[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI449704B - 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物 - Google Patents

嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TWI449704B
TWI449704B TW102115012A TW102115012A TWI449704B TW I449704 B TWI449704 B TW I449704B TW 102115012 A TW102115012 A TW 102115012A TW 102115012 A TW102115012 A TW 102115012A TW I449704 B TWI449704 B TW I449704B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solution
methyl
trans
dihydroxy
epoxy
Prior art date
Application number
TW102115012A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201441228A (zh
Inventor
yuan yi Wang
Yu Kai Li
yu ting Su
Chia Chen Hung
Chi Hsiang Yao
Original Assignee
Everlight Chem Ind Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Everlight Chem Ind Corp filed Critical Everlight Chem Ind Corp
Priority to TW102115012A priority Critical patent/TWI449704B/zh
Priority to US14/165,813 priority patent/US8816084B1/en
Priority to CN201410140608.4A priority patent/CN104119348A/zh
Priority to JP2014083016A priority patent/JP2014214156A/ja
Application granted granted Critical
Publication of TWI449704B publication Critical patent/TWI449704B/zh
Publication of TW201441228A publication Critical patent/TW201441228A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物
本發明係關於一種嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物，尤指一種使用鹽酸有機溶液製備之嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物。
一般而言，於醫學領域中，具有不同晶型之化合物，其不同晶型之物理性質，如溶解度、溶解速率、穩定性、吸收力等亦不相同。因此，即便使用相同化合物，其效價亦隨其晶型而有所不同。是以，提供一具有穩定物性之化合物，亟其所需。
17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽(17-cyclopropylmethyl-3,14 β-dihydroxy-4,5 α-epoxy-6 β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan hydrochloride) 已被證實其可做為一鎮痛、利尿及止癢藥劑之有效活性成分。於習知技術美國專利證書號第7,803,942B2號中，已確知該嗎啡喃衍生物具有A型、B型、及C型三種晶型。然而，其製作方式繁瑣、冗長，且尚須提供各晶型之晶種才得以製備上述嗎啡喃衍生物之結晶物。再者，雖相較於非結晶之嗎啡喃衍生物，習知技術之嗎啡喃衍生物結晶之pH值變化相對低，但仍嫌不足。
是以，為最佳化該嗎啡喃衍生物之物性，並同時簡化其結晶物之製程，提供一新型嗎啡喃衍生物之結晶晶型及其製備方法，實有其所需。
本發明之主要目的係在提供一種新型嗎啡喃衍生物之結晶，俾能透過使用鹽酸有機溶液製備該嗎啡喃衍生物之結晶，以最佳化該嗎啡喃衍生物之物性，並同時簡化其製備流程。
為達成上述目的，本發明係提供一種17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型，在其X射線粉末繞射圖譜中，於2 θ位置為13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)處具有特徵峰。
於上述本發明之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型中，在該晶型X型之X射線粉末 繞射圖譜中，於2 θ位置為7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、及18.9°(±0.2°)處不具有特徵峰。
是以，不同於習知技術之結晶晶型，本發明所提供之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型於2 θ位置為13.6°(±0.2°)處具有一特徵峰，且於2 θ位置為7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、及18.9°(±0.2°)處不具有特徵峰。是以，晶型X型為一種新型嗎啡喃衍生物之結晶晶型。
本發明之另一目的係在提供一種新型嗎啡喃衍生物結晶之製造方法，其透過使用鹽酸有機溶液製備該嗎啡喃衍生物結晶，不須冗長製備流程及晶種，從而可簡化嗎啡喃衍生物結晶之製備流程。
為達成上述目的，本發明係提供一種17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型之製造方法，包括：(A)提供一第一溶液，其含有一有機溶劑以及一分散於該有機溶劑之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃；(B)將一鹽酸有機溶液加入該第一溶液中，以獲得一第二溶液；(C)濃縮乾燥該第二溶液以獲得一固體，該固體具有一17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型；其中，在該晶型X型之X射線粉末繞射圖譜中， 於2 θ位置為13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)處具有特徵峰。
於上述本發明之晶型X型之製造方法中，相較於習知之嗎啡喃衍生物鹽酸鹽結晶之製造方法，本發明不需藉由添加晶種，且無須長時間攪拌或靜置，整體製程時間僅需約1小時，是以，本發明之晶型X型之製造方法可有效縮短產品工時並簡化製程步驟。
於上述本發明之晶型X型之製造方法中，只要能夠有效分散、懸浮、或溶解該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃以形成一第一溶液，本發明並不特別限制步驟(A)之有機溶劑種類。舉例而言，於本發明之一態樣中，該有機溶劑可為一C1 -C5 醇類溶劑。較佳地，於本發明之一具體態樣中，該有機溶劑可為一甲醇。再者，只要可形成一第一溶液，本發明亦不特別限制步驟(A)之該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃之含量。舉例而言，於本發明之一態樣中，該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃於該有機溶劑中之含量可為0.001g/ml至0.1g/ml，較佳地，該含量可為0.01g/ml至0.05g/ml，更佳地，該含量可為0.02g/ml至0.04g/ml，但本發明並不僅限於此。
於上述本發明之晶型X型之製造方法中，只要可適當地與該步驟(A)之第一溶液形成一第二溶液，本發明 並不特別限制該步驟(B)所使用之鹽酸有機溶液，但較佳可為一無水鹽酸有機溶液，從而最佳化其製備流程。再者，本發明亦不特別限制該鹽酸有機溶液之種類。舉例而言，於本發明之一態樣中，該鹽酸有機溶液可為一含鹽酸之C2 -C10 醚類溶液、一含鹽酸之C1 -C5 醇類溶液、一含鹽酸之C2 -C10 酯類溶液、或其組合。較佳地，於本發明之一具體態樣中，該鹽酸有機溶液可為一鹽酸乙醚溶液、一鹽酸環戊基甲醚溶液、一鹽酸異丙醇溶液、一鹽酸乙酸乙酯溶液、或其組合，但本發明並不僅限於此。此外，於步驟(B)中，只要能與達到形成17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之目的，本發明並不特別限制該鹽酸有機溶液之鹽酸濃度。舉例而言，於本發明之一態樣中，該鹽酸有機溶液之鹽酸濃度可為0.1N至10N。較佳地，於本發明之另一態樣中，該鹽酸有機溶液之鹽酸濃度可為0.1N至6N。更佳地，於本發明之又一態樣中，該鹽酸有機溶液之鹽酸濃度可為0.5N至6N，但本發明並不僅限於此。
此外，於上述本發明之晶型X型之製造方法中，只要所形成之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽可溶於上述第二溶液中，本發明並不特別限制用於第一溶液之有機溶劑及用於鹽酸有機溶液之有機溶劑之種類。當所形成之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽 無法溶於該第二溶液中時，將可能無法透過後續濃縮乾燥等步驟製成含有上述本發明晶型X型之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽結晶物。再者，於選用上述有機溶劑時，較佳可選用可互溶之有機溶劑，以避免因有機溶劑無法互溶或互溶效果不佳導致17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽難以形成之結果。
再者，於上述本發明之晶型X型之製造方法中，只要能形成該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之結晶X型，本發明並不特別限制該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃及該鹽酸間之比例關係。舉例而言，於本發明之一態樣中，於該步驟(A)及該步驟(B)中，該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃及該鹽酸之莫耳比值可為0.9至1.2，但本發明並不僅限於此。
此外，於上述本發明之晶型X型之製造方法中，只要能形成所需之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃，任何習知製造方法皆可使用，本發明並不特別限制該嗎啡喃衍生物之製造方法。舉例而言，可使用美國專利證書號第6,323,212B1號所揭露之方法製造17-(環丙基甲 基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃，但本發明並不以此為限。
是以，根據上述本發明之晶型X型之製造方法即可以一簡易快速製程製備一17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之新型結晶晶型。
本發明之又一目的係在提供一種醫藥組成物，其包括上述之嗎啡喃衍生物之新型結晶。由於該新型結晶具有較穩定之物理化學特性，俾能最佳化該嗎啡喃衍生物之物性，從而獲得一性質穩定之醫藥組成物。
為達成上述目的，本發明係提供一種醫藥組成物，包括：一有效劑量之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型；以及一醫藥上可接受之載劑；其中，在該晶型X型之X射線粉末繞射圖譜中，於2 θ位置為13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)處具有特徵峰。
於上述本發明之醫藥組成物中，只要該醫藥組成物可達到所需之效果，本領域技術人員可根據其目的、所需功效等，調整所使用之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型之劑量，本發明並不特別以此為限。
於上述本發明之醫藥組成物中，各種醫藥上可接受之載劑皆可使用，例如水、乙醇、丙二醇(propylene glycol)、聚乙烯二醇(polyethylene glycol)、Polysorbate 80、甘油(glycerin)、大豆油(soybean oil)、乳糖(lactose)、綿白糖(white soft sugar)、蔗糖(sucrose)、山梨醇(sorbitol)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、玉米澱粉(corn starch)、明膠(gelatin)、聚葡萄糖(dextran)等，但本發明並不特別以此為限。較佳地，於本發明之一態樣中，該醫藥上可接受之載劑可為水、聚乙烯二醇、或其組合。
於上述本發明之醫藥組成物中，所述醫藥組成物更可包括一抗氧化劑、一增效劑、一界面活性劑、一黏結劑、一增厚劑、一等滲劑(isotonizing agent)、一助溶劑、一緩衝劑、一保存劑、一鹼、或其組合。舉例而言，該抗氧化劑之優選例子可包括水溶性抗氧化劑，如亞硫酸鹽(sulfite)、亞硝酸鹽(nitrite)、維生素C、硫醇衍生物、羥喹啉硫酸鹽(hydroxyquinoline sulfate)等；以及脂溶性抗氧化劑，如酚系化合物、脂溶性維他命、抗壞血酸酯(ascorbic acid ester)、正二氫癒創酸(nordihydroguaiaretic acid)、巰基苯並咪唑(mercaptobenzimidazole)等。該增效劑之優選例子可包括乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)及其鹽類、檸檬酸及其鹽類、卵磷脂(lecithin)等。該界面活性劑之優選例子可包括聚氧乙烯氫化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、失水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、失水山梨醇月桂酸酯(sorbitan laurate)、失水山梨醇棕櫚酸酯(sorbitan palmitate)、甘油油酸酯(glyceryl oleate)、甘油肉豆蔻酸酯(gylceryl myristate)、聚環氧乙烷月 桂基醚(polyoxyethylene lauryl ether)、聚氧乙烯壬酚醚(polyoxyethylene nonylphenyl ether)等。該黏結劑之優選例子可包括羥丙纖維素(hydroxypropylcellulose)、羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)、聚乙烯氫吡咯酮(polyvinyl pyrrolidone)、甲基纖維素(methyl cellulose)等。增厚劑之優選例子可包括阿拉伯膠(gum Arabic)、玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、黃原膠(xanthan gum)等。該等滲劑之優選例子可包括氯化鈉、右旋己六醇(D-mannitol)、木糖醇(xylitol)、葡萄糖(glucose)等。該助溶劑之優選例子可包括環糊精(cyclodextrin)等。該緩衝劑之優選例子可包括酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、馬來酸(maleic acid)、磷酸(phosphoric acid)、琥珀酸(succinic acid)、乳酸(lactic acid)、醋酸(acetic acid)、碳酸氫鈉(sodium hydrogencarbonate)、硼酸(boric acid)、硼酸鈉(sodium borate)、氧化鎂(magmesium oxide)、氫氧化鎂(magnesium hydroxide)等。該保存劑之優選例子可包括羥基苯甲酸甲酯(methyl paraoxybenzoate)、羥基苯甲酸乙酯(ethyl paraoxybenzoate)、羥基苯甲酸丙酯(propyl paraoxybenzoate)、羥基苯甲酸丁酯(butyl paraoxybenzoate)、氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)等。該鹼之優選例子可包括白石蠟脂(white petrolatum)、Witepsol、Plastibase、液態石蠟(liquid paraffin)等。
再者，本發明中所使用之「有效劑量」一詞係指每一活性成分可對所需主體達到治療效果之所需劑量。 有效劑量可依據投藥路徑、所使用之載劑、及其他藥劑而有所改變。
於上述本發明之醫藥組成物中，所述醫藥組成物可經由口服、非口服、噴霧吸入、局部、經直腸、經鼻、舌下、陰道、或經由植入型藥盒(implanted reservoir)等方式投藥。於此使用之「非口服」(parenteral)係指皮下注射、皮內注射、靜脈內注射、肌肉內注射、關節腔內注射、動脈內注射、關節液內注射、胸腔內注射、脊髓內注射、疾病部位內注射、及顱內注射或注入技術。
圖1A至1C係本發明實施例1至3之X射線粉末繞射圖譜。
圖2係本發明實施例4之X射線粉末繞射圖譜。
圖3係本發明實施例5之X射線粉末繞射圖譜。
圖4係本發明實施例6之X射線粉末繞射圖譜。
圖5A至5C係本發明比較例1至3之X射線粉末繞射圖譜。
《製備例》
如反應流程所示，係參考美國專利證書號第6,323,212 B1號內容製備所需之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二 羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃。
首先，如步驟1所示，係先製備一中間產物A。詳而言之，係將2.0 g納曲酮(Naltrexone)、1.07 g N-甲基苄胺(N-methylbenzylamine)、10 mg對甲苯磺酸(p -Toluene sulfonic acid monohydrate)、50 mL甲苯、及1 g苯甲酸置於反應瓶中以Dean Stark加熱迴流攪拌12小時。接著，將反應瓶中的甲苯蒸餾出30 mL後，停止加熱，使反應液降回室溫。依序將30 mL甲醇及0.4 g氰基硼氫化鈉(Sodium cyanoborohydride)加入反應瓶，攪拌6小時。濃縮上述反應液，再以100 mL二氯甲烷及100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液萃取該反應液。所獲得之水相層再經50 mL二氯甲烷萃取兩次。最後，合併有機層後以硫酸鈉乾燥並過濾濃縮以獲得一中間產物A之濃縮物。
接著，如步驟2所示，係以上述中間產物A製備一中間產物B。詳而言之，係將上述中間產物A之濃縮物、50 mL醋酸、20 mg 5% Pd/C(50% wet)加入高壓反應器，於3 bar氫氣、室溫下攪拌均勻。以矽藻土過濾該反應液後，並將濾液以氨水中和至pH 9.3。以100 mL二氯甲烷萃取該濾液兩次，合併有機層後以硫酸鈉乾燥過濾濃縮以獲得一中間產物B之濃縮物。
最後，如步驟3所示，係以上述中間產物B製備一目標產物。詳而言之，係將0.45g 3-(3-呋喃基)丙烯酸(3-(3-furyl)acrylic acid)、5 mL二氯甲烷、0.6 g甲醯氯(Oxalyl chloride)、15 mg N,N-二甲基甲醯胺，依序加入50 mL反應瓶中，於氮氣下攪拌2小時後濃縮，並將所獲得之濃縮物、中間產物B之濃縮物、20 mL四氫呋喃、以及10 mL純水，於室溫下混合並攪拌30分鐘。接著，再將3N氫氧化鈉水溶液1mL及5 mL甲醇加入反應瓶中，繼續攪拌1小時。所得之反應液以100 mL二氯甲烷萃取濾液兩次，並合併有機層後以硫酸鈉乾燥過濾濃縮。最後，將濃縮物以1.5%甲醇/二氯甲烷溶液進行管柱層析純化，即可獲得0.6 g目標產物17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃。
據此，根據上述製備例之方式，即可製備足量之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃以用於下述實施例中。
《實施例1至6》
首先，係將17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃分散於一甲醇溶劑中，並加入一無水鹽酸有機溶液以形成一第二溶液。接著，於攪拌15分鐘後濃縮乾燥該第二溶液以獲得一17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之結晶。實施例1至6之各組成含量係如表1所示。
請參考圖1A至1C，係分別為實施例1至3所獲得之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽之結晶之X射線粉末繞射圖譜。請參考圖2至圖4，係分別為實施例4至6所獲得之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基 -6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽結晶之X射線粉末繞射圖譜。於實施例1至6所獲得之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽結晶之X射線粉末繞射圖譜中，各實施例之主要特徵峰係如下表2所示。
如表2所示，實施例1至6所獲得之結晶與習知結晶晶型不同，其於2 θ位置為13.6°(±0.2°)處具有特徵峰，且於2 θ位置為7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、及18.9°(±0.2°)處不具有特徵峰。因此，本發明所獲得之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽具有一新型結晶，晶型X型。
《比較例1》
首先，係將14.3 g17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃分散於500 ml之二氯甲烷溶劑中，並加入30ml之1N 鹽酸乙醚溶液以形成一混合溶液。接著，於攪拌15分鐘後，於該混合溶液中係形成一沉澱物。過濾該沉澱物以獲得一固體，並於真空下乾燥所獲得之固體以得到11 g之白色固體。所獲得之白色固體係以X射線繞射儀分析，其結果如圖5A所示。
《比較例2》
比較例2係與比較例1大致類似，所不同處僅在於各組成成分含量之差異。首先，係將1.2 g17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃分散於125ml之二氯甲烷溶劑中，並加入1.6ml之1N鹽酸乙醚溶液以形成一混合溶液。接著，該混合溶液中係形成一沉澱物。過濾該沉澱物以獲得一固體，並於真空下乾燥所獲得之固體以得到0.9 g之白色固體。所獲得之白色固體係以X射線繞射儀分析，其結果如圖5B所示。
《比較例3》
首先，係將1.2 g17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃分散於36ml之乙醇溶劑中，並加入2.6ml之1N鹽酸水溶液以形成一混合溶液。接著，於攪拌15分鐘後濃縮乾燥該混合溶液以獲得一白色固體。所獲得之白色固體係以X射線繞射儀分析，其結果如圖5C所示。
如圖5A至5C所示，比較例1至3所製備之產 物並不具有結晶之特徵峰。意即，比較例1至3所形成之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽不具有結晶，為非結晶之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽。
《比較例4至6》
比較例4至6係引述美國專利證書號第7,803,942B2號參考例1至3所揭示之方法製備非結晶之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽。
《比較例7至9》
比較例7至9係引述美國專利證書號第7,803,942B2號實施例1至3所揭示之方法製備17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型A型。
《pH穩定性試驗》
首先，係將100mg之實施例1至3之晶型X型之結晶固體、以及比較例1至6之非結晶固體分別溶解於10ml之去離子水中。接著，以一酸鹼值測定計(pH meter，型號：Mettler Toledo MP 250)測量上述實施例及比較例所準備之溶液之pH值。測量結果如表3所示，其中，比較例4至9之非結晶及晶型A型之結果係為引述美國專利證書號第7,803,942B2號所揭示之結果。
如表3所示，不論是本發明比較例1至3所製備之非結晶之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽或是美國專利證書號第7,803,942B2號所揭示之非結晶之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之結果(比較例4至6)，其△pH皆遠大於本發明實施例1至3所製備之晶型X型之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽。再者，相較於美國專利證書號第7,803,942B2號所揭示之晶型A型之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之結果(比較例7至9)，本發明實施例1至3所製備之晶型X型之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基- 反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽亦具有較低之△pH，顯見其酸鹼值穩定性較為一致。
《光穩定性試驗》
首先，係將1mg之實施例1至3之晶型X型之結晶固體、及比較例1至3之非結晶固體各自獨立密封於一1 mL玻璃樣品瓶中。接著，於25℃、4700 LUX、30%濕度的條件下，照光5天。最後在以高效能液相層析法各自獨立分析上述實施例及比較例樣品之純度。分析結果如表4所示。
據此，由上述pH穩定性試驗及光穩定性試驗結果可知，本發明所製備之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型具有優異的穩定性，且相較於習知技術而言，不僅製程簡便且所需時間更短，是以，本發明 之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型及其製備方法俾能改善其物性，並同時簡化其製程。
《醫藥組成物配製例》
於本配製例中，係為配製用於軟性膠囊之醫藥組成物，然而，此僅為申請人所列舉一種醫藥組成物之配製方式，本發明並不僅限於此。
首先，係將40mg上述實施例所製備之晶型X型之結晶固體、以及0.1g硫代硫酸鈉溶解於2g去離子水。接著，再添加聚乙烯二醇(品名：Polyethylene glycol 400)使其總重為100g。據此，即可完成用於軟性膠囊之醫藥組成物。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
(該圖為一X射線粉末繞射圖譜故無元件代表符號)

Claims (10)

  1. 一種17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型，在其X射線粉末繞射圖譜中，於2 θ位置為13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)處具有特徵峰。
  2. 一種17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型之製造方法，包括：(A)提供一第一溶液，其係含有一有機溶劑以及一分散於該有機溶劑之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃；(B)將一鹽酸有機溶液加入該第一溶液中，以獲得一第二溶液；以及(C)濃縮乾燥該第二溶液以獲得一固體，該固體係具有一17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型；其中，在該晶型X型之X射線粉末繞射圖譜中，於2 θ位置為13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)處具有特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之晶型X型之製造方法，其中，於該步驟(A)中，該有機溶劑係為一C1 -C5 醇類溶劑。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之晶型X型之製造方法，其中，於該步驟(A)中，該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α- 環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃於該有機溶劑中之含量係為0.001g/ml至0.1g/ml。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之晶型X型之製造方法，其中，於該步驟(B)中，該鹽酸有機溶液係為一無水鹽酸有機溶液。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之晶型X型之製造方法，其中，於該步驟(B)中，該鹽酸有機溶液係為一含鹽酸之C2 -C10 醚類溶液、一含鹽酸之C1 -C5 醇類溶液、一含鹽酸之C2 -C10 酯類溶液、或其組合。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之晶型X型之製造方法，其中，於該步驟(B)中，該鹽酸有機溶液之鹽酸濃度係為0.1N至10N。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之晶型X型之製造方法，其中，於該步驟(A)及該步驟(B)中，該17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃及該鹽酸之莫耳比值係為0.9至1.2。
  9. 一種醫藥組成物，包括：一有效劑量之17-(環丙基甲基)-3,14 β-二羥基-4,5 α-環氧基-6 β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之晶型X型；以及一醫藥上可接受之載劑；其中，在該晶型X型之X射線粉末繞射圖譜中，於2 θ位置為13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)處具有特徵峰。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥上可接受之載劑係為水、聚乙烯二醇、或其組合。
TW102115012A 2013-04-26 2013-04-26 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物 TWI449704B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW102115012A TWI449704B (zh) 2013-04-26 2013-04-26 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物
US14/165,813 US8816084B1 (en) 2013-04-26 2014-01-28 Crystals of morphinan derivative, manufacturing method thereof, and pharmaceutical composition using the same
CN201410140608.4A CN104119348A (zh) 2013-04-26 2014-04-09 吗啡喃衍生物的结晶、其制造方法及使用其的医药组成物
JP2014083016A JP2014214156A (ja) 2013-04-26 2014-04-14 モルフィナン誘導体の結晶、その製造方法、およびそれを用いた医薬組成物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW102115012A TWI449704B (zh) 2013-04-26 2013-04-26 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TWI449704B true TWI449704B (zh) 2014-08-21
TW201441228A TW201441228A (zh) 2014-11-01

Family

ID=51358504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102115012A TWI449704B (zh) 2013-04-26 2013-04-26 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8816084B1 (zh)
JP (1) JP2014214156A (zh)
CN (1) CN104119348A (zh)
TW (1) TWI449704B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115181109A (zh) * 2021-04-02 2022-10-14 南京正大天晴制药有限公司 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114736210A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 伊诺药物研究(南京)有限公司 吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177438B1 (en) * 1993-07-23 2001-01-23 Toray Industries, Inc. Morphinan derivatives and pharmaceutical use thereof
EP1873158A1 (en) * 2005-04-06 2008-01-02 Toray Industries, Inc. Crystals of morphinan derivative and process for producing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172201T1 (de) * 1992-01-23 1998-10-15 Toray Industries Morphinan-derivate und medizinische verwendung
WO2004026834A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
AU2007270276A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Sk Chemicals Co., Ltd. Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same
TW200811160A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Astellas Pharma Inc Crystal of benzoxadiazole derivative
US8183256B2 (en) * 2007-06-22 2012-05-22 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
JP5648480B2 (ja) * 2008-10-24 2015-01-07 東レ株式会社 ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な錠剤
JPWO2011115173A1 (ja) * 2010-03-18 2013-07-04 興和株式会社 ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177438B1 (en) * 1993-07-23 2001-01-23 Toray Industries, Inc. Morphinan derivatives and pharmaceutical use thereof
EP1873158A1 (en) * 2005-04-06 2008-01-02 Toray Industries, Inc. Crystals of morphinan derivative and process for producing the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115181109A (zh) * 2021-04-02 2022-10-14 南京正大天晴制药有限公司 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
CN115181109B (zh) * 2021-04-02 2024-06-04 南京正大天晴制药有限公司 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014214156A (ja) 2014-11-17
TW201441228A (zh) 2014-11-01
US8816084B1 (en) 2014-08-26
CN104119348A (zh) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2982367B1 (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil
US10793536B2 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
US20040234593A1 (en) Diphenhydramine tannate compositions and methods of use
WO1999002158A1 (fr) Compositions medicinales stables, contenant des derives de 4,5-epoxymorphinane
CN101600426B (zh) 用于治疗肠道疾病的异山梨醇单硝酸酯衍生物
WO2023221825A1 (zh) 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20070286875A1 (en) Oral liquid loratadine formulations and methods
TWI449704B (zh) 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物
MX2012013328A (es) Composicion farmaceutica que contiene solifenacina.
WO2024021625A1 (zh) 一种普拉克索昔萘酸盐的晶型a及其制备方法
CN102344447B (zh) 一种盐酸莫西沙星一水合物晶型及其制备方法
EP2730575B1 (en) Crystal form i of salt of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and preparation method and use thereof
CA2453256A1 (en) Diphenhydramine tannate compositions and methods of use
JP6799648B2 (ja) 選ばれた処方物によるガランタミンの向上した脳バイオアベイラビリティおよび親油性プロドラッグの経粘膜投与
CN114671839A (zh) 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用
US6784315B2 (en) Stilbene derivative crystal and method for producing the same
CN105367622B (zh) 一种阿加曲班化合物
WO2022241983A1 (zh) 一种左酮咯酸的药物组合物及其制备方法
WO2013062497A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations
CN102532152B (zh) 4′-去甲表鬼臼毒素类化合物及其作为抗癌剂的药物用途
CN108299473B (zh) 铜与含有吡啶的苯并咪唑类化合物的配合物及其应用
JP6039849B1 (ja) アリピプラゾール含有内用液剤
CN103830169B (zh) 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法
US20220296715A1 (en) METHOD FOR PREVENTING PRECIPITATION OF INJECTABLE SOLUTION CONTAINING p-BORONOPHENYLALANINE
CN101613343A (zh) Ⅰ晶型、ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制备方法