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TWI392507B - 包埋的膠束奈米顆粒 - Google Patents

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TWI392507B
TWI392507B TW096138868A TW96138868A TWI392507B TW I392507 B TWI392507 B TW I392507B TW 096138868 A TW096138868 A TW 096138868A TW 96138868 A TW96138868 A TW 96138868A TW I392507 B TWI392507 B TW I392507B
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Jan Peter Moschwitzer
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Solvay Pharm Bv
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Description

包埋的膠束奈米顆粒
本發明係為一種嵌入式微胞奈米顆粒。
 發明背景
從藥物發現計劃中顯露出來的大部分新藥物分子顯示出在水性介質中的差的溶解度，或者它們甚至幾乎不溶於水性介質。因此以可以腸胃外或口服施用的方式來配製這些活性物質是非常有挑戰性的。溶解速率(根據Noyes－Whitney(Jinno等人，Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water－soluble drug，cilostazol，in beagle dogs，J.of Controlled Release 111(1－2)，56－64，2006)提出的定律，低溶解度一般與低溶解速率有關)以及腸滲透性是關於生物利用率的關鍵決定因素，特別是對於經口施用的藥物。依照Biopharmaceutics Classification System(G.L.Amidon，H.Lennernas，V.P.Shah，和J.R.Crison.A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification：the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.Pharm.Res.12：413－420(1995))，難溶性藥物屬於BCS II類或BCS IV類。BCS IV類意指藥物同時顯示差的溶解度和低的滲透性，而BCV II類藥物的生物利用率通常受到溶出率(dissolution rate)的限制(Formulation of poorly water－soluble drugs for oral administration：Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system，Colin W.Pouton，European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006，29 ，278－87)。這意指，BCS II類藥物的生物利用率可以通過改善其溶解速率和/或飽和溶解度cs 而得到增加。
已應用了各種配製策略以改善難溶性藥物的溶解度和溶出率。
活性物質與環糊精的包合複合物的形成可以改善藥物的溶解度(參見例如公開了使用環糊精來使THC增溶的WO9932107)。環糊精是葡萄糖或葡萄糖衍生物的環狀寡聚物，它可以與難溶性藥物形成可逆的、非共價的締合以使所述藥物增溶。
基於脂質的系統例如乳狀液、微乳狀液、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)或自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)適合於可溶於脂質和油的活性物質。這些脂質製劑包含其中溶解有活性物質的油或脂質，且它們以乳狀液的形式存在或它們在用水稀釋後形成乳狀液系統。
在活性物質保持固體形式的情況下，第一種方法是減少固體無定形或晶狀活性物質的顆粒尺寸以產生具有減少的顆粒尺寸的固體無定形或晶狀材料。顆粒尺寸減少導致表面積增加。由於更大的表面積，藥物顆粒具有改善的溶解速率。
一般而言，在具有減少的顆粒尺寸的材料的生產中，在自上而下(top－down)和自下而上(bottom－up)技術之間存在差異。自上而下技術涉及能量輸入以將大顆粒分解成小顆粒。取決於所使用的技術，可以獲得平均顆粒尺寸在微米範圍(例如噴射研磨，錘式研磨)或奈米範圍(例如濕球研磨和高壓勻質化)內的待研磨物質。對於後者，推薦使用微粉化的起始材料(US 5,145,684；US 5,858,410)。這些技術的典型缺點是它們需要巨大的能量來分解起始材料。
自下而上技術用於經由沈澱過程來產生藥物奈米晶體。這種技術在舊藥典中描述為”經由humida paratum”。將活性物質溶解於溶劑中，將該溶劑加入至非溶劑或抗溶劑(anti－solvent)(它可與所述溶劑混溶)，和活性物質以無定形或晶狀奈米顆粒的形式沈澱出來，晶狀奈米顆粒也稱為藥物奈米晶體。所述顆粒一般通過表面活性劑或聚合物穩定劑來穩定。這種原則應用於生產所謂的”水溶膠”(US 5,389,382)。最近描述了這種沈澱原理的某些修改(US專利申請20050139144)。然而，很難使沈澱的晶體固定在奈米級範圍中。奈米微粒結構通常趨向生長以形成微粒或微晶。解決這個問題的一種方法是立即乾燥製備好的懸浮液，例如通過凍幹(Sucker，H.，Hydrosole－eine Alternativedie parenterale Anwendung von schwer wasserlslichen Wirkstoffen，in：Mller，R.H.，Hildebrand，G.E.,(Hrsg.)，Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen，2.Auflage，1998，WVG，Stuttgart)。
更近期開發的涉及超臨界流體或噴霧－冷凍乾燥的顆粒尺寸減少方法在關於生產固體藥物奈米顆粒的文獻中得到描述(Jiahui Hu，Keith P.Johnston，和Robert O.Williams III，Nanoparticle Engineering Processes for Enhancing the Dissolution Rates of Poorly Water Soluble Drugs，DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY，第30卷，No.3，第233－245頁，2004)。
所有顆粒尺寸減少技術具有一個共同的缺點；通常藥物需要是溶解的以被腸吸收。對於某些極難溶解的藥物，顆粒尺寸的減少可能不足以改善溶解行為和增加生物利用率。
改善難溶性活性物質的溶解行為的另一種方法是將所述物質摻入無定形系統如固態分散體中。術語”固態分散體”定義了包含至少2種組分的固態系統(與液體或氣體系統相對)，其中一種組分大致平均分散在另外一種或多種組分各處。在化學和物理上始終均勻或同質或者由如熱力學中定義的單相組成的固態分散體也可以稱為固溶體(WO97/044014)。固體基質可以是晶狀或無定形的。藥物可以分子分散或以無定形顆粒(簇(clusters))以及晶狀顆粒(固態分散體)的形式存在。此類固態分散體的例子是US 5,281,420中描述的特丁非隆製劑和WO 2005/053727中描述的生物活性肽製劑。
固態分散體可以使用各種方法進行製備，例如熔融法、熱熔擠出法、溶劑蒸發法或超臨界流體法(D.J.van Drooge“Combining the Incompatible”，Rijksuniversiteit Groningen，PhD－Thesis 2006)。固態分散體或固溶體可以包含表面活性劑或其他賦形劑以增強溶解或穩定藥物。用於產生固態分散體的幾種技術在美國專利申請20050266088A1中討論。這個申請還公開了生產親脂化合物的糖玻璃的方法，其中親脂化合物溶解於助溶劑優選C1 －C6 醇中。優選的溶劑具有高蒸氣壓和高熔點。然而，使用建議的高蒸氣壓、易燃助溶劑可能對大規模生產造成困難，特別是當應用噴霧乾燥作為乾燥技術時。為了保護整個系統免於爆炸，乾燥空氣中的氧含量必須減少。此外，親脂化合物在水性助溶劑系統中不夠穩定且趨向沈澱出來。由於這個原因，建議快速加工以避免出現”混濁”。
當活性物質是疏水的而不是親脂的，即不溶於脂質和油時，助溶劑或助溶劑－表面活性劑混合物可以用於使活性物質增溶。為了給不同的增溶系統分類，C.Pouton已提出脂質製劑分類系統(LFCS)。這種方案的新近版本區分4種不同的製劑類型(Formulation of poorly water－soluble drugs for oral administration：Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system，Colin W.Pouton，European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006，29 ，278－87)。LFCS IV型描述了基於表面活性劑－助溶劑混合物的無油製劑。通常，將這些表面活性劑－助溶劑混合物填充到軟明膠膠囊或密封的硬明膠膠囊內。當口服施用時，藥物在膠囊殼溶解後釋放。由於藥物已溶解在載體中的原因，所以它可以被快速吸收(Liquid－Filled and Seal Hard Gelatine Capsule Technologies，Ewart T.Cole，in：Modified－Release Drug Delivery Technology，eds.M.J.Rathbon，J.Hadgraft，M.S.Roberts，Marcel Dekker，Basel，2003)。
為了從液態難溶性藥物生產常規固體劑型，由Spireas等人(Spireas等人，Powdered solution technology：principles and mechanisms，Pharm.Res.9 No.10，1351－1358，1992)提出了”粉狀溶液(powdered solutions)”的生產。”粉狀溶液”通過將液態藥物或藥物溶液與所選載體混合來生產。通過這種技術獲得的產物是藥物/表面活性劑溶液和所選載體的物理混合物或摻合物。這類製劑的例子在WO 2005/041929、WO 2006/113631和WO 2006/135480中公開。然而，所得到的粉末的通常缺點是其流動性差、其耐熱性差和壓縮性差。
本發明的目的是提供關於化合物特別是生物學活性化合物的進一步且改善的製劑，所述製劑可以通過使用商購可得的材料以及標準方法和設備來製備。在生物學活性化合物的情況下，進一步的目標是提供具有良好的生物利用率的製劑。
 發明概要
本發明涉及具有改善的溶解行為的難溶性化合物的耐熱型組合物。本發明的新型藥物組合物包含表面活性劑或表面活性劑－助溶劑混合物，所述混合物包含難溶性化學物質，例如藥物，難溶性藥物，其通過乾燥它的膠束水溶液而包埋在水溶性載體例如藥學上可接受的載體的水溶性基質中。
在另一方面，本發明涉及製備難溶性化合物的膠束水溶液，隨後為乾燥步驟以將這些膠束包埋在載體的水溶性基質中，從而獲得耐熱型組合物。包含難溶性化合物的膠束通過使用一種或多種表面活性劑和任選地一種或多種助溶劑來產生。
圖式簡單說明
第1圖顯現了在藥物用途的情況下，根據本發明的一般方法。
第2圖給出了在給雄性比格獵犬(beagle dog)施用4種不同的製劑(包括根據本發明的製劑)後獲得的化合物1的血漿濃度。
 較佳實施例之詳細說明
在第一個方面，本發明涉及耐熱型固體組合物，其包含溶解於輔助材料中的難溶性化學物質的奈米級膠束，所述膠束包埋在水溶性載體中。
在另一方面，本發明涉及耐熱型固體藥物組合物，其包含溶解於輔助材料中的難溶性生物活性物質的奈米級膠束，所述膠束包埋在水溶性的藥學上可接受的載體的基質中。
在本發明的範圍內，術語”耐熱型”意指，當加熱超過主要輔助材料的熔點時製劑仍是自由流動的穩定粉末。這意指，當加熱超過主要輔助材料的熔點5°、10°、20°、30°、40°或50°時製劑仍是物理上穩定的。
例如，維生素E TPGS(d－α－生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)具有36℃的熔點(參考：Eastman，Material Safety Data Sheet of Vit E TPGS NF Grade)。本領域技術人員將假定，如果維生素E TPGS是製劑的主要成分，那麽這種製劑當暴露於遠高於36℃的溫度如80℃時將顯示至少部分熔化。然而，如果維生素E TPGS用作根據本發明的輔助材料，這意味著維生素E TPGS(和活性物質)膠束包埋在熔點超過36℃的水溶性基質材料中，那麽所得到的粉末將不會顯示粉末形態和流動性的顯著變化。即使暴露於超過主要輔助材料TPGS的熔點5°、10°、20°、30°、40°或50°的溫度時，它仍是穩定的自由流動的粉末。
在本發明的範圍內，術語”生物學活性物質”、”藥學活性物質”、”藥物”、”活性化合物”、”活性成分”可互換地用於指，當施用給人或動物時誘導藥理學效應的化學物質或化學化合物。
在本發明的範圍內，術語”難溶性化合物”意指於37℃在水中具有小於33 g/L的溶解度的化合物。特別地對於藥學活性化合物，術語難溶性化合物用於描述在體內位點(例如，胃、腸、皮下)處的條件特別是pH下具有小於33 g/L的溶解度的化合物，在所述體內位點中化合物預期變得可被身體利用(特別是化合物溶解以被身體吸收)。因此，例如期望在胃中溶解的難溶性化合物在胃液(pH約1－3)中具有低於33 g/l的溶解度，而待在腸中溶解的難溶性化合物在腸液(通常高達約pH 7.4)中具有低於33 g/l的溶解度。(參考US 0050266088，Frijlink)。本發明對於更加難溶的化合物特別有用，例如在胃腸液中具有低於10 g/L、4 g/L、1 g/L、100 mg/L、40 mg/L、10 mg/L、4 mg/L、1 mg/L、0.4 mg/L或0.1 mg/L的溶解度的化合物。
待根據本發明進行加工的難溶性化合物可以是液體、半固體、固體無定形、液體晶狀或固體晶狀的。
待根據本發明進行加工的難溶性化合物優選是藥學活性劑，且可以選自鎮痛藥、抗心律失常藥、平喘藥、抗生素、抗蠕蟲藥、抗炎劑、抗病毒劑、抗凝劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗勃起機能障礙劑、抗真菌劑、抗痛風藥、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈鹼藥、抗腫瘤藥、減肥藥、抗震顫麻痹藥、抗原生動物藥、抗甲狀腺藥、鎮咳藥、抗焦慮劑、β－受體阻斷劑、催眠藥、免疫抑制劑、精神安定藥、大麻素受體激動劑和拮抗劑、心臟正性肌力藥(cardic inotropic agent)、細胞粘附抑制劑、皮質類固醇、細胞因數受體活性調節劑、利尿劑、胃腸藥、組胺H－受體拮抗劑、角質層分離劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、硝酸鹽類及其他抗心絞痛劑、非類固醇平喘藥、阿片類鎮痛藥、鎮靜藥、性激素和興奮藥。
優選類別的難溶性化合物是難溶性大麻素激動劑、逆激動劑和拮抗劑。這些化合物的例子是WO01/70700、WO02/076949、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO2005/074920、WO 2005/080345、WO 2005/118553和WO2006/087355中公開的化合物，例如WO 03/026648中描述的(4S)－3－(4－氯苯基)－4,5－二氫－N－甲基－4－苯基－N'－(1－呱啶基－磺醯基)－1H－吡唑－1－甲脒，以及WO 02/076949中描述的(4S)－3－(4－氯苯基)－N－[(4－氯苯基)磺醯基]－4,5－二氫－N'－甲基－4－苯基－1H－吡唑－1－甲脒(也稱為ibipinabant或SLV319)和(4S)－3－(4－氯苯基)－4,5－二氫－N－甲基－4－苯基－N'－[[4－(三氟甲基)苯基]磺醯基]－1H－吡唑－1－甲脒。
本發明組合物中的難溶性化合物優選具有低於10，更優選低於5，更加優選低於2.5的log P，並且可以以組合物總重量的0.05%w/w－至少50%w/w的量存在，優選以0.05%－10%或0.05%－5%或0.05%－1%的量存在。
在本發明的範圍內，術語”輔助材料”是當其與水接觸時使得能夠形成膠束的材料，或當膠束已形成時對其穩定性具有正面影響的材料，例如表面活性劑、助溶劑或者表面活性劑和助溶劑的混合物。
在本發明的範圍內，術語”膠束”意指在水溶液中超過克拉夫特(Krafft)點和臨界膠束化濃度的表面活性劑分子的締合物(參考Rmpp Online Dictionary)。根據IUPAC，表面活性劑在溶液中通常是締合膠體，即，它們趨向形成膠體大小的聚集物，所述聚集物與分子或離子(由所述分子或離子形成所述聚集物)相平衡地存在。此類聚集物稱為膠束。
克拉夫特點意指這樣的溫度(更精確地，窄溫度範圍)，即在該溫度之上表面活性劑在水中的溶解度急劇上升。在這個溫度處，表面活性劑的溶解度變得等於臨界膠束濃度。它通過定位溶解度的對數對t或1/T的曲線圖斜率的陡變來最佳地測定。存在相對較小的表面活性劑濃度範圍，其隔開了下限和上限，低於所述下限時幾乎檢測不到膠束，和高於所述上限時幾乎所有額外的表面活性劑分子形成膠束。如果針對濃度作圖，那麽表面活性劑溶液的許多性質看起來在高於和低於這個範圍時以不同速率改變。通過外推此類性質在這個範圍之上和之下的軌迹直至它們相交，可以獲得稱為臨界膠束化濃度(臨界膠束濃度)的值(IUPAC Compendium of Chemical Terminology，Goldbook)。
在根據本發明的組合物中的膠束具有小於1000 nm的平均尺寸，優選小於500 nm，或小於200 nm，或小於100 nm。
在本發明的範圍內，平均尺寸意指通過動態光散射法測定的有效平均直徑(例如，光相關光譜法(PCS)、鐳射衍射(LD)、小角度鐳射散射(LALLS)、中等角度鐳射散射(MALLS)、光透法(light obscuration methods)(例如庫樂爾特(Coulter)法)、流變學、或顯微鏡法(光學或電子)，在上文所述範圍內)。”小於約x nm的有效平均顆粒尺寸”意指，當通過上述技術測量時，至少90%的顆粒具有小於約x nm的重量平均顆粒尺寸。
根據本發明的組合物可以包含至少10%的表面活性劑或者至少30%、或至少50%，並且可以包含高達99.95%的表面活性劑。任選地，組合物還包含一種或多種助溶劑和/或一種或多種輔助表面活性劑。
對於藥物組合物，可以使用的表面活性劑和任選的輔助表面活性劑在M.M.Rieger，”Surfactants”，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Dekker Inc.,(1993)第8章，第285－359頁中列出。優選的表面活性劑是HLB值大於8的表面活性劑。最優選的表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Solutol)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如Tween)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如Chremophor)、維生素E TPGS、非離子型聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物(例如Poloxamer)、水溶性長鏈有機磷酸酯(例如Arlatone)、菊粉月桂基氨基甲酸酯(例如Inutec SP1)。
對於藥物組合物，使用的任選的助溶劑優選是藥學上可接受的非揮發性助溶劑，這是於25℃具有小於0.50 mm Hg的蒸氣壓的物質。所述藥物組合物只與脂質製劑分類系統(LFCS)的IV型的增溶混合物有關，所述LFCS IV型由Pouton(參見段落[0012])定義為基於表面活性劑和助溶劑的無油製劑，並因而在本發明中油被特別排除在助溶劑之外。還排除了LFCS I型製劑(非散佈的；需要消化)、LFCS II型製劑(不具有水溶性組分的SEDDS)、LFCS IIIA型製劑(具有水溶性組分的SEDDS/SMEDDS)、LFCS IIIB型製劑(具有水溶性組分和低油含量的SMEDDS)。
非揮發性助溶劑的例子包括但不限於，亞烷基二醇例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇、二乙二醇單乙醚、三乙酸甘油酯、苯甲醇；多元醇例如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；聚氧乙烯；線性多元醇例如乙二醇、1,6－己二醇、新戊二醇和甲氧基聚乙二醇；及其混合物。
特別可用作非揮發性助溶劑的是PEG(其為環氧乙烷的聚合物)，它一般遵從式(HOCH2 CH2 )n OH，其中n是單元數目，這個數目還限定了該聚合物的平均分子量(m.w.)。
在本發明中有用的PEG類型可以通過其物態來分類，即，所述物質在室內溫度和壓力下是以固體還是液體形式存在。在本發明的範圍內，”液體PEG”指PEG具有這樣的分子量(m.w.)，從而使得該物質在室內溫度和壓力下是液態。例如，具有小於800道爾頓的平均m.w.的PEG。特別有用的是PEG 400(m.w.約380－420道爾頓)、PEG 600(m.w.約570－630道爾頓)及其混合物。PEGs從Dow Chemical(Danbury，Conn.)商購可得，在CARBOWAX SENTRY產品線下。
在本發明的範圍內，”固體PEG”指PEG具有這樣的分子量(m.w.)，從而使得該物質在室內溫度和壓力下是固態。例如，平均m.w.為900－20,000道爾頓的PEG是固體PEG。特別有用的固體PEGs是m.w.為3,350道爾頓(m.w.約3015－約3685道爾頓)至8,000道爾頓(m.w.約7,000－9,000道爾頓)的那些。特別可用作固體PEG的是PEG 3350、PEG 4000(m.w.約3,600－4,400道爾頓)、PEG 8000及其混合物。
當用固體PEG(例如PEG 4000)替代液體PEG(例如PEG 400)時，所得到的藥物－表面活性劑－助溶劑混合物必須加熱至80℃。已驚奇地發現，當用PEG 4000替代PEG 400時釋放行為並未改變很多，儘管由PEG 4000產物的冷凍乾燥產生的塊狀物比使用PEG 400時更堅硬。
當存在時，製劑包含0.01%w/w－99.95%w/w，優選10.0%w/w－90.0%w/w，最優選20.0%w/w－70.0%w/w的量的助溶劑。
水溶性載體(也稱為基質)可以是可溶於水的任何聚合材料。如果至少一份基質材料可以溶解於10－30份水中，那麽基質材料可以視為可溶於水(根據USP 24，第2254頁的定義)。
對於藥物組合物，水溶性載體應當是藥學上可接受的。藥學上可接受的載體應當優選選自：－烷基纖維素，例如甲基纖維素；－羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；－羥烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；－羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；－羧烷基纖維素的鹼金屬鹽，例如羧甲基纖維素鈉；－羧烷基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素；－羧烷基纖維素酯；－澱粉；－果膠，例如羧甲基支鏈澱粉鈉；－殼多糖衍生物，例如殼聚糖；－多糖，例如藻酸、其鹼金屬和銨鹽；－角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠；－聚丙烯酸及其鹽；－聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物；－聚乙烯醇；－聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；－聚環氧烷，例如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷，以及環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物。
藥學上可接受的且具有如上文定義的合適理化性質的未列舉的聚合物同樣適合於在本發明中作為藥物組合物的載體。
優選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素或HPMC。所述HPMC包含足夠的羥丙基和甲氧基以使得其可溶於水。甲氧基取代程度為約0.8－約2.5並且羥丙基摩爾取代為約0.05－約3.0的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代程度指纖維素分子的每一脫水葡萄糖單元中存在的甲醚基團的平均數目。羥丙基摩爾取代指已與纖維素分子的每個脫水葡萄糖單元反應的環氧丙烷的平均摩爾數目。羥丙甲纖維素(Hypromellose)是羥丙基甲基纖維素的美國採用的名稱。
根據本發明的組合物可以包含一種或多種其他添加劑。在藥物組合物的情況下，這些添加劑應當是藥學上可接受的添加劑，例如調味劑、著色劑、粘合劑、填充劑、填充劑－粘合劑、潤滑劑、崩解助劑和/或其他藥學上可接受的添加劑。
根據本發明的組合物的製備涉及製備難溶性化合物的膠束水溶液，隨後為乾燥步驟以將這些膠束包埋在載體例如藥學上可接受的載體的水溶性基質中。包含難溶性化合物的膠束通過使用一種或多種表面活性劑來產生。必要時，還可以包括一種或多種助溶劑。
在本發明的另一方面，難溶性化合物的膠束溶液通過將其溶解於一種或多種表面活性劑中來產生。溶解意指難溶性化合物基本上是以單分子分散的，即，至少95%，優選至少98%，更優選至少99%，更加優選至少99.5%，和最優選至少99.9%的難溶性化合物是以單分子分散的。必要時，可以加入一種或多種助溶劑。可以施加能量以使得能夠通過加熱、摻合或混合所述組分來達到完全的分子分散。當所述組分已形成分子分散系統時，將它們與水相一起混合以形成膠束溶液。水相可以包含載體例如藥學上可接受載體的溶解的基質，或後來將載體的水溶性基質溶解於膠束溶液中。將這種混合物乾燥以獲得固體粉末。粉末可以就這樣使用，或與其他賦形劑相混合並進一步加工。
在本發明的另一方面，根據本發明的組合物促進難溶性藥物的吸收，因為當施用時它形成藥物的膠束溶液。
本發明的一個進一步方面是它使製劑生產變得容易，即使是已知與硬明膠膠囊不相容的賦形劑(例如PEG 400、甘油、聚氧乙烯(35)蓖麻油(例如Cremophor EL)、丙二醇、二乙二醇單乙醚(例如Transcutol P)、山梨聚糖單油酸酯(例如Span 80))也可以加工成粉末以用於膠囊填充。
冷凍乾燥對於大規模生產顯然不是優選的生產方法，且通常只應用於極度不穩定的藥物例如蛋白質。噴霧乾燥更方便且更適合於大規模生產。因此，噴霧乾燥作為根據本發明的膠束溶液的乾燥方法進行測試，並且發現非常適合於生產。因為沒有使用具有高蒸氣壓的易燃助溶劑，所以噴霧乾燥粉末的生產可以在標準設備上進行而無需針對爆炸的特別保護。此外，所述膠束溶液在數小時內是穩定的，在某些情況下甚至數日，藥物不會沈澱。溶解測試已顯示，可以獲得大約相同的溶解速率，與使用的乾燥方法無關。
進行使用鐳射衍射的顆粒尺寸分析以便測試乾燥步驟對膠束顆粒尺寸的影響，並且顯示了，在噴霧乾燥前和在從噴霧乾燥的粉末再分散後的顆粒尺寸在同一數量級下。從這個結果可以得出結論，乾燥過程不改變所得到的膠束的尺寸。
本發明方法不限於表面活性劑－助溶劑混合物。一旦在溶解的藥學上可接受載體的存在下可以獲得難溶性化合物的膠束水溶液，所得到的膠束溶液就可以根據本發明進行加工。
根據本發明的藥物組合物可以進一步加工成任何固體劑型以用於任何施用途徑。特別感興趣的劑型是粒劑、用於口服遞送的壓制(立即釋放)片劑、舌下含片或頰含片以及填充有粉末或顆粒的硬明膠膠囊或囊劑(sachets)。
片劑顯然是制藥工業中最優選的固體劑型。然而，到目前為止難以由包含增溶(即溶解)形式的難溶性藥物的液體或半固體製劑生產片劑。一種方式是將液體藥物或藥物溶液吸收到所選載體上(Spireas等人，Powdered solution technology：principles and mechanisms，Pharm.Res.9 No.10，1351－1358，1992)。然而，所得到的粉末的通常缺點是其流動性和壓縮性差。本發明的一個具體目的是提供這個問題的解決方法。根據本發明生產的粉末，特別是通過噴霧乾燥生產的粉末顯示出非常良好的流動性。幹粉末可以以乾燥狀態與藥學賦形劑混合。所得到的粉末混合物可以直接填充到膠囊中，然而壓製成片劑也是可以的。獲得的片劑已顯示出非常快速的藥物釋放，釋放速率相對於類似組成的粉末的膠囊製劑的釋放速率。特別是當粒狀火成二氧化矽(例如AEROPERL300)用作填充劑時，獲得非常快速的片劑崩解和因此良好的藥物釋放。
根據本發明生產的片劑已顯示出比通過標準方法(例如熔體擠出或液體填充膠囊)生產的那些好得多的藥物釋放。
當比較根據本發明生產的片劑製劑與通過熔體擠出製備的製劑的釋放特性譜時，看起來非常難以使通過熔體擠出獲得的凝固團塊變成粉末；因此只能獲得不均一的片劑，並且在20分鐘後只有60%的藥物釋放，比較起來當使用根據本發明的製劑時釋放超過80%。
液體填充膠囊的生產是另一種現有技術。當將熔化的藥物－表面活性劑－助溶劑(PEG 4000)混合物填充到硬明膠膠囊中、凝固並提交用於藥物釋放研究時，看起來熔化的藥物－表面活性劑－助溶劑混合物與膠囊殼相容。然而，這些膠囊同樣也顯示出相對緩慢的藥物釋放。20分鐘後，只有52%的藥物被釋放。因此可以聲明，根據本發明的技術可以視為優於現有技術中已知的技術。
儘管冷凍乾燥對於大規模生產使用不是優選的，但它也可以根據本發明用於生產可壓製成片劑的粉末。當只能獲得有限量的藥物(例如在早期開發階段中)且需要根據本發明的片劑時，這種方法可以是希望的。看起來冷凍乾燥的粉末可以成功地壓製成片劑，甚至無需添加任何另外的賦形劑。這些”未配製的”片劑在20分鐘後顯示出大約62%的有希望的藥物釋放，這當然可以通過添加標準壓片賦形劑而得到提高。
本發明還涉及用於製備本發明組合物的方法。
在第一個方面，本發明涉及製備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將所述活性物質溶解於所述輔助材料或所述輔助材料的混合物中；b)任選地加入一種或多種另外的輔助材料；c)將獲得的溶液與水混合以形成奈米級膠束；d)將所述基質形成材料溶解於在c)中獲得的混合物中；e)使所述混合物乾燥。
在一個進一步的方面，本發明涉及製備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將所述活性物質溶解於所述輔助材料或所述輔助材料的混合物中；b)任選地加入一種或多種另外的輔助材料；c)將所述基質形成材料溶解於水中；d)將在a)或b)中獲得的溶液與在c)中獲得的溶液混合以形成奈米級膠束；e)使所述混合物乾燥。
在一個進一步的方面，本發明涉及製備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將在所述輔助材料或所述輔助材料的混合物中的所述活性物質溶解於水中；b)任選地加入一種或多種另外的輔助材料；c)將所述基質形成材料溶解於在a)或b)中獲得的溶液中；d)使所述混合物乾燥。
在另一方面，本發明涉及製備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將所述活性物質溶解於所述輔助材料或所述輔助材料的混合物的水溶液中；b)任選地加入一種或多種另外的輔助材料；c)將所述基質形成材料溶解於獲得的溶液中；d)使所述混合物乾燥。
上述乾燥步驟可以通過冷凍乾燥、噴霧乾燥或冷凍噴霧乾燥來進行。最優選的乾燥方法是噴霧乾燥。
通過應用上述方法之一形成的粉末是自由流動的，並且當加熱超過主要輔助材料的熔化溫度時保持穩定和自由流動，甚至當基質形成材料的量非常低時，例如低於50%、甚至低於30%、甚至低於20%或甚至低於10%。在該粉末中，膠束保持如在最初的膠束水溶液中一樣存在，但它們現在包埋在固體基質中，從而被穩定化。溶解於水中後再次形成最初的膠束水溶液(參見第1圖)。
乾燥後的產物可以進一步加工成粒劑、壓製片劑、舌下含片或頰含片，或者乾燥組合物可以以粉末的形式或顆粒的形式借助於常規方法和裝置填充到膠囊或囊劑內。
本發明的優點是可以獲得難溶性活性化合物的耐熱型固體組合物，其具有非常高的生物利用率。當對化合物1(SLV330)應用本發明時，看起來，與包含微粉化的活性化合物的組合物相比較，根據本發明的組合物在犬類研究中的相對生物利用率是大約6倍。
儘管本發明基於可以在醫學領域中使用的活性物質而發展出來，但該原理可以在其中奈米級顆粒具有優勢的其他技術領域中使用，因此本發明的用途不限於醫學領域。
下列實施例只希望更詳細地進一步舉例說明本發明，因此這些實施例不視為以任何方式限制了本發明的範圍。
實施例 實施例1. 材料和方法。
材料： 聚乙二醇(例如PEG 400和PEG 4000)、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯(例如Polysorbat 80)、聚乙二醇－15羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS 15)、無水檸檬酸、甘露醇、羧丙基甲基纖維素(例如HPMC E5)、d－α－生育酚聚乙二醇1000(維生素E TPGS)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP－CL)、硬脂醇富馬酸鈉(例如Pruv)、微晶纖維素(MCC)和粒狀火成二氧化矽(例如Aeropearl 300)從商業來源獲得。
化合物1：(4S)－3－(4－氯苯基)－4,5－二氫－N－甲基－4－苯基－N'－(1－呱啶基－磺醯基)－1H－吡唑－1－甲脒如WO 03/026648中所述進行製備。
化合物2：(4S)－3－(4－氯苯基)－N－[(4－氯苯基)磺醯基]－4,5－二氫－N'－甲基－4－苯基－1H－吡唑－1－甲脒如WO 02/076949中所述進行製備。
化合物3：(4S)－3－(4－氯苯基)－4,5－二氫－N－甲基－4－苯基－N'－[[4－(三氟甲基)苯基]磺醯基]－1H－吡唑－1－甲脒如WO 02/076949中所述進行製備。
方法 血漿樣品根據下列操作過程進行分析。將內部標準(20 μ L，250 ng/mL)加入解凍的血漿樣品(20 μ L)中。然後使用甲醇(210 μ L)對樣品實施蛋白質沈澱。將樣品混合，離心(5分鐘，3400 rpm，室溫)，並將50 μ L所得到的上清液轉移到96孔平板中。將甲酸(0.2%，150 μ L)加入每個孔中。將提取物混合並離心(5分鐘，3400 rpm，標定的4℃)，隨後提交用於在與Applied Biosystems API 4000連接的Waters Acquity UPLC上進行LC－MS/MS分析。質譜儀操作模式是Turbo IonSpray＋，分析柱是Waterw Acquity BEH phenyl 1.7 um，100 mm x 2.1 mm(id)。校準標準和QC樣品中的化合物1的濃度採用二次回歸，用濃度的倒數(1/x)作為加權來進行確定。使用Applied Biosystems/MDS Sciex AnalystTM 軟體1.4.1來收集和加工資料。
實施例2. 化合物1製劑(FD PEG 400)的製備。
在玻璃注射瓶中稱重50 mg難溶性藥物化合物1。然後向這個瓶中加入包含66.34%(w/w)PEG 400、16.58%(w/w)Polysorbat 80、16.58%(w/w)SolutolHS 15和0.5%無水檸檬酸(w/w)的950 mg表面活性劑－助溶劑混合物。藥物完全溶解後，向瓶中加入4 ml甘露醇水溶液(10%w/w)，並使內含物充分混合。在接下來的5秒鐘內，將瓶放入液氮浴中以快速冷凍混合物。最後，冷凍的混合物在實驗室冷凍乾燥器(Christ Alpha 2－4，Salm and Kipp，The Netherlands)中於－80℃和0.050 mbar下凍幹48小時。獲得鬆散的塊狀物。
實施例3. 化合物1製劑(FD PEG 4000)的製備。
在玻璃注射瓶中稱重50 mg難溶性藥物(化合物1)。然後向這個瓶中加入包含66.34%(w/w)PEG 4000、16.58%(w/w)Polysorbat 80、16.58%(w/w)SolutolHS 15和0.5%無水檸檬酸(w/w)的950 mg表面活性劑－助溶劑混合物。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。然後向瓶中加入4 ml加熱的(80℃)甘露醇水溶液(10%w/w)，並使內含物充分混合直至任何固體內含物溶解。在接下來的5秒鐘內，將瓶放入液氮浴中以快速冷凍混合物。最後，冷凍的混合物在實驗室冷凍乾燥器(Christ Alpha 2－4，Salm and Kipp，The Netherlands)中於－80℃和0.050 mbar下凍幹48小時。獲得可以用刮鏟容易地研成粉末的塊狀物。
實施例4. 化合物1製劑(SD PEG 4000)的製備。
在玻璃燒瓶中稱重13.7 g難溶性藥物(化合物1)。然後向這個燒瓶中加入包含66.34%(w/w)PEG 4000、16.58%(w/w)Polysorbat 80、16.58%(w/w)SolutolHS 15和0.5%無水檸檬酸(w/w)的260 g表面活性劑－助溶劑混合物。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將1g這種熔化的溶液與250 ml羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC Grad E5，0.016%w/w)混合。然後，使用Mini Spray Dryer Bchi 191(Bchi，Switzerland)來噴霧乾燥所得到的溶液。氣流為600 l/小時，進口溫度為150℃，抽吸器設定成80%，給料流速為約5.5 g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約90℃。獲得可自由流動的粉末。
實施例5. 化合物1製劑(SD TPGS)的製備。
在燒瓶中稱重1.0 g難溶性藥物(化合物1)。然後向這個燒瓶中加入包含0.5%(w/w)無水檸檬酸的20.0 g加熱的(80℃)維生素E TPGS。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將1 g這種熔化的溶液與25 ml羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC Grad E5，0.16%w/w)混合。然後，使用Mini Spray Dryer Bchi 191(Bchi，Switzerland)來噴霧乾燥所得到的溶液。氣流為600 l/小時，進口溫度為150℃，抽吸器設定成80%，給料流速為約5.5 g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約90℃。獲得可自由流動的粉末。這個實施例顯示，本發明不限於表面活性劑－助溶劑混合物。一旦可以在溶解的藥學上可接受載體存在下獲得難溶性化合物的膠束水溶液，所得到的膠束溶液就可以根據本發明進行加工。
實施例6. 化合物1製劑的顆粒尺寸(SD PEG 4000之前和之後)。
使用配備有Coulter Aqueous Liquid MOdule的鐳射衍射儀Coulter LS 13 320(Beckman Coulter，Fullerton，CA，USA)在進行噴霧乾燥之前和之後測定藥物膠束的顆粒尺寸。對於流體將真實折射率設定為1.33(水)。對於樣品，將真實折射率設定為1.46，和將虛折射率設定為0.01。在玻璃注射瓶中稱重50 mg難溶性藥物(化合物1)。然後向這個瓶中加入包含66.67%(w/w)PEG 4000、16.67%(w/w)Polysorbat 80和16.67%(w/w)SolutolHS 15的950 mg加熱的(80℃)表面活性劑－助溶劑混合物。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將1g這種熔化的溶液與250 ml羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC Grad E5，0.016%w/w)混合。所得到的膠束溶液的顆粒尺寸通過鐳射衍射測定為體積加權直徑d 95%，其為345 nm。
將1.4g根據實施例3產生的含有藥物的粉末(包含50mg化合物1)溶解於250 ml水中。所得到的膠束溶液的顆粒尺寸通過鐳射衍射測定為體積加權直徑d 95%，其為254 nm。
實施例7. 化合物1的FD粉末的壓片。
通過使用實驗性水壓機和施加100巴的壓緊壓強40秒，將由實施例3得到的粉末壓製成被認為標準的直徑12.5 mm的兩面片劑。
實施例8. 化合物1的SD粉末的壓片。
將325 mg根據實施例4產生的粉末與325 mg粒狀親水火成二氧化矽(AEROPERL300/30，Degussa AG，Germany)和125 mg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL，BASF，Germany)混合，並通過使用實驗性水壓機和施加40巴的壓緊壓強2秒而壓製成直徑12.5 mm的兩面片劑。
實施例9. 化合物1的PEG 400膠囊(FD)的釋放特性譜。
將根據實施例2產生的粉末填充到硬明膠膠囊內。一個膠囊中的藥物含量為25 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5 %w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約95%的藥物被釋放。
實施例10. 化合物1的PEG 4000膠囊(FD)的釋放特性譜。
將由實施例3得到的粉末填充到硬明膠膠囊內。一個膠囊中的藥物含量為25 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5 %w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約85%的藥物被釋放。
實施例11. 化合物1的PEG 4000膠囊(SD)的釋放特性譜。
將650 mg根據實施例4產生的粉末填充到硬明膠膠囊內。一個膠囊中的藥物含量為25 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5 %w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約85%的藥物被釋放。
實施例12. 化合物1的PEG 4000片劑(SD)的釋放特性譜。
對從根據實施例8生產的片劑中的藥物釋放進行測試。每個片劑的藥物含量為25 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5 %w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約85%的藥物被釋放。
實施例13. 沒有進行噴霧乾燥的化合物1的PEG 4000片劑。
為了比較根據本發明生產的製劑的釋放特性譜與標準方法(例如熔體擠出)的那些，生產了其他製劑。因此，在玻璃注射瓶中稱重150 mg難溶性藥物(化合物1)。然後向這個瓶中加入包含66.67%(w/w)PEG 4000、16.67%(w/w)Polysorbat 80和16.67%(w/w)SolutolHS 15的2850 mg加熱的(80℃)表面活性劑－助溶劑混合物。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將所得到的溶液倒在玻璃板上並冷卻至25℃以進行凝固。然後用刮鏟將固體團塊壓碎成直徑約2 mm－5 mm的不規則顆粒。通過使用實驗性水壓機和施加40巴的壓緊壓強2秒，壓制出3片直徑12.5 mm的兩面片劑，其由325 mg壓碎的固體團塊(包含12.5 mg藥物)、325 mg粒狀親水火成二氧化矽(AEROPERL300/30，Degussa AG，Germany)和125 mg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL，BASF，Germany)組成。
實施例14. 沒有進行噴霧乾燥的PEG 4000化合物1片劑的溶解。
對從根據實施例13生產的片劑中的藥物釋放進行測試。每個片劑的藥物含量為12.5 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5%w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約60%的藥物被釋放。
實施例15. 基於PEG 4000的化合物1的液體填充膠囊。
為了比較根據本發明生產的製劑的釋放特性譜與標準方法(例如液體填充膠囊)的那些，生產了其他樣品。因此，在玻璃注射瓶中稱重150 mg難溶性藥物(化合物1)。然後向這個瓶中加入包含66.67%(w/w)PEG 4000、16.67%(w/w)Polysorbat 80和16.67%(w/w)SolutolHS 15的2850 mg加熱的(80℃)表面活性劑－助溶劑混合物。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將所得到的溶液填充到硬明膠膠囊(Licaps尺寸0，Capsugel，Belgium)中並冷卻至25℃以進行凝固。每個膠囊裝入500 mg熔化的團塊(包含25 mg化合物1)。
實施例16. 基於PEG 4000的化合物1的液體填充膠囊的溶解。
對從根據實施例15生產的膠囊中的藥物釋放進行測試。每個片劑的藥物含量為25 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5%w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約52%的藥物被釋放。
實施例17. 化合物2製劑(SD)的製備。
在玻璃燒瓶中稱重250 mg難溶性藥物化合物2。然後向這個燒瓶中加入包含66.34%(w/w)PEG 4000、16.58%(w/w)Polysorbat 80、16.58%(w/w)維生素E TPGS和0.5%無水檸檬酸(w/w)的9.75 g表面活性劑－助溶劑混合物。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將1g這種熔化的溶液與100 ml羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC Grad E5，0.016%w/w)混合。然後，使用Mini Spray Dryer Bchi 191(Bchi，Switzerland)來噴霧乾燥所得到的溶液。氣流為600 l/小時，進口溫度為150℃，抽吸器設定成80%，給料流速為約5.5 g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約90℃。重復這個過程直至全部的藥物－表面活性劑－助溶劑混合物被加工。獲得可自由流動的粉末。
實施例18. 化合物2的SD粉末的壓片。
將650 mg根據實施例17產生的粉末與450 mg粒狀親水火成二氧化矽(AEROPERL300/30，Degussa AG，Germany)和200 mg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL，BASF，Germany)混合，並通過使用實驗性水壓機和施加40巴的壓緊壓強2秒而壓製成直徑12.5 mm的兩面片劑。
實施例19. 化合物2的PEG 4000膠囊(SD)的釋放特性譜。
對從根據實施例18生產的片劑中的藥物釋放進行測試。每個片劑的藥物含量為12.5 mg。根據USP II進行溶解測試。於37.5℃，容器裝滿900 mL包含0.5%w/v十二烷基硫酸鈉的0.1 N HCl。攪拌槳速度在第一個90分鐘期間設定為50 rpm，這之後在另外30分鐘內攪拌槳速度增加到150 rpm。通過0.22 μm篩檢程式過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘後獲取的10 mL樣品。所有實驗一式三份地進行，並將這3次實驗的平均值±協方差作為時間函數進行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測定。20分鐘後大約92%的藥物被釋放。
實施例20. 化合物3製劑(SD TPGS)的製備。
在燒瓶中稱重0.2 g難溶性藥物(化合物3)。然後向這個燒瓶中加入包含0.5%(w/w)無水檸檬酸的1.8 g加熱的(80℃)維生素E TPGS。將該混合物貯存於80℃的烘箱中直至藥物完全溶解。將2 g這種熔化的溶液與100 ml羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC Grad E5，0.6%w/w)混合。然後，使用Mini Spray Dryer Bchi 191(Bchi，Switzerland)來噴霧乾燥所得到的溶液。氣流為600 l/小時，進口溫度為120℃，抽吸器設定成80%，給料流速為約5.5 g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約80℃。獲得可自由流動的粉末。這個實施例顯示，本發明不限於表面活性劑－助溶劑混合物。一旦可以在溶解的藥學上可接受的水溶性載體存在下獲得難溶性化合物的膠束水溶液，所得到的膠束溶液就可以根據本發明進行加工。
實施例21. 化合物1製劑(SD TPGS)的擴大實驗。
在燒瓶中稱重100.0 g難溶性藥物(化合物1)。然後向這個燒瓶中加入包含0.5%(w/w)無水檸檬酸的1900.0 g加熱的(80℃)維生素E TPGS。將該混合物貯存於80℃的烘箱中並攪拌直至藥物完全溶解。將2kg這種熔化的溶液(2000.0 g)與18.0 L羥丙基甲基纖維素水溶液(HPMC Grad E5，3.33%w/w)混合。然後使用噴霧乾燥機Niro Atomizer Mobile Minor(Niro Inc.)來噴霧乾燥所得到的膠束溶液。進口溫度為250℃，給料流速為約50 g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約80℃。獲得可自由流動的粉末。這個實施例顯示，擴大至更大設備也是可以的，並且所得到的粉末與以小型實驗室規模生產的粉末相比較具有相同的性質。
實施例22. 測量實施例21(SD TPGS)中獲得的粉末的溫度穩定性。
將實施例21的產物(大規模生產化合物1 SD TPGS)置於80℃的烘箱中，並於80℃維持4周。沒有觀察到關於粉末形態的重大變化。即使在80℃貯存4周後仍保持可自由流動的粉末。與此形成對比，具有相同組成的物理混合物在相同烘箱中於80℃貯存1小時後就已經完全熔化了。
實施例23. 化合物1的4種不同製劑在雄性比格獵犬中的比較生物利用率資料。
進行採用交叉設計的比較生物利用率研究，以相對於其他製劑類型測試根據本發明的包含經包埋的膠束的最終劑型的生物利用率。給4只雄性比格獵犬施用配製在如表1中所示組成的幾種劑型中的50 mg化合物1。
在所有情況下，施用了50 mg化合物1，這表示在某些情況下同時施用2個劑型。根據實施例1中所述方法測量的在口服施用後的平均血漿水平描述於第2圖中。由這些測量結果獲得如表2中給出的資料。
第1圖顯現了在藥物用途的情況下，根據本發明的一般方法。
第2圖給出了在給雄性比格獵犬(beagle dog)施用4種不同的製劑(包括根據本發明的製劑)後獲得的化合物1的血漿濃度。

Claims (23)

  1. 一種包含奈米級膠束的耐熱型固體組合物，其中所述膠束包含溶解於輔助材料中的難溶性化學物質，其中所述輔助材料選自於下述所構成之組群：聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、維生素E TPGS、非離子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性長鏈有機磷酸酯和菊粉月桂基氨基甲酸酯，且其中所述膠束包埋在水溶性載體中，其中該水溶性的載體係選自：- 烷基纖維素；- 羥烷基纖維素；- 羥烷基烷基纖維素；- 羧烷基纖維素；- 羧烷基纖維素的鹼金屬鹽；- 羧烷基烷基纖維素；- 羧烷基纖維素酯；- 澱粉；- 果膠；- 殼多糖衍生物；- 多糖、其鹼金屬和銨鹽；- 角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠；- 聚丙烯酸及其鹽；- 聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物； - 聚乙烯醇；- 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；- 聚環氧烷。
  2. 一種包含奈米級膠束的耐熱型固體藥物組合物，其中所述膠束包含溶解於輔助材料中的難溶性活性物質，其中所述輔助材料選自下述所構成之組群：聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、維生素E TPGS、非離子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性長鏈有機磷酸酯和菊粉月桂基氨基甲酸酯，且其中所述膠束包埋在水溶性的載體中，其中該水溶性的載體係選自：- 烷基纖維素；- 羥烷基纖維素；- 羥烷基烷基纖維素；- 羧烷基纖維素；- 羧烷基纖維素的鹼金屬鹽；- 羧烷基烷基纖維素；- 羧烷基纖維素酯；- 澱粉；- 果膠；- 殼多糖衍生物；- 多糖、其鹼金屬和銨鹽；- 角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、 阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠；- 聚丙烯酸及其鹽；- 聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物；- 聚乙烯醇；- 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；- 聚環氧烷。
  3. 如申請專利範圍第1或2項的組合物，其中所述膠束具有小於約1000 nm的有效平均顆粒尺寸。
  4. 如申請專利範圍第3項的組合物，其中所述膠束具有小於約500 nm的有效平均顆粒尺寸。
  5. 如申請專利範圍第1或2項的組合物，其中所述輔助材料包含至少10% w/w的表面活性劑，以及任選地一種或多種助溶劑和/或一種或多種輔助表面活性劑。
  6. 如申請專利範圍第5項的組合物，其中所述助溶劑選自於下述所構成之組群：亞烷基二醇、多元醇、聚氧乙烯、；線性多元醇及其混合物。
  7. 如申請專利範圍第6項的組合物，其中所述助溶劑是分子量等於或小於800道爾頓的聚乙二醇(PEG)。
  8. 如申請專利範圍第7項的組合物，其中所述助溶劑選自PEG 200、PEG 400和PEG 800。
  9. 如申請專利範圍第6項的組合物，其中所述助溶劑是分子量為950-20,000道爾頓的聚乙二醇(PEG)。
  10. 如申請專利範圍第9項的組合物，其中所述助溶劑選自 PEG 2000、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。
  11. 如申請專利範圍第1或2項的組合物，其中所述組合物的形式為粉劑、粒劑、壓制片劑、舌下含片、頰含片、填充膠囊或填充囊劑。
  12. 如申請專利範圍第2項的組合物，其中所述難溶性活性物質選自大麻素激動劑、大麻素逆激動劑和大麻素拮抗劑。
  13. 如申請專利範圍第12項的組合物，其中所述難溶性活性物質是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氫-N-甲基-4-苯基-N'-(1-呱啶基-磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒。
  14. 如申請專利範圍第12項的組合物，其中所述難溶性活性物質是(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氫-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。
  15. 如申請專利範圍第12項的組合物，其中所述難溶性活性物質是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氫-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲脒。
  16. 一種製備如申請專利範圍第2項的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將難溶性活性物質溶解於輔助材料或輔助材料的混合物中；b)任選地向在a)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；c)將在a)或b)中獲得的溶液與水混合以形成奈米級膠束； d)將基質形成材料溶解於在c)中獲得的混合物中；和e)使在d)中獲得的混合物乾燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述基質形成材料中。
  17. 一種製備如申請專利範圍第2項的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將難溶性活性物質溶解於輔助材料或輔助材料的混合物中；b)任選地向在a)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；c)將基質形成材料溶解於水中；d)將在a)或b)中獲得的溶液與在c)中獲得的溶液混合以形成奈米級膠束；和e)使在d)中獲得的混合物乾燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述基質形成材料中。
  18. 一種製備如申請專利範圍第2項的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將難溶性活性物質溶解於輔助材料或輔助材料的混合物中；b)將在a)中獲得的溶液溶解於水中以形成奈米級膠束；c)任選地向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；d)將基質形成材料溶解於在b)或c)中獲得的溶液 中；和e)使在d)中獲得的混合物乾燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述基質形成材料中。
  19. 一種製備如申請專利範圍第2項的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將輔助材料或輔助材料的混合物溶解於水中以形成奈米級膠束；b)將難溶性活性物質溶解於在a)中獲得的溶液中，其中所獲得的溶液包含含有所述難溶性活性物質的膠束；c)任選地向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；d)將基質形成材料溶解於在b)或c)中獲得的溶液中；和e)使在d)中獲得的混合物乾燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述基質形成材料中。
  20. 一種製備如申請專利範圍第2項的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟：a)將輔助材料或輔助材料的混合物溶解於水中；b)將難溶性活性物質溶解於在a)中獲得的溶液中；c)向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料，從而形成包含含有所述難溶性活性物質的膠束的溶液；d)將基質形成材料溶解於在c)中獲得的包含含有所 述難溶性活性物質的膠束的溶液中；和e)使在d)中獲得的混合物乾燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述基質形成材料中。
  21. 如申請專利範圍第16至20項中任一項的方法，其中所述乾燥步驟通過冷凍乾燥、噴霧乾燥、冷凍噴霧乾燥、真空乾燥或其組合來進行。
  22. 如申請專利範圍第21項的方法，其進一步包括將所述固體藥物組合物加工成粒劑、壓制片劑、舌下含片或頰含片。
  23. 如申請專利範圍第21項的方法，其進一步包括將所述固體藥物組合物填充入膠囊或囊劑中。
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