除了其他外)糖尿病、血栓栓塞病症和中風。
本發明係提供下式之化合物
其中R1 　為三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙基，R2 　為2-羥基乙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、2-乙氧基乙-1-基、環丙基或1-甲氧基環丙-1-基，R3 　為下式之基團或其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
除非式(I)所涵蓋及下列所引述的化合物已為鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物，否則本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物，涵蓋下式所提及的式(I)之化合物及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物，以及涵蓋式(I)和下列所引述作為實施例所述的化合物，及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。
依照其結構，本發明化合物可以立體異構物形式存在(鏡像異構物、非對映異構物)。因此，本發明涵蓋立體異構物或非對映異構物及其各別的混合物。立體異構上一致的組成物可用已知的方法，由鏡像異構物及/或非對映異構物之混合物中分離。
若本發明化合物可發生互變異構物形式，則本發明涵蓋所有互變異構物形式。
在本發明內文中，較佳的鹽類 為本發明化合物之生理上可接受鹽類。其亦包括本身不適合醫藥應用，但可用於例如分離或純化本發明化合物之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括礦酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受鹽類亦包括習用的鹼之鹽類，例如，實例及較佳地鹼金屬鹽類(例如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣鹽和鎂鹽)及衍生自氨或帶有1至16個碳原子的有機胺之銨鹽，例如，實例及較佳地乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基六氫吡啶及膽鹼。
在本發明內文中，溶劑化物 係指該等藉由與溶劑分子配位形成錯合物之固態或液態的本發明化合物形式。水合物為一種與水配位之特定的溶劑化物形式。
再者，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」包括其本身可具生物活性或不具生物活性，但在其停留於體內期間可轉化(例如代謝或水解)為本發明化合物之化合物。
在可能為R3 基團的化學式中，標示*之線的末端並非代表碳原子或CH2 基團，而是與R3 連接的原子相鍵結的部分。
較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙基，R2 　為2-甲氧基乙-1-基、環丙基或1-甲氧基環丙-1-基,R3 　下式之基團或其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基或乙基，R2 　為2-甲氧基乙-1-基、環丙基或1-甲氧基環丙-1-基，R3 　為下式之基團
其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或三氟甲氧基，R2 　為環丙基或1-甲氧基環丙-1-基，R3 　為下式之基團
其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基、三氟甲氧基或乙基，R2 　為2-羥基乙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、2-乙氧基乙-1-基或環丙基，R3 　為下式之基團其中或*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基或乙基，R2 　為2-羥基乙-1-基、2-甲氧基乙-1-基或環丙基，R3 　為下式之基團或其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基或乙基，R2 　為2-甲氧基乙-1-基，R3 　為下式之基團或其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲基或乙基，R2 　為2-甲氧基乙-1-基，R3 　為下式之基團
其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲氧基，R2 　為2-甲氧基乙-1-基或環丙基，R3 　為下式之基團或其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲氧基，R2 　為環丙基，R3 　為下式之基團或其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 　為三氟甲氧基，R2 　為2-甲氧基乙-1-基或環丙基，R3 　為下式之基團
其中*為與羰基基團連接之點，及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類的溶劑化物。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中與六氫吡啶環鍵結的苯基取代基和1,2,4-二唑-5-基取代基相互係為順位。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中與苯基取代基相鍵結的碳原子具有S構型且與1,2,4-二唑-5-基取代基相鍵結的碳原子同樣具有S構型。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 為三氟甲基。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 為三氟甲氧基。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R1 為乙基。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R2 為2-甲氧基乙-1-基。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R2 為環丙基。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R2 為1-甲氧基環丙-1-基。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R3 為下式之基團
其中*為與羰基基團連接之點。
亦較佳的係給予式(I)化合物，其中R3 為下式之基團
其中*為與羰基基團連接之點。
以各別組合或較佳基團組合詳述之個別的基團定義，若需要亦可以其他組合之基團定義，與所詳述的個別基團組合無關。
非常特佳的係給予二或多個上述較佳範圍之組合。
本發明進一步係提供製備式(I)化合物、或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類的溶劑化物之方法，其中
[A]將式(II)之化合物
其中R1 和R2 各自如上所定義與式(III)化合物反應
其中R3 係如上所定義且X1 為鹵素，較佳地溴或氯，或羥基或4-硝基苯氧基，或
[B]將式(II)化合物於第一階段與4-硝基苯基氯甲酸酯反應及於第二階段與式(IV)化合物反應
其中R3 係如上所定義，或
[C]將式(V)之化合物
其中R1 和R3 各自如上所定義，與式(VI)之化合物反應
其中R2 係如上所定義，或
[D]將式(Ia)之化合物
其中R1 和R2 各自係如上所定義，與0.8至1.1當量的間氯過苯甲酸反應，得到式(Ib)之化合物
其中R1 和R2 各自係如上所定義，或
[E]將式(Ia)之化合物與2.0至3.0當量的間氯過苯甲酸反應，得到式(Ic)之化合物
其中R1 和R2 各自係如上所定義。
式(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物為式(I)化合物之子化合物。
當X1 為鹵素時，方法[A]之反應一般係在惰性的溶劑中，視需要在鹼的存在下，較佳地於-30℃至50℃的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如四氫呋喃、二氯甲烷、吡啶、二烷或二甲基甲醯胺，較佳的係給予二氯甲烷。
鹼有，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉，較佳的係給予三乙胺或二異丙基乙基胺。
當X1 為羥基時，方法[A]之反應一般係在惰性的溶劑中，於脫水劑的存在下，視需要在鹼的存在下，較佳地於-30℃至50℃的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如鹵烴類如二氯甲烷或三氯甲烷，烴類如苯、硝甲烷、二烷、二甲基甲醯胺或乙腈。同樣可使用溶劑混合物。特佳的係給予二氯甲烷或二甲基甲醯胺。
在本內文中，適合的脫水劑有，例如碳二亞胺，例如N,N’ -二乙基-、N,N’ -二丙基-、N,N’ -二異丙基-、N,N’ -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲基胺基異丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N -環己基碳二亞胺-N‘ -丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)，或羰基化合物例如羰基二咪唑，或1,2-銼(oxazolium)化合物例如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-銼或過氯酸2-第三丁基-5-甲基異銼，或醯胺基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基-羰基-1,2-二氫喹啉，或丙膦酸酐、或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-酮基-3-唑啶基)磷醯氯或六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲基胺基)鏻，或六氟磷酸0 -(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基(HBTU)，四氟硼酸2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基(TPTU)或六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基(HATU)，或1-羥基苯并三唑(HOBt)，或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)鏻(BOP)，或N -羥基琥珀醯亞胺，或此等之混合物與鹼。
鹼有，例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼例如三烷基胺，如三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺。
較佳地，縮合作用係以HATU或以EDC在HOBt的存在下進行。
當X1 為4-硝基苯氧基時，方法[A]之反應一般係在惰性的溶劑中，視需要在鹼的存在下，較佳地於50℃至200℃的溫度範圍內在標準壓力至5巴(bar)壓力下進行。
惰性溶劑有，例如N-甲基吡咯啶酮、二烷或二甲基甲醯胺，較佳的係給予N-甲基吡咯啶酮。
鹼有，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉，較佳的係給予三乙胺或二異丙基乙基胺。
式(III)化合物為已知化合物或可從適合的起始化合物藉由已知的方法來合成。
方法[B]之第一階段的反應一般係在惰性的溶劑中，在鹼的存在下，較佳地於0℃至50℃的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、三四氯化碳或1,2二氯乙烷，較佳的係給予二氯甲烷。
鹼有，例如有機鹼如三烷基胺，例如三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺，較佳的係給予三乙胺。
方法[B]之第二階段的反應一般係在惰性的溶劑中，在鹼的存在下，視需要於微波中，較佳地於50℃至200℃的溫度範圍內在標準壓力至5巴的壓力下進行。
惰性溶劑有，例如二甲基亞碸、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮，較佳的係給予二甲基甲醯胺。
鹼有，例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，較佳的係給予碳酸鉀。
式(IV)化合物為已知化合物或可從適合的起始化合物藉由已知的方法來合成。
方法[C]之反應一般係在惰性的溶劑中，在脫水劑的存在下，視需要在鹼的存在下，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，醚類如二烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，或其他的溶劑例如丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、2-丁酮或乙腈。同樣地可使用溶劑之混合物。較佳的係給予二甲基甲醯胺或二烷和二甲基甲醯胺之混合物。
在本文中適合的脫水劑有，例如碳二亞胺類，例如N ,N’ -二乙基-、N ,N’ -二丙基-、N ,N’ -二異丙基-、N ,N’ -二環己基碳二亞胺、N -(3-二甲基胺基異丙基)-N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N -環己基碳二亞胺-N‘ -丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)，或羰基化合物例如羰基二咪唑，或1,2-銼化合物例如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-銼或過氯酸2-第三丁基-5-甲基異銼，或醯胺基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-酮基-3-唑啶基)磷醯氯或六氟磷酸苯并三唑氧基三(二甲基胺基)鏻，或六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基(HBTU)、四氟硼酸2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基(TPTU)或六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基(HATU)，或1-羥基苯并三唑(HOBt)，或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)鏻(BOP)，或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(吡咯啶酮)鏻(PYBOP)，或N -羥基琥珀醯亞胺，或此等與鹼之混合物。
鹼有，例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼例如三烷基胺，如三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺，較佳的係給予二異丙基乙基胺。
較佳地，縮合作用係以HATU在二異丙基乙基胺存在下進行，或另一種選擇僅以羰基二咪唑來進行。
式(VI)化合物為已知化合物或可從適合的起始化合物藉由已知的方法來合成。
方法[D]之反應一般係在惰性的溶劑中，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內在標準壓力下進行。
間 -氯過苯甲酸較佳地係使用0.9至1.0當量之量。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。較佳的係給予二氯甲烷。
方法[E]之反應一般係在惰性的溶劑中，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內在標準壓力下進行。
間 -氯過苯甲酸較佳地係使用2.3至2.6當量之量，更佳地2.5當量之量。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。較佳的係給予二氯甲烷。
式(II)化合物為已知化合物或可藉由將式(VII)化合物
其中R1 係如上所定義，於第一階段與式(VI)化合物反應，及於第二階段與酸反應來製備。
第一階段反應係如方法[C]所述來進行。
第二階段反應一般係在惰性的溶劑中，較佳地於室溫至60℃的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚類例如四氫呋喃或二烷，較佳的係給予二氯甲烷。
鹼有，例如二烷中之三氟乙酸或氯化氫，較佳的係給予三氟乙酸。
式(VII)化合物為已知化合物或可藉由式(VIII)化合物
其中R1 係如上所定義，且R4 為甲基或乙基，於第一階段與二羧酸二-第三丁酯反應及於第二階段與鹼反應來製備。
第一階段之反應一般係在惰性的溶劑中，在鹼的存在下，較佳地於室溫至50℃的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，較佳的係給予二氯甲烷。
鹼有，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉，較佳的係給予三乙胺或二異丙基乙基胺。
第二階段之反應一般係在惰性的溶劑中，在鹼的存在下，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如鹵烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二氯乙烷，醇類例如甲醇或乙醇，醚類例如二乙基醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃，或其他溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶，或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物，較佳的係給予甲醇或甲醇與一當量的水，或四氫呋喃和水的混合物。
鹼有，例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或烷氧化物例如第三丁醇鉀或第三丁醇鈉，較佳的係給予氫氧化鋰或第三丁醇鉀。
式(VIII)化合物為已知化合物或藉由將式(IX)化合物氫化來製備
其中R1 和R4 各係如上所定義。
氫化一般係以還原劑，在惰性的溶劑中，視需要加入酸例如礦酸和羧酸，較佳地乙酸，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內，在標準壓力至100巴壓力下，較佳地於50-80巴的壓力下進行。
較佳的還原劑為氫與鈀活性碳、銠活性碳、釕活性碳或其混合的催化劑，或氫與鈀鋁石或銠鋁石，或氫與鈀活性碳和氧化鉑(IV)，較佳的係給予氫與鈀活性碳或與銠活性碳，或氫氣與鈀活性碳和氧化鉑(IV)。亦可於加壓下僅以氫氣和氧化鈀來氫化。
惰性溶劑有，例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇，或濃乙酸或甲醇添加濃鹽酸，較佳的係給予甲醇或乙醇或濃乙酸，或甲醇添加濃鹽酸。
式(XI)化合物為已知化合物或可藉由將式(X)化合物
其中R4 係如上所定義，與式(XI)或式(XIII)化合物反應來製備或其中R1 係如上所定義。
反應一般係在惰性的溶劑中，在催化劑的存在下，若需要，在額外試劑的存在下，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如二烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烴類例如苯、二甲苯或甲苯，或其他溶劑例如硝基苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或N -甲基吡咯酮；若適當，可於這些溶劑中加入一些水。較佳的係給予甲苯和水，或1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺和水的混合物。
催化劑有，例如習用於Suzuki反應條件之鈀催化劑，較佳的係給予例如二氯雙(三苯基膦)鈀、肆三苯基膦鈀(0)、乙酸鈀(II)或例如氯化雙(二苯基膦二茂鐵基)鈀(II)的催化劑。
另外的試劑有，例如乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉、氫氧化鋇、第三丁醇鉀、氟化銫、氟化鉀或磷酸鉀或其混合物，較佳的係給予氟化鉀或碳酸鈉，或氟化鉀和碳酸鉀之混合物。
式(X)、(XI)及(XIII)化合物為已知化合物或可從適當的起始化合物藉由已知的方法來合成。
式(V)化合物為已知化合物或可藉由將式(XII)化合物
其中R1 和R3 各係如上所定義，且R4 為甲基或乙基，與鹼反應來製備。
反應一般係在惰性的溶劑中，在鹼的存在下，較佳地於室溫高至溶劑回流的溫度範圍內在標準壓力下進行。
惰性溶劑有，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二氯乙烷的鹵烴，醇類例如甲醇或乙醇，醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃，或其他的溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶，或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物，較佳的係給予甲醇或甲醇和一當量的水，或四氫呋喃和水的混合物。
鹼有，例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或烷氧化物例如第三丁醇鉀或第三丁醇鈉，較佳的係給予氫氧化鋰或第三丁醇鉀。
式(XII)化合物為已知化合物或藉由將式(VIII)化合物與式(III)化合物反應來製備。
此反應係如方法[A]所述來進行。
在一替代的方法中，式(XII)化合物可藉由在第一階段將式(VIII)化合物與氯甲酸4-硝基苯酯反應，及於第二階段與式(IV)化合物反應來製備。
此反應係如方法[B]所述來進行。
式(I)化合物之製備可藉由下列合成流程圖來說明。
流程圖：
本發明化合具有預料不到的、珍貴的藥理學和藥物動力學活性之範圍。彼等為選擇性的PAR-1受體拮抗劑，特別是作為血小板聚集抑制劑、內皮細胞活化作用之抑制劑、平滑肌細胞增生之抑制劑以及作為腫瘤生長之抑制劑。就所提及的某些疾病，例如具高血栓栓塞風險之心血管疾病，同時具用藥管理簡單之PAR-1拮抗作用的永久性保護非常重要。本發明之PAR-1拮抗劑在單一口服給藥後，具有持久性作用，亦即持續最少16小時的作用。
因此，彼等適合用作治療及/或預防人類和動物疾病之醫藥品。
本發明進一步係提供本發明化合物於治療及/或預防病症，較佳地血栓栓塞病症及/或血栓栓塞併發症之用途。
在本發明內文中「血栓栓塞病症」包括(特別是)例如ST-段上升之心肌梗塞(STEMI)及非-ST-段上升之心肌梗塞(非-STEMI)、穩定型心絞痛、非穩定型心絞痛、冠狀動脈介入術例如血管成形術、支架植入或冠狀動脈繞道術後之再閉塞及再硬化、周邊動脈閉塞疾病、肺栓塞、深部靜脈血栓及腎靜脈血栓、暫時性缺血發作以及血栓性和血栓栓塞性中風之病症。
此等物質因此亦適合用於治療及預防心因性血栓栓塞，例如腦缺血、中風及全身性血栓栓塞和缺血、患有急性、間歇性和持續性心律不整例如心房纖維顫動之病患和接受心臟整流術者，以及心臟瓣膜病症或具血管內物之病患，例如人工心辦膜、導管、主動脈氣球幫浦及節律器探針。
血栓栓塞併發症亦會與微小血管內溶血性貧血、活體外循環，例如血液透析、血液過濾、心室輔助裝置和人工心臟，以及人工心臟辦膜一起發生。
再者，本發明化合物亦用於影響傷口癒合、預防及/或治療動脈硬化血管病症和發炎性疾病，例如移動系統之風濕性病症、冠心病、心衰竭、高血壓、發炎病症，例如氣喘、COPD、發炎性肺部病症、腎小球腎炎和發炎性腸道疾病，另外亦可用於預防及/或治療阿茲海默症、自體免疫病症、克隆氏症及潰瘍性結腸炎。
再者，本發明化合物可用於抑制腫瘤生長和轉移之形成、微血管病變、老化有關的黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病和其他微血管病症，以及用於預防及治療血栓栓塞併發症例如靜脈血栓栓塞，用於腫瘤病患，特別是該等經歷大型手術治療或化療或放射治療之病患。
本發明化合物另外適合用於治療癌症。癌症包括：惡性癌瘤(包括乳癌、肝細胞癌、肺癌、大腸直腸癌、大腸癌和黑色素瘤)、淋巴癌(例如非何杰金氏淋巴癌和蕈狀肉芽腫)、白血病、肉瘤、間皮瘤、腦癌(例如膠質瘤)、生殖細胞瘤(例如睪丸癌和卵巢癌)、絨毛膜癌、腎癌、胰臟癌、甲狀腺癌、頭和頸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌和多發性骨髓瘤。
再者，表現在內皮細胞的PAR-1媒介訊號使得血管生長(「血管新生」)，其為一種使腫瘤生長超過約1 mm3 之必要過程。血管新生的誘發亦與其他病症有關；這些包括風濕類的病症(例如類風濕性關節炎)、肺病症(例如肺纖維化、肺部高血壓，特別是肺動脈高血壓、特徵為肺阻塞之病症)、動脈硬化、斑塊破裂、糖尿病視網膜病變及濕性黃斑部退化。
此外，本發明化合物適合用於治療敗血症。敗血症為常見具高死亡率的病症。初期的敗血症徵狀典型地並不特別(例如發燒、一般的健康狀況降低)；然而，在進一步的發展期間，可能有凝血系統廣泛性活化(「瀰漫性血管內凝血」或「消耗性凝血病」(DIC)，以下稱為DIC)，伴隨在各器官有微血栓形成及續發性的出血併發症。再者，隨著血管滲透性增加和體液擴散以及蛋白質進入管外空間，而使內皮損傷。之後，產生器官功能障礙或器官衰竭(例如腎衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中樞神經系統缺損及心/循環衰竭)以及甚至多重器官衰竭。原則上，此可能影響任何器官；最常遇到的器官功能障礙和器官衰竭為肺、腎、心血管系統、凝血系統、中樞神經系統、內分泌腺和肝。敗血症可能與「急性呼吸窘迫症候群」(以下稱為ARDS)有關。ARDS發生亦可能與敗血症無關。「敗血性休克」係指發生低血壓(其需要治療)，並促使進一步的器官損傷及合併預後惡化有關。
病源可能為細菌(格蘭氏陰性和格蘭氏陽性)、真菌、病毒及/或真核生物。進入或最初的感染位置可能為，例如肺炎、尿道感染或腹膜炎。此感染可能(但非必要)合併菌血症。
敗血症係定義為有感染及「全身性發炎反應症候群」存在(以下稱為「SIRS」)。SIRS發生於感染期間以及其他狀況，例如受傷、燒傷、休克、手術、缺血、胰臟癌、復原或腫瘤期間。1992年ACCP/SCCM共識會議委員會之定義(Crit. Care Med. 1992,20 ,864-874)描述了診斷為「SIRS」所需的徵狀和評量參數(尤其是體溫改變、心律增加、呼吸困難和血液性質改變)。後來的(2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS國際敗血症定義會議基本上維持此標準，但些微調整詳細內容(Levy et al.,Crit. Care Med. 2003,31 ,1250-1256)。
DIC和SIRS可能發生於敗血症期間，但亦可能係因手術、腫瘤病症、燒傷或其他傷害所造成。就DIC之情況，在損傷的內皮細胞表面、異物表面或受傷的血管外組織有大量凝集系統之活化。因此，在缺氧的各器官的小血管中產生凝血及隨後產生器官障礙。續發的效應為凝血因子(例如X因子、凝血酶原、纖維蛋白原)和血小板消耗，其降低了血液的凝血性及可能造成大量出血。
此外，本發明化合物亦可用於防止活體外之凝血，例如用於保存血液和血漿產品、用於清潔/預處理導管以及其他醫療輔具和儀器(包括活體外循環)、用於塗覆供體內或活體外的醫療輔具和儀器用途之合成表面或用於含血小板的生物樣本。
本發明進一步係提供本發明化合物於塗覆醫療儀器和植體之用途，例如導管、人供彌補物(prostheses)、支架或人工心臟辦膜。就此種情況，本發明化合物可堅固地與表面連結或，於局部作用，於一段特定的時間內由載體塗層釋放至接鄰的環境中。
本發明進一步係提供本發明化合物於治療及/或預防病症，特別是上述所提及的病症之用途。
本發明進一步係提供本發明化合物於製造醫藥品供治療及/或預防病症，特別是上述所提及的病症之用途。
本發明進一步係提供使用一治療上有效量之本發明化合物治療及/或預防病症，特別是上述所提及的病症之方法。
本發明進一步係提供與惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑，特別是供治療及/或預防上述所提及的病症。適合用於組合之活性成份，例如及較佳的為：鈣通道阻斷劑，例如胺氯地平苯磺酸鹽(amlodipine besilate)(例如)、非洛地平(felodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)及伯普地爾(bepridil)；洛美利嗪(iomerizine)；他汀類，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)；膽固醇再吸收抑制劑，例如依澤替米貝(ezetimibe)和AZD4121；膽固醇酯轉運蛋白(「CETP」)抑制劑，例如托西錯平(torcetrapib)；低分子量肝素，例如阿地肝素钠(dalteparin sodium)、阿地肝素(ardeparin)、舍托肝素(certoparin)、依诺肝素(enoxaparin)、帕肝素(parnaparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、瑞肝素(reviparin)及那屈肝素(nadroparin)；另外的抗凝血劑，例如華法林(warfarin)、苯丙香豆素(marcumar)、磺達肝癸(fondaparinux)；抗心律不整藥物，例如多非利特(dofetilide)、伊布利特(ibutilide)、美托洛爾(metoprolol)、美托洛爾酒石酸鹽(metoprolol(tartrate))、普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、阿嗎靈(ajmaline)、丙吡胺(disopyramide)、普拉馬林(prajmaline)、普鲁卡因胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)、司巴丁(sparteine)、茚丙胺(aprindine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、托卡醯胺(tocamide)、芥酸醯胺(encamide)、氟卡同胺(flecamide)、洛卡醯胺(lorcamide)、莫雷西嗪(moricizine)、普羅帕酮(propafenone)、醋丁洛爾(acebutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、胺碘酮(amiodarone)、托西溴苄銨(bretylium tosylate)、丁萘夫汀(bunaftine)、索他洛爾(sotalol)、腺苷(adenosine)、阿托品(atropine及地高辛(digoxin)；α-腎上腺素促進劑，例如多沙唑嗪甲磺酸鹽(doxazosin mesylate)、特拉唑嗪(terazoson)及哌唑嗪(prazosin)；β-腎上腺素促進劑，例如卡維地洛(carvedilol)、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、納多洛爾(nadolol)、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、奈必洛爾(nebivolol)、倍他洛爾(betaxolol)、醋丁洛爾(acebutolol)及比索洛爾(bisoprolol)；醛固酮拮抗劑，例如依普利酮(eplerenone)及螺旋內酯固醇(spironolactone)；血管收縮素轉化酵素抑制劑(「ACE抑制劑」)，例如莫西普利(moexipril)、奎若普利鹽酸鹽(quinopril hydrochloride)、雷米普利(ramipril)、利辛普利(lisinopril)、苯那普利鹽酸鹽(benazepril hydrochloride)、依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、螺普利(spirapril)、培哚普利(perindopril)、福辛普利(fosinopril)及川哚普利(trandopril)；血管收縮素II受體阻斷劑(「ARBs」)，例如奥美沙坦酯(olmesartan-medoxomil)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)及依普羅沙坦(eprosartan)；內皮素拮抗劑，例如替唑生坦(tezosentan)、波生坦(bosentan)及西塔生坦鈉(sitaxsentan-sodium)；中性內肽酶抑制劑，例如坎沙曲(candoxatril)及依卡曲爾(ecadotril)；磷酸二酯酶抑制劑，例如鲁南力康(milrinone)、茶鹼(theophylline)、長春西汀(vinpocetine)、EHNA(赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他達那非(tadalafil)；纖溶劑，例如瑞替普酶(reteplase)、阿特普酶(alteplase)及替奈普酶(tenecteplase)；GP IIb/IIIa拮抗劑，例如因特格林(integrillin)、阿昔單抗(abciximab)及替羅非班；直接凝血酶抑制劑，例如AZD0837、阿加曲班(argatroban)、比伐蘆丁(bivalirudin)及達比加群(dabigatran)；間接凝血酶抑制劑，例如歐地帕西(odiparcil)；直接和間接的Xa因子抑制劑，例如豐達林那-鈉(fondaparinux-sodium)、阿平沙班(apixaban)、雷扎沙班(razaxaban)、有利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奧米沙班(otamixabin)(XRP0673)、AVE6324、SAR377142、伊卓林那(idraparinux)、SSR126517、DB-772d、DT-831j、YM-150、813893、LY517717及DU-1766.；直接和間接的Xa/IIa因子抑制劑，例如依諾肝素鈉(enoxaparin-sodium)、AVE5026、SSR128428、SSR128429及BIBT-986(Tanogitran)；脂蛋白相關磷脂酶A2(「LpPLA2」)調節劑；利尿劑，例如氯噻酮(chlorothalidone)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋噻米(furosemide)、阿米洛利(amiloride)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)及苯噻嗪(benzthiazide)；硝酸酯，例如5-單硝酸異山梨醇酯；凝血脂素拮抗劑，例如塞曲司特(seratrodast)、毗考他胺(picotamide)及雷馬曲班(ramatroban)；血小板凝集抑制劑，例如氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(tiklopidine)、西洛他唑(cilostazol)、阿斯匹靈(aspirin)、阿昔單抗(abciximab)、利馬前列素(limaprost)、依非巴特(eptifibatide)及CT-50547；環氧化酶抑制劑，例如：美洛昔康(meloxicam)、羅非考昔(rofecoxib)及希樂葆(celecoxib)；B-類利鈉肽，例如奈西立肽(nesiritide)及尿鈉肽(ularitide)；NV1FGF調節劑，例如XRP0038；HT1B/5-HT2A拮抗劑，例如SL65.0472；鳥苷酸環化酶活化劑，例如阿他兹特(ataciguat)(HMR1766)、HMR1069、雷歐茲特(riociguat)及昔那茲特(cinaciguat)；e-NOS轉錄增進劑，例如AVE9488及AVE3085；抗動脈硬化物質，例如AGI-1067：CPU抑制劑，例如AZD9684；腎素抑制劑，例如阿利克崙(aliskirin)及VNP489；腺苷二磷酸-引發血小板凝集之抑制劑，例如氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)、AZD6140、替卡格雷(ticagrelor)及伊林格雷(elinogrel)；NHE-1抑制劑，例如AVE4454和AVE4890。
抗生素療法：各種抗生素或抗真菌醫藥品組合物適合作為預計療法(進行微生物評估前)或特定療法；液體療法，例如晶體和膠體輸液；升壓劑，例如正腎上腺素、多巴胺或升壓素；強心劑療法，例如多巴酚丁胺(dobutamine)；皮質類固醇，例如氫皮質醇(hydrocortisone)或氟氫可體松(fludrocortisone)；重組的人類活化蛋白C、除栓素(Xigris)；血液產品，例如紅血球濃縮物、血小板濃縮物、紅血球生成素或新鮮冷凍血漿；敗血症引起的急性肺損傷(ALI)或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)，例如允許性高碳酸血症、低潮氣量之輔助通氣；鎮靜：例如地西泮(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)或異丙酚(propofol)。類鴉片：例如芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、哌替啶(meperidine)或瑞芬太尼(remifentanil)。NSAIDs：例如酮咯酸氨三丁醇(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)或乙醯胺酚(acetaminophen)。神經肌肉阻滯：例如雙呱雄雙酯(pancuronium)；葡萄糖控制，例如胰島素、葡萄糖；腎臟替代療法，例如連續性靜脈-靜脈血液過濾或閒歇性血液透析。供腎保護之低量多巴胺；抗凝血劑，例如用於血栓預防或腎臟替代療法，例如未分化肝素、低分子量肝素、類肝素、水蛭素(hirudin)、比伐盧定(bivalirudin)或阿加曲班(argatroban)；碳酸氫鹽療法；壓力性潰瘍預防，例如H2受體抑制劑、制酸劑。
用於增生性病症之醫藥品：尿嘧啶(uracil)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯胺三嗪(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡氮芥(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰嘌呤(mercaptopurine)、6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabin phosphate)、噴司他丁(pentostatin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、薄萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、屈大麻酚(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、光輝黴素(mithramycin)、去氧光輝黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、L-天門冬醯胺酶、干擾素、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、17. α.-炔雌醇(ethynylestradiol)、二乙烯二苯乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、潑尼松(prednisone)、氟羥甲基睪丸素(fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、睾內酯酮(testolactone)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)、唐莫西芬(tamoxifen)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲基睪酮(methyltestosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、安西諾隆(triamcinolone)、曲安縮松(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、艾去司汀(estranrustine)、甲羥孕酮乙酸鹽(medroxyprogesterone acetate)、瘤破利得(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲(hydroxyurea)、胺苯丫啶(amsacrine)、甲基苄肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、溫諾平(navelbene)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六羥甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、氧鉑(oxaliplatin)()、艾瑞莎(Iressa)(gefmitib,Zd1839))、(卡培他濱(capecitabine))、(埃羅替尼(Erlotinib))、阿扎胞苷(Azacitidine)(5-氮雜胞苷(5-azacytidine)；5-AzaC)、替莫唑胺(temozolomide)()、吉西他濱(gemcitabine)(例如(吉西他濱HCl))、伐索他汀(vasostatin)或二或多種上述之組合物。
本發明化合物進一步係提防止體內血液凝集之方法，特別是庫存血液及含血小板的生物樣本，其特徵為加入一抗凝集量之本發明化合物。
本發明化合物可作用於全身及/或局部。其可以適合此目的之方式來給藥，例如口服、非經腸、肺部、鼻內、舌下、舌中、頰內、直腸、皮膚、皮膚滲透、結膜內、光學路徑或為植入物或支架。
本發明化合物可以適合這些給藥路徑之給藥形式來投予。
適合口服投予的給藥形式為根據先前技術操作和快速及/或以修飾方式遞送本發明化合物，其並包含晶體及/或非晶及/或溶解形式之本發明化合物之給藥劑型，例如錠劑(未包膜錠劑或膜衣錠，例如具有腸衣，或不溶性或以延遲溶解和控制釋放本發明化合物之膜衣)、在口腔中快速崩解之錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍亁物、膠囊(例如硬式或軟式明膠膠囊)、糖衣錠、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸給藥可避開吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心肌內、脊髓內或腰髓內)，或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹腔內)來進行。適合非經腸給藥之給藥形式包括溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑形式之注射或輸液製備物。
口服給藥為較佳的。
適合的其他給藥路徑有，例如供吸入之醫藥品形式(尤其是乾粉吸入劑、氣霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴霧；供舌中、舌下或頰內給藥之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、用於耳部或眼部製備物、陰部膠囊、水性懸浮液(乳液、震盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、透皮治療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、泡沫、粉塵散劑、植入物或支架。
本發明化合物可轉變成所提及之給藥形式。其可以本身已知之方法藉由與惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑混合來進行。這些賦形劑包括，尤其是載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、油酸聚氧山梨醇酯)、結著劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、色素(例如無機色素，如氧化鐵)及風味遮蔽劑及/或氣味矯正劑。
本發明進一步係提供包含至少一種本發明化合物，較佳地共同包含一或多種無毒的醫藥上適合的佐劑之醫藥品，以及其於上述目的之用途。
在非經腸給藥的情況下，一般已發現有利的係每24小時給予約5至250毫克以達到效果。在口服施予的情況下，其量為每24小時約5至100毫克。
然而，特別是因體重、投藥路徑、個體對活性物質之反應、製備物之性質及給藥進行之時間點或間隔等因素，其可能須偏離所述之量。
除非另有指出，否則下列試驗及實例中之百分比係為重量百分比；份數為以重量計之份數。溶劑比例、稀釋比例及液體/液體溶液之濃度在各情形下係以體積為基準。「w/v」係指「重量/體積」。例如「10%w/v」係指：100毫升的溶液或懸浮液包含10克的物質。
 A)實例 縮寫： approx.　大約
CDI　羰基二咪唑
d　天,雙重峰(NMR中)
TLC　薄層層析
DCI　直接化學電離(MS中)
dd　雙倍雙重峰(NMR中)
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
DMF　N,N -二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
DPPA　疊氮磷酸二苯酯
DSC　二琥珀醯胺碳酸酯
eq.　當量
ESI　電噴霧電離(MS中)
h　小時
HATU　六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基
HPLC　高壓高效液相層析
LC-MS　液相層析-結合質譜
LDA　二異丙基醯胺鋰
m　多重峰(NMR中)
min　分鐘
MS　質譜
NMR　核磁共振光譜
PYBOP　六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(吡咯啶酮)鏻
q　四重峰(NMR中)
RP　逆相(HPLC中)
RT　室溫
Rt 　滯留時間(HPLC中)
s　單峰(NMR中)
t　三重峰(NMR中)
THF　四氫呋喃
HPLC方法：
方法1A：儀器：HP 1100含DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP-18,60 mm x 2.1 mm,3.5 μm；沖提劑A：5 ml的過氯酸(70%)/l的水，沖提劑B：乙腈；梯度：0 min 2% B →0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B；流速：0.75 ml/min；管柱溫度：30℃；UV偵測：210 nm。
LC-MS方法：
方法1B：MS儀器型式：Micromass ZQ；HPLC儀器型式：HP 1100 Series；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3 μ,30 mm x 3.0 mm；沖提劑A：11的水+0.5 ml的50%甲酸，沖提劑B：11的乙腈+0.5 ml的50%甲酸；梯度：0.0 min 90%A→2.5 min 30%A→3.0 min 5%A→4.5 min 5%A；流速：0.0 min 1 ml/min,2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；烘箱：50℃；UV偵測：210 nm。
方法2B：儀器：Micromass QuattroPremier含Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ,50 mm x 1 mm；沖提劑A：11的水+0.5 ml的50%甲酸，沖提劑B：11的乙腈+0.5 ml的50%甲酸；梯度：0.0 min 90%A→0.1 min 90%A→1.5 min 10%A→2.2 min 10%A；烘箱：50℃；流速：0.33 ml/min；UV偵測：210 nm。
方法3B：MS儀器型式：Micromass ZQ；HPLC儀器型式：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury,20 mm x 4 mm；沖提劑A：11的水+0.5 ml的50%甲酸，沖提劑B：11的乙腈+0.5 ml的50%甲酸；梯度：0.0 min 90%A→0.1 min 90%A→3.0 min 5%A→4.0 min 5%A→4.01 min 90%A；流速：2 ml/min；烘箱：50℃；UV偵測：210 nm。
方法4B：儀器：Micromass Quattro Micro MS含HPLC Agilent series 1100；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm：沖提劑A：11的水+0.5 ml的50%甲酸，沖提劑B：11的乙腈+0.5 ml的50%甲酸；梯度：0.0 min100%A→3.0 min 10%A→4.0 min 10%A→4.01 min 100%A→5.00 min 100%A；烘箱：50℃；流速：2 ml/min；UV偵測：210 nm。
方法5B：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm；沖提劑A：1 l的水+0.25 ml的99%甲酸，沖提劑B：1 l的乙腈+0.25 ml的99%甲酸；梯度：0.0 min 90%A→1.2 min 5%A→2.0 min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.40 ml/min；UV偵測：210-400 nm。
方法6B：MS儀器型式：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器型式：Agilent 1100 series；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；沖提劑A：1 l的水+0.5 ml的50%甲酸，沖提劑B：1 l的乙腈+0.5 ml的50%甲酸；梯度：0.0 min 100%A→3.0 min 10%A→4.0 min 10%A→4.01 min 100%A；(流速：2.5 ml/min)→5.00 min 100%A；烘箱：50℃；流速：2 ml/min；UV偵測：210 nm。
方法7B：MS儀器型式：Waters ZQ；HPLC儀器型式：Agilent 1100 Series；UV DAD；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；沖提劑A：1 l的水+0.5 ml的50%甲酸，沖提劑B：1 l的乙腈+0.5 ml的50%甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A烘箱：55℃；流速：2 ml/min；UV偵測：210 nm。
鏡像異構物之製備式分離：
方法1D：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：異己烷/異丙醇25：75；流速：15 ml/min,溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法2D：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：甲醇/乙腈25：75；流速：15 ml/min,溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法3D：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：甲醇/乙腈50：50；流速：15 ml/min,溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法4D：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：第三丁基甲基醚/甲醇50：50；流速：15 ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法5D：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：甲醇/乙腈25：75；流速：15 ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法6D：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：異己烷/乙醇25：75；流速：15 ml/min；溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法7D：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：乙醇100%；流速：15 ml/min；溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法8D：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：異己烷/異丙醇30：70；流速：15 ml/min；溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法9D：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：乙腈/甲醇70：30；流速：15 ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法10D：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：乙腈/甲醇70：30；流速：20 ml/min；溫度：35℃；UV偵測：210 nm。
方法11D：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 20 mm,沖提劑：異己烷/乙醇70：30；流速：15 ml/min；溫度：40℃；UV偵測：220 nm。
鏡像異構物之分析式分離：
方法1E：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 4 mm；沖提劑：異丙醇/異己烷：75：25；流速：1 ml/min；溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法2E：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 4.6 mm；沖提劑：異己烷/異丙醇25：75+0.2%三氟乙酸+1%水；流速：1 ml/min；溫度：45℃；UV偵測：235 nm。
方法3E：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：乙腈/甲醇75：25；流速：1 ml/min；溫度：25℃；UV偵測：220 nm。
方法4E：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：乙腈/甲醇50：50；流速：1 ml/min；溫度：25℃；UV偵測：220 nm。
方法5E：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：第三丁基甲基醚/甲醇50：50；流速：1 ml/min；溫度：25℃；UV偵測：220 nm。
方法6E：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：乙醇100%；流速：1 ml/min,溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法7E：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：異己烷/異丙醇30：70；流速：1 ml/min,溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
方法8E：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：乙腈/甲醇70：30；流速：15 ml/min,溫度：25℃；UV偵測：220 nm。
方法9E：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：乙腈/甲醇70：30；流速：15 ml/min,溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法10E：相：Daicel Chiralpak IA,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：乙腈/甲醇70：30；流速：1 ml/min,溫度：30℃；UV偵測：220 nm。
方法11E：相：Daicel Chiralpak AD-H,5 μm 250 mm x 4.6 mm,沖提劑：異己烷/乙醇25：75+0.2%三氟乙酸+1%水；流速：1 ml/min,溫度：45℃；UV偵測：220 nm。
GC-MS方法：
方法1F：儀器：Micromass GCT,GC6890；管柱：Restek RTX-35,15 m x 200 μm x 0.33 μm；含氦之固定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃,30℃/min→310℃(保持3 min)。
所用的微波反應器為EmrysTM Optimizer型之「單模」儀器。
起始化合物 通用方法1A： N ’ -羥基亞胺醯胺形成
將一適當的腈(1.0 eq.)之乙醇(1.2毫升/毫莫耳)溶液在RT與氯化羥銨(1.5 eq.)和三乙胺(1.2 eq.)混合。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。就後續處理，係於減壓下移除乙醇，加入飽和的碳酸氫鈉溶液並以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機相以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物進行反應無需進一步純化。
通用方法2A： N ’ -羥基亞胺醯胺形成
將一適當的腈(1.0 eq.)於乙醇(1.9毫升/毫莫耳)和水(0.5毫升/毫莫耳)混合物中之溶液在RT與氯化羥銨(1.08 eq)及氫氧化鈉(1.12 eq.)混合。將反應混合物於室溫下16小時。就後續處理，係於減壓下將反應混合物濃縮，與二氯甲烷混合並過濾。將濾液於減壓下濃縮及將殘餘物進行反應無需進一步純化。
通用方法3A：Suzuki偶合
將一適當的溴吡啶之甲苯(1.8毫升/毫莫耳)混合物於氬氣及RT下與肆(三苯基膦)鈀(0.02 eq.)、適當的芳基硼酸(1.2 eq.)之乙醇(0.5毫升/毫莫耳)溶液以及氟化鉀(2.0 eq.)之水(0.2毫升/毫莫耳)溶液混合。將反應混合物於回流下攪拌數小時直到轉化實質上完成。添加乙酸乙酯及相分離後，將有機層以水清洗一次及以飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，乾燥(硫酸鎂)、過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以快速層析純化(矽膠60，沖提劑：二氯甲烷/甲醇混合物)。
通用方法4A：吡啶之氫化
將吡啶之乙醇(9毫升/毫莫耳)溶液於氬氣下與活性碳鈀(以約50%水濕化，0.3克/毫莫耳)混合，並將混合物於60℃及50巴的氫氣壓下氫化至隔夜。然後將催化劑經由過濾器層濾出並重複以乙醇清洗。將組合的濾液於減壓下濃縮。
通用方法5A：甲酯水解/表異構化
於室溫(RT)，將第三丁醇鉀(10 eq.)加到適當的甲酯(1.0 eq.)之甲醇(35-40毫升/毫莫耳)溶液中。將混合物於60℃攪拌至隔夜。若轉化不完全，則加入水(1.0 eq.)並於60℃攪拌混合物直到轉化完全。就後續處理，係於減壓下移除甲醇，將殘餘物與水混合並將混合物以1N鹽酸溶液酸化(pH 1)。將混合物以乙酸乙酯萃取並將有機相以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。
通用方法6A： 二唑形成
將適當的六氫吡啶-3-羧酸之二甲基甲醯胺(10-20毫升/毫莫耳)溶液於氬氣及RT下與HATU(1.2 eq.)、N,N -二異丙基乙基胺(2.2 eq.)及適當的N’ -羥基亞胺醯胺(1.1 eq.)混合。將反應混合物於RT下攪拌直到中間物之形成完全，及然後於120℃進一步攪拌直到由中間物形成所欲的產物。然後將反應混合物以製備式HPLC純化。
實例1A
N’ -羥基-3-甲氧基丙脒
根據通用方法1A，將20.0克(235.0毫莫耳)的3-甲氧基丙腈進行反應。產量：18.1克(49%之理論值，純度74%)HPLC(方法1A)：Rt =0.35 min；MS(ESIpos)：m/z=119[M+H]+ 。
實例2A
3-乙氧基-N’ -羥基丙脒
根據通用方法2A，將5.0克(50.4毫莫耳)的3-乙氧基丙腈進行反應。產量：0.6克(8%之理論值，純度90%)HPLC(方法1A)：Rt =0.60 min；MS(ESIpos)：m/z=133[M+H]+ 。
實例3A
N ’ -羥基環丙甲脒
根據通用方法2A，將7.2克(107.3毫莫耳)的環丙甲腈進行反應。產量：4.8克(44%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =0.16 min；MS(ESIpos)：m/z=101[M+H]+ 。
實例4A
Methyl 5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯
根據通用方法3A，將32克(148毫莫耳)的5-溴菸鹼酸甲酯及27克(178毫莫耳，1.2 eq.)的4-乙基苯基硼酸進行反應。產量：24克(64%之理論值)LC-MS(方法3B)：Rt =2.03 min；MS(ESIpos)：m/z=242[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=9.13(d,1H),9.05(d,1H),8.45(t,1H),7.72(d,2H),7.38(d,2H),3.93(s,3H),2.68(q,2H),1.22(t,3H)。
實例5A
5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
根據通用方法4A，將24克(94毫莫耳)的5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯氫化。產量：20克(77%之理論值)LC-MS(方法4B)：Rt =1.43 min；MS(ESIpos)：m/z=248[M+H]+ 。
實例6A
5-(4-乙基苯基)-1-(噻嗎啉-4-基羰基)六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構混合物]
將5.00克(12.1毫莫耳)的5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯(實例30A)、3.57克(36.4毫莫耳)的噻嗎啉及5.03克(36.4毫莫耳)的碳酸鉀加到76毫升的DMF中並於單模微波(Emrys Optimizer)中分成5份以150℃加熱1.5 h。就後續處理，係將反應溶液組合並過濾，以及將殘餘物以製備式HPLC純化。產量：3.07克(67%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.16及1.18 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+ 。
實例7A
5-(4-乙基苯基)-1-(噻嗎啉-4-基羰基)六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式異構物]
根據通用方法5A，將3.00克(7.97毫莫耳)的實例6A之化合物和8.94克(79.7毫莫耳)的第三丁醇鉀進行反應。反應選擇性產生順式異構物。產量：2.74克(93%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+ 。
實例8A
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將300毫克(0.828毫莫耳)的實例7A化合物和134毫克(0.910毫莫耳)的N -羥基-3-甲氧基丙脒進行反應。產量：185毫克(49%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.22 min；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+ 。
實例9A
[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基](噻嗎啉-4-基)-甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，300毫克(0.828毫莫耳)的實例7A之化合物和91毫克(0.91毫莫耳)的N -羥基環丙甲脒進行反應。產量：141毫克(40%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.32 min；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.22(d,2H),7.15(d,2H),3.92(d,1H),3.52(d,1H),3.44(br. s.,4H),3.38-3.31(m,1H),3.03-2.79(m,3H),2.63-2.55(m,6H),2.25(d,1H),2.10(td,1H),1.91(q,1H),1.16(t,3H),1.09-1.01(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
實例10A
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將300毫克(0.828毫莫耳)的實例7A之化合物和112毫克(1.08毫莫耳)的N ’,3-二羥基丙脒[Graham A. Showell等人,J. Med. Chem. ,1991 ,34 ,1086-1094]進行反應。產量：248毫克(66%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =2.22 min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ 。
實例11A
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.655毫莫耳)的實例7A之化合物和355毫克(大約2.152毫莫耳)的3-乙氧基-N’ -羥基丙脒進行反應。產量：389毫克(49%之理論值)LC-MS(方法6B)：Rt =2.61 min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2H),7.16(d,2H),3.95(d,1H),3.71(t,2H),3.54(d,1H),3.48-3.34(m,7H),3.08-2.81(m,5H),2.63-2.55(m,6H),2.29(d,1H),1.95(q,1H),1.16(t,3H),1.07(t,3H)。
實例12A
5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯
根據通用方法3A，將28克(132毫莫耳)的5-溴菸鹼酸甲酯和30克(158毫莫耳,1.2 eq.)的4-三氟甲基苯基硼酸進行反應。產量：32克(85%之理論值)LC-MS(方法4B)：Rt =2.27 min；MS(ESIpos)：m/z=282[M+H]+ 。
實例13A
5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將32克(112毫莫耳)的5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯(實例12A)根據通用方法4A進行氫化。產量：26克(82%之理論值)LC-MS(方法1B)：Rt =1.35及1.41 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpOs)：m/z=288[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=9.22(d,1H),9.14(d,1H),8.57(t,1H),8.06(d,2H),7.89(d,2H),3.94(s,3H)。
實例14A
5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將20.0克(69.6毫莫耳)的5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯(實例13A)溶於1.0公升的二氯甲烷並於0℃和14.1克(139毫莫耳)的三乙胺混合。隨後，逐滴加入14.0克(69.6毫莫耳)的氯碳酸4-硝苯基酯。將反應混合物於0℃攪拌2 h及然後於RT攪拌16 h。就後續處理，係將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。由此得到31.3克的粗產物，將其反應無需進一步的純化步驟。LC-MS(方法3B)：Rt =2.44 min及2.48 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+ 。
實例15A
1-(噻嗎啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將10.0克(22.1毫莫耳)的5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯、6.84克(66.3毫莫耳)的噻嗎啉和9.17克(66.3毫莫耳)的碳酸鉀加到150毫升的DMF中並分成10份於單模微波(Emrys Optimizer)中以150℃加熱1 h。就後續處理，係將反應溶液組合並過濾，及將殘餘物以製備式HPLC純化。產量：5.16克(55%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.13及1.16 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ 。
實例16A
1-(噻嗎啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式異構物]
根據通用方法5A，將5.16克(12.4毫莫耳)的實例15A化合物和13.9克(124毫莫耳)的第三丁醇鉀進行反應。反應選擇性產生順式異構物。產量：4.90克(98%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+ 。
實例17A
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.491毫莫耳)的實例16A化合物和164毫克(1.640毫莫耳)的N’ -羥基環丙甲脒進行反應。產量：352毫克(47%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.28 min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2H),7.56(d,2H),3.92(d,1H),3.57(d,1H),3.45(br. s.,4H),3.40-3.34(m,1H),3.08-2.95(m,3H),2.59(br. s.,4H),2.30(d,1H),2.16-2.07(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.10-1.01(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
實例18A
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.491毫莫耳)的實例16A化合物和242毫克(1.640毫莫耳)的N’ -羥基-3-甲氧基丙脒進行反應。產量：350毫克(46%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.18 min；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2H),7.57(d,2H),3.95(d,1H),3.68(t,2H),3.58(d,1H),3.51-3.36(m,5H),3.23(s,3H),3.13-2.96(m,3H),2.94(t,2H),2.60(br. s.,4H),2.33(br. d.,1H),2.10-1.95(m,1H)。
實例19A
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.491毫莫耳)的實例16A化合物和320毫克(大約1.983毫莫耳)的3-乙氧基-N ’-羥基丙脒進行反應。產量：343毫克(46%之理論值)LC-MS(方法6B)：Rt =2.57 min；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2H),7.57(d,2H),3.96(d,1H),3.71(t,2H),3.58(d,1H),3.49-3.37(m,7H),3.11-2.97(m,3H),2.93(t,2H),2.60(br. s.,4H),2.34(br. d.,1H),2.02(q,1H),1.07(t,3H)。
實例20A
{3-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.491毫莫耳)的實例16A化合物和201毫克(1.938毫莫耳)的N ’,3-二羥基丙脒進行反應。產量：494毫克(68%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+ 。
實例21A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯
根據通用方法3A，將23克(105毫莫耳)的5-溴菸鹼酸甲酯和26克(126毫莫耳，1.2 eq.)的4-三氟甲氧基苯基硼酸進行反應。產量：14克(41%之理論值)LC-MS(方法1B)：Rt =2.44 min；MS(ESIpos)：m/z=298[M+H]+ 。
另一種合成：
將26克(121毫莫耳)的5-溴菸鹼酸甲酯之甲苯(220毫升)溶液於氬氣及RT下與2.8克(2.4毫莫耳)的肆(三苯基膦)鈀混合，及然後加入30克(146毫莫耳)的4-三氟甲氧基苯基硼酸之乙醇(58毫升)溶液。添加14克(243毫莫耳)的氟化鉀水溶液(58毫升)後，將混合物於回流下攪拌至隔夜，另再加入0.70克(0.61毫莫耳)的肆(三苯基膦)鈀，並將混合物於回流下再攪拌24 h。另再加入1.4克(1.2毫莫耳)的肆(三苯基膦)鈀後，將混合物於回流下攪拌20 h，並將反應溶液與乙酸乙酯混合及以水和飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，環己烷/二氯甲烷1：1→二氯甲烷)。產量：31克(86%之理論值)LC-MS(方法4B)：Rt =2.32 min；MS(ESIpOs)：m/z=298[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=9.17(d,1H),9.10(d,1H),8.51(t,1H),7.95(d,2H),7.52(d,2H),3.94(s,3H)。
實例22A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將14克(45毫莫耳)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯之乙醇(500毫升)溶液與17克的濕化鈀/碳催化劑(10%鈀,50%水)混合，及然後於60℃和50巴氫氣壓下氫化至隔夜。將反應溶液過濾，將過濾的殘餘物以乙醇清洗並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇600：1→10：1)。產量：8克(59%之理論值)LC-MS(方法1B)：Rt =1.29 min和1.33 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+ ;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.43-7.35(m,4H),7.31-7.25(m,4H),3.60(s,3H),3.40-3.21(m,5H),3.16(d,1H),3.01-2.89(m,3H),2.88-2.78(m,2H),2.78-2.65(m,4H),2.17(d,1H),2.09(d,1H),1.82(td,1H),1.68(q,1H),大約1：1.3順式/反式異構物之混合物，二質子隱藏。
實例23A
1-(4-硝苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
於0℃，將5.32克(26.4毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯緩慢地加到8.0克(26.4毫莫耳)的5-(4-(三氟甲氧基)苯基)六氫吡啶-3-羧酸甲酯(實例22A)及5.34克(26.3毫莫耳)的三乙胺之666毫升的二氯甲烷溶液中。將混合物於RT下攪拌2 h。就後續的處理係將反應混合物先以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，然後以水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析於矽膠上純化(沖提劑：環己烷/乙酸乙酯1：2->1：1)。產量：7.32克(54%之理論值)LC-MS(方法3B)：Rt =2.47 min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+ 。
實例24A
1-(噻嗎啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將12.0克(25.1毫莫耳)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯、7.77克(75.3毫莫耳)的噻嗎啉和10.4克(75.3毫莫耳)的碳酸鉀加到180毫升的DMF中並分成12份於單模微波(Emrys Optimizer)以150℃加熱2 h。就後續的處理係將反應溶液組合及過濾，並將殘餘物以製備式HPLC純化。產量：7.88克(73%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.16和1.18 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.46-7.39(m,4H),7.32(d,4H),3.84(dd,2H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.55-3.34(m,10H),3.09(dd,1H),3.06-2.96(m,1H),2.92-2.81(m,6H),2.76-2.67(m,1H),2.65-2.56(m,7H),2.25-2.10(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.76(q,1H),大約1：1的順式/反式異構物之混合物。
實例25A
1-(噻嗎啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式/反式異構物混合物]
將20.4克(182毫莫耳)的第三丁醇鉀於RT加到7.85克(18.2毫莫耳)的實例24A化合物之甲醇(650毫升)溶液中。將混合物於60℃攪拌至隔夜。就後續的處理係於減壓下移除甲醇，將殘餘物與水混合並將混合物以1 N鹽酸水溶液酸化(pH 1)。以乙酸乙酯萃取混合物，及將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。反應產生85：15順式/反式異構混合物。產量：7.70克(99%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.03(反式異構物)及1.04 min(順式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=12.44(br. s.,1H),7.47-7.39(m,2H),7.31(d,2H),3.79(d,1H),3.56-3.48(m,1H),3.46-3.37(m,4H),2.91-2.73(m,3H),2.63-2.55(m,5H),2.14(d,1H),1.81-1.66(m,1H)。
實例26A
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.43毫莫耳)的實例25A化合物和232毫克(1.58毫莫耳)的N -羥基-3-甲氧基丙脒進行反應。產量：398毫克(53%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.21 min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.47(d,2H),7.33(d,2H),3.95(d,1H),3.68(t,2H),3.56(d,1H),3.50-3.35(m,5H),3.23(s,3H),3.08-2.86(m,5H),2.60(br. s.,4H),2.32(d,1H),1.97(q,3H)。
實例27A
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將300毫克(0.717毫莫耳)的實例25A化合物和79毫克(0.789毫莫耳)的N -羥基環丙甲脒進行反應。產量：135毫克(39%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =1.44 min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+ 。
另一種合成：
將600毫克(1.43毫莫耳)的實例25A化合物之二甲基甲醯胺(29.0毫升)溶液於RT與654毫克(1.72毫莫耳)的HATU和0.55毫升(498毫克，3.16毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺混合，並將混合物攪拌30 min。隨後，加入158毫克(1.58毫莫耳)的N -羥基環丙甲脒及將混合物於RT下攪拌至隔夜。將反應溶液加熱至120℃並於此溫度攪拌1 h。隨後將反應溶液直接以製備式HPLC純化。產量：315毫克(45%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.30 min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.46(d,2H),7.33(d,2H),3.91(d,1H),3.55(d,1H),3.45(br. s.,4H),3.39-3.32(m,1H),3.05-2.91(m,3H),2.59(br. s.,4H),2.28(d,1H),2.17-2.08(m,1H),1.93(q,1H),1.10-1.02(m,2H),0.92-0.84(m,2H)。
實例28A
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將600毫克(1.434毫莫耳)的實例25A化合物和307毫克(大約1.864毫莫耳)的3-乙氧基-N ’-羥基丙脒進行反應。產量：403毫克(55%之理論值)LC-MS(方法6B)：Rt =2.61 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.47(d,2H),7.33(d,2H),3.95(d,1H),3.71(t,2H),3.56(d,1H),3.50-3.35(t,7H),3.10-2.88(m,5H),2.60(br. s.,4H),2.32(d,1H),2.02-1.92(m,1H),1.07(t,3H)。
實例29A
{3-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將1.00克(2.390毫莫耳)的實例25A化合物和323毫克(3.107毫莫耳)的N ’,3-二羥基丙脒進行反應。產量：848毫克(69%之理論值)LC-MS(方法6B)：Rt =2.26 min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+ 。
實例30A
5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將3.0克(12.1毫莫耳)的實例5A化合物先裝入30毫升的二氯甲烷中，冷卻至0℃並與3.4毫升(2.4克,12.1毫莫耳)的三乙胺和2.4克(12.1毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯混合。讓反應混合物緩慢地升至RT並於RT下攪拌16h。將混合物以水清洗數次，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(沖提劑二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇100：2)。產量：4.7克(83%之理論值，純度89%)HPLC(方法1A)：Rt =4.94 min和5.00 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+ 。
實例31A
噻嗎啉-4-羧酸4-硝苯基酯
將7.7克(74.4毫莫耳)的噻嗎啉先裝入100毫升的二氯甲烷中及，同時在冰浴冷卻下，與20.7毫升(15.1克,148.8毫莫耳)的三乙胺混合。分部份加入10.0克(49.6毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯。將反應混合物於RT攪拌一小時，並與水和乙酸乙酯混合。將有機層移除，以1N鹽酸及飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：13.2克(99%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.98 min；MS(ESIpos)：m/z=269[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=8.28(d,2H),7.46(d,2H),3.86(br. s.,2H),3.72(br. s.,2H),2.71(br. d.,4H)。
實例32A
噻嗎啉-4-羧酸4-硝苯基酯1-氧化物
將13.1克(49.0毫莫耳)的噻嗎啉-4-羧酸4-硝苯基酯先裝入135毫升的二氯甲烷中並於0℃分部份與7.6克(44.1毫莫耳)的間-氯過苯甲酸混合。將混合物於RT攪拌二小時，加入水並將有機層移除。將有機層快速以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化。產量：7.8克(56%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.69 min；MS(ESIpos)：m/z=285[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=8.30(d,2H),7.49(d,2H),4.20-3.70(m,4H),3.03(dt,2H),2.85(d,2H)。
實例33A
[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸鹽酸鹽
將17.6克(81.4毫莫耳)的5-溴菸鹼酸甲酯於氬氣下先裝入375毫升的DMF中並與26.9克(105.8毫莫耳)的4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧硼烷、3.0克(3.6毫莫耳)的叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1.8克(6.5毫莫耳)的三環己基膦及32.0毫莫耳(325.9毫莫耳)的乙酸鉀混合。將反應混合物於100℃攪拌20 h。隨後，於減壓下移除溶劑，將殘餘物與40毫升的水和140毫升的第三丁基甲基醚混合，移除有機層。以每次180毫升的第三丁基甲基醚萃取水層三次。將組合的有機萃取液以飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物置於360毫升的甲醇中處理並與36毫升的濃鹽酸混合。將反應混合物加熱回流22 h及於RT攪拌12 h。於減壓下移除約一半的溶劑，及將溶液過濾並於減壓下進一步濃縮。將油狀殘餘物以丙酮再結晶二次，以及將殘餘物置於10毫升的丙酮中處理並與100毫升的第三丁基甲基醚混合。16 h後，從溶液中將形成的沉澱移除。將此沉澱置於50毫升的丙酮中攪拌並於RT下放置5星期，及再次移除溶液。經溶液組合，濃縮及溶於50毫升的第三丁基甲基醚。將混合物於RT放置5星期及然後移除沉澱。將沉澱以第三丁基甲基醚清洗三次，並於乾燥箱中在減壓下乾燥。LC-MS(方法4B)：Rt =0.91 min；MS(ESIpos)：m/z=182[M+H]+ 。
實例34A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]菸鹼酸甲酯
將10.0克(44.8毫莫耳)的4-(二氟甲氧基)溴苯根據通用方法3A與14.6克(67.3毫莫耳)的[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸鹽酸鹽反應。藉由另外添加6.80克(49.3毫莫耳)的碳酸鉀完成鹽酸之釋放。產量：8.6克(67%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =1.15 min；MS(ESIpos)：m/z=280[M+H]+ 。
實例35A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將8.6克(30.9毫莫耳)的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]菸鹼酸甲酯之濃乙酸(112毫升)溶液與841毫克的鈀/碳(10%鈀)和1.12克的氧化鉑(IV)混合。接著於標準壓力之氫氣壓下氫化24 h。將反應溶液於減壓下濃縮。將殘餘物置於水中處理，以1N鹽酸酸化(pH 1)，以乙醚萃取，然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液鹼化(pH>10)並重複以乙酸乙酯萃取。將組合的濾液以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：6.6克(74%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.65 min及0.66 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=286[M+H]+ 。
實例36A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)羰基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[順式/反式異構物混合物]
將2.2克(7.7毫莫耳)的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯溶於14毫升的N-甲基吡咯酮，並與4.0毫升(3.0克，23.0毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺和3.5克(11.5毫莫耳)的噻嗎啉-4-羧酸4-硝苯基酯1,1-二氧化物混合。將反應混合物於180℃微波中轉化七分鐘。隨後，加入水和乙酸乙酯，及移除水層並重複以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以水和飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物置於乙醚中處理及過濾，並將濾液以製備式HPLC純化。產量：2.0克(51%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.92 min及0.94 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+ 。
實例37A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)羰基]六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式異構物混合物]
根據通用方法4A，將2.7克(6.1毫莫耳)的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧化噻嗎啉-4-基)羰基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯與6.9克(61.3毫莫耳)的第三丁醇鉀進行反應。產量：2.1克(77%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.82 min；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+ 。
實例38A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧化噻嗎啉-4-基)羰基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[順式/反式異構物混合物]
將2.2克(7.7毫莫耳)的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯溶於14毫升的N-甲基吡咯酮，並與4.0毫升(3.0克，23.0毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺和3.3克(11.5毫莫耳)的噻嗎啉-4-羧酸4-硝苯基酯1-氧化物混合。將反應混合物於180℃微波中轉化七分鐘。隨後，加入水和乙酸乙酯，及移除水層並重複以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以水和飽和的氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化。產量：2.2克(59%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.90 min和0.92 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ 。
實例39A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧化噻嗎啉-4-基)羰基]六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式異構混合物]
根據通用方法4A，將2.7克(6.3毫莫耳)的5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧化噻嗎啉-4-基)羰基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯與7.1克(63.3毫莫耳)的第三丁醇鉀進行反應。將反應混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物懸浮於水中及以濃鹽酸酸化。將沉澱濾出，以水清洗及於減壓下乾燥。。產量：1.1克(34%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.75 min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ 。
實例40A
1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯
將25.0克(100毫莫耳)的4-溴苯甲基溴之1-甲基-2-吡咯酮(121毫升)溶液於RT與4.95克(26.0毫莫耳)的碘化銅(I)和37.5克(195毫莫耳)的2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯混合。將混合物加熱至80℃及然後攪拌至隔夜。將反應溶液加到水中並以乙醚萃取，及將有機層以硫酸鈉乾燥。將有機層過濾並於減壓下濃縮後，將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯20：1)。產量：16.1克(67%之理論值)GC-MS(方法1F)：Rt =2.66 min；MS(ESIpos)：m/z=240[M+H]+ 。
實例41A
5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]菸鹼酸甲酯
將8.00克(33.5毫莫耳)的實例40A化合物之甲苯(304毫升)溶液於氬氣和RT下與10.9克(50.2毫莫耳)的實例33A化合物之乙醇(100毫升)溶液和5.10克(36.8毫莫耳)的碳酸鉀混合。攪拌10 min後，加入3.87克(3.35毫莫耳)的肆(三苯基膦)鈀及然後5.83克(100毫莫耳)的氟化鉀之水(64毫升)溶液。將混合物於回流下攪拌8 h，及將反應溶液冷卻並以乙酸乙酯稀釋。將反應溶液以水清洗，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100：1→80：1)。產量：9.20克(69%之理論值，純度75%)LC-MS(方法5B)：Rt =1.06 min；MS(ESIpos)：m/z=296[M+H]+ 。
實例42A
5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將9.20克(23.4毫莫耳)的41A化合物之濃乙酸(192毫升)溶液與1.94克鈀/碳(10%鈀)及2.23克的氧化鉑(IV)混合。接著於氫氣壓下以標準壓力氫化6 h，然後另加入1.00克的鈀/碳(10%鈀)及2.00克的氧化鉑(IV)，並於氫氣壓下以標準壓力氫化至隔夜。隨後，另再加入1.00克的鈀/碳(10%鈀)和3.00克的氧化鉑(IV)，並於氫氣壓下在標準壓力另再進行氫化24 h。將反應溶液經由矽藻土過濾，將過濾器的殘餘物以甲醇/水清洗並將組合的濾液於減壓下濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理，及然後以1N的碳酸鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：6.64克(85%之理論值，純度90%)LC-MS(方法2B)：Rt =0.83和0.84 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+ 。
實例43A
5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將6.62克(19.8毫莫耳，純度90%)的實例42A化合物之二氯甲烷(211毫升)溶液與9.65毫升(7.00克，69.2毫莫耳)的三乙胺混合，及然後於0℃與3.99克(19.8毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯混合。讓混合物升溫至RT並攪拌1 h。將反應溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：10.3克(91%之理論值，純度81%)LC-MS(方法2B)：Rt =1.40和1.42 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+ 。
實例44A
1-(噻嗎啉-4-基羰基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將10.3克(17.9毫莫耳，純度81%)的實例43A化合物之1-甲基-2-吡咯酮(65毫升)溶液與12.6毫升(13.7 g,132毫莫耳)的噻嗎啉和11.5毫升(8.56克，66.2毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺混合，及然後分成5份於單模微波(Emrys Optimizer)中以150℃加熱1 h。就後續的處理係將將反應溶液組合並直接以製備式HPLC純化。產量：5.63克(71%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.13和1.16 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+ 。
實例45A
1-(噻嗎啉-4-基羰基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式異構物]
將7.74克(69.0毫莫耳)的第三丁醇鉀於RT加到2.97克(6.90毫莫耳)的實例44A化合物之甲醇(83毫升)溶液中。將混合物於60℃攪拌至隔夜。就後續的處理係將甲醇於減壓移除，將殘餘物與水混合並將混合物以1N的鹽酸水溶液酸化(pH 1)。以乙酸乙酯萃取混合物，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：2.61克(76%之理論值，純度84%)LC-MS(方法5B)：Rt =1.02 min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+ 。
實例46A
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將300毫克(0.720毫莫耳)的實例45A化合物和79.3毫克(0.792毫莫耳)的N ’-羥基環丙甲脒進行反應。產量：160毫克(45%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.23 min；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.32(s,4H),3.92(d,1H),3.68-3.52(m,3H),3.44(br. s.,4H),3.39-3.33(m,1H),3.03-2.85(m,3H),2.59(br. s.,5H),2.28(d,1H),2.16-2.06(m,1H),1.92(q,1H),1.10-1.01(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
實例47A
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將300毫克(0.720毫莫耳)的實例45A化合物和93.6毫克(0.792毫莫耳)的N’ -羥基-3-甲氧基丙脒進行反應。產量：231毫克(63%之理論值，大約15%反式異構物)LC-MS(方法5B)：Rt =1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+ 。
實例48A
1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯
將10.0克(50.2毫莫耳)的4-溴苯乙酮之四氫呋喃(20毫升)溶液與50.0毫升(151毫莫耳,50%之四氫呋喃溶液)的三氟化(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxofluor)和3滴的甲醇混合，及然後於回流下攪拌4天。小心地將反應混合物逐滴加到飽和的碳酸氫鈉水溶液和冰(1：1)之混合物中，及然後以乙醚萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，石油醚/二氯甲烷3：1)。產量：8.46克(76%之理論值)1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2H),7.52(d,2H),1.96(t,3H)。
實例49A
5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]菸鹼酸甲酯
將2.98克(13.3毫莫耳)的實例48A之甲苯(25.0毫升)溶液於氬氣及RT下與3.62克(16.7毫莫耳)的實例33A化合物之乙醇(8.4毫升)溶液和2.03克(14.7毫莫耳)的碳酸鉀混合。攪拌10 min後，加入1.54克(1.34毫莫耳)的肆(三苯基膦)鈀及然後2.33克(40.0毫莫耳)的氟化鉀之水(5.8毫升)溶液。將混合物於回流下攪拌8 h，及將反應溶液冷卻並以乙酸乙酯稀釋。以水清洗反應溶液並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100：1→80：1)。產量：2.62克(69%之理論值，4：1的甲酯和乙酯混合物)LC-MS(方法2B)：Rt =1.20 min(甲酯)和1.28 min(乙酯)；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+ (甲酯)和292[M+H]+ (乙酯)。
實例50A
5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將2.30克(8.30毫莫耳)的實例49A化合物之甲醇(52毫升)溶液和濃氯化氫溶液(6.5毫升)與1.05克的鈀/碳(10%鈀)和1.92克的氧化鉑(IV)混合及然後於氫氣壓下以標準壓力氫化至隔夜。將反應溶液經由矽藻土過濾，將過濾器的殘餘物以甲醇/水清洗並將組合的濾液於減壓下濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理，及然後以1N的碳酸鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：2.30克(81%之理論值，純度82%)LC-MS(方法2B)：Rt =0.80和0.81 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=284[M+H]+ 。
實例51A
5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1,3-二羧酸3-甲基1-(4-硝苯基)酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將1.30克(3.78毫莫耳，純度82%)的實例50A化合物之二氯甲烷(44毫升)溶液與1.84毫升(1.34克,13.2毫莫耳)的三乙胺混合及然後於0℃與762毫克(3.78毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯混合。將混合物升溫至RT並攪拌2天。將反應溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：1.93克(92%之理論值，純度81%,2：1的甲酯和乙酯混合物)LC-MS(方法5B)：Rt =2.58 min和2.61(甲酯，順式/反式異構物)以及2.68和2.70(乙酯，順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+ (甲酯)和292[M+H]+ (乙酯)。
實例52A
5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(噻嗎啉-4-基羰基)六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將1.94克(3.50毫莫耳，純度81%)的實例51A化合物之1-甲基-2-吡咯酮(18毫升)與1.99毫升(2.17克,21.0毫莫耳)的噻嗎啉和1.83毫升(1.36克,10.5毫莫耳)的N ,N -二異丙基乙基胺混合，及然後分成3部份於單模微波(Emrys Optimizer)中以150℃加熱45 min。就後續的處理係將反應溶液組合並直接以製備式HPLC純化。產量：530毫克(34%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =2.28和2.35 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+ 。
實例53A
5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(噻嗎啉-4-基羰基)六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式/反式異構物混合物]
將1.44克(12.8毫莫耳)的第三丁醇鉀於RT加到528毫克(1.28毫莫耳)的實例52A化合物之15毫升的甲醇溶液中。將混合物於60℃攪拌至隔夜。就後續的處理係於減壓下移除甲醇，將殘餘物與水混合並將混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH 1)。將混合物以乙酸乙酯萃取並將有機相以硫酸鎂乾燥、過濾及於減壓下濃縮。產量：471毫克(91%之理論值，2：1順式/反式異構混合物)LC-MS(方法5B)：Rt =0.99和1.01 min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+ 。
實例54A
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將150毫克(0.376毫莫耳)的實例53A化合物和41.5毫克(0.414毫莫耳)的N -羥基環丙甲脒進行反應。產量：77.9毫克(44%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =1.37 min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+ 。
實例55A
5-[4-(2-羥基乙基)苯基]菸鹼酸甲酯
根據通用方法3A，將6.00克(29.8毫莫耳)的2-(4-溴苯基)乙醇和19.6克(74.6毫莫耳)的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)菸鹼酸甲酯進行反應。產量：6.12克(74%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =0.86 min；MS(ESIpos)：m/z=258[M+H]+ 。
實例56A
5-[4-(2-羥基乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構混合物]
將5.40克(19.6毫莫耳)的實例55A化合物之濃乙酸(124毫升)溶液與1.00克的鈀/碳(10%鈀)和1.00克的氧化鉑(IV)混合。接著於氫氣壓下以標準壓力氫化6 h，及然後另再加入1.00克的鈀/碳(10%鈀)和1.00克的氧化鉑(IV)，並於氫氣壓下以標準壓力氫化至隔夜。接著於Parr裝置中於3巴的氫氣壓下另再氫化2 h。將反應溶液經由矽藻土過濾，將過濾器的殘餘物以甲醇/水清洗並將組合的濾液於減壓下濃縮。將殘餘物重複地與甲苯共蒸餾及然後於高真空下乾燥。產量：6.63克(56%之理論值，純度44%)LC-MS(方法2B)：Rt =0.36 min和0.40 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+ 。
實例57A
1-乙醯基-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構物混合物]
將5.58克(9.33毫莫耳，純度44%)的實例56A化合物之二氯甲烷(80毫升)溶液與2.60毫升(1.89 g,18.7毫莫耳)的三乙胺混合並冷卻至0℃。於此溫度，逐滴加入0.33毫升(0.37克,4.67毫莫耳)的乙醯氯並將混合物攪拌2 h。另再加入0.13毫升(0.15克,1.86毫莫耳)的乙醯氯並將混合物攪拌1 h。隨後，反應溶液以1N鹽酸水溶液酸化，並將有機相以硫酸鎂乾燥、過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇30：1)，及將所得到的粗產物以製備式HPLC再一次純化。產量：1.17克(41%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.72 min和0.74 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=306[M+H]+ 。
實例58A
1-乙醯基-5-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸甲酯[外消旋順式/反式異構混合物]
將631毫克(2.05毫莫耳)的實例57A化合物之二氯甲烷(20.8毫升)溶液與1.45毫升(1.60克,20.5毫莫耳)的二甲基亞碸和1.78毫升(1.32克,10.2毫莫耳)的N ,N -二異丙基胺混合。隨後，於-20℃加入1.30克(8.18毫莫耳)的三氧化硫-吡啶複合物並將混合物攪拌至隔夜，在此期間混合物緩慢地升溫至RT。將反應溶液以二氯甲烷稀釋，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。隨後先將粗產物(778毫克)裝入二氯甲烷(5.2毫升)中並逐滴於RT與0.50毫升(615毫克,3.81毫莫耳)的氟化二乙基胺基硫(DAST)混合。將混合物於RT攪拌4 h及然後小心地加入2 N碳酸鈉水溶液使反應結束。進行相分離後，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化。產量：120毫克(24%之理論值，純度61%，大約2：1順式/反式異構物混合物)LC-MS(方法2B)：Rt =1.07 min和1.09 min(順式/反式異構物)；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+ 。
實例59A
1-乙醯基-5-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-3-羧酸[外消旋順式異構物]
將410毫克(3.65毫莫耳)的第三丁醇鉀於RT加到205毫克(0.365毫莫耳，純度61%)的實例58A化合物之甲醇(6.9毫升)溶液中。將混合物於60℃攪拌至隔夜。就後續的處理係於減壓下移除甲醇，及將殘餘物與水混合並將混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH 1)。將混合物以乙酸乙酯萃取並將有機相以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。產量：153毫克(67%之理論值，純度50%)LC-MS(方法5B)：Rt =1.74 min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+ 。
實例60A
1-{3-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}-乙酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將153毫克(0.270毫莫耳，純度50%)的實例59A化合物和41.3毫克(0.297毫莫耳，純度85%)的N ’-羥基-3-甲氧基丙脒進行反應。產量：46.6毫克(32%之理論值，純度72%)LC-MS(方法2B)：Rt =1.07 min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+ 。
實例61A
3-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶[外消旋順式異構物]
將45.0毫克(0.083毫莫耳，純度72%)的實例60A化合物之乙醇(10.0毫升)溶液與69微升(15毫克，0.42毫莫耳)的濃鹽酸混合。隨後，將混合物於回流下攪拌24 h，及將反應溶液以水稀釋並以乙醚清洗。將水層鹼化並以二氯甲烷萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：36.3毫克(87%之理論值，純度70%)LC-MS(方法5B)：Rt =0.71 min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+ 。
實例62A
3-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-羧酸4-硝苯基酯[外消旋順式異構物]
將36.3毫克(0.061毫莫耳，純度70%)的實例61A化合物之二氯甲烷(2.0毫升)溶液與0.03毫升(21.6毫克,0.21毫莫耳)的三乙胺混合及然後於RT加入12.3毫克(0.061毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯。將混合物於RT攪拌2小時及然後將反應溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。產量：56.2毫克(91%之理論值，純度60%)LC-MS(方法4B)：Rt =2.56 min；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+ 。
實例63A
{3-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
將56.0毫克(0.065毫莫耳，純度60%)的實例62A化合物之1-甲基-2-吡咯酮(2.0毫升)溶液與37.0微升(40.0毫克，0.390毫莫耳)的噻嗎啉和34.0微升(25.0毫克，0.195毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺混合及然後於單模微波(Emrys Optimizer)中以150℃加熱30 min。就後續的處理係將反應組合並直接以製備式HPLC純化。產量：14.7毫克(47%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.09 min；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+ 。
實例64A
N’ -羥基-1-甲氧基環丙甲脒
將於四氫呋喃(22.7毫升)溶液中的100毫克(1.03毫莫耳)的1-甲氧基環丙醯胺[L. N. Owen,H. M. Babatunde Somade,J. Chem. Soc. 1947,1030-1034]與1.51克(6.08毫莫耳)的N -(三乙基銨磺醯基)胺甲酸甲酯(伯傑士(Burgess)試劑)及然後於60℃攪拌1.5 h。將反應混合物與二氯甲烷和水混合，並將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮(637毫克的粗產物)。將100毫克的粗產物先裝入乙醇(1.2毫升)中，與107毫克(1.55毫莫耳)的氯化羥基銨及0.17毫升(125毫克,1.24毫克)的三乙胺，及然後於回流下攪拌至隔夜。將反應溶液於減壓下濃縮，並將殘餘物與飽和的氯化鈉水溶液混合及然後以二氯甲烷萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物隨後與乙酸乙酯攪拌，將不溶的鹽類濾出及將濾液於減壓下濃縮。產量：32.3毫克(23%之理論值)1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=9.09(br. s.,1H),5.39(br. s.,2H),3.15(s,3H),0.81(d,4H)。
實例65A
{3-[3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法6A，將93.1毫克(0.224毫莫耳)的實例45A化合物和32.0毫克(0.246毫莫耳)來自實例64A之N ’-羥基-1-甲氧基環丙甲脒進行反應。產量：31.1毫克(27%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.22 min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.33(s,4H),3.94(d,1H),3.69-3.52(m,3H),3.48-3.42(m,4H),3.41-3.34(m,4H),3.06-2.85(m,3H),2.63-2.57(m,4H),2.32-2.25(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
實例66A
噻嗎啉-4-羧酸4-硝苯基酯1,1-二氧化物
將17.0克(99.2毫莫耳)的噻嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽先裝入100毫升的二氯甲烷中，同時以冰浴冷卻，並與20.7毫升(15.1克,148.8毫莫耳)的三乙胺混合。分部份加入10.0克(49.6毫莫耳)的氯甲酸4-硝苯基酯。將反應混合物於RT攪拌30分鐘，與水和乙酸乙酯混合及然後過濾。將殘餘物於高真空下乾燥。產量：12.4克(83%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.75 min；MS(ESIpos)：m/z=301[M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=8.34-8.28(m,2H),7.55-7.50(m,2H),4.01(br. s.,2H),3.87(br. s.,2H),3.37(br. s.,2H),3.28(br.s.,2H)。
實施例 通用方法1：亞碸之形成
將適當的硫醚(1.0 eq)之二氯甲烷(約20-40毫升/毫莫耳)溶液於RT與50%間-氯過氧苯甲酸(0.9-1.0 eq.)混合。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓下移除溶劑並將殘餘物以製備式HPLC純化。
通用方法2：碸之形成
將適當的硫醚(1.0 eq)之二氯甲烷(約20-40毫升/毫莫耳)溶液於RT與50%間-氯過氧苯甲酸(2.5 eq.)混合。將反應混合物於室溫攪拌30 min。於減壓下移除溶劑並將殘餘物以製備式HPLC純化。
實例1
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將100毫克(0.200毫莫耳)的實例26A化合物進行反應。產量：90毫克(87%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.97 min；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.48(d,2H),7.33(d,3H),3.99(d,1H),3.69-3.66(m,3H),3.65-3.58(m,4H),3.57-3.48(m,3H),3.23(s,3H),3.09-2.88(m,7H),2.75-2.66(m,3H),2.35-2.28(m,1H),2.00(m,1H)。
實例2
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將100毫克(0.207毫莫耳)的實例27A化合物進行反應。產量：95毫克(91%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.05 min；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+ ;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.47(d,2H),7.33(d,2H),3.95(d,1H),3.67-3.48(m,5H),3.05-2.85(m,5H),2.75-2.65(m,2H),2.28(d,1H),2.14-2.08(m,1H),1.94(q,1H),1.09-1.01(m,2H),0.92-0.84(m,2H)。
實例3
[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基](1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將55毫克(0.130毫莫耳)的實例9A化合物進行反應。產量：43毫克(75%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.06 min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.24(d,2H),7.17(d,2H),3.96(d,2H),3.67-3.46(m,5H),3.045-2.85(m,5H),2.74-2.66(m,2H),2.57(q,2H),2.25(d,1H),2.14-2.06(m,1H),1.91(q,1H),1.16(t,3H),1.08-1.02(m,2H),0.91-0.86(m,2H.)
實例4
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將50毫克(0.109毫莫耳)的實例11A化合物進行反應。產量：17毫克(32%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.01 min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2H),7.17(d,2H),3.98(d,2H),3.71(t,2H),3.67-3.47(m,4H),3.43(q,1H),3.07-2.89(m,3H),2.75-2.66(m,3H),2.57(q,3H),1.95(q,1H),1.24(br s,1H),1.16(t,3H),1.07(t,3H)。
實例5
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法6D將實例4的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到37.7毫克的實例5之標題化合物及20.0毫克的實例6之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.01 min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+ ；HPLC(方法1E)：Rt =6.48 min,>99.5% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2H),7.17(d,2H),3.98(d,2H),3.71(t,2H),3.67-3.47(m,4H),3.43(q,1H),3.07-2.89(m,3H),2.75-2.66(m,3H),2.57(q,3H),1.95(q,1H),1.24(br s,1H),1.16(t,3H),1.07(t,3H)。
實例6
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法6D將實例4的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到37.7毫克的實例5之標題化合物及20.0毫克的實例6之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.01 min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+ ；HPLC(方法1E)：Rt =7.27 min,>99.5% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2H),7.17(d,2H),3.98(d,2H),3.71(t,2H),3.67-3.47(m,4H),3.43(q,1H),3.07-2.89(m,3H),2.75-2.66(m,3H),2.57(q,3H),1.95(q,1H),1.24(br s,1H),1.16(t,3H),1.07(t,3H)。
實例7
{3-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將80毫克(0.170毫莫耳)的實例20A化合物進行反應。產量：77毫克(91%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.85 min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+ ;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2H),7.58(d,2H),4.77(t,1H),3.99(d,1H),3.74(q,2H),3.68-3.59(m,3H),3.57-3.48(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.12-3.01(m,3H),2.98-2.86(m 2H),2.85-2.80(m,2H),1.55(q,1H)。
實例8
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將150毫克(0.300毫莫耳)的實例26A化合物進行反應。根據方法1D將外消旋物進行鏡像異構物分離，得到65.0毫克的實例8之標題化合物及72.0毫克的實例9之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+ ；HPLC(方法2E)：Rt =15.64 min,>99.5% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.48(d,2H),7.33(d,2H),4.03(d,1H),3.70-3.58(m,7H),3.45-3.35(m,1H),3.23(s,3H),3.21-3.15(m,4H),3.12-2.90(m,5H),2.33(d,1H),1.97(q,1H)。
實例9
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基ethyl)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將150毫克(0.300毫莫耳)的實例26A化合物進行反應。根據方法1D將外消旋物進行鏡像異構物分離，得到65.0毫克的實例8之標題化合物及72.0毫克的實例9之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+ ；HPLC(方法2E)：Rt =42.42 min，>99.5% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.48(d,2H),7.33(d,2H),4.03(d,1H),3.70-3.58(m,7H),3.45-3.35(m,1H),3.23(s,3H),3.21-3.15(m,4H),3.12-2.90(m,5H),2.33(d,1 H),1.97(q,1 H)。
實例10
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
將136毫克(0.281毫莫耳)的{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物](實例27A)之二氯甲烷(11.6毫升)溶液於RT與243毫克(0.703毫莫耳)的間-氯過苯甲酸混合，及然後攪拌30分鐘。將反應溶液於減壓下濃縮並將殘餘物置於乙腈中處理及以製備式HPLC純化。根據方法2D將136毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到61.7毫克的實例10之標題化合物及59.6毫克的實例11之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.12 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ;HPLC(方法3E)：Rt =4.26 min,>99.05% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.47(d,2H),7.33(d,2H),3.99(d,1H),3.67-3.56(m,5H),3.40-3.33(m,1H),3.20-3.14(m,4H),3.08-2.96(m,3H),2.28(d,1 H),2.14-2.06(m,1H),1.94(q,1H),1.08-1.03(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
實例11
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
將136毫克(0.281毫莫耳)的{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-六氫吡啶-1-基}(噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物](實例27A)之二氯甲烷(11.6毫升)溶液於RT與243毫克(0.703毫莫耳)的間-氯過苯甲酸混合，及然後攪拌30分鐘。將反應溶液於減壓下濃縮並將殘餘物置於乙腈中處理及以製備式HPLC純化。根據方法2D將136毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到61.7毫克的實例10之標題化合物及59.6毫克的實例11之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.12 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =5.68 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.47(d,2H),7.33(d,2H),3.99(d,1H),3.67-3.56(m,5H),3.40-3.33(m,1H),3.20-3.14(m,4H),3.08-2.96(m,3H),2.28(d,1 H),2.14-2.06(m,1H),1.94(q,1H),1.08-1.03(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
實例12
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將77.0毫克(0.173毫莫耳)的實例8A化合物進行反應。根據方法3D將74.9毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到36.0毫克的實例12之標題化合物及35.0毫克的實例13之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.17 min；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+ ；HPLC(方法4E)：Rt =5.49 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2 H),7.17(d,2 H),4.03(d,1 H),3.73-3.56(m,7 H),3.46-3.35(m,1 H),3.23(s,3 H),3.17(br s,4 H),3.06(t,1 H),3.01-2.83(m,4 H),2.58(d,3 H),2.30(d,1 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H)。
實例13
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將77.0毫克(0.173毫莫耳)的實例8A化合物進行反應。根據方法3D將74.9毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到36.0毫克的實例12之標題化合物及35.0毫克的實例13之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.17 min；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+ ；HPLC(方法4E)：Rt =12.07 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2 H),7.17(d,2 H),4.03(d,1 H),3.73-3.56(m,7 H),3.46-3.35(m,1 H),3.23(s,3 H),3.17(br s,4 H),3.06(t,1 H),3.01-2.83(m,4 H),2.58(d,3 H),2.30(d,1 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H)。
實例14
[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基](1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將55毫克(0.130毫莫耳)的實例9A化合物進行反應。根據方法4D將53.3毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到23.0毫克的實例14之標題化合物及23.0毫克的實例15之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.30 min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+ ；HPLC(方法5E)：Rt =8.89 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2 H),7.16(d,2 H),3.99(d,1 H),3.67-3.55(m,5 H),3.39-3.32(m,1 H),3.17(br s,4 H),3.07-2.91(m,2 H),2.91-2.81(m,1 H),2.62-2.55(m,2 H),2.26(d,1 H),2.16-2.08(m,1H),1.91(q,1H),1.16(t,3H),1.10-1.02(m,2 H),0.92-0.85(m,2H)。
實例15
[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-1-基](1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將55.5毫克(0.130毫莫耳)的實例9A化合物進行反應。根據方法4D將53.3毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到23.0毫克的實例14之標題化合物及23.0毫克的實例15之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.27 min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+ ;HPLC(方法5E)：Rt =12.06 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(d,2 H),7.16(d,2 H),3.99(d,1 H),3.67-3.55(m,5H),3.39-3.32(m,1 H),3.17(br s,4 H),3.07-2.91(m,2H),2.91-2.81(m,1 H),2.62-2.55(m,2 H),2.26(d,1 H),2.16-2.08(m,1 H),1.91(q,1 H),1.16(t,3 H),1.10-1.02(m,2 H),0.92-0.85(m,2 H)。
實例16
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將269毫克(0.578毫莫耳)的實例17A化合物進行反應。根據方法1D將292毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到57.8毫克的實例16之標題化合物及99.7毫克的實例17之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.26 min；MS(ESIpOs)：m/z=499[M+H]+ ;HPLC(方法1E)：Rt =10.53 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.57(d,2 H),4.00(d,1 H),3.67(d,1 H),3.61(br s,4 H),3.44-3.33(m,1 H),3.17(br s,4 H),3.12-2.98(m,3H),2.31(d,1 H),2.11(dt,1 H),1.98(q,1 H),1.12-1.00(m,2 H),0.95-0.84(m,2 H)。
實例17
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將269毫克(0.578毫莫耳)的實例17A化合物進行反應。根據方法1D將292毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到57.8毫克的實例16之標題化合物及99.7毫克的實例17之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.26 min；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+ ;HPLC(方法1E)：Rt =16.04 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.57(d,2 H),4.00(d,1 H),3.67(d,1 H),3.61(br s,4 H),3.44-3.33(m,1 H),3.17(br s,4 H),3.12-2.98(m,3 H),2.31(d,1 H),2.11(dt,1 H),1.98(q,1 H),1.12-1.00(m,2 H),0.95-0.84(m,2 H)。
實例18
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將317毫克(0.616毫莫耳)的實例28A化合物進行反應。根據方法2D將294毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到132毫克的實例18之標題化合物及129毫克的實例19之標題化合物。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.34 min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =4.60 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.48(d,2 H),7.33(d,2 H),4.03(d,1 H),3.71(t,2 H),3.68-3.56(m,5 H),3.43(q,3 H),3.17(br s,4 H),3.07(t,1 H),3.01(d,2 H),2.93(t,2 H),2.32(d,1 H),2.05-1.91(m,1 H),1.07(t,3 H)。
實例19
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將317毫克(0.616毫莫耳)的實例28A化合物進行反應。根據方法2D將294毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到132毫克的實例18之標題化合物及129毫克的實例19之標題化合物。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.34 min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =11.53 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.48(d,2 H),7.33(d,2 H),4.03(d,1 H),3.71(t,2 H),3.68-3.56(m,5 H),3.43(q,3 H),3.17(br s,4 H),3.07(t,1 H),3.01(d,2 H),2.93(t,2 H),2.32(d,1 H),2.05-1.91(m,1 H),1.07(t,3 H)。
實例20
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將50.0毫克(0.107毫莫耳)的實例17A化合物進行反應。產量：4.3毫克(8%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.05 min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+ 。
實例21
{3-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將100.0毫克(0.206毫莫耳)的例29A化合物進行反應。產量：105.2毫克(99%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.89 min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+ 。
實例22
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將50.0毫克(0.100毫莫耳)的實例19A化合物進行反應。產量：50.2毫克(92%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.02 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ;
實例23
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法1D將50.2毫克的實例22外消旋物進行鏡像異構物分離，得到25.5毫克的實例23之標題化合物及22.4毫克的實例24之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ；HPLC(方法2E)：Rt =7.51 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.00(d,1 H),3.71(t,2 H),3.63(d,3 H),3.57-3.48(m,2 H),3.43(q,3 H),3.14-3.00(m,3 H),2.93(t,4 H),2.77-2.65(m,2 H),2.35(d,1 H),2.10-1.95(m,1 H),1.06(m,3 H)。
實例24
{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法1D將50.2毫克的實例22外消旋物進行鏡像異構物分離，得到25.5毫克的實例23之標題化合物及22.4毫克的實例24之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ；HPLC(方法2E)：Rt =13.93 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.00(d,1 H),3.71(t,2 H),3.63(d,3 H),3.57-3.48(m,2 H),3.43(q,3 H),3.14-3.00(m,3 H),2.93(t,4 H),2.77-2.65(m,2 H),2.35(d,1 H),2.10-1.95(m,1 H),1.06(m,3 H)。
實例25
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將77.0毫克(0.173毫莫耳)的實例8A化合物進行反應。產量：63.2毫克(79%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =0.97 min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(m,2 H),7.17(m,2 H),3.99(d,1 H),3.72-3.46(m,7 H),3.46-3.34(m,2 H),3.09-2.98(m,1 H),2.97-2.83(m,6 H),2.65(br s,1 H),2.76-2.64(m,2 H),2.58(d,3 H),2.30(d,1 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H)；一質子隱藏。
實例26
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法6D將63.2毫克的實例25外消旋物進行鏡像異構物分離，得到17.8毫克的實例26之標題化合物及18.7毫克的實例27之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.97 min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+ ;HPLC(方法2E)：Rt =6.48 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(m,2H),7.17(m,2 H),3.99(d,1 H),3.72-3.46(m,7 H),3.46-3.34(m,2 H),3.09-2.98(m,1 H),2.97-2.83(m,6 H),2.65(br s,1 H),2.76-2.64(m,2 H),2.58(d,3 H),2.30(d,1 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H)；一質子隱藏。
實例27
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法6D將63.2毫克的實例25外消旋物進行鏡像異構物分離，得到17.8毫克的實例26之標題化合物及18.7毫克的實例27之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.97 min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+ ;HPLC(方法2E)：Rt =7.97 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.23(m,2 H),7.17(m,2 H),3.99(d,1 H),3.72-3.46(m,7 H),3.46-3.34(m,2 H),3.09-2.98(m,1 H),2.97-2.83(m,6 H),2.65(br s,1 H),2.76-2.64(m,2 H),2.58(d,3 H),2.30(d,1 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H)；一質子隱藏。
實例28
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將269毫克(0.556毫莫耳)的實例18A化合物進行反應。根據方法5D將外消旋物進行鏡像異構物分離，得到126毫克的實例28之標題化合物及122毫克的實例29之標題化合物。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.18 min；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+ ;HPLC(方法2E)：Rt =4.98 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.03(d,1 H),3.68(t,3 H),3.62(br s,4 H),3.49-3.38(m,1 H),3.23(s,3 H),3.18(br s,4 H),3.14-3.02(m,3 H),2.94(t,2 H),2.35(d,1 H),2.02(d,1 H)。
實例29
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將269毫克(0.556毫莫耳)的實例18A化合物進行反應。根據方法5D將外消旋物進行鏡像異構物分離，得到126毫克的實例28之標題化合物及122毫克的實例29之標題化合物。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.18 min；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+ ；HPLC(方法2E)：Rt =15.96 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.03(d,1 H),3.68(t,3 H),3.62(br s,4 H),3.49-3.38(m,1 H),3.23(s,3 H),3.18(br s,4 H),3.14-3.02(m,3 H),2.94(t,2 H),2.35(d,1 H),2.02(d,1 H)。
實例30
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將259毫克(0.519毫莫耳)的實例19A化合物進行反應。根據方法2D將252毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到104毫克的實例30之標題化合物及91.0毫克的實例31之標題化合物。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.29 min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =4.92 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.71(d,2 H),7.58(d,2 H),4.03(d,1 H),3.75-3.68(m,3 H),3.62(br s,4 H),3.43(q,3 H),3.18(br s,4 H),3.14-3.01(m,3 H),2.93(t,2 H),2.35(d,1 H),2.12-1.95(m,1 H),1.07(t,3 H)。
實例31
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將259毫克(0.519毫莫耳)的實例19A化合物進行反應。根據方法2D將252毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到104毫克的實例30之標題化合物及91.0毫克的實例31之標題化合物。
LC-MS(方法6B)：Rt =2.29 min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+ ;HPLC(方法3E)：Rt =13.63 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.71(d,2 H),7.58(d,2 H),4.03(d,1 H),3.75-3.68(m,3 H),3.62(br s,4 H),3.43(q,3 H),3.18(br s,4 H),3.14-3.01(m,3 H),2.93(t,2 H),2.35(d,1 H),2.12-1.95(m,1 H),1.07(t,3 H)。
實例32
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將100毫克(0.213毫莫耳)的實例20A化合物進行反應。根據方法2D將97.4毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到33.9毫克的實例32之標題化合物及35.0毫克的實例33之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.91 min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+ ;HPLC(方法3E)：Rt =4.75 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.71(d,2 H),7.58(d,2 H),4.77(t,1 H),4.03(d,1 H),3.74(q,2 H),3.68(d,1 H),3.62(br s,4 H),3.47-3.37(m,1 H),3.18(br s,4 H),3.13-3.00(m,3 H),2.82(t,2-H),2.35(d,1 H),2.10-1.94(m,1 H)。
實例33
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將100毫克(0.213毫莫耳)的實例20A化合物進行反應。根據方法2D將97.4毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到33.9毫克的實例32之標題化合物及35.0毫克的實例33之標題化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.91 min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =8.97 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.71(d,2 H),7.58(d,2 H),4.77(t,1 H),4.03(d,1 H),3.74(q,2 H),3.68(d,1 H),3.62(br s,4 H),3.47-3.37(m,1 H),3.18(br s,4 H),3.13-3.00(m,3 H),2.82(t,2-H),2.35(d,1 H),2.10-1.94(m,1 H)。
實例34
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)-六氫吡啶-1-基甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將303毫克(0.661毫莫耳)的實例11A化合物進行反應。根據方法2D將297毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到139毫克的實例34之標題化合物及117毫克的實例35之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.24 min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =4.81 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.24(m,2 H),7.17(m,2 H),4.03(d,1 H),3.71(t,2 H),3.67-3.57(m,5 H),3.49-3.35(m,3 H),3.17(br s,4 H),3.06(t,1 H),2.98-2.86(m,3 H),2.62-2.55(m,3 H),2.30(d,2 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H),1.07(t,3 H)。
實例35
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)-六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將303毫克(0.661毫莫耳)的實例11A化合物進行反應。根據方法2D將297毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到139毫克的實例34之標題化合物及117毫克的實例35之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.24 min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+ ；HPLC(方法3E)：Rt =6.80 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.24(m,2 H),7.17(m,2 H),4.03(d,1 H),3.71(t,2 H),3.67-3.57(m,5 H),3.49-3.35(m,3 H),3.17(br s,4 H),3.06(t,1 H),2.98-2.86(m,3 H),2.62-2.55(m,3 H),2.30(d,2 H),1.95(q,1 H),1.16(t,3 H),1.07(t,3 H)。
實例36
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將196毫克(0.405毫莫耳)的實例18A化合物進行反應。產量：194毫克(96%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =1.08 min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+ ;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.00(d,1 H),3.73-3.58(m,5 H),3.57-3.48(m,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.13-2.99(m,3 H),2.97-2.84(m,4 H),2.77-2.65(m,2 H),2.35(d,1 H),2.03(q,1 H)。
實例37
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法1D將194毫克的實例36外消旋物進行鏡像異構物分離，得到81.1毫克的實例37之標題化合物及78.5毫克的實例38之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.08 min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+ ;HPLC(方法1E)：Rt =8.45 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.00(d,1 H),3.73-3.58(m,5 H),3.57-3.48(m,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.13-2.99(m,3 H),2.97-2.84(m,4 H),2.77-2.65(m,2 H),2.35(d,1 H),2.03(q,1 H)。
實例38
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法1D將194毫克的實例36外消旋物進行鏡像異構物分離，得到81.1毫克的實例37之標題化合物及78.5毫克的實例38之標題化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.08 min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+ ；HPLC(方法1E)：Rt =18.94 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.70(d,2 H),7.58(d,2 H),4.00(d,1 H),3.73-3.58(m,5 H),3.57-3.48(m,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.13-2.99(m,3 H),2.97-2.84(m,4 H),2.77-2.65(m,2 H),2.35(d,1 H),2.03(q,1 H)。
實例39
{3-[4-(2,2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法2，將14.7毫克(0.031毫莫耳)的實例63A化合物與26.3毫克(0.076毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。產量：9.5毫克(60%之理論值)1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.33(d,2 H),7.26(m,2 H),6.23(tt,1H),4.03(d,1H),3.71-3.56(m,7H),3.46-3.36(m,1H),3.23(s,3H),3.21-3.13(m,5H),3.12-2.87(m,6H),2.31(d,1H),1.97(q,1H)。
實例40
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將78.0毫克(0.162毫莫耳)的實例46A化合物與50.4毫克(0.146毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。產量：76.2毫克(88%之理論值)LC-MS(方法5B)：Rt =1.02 min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ 。
實例41
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法7D將76.2毫克的實例40外消旋物進行鏡像異構物分離，得到29.1毫克的實例41之標題化合物(鏡像異構物1)及28.9毫克的實例42之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法7B)：Rt =2.18 min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ ；HPLC(方法6E)：Rt =13.2 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),3.96(d,1H),3.68-3.47(m,7H),3.41-3.33(m,1H),3.07-2.85(m,5H),2.74-2.66(m,2H),2.28(d,1H),2.16-2.08(m,1H),1.93(q,1H),1.08-1.02(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
實例42
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法7D將76.2毫克的實例40外消旋物進行鏡像異構物分離，得到29.1毫克的實例41之標題化合物(鏡像異構物1)及28.9毫克的實例42之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法7B)：Rt =2.18 min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ ;HPLC(方法6E)：Rt =16.4 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),3.96(d,1H),3.68-3.47(m,7H),3.41-3.33(m,1H),3.07-2.85(m,5H),2.74-2.66(m,2H),2.28(d,1H),2.16-2.08(m,1H),1.93(q,1H),1.08-1.02(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
實例43
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法2，將78.0毫克(0.162毫莫耳)的實例46A化合物與140毫克(0.146毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。產量：87.5毫克(100%之理論值)LC-MS(方法2B)：Rt =1.25 min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+ 。
實例44
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法8D將87.5毫克的實例43外消旋物進行鏡像異構物分離，得到29.1毫克的實例44之標題化合物(鏡像異構物1)及30.7毫克的實例45之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法7B)：Rt =2.34 min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+ ;HPLC(方法7E)：Rt =9.86 min,99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),4.00(d,1H),3.67-3.56(m,7H),3.17(br. s.,4H),3.07-2.87(m,3H),2.28(d,1H),2.16-2.08(m,1H),1.93(q,1H),1.09-1.02(m,2H),0.92-0.85(m,3H),一質子隱藏。
實例45
{3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法8D將87.5毫克的實例43外消旋物進行鏡像異構物分離，得到29.1毫克的實例44之標題化合物(鏡像異構物1)及30.7毫克的實例45之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法7B)：Rt =2.34 min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+ ;HPLC(方法7E)：Rt =10.9 min,97.5% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),4.00(d,1H),3.67-3.56(m,7H),3.17(br. s.,4H),3.07-2.87(m,3H),2.28(d,1H),2.16-2.08(m,1H),1.93(q,1H),1.09-1.02(m,2H),0.92-0.85(m,3H),一質子隱藏。
實例46
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法1，將113毫克(0.227毫莫耳)的實例47A化合物與70.4毫克(0.204毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。根據方法9D將108毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到37.1毫克的實例46之標題化合物(鏡像異構物1)及41.8毫克的實例47之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.96 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ；HPLC(方法8E)：Rt =5.48 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.38-7.29(m,4H),4.00(d,1H),3.72-3.48(m,9H),3.46-3.37(m,1H),3.23(s,3H),3.10-2.85(m,7H),2.76-2.65(m,3H),2.32(d,1H),1.98(q,1H)。
實例47
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法1，將113毫克(0.227毫莫耳)的實例47A化合物與70.4毫克(0.204毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。根據方法9D將108毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到37.1毫克的實例46之標題化合物(鏡像異構物1)及41.8毫克的實例47之標題化合物(鏡像異構物2)LC-MS(方法5B)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ;HPLC(方法8E)：Rt =7.15 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.38-7.29(m,4H),4.00(d,1H),3.72-3.48(m,9H),3.46-3.37(m,1H),3.23(s,3H),3.10-2.85(m,7H),2.76-2.65(m,3H),2.32(d,1H),1.98(q,1H)。
實例48
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將113毫克(0.227毫莫耳)的實例47A化合物與196毫克(0.567毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。根據方法9D將121毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到鏡像異構物34.4毫克的實例48之標題化合物(鏡像異構物1)及29.2毫克的實例49之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法7B)：Rt =2.17 min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+ ；HPLC(方法8E)：Rt =4.34 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.39-7.29(m,4H),4.03(d,1H),3.72-3.56(m,10H),3.46-3.36(m,1H),3.23(s,3H),3.18(br. s.,4H),3.11-2.90(m,5H),2.33-2.27(m,1H),1.97(q,1H)。
實例49
(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據通用方法2，將113毫克(0.227毫莫耳)的實例47A化合物與196毫克(0.567毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。根據方法9D將121毫克的外消旋物進行鏡像異構物分離，得到鏡像異構物34.4毫克的實例48之標題化合物(鏡像異構物1)及29.2毫克的實例49之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法7B)：Rt =2.1 8min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+ ;HPLC(方法8E)：Rt =7.86 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.39-7.29(m,4H),4.03(d,1H),3.72-3.56(m,10H),3.46-3.36(m,1H),3.23(s,3H),3.18(br. s.,4H),3.11-2.90(m,5H),2.33-2.27(m,1H),1.97(q,1H)。
實 例50 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法1，將34.1毫克(0.074毫莫耳)的實例54A化合物與22.9毫克(0.066毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。產量：39.7毫克(100%之理論值)。
LC-MS(方法5B)：Rt =0.99 min；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+ 。
實例51 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(1-氧化-噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法9D將35.5毫克的實例50外消旋物進行鏡像異構物分離，得到12.0毫克的實例51之標題化合物(鏡像異構物1)及14.0毫克的實例52之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.00 min；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+ ；HPLC(方法9E)：Rt =5.27 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.53(d,2H),7.45(d,2H),3.96(d,1H),3.71-3.46(m,5H),3.42-3.35(m,1H),3.09-2.84(m,5H),2.71(d,2H),2.29(d,1H),2.16-2.08(m,1H),2.02-1.90(m,4H),1.10-1.02(m,2H),0.93-0.85(m,2H)。
實例52 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(1-氧化-噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法9D將35.5毫克的實例50外消旋物進行鏡像異構物分離，得到12.0毫克的實例51之標題化合物(鏡像異構物1)及14.0毫克的實例52之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法5B)：Rt =1.00 min；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+ ；HPLC(方法9E)：Rt =6.78 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.53(d,2H),7.45(d,2H),3.96(d,1H),3.71-3.46(m,5H),3.42-3.35(m,1H),3.09-2.84(m,5H),2.71(d,2H),2.29(d,1H),2.16-2.08(m,1H),2.02-1.90(m,4H),1.10-1.02(m,2H),0.93-0.85(m,2H)。
實例53 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法2，將34.1毫克(0.074毫莫耳)的實例54A化合物與63.6毫克(0.184毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。產量：37.1毫克(99%之理論值)
LC-MS(方法5B)：Rt =1.06 min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.52(d,2H),7.44(d,2H),4.00(d,1H),3.69-3.56(m,5 H),3.41-3.34(m,1H),3.17(br. s.,4H),3.10-2.95(m,3H),2.28(d,1H),2.17-2.07(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.10-1.01(m,2H),0.94-0.85(m,2H)。
實例54 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法9D將37.1毫克的實例53外消旋物進行鏡像異構物分離，得到13.0毫克的實例54之標題化合物(鏡像異構物1)及14.0毫克的實例55之標題化合物(鏡像異構物2)。
HPLC(方法9E)：Rt =5.81 min,>99.0% ee；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.52(d,2H),7.44(d,2H),4.00(d,1H),3.69-3.56(m,5 H),3.41-3.34(m,1H),3.17(br. s.,4H),3.10-2.95(m,3H),2.28(d,1H),2.17-2.07(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.10-1.01(m,2H)0.94-0.85(m,2H)。
實例55 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}-(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法9D將37.1毫克的實例53外消旋物進行鏡像異構物分離，得到13.0毫克的實例54之標題化合物(鏡像異構物1)及14.0毫克的實例55之標題化合物(鏡像異構物2)。
HPLC(方法9E)：Rt =9.63 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.52(d,2H),7.44(d,2H),4.00(d,1H),3.69-3.56(m,5H),3.41-3.34(m,1H),3.17(br. s.,4H),3.10-2.95(m,3H),2.28(d,1H),2.17-2.07(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.10-1.01(m,2H),0.94-0.85(m,2H)。
實例56 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
將100毫克(0.23毫莫耳)的實例37A化合物和46毫克(0.46毫莫耳)的N -羥基環丙甲脒先裝入0.8毫升的DMF中並與132毫克(0.35毫莫耳)的HATU和0.12毫升(90毫克，0.69毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺反應。將反應混合物於RT攪拌15分鐘及然後置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層重複地以水清洗，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物置於3.0毫升的DMF中處理並於180℃的微波中轉化2分鐘。將反應混合物以製備式HPLC純化。產量：46毫克(37%之理論值)
LC-MS(方法2B)：Rt =1.20 min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+ ;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.43-7.30(m,2H),7.14(d,2H),4.09(q,1H),3.99(br. d,1H),3.63(br. d.,1H),3.40-3.33(m,1H),3.33-3.28(m,4H),3.22-3.10(m,4H),3.08-2.88(m,3H),2.28(br. d,1H),2.16-2.07(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.12-0.99(m,2H),0.94-0.84(m,2 H)。
實例57 {3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
將300毫克(0.69毫莫耳)的實例37A化合物和246毫克(2.08毫莫耳)的N’ -羥基-3-甲氧基丙脒先裝入2.6毫升的DMF中並與396毫克(1.0毫莫耳)的HATU和0.36毫升(269毫克，2.1毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺反應。將反應混合物於RT攪拌15分鐘及然後置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層重複地以水清洗，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於2.0毫升的DMF中並於180℃的微波中轉化2分鐘。將反應混合物以製備式HPLC純化。產量：141毫克(38%之理論值)
LC-MS(方法2B)：Rt =1.10 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.43-7.33(m,2H),7.15(d,2H),4.11-3.99(m,2H),3.71-3.64(m,3H),3.64-3.55(m,4H),3.46-3.35(m,1H),3.35-3.30(m,4H),3.18(br. s,3H),3.14-2.90(m,5H),2.30(br. d,1H),2.03-1.92(m,1H)。
實例58 {3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法10D將117毫克的實例57外消旋物進行鏡像異構物分離，得到43毫克的實例58之標題化合物(鏡像異構物1)及38毫克的實例59之標題化合物(鏡像異構物2)。
HPLC(方法10E)：Rt =4.17 min,>99.0% ee;LC-MS(方法2B)：Rt =1.10 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ 。
實例59 {3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法10D將117毫克的實例57外消旋物進行鏡像異構物分離，得到43毫克的實例5e之標題化合物(鏡像異構物1)及38毫克的實例59之標題化合物(鏡像異構物2)。
HPLC(方法10E)：Rt =9.24 min,>99.0% ee；LC-MS(方法2B)：Rt =1.10 min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+ 。
實例60 {3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1-氧化噻嗎啉-4-基)甲酮[外消旋順式異構物]
將200毫克(0.48毫莫耳)的實例39A化合物和96毫克(0.96毫莫耳)的N’ -羥基環丙甲脒先裝入1.8毫升的DMF中並與274毫克(0.72毫莫耳)的HATU和0.25毫升(186毫克,1.44毫莫耳)的N,N -二異丙基乙基胺反應。將反應混合物於RT攪拌15分鐘及然後置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層重複地以水清洗，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於2.0毫升的DMF中並於180℃的微波中轉化2分鐘。將反應混合物以製備式HPLC純化。產量：25毫克(10%之理論值)
LC-MS(方法2B)：Rt =1.12 min；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+ ;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=7.42-7.35(m,2H),7.14(d,2H),4.01-3.87(m,1H),3.69-3.45(m,5H),3.42-3.34(m,1H),3.07-2.85(m,5H),2.70(br. d,2H),2.34-2.23(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.12-1.01(m,2H),0.94-0.85(m,2H)。
實例61 (1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[外消旋順式異構物]
根據通用方法2，將29.0毫克(0.162毫莫耳)的實例65A化合物與49.0毫克(0.142毫莫耳)的間氯過苯甲酸進行反應。產量：31.2毫克(95%之理論值)
LC-MS(方法5B)：Rt =1.06 min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),4.02(d,1H),3.68-3.55(q,7H),3.38(s,3H),3.17(br. s.,4H),3.10-2.88(m,3H),2.30(d,1H),1.95(q,1H),1.34-1.28(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。
實例62 (1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮[鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法11D將31.2毫克的實例61外消旋物進行鏡像異構物分離，得到12.0毫克的實例62之標題化合物(鏡像異構物1)及12.0毫克的實例63之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.26 min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+ ;HPLC(方法11E)：Rt =17.9 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),4.02(d,1H),3.68-3.55(q,7H),3.38(s,3H),3.17(br. s.,4H),3.10-2.88(m,3H),2.30(d,1H),1.95(q,1H),1.34-1.28(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。
實例63 (1,1-二氧化噻嗎啉-4-基){3-[3-(1-甲氧基環丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]六氫吡啶-1-基}甲酮鏡像異構性純的順式異構物]
根據方法11D將31.2毫克的實例61外消旋物進行鏡像異構物分離，得到12.0毫克的實例62之標題化合物(鏡像異構物1)及12.0毫克的實例63之標題化合物(鏡像異構物2)。
LC-MS(方法2B)：Rt =1.26 min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+ ;HPLC(方法11E)：Rt =29.2 min,>99.0% ee;1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=7.37-7.29(m,4H),4.02(d,1H),3.68-3.55(q,7H),3.38(s,3H),3.17(br. s.,4H),3.10-2.88(m,3H),2.30(d,1H),1.95(q,1H),1.34-1.28(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。
B)生理活性之評估 縮寫：
BSA　牛血清白蛋白
DMEM　達爾伯克氏改良伊格爾培養基
EGTA　乙二醇雙-(2-胺基乙基)-N,N,N’,N’ -四乙酸
FCS　胎牛血清
HEPES　4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸
[3H]haTRAP　氚化高親和力凝血酶受體活化胜肽
PRP　富含血小板血漿
本發明化合物對治療血栓栓塞病症之適性可於下列分析系統中驗證：
1.)體外分析 1.a)細胞功能之體外試驗
使用重組的細胞株辨識人類蛋白酶活化受體1(PAR1)之促進劑以及定量文中所述的物質之活性。細胞原本係衍生自人胚胎腎細胞(HEK293；ATCC：美國典型培養物保藏中心，Manassas,VA 20108,USA)。試驗細胞株為組成性表現鈣敏感光蛋白多管水母素(aequorin)之修飾型，其以輔因子腸腔素(coelenterazine)重建後，當粒線體內室的游離鈣濃度增加時會發光(Rizzuto R,Simpson AW,Brini M,Pozzan T. ；Nature 1992,358 ,325-327)。此外，此細胞穩定地表現內生性人類PAR1受體及內生性嘌呤受體P2Y2。所生成的PAR1試驗細胞以胞內鈣離子釋放回應內生性PAR1或P2Y2受體之刺激，其可經由生成的多管水母素發光以適合的光度計來定量(Milligan G,Marshall F,Rees S,Trends in Pharmacological Sciences 1996,17 ,235-237)。
就試驗物質之特異性，係將內生性PAR1受體活化後之效應與利用相同胞內訊號路徑的內生性嘌呤P2Y2受體活化後之效應相比較。
試驗過程：在試驗的2天前(48小時)將細胞平舖在384-孔微量滴定盤中的培養基內(DMEM F12,添加10% FCS、2 mM麩醯胺酸、20 mM HEPES、1.4 mM丙酮酸、0.1毫克/毫升慶大黴素(gentamycin)、0.15%碳酸氫鈉；BioWhittaker型號#BE04-687Q；B-4800 Verviers,Belgium)並置於細胞培養箱中(96%大氣溼度，5% v/v CO2 ,37 o C)。試驗當天，以另外含輔因子腸腔素(25 μM)及麩胱甘肽(4 mM)之台羅德氏溶液(Tyrode’s solution)(以mM表示：140氯化鈉、5氯化鉀、1氯化鎂、2氯化鈣、20葡萄糖、20 HEPES)置換培養基，然後將滴定盤另再培養3-4小時。然後將試驗物質吸至微量滴定盤上，將試驗物質轉置於微量滴定盤的孔槽後5分鐘，將滴定盤轉置於光度計中，加入對應EC50 之PAR1促進劑濃度並以光度計立即測量所生成的光訊號。為了區分拮抗劑物質作用和毒性作用，隨後立即以促進劑(ATP,最終濃度10 μM)活化內生性嘌呤受體，並測量所生成的光訊號。結果如表A所示：
1 .b)PAR-1受體結合試驗
將血小板膜以12 nM[3H]haTRAP和溶於緩衝液(50 mM Tris pH 7.5、10 mM氯化鎂、1 mM EGTA、0.1% BSA)之不同濃度的試驗物質於室溫培養80 min。然後將混合物轉置於過濾板上並以緩衝液清洗二次。添加閃爍液後，以β計數器測量過濾器的放射活性。
1.c)血漿中血小板之凝集
使用過去十天沒有接受任何影響凝血細胞凝集藥物之二種性別的健康自願者血液來測定血小板之凝集。將血液抽取至含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。將檸檬酸化的全血以140克離心20 min，而得到富含血小板的血漿。
將含增高濃度試驗物質的富含血小板血漿之等份於37℃培養10 min，用於凝集作用之測量。隨後，於凝集測定儀中加入凝血酶受體促進劑(TRAP6,SFLLRN)誘發凝集作用並於37℃以根據Born(Born,G.V.R.,Cross M.J.,The Aggregation of Blood Platelets；J. Physiol. 1963,168 ,178-195)之比濁法來測定。若需要，對各捐血人個別地測定導致最大凝集之SFLLRN濃度。
計算抑制效應，係在有和無試驗物質的存在下，於添加促進劑後5分鐘內測定光透射之最大增加量(以%表示之凝集曲線的增幅)並計算抑制作用。使用抑制曲線計算抑制50%凝集作用之濃度。結果係如表B所示：
1 .d)緩衝液中之血小板凝集
使用過去十天沒有接受任何影響凝血細胞凝集藥物之二種性別的健康自願者血液來測定血小板之凝集。將血液抽取至含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。將檸檬酸化的全血以140克離心20 min，而得到富含血小板的血漿。將四分之一體積的ACD緩衝液(44.8 mM檸檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸、74.1 mM葡萄糖和4 mM氯化鉀)加到PRP，並將混合物以1000克離心10分鐘。將血小板懸浮於清洗緩衝液中並以1000克離心10分鐘。將血小板懸浮於培養緩衝液中並調整至200000細胞/微升。在開始試驗前，各加入氯化鈣和氯化鎂至最終濃度為2 mM(2M儲存溶液，稀釋度1：1000)。注意：就ADP-引發的凝集之案例，僅加入氯化鈣。可使用下列促進劑：TRAP6-三氟乙酸鹽、膠原蛋白、人類α-凝血酶和U-46619。對各捐血人，進行促進劑濃度之試驗。
試驗過程：使用96-孔的微量滴定盤。將試驗物質以DMSO稀釋，及於每孔先加入2微升。加入178微升的血小板懸浮液，並將混合物於室溫預培養10分鐘。加入20微升的促進劑並立即開始以Spectramax，OD 405 nm進行測量。動力學係以各1分鐘測量11次來測定。在測量之間，將混合物震盪55秒。
1.e)纖維蛋白原耗竭血漿之血小板凝集
使用過去十天沒有接受任何影響凝血細胞凝集藥物之二種性別的健康自願者血液來測定血小板之凝集。將血液抽取至含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。
製備纖維蛋白原耗竭血漿：將檸檬酸化的全血以140克離心20 min，而得到低血小板的血漿。將低血小板血漿以1：25之比率與立止血(reptilase)(Roche Diagnostic,Germany)混合並小心地倒置。接著於水浴中以37℃培養10 min，接著直接於冰上培養10 min。將血漿/立止血混合物以1300克離心15 min，並得到上清液(纖維蛋白原耗竭血漿)。
血小板分離：將檸檬酸化的全血以140克離心20 min，而得到富含血小板的血漿。將四分之一體積的ACD緩衝液(44.8 mM檸檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸、74.1 mM葡萄糖和4 mM氯化鉀)加到PRP，並將混合物以1300克離心10分鐘。將血小板再懸浮於清洗緩衝液中並以1300克離心10分鐘。將血小板再懸浮於培養緩衝液中並調整至400000細胞/微升，及加入氯化鈣溶液至最終濃度為5 mM(稀釋度1/200)。
將含增高濃度試驗物質的等份(98微升的纖維蛋白原耗竭血漿及80微升的血小板懸浮液)於RT培養10分鐘，用於凝集作用之測量。隨後，於凝集測定儀中加入人類α凝血酶誘發凝集作用並於37℃以根據Born(Born,G.V.R.,Cross M.J.,The Aggregation of Blood Platelets；J. Physiol. 1963,168 ,178-195)之比濁法來測定。
計算抑制活性，係在有和無試驗物質的存在下，於添加促進劑後5分鐘內測定最大光透射之增加量(以%表示之凝集曲線的增幅)並計算抑制作用。使用抑制曲線計算抑制50%凝集作用之濃度。
1.f)洗滌血小板之刺激及流式細胞儀之分析
洗滌血小板之分離：由自願捐贈者以靜脈穿刺取得人類全血並轉置於含有檸檬酸鈉(1份檸檬酸3.8%+9份全血)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。將採血器以每分鐘900轉及4℃離心20分鐘(Heraeus Instruments,Germany；Megafuge 1.0RS)。小心地移出富含血小板血漿並轉置於50毫升的Falcon管。然後將ACD緩衝液(44 mM檸檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸、74.1 mM葡萄糖)加到血漿中。ACD緩衝液的體積相當四分之一的血漿體積。以2500 rpm及4℃離心十分鐘沉澱血小板。之後，小心地將上清液倒出並丟棄。將沉澱的血小板先小心地再懸浮於一毫升的清洗緩衝液中(113 mM氯化鈉、4 mM磷酸氫二鈉、24 mM磷酸二氫鈉、4 mM氯化鉀、0.2 mM乙二醇雙(2-胺基乙基)-N,N,N′N′ -四乙酸、0.1%葡萄糖)及然後以清洗緩衝液補充至與血漿量相等之量。重複清洗步驟。另外以2500 rpm及4℃離心十分鐘沉澱血小及然後小心地再懸浮於一毫升的培養緩衝液中(134 mM氯化鈉、12 mM碳酸氫鈉、2.9 mM氯化鉀、0.34 mM碳酸二氫鈉、5 mM HEPES、5 mM葡萄糖、2 mM氯化鈣及2 mM氯化鎂)並以培養緩衝液調整至每微升300000個血小板之濃度。
染色以及在有或無PAR-1拮抗劑之存在下以人類α-凝血酶刺激人類血小板：將血小板懸浮液以試驗物質或適當的溶劑於37℃預培養10分鐘(Eppendorf,Germany；Thermomixer Comfort)。於37℃及以500 rpm震盪下加入促進劑(0.5 μM或1 μM α-凝血酶；荷蘭Kordia,3281 NIH單位/毫克；或30微克/毫升的凝血酶受體活化胜肽(TRAP6)；瑞士Bachem)引發血小板活化。各於0、1、2.5、5、10及15分鐘時，取出一等份50微升並轉置於一毫升個別濃縮的CellFixTM 溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems,USA)。將其於黑暗中4℃培養30分鐘以固定細胞。以600克及4℃離心十分鐘使血小板沉澱。將上清液丟棄並將血小板再懸浮於400微升的CellWashTM (Becton Dickinson Immunocytometry Systems,USA)。將一等份100微升轉置於新的FACS管中。將1微升的血小板辨識抗體及1微升的活化狀態偵測抗體以CellWashTM 補足100微升之量。然後將此抗體溶液加到血小板懸浮液中並於黑暗中4℃培養20分鐘。染色後，另再加入400微升的CellWashTM 增加混合的體積。
使用抗人類糖蛋白IIb之螢光硫氰酸-結合抗體(CD41)(法國Immunotech Coulter；型號0649)辨識血小板。在抗人類糖蛋白P-選擇素之藻紅蛋白-結合抗體(法國Immunotech Coulter；型號1759)之幫助下，可測定血小板的活化狀態。P-選擇素(CD62P)係定域在靜態血小板之α-顆粒中。然而，在體外或體內刺激後，其可跨域至外質膜。
流式細胞儀及數據評估：以美國Becton Dickinson Immunocytometry Systems公司之FACSCaliburTM 流式細胞儀系統儀器分析樣本並評估及以CellQuest軟體第3.3版(Becton Dickinson Immunocytometry Systems,USA)輔助作圖。以CD62P-陽性血小板(CD41-陽性者)之百分率測定血小板活化程度。由各樣本計算10000 CD41-陽性者。
試驗化合物之抑制效用係經由促進劑活化作用有關的血小板活性減少量所計算。
1.g)使用平板流動室測量血小板凝集作用
使用過去十天沒有接受任何影響凝血細胞凝集藥物之二種性別的健康自願者血液來測定血小板之凝集。將血液抽取至含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。將檸檬酸化的全血以140克離心20分鐘，而得到富含血小板的血漿。將四分之一體積的ACD緩衝液(44.8 mM檸檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸、74.1 mM葡萄糖和4 mM氯化鉀)加到PRP，並將混合物以1000克離心10分鐘。將血小板懸浮於清洗緩衝液中並以1000克離心10分鐘。製備40%紅血球和60%洗滌血小板(200 000/微升)之混合物並懸浮於HEPES-tyrode緩衝液，用於進行灌注研究。使用平板流動室於流動的條件下測量血小板凝集(B. Nieswandt等人,EMBO J. 2001,20 ,2120-2130；C. Weeterings,Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2006,26 ,670-675；JJ Sixma,Thromb. Res. 1998,92 ,43-46)。將載玻片以100微升的人類α-凝血酶溶液(溶於Tris緩衝液)於4℃濕化至隔夜(不同濃度的α-凝血酶，例如10至50微克/毫升)及最使用2% BSA阻斷。
將重建的血液以恆定的流速通過凝血酶濕化的載玻片上(例如300/秒之剪應率)5分鐘並使用顯微攝影系統觀察和記錄。試驗化合物之抑制效用係形態上經由血小板凝集物形成減少來測定。另外，血小板活化之抑制可藉由流式細胞儀，例如經由p-選擇素表現(CD62p)(參見方法1. f)來測定。
1.h)使用平板流動室測定血小板凝集及活化(抗凝血液，膠原蛋白)
使用過去十天沒有接受任何影響凝血細胞凝集藥物之二種性別的健康自願者血液來測定流動條件下血小板之活化。將血液抽取至含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。
血小板活化之測量係使用平板流動室來進行(B. Nieswandt等人,EMBO J. 2001,20 ,2120-2130；C. Weeterings,Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2006,26 ,670-675；JJ Sixma,Thromb. Res. 1998,92 ,43-46)。載玻片以20微升的膠原蛋白懸浮液(膠原蛋白試劑：Horm,Nycomed)於4℃濕化至隔夜(不同濃度的第I型膠原蛋白，例如1-10微克/片)及最後使用2% BSA阻斷。
為了預防纖維蛋白凝塊形成，將經檸檬酸化的全血與Pefabloc FG(Pentapharm,最終濃度3 mM)混合，並添加CaCl2 溶液(最終Ca++ 濃度5 mM)，以恆定的流速通過塗覆膠原蛋白的載玻片上(例如1000/秒之剪應率)5分鐘並使用顯微攝影系統觀察和記錄。試驗化合物之抑制效用係形態上經由血小板凝集物形成減少來測定。另外，血小板活化之抑制可藉由流式細胞儀，例如經由p-選擇素表現(CD62p)(參見方法1.f)來測定。
1.i)使用平板流動室測定血小板凝集及活化(非抗凝血液，膠原蛋白)
使用過去十天沒有接受任何影響凝血細胞凝集藥物之二種性別的健康自願者血液來測定流動條件下血小板之活化。將血液抽取至不含任何抗凝血劑之中性採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中，並立即與Pefabloc FG(Pentapharm,最終濃度3 mM)混合以預防纖維蛋白凝塊形成。將溶於DMSO之試驗化合物與Pefablock FG同時加入及於無進一步培養下導入平板流動室中。血小板活化之測量係以形態測量或流式細胞儀於塗覆膠原蛋白的平板流動室中，如方法1.h)所述來進行。
2.)活體外分析 2.a)血小板凝集(靈長類，天竺鼠)
清醒或麻醉的天竺鼠或靈長類口服、靜脈內或腹腔內給予試驗物質之適當調配物治療。其他的天竺鼠或靈長類以相同方式給予對應媒劑治療作為對照。依照施用的模式，於不同時間以心臟或大動脈穿刺由深度麻醉的動物得到血液。將血液轉置於含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。將檸檬酸化的全血以140克離心20 min，而得到富含血小板的血漿。
於凝集測定儀中加入凝血酶受體促進劑(TRAP6,SFLLRN,50毫克/毫升；在各實驗中，對各動物物種測定濃度)誘發凝集作用並於37℃以根據Born(Born,G.V.R.,Cross M.J.,The Aggregation of Blood Platelets；J. Physiol. 1963,168 ,178-195)之比濁法來測定。
測量凝集作用係在添加促進劑後5分鐘，測定光透射之最大增加量(以%表示之凝集曲線的增幅)。給予的試驗物質在治療的動物中之抑制效用，係以對照動物的平均為基準，經由凝集作用之減少來計算。
除了凝集作用之測量外，血小板活化之抑制可藉由流式細胞儀，例如經由p-選擇素表現(CD62p)(參見方法1.f)來測定。
2. b)平板流動室中血小板凝集及活化測量(靈長類)
清醒或麻醉的靈長類口服、靜脈內或腹腔內給予試驗物質之適當調配物治療。其他的動物以相同方式給予對應媒劑治療作為對照。根據給藥的模式，於不同時間以靜脈穿刺由動物得到血液。將血液轉置於含有檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸+9份血液)作為抗凝血劑之採血器(Sarstedt,Nmbrecht,Germany)中。另外，非抗凝血液可用中性採血器來採取。在此二種情況中，皆將血液與Pefabloc FG(Pentapharm,最終濃度3 mM)混合以防止纖維蛋白凝塊形成。
在測量前，將經檸檬酸化的全血藉由添加CaCl2 溶液(最終Ca++ 濃度5 mM)進行再鈣化。將非抗凝血液直接導入平板流動室中進行分析。血小板活化之測量係以形態測量或流式細胞儀於塗覆膠原蛋白的平板流動室中，如方法1.h)所述來進行。
3.)體內分析 3. a)血栓模型
本發明化合物可於適合的動物物種之血栓模型中進行研究，其中凝血酶-引起的血小板凝集係經由PAR-1受體所媒介。適合的動物物種為天竺鼠及特別是靈長類(參照：Lindahl,A.K.,Scarborough,R.M.,Naughton,M.A.,Harker,L.A.,Hanson,S.R.,Thromb Haemost 1993,69 ,1196；Cook JJ,Sitko GR,Bednar B,Condra C,Mellott MJ,Feng D-M,Nutt RF,Shager JA,Gould RJ,Connolly TM,Circulation 1995,91 ,2961-2971；Kogushi M,Kobayashi H,Matsuoka T,Suzuki S,Kawahara T,Kajiwara A,Hishinuma I,Circulation 2003,108 Suppl. 17,IV-280；Derian CK,Damiano BP,Addo MF,Darrow AL,D’Andrea MR,Nedelman M,Zhang H-C,Maryanoff BE,Andrade-Gordon P,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003,304 ,855-861)。另外，可使用經PAR-3及/或PAR-4抑制劑預處理之天竺鼠(Leger AJ等人,Circulation 2006,113 ,1244-1254)或基因轉殖PAR-3-及/或PAR-4-剔除天竺鼠。
3.b)瀰漫性血管內凝血(DIC)情況中之凝血障礙及器官功能不全
本發明可於DIC模型中及/或適合的動物物種之敗血症中進行研究。適合的動物物種為天竺鼠及特別是靈長類，以及適合用於研究內皮媒介效應的小鼠和大鼠(參照：Kogushi M,Kobayashi H,Matsuoka T,Suzuki S,Kawahara T,Kajiwara A,Hishinuma I,Circulation 2003 ,108 Suppl. 17,IV-280；Derian CK,Damiano BP,Addo MF,Darrow AL,D’Andrea MR,Nedelman M,Zhang H-C,Maryanoff BE,Andrade-Gordon P,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003,304 ,855-861；Kaneider NC等人,Nat Immunol ,2007,8 ,1303-12；Camerer E等人,Blood ,2006,107 ,3912-21；Riewald M等人,J Biol Chem ,2005,280 ,19808-14.)。另外，可使用經PAR-3及/或PAR-4抑制劑預處理之天竺鼠(Leger AJ等人,Circulation 2006,113 ,1244-1254)或基因轉殖PAR-3-及/或PAR-4-剔除天竺鼠。
3.b.1)凝血酶-抗凝血酶複合物
凝血酶-抗凝血酶複合物(下文稱為“TAT”)為一種藉由凝集活化作用內生性形成凝血酶之方法。TAT係經由ELISA分析(Enzygnost TAT micro,Dade-Behring)來測定。血漿係由檸檬酸化的血液離心所得來。將50微升的TAT樣本緩衝液加到50微升的血漿中，短暫地震盪並於室溫培養15分鐘。將樣本抽氣過濾並以清洗緩衝液清洗孔槽3次(300微升/孔)。在清洗步驟之間吸抽培養盤以移除任何殘餘的清洗緩衝液。加入共軛溶液(100微升)並經混合物於室溫培養15分鐘。將樣本抽氣過濾並以清洗緩衝液清洗孔槽3次(300微升/孔)。然後加入呈色基質(100微升/孔)，將混合於黑暗中室溫下培養30 min，加入停止溶液(100微升/孔)，及然後以492 nm測量其顏色發展(Safire盤式判讀機)。
3.b.2)器官功能不全之參數
測量各種參數，將結果對各種內部器官因給予LPS之功能限制作圖，並可評估試驗物質之治療效用。將檸檬酸化血液，或，若需要，肝素鋰血液離心，並將此血漿用於測定參數。典型地係測量下列參數：肌酸酐、尿素、天門冬胺酸胺基移轉酶(AST)、丙胺酸胺基移轉酶(ALT)、總膽紅素、乳酸去氫酶(LDH)、總蛋白、總白蛋白及纖維蛋白原。該值係給予有關腎功能、肝功能、心血管功能及血管功能之資料。
3.b.3)發炎參數
由內毒素引發的發炎反應之程度可由血漿中發炎介子，例如介白素(1、6、8和10)，腫瘤凋亡因子α或或單核細胞趨化蛋白-1增加來驗證。就此，可使用ELISA或Luminex系統。
3.c)抗腫瘤活性
本發明化合物可於癌症模型中，例如免疫缺乏小鼠之人類乳癌模型來試驗(參照：S. Even-Ram等人,Nature Medicine ,1988,4 ,909-914)。
3.d)抗血管新生活性
本發明化合物可於體外和體內之血管新生模型進行試驗(參照：Caunt等人,Journal of Thrombosis and Haemostasis ,2003,10 ,2097-2102；Haralabopoulos等人,Am J Physiol ,1997,C239-C245；Tsopanoglou等人,JBC ,1999,274 ,23969-23976；Zania等人,JPET ,2006,318,246-254)。
3.e)血壓及脈波調節活性
本發明化合物可於體內模型中對其於動脈血壓和心率作用進行試驗。為此，大鼠裝有可植入無線電遙測裝置，並應用包含長期可植入傳感器/發射器裝置結合充液導管之電子資料獲取和儲存系統(Data Sciences,MN,USA)。發射器係植入腹腔中，且感應器導管係定位在下動脈中。可給予本發明化合物(例如口服或靜脈內)。治療前，測量未治療和治療過的動物之平均動脈血壓和心率，並確定其係在約131-142 mmHg至279-321拍/分鐘之範圍內。靜脈內給予PAR-1-活化胜肽(SFLLRN；例如劑量介於0.1至5毫克/公斤之間)。於不同的時間間隔和期間測量有和無PAR-1-活化胜肽及有和無本發明化合物之血壓和心率(參照：Cicala C等人,The FASEB Journal ,2001,15 ,1433-5；Stasch JP等人,British Journal of Pharmacology 2002,135 ,344-355)。
3 .f)血栓模型
另外適合用於測定本發明化合物效力之體內血栓分析係描述於Tucker EI,Marzec UM,White TC,Hurst S,Rugonyi S,McCarty OJT,Gailani D,Gruber A,Hanson SR：Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI.Blood 2009,113 ,936-944中。
4.)溶解度之測定 起始溶液(初始溶液)之製備：
精確稱取至少1.5毫克的試驗化合物置入附有螺旋蓋及隔膜之廣口10 mm螺旋V型瓶中(購自Glastechnik Grafenroda GmbH,Art.型號8004-WM-H/V 15μ)，加入DMSO至50毫克/毫升之濃度並將混合物旋轉30分鐘。
校正溶液之製備：
所需的吸量溶液步驟係以1.2毫升之96孔深孔盤(DWP)中於液體處理機器人之協助下進行。所用的溶劑為乙腈/水8:2之混合物。
製備校正溶液(儲存溶液)之起始溶液： 將833微升的溶劑混合物加到10微升的初始溶液中(濃度=600微克/毫升)，並將混合物均質化。從各試驗物質，於分開的DWP中製備成1:100稀釋液，並將這些稀釋液輪流均質化。
校正溶液5(600奈克/毫升)： 將270微升的溶劑混合物加到30微升的儲存溶液中，並將混合物均質化。
校正溶液4(60奈克/毫升)： 270微升的溶劑混合物加到30微升的校正溶液5中，並將混合物均質化。
校正溶液3(12奈克/毫升)： 將400微升的溶劑混合物加到100微升的校正溶液4中，並將混合物均質化。
校正溶液2(1.2奈克/毫升)： 將270微升的溶劑混合物加到30微升的校正溶液3中，並將混合物均質化。
校正溶液1(0.6奈克/毫升)： 將150微升的溶劑混合物加到150微升的校正溶液2中，並將混合物均質化。
製備樣本溶液：
所需的吸量溶液步驟係以1.2毫升之96孔DWP中在液體處理機器人之協助下來進行。將1000微升的PBS緩衝液pH 6.5加到10.1微升的儲存溶液中。(PBS緩衝液pH 6.5：稱取61.86克的氯化鈉、39.54克的磷酸二氫鈉及83.35克的1N氫氧化鈉水溶液置於1公升的標準燒瓶中，並以水補足至標記處，及將混合物攪拌約1小時。將500毫升的該溶液加到5公升的量瓶中，並以水補足至標記處。使用1N氫氧化鈉水溶液將pH調整至6.5。)
過程：
所需的吸量溶液步驟係於1.2毫升之96孔DWP中在液體處理機器人之協助下來進行。使用可調整溫度之震盪器，將此法所製備之樣本溶液於20℃及1400 rpm下震盪24小時。從些溶液中各取出180微升轉置於貝克曼同質異晶聚合物離心試管(Beckman polyallomer centrifuge tubes)中。將這些溶液以約223 000 x g離心1小時。由各樣本溶液中取出100微升的上清液並以PBS緩衝液6.5稀釋成1:10及1:1000。
分析：
將樣本以HPLC/MS-MS分析。試驗化合物係使用五點校正曲線來定量。溶解度係以毫克/公升來表示。分析順序：1)空白(溶劑混合物)；2)校正溶液0.6奈克/毫升；3)校正溶液1.2奈克/毫升；4)校正溶液12奈克/毫升；5)校正溶液60奈克/毫升；6)校正溶液600奈克/毫升；7)空白(溶劑混合物)；8)樣本溶液1:1000；9)樣本溶液1:10。
HPLC/MS-MS方法
HPLC：Agilent 1100、定量幫浦(G1311A)、自動取樣機CTC HTS PAL、脫氣機(G1322A)及管柱控溫器(G1316A)；管柱：Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm,25 μ；溫度：40℃；沖提劑A：水+0.5毫升甲酸/公升；沖提劑B：乙腈+0.5毫升甲酸/公升；流速：2.5毫升/分鐘；停止時間1.5 min；梯度：0 min 95% A,5% B；坡度(ramp)：0-0.5 min 5% A,95% B；0.5-0.84 min 5% A,95% B；坡度(ramp)：0.84-0.85 min 95% A,5% B；0.85-1.5 min 95% A,5% B。
MS/MS：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-Spray API介面；HPLC-MS初始分流器1:20；以ESI模式測量。
5.)以肝細胞測定體外清除
將新鮮的初代肝細胞於37℃總體積1.5毫升以修正的機器人(Perkin Elmer)於震盪下培養。培養基典型地係含有1百萬個活的肝細胞/毫升，大約1 μM基質及0.05 M磷酸鉀緩衝液(pH=7.4)。培養基中最終的乙腈濃度係1%。
於2、10、20、30、50、70及90分鐘後從培養機中抽出125微升之等份並轉置於96-孔過濾盤(0.45 μm低結合親水性PTFE；Millipore：MultiScreen Solvinert)。這些各含250微升的乙腈以停止反應。離心後，以MS/MS(典型地API 3000)分析濾液。
體外之清除係由物質降解之半衰期，使用下列方程式來計算：
CL’內因性 [毫升/(分鐘‧公斤)]=(0.693/體外t1/2[min])‧(肝重量[肝克重/公斤體重])‧(細胞數[1.1‧10^8]/肝重[克])/(細胞數[1.10^6]/培養基體積[毫升])
CL血液 係以下列方程式計算並無考慮游離部分(「非限制完全攪拌模型」)：
CL血液 完全攪拌[1/(h‧kg)]=(QH [1/(h‧kg)]‧CL’內因性 [1/(h‧kg)])/(QH [1/(h‧kg)]+CL’內因性 [1/(h‧kg)])
用於計算之物種專一性的外插因子係概述於下表中：
敘述最大可能的生物可利用性之Fmax 值-以肝萃取為基準-係如下所計算：
Fmax 完全攪拌[%]=(1-(CL血液 完全攪拌[1/(h‧kg)]/QH [1/(h‧kg)]))‧100
6.)體內藥物動力學之測定
體藥物動力學之測定係將試驗物質溶於不同的調配媒劑(例如血漿、乙醇、DMSO、PEG400等)或這些增溶劑之混合物，並以靜脈或經口投予小鼠、大鼠、狗或猴子。靜脈給藥可作為團注或輸注。給予的劑量係在0.1至5毫克/公斤之範圍內。血液樣本係於至高26小時的期間內在不同的時間以導管抽取或為宰殺的血漿。此外亦得一些器官、組織和尿液樣本。以於特別基質中所建立校正樣本定量測定試驗樣本中的物質。以乙腈或甲醇沉澱移除存在樣本中的蛋白質。隨後，以HPLC於2300 HTLC系統(Cohesive Technologies,Franklin,MA,USA)或Agilent 1200(Bblingen,Germany)上使用逆相管柱分離樣本。HPLC系統係經由渦輪離子噴灑界面與API 3000或4000三段四極質譜儀(Applied Biosystems,Darmstadt,Germany)連結。使用驗證的動力學評估程式評估血漿濃度對時間之作圖。
C.醫藥組合物之實施例
本發明物質可轉變為下列醫藥製備物。
錠劑： 組合物：
100毫克的實例1化合物、50毫克的乳糖(單水合物)、50毫克的玉米澱粉(天然的)、10毫克的聚乙烯基吡咯酮(PVP 25)(來自德國BASF)及2毫克的硬脂酸鎂。錠劑重212毫克，直徑8mm，曲率半徑12 mm。
製作：
將實例1化合物、乳糖及澱粉以5%溶液(m/m)的PVP水溶液製成顆粒。將顆粒乾燥及然後與硬脂酸鎂混合5分鐘。將此混合物以習用的壓錠機壓製(參見上述錠劑之形式)。
口服懸浮液： 組成：
1000毫克的實例1化合物、1000毫克的乙醇(96%)、400毫克的(美國賓州FMC之黃原膠)及99克的水。
100毫克的本發明化合物之單一劑量對應10毫升的口服懸浮液。
製作：
將Rhodigel懸浮於乙醇中，並將實例1化合物加到懸浮液中。攪拌下加入水。將混合物攪拌約6小時直到Rhodigel停止膨脹。
可靜脈給藥之溶液： 組成：
1毫克的實例1化合物、15克的聚乙二醇400和250克的注射用水。
製作：
將實例1化合物共同與聚乙二醇400在水中攪拌使其溶解。將溶液進行殺菌過濾(孔徑0.22μm)並於無菌條件下分散於熱殺菌輸注瓶中。將其以輸注塞和壓蓋封閉。

Claims (18)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙基，R2 為2-羥基乙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、2-乙氧基乙-1-基、環丙基或1-甲氧基環丙-1-基，R3 為下式之基團 其中*為與羰基基團連接之點，或其鹽類、溶劑化物或其鹽類的溶劑化物之一。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為R1 為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基或乙基，R2 為2-甲氧基乙-1-基、環丙基或1-甲氧基環丙-1-基，R3 為下式之基團 其中 *為與羰基基團連接之點，或其鹽類、溶劑化物或其鹽類的溶劑化物之一。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為R1 為三氟甲氧基，R2 為2-甲氧基乙-1-基或環丙基，R3 為下式之基團 其中*為與羰基基團連接之點，或其鹽類、溶劑化物或其鹽類的溶劑化物之一。
  4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵為與六氫吡啶環鍵結的苯基取代基和1,2,4-二唑-5-基取代基相互係為順位。
  5. 一種製備式(I)化合物或其鹽類、溶劑化物或其鹽類的溶劑化物之一的方法，其特徵為[A]將式(II)之化合物 其中R1 和R2 各自如申請專利範圍第1項中所定義與式(III)化合物反應 其中R3 係如申請專利範圍第1項中所定義，且X1 為鹵素或羥基或4-硝基苯氧基，或[B]將式(II)化合物於第一階段與氯甲酸4-硝基苯基酯反應及於第二階段與式(IV)化合物反應R3 -H (IV)其中R3 係如申請專利範圍第1項中所定義，或[C]將式(V)之化合物 其中R1 和R3 各自如申請專利範圍第1項中所定義，與式(VI)之化合物反應 其中 R2 係如申請專利範圍第1項中所定義，或[D]將式(Ia)之化合物 其中R1 和R2 各自係如申請專利範圍第1項中所定義，與0.8至1.1當量的間氯過苯甲酸反應，得到式(Ib)之化合物 其中R1 和R2 各自係如申請專利範圍第1項中所定義，或[E]將式(Ia)之化合物與2.0至3.0當量的間氯過苯甲酸反應，得到式(Ic)之化合物 其中R1 和R2 各自係如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，係用於治療心血管病症、血栓栓塞性病症及/或腫瘤病症。
  7. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物的用途係用於製造醫藥品供治療心血管病症、血栓栓塞性病症及/或腫瘤病症。
  8. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製造防止體外血液凝集之藥物的用途。
  9. 一種醫藥品，其包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物與惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑組合。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥品，係用於治療心血管病症、血栓栓塞性病症及/或腫瘤病症。
  11. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該藥物適用於治療人類和動物的血栓栓塞性病症。
  12. 一種防止體外血液凝集之方法，其特徵為加入一抗凝血量之如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物。
  13. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵 為R1 為三氟甲氧基，R2 為環丙基，R3 為下式之基團 其中*為與羰基基團連接之點，或其鹽類。
  14. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵為與苯基取代基相鍵結的碳原子具有S構型且與1,2,4-二唑-5-基取代基相鍵結的碳原子同樣具有S構型。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為{[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮，其具有下式 或其鹽類。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為{[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮，其具有下式
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為{[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮，其具有下式 或其鹽類。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為{[3-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基]六氫吡啶-1-基}(1,1-二氧化噻嗎啉-4-基)甲酮，其具有下式
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009014484A1 (de) 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022896A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
CA2851087C (en) 2011-10-07 2019-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5900182B2 (ja) * 2012-06-21 2016-04-06 セントラル硝子株式会社 α，α−ジフルオロ芳香族化合物の製造方法
JP6197348B2 (ja) * 2013-04-25 2017-09-20 セントラル硝子株式会社 α，α−ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004049A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharrmaceuticals

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5767144A (en) 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
WO1997036873A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6403612B2 (en) 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
CN1283252C (zh) 2001-10-15 2006-11-08 詹森药业有限公司 用于减少缺血性损伤的取代的4－苯基－4－(1h－咪唑－2－基)－哌啶衍生物
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2008504279A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
CA2571258A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008509910A (ja) 2004-08-10 2008-04-03 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
EP1705960A1 (en) 2005-03-21 2006-09-27 IEE INTERNATIONAL ELECTRONICS & ENGINEERING S.A. Electroluminescent lamp
WO2007038138A2 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2007210018A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20070213311A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US20070293529A1 (en) 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PL2227466T3 (pl) 2007-11-30 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Piperydyny podstawione heteroarylem
DE102009014484A1 (de) 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022892A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022897A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022895A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004049A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharrmaceuticals

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US20120135985A1 (en) 2012-05-31
JP2012528089A (ja) 2012-11-12

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