TWI230065B - Composition comprising ascorbic acid and pectin - Google Patents

Description

1230065 五、發明說明（1) 本發明係關於—種以粉末及/ 又 "、種以粉末及/或顆粒為那i 壞血酸及/或其一種較％ 4 ， ’夕式的包含L -抗 硬w樂上可接受的鹽類Λ 性好，及不 賦形劑至此組合 合物，並與果膠組合。據本發明，此叙人為主要成份之組 口感佳、有足夠的機械強度及硬度可直接壓縮成 含糖及澱粉的藥 物以製作藥片 視需要可添加佐藥及 人g n m、1八k , &貝巴文定十： 用以製作L-抗壞血酸粉末或直接壓縮成藥片的顆粒之不 同方法已經被建議。羥丙基曱基纖維素（HPMC)及澱粉是現 今在製作如此之粉末或顆粒時被考慮用作為標準結合劑。 就不含糖及不含殿粉的藥片而& ，此粉末或顆粒通常是以 HPMC為結合劑而製作，雖然這樣的粉末或顆粒及由此獲得 的藥片之顏色安定性旅不夠好。 據發現，一個包含L-抗壞血酸及/或其鹽類並組合與果 膠的組合物可以一種改善顏色女疋性之粉末或顆粒的形式 獲得。由此組合物所製成的藥片有良好的口感、機械強度 及/或硬度，除此之外，另人驚訝的是顯著改善的顏色安 定性。在此組合物中，以此組合物的總量計算，果膠較佳 的是以重量的大約0 · 1至大約10 %的範圍之内出現。 就一方面而言，本發明係關於一種以粉末及/或顆板為 形式的組合物，包含： (a) L-抗壞血酸及/或一種其醫藥上可接受的鹽類， (b) 以此組合物的總量計算，果膠的量在重量的大約〇 j 至大約10%的範圍之内’ (c) 視需要的，以此組合物的總量計算，佐藥及賦形劑的

第4頁 1230065 五、發明說明（2) ' 一 1在重量的0.1至10%的範圍之内。 就另一方面而言，本發明係關於製作本發明之組合物 〆。仍就另一方面而言，本發明係關於獲自本發明之組 合物的藥片。 、、 g 壞血酸其本質上是已知的。其許多醫藥上可接受的 鹽類是已知的。其中較佳的是抗壞血酸鈉。 果膠是一種多醣類並被敘述於名稱為「工業膠」（第三 版 ’Academic Press， Inc·， 1 993， 25 7 頁）一書的實例 2 °商業的果膠通常是由柑橘皮或蘋果渣所生產。其他可 成的來源有甜菜、向日葵及芒果。使用於本發明範圍内的 f佳的果膠是柑橘果膠，通常其色澤比蘋果果膠淡，於 是’不會賦予顆粒產品明顯的顏色。 以此組合物的總量計算，果膠之較佳的使用量為在重量 的大約〇 · 1%至大約1 0 %的範圍之内，以重量的大約〇 · 5 %至 ^約W為較佳，而以重量的大約〇· 5%至大約2%為最佳。實 ^顯示一個包含重量95-99 %為L -抗壞血酸及其醫藥上可接 文的鹽類和重量5 _丨％為果膠的組合物（此兩種成份佔重量 的1〇〇% ’也就是說沒有其他成份出現）產生非常好品質及 優良顏色安定性的藥片。 佐藥可視需要而添加。合適的佐藥如殿粉、Η p % c、多元 醇。較佳的是不添加佐藥。 本發明的組合物可以任何其本質上是已知的方法製作以 產生粉末或顆粒。較佳的是流化床造粒、高剪製粒、擠 出、喷霧乾燥及濕製粒。

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I 1230065 五、發明說明（3) 為以喷霧乾燥獲得本發明的組合物，势 ^ 狀物是方便的。此聚狀物較含：= 物然約"的25至5°%為較佳的。此聚狀 /、本吳上為已知的方式被喷霧乾燥。 為以流化床造粒獲得本發明的組合物，使 包含-個配備有噴霧器具的流化】：： =方便的。較佳的.抗壞血酸及/或置其 可接受的鹽類形成此流化床，被空氣或 嗜果膠以及視需要的佐•，溶於適量的水；：ί 務的形式噴灑至這些流動的粒子上，以如此 乂噴 粒化及乾燥化的操作於一個單一步驟 顆 ”行至理想量的果膠結合劑已置放入此流繼 這些顆粒過筛以移除太大或太小的顆粒部份。較佳。 些顆粒的粒子大小是在100至1 0 0 0微米之間，更佳’這 125至750微米之間。 、疋在 因而獲得的組合物可以傳統的製藥片方法及機具 樂片。視需要的，此粉末或顆粒可進一步盥一種制成 潤滑劑的混合物混合然後壓縮成藥片。如果使用額;卜^ 滑劑，較佳的是選自硬脂酸或其鎮或舞鹽、甘油畢荷睹，間 康利^(c〇mpritol) 888 ΑΤ〇)，以此組合物的總量^ 异，重董的大約0. 5至4%的量是較佳的。或此組合物可 賦形劑混合。可作賦形劑的例子有糊精化的蔬糖（帝沛一 糖）、微晶纖維素或澱粉。 Φ 據此發明而獲得的單一藥片較佳的含有5〇至15〇〇毫克， 1230065

較佳的500至1000毫克的L-抗壞血酸及/或其醫藥上可接受 的鹽類為，相對應於一份維生素C的合適的每日劑量。下 列實例解說本發明。 實例1 抗壞血酸晶體（2 4 7 5克’維氏抗壞血酸精細顆粒，f

Hoffmann-La Roche AG.)置於一個濕製粒機（ultra Power

Model from KitchenAid，Michigan，美國）的一個不鏽鋼 谷器。果膠（27. 36 克’果膠 USP， Danisco Ingredients， 丹麥）溶於蒸餾水（3 5 0克）。此果膠溶液（1 5 1 · 3克）伴隨 混合，於1 0分鐘期間内加入抗壞血酸晶體。在果膠溶液加 入之後，此糊狀物混合另一個1 〇分鐘，然後穿通過一個2 毫米-開口的篩子以生成一種像麵條的粒狀物，該粒狀物 於一個4 5 °C / 2 5 %相對濕度（R Η )的空間之軌道上乾燥4小 時。這些乾粒經研磨及過篩以產生顆粒之大小分布如表1 a 所示。

表1A 顆粒大小，微米 % >710 0.7 >500 16.2 >355 29.8 >250 19.9 >125 21.9 <125 11.4 總量 100 這些顆粒與其他如列於表1 B的賦形劑混合，並於2 0 K N壓 縮成786¾克的藥片。藥片的硬度為gw。

1230065 五、發明說明（5)

表1B 部份(以重量定） 顆粒樣本 108.64 羅氏抗壞血酸90%顆粒 79.66 '~~ 白色帝沛糖 301.27 ~~ 康利脫888 ΑΤΟ 10.43 為評估顏色的安定性，這些顆粒於45它乾燥至大約 〇· 08%的含水量，封於鋁帶内存放於周圍溫度。顆粒的白 色才曰標（C IE )在不同的時間期間以一種η u n t 1 h

Ultrascan B256(Hunter Associates Laboratory, I^ic Jeston, VA·美國）測量。為比較，白色指標的下降 疋U自起始點的白色指標減去不同儲存時間所測定的白 色指標。顏色安定性較差的顆粒顯示較高的白色指桿下 降。 ’、 一個月之後） 顏色安定性：白色指標下降：丨.〇 7 ( 2. 70(二個月之後）。 實例2

The 重複 除了以羥丙基甲基纖維素（HPMC)(Meth〇cel Dow Chemicai C〇·，Michigan，美國）取代果膠 實例1。顆粒粒子大小分布如&所示。 〆

1230065 五、發明說明（6) 表2 顆粒大小，微米 % >710 0.3 >500 14.4 >355 35.0 >250 23.2 >125 19.8 <125 7.4 總量 100 於2 0KN壓縮力壓縮，藥片的硬度為75N。 顏色安定性依據實例1測定。顏色安定性：白色指標下 降：8 · 4 9 ( —個月之後），2 7 · 1 (二個月之後）。 依據實例1所獲得的藥片與依據實例2所獲得的藥片作比 較顯示’就藥片的壓縮性及顏色安定性而言，以果勝作結 合劑製成的顆粒或粉末遠超過以HPMC所作的製備。 實例3 使用L-抗壞血酸納（F· Hoffmann - La Roche AG瑞典， 粒子大小等）。果膠溶液製作以溶解27· 3克果膠（果膠USP， 8· 4% 含水量，Danisco Ingredients,丹麥）於 1〇〇〇 克蒸鶴 水。抗壞血酸鈉粉末置於一個G 1 a 11流化床製粒機（Mode 1 Uniglatt， 瑞典），以果膠溶液的一種精細霧氣進行噴 霧。顆粒化之條件如下： L-抗壞血酸鈉：594克 果膠溶液：246· 6克 果膠溶液喷霧速度·· 6 · 7克/分鐘

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入口空氣溫度：80 °C aj &以顆粒重量計算，這些顆粒離開此裝置時的含水量 : 里的0 · 1 9%。這些顆粒粒子過篩以產生之顆粒大小分 布如表3A所示。 ，微米 % _^>71〇 12.16 __^500 18.03 22.90 __>250 16.42 —^125 16.82 __<125 13.67 總量 100 b)獲自如上述實例3的顆粒（125_75〇微米部分）與列於下產 —的賦形劑混合並壓縮成767毫克重的藥片。

Am -*----- -——— 部份 樣本 ------ 108.64 羅氏抗壞血酸90%顆粒 79.66 白色帝沛糖 301.27 康利脫888 ΑΤΟ 10.43 不同壓縮力之藥片硬度如下： 硬度（壓縮力）：118N (50)，145N (10KN)，174N (15KN), 20 3N (20KN), 224N (25KN), 246N (300)。 實例4 除了以經丙基曱基纖維素（HPMC)(Pharmacoat,

第10頁 1230065 五、發明說明（8)

Shin-Etsu Chemical Co·，Ltd·，Tokyo, Japan)取代果 膠外，重複實例3。 顆粒化之條件如下：

L—抗壞血酸鈉：594克 HpMC 溶液：246. 6 克 果膠溶液喷霧速度：6. 7克/分鐘 入口空氣溫度：8 0 °C 這些顆粒粒子過篩以產生之顆粒大小分布如表4所示。 顆粒大小，微米 % >710 0.2 >500 1.5 >355 5.2 >250 17.5 >125 58.9 <125 11.1 總量 100 這些顆粒（1 2 5 - 7 5 0微米部分）與賦形劑混合並壓縮成767 毫克重的藥片。 不同壓縮力之藥片硬度如下： 硬度（壓縮力）：95N (5KN)，132N (100)，151N (15KN)， 179N (20KN), 177N ( 25KN)，2 0 0 N ( 30KN )。 就製藥片的可壓縮性而言，實例3與實例4之比較顯示這 些由果膠為結合劑所製作的顆粒或粉末遠超過以HpMC所作 的製備。

1230065 圖式簡單說明 第12頁

Claims (1)

1. BWl 案號 89127203 修正 六、申請專利範圍 1 . 一種用於製作有壓縮性及顏色安定性之藥片之粉末 或顆粒形式的組合物，包含： (a ) L -抗壞血酸及/或一種其醫藥上可接受的鹽類， (b ) 果膠以此組合物的總量計算，其數量在重量的大約 0 . 1至大約1 0 %的範圍之内， (c ) 視需要的佐藥及賦形劑，以此組合物的總量計算， 其數量在重量的0 . 1至1 0 %的範圍之内。 其中L -抗壞血酸之 其中果膠是柑橘果 2. 如申請專利範圍第1項之組合物 醫藥上可接受的鹽類是抗壞血酸鈉。 3. 如申請專利範圍第2項之組合物 膠。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的組合物，其中 果膠數量以此組合物的總量計算大約0 . 5 %至大約5 % 其中 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的組合物 果膠數量以此組合物的總量計算大約0 . 5 %至大約2 % 其中 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的組合物 組合物包含9 5 - 9 9 %重量L-抗壞血酸及/或其一種醫藥上可 接受的鹽類和5 - 1 %重量果膠，此兩種成份總重量為1 0 0 %。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係壓縮的藥片形 式。 8. 如申請專利範圍第7項之組合物，其進一步包含以此 組合物的總量計算，大約0 . 5至4%的量之潤滑劑或潤滑劑 的混合物，其係選自硬脂酸或其鎂或鈣鹽，或是甘油畢荷 鹽45 (康利脫8 88 ΑΤΟ)。

   O:\67\67917-931005.ptc 第13頁 1230065 _案號89127203_分々年β月 曰__ 六、申請專利範圍 9. 如申請專利範圍第7或第8項之組合物，其進一步包 含賦形劑。 1 0 .如申請專利範圍第9項之組合物，其賦形劑係選自糊 精化的蔗糖（帝沛糖）、微晶纖維素或澱粉。

   O:\67\67917-931005.ptc 第14頁