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TWI310312B - Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration - Google Patents

Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration Download PDF

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TWI310312B
TWI310312B TW092130484A TW92130484A TWI310312B TW I310312 B TWI310312 B TW I310312B TW 092130484 A TW092130484 A TW 092130484A TW 92130484 A TW92130484 A TW 92130484A TW I310312 B TWI310312 B TW I310312B
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TW
Taiwan
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rti
compound
macular degeneration
compounds
active agent
Prior art date
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TW092130484A
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English (en)
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TW200423936A (en
Inventor
B Zeldis Jerome
Original Assignee
Celgene Corp
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Publication date
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Description

1310312 玟、發明說明： 本申請案主張2002年10月31曰申杜 τ明之美國臨時申請幸η〇 /422,899之權益，其内容已以^ ^ r^ 用之方式完全併入本文中。 【舍明所屬之技術領域】 本發明係有關治療、預防與處 i 候Hi ^ A 处理尹'斑變性（MD)及相關症 侯群之方法，其包括投與免疫調節 即性化合物，可單獨投藥 或併用已知療法。本發明亦有關醫 _ 别西柒組合物與投藥療程。 …之，本發明包括以免疫調節性化合物併用手術干預 或黃斑變性之其他標準療法之用法。 【先前技術】 2·1 黃斑變性之病理學 黃斑變性（MD)為一種經由傷害黃斑而破壞甲心視覺之 眼睛疾病。黃斑為視網膜之一部份，為—層主要位在眼球 内部之缚層神經細胞。視網膜中之神經細胞會 送至腦訊號，告訴腦部眼睛看到 ^ 月有句了什麼。黃斑接近眼球後 方之視網膜中心，動物用於聚焦在其面前之事物。得到清 楚之中心影像。視網膜之其餘部份提供側面（周邊）影像。 MD有兩種型式：萎縮（"乾型"）與滲出（”濕型”）。幻—
Eva, P., Eye, in Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 ed. 210-211 (2002)。9〇%患者為乾型。僅⑽為濕型。 然而’濕型患者中有高達9G%可能失明。DuB()sar，r 了 〇f Ophthalmic Nursing and Technology, 18 ： 60-64 (1998) 〇 黃斑變性造成有脈絡則、€之眼巾出現脈絡膜新血管形 成（CNVM)與/或視網臈色素上皮（RpE)幾何性萎縮。即^， 89178 1310312 A_C·，Surv. 0phthamol. 39 : 367_74 (1995)。脈絡膜小疣為 位在神經視網膜外之基底中之圓形白_黃色小點。1^〇=其 他症狀包括RPE剝離（PED)與黃斑下之盤狀結疤組織: Algvere, P.V., Acta Ophthalmol〇gica Scandinavica 80 : 136-143 (2002)。 脈絡膜新血管形成為一種與多種視網膜疾病有關之問題 ，但主要仍與MD有關。CNVM之特徵為自脈絡膜（緊臨視網 膜下方之富含血管組織層)長出異常血管，&伸至視網膜層 。此等新血管極為脆弱，容易破裂，造成血液與體液流: 視網膜層巾。當血管滲漏時，即會干擾精密之視網膜組織 ，造成視力受損。其症狀之嚴重性依CNVM大小及其接近 黃斑之程度而定。患者之症狀可能非常溫和，如：視力模 糊或視野扭曲，或更嚴重，如：中心盲點。 出現脈絡膜小疣且可能出現色素異常但沒有CNVM或幾 何性萎縮之患者通常診斷為與老化有關之黃斑變性（ARM) 。參見上述文獻。ARM與MD之組織病理學特徵為在RpE細 胞基底之布魯赫膜（Bruch's membrane)内部連續沉積一層 細粒物質。Sarks，J.P·，et al.，Eye 2 (Pt. 5) : 552-77 (1988) 。此等基底沉積物被認為是連續RPE吞噬作用或光受體外 層物貝產生之廢物累積結果。基底沉積物造成布魯赫膜增 厚及通透性降低。有假說認為，水通透性下降會損害營養 素交換、聚積水分及促進發展出軟的脈絡膜小疲與pED， 农後is·成RPE細胞委縮。參見上述文獻。然而，目前對arm 與MD病理學之整體了解並不完全’ c〇ur, M., et al., Drugs 89178 -6- 1310312
Aging 19 : 101-133 (2002)。 由於MD好發於老年，此族群成長快速，因此md成為重 大經濟與社會問題。黃斑為發展中國家6〇歲以上人口喪失 視力之最常見原因。黃斑變性使170萬名美國人喪失視力， 其他1100萬人處於危險狀態。DuBosar, R.，J. of Ophthalmic Nursing and Technology，18 : 60-64 (1998)。目前尚無已知 之 /α 療法。Rhoodhooft，J·，Bull. Soc. beige Ophtalmol. 276 :83-92 (2000)。因此，急需一種有效治療MDi方法。 2·2與老化相關之黃斑變性之治療法 直到目前為止，雷射光致凝結法為例行用於MD之唯一治 療法，其僅提供中度治療效果。雷射光致凝結法為一種雷 射手術，其利用集中光束燒灼小區域之視網膜及黃斑下方 之異常血管。燒灼造成結疤組織，密封血管，保持黃斑下 方免於滲漏。雷射光致凝結法僅對患有濕型M D之患者有效 。此外，雷射光致凝結法僅可供彼等患者中約13%選擇使 用。Joffe，L. et al_，International 0phthalm〇1〇gy CUnics % (2): 99-116 (1996)。雷射光致凝結法無法治癒濕smd，但 有時候會減緩或防止中心視力喪失。然而，若不加治療， 因濕型MD喪失之視力將會持續發展至患者之殘餘視力均 喪失。 雷射手術之最嚴重缺點為雷射會傷害黃斑中一些會與光 反應之神經細月包，導致一些視力喪失Q有時候，因；術造 成之視力喪失如同未處理時造成之視力喪失程度或更嚴重 。然而有些患者接受雷射手術後初期之視力變差，但可防 89178 -7- 1310312 止視力隨時間惡化。 菲特芬（Vertep〇rfin)近來已用於治療濕型md。c_，μ = al·，Drugs Aging 19: 101七3 (2〇〇2)。菲特芬為一種血 官阻斷性光反應性染料，係經由注射投藥。染料會移向造 成視力喪失之Α管，然後在氧之存在下被—道進入眼睛之 非燒灼性閃光活化。菲特芬主要經由脂蛋白送入血聚中。 =化之菲特芬產生極具反應性之短壽命之單—氧與反應性 乳自由基’造成新生血管内皮之局部傷害。結果造成血管 閉塞。已Θ受傷之内皮會透過脂質_氧化酶（白三稀）與環氧 化酶（類花生酸如：前列凝素）途徑釋出凝血劑原及血管活 性因子’造成血小板凝結、形成血纖維蛋白凝塊及血管收 縮:菲特芬似乎傾向累積在新生血管中，包括脈絡膜新生 血官。然而’動物模式顯示，菲特芬亦會累積在視網膜中 。因此’投與菲特芬可能連帶傷害視網膜結構，包括視網 膜色素上皮與視網膜之外核層。 、目前用於治療MD之另一種方法為藥物性抗血管擴增療 法 Cour，M.，et al·，Drugs Aging 19 : 1〇1]33 (2002)。然 而，第一種採用抗血管擴增劑：干擾素…之臨床試驗無法 有也α療MD，產生兩度副作用。Arch. : 865-72 (1997)。 玻璃體内注射去炎松（triamcin〇1〇ne)據稱可在猴子體内 抑制雷射所誘發之CNVM ’但無法在隨機試驗中阻止助患 者在一年内嚴重喪失視力。GilHes, Μχ·, et al.， aphthalmol· Vis· Sci_ 42 : S522 (2〇〇1)。許多其他抗血管擴 89178 1310312 ^ τκ物已達供MD患者使用之不同發展階段’包括血管抑制 性類固醇（例如：安克塔乙酸鹽（anec〇rtave acetate), Alcon 藥廄）及血管上皮生長因子（VEGF)抗體或其片段。Guyer, D-R-, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 ： S522 (2001) 。其中一種VEGF抗體為rhuFab。其他用於治療MD之新藥 物包括 EYE101 (Eyetech 藥廠）、LY33353 1 (Eli Lilly 藥廢） 、米瓦特（Miravant)與利賽特（RETISERT)植入劑（Bausch &
Lomb藥廠）’其可使類固酵滲入眼中達三年之久。 雖然用於治療MD與相關黃斑變性之新穎且有效療法已 在探討中’但仍沒有有效之治療法。因此，相關技藝上需 要一種有效治療MD之方法。 2.3免疫調節性化合物 已有人探討一種有能力藉由LPS刺激PBMC來強力抑制 TNF-α產生之化合物。l.G. Corral，et al.，Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1 107-1 1 13 (1999)。此等化合物稱 (Celgene公司）或免疫調節性藥物，其不僅可強力抑制 TNF-α ’而且亦顯著抑制LPS誘發產生單核細胞IL1 0與IU2 。LPS誘發之IL6亦受到免疫調節性化合物抑制，但僅部份 抑制。此等化合物為LPS所誘發IL10之強力刺激劑。參見上 述文獻。 【發明内容】 本發明包括治療與預防MD之方法，其包括對有此需要之 患者投與醫療或預防有效量之免疫調節性化合物或其醫藥 上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包 89178 1310312 合物或前藥。本發明亦包括處理MD之方法（例如：延長緩 f時間）’其包括對需要此處理之患者投與醫療或預防有效 里之免疫s周節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物 X a物立體異構物、籠形包合物或.前藥。 医f發明另—項具體實施例包括以免疫調節性化合物或其 醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠 7 I 〇物或剐藥，與其他適用於治療或預防md之藥劑組合 使用’如（但不限於）：類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧 化制、干擾素、黃。票吟素衍生物、生長激素、趨中性白血 球因子、新血管形成作用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列 腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物或抗血管擴增化 合物’或其組合。 本發明另一項具體實施例包括治療、預防或處理MD之方 法，其包括對有此需要之患者投與醫療或預防有效量之免 疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合 物、立體異構物、籠形包合物或前藥，與傳統上用於治療 或預防MD之療法組合，如（但不限於）：手術干預⑽如：雷 射光致凝結療法與光動力療法）。 本發明尚包括適用於治療 '預防與/或處理MD之醫藥組 口物單一單位劑型及套組，其包含免疫調節性化合物或 _上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、 籠形包合物或前藥。 【實施方式】 防MD之方法，其 本發明第一項具體實施例包括治療與預 89178 10- 1310312 包括對有此需要之患者（例如：哺乳動物如：人類）投與醫 療或預防有效量之免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之 鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥 。本發明尚有關治療或預防特異型MD及相關症狀之方法， 包括（但不限於）·萎縮型（乾型）MD、滲漏型（濕型）MD、與 老化有關之黃斑變性（ARM)、脈終膜新血管形成（cnvm)、 視網膜色素上皮剝離（PED)及視網膜色素上皮萎縮（RpE)。 本文所採用術語”黃斑變性”或”MD”包括不論患者年齡之 所有κ斑變性疾病，但有些黃斑變性疾病較常見於某些年 齡層。其包括（但限於）··貝斯特疾病（Bestisdisease)或印黃 型（最常見於約7歲以下患者）；斯塔加特症（Stargardt，s disease)、幼年型黃斑營養障礙或基底黃斑（最常見於約^至 約20歲患者）；貝爾氏症（Behrisdisease)、索斯比症 disease)、道尼氏症（D〇yneis disease)或蜂巢狀營養障礙（最 常見於約30至約50歲患者）；與老化有關之黃斑變性（最常 見於約6 0歲或以上患者）。 MD之原因包括(但不限於)：遺傳、物理性創傷、疾病如 :糖尿病、營養不良與感染，如：細_感染（例如：麻瘋， 特定言之ENL)。 本發明另一項具體實施例包括處理MD之方法，其包括對 需要此等處理之电、去將愈箱H 女士 4曰 、 ， 心/、預防有效1之免疫調節性化合物 或八醬浓上可接丈之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物 、籠形包合物或前藥。 本發明另-項具體實施例包括一種醫藥組合物，其包含 89178 •11· 1310312 免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水 合物、立體異構物、籠形包合物或前藥，及視需要選 載劑。 本發明亦包括單一單位劑型’其包含免疫調節性化合物 或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物 、籠形包合物或前藥，及視需要選用之載劑。 本發明另-項具體實施例包括一種套組，其包括：包含 免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水 合物、立體異構物、籠形包合物或前藥之醫藥組合物。本 發明尚包括包含單一單位劑型之套組。本發明所包括之套 組可再包含其他活性劑。特定套組包含適用於檢測或診斷 MO之安斯樂網格（Ainsier gdd)。 在不受理論限制下，咸信某些免疫調節性化合物與其他 可用於治療MD症狀之醫藥可依互補或促效之方式治療或 處理助。因此，本發明—項具體實施例包括治療、預防盘 /或處理MD之方法，其包括對有此等需要之患者投與醫療 或預防有效量之免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之趟 類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥： 與醫療或預防有效量之第二活性劑。 第二活性劑實例包括(但不限於)傳統用於治療或預防 MD之藥劑，如：類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧化劑' 干擾素、黃。票吟素衍生物、生長激素、趨中性白血球因子 、新血管形成作用之調節劑、抗_VEGF抗體、前列腺素、 抗生素、植物雌激素、、消炎化合物或抗▲管擴增化合物， 89178 •12· 1310312 及其他可見於例如：Physician's Desk Reference 2003中之 樂劑。第二活性劑之特定實例包括（但不限於）菲特芬、普 利停（pudytin)、血管抑制性類固醇、化心讣、干擾素々a、 整合素、抗氧化劑與己酮可可鹼。 本發明亦包括醫藥組合物、單一單位劑.型及套組，其包 含免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、 水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥與第二活性劑。 :如.套組可包含本發明化合物與類固醇、光敏化劑、整 口素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤素衍生物、生長激素、 趨2性白血球因子、新血管形成作用之調節劑、抗_νΕ〇ρ 抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物或抗 血官擴增化合物，或其組合，或其他可解除或減輕md症狀 之樂物。 咸信，特定免疫調節性化合物可減低或消除與投與治療 ^之藥劑有關之副作用，以提高對患者之投藥量及/或提 高患者之適應性/因此，本發明其他具體實施例包括一種 逆轉、減輕或避免MD患者與接受第二活性劑之投藥有關之 田]作用’其包括對有此等需要之患者投與醫療或預防有效 置之免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物 、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥。 如本文中其他部份所討論，症狀可採用手術干預法治 療如（但不限於）：光或雷射療法、放射療法、視網膜色 素上皮移植及網膜中心移位。在不受理論限制下，咸信， 由此等傳統療法與免疫調節性化合物組合使用之有效性極 89178 •13· 1310312 ° 口此，本發明包括一種治療、預防盥/ _ 法，其包括在 |預防與/或處理難之方 間或之後投一 巧物性療法之刚、期 、免疫調郎性化合物或其醫荜上 、溶合物、水合物、立體異構物、籠开/包：u 4.1纽料包合物或河樂。 本發明所採用> & Λ 立體昱構性之#广 括消旋性、高立體異構性或純 、溶:物=調節性化合物及其醫藥上可接受之鹽類 “物水合物、立體異構物、籠形包合 適用於本發明之化合物為分子 ^市車乂 分子。 ’、、、蛋白吳、肚、寡核芽酸、寡醣或其他大 =採用且除非另有說明，否則術語”純立體異構性” 丸組成中包含化合物一 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 構物且實質上不含該化 ° 纟體異構物。例如：具有-個對掌性中心之 =物之純立體異構物組成實質上不含該化合物之相對對 U㈣二： 化合物之純立體異構物 ，’成貫質上不3該化合物之其他非對映異構物。典型之純 立體異構性化合物包含約8〇重量％以上該化合物之置中— 種立體異構物’及約2〇重量％以下該化合物之其他：體異 構物，更佳為約9G重量％以上該化合物之其中_種立體異 構物’及約10重篁％以下該化合物之其他立體異構物，甚 至更佳為約95重量％以上該化合物之其中一種立體異構物 ’及約5重量％以下該化合物之其他立體異構物。最佳為約 97重量％以上該化合物之其中—種立體異構物，及約3重量 89178 _ 14· 1310312 %以下該化合物之其他立體異構物。 指= = =:有說明，否則術語”高立體異構性，， 構物，較佳為之其中-種立體異 合物之其中—種立㈣ 更“約8〇重量％以上該化 丹〒種立體異構物。 :::知用且除非另有說明，否則術語"純對映異構性" i I 個對掌性中心之化合物之純立體異構性組成。.同 二土呵對映異構性"指具有-個對掌性中心之化合物之 咼立體異構性組成。 本文所才木用且除非另有說明，否則術語„免疫調節性化合 物"或"IMiDSTM”（⑶洲公司，NJ)包括可顯著抑制響_α 、LPS所誘發之單核細胞IL1_旧2及部份抑制江6產生之 小型有機分子。特異性免疫調節性化合物說明如下。 TNF-α為一種由巨噬細胞及單核細胞在急性發炎時產生 之發炎細胞素。TNF-oc負責細胞中多種訊號反應。在不受 理論限制下，特異性免疫調節性化合物之生物效應為減少 TNF_〇t合成。特異性免疫調節性化合物可加強TNF-amRNA 降解。 在不受理論限制下，本發明所使用之免疫調節性化合物 亦可為T-細胞之強力共同刺激劑，可隨劑量變化大幅提高 細胞增殖作用。免疫調節性化合物亦對CD8 + T細胞亞群比 對CD4 + T細胞亞群具有更大之共同刺激效應。 免疫調節性化合物之明確實例包括（但不限於）：經取代 之苯乙浠之氰基與羧基衍生物，如：彼等揭示於美國專利 89178 •15· 1310312 5,929，117中者；l氧代_2_(2,6_二氧代_3_氟六氫卩比啶 -3-基）異吲哚啉與丨，3_二氧代_2_(2,6_二氧代_3_敗六氫吡啶 3-基）異㈣琳，如：彼等揭*於美國專利案_· 5,874,448 與M55,476中者；經四取代之2_(2,6_:氧代六氫基） 小氧代異吲哚啉，其說明於美國專利案η〇· 5,798,368 ;卜 #代^ 1，3 一氧代_2_(2,6-二氧代六氫吡啶_3_基）異吲哚㈡木 (J如利竇邁（thalidomide)之4_甲基衍生物與EM」2)， 包括（但不限於）：彼等揭示於美國專利案5,635,5 17與 6,403’613中者；吲哚環之4_或5_位置經取代之丨_氧代與丨，％ 二氧代異吲哚啉（例如：4_(4_胺基_丨，3_二氧代異吲哚啉-2_ 基）-4-胺甲醯基丁酸）’其說明於美國專利案η〇· 6,38〇,239 ;2-位置經2,6-二氧代-3-羥基六氫吡啶-5-基取代之異吲哚 琳-1-酮與異吲哚啉义、二酮（例如：2_(2,6_二氧代·3_經基 •5-氟六氫吡啶-5-基）-4-胺基異吲哚啉-1-酮），其說明於美 國專利案no. 6,458,810 ; —種非多肽環狀醯胺，其揭示於 美國專利案nos. 5,698,579與5,877,200 ;沙利竇邁之類似物 與衍生物’包括水解產物、代謝產物、衍生物與前體，如 彼等揭示於美國專利案nos. 5,593,990、5,629,327與 6,071，948(頒與0'八11^〇)中者；胺基沙利竇邁及其類似物、 水解產物、代謝產物、衍生物與前體與經取代之2 _(2 6 -二 氧代六氫吡啶-3-基）酞醯亞胺與經取代之2-(2,6-二氧代六 氫吡啶-3-基）-1-氧代異吲哚，如彼等說明於美國專利案n〇s 6,281，230與6,316,471中者；及異吲哚亞胺化合物，如：彼 等說明於美國專利申請案no. 09/972,487 (2001年10月5日 89178 -16- 1310312
申請）、美國專利申請案no. 10/032,286 (2001年12月21日申 請）與國際申請案No. PCT/US01/50401(國際公告案N〇 WO 02/059106)中者。本文所指明之各專利案與專利申請案之 揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。免疫調節性化 合物不包括沙利竇邁。 其他明確之免疫調節性化合物包括（但不限於）：苯並環 經胺基取代之1-氧代-與1，3二氧代_2_(2,6_二氧代六^比口定 -3-基）異吲哚啉，其說明於美國專利案⑽.5,63 5,5丨7，其揭
構式I :
其中X與Y中之一為C=0， 且R2為氫或低碳數烷基，特定言 1，X與y中另一個為c=〇或ch2， 特定言之甲基。明確之免疫調節 性化合物包括（但不限.於）：
-3-基）_4 —胺基異吲哚啉； 氣代六氫吡啶-3_基）胺基異吲哚啉； ，代六氫吡啶-3-基）_6_胺基異吲哚啉； 虱代六氫吡啶基）-7-胺基異吲哚啉； 氧代六氫吡啶-3-基）-4-胺基異吲哚
口朵琳。 氧代六氫吡啶_3-基）-5-胺基異吲 89178 -17- 1310312 其他明確之免疫調節性化合物屬於一種經取代之2_(2,6_ 一氧代六氫P比咬_ 3 -基）|太醯亞胺與經取代之2 - ( 2，6 -二氧代 六氫"比咬基）-1-氧代異吲哚，如：彼等說明於美國專利案 _· 6,281，230 ; 6,316,471 ; 6,335,349 ;與 6,476,052與國際 專利申請案No_ PCT/US97/13375(國際公告案No. WO 98/03 5 02)中者，其揭示内容分別以引用之方式完全併入本 文中°此類代表性化合物如下式：
”中R為氫或甲基。另一項具體實施例中，本發明包括 此等化合物之純對映異構型（例如：純光學性（R)或（s)對映 異構物）之用途。 八他明確之免疫調節性化合物屬於一種異吲哚亞胺類， 八揭示於美國專利申請案nos.丨0/032,286與，及 國際申請案No· PCT/us〇1/5〇4〇1(國際公告案N〇 w〇 89178 -18- 1310312 〇2/〇591〇6) ’其揭示内容已分別以引用之方式完全併入本 文中。其代表性化合物如下式n : 0
與其面藥上可接丈之鹽類、水合物、溶合物、籠形包合 物、對映異構物、非對映異構物、消旋物與其立體異構物 之混合物，其中： X與Y中之一為c=0，另一個為CH2或c = 〇; R1 為 HKCVCs)烧基、（C3-C7)環;1¾ 基、（c2_C8)稀基、（c2_C8) 块基、苯甲基、芳基、（C0-C4)烧基-(CrCd雜環烷基、（c〇_c4) 烷基-(c2-c5)雜芳基、C(0)R3、C(S)R3、c(〇)〇r4、（Ci_c8) 烧基 _n(r6)2、（Ci-Cs)烧基-〇R5、（Ci-c8)烧基 _c(o)or5、 C(0)NHR3、C(S)NHR3、C(0)NR3R3’、C(s)NR3R3_、或(C丨-c8) 烷基-0(C0)R5; R2為H、F、苯甲基、（CrCs)炫基、（C2_c8)烯基，或（C2-C8) 炔基； R3與R3,分別獨立為（Ci-Cs)炫基、（C3-C7)環烷基、（C2-C8) 烯基、（c2-c8)炔基、笨甲基、芳基、（c0-c4)烷基-(CVCd 雜環烷基、（C〇-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、（C〇-C8)烷基-N(R6)2 、（C^-CO烷基-OR5、（Ci-C8)院基-C(0)〇r5、（Cl_c8)烷基 -0(C0)R5 或 C(0)0R5 ; R4為（Ci-Cs)烧基、（C2-C8)稀基、（C2-C8)炔基、（CVC4)炫 89178 -19- 1310312
基-OR5、笨甲基、 (C〇-C4)燒基 _(C2_C R為（C1-C8)院基 芳基或（C2_C5)雜芳 芳基、（C〇-C4)境 5)雜芳基； 基-(CrCd雜環烷基或 ' (C2-C8)烯基 基； (C2_C8)炔基、苯甲基、 每次出現之R6分別獨立為H、 、（C2_C8)炔基、苯甲基、芳基、卜匕）烧基、（C2-C8)烯基 基-C(0)0_R^ r6基 ：(C:C5)雜芳基或(C〇-C8)烷 η為。或1;且―成雜環烧基； *代表對掌性碳中心 之式11化合物中，當為0時，則為（c3-c7)環炫基、 (c2_c8)烯基、（c2_c8)炔基、苯甲基、芳基、（c〇_c4)烧基 -(q-D雜環烧基、（c〇_c4)烧基_(CVC5)雜芳基、c(〇)r3、 C(0)0R、（Ci-Cs)烷基-N(R6)2、（C^-Cg)烷基-OR5、（C^-Cs) 烷基-C(0)0R5、C(S)NHR3、或（c 丨 _c8)烷基 -0(CO)R5 ； R2為H或（CVCs)烷基；且 R 為（Ci-Cs)烧基、（C3-C7)環烧基、（c2-C8)烯基、（C2-C8) 炔基、笨甲基、芳基、（C0-C4)烷基-(Ci-CJ雜環烷基、（c0-c4) 烷基-(c2-c5)雜芳基、（c5-c8)烷基-N(R6)2 ; (c〇-c8)烷基 -NH-C(0)0-R5 ; (CVCs)烷基-OR5 ; (CVCs)烷基-C(0)〇R5 ;(Ci-Cs)烷基-0(C0)R5或C(0)OR5 ’其他代號如上述相同 定義。 其他明確之式II化合物中，R2為Η或（Cl-C4)烷基。 其他明確之式π化合物中’ R1為（Ci-Cs)烧基或本曱基。 其他明確之式II化合物中’ Rl為H、（Ci-CsM完基、笨曱基 89178 -20· 1310312 、CH2〇CH3、CH2CH2OCH3 或
式II化合物之另一項具體實施例中，R1為 R7 R7
其中Q為Ο或S，每次出現之R7分別獨立為Η、（Ci-C8)烷基 、苯甲基、CH2OCH3 或 CH2CH2OCH3。 其他明確之式II化合物中，R1為C(0)R3。 其他明確之式II化合物中，R3為（C()_C4)烷基-(C2-C5)雜芳 基、（C1-C8)烷基、芳基或（C(3_C4)烷基_〇R5。 其他明確之式Π化合物中，雜芳基為吡啶基、呋喃基或 p塞吩基。 其他明確之式II化合物中，R1為C(0)OR4。 其他明確之式11化合物中，C(0)NHC(0)之Η可被（c「c4) 烧基、芳基或苯曱基置換。 /、他明確免疫調節性化合物屬於一種異吲哚亞胺類，其 "·厂、；美國專利申請案n0. 、國際公告案w〇 98/5417G與美國專利案Nq· 6,395,754，其揭示内容已分別 、 方式元王併入本文中。代表性化合物如式η I :
ΠΙ 89178 •21· 1310312 與其醫藥上可接受之鹽類、水合物、溶合物、籠形包合 物、對映異構物、非對映異構物、消旋物與其立體異構物 之混合物，其中： X與γ中之一為C = 〇,另一個為ch2或c = 〇， R為 Η或 CH2OCOR，； ⑴各R、R、R或R4分別獨立鹵基、1至4個碳原子之烷 基或1至4個碳原子之烷氧基或（ii)Rl、R2、尺3或民4中之一為 确基或-NHR5,其餘Ri、r2、r^r4為氫； R為氫或1至8個碳原子之烷基； R6為氫、1至8個碳原子之烷基、笨並基、氯或氟； RI為 R7-CHR10-N(R8R9); R7為間伸苯基或對伸苯基或_(CnH2n)_，其中數值為〇 至4 ; 9各R8與R9分別獨立為氫或1至8個碳原子之烷基，或尺8與 R共同形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或_Ch2ch2[x] XiCH2CH2，其中[x]x^_0_、-suh_ ; R〇為氫、1至8個碳原子之烷基或苯基；及 *代表對掌性碳中心。 最佳免疫調節性化合物為4_(胺基）_2_(2,6_二氧代（3_六氫 匕定基））-異吲哚啉_丨，3-二酮與3-(4-胺基_卜氧代-1,3-二氫-異引嗓-2-基）_六氫吡啶_2,6_二酮。該化合物可經由標準合 成去製得（參見例如：美國專利案No. 5,635,5 1 7，其揭示内 以弓丨用之方式完全併入本文中）。4-(胺基）-2-(2,6 -二氧 代（3-六氳吡啶基異吲哚_i，3_二酮（actimidtM)之化學結 89178 •22· 1310312 構式如下：
j-(4-胺基小氧代_u… —虱-異吲也。宜 > 酮（REVIMIDtm)之介風 u *_2_基）-，、虱吡啶_2,6- 之化孥結構式如下：
本發明化合物可自商品購 揭示之方法製備。此外 二案或專利公告案所 成法合成或制已知之解 ^化合物可進行不對稱合 成有機化學技術製備析劑或對掌性管柱及其他標準合 本文所採用且除非另有說 ％, 公則術-醫藥上可接受之 鹽類''包括該術語所提及化人妝 一 〇物之無t性酸與鹼加成鹽類 。可接受之無毒性酸加成鹽類包括彼等衍生自相關技藝已 知之有機與無機酸或鹼之鹽類， 、磷酸、硫酸、曱磺酸、乙酸、 包括例如：鹽酸、氫溴酸 酒石酸、乳酸、琥珀酸、 檸棣酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸（ac〇nitic acid) 、水楊酸、酞酸、雙羥萘酸、庚酸，等等。 呈酸性質之化合物可與多種醫藥上可接受之鹼形成鹽類 。可用於製備此等酸性化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽 類之驗為彼等可形成無毒性驗加成鹽類者，亦即含有醫藥 89178 -23- 1310312 上可接文之陽離子之鹽類，如：（但不限於）鹼金屬或鹼土 金屬鹽類，特定言之約、鎂、納或卸鹽類。合適之有機驗 類包括（但不限於）：N，N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、 膽驗、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖胺（N-甲基葡糖胺）、 離胺酸與普魯卡因。 本文所採用且除非另有說明，否則術語"前藥π指可於生 物條件(活體内或活體外)下水解、氧化或進行其他反應以 產生母化合物之該化合物之衍生物。 前藥實例包括（但不限於）：包含可生物水解之部份基團 ，如.可生物水解之醯胺類、可生物水解之酯類、可生物 水解之胺甲酸S旨類、可生物水解之碳酸㈣、可生物水解 之脲類及可生物水解之磷酸酯類似物之免疫調節性化合物 之衍生物。其他前藥實例包括包含_Ν〇、_Ν〇2、_〇ν〇或 -ΟΝ〇2 «卩伤基團之免疫調節性化合物之衍生物。該等前藥 主要採用習知之方法製備，如彼等說明於丄Burger，s
Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編輯，第 5版，1995)，與 Design 〇f pr〇drugs (H. Bundgaard編輯 ’ Elselvier，New Y〇rk 1985)中者。 本文所採用且除非另有說明，否則術語，，可生物水解之醯 胺類”、可生物水解之酯類"、"可生物水解之胺甲酸酯類" 、”可生物水解之碳酸酯類"、”可生物水解之脲類，，與，，可生 物水解之染I 類分別指化合物之醯胺、酯類、胺甲酸酯 類、碳酸酯類、脲類或磷酸酯類，該化合物：丨）不會干擾 化合物之生物活性，但賦與化合物有利之活體内性質，如 89178 -24- 1310312 •吸收性、作用持續期或作用開始時間；或2)無生物活性 ，但可於活體内轉化成生物活性化合物。可生物水解之酯 類實例包括（但不限於）：低碳數烷基酯類、低碳數醯氧^ 烷基酯類（如：乙醯氧曱酯、乙醯氧乙酯、胺基羰基氧甲酯 、特戊醯氧甲酯、特戊醯氧乙酯）、内酯基酯（如：酞基酯 與硫代酞基酯）、低碳數烷氧醯氧烷基酯（如：曱氧羰基^ 甲酯、乙氧羰基氧乙酯與異丙氧羰基氧乙酯）、烷氧烷基酯 膽鹼知與醯胺基烷基酯（如：乙醯胺基甲酯）。可生物水 解之醯胺貫例包括（但不限於广低碳數烷基醯胺、胺基 酸醯胺、烧氧醯基醯胺與貌基胺基烧基裁基醯胺。可生物 水解之胺甲酸醋之實例包括(但不限於)：低碳數烷基胺類 上取代之乙—胺、胺基酸、經烧基胺類、雜環與雜芳香 胺類與聚趟胺類。- 咸了解，若所示之結構式與所指定之名稱不符時，以所 出L之=構式為主。此外，若結構式之立體化學或結構式 之 °卩份未以例如：粗線或卢綠矣-吐 踝次虛線表不時，該結構式或結構 ^ °卩份將包括其所有立體異構物。 4-2活性豳丨 弟：活性劑可與免疫調節性化合物共同用於 與組合物中。較佳具體實 月方法 除黃斑成浐、广，十 弟—活性劑可抑制或解 '又貝病症，產生抗血管擴辦作用-¾、#火a # 使患者舒適。 …曰作用或4炎效應’或確 光敏化劑、 、生長激素 =:活性劑實例包括(但不限於）：類固醇 整-…抗氧化劑、干擾素十票呤素衍生 89178 -25- 1310312 rt白血球因子、新血管形成作用之調節劑、抗-vegf ^W列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物、抗 二擴增化合物，其他已知可抑制或解除助症狀之藥劑， 、；开醫，上可接受之鹽類、溶合物、水合物'立體異構物 、匕合物、前藥與醫藥活性代謝物。某些具體實施例 性類Ζ Γ活性劑為菲特芬、f利停（purlytin)、血管抑制 、，-子rhuFab，干擾素_2α或己姻可可驗(pent〇吨出。 光敏化劑實例包括(但不限於)菲特芬、抑普.锡⑽ 心PurpuHn)與莫特吩鑛（m〇texafin⑽如⑷。菲特芬可用 於治療濕型MD°C0U復…1.，〜Agingl9: 101_133 (2〇〇2)。菲特芬為-種血管阻斷性光反應 注射投藥。 由 黃嗓吟素衍生物實例包括(但不限於)：己S同可可驗。 抗-VEGF抗體包括（但不限於）：比心讣。 類固醇實例包括（但不限於）：9备u，2i二經基-以^小 甲基亞乙基雙(氧)孕-Μ-二烯-3,20_二酮。 W列腺素F2a衍生物實例包括(但不限於”萊坦並 ⑽咖_)(參見美國專利案如Μ25,348，其揭 二 以引用之方式完全併入本文中）。 抗生素實例包括（但不限於）：四環素與其衍生物、利福 平(rifamycin)與其衍…大環内酷與甲頌達唾 (metr〇nidaZ〇le)(參見美國專利案n〇s. MW，⑽盘 6,〇15,8〇3，其揭不内容已以引用之方式完全併人本文中）。 植物雌激素實例包括（但不限於）：染料木黃晒、染料木 89178 •26- 1310312 苷、6匕O-Mal染料木苷、6、0-Ac染料木苷、木質素異黃酮 、大豆苦（daidzin)、6'-0-Mal大豆苷、6'-0-Ac大豆苷、黃 豆黃素、黃豆黃苷（glycitin)、6'-0-Mal黃豆黃苷、美皂異 黃酮（biochanin) A、花黃素異黃酮（formononetin)與其混合 物（參見美國專利案No. 6,001，368，其揭示内容已以引用之 方式完全併入本文中）。 消炎劑貫例包括（但不限於）去炎松（triamcinolone)乙酉藍 胺與地塞美松（dexamethasone)(參見美國專利案No. 5,770,589，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中）。 抗血管擴增作用化合物包括（但不限於）：沙利竇邁與選 擇性細胞激素抑制性藥物（SelCIDsTM Celgene Corp., N.J.)。 干擾素實例包括（但不限於）：干擾素-2α。 另一項具體實施例中，第二活性劑為穀胱甘肽（參見美國 專利案No. 5，632,9 84，其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中）。 生長激素實例包括（但不限於）：鹼性纖維母細胞生長因 子（bFGF)與轉化生長因子b (TGF-b)。 趨中性白血球因子實例包括（但不限於）：腦衍生之趨中 性白血球因子（BDNF)。 新企管形成作用調節劑實例包括（但不限於）：2型血纖維 蛋白 >谷原活化因子（PAI-2)。 其他可用於治療MD之藥物包括（但不限於）：eye 1 〇 1 (Eyetech藥廠）、LY3335 3 1 (Eli Lilly藥廠）、米瓦特（Miravant) 與利赛特（RETISERT)植入劑（Bausch & Lomb藥廠）。 89178 -27- 1310312 4·3渔廬與預防之方沐 本發明包含預防、治療與/或處理多種MD之方法。 本文所採用且除非另有說明，否則術語”預防MD”、"治 療MD與處理MD"包括（但不限於）抑制或降低與勘有關 之種或夕種症狀之嚴重性。與MD有關之症狀及相關症候 群包括（但不限於）：基底中白黃色點周圍之脈絡膜小疲、 黃斑下之盤狀結疲組織、脈絡膜新血f形成、視網膜色素 上皮㈣、視網膜色素上皮萎縮、自脈絡膜（緊臨視網膜下 方之富含血管組織層）長出異常企管、視力模糊或視野扭曲 中。盲點、色素異常、在布魯赫膜（B⑺内 部連續沉積一層細粒物質與布魯赫膜增厚及通透性降低。 本文所採用且除非另有說明，否則術語„治療MD"指在開 始出現MD症狀後投與本發明化合物或其他活性劑，其中 "預防"指在症狀開始前（特別指有MD危險之患者）投藥。有 羅患MD危險之患者實例包括（但不限於）：崎&上之老年 人與罹患如（但不限於广糖尿病與痲瘋（例如：enl)之患者 。有MD家族病史之患者亦為預防療法之較佳候選人。本文 所採用且除非另有說明，否則術語"處理MD,,包括預防 患者之MD復發與/或延長MD患者保持緩解之時間。 本發明包括對罹換不同階段及特定疾病型態之患者治療 、預防與處理MD及相關症狀之方法，該疾病包括（但不限 於）：彼等稱為乾型MD、濕型MD、與老化有關之黃斑變性 (arm)、脈絡臈新血管形成（CNVM)、視網膜色素上皮剝離 (PED)及視網膜色素上皮萎縮（RPE)。其進一步包括治療過 89178 -28- 1310312 去曹治療MD但對標準藥物及不以藥物為主之md治療法沒 有反應之患I ’及過去未曾接受MD治療之患者。由於md 患者具有多種不同臨床症狀及多種不同臨床結$，因此對 患者之治療法可隨其預後而異。f此相關技藝之臨床專家 不需過分實驗即可決定特定之第二藥劑及可用力有效治療 個別患者之治療法。 本土明/函括之方法包括對已罹患或容易罹患顧之患者 投與一種或多種免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽 類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥。 本發明之一項具體實施例中，^疫調節性化合物係經口 投藥’其係呈單-劑量或分小劑量在—天内投帛，用量為 約〇. 10至約15〇 mg/天。特定具體實施例中，4_(胺基）_2_(2,6· 二氧代（3-六氫吡啶））_異吲哚啉个％二酮（ActimidTM)之投 藥量為每天約(M至約i mg，或者每隔一天約〇ι至約5叫 。較佳具體實施例中，3_(4_胺基小氧代_丨，3_二氫-異吲哚 基）_六氫吡啶-2,6-二酮（RevimidTM)之投藥量為每天約】至 約25 mg，或者每隔一天約1〇至約5〇叫。該治療法可持續 約2至約2〇週’約4至約16週’約8至約12週’直到達成所需 效果為止或可慢性維持所需效果為止。 4.3.1併用第二活性劑之組合唪沐 本發明之明確方法包括投與免疫調節性化合物或复醫藥 上可接受之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠：包 合物_，侧二活性劑或活性成分。免疫調節性化 合物實例揭示於本文中(參見例如：第41節）；及第二活性 89178 •29- 1310312 劑實例亦揭示於本文中(參見例如：第4 2節）。 投與患者之免疫調節性化合物與視需要選用之第二活性 劑成分可依相同或相異途徑同時依序投藥。對特定活性劑 所使用特定投藥途徑之適宜性端賴活性劑本身（例如：其是 否可在進入血流之前不需分解即可經口投藥)與所治療之 疾病而^。投與免疫調節性化合物之較佳途徑為經口或經 眼目“又藥。本發明第二活性劑之較佳投藥途徑係習此相關 技藝之人士已知者。參見例如：Physicians, Ref㈣㈣， 594-597(第 56版，2002)。 在-項具體實施例中，第二活性劑係經口、靜脈内、肌 内丄皮下、經黏膜、局部或穿皮式，每天投藥一或兩次， 用量為約〇·1叫至約2，_叫，約1 mg至約2，_ mg，約】〇 mg至約MOO mg，約5〇 mg至約叫，約⑽哗至約㈣ mg，或約 250 mg至約 500 mg。 另一項具體實施例中’第二活性劑係每週、每月、每兩 個月或每年投藥-次。其他活性劑之明確劑量依所使用之 特定藥劑’所治療或預防之MD型態，助之嚴重性盥階段 ’及患者目前使用之免疫調節性化合物與任何視需要選用 之其他藥劑之用量而定。特定具體實施例中，第二活性劑 為類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素 '二 吟素衍生物、生長激素、趨中性白血球因子、新血管开^ 作用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物 雌激素、消炎化合物或抗血管擴增化合物，或其組合。 89178 30- 1310312 4.3·2手術干預法 本發明包括一種治療、預防與/或處理MD之方法，其包 括投與免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶八 物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥，併用（例如 .在之前、期間或之後）手術干預法。手術干預法實例包括 (但不限於）光或雷射療法、放射療法，視網膜色素上皮移植 與網膜中心移位。 免疫調節性化合物與手術干預法之組合用法提供獨特之 療程，可為某些患者帶來令人意想不到之效果。在不受理
論限制下’咸信免疫調節性化合物當與手術干預法併行時 ’可提供加成或促效之效果P 明確之具體實施例中，本發明包括治療、預防與/或處理 MD之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之免卢調 節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合：： 立體異構物、籠形包合物或前藥’併用光或雷射療法。光 ^ =療法實例包括（但不限於）：雷射光致凝結療法或光 動力療法。 免疫調節性化合物可鱼车 巧J興手術干預法同時或依序 一 項具體實施例中，免浐烟# 進行。盆#且雜•广°即性^物在光或雷射療法之寿 ’、…貫施例中，免疫調節性化合物係在光以 射療法之後進行。—瑁I触— 社尤Α任 …、體貫施例中，免疫調節性化入拍 係在光或雷射瘅法甘H日日 肛1匕口艰 週前、兩週前、一调义+ 手術至V， ye 引或即將手術前或手術同時或手術後 投樂，共治療約12]6週。 了次乎術後 89178 -31 - I310312 4.3.3猶環癌·法 某些具體實施例中，本發明之㈣ 與患者。循環療法涉及首先投鱼—療劑係循環投 藥劑與/或第：m時間，並重間後’投與該 環療法可降低其對-種或多種療法發展出=藥過程。循 低其中-種療法之副作用，與/或改善治療：果避免或降 明確之具體實施例中’預防劑或治療 個月，每天約j？ ·Α ^係循％投藥約6 月母天、，·勺1或2久。—個循環可包括投與 劑，及休息至少1至3 i月 ^ 9丨或預防 個循r ^ 冑。循核投藥之次數可能約i至約12 個循％ ’約2至約10個循環，或約2至約_循環。 4.4羞物與單一罝j劑型 醫藥组合物可呈個別單—單位劑型使用。本發明之醫藥 、且口物與劑型包括免疫調節性化合物或其醫藥上可接受^ 鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或=藥 。本發明醫藥組合物與劑型可再包含一種或多種賦形劑= 本發明醫藥組合物與劑型亦可包含一種或多種其他活性 劑。因此，本發明醫藥組合物與劑型包含本文所揭示之活 性劑（例如：免疫調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、 溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥與第二 活性劑）。視需要選用之其他活性劑實例如本文所揭示（參 見例如：第4.2節）。 本發明之單一單位劑型適合經口、黏膜（例如：鼻、舌下 、陰道、頰内、或直腸）、或非經腸式（例如：皮下、靜脈 内、大丸藥注射、肌内、或經動脈内）、局部（例如：眼藥 89178 -32- 1310312 水）、經眼睛、穿皮式或經皮膚投藥給患者。劑型實例勺 (但不限於广錠劑；膜衣錠；膠囊， 阽歹包括 平人式弹性明膠量 ;扁囊劑；糖衣錠；口含鍵；勻散液；栓劑；粉劑；氣· 劑（例如：鼻噴液或吸入劑）；眼藥水；凝膠；適合唾:二 黏膜投給患者之液體劑型，包括懸浮液（例如：水性或非或 性液體懸浮液、水包油性乳液或油包水性乳液）、溶二= 劑；適合非經腸式投藥給患者之液體劑型；與無菌固體:例 如：結晶或非晶型固體）’其可再組成適合非經腸式投藥给 患者之液體劑型。 本發明劑型之組成、形狀與種類主要依其用途而定。例 如：用於急性治療之劑型可包含一種或多種活性劑，其含 量則高於用於慢性治療相同疾病之劑型中之含量。同樣地 ’非經腸式劑型中-種或多種活性劑之含量可低於用於治 療相同疾病之口服劑型中之含量。本發明所涵括明確劑型 之此等及其他方式之差異係習此相關技藝之人士咸了解者 。參見例如：Remington，s Pharmaceutical Sciences，⑻h ed ,
Mack Publishing, Easton PA (1990) 〇 典型之醫藥組合物與劑型包含一種或多種賦形劑。合適 之賦形4係4此藥學技藝之人士習知者，合適之賦形劑之 不限貫例係本文所提供者。特定之賦形劑是否適合加至 醫藥組合物或劑型中，端賴相關技藝已知之多種因素而定 已括（但不限於）劑型投藥給患者之方式。例如：如錠劑 之口服劑型所包含之賦形劑可能不適用於非經腸式劑型。 特定賦形劑之適宜性亦依劑型中明確活性劑而定。例如： 89178 •33- 1310312 有些活性劑可因一些賦形劑（如：乳糖），或當曝露到水時 ’可加速降解。包含一級或二級胺之活性劑特別容易受到 此等加速降解作用。因此’本發明包括之醫藥組合物與劑 型中除了單醣或雙醣外，可能包含（若包含時）少量乳糖。 本文所採用術語”無乳糖”意指若可能包含之任何乳糖量不 足以貫質上提高活性劑之降解率。 本發明無乳糖組合物可包含相關技藝習知之賦形劑，其 不於美國藥典（U.S. Pharmacopeia)(USP) 25-NF2〇 (2〇〇2)中 叙而5，無乳糖組合物包含醫藥上可相容且醫藥上可 接文之含量之活性劑、結合劑/填料、與潤滑劑。較佳無乳 糖劑型包含活性劑、微晶纖維素、預糊化澱粉與硬脂酸鎂。 ，本土月尚包括包含活性劑之無水醫藥組合物與劑型，因 為水會促使某些化合物降解。例如：添加水（例如：5%)係 醫藥技藝上廣泛接受用於模擬長期儲存狀態之一種方式， 以測定調配物之貨架壽命或安定性隨時間之變化。參見例 如：Jens T_ Carstensen，Drug Stabiuty: ρΗ — ρΐΜ & Ργ_&， 2d. Ed.，Marcel Dekker，NY, NY，1995, pp 379 8〇。實際上 水與熱會加速某些化合物降解。因此，水對調配物之影 響非常重要，因為調配物之製造、操作、包裝、儲存、運 送與使用過程中經常會遇到水分與/或濕度。 本發明之無水醫藥組合物與劑型可使用無水或低水含量 製齊丨及低水77與低濕度之條件製備。醫藥組合物與劑 ❹包含乳糖與至少-種包含—級或二級胺之活性劑時， 若可能在製造、包裝與/或儲存期間實質上會遇到水分時， 89178 -34- 1310312 最好呈無水型。 無水醫藥組合物之製備與 1喷仔應保持其益匕神暂 ，無水組合物最好使用已知 、… 、。口此 ^ ^ ^ ^ ^ 了防水之材料包裝，以使发可 包括在適當調配物之套組中。人 之/、了 於、玄抖從- A D適之包裝實例包括（但不限 於）¾封錫泊包、塑膠、單 于见糾里各态（例如：小瓶） 包與長條包。 服）發泡 本發明尚包括包含一種戋多 次夕種可降低活性劑降解速度之 化合物之醫藥組合物與劑型。此等化合物在本文中：： 安定劑” ’包括（但不限於）：抗氧化劑，如：抗壞血酸、pH 缓衝劑、或鹽類緩衝劑。 如同賦形劑之用量與種類，劑型中活性劑之用量與明確 種類可能依如，例如：电土 1夕J如·杈與患者之途徑等因素變化。然而 本發月之典型劑型包含免疫調節性化合物或其醫藥上可 接文之鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、籠形包合物 或訕藥’其用夏為約〇.1〇至約15〇 mg。典型劑型包含免疫 調節性化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物 、立體異構物、籠形包合物或前藥，其含量為約0.1、1、 2.5、5、7.5、1〇、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150 或200 mg。特定具體實施例’較佳劑型包含4-(胺基）-2-(2，6-二氧代（3-六氫吡啶基））_異吲哚啉屮弘二酮（ActimidTM)，其 含3:為約1、2.5、5、10、25或50 mg。明確具體實施例中 ’較佳劑型包含3-(4-胺基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-六氫吡啶-2,6-二酮（RevimidTM)，其含量為約ι、2.5、5、10 、25或5 0 mg。典型劑型包含第二活性劑，其含量為約1至 89178 -35- 1310312 約 2,500 mg，約 1 mg至約 2,〇〇〇 mg，約 l〇 mg至約 l，5 00 mg ，約 50 mg至約 1，〇〇〇 mg，約 10〇 mg至約 75 0 mg，或約 25 0 mg 至約500 mg。當然’第二活性劑之明確用量將依所使用之 明確藥劑、所治療或處理之MD型態及免疫調節性化合物與 併行投藥給患者之任何其他視需要選用之活性劑之用量而 異0 4.4.1 口服劑型 適合口服之本發明醫藥組合物可呈分離之劑型，如（但不 限於）：錠劑（例如：口嚼錠）、膜衣錠、膠囊與液體（例如： 加味糖毁）。此等劑型包含預定量之活性劑，可依習此藥學 技藝之人士已知之方法製備。一般參見Remingt〇n，s
Easton
Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, PA (1990) 〇 ， 典型之口服劑型之製法係由活性劑與至少一種賦形劑， 依據習知之醫藥化合技術均勻混合。賦形劑可呈多種型式 ’端賴所需投藥之製劑型式而定。 例如.適用於口服液體 或氣霧劑之賦形劑包括（但不限於 作w )·水、甘醇、油類、醇 頌、调味劑、防腐劑與著色劑。適 W用於固體口服劑型（例如 :粉劑、旋劑、谬囊與臈衣錢） #、 ^形劑實例包括（但不限 於）：澱粉、糖類、微晶纖維素、 一 、結合劑與崩解劑。 稀擇劑、製粒劑、潤滑劑 由於錠劑與膠囊方便投藥， 劑型，此時則使用固體賦形劑 水性或非水性技術包覆包衣。 因此代表最有利之口服單位 右而要時，錠劑可依標準 此等劑型可依任何藥學方法 89178 • 36 - 1310312 製備。通常，醫藥組合物與劑型之製法為均勻⑨合活“ 與液體載劑、肖勻分散之固體載劑或兩者，然後若必要： ，使產物形成所需製劑。 τ 例如：錠劑之製法可壓縮或模鑄。壓縮錠劑之製法為於 合適機器中，壓縮自由流動形式之活性劑，如：粉末戈； 粒，可視需要與賦形劑混合。模鑄錠劑之製法為於合適$ 器中，使粉狀化合物經惰性液態稀釋劑濕化。 可用於本發明口服劑型之賦形劑包括（但不限於广結合 劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用於醫藥組合物與劑型之 結合劑包括（但不限於）：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他 澱粉、明膠、天然膠質與合成膠質，如：金合歡膠、藻酸 鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、關華豆膠、纖維 素與其衍生物（例如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基 纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉）、聚乙烯吡咯啶酮、曱基纖維 素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素（例 如：nos· 2208、2906 、29 1 0)、微晶纖維素與其混合物。 微晶纖維素之合適形式包括（但不限於）#avicel_ PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 名稱出售之材料（來自FMC公司，American Viscose Division, Avicel Sales，Marcus Hook, PA)與其混合物。明確之結合劑 為微晶纖維素與羧曱基纖維素鈉之混合物，其係以AVICEL RC-5 81之名稱出售。合適之無水或低水分賦形劑或添加物 包括 AVICEL-PH-103TM與澱粉 1500 LM。 適用於本文所揭示醫藥組合物與劑型之填料實例包括 89178 -37- 1310312 (但不限於）：滑石、碳酸莉（例如：顆粒或粉末广微晶纖維 素、纖維素粉末、葡聚糖、高嶺土、甘露糖醇、石夕酸、山 梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉與其混合物。本發明醫藥組合 物中結合劑或填料之典型含量占#藥組合物或㈣重量^ 約50至約99重量％。 本發明組合物中使用崩解劑所形成之錠劑當曝露到水性 環境時’即會崩解。包含太多崩解劑之則可能於儲存時 崩解，而含量太少時，則可能無法依所需速率或在所需條 件下崩解。因此崩解劑之量應足夠，不可太多或太少，以 免負面改變本發明固體口服劑型形成時所使用活性劑之釋 出。崩解劑之用量隨調配物型態變化，其係習此相關技藝 之人士容易了解者。典型之醫藥組合物包含約〇 5至約15 = 量％崩解劑’以約1至約5重量％崩解劑較佳。 本發明醫藥組合物與劑型可使用之崩解劑包括（但不限 於）.洋菜、澡酸、碳酸舞、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、普卡啉（polacriUn)鉀、澱粉乙醇 酸鈉、馬鈐薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、其他 澱粉、黏土、其他藻酸、其他纖維素、膠質與其混合物。 本發明醫藥組合物與劑型中可使用之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、 月桂基硫酸酯鈉、滑石、氫化植物油（例如：花生油、棉軒 油、葵花油、芝麻油、撖欖油、玉米油與大豆油）、硬脂酸 鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜與其混合物。其他潤滑 89178 •38· 1310312 劑包括例如：矽酸鹽矽膠（AEROSIL200，由W.R· Grace Co.， ofBaltimore，MD製造）、合成矽石之凝結氣霧劑（由Degussa
Co· of Plano，TX出售）、CAB-0-SIL(熱解之二氧化矽產品 ’由Cabot Co. of Boston, ΜΑ出售）與其混合物。若使用時 ’潤滑劑之典型用量低於醫藥組合物或劑型重量之約1 %。 本發明之較佳固體口服劑型包含免疫調節性化合物、無 水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯峨洛„定酮、硬脂酸、膠體無 水矽石與明膠。 4-4.2緩釋_丨也丨 本發明活性劑可利用習此相關技藝之人士習知之控制釋 出方式或傳送襄置投藥。其實例包括（但不限於）：彼等韵 明於美國專利案N〇s· : 3,845,77〇 ; 3 916,899 ; 3,536 8〇9 ; 3,598,123 ； ^ 4,008,719 ^ 5,674,533 ^ 5,059,595 ^ 5,591,76' 、5，120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556與 5,733’56< ，其揭不内容已以引用之方式完全併入本文中。此等劑型 可使用例如：㈣基甲基纖維素、其他聚合物母質、凝耀 '通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒子、微脂粒、微: 球、或其組合’用於提供緩釋或控制釋放—種或多種活性 劑’可提供不同比例之所需釋放圖形。習此相關技藝之人 士已知合適之控制釋出調配物（包括本文所揭示者）报容易 配合本發明活性劑選擇使用。本發明因此涵括可控制釋出 “服奴藥之單_單位劑型如’（但不限於 囊、明膠囊㈣eaps)與膜衣^ ^ 所有控制釋出之醫藥產品均有一個共同目標，即改善其 89178 •39- 1310312 未控制釋出之對等物 耵寺物之樂物療效。理想 殺 使用之最佳設計之杵制釋 西，口療法所 最少量之藥物治癒或控制 在取紐恰間内，以 括延長筚…制釋出調配物之優點包 狀長樂物活性、降低投藥頻率及提 ， 控制釋出之調配物可用於影響 卜 ，如：筚物之血…“作用開始時間或其他特性 樂物之血中濃度’因此可影 作用）之發生。 用夕Μ .不良副 大多數控制釋出調配物之設計為先釋出一定量藥 性劑)’促使產生所需治療效果’然後逐漸連續釋出其他量 之樂物，以維持此治療或預防有效量之藥物一段時間。為 /了在體内維持此藥物之怪定量，劑型中釋出藥物之速率必 ，可置換藥物在體内代謝及排出之速率。活性劑之控制釋 出可受到多種條件刺激，包括（但不限於）：ΡΗ、溫度、酵 素、水或其他生理條件或化合物。 4·4·3非經腸式_彳刑 非經腸式劑型可依多種不同途徑投與患者，包括（作不限 於）··玻璃體内、Μ、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内與 動脈内。由於其投藥法主要繞過患者對抗外來物之天然防 禦系統，因此非經腸式劑型最好為無菌或可在投與患者之 前先殺菌。非經腸式劑型實例包括(但不限於）：現成可用 於注射之溶液，現成可用於溶解或懸浮於醫藥上可接受之 注射用媒劑之乾物產品、現成可用於注射之懸浮液、與乳 液。可用於提供本發明非經腸式劑型之合適媒劑係習:相 關技藝之人士習知者。其實例包括（但不限於广注射用水 89178 -40- 1310312 USP ;水性媒劑如（但 卜丨氏於）·虱化鈉注射液、太 (Ringer's)注射液、右旋糖 σ氏 ^ . 裱/主射液、右旋糖與氯化鈉注射液 、與加乳酸之林格氏注身+该. 。 、，一水互溶之媒劑如（但不限於） •乙醇、聚乙二醇盘. /、4丙—醇，與非水性媒劑如 :玉米油、棉籽油、花 生油之麻油、油酸乙酯、肉豆砖 酸異丙酯與苯甲酸笨甲基醋。 心 本發明非經腸式劑型中亦可 乃J伞加J提间一種或多種活性 劑溶解度之化合物。例如：環糊精與其衍生物可用於提高 免疫調節性化合物與其衍生物之溶解度。參見例如：美國 專利案N。· 5，134，127，其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中。 4.4.4局部與黏膜,fj 本發明之局部與黏膜劑型包括（但不限於）：眼藥水、喷 液、氣霧劑、溶液、乳液、懸浮液或習此相關技藝之人士 已知之其他型式。參見例如：Remingt〇n，s pharmaceutieal
Sciences，16 與 18 h eds.，Mack Publishing，Easton PA (1980 & 1990);與 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed·’ Lea & Febiger，Philadelphia (1985)。適合治療口腔 内黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口服凝膠。 合適之賦形劑（例如：載劑與稀釋劑）與其他可用於形成 本發明所涵括之局部與黏膜劑型之物質係習此醫藥技藝之 人士已知者，且依將施用指定醫藥組合物或劑型之特定組 織而定。典型賦形劑實例包括（但不限於）可形成溶液、乳 液或凝膠之無毒性且醫藥上可接受之水、丙酮、乙醇、乙 89178 -41 - 1310312 二醇、丙二酵、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸 異丙酯、礦物油與其混合物。若需要時，亦可添加濕化劑 或保濕劑至醫藥組合物與劑型中。此等其他成.分實例係習 此相關技藝之人士已知者。參見例如：Remingt〇nis Pharmaceutic^ Sciences，16α與 18th eds，仏心 pubiisMng， Easton PA (1980 & 1990)。 亦可調整醫藥組合物或劑型之pH，以改善—種或多m 分之傳送性。同樣地，可調整溶劑制之極性、其離子強 度或等張性，善傳送性。亦可添加如：硬脂酸鹽之化 合物至醫藥組合物或劑型中，有利於改變一種或多種活性 劑之親水性或親脂性，以改善傳送性。此時，⑨脂酸鹽可 作為調配物之脂㈣劑、乳化成分或界面活㈣，及作為 加上加強傳送或加強滲透成分。可使用不同鹽類、水合物 或溶合物進一步調整所製成組合物之性質。 4.4.5 ，二型，’本發明活性劑最好不同時投藥或最好不依相同 途：投藥。因此本發明涵括之套組當由醫事人員操作時， 可簡化適量活性劑投與患者之過程。 本發明之典型套組包括免疫調節性化合物或苴醫藥上， ΤΙ:鹽類、溶合物、水合物、立體異構物、前藥或❸ 他活枓：劑尘。本發明之套組可進一步包含-種或多種』 1或其組合。其他活性劑之實例已揭示於本文中（ί 見例如：第4.2節）。 以: 毛月之套組可進一步包含用於投與活性劑之裝置。a 89178 -42- 1310312 滴藥袋、貼藥與吸入器 於檢測或診斷MD之安斯 等裝置實例包括（但不限於）針筒. 。本發明之套組可進-步包含適用 樂網格（Amsler grid)。 本發明之套組可進—步包认 m m V ^ - 了用於杈與一種或多種活性 月1J I西樂上可接管夕拔杰，丨，， 、Θ 。例如若活性劑呈固體型式時 ’必而再組成供非經腸式投 之宓封衮51 1 士 套組可包括含合適媒劑 山封谷盗’其中活性劑可！ j /合解形成供非經腸式投藥之盔 顆粒無菌溶液。醫藥上可垃Λ …、 . ’、 接文之媒劑實例包括（但不限於） .注射用水U S Ρ ;水性據添丨1 γ / 媒劏如（但不限於）：氯化鈉注射液、 林格氏（Ringer’s)注射液、六斿撼 、、 右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉 主射液、與加乳酸之林格氏注. 外《。八庄射液，與水互溶之媒劑如（但 不限於）：乙醇、聚7 -辟办 一醇/、ΧΚ丙二醇；與非水性媒劑如 (但不限於）.玉来油、線虹、、丄 Τ /田棉籽油、化生油、芝麻油、油酸乙 酯、肉豆蔻酸異丙酯與笨曱酸苯曱基酯 5.實例 下列實例係進-步說明’但未限制本發明範圍。 5-1 免疫調即性化合物之一種生物效應為減少合成TNF_a。 免疫調節性化合物可加強TNF_amRNA降解。TNF_a可能在 黃斑變性中扮演某種病理角色。 明確之具體實施例中，於活體外試驗中探討3-(4-胺基-i_ 氧代-1，3-一氫-異吲哚_2_基）_六氫吡啶_2,6-二酮、4-(胺基） -2-(2,6-二氧代-(3-六氫吡啶異吲哚_丨，3_二酮或沙利竇邁 抑制LPS所刺激人類pbmc與人類全血產生TNF-a之效果。 89178 -43- 1310312 4-(胺基）-2-(2,6-二氧代-(3-六氫吡啶基））_異吲哚啉_丨，3_二 酮抑制LPS所刺激人類PBMC與人類全血產生TNF-α之IC5〇 分別為約 24 nM (6.55 ng/mL)與約 25 nM (6.83 ng/mL)。3-(；4- 胺基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基）-六氫吡啶_2,6-二酮抑 制LPS所刺激人類PBMC與人類全血產生TNF-a之IC5Q分別 為約 100 nM (25.9 ng/mL)與約 480 nM (103.6 ng/mL)。反之 ，沙利竇邁抑制LPS所刺激人類PBMC產生TNF-a之IC50為 約194 μΜ (50_1 pg/mL)。活體外試驗顯示3_(4_胺基-1-氧代 -I，3-二風-異σ引嗓-2 -基）-六氫峨π定-2,6-二g同或4-(胺基） -2-(2,6-二氧代-(3-六氫吡啶基））_異吲哚_丨，3_二酮之效力同 樣比沙利竇邁強50至2,000倍。 此外’已知3-(4-胺基-1-氧代_i，3-二氫-異吲哚-2_基）_六氫 吡啶-2,6-二酮或4-(胺基）-2-(2,6-二氧代_(3-六氫吡啶基））_ 異吲哚啉-1，3-二酮於T細胞受體（TCR)活化作用之初級誘發 τ-細胞增生上之效力高於沙利竇邁約5〇至1〇〇倍。該化合物 亦在加強TCR活化PBMC (IL2)或T-細胞（iFN-γ)後產生IL2 與IFN-γ之效力上比沙利竇邁強約5〇至1〇〇倍。此外，化合 物隨劑量變化抑制LPS刺激PBMC產生促炎細胞素TNF_a、 ILip與IL6，同時增加產生抗炎細胞素ili〇。 5.2 MD患者之臨庆μ齡· 黃斑變性患者之免疫調節性化合物投藥量為每天約〇1 至約25 my明確具體實施例中，臨床試驗係由⑽位黃斑變 性患者，分成兩組進行。第一組接受傳統上使用菲特芬之 光動力學療法封閉滲漏之脈絡膜血管（此疾病之特徵）之治 89178 -44 - 1310312 療法。〇phthahn〇1 1999 ⑴7): 1329_1345。第二組接受使 用菲特芬之相同傳統療法與約i 〇 mg/天之3_(4_胺基_ i _氧代 -1，3-二氫-異吲哚_2_基）_六氫吡啶_2,6_二酮作為輔助療法 ，共20週。 接受3-(4-胺基+氧代]，3_二氫_異十朵·2_基）_六氫咐咬 -2,6-二_之試驗組充分遏止—連串之新生血管反應，無限 期延長光動力學療法之效果。，然而，未使用3_(4_胺基小氧 代-1，3-二氯•異弓卜朵_2_基）_六氫吡啶_2,6_二酮之試驗組則 在處理後數週，經處理之血管卻出現再滲流之現象。隨後 即逐漸喪失視力’需要重覆光動力學療法。 其他較佳具體實施例中，3-(4_胺基小氧代二氫_異吲 哚-2-基）-六氫吡啶_2,6_二酮之投藥量為約i至約25瓜以天 ，或更高劑量，通常為每隔一天使用每曰劑量之約丄5至2 5 倍。輔助療法適用於其他用於治療或預防MD之傳統療法， 包括（但不限於）：手術干預法，包括雷射光致凝結法。 本文說明之本發明具體實施例僅供說明本發明之範圍。 本文中摘錄許多文獻之揭示内容已以引用之方式完全併入 本文中。 89178 45-

Claims (1)

131 (^1¾130484號專利申請案 料τ請專利範圍替換本(9m月〕拾、申請專利範圍丄， ·： !» .-.V η年 (〇 Ρ 曰修(更)正 台療黃斑變性之醫藥::物，其 匕可垃=或預防有效s之免疫調節性化合物、或其醫藥 ”生介：之鹽類、溶合物或立體異構物，其中該免疫調 Γ tr林㈣♦六氫^基）)_ = W，3·二明與3*胺基+氧代一氮制 0本-2-基）·六氫吡啶_2,6_二_。 2.:據中請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中免疫調節 I1生化合物為純立體異構性。 3’根據申請專利範圍第w之醫藥組合物，其尚包括治療 ，預防有效量之第一活性劑’其中該第二活性劑為類固 醇光敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤素 何生物、生長激素、趨中性白血球因子、新血管形成作 用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物 雌激素、消炎化合物或抗血f擴増化合物。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該第二活 性劑為沙利竇邁（thalid〇mide)、菲特芬（加啊叫、普 利停（PUrlytin)、血管抑制性類固醇、rhuFab、干擾素_2α 或己酮可可驗（pentGxifyiline)，或其醫藥上可接受之鹽 類、溶合物、或立體異構物。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該第二活 性劑為沙利竇邁。 X — / &根據中請㈣範圍第！項之醫藥組合物，其中黃斑變性 為濕型黃斑變性、乾型黃斑變性、與老化有關之黃斑變 89178-971002.doc 1310312 性 '與老化有關之黃斑病變、脈絡膜新血管形成、視網 膜色素上皮剝離、視網膜色素上皮萎縮、貝斯特疾病 (Best’s disease)、卵黃型、斯塔加特症（Stargardt,s disease)'幼年型黃斑營養障礙 '基底黃斑、貝爾氏症 (Behrs disease)、索斯比症（s〇rsby's disease)、道尼氏 症（Doyne’s disease)、蜂巢狀營養障礙或黃斑受損病症 〇 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係在接受針 對降低或避免患者黃斑變性症狀之手術干預法之前、期 間或之後服用。 8.根據申請專利範圍第1 „ 弟7項之醫樂組合物，其中手術干預 法為光療法、雷射療法 w 切席在、放射療法、視網膜色素上皮移 植或網膜中心移位。 89178-971002.doc
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