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TWI229603B - Beta-lactam compositions - Google Patents

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TWI229603B
TWI229603B TW088120315A TW88120315A TWI229603B TW I229603 B TWI229603 B TW I229603B TW 088120315 A TW088120315 A TW 088120315A TW 88120315 A TW88120315 A TW 88120315A TW I229603 B TWI229603 B TW I229603B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cefuroxime
scope
pharmaceutical composition
estee
patent application
Prior art date
Application number
TW088120315A
Other languages
English (en)
Inventor
Herwig Jennewein
Johannes Raneburger
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

1229603 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明是有關A -内醯胺組合物，尤其是關於頭孢氨呋肟 艾司提（cefuroxime axetil)，其係頭孢氨呋肪之1 -乙醯氧乙 基酯，且是熟知的第二代頭孢菌素抗生素，如可用於治療 微生物感染’如述於 The Merck Index，12th edition，p. 324 及325, no· 2002。在頭孢氨呋肟艾司提中活體内之活性組 份是頭孢氨呋肟，因爲於活體内在環系4位置處之羧酸酯 會分裂，令羧酸自由釋出而形成化合物一頭孢氨呋肟。 呈結晶或無晶形之頭孢氨呋肟艾司提，可採口服，如呈 膜衣，錠劑型式，或呈乾粉型式，其可如此地投予，或加 上水性液體，或以水性液體重組之，如水，呈懸液劑/糖 蒙劑型式。然而，呈結晶或無晶形之頭孢氨呋肪艾司提可 能會進行凝膠化作用，如可形成凝膠狀團，此在與水性液 體如水或唾液接觸之下，如可在藥學調和之頭孢氨呋肟艾 司提粒子之表面形成凝膠。如在藥學調和之頭孢氨呋肪艾 司提粒子表面上所形成之凝膠化作用，可造成頭孢氨呋肟 艾司提不良的溶解作用，因而使胃腸道對頭孢氨呋肟艾司 提之吸附作用減少。 目前令人驚訝地發現，頭孢氨呋肟艾司提之凝膠化，如 在與水性液體接觸下，可在藥學調和之頭孢氨呋肟艾司提 粒子表面形成凝膠，可實質地予以避免，即當頭孢氨呋肟 艾司提既非結晶形也非無晶形，但以非凝膠型式與水性液 體接觸。 雖不欲爲任何理論所縛，咸信以非凝膠蜇與水性液體接 觸’本發明之頭孢氨呋肟艾司提可以分子分散相型式納入 -4- 本紙張尺度刺中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 聚合物中，其係一種頭孢氨呋肟艾司提於聚合物中之固態 溶液；及/或於吸附劑上之表面固體（分子）分散相型式。“ 依據本發明之非凝膠型式，如藥學調和之頭孢氨呋肟艾 司提，一旦與水性液體接觸，並不會在頭孢氨呋肟粒子表 面上形成凝膠，且如此中所用的，包括頭孢氨呋肟艾司提 之藥學調和型式，如固體劑型，其中含有頭孢氨呋肟艾司 提爲活性組份，並加上藥學上可接受之賦形劑，活性組份 在37C之水性介質中，如氳氣酸之酸性或經緩衝之介質， 其解離速率高於，等於或不低於 -5 %，此在pH 1左右，且據開始解離試驗i 〇至i 5分鐘之 後；及/或 -20%，此在ρΗ<0，據開始解離試驗25-30分鐘後，相較於 pH 4左右，活性組份之解離速率。 呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提與水性液體接觸，包 括呈藥學調和型式之頭孢氨呋肟艾司提，其具有的解離速 率實質上是與pH無關的，如在pH<0，pH 1及pH 4時。 決定該解離速率之適當方法包括，如傳統示於USP(美國 藥典）試驗<711〉中之方法，其中決定頭孢氨呋肟艾司提劑 型之解離速率，在USP-2裝置内之條件要至少迫切如下： 900毫升的水性介質，37°C，加上55 i:pm之漿轉速；若決定 至少6種樣品之平均解離速率，其中含相同量之頭孢氨呋 肟艾司提，及實質上相同量之相同賦形劑；在適當的P Η 値下，如約pH 4，pH 1及ρΗ<0。可通過較迫切條件之劑 型，如較少量之水性介質，較低溫度，較低的槳速，也包 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） „------------------.—訂---------線 i rtf先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229603 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（3 括在上述定義中。可用於決定pH4時之適合的水性介質包 括如醋酸鹽緩衝溶液（pH4)，此依據usp;而pH i及^^切者 有氫由酸一具適合pH値之酸性水溶液。在明確時間點處 債測頭抱氨吱Μ艾司提之解離速率，可依傳統的方法進 行，i口禾J用UV，HPLC等。 在一方面本發明提出與水性液體（如水）接觸下，呈非凝 膠型式之頭抱氨吱肋艾司提，如可在聚合物中呈固態溶液 型式；頭孢氨呋肟艾司提與聚合物之重量比例是】：〇1至 1 :0.8 14 :0.15至1: 〇.8,如1:〇15至1:〇6如1:〇35至 0.6;如！ ：0.35^ :0.55，如1: 〇35至1:〇45;或在吸 附劑上呈表面固體分散相型式’如頭抱氣唉月亏艾司提：吸 y劑之重量比例M : h5，如i :G3^ : i 3，較好 呈在聚合物中之固態溶液型式。 ，非凝膠型式之頭抱氨❹艾司提，如呈在聚合物中之 固態溶液型式，或呈表面固態分散相，可如下獲得： 呈自由型式之頭孢氨吱M艾司提溶液或懸浮液，如呈社 晶型或無晶型（如溶劑化物或非溶劑化物型式），及聚合^ 及/或吸附劑溶液，可在水存在下於有機溶劑中形成。β 聚合物包括可在依頭抱氨指艾司提於非凝膠型式下與 水性液體接觸之定義下，可在此聚合物中形成頭抱氨咬辟 艾司提固態溶液的-種以上的聚合物，較好是使用可溶於 溶劑(系統)之聚合物。聚合物包括較好是藥學上可接受之 聚合物，如均-及共聚物，如下列之均及共聚物聚乙埽峨 洛呢酮，如可以商品‘名Kollid〇n⑧買到者，如普維嗣之均 -----1----— I ------tr-------—線 (請先閱讀背面之涑意事頊存填寫本 6- 1229603 A7 B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚物’交聯的普維酮如克斯普維酮（crospovidone)，波利巴 頓（polyplasdone);及聚乙缔吡咯啶酮共聚物；聚乙二醇， 聚氧乙晞，纖維素。 '纖維素包括烷基纖維素，如甲基-，乙基-，丙基纖維 素；羥烷基纖維素，如羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥 丙基纖維素’羥丙基甲基纖維素，及經修飾攜有羧基爲取 代基之纖維素，如羧甲基纖維素。較好是商品名爲 Kollidon®之聚乙晞吡咯啶酮，如普維酮，交聯的普維酮 如克斯普維酮或波利巴頓，聚乙烯吡咯啶酮共聚物，纖維 素如烷基纖維素，羥烷基纖維素，羥甲基丙基纖維素；如 乙基及丙基纖維素’每甲基纖維素，幾乙基纖維素，經丙 基甲基纖維素，經化學修飾攜有羧基爲取代基之纖維素， 聚氧乙晞’克羅普維嗣及波利巴頓，及聚乙烯p比洛淀酮之 共聚物。較好是聚乙晞吡咯啶酮之共聚物，如乙缔吡咯啶 酮-乙烯醋酸共聚物，如含有N -乙晞-2-吡咯啶酮及醋酸乙 烯酯，在60 : 40任意比例下，具有下式單位
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如具有商品名 Kollidon®(如 VA64)或 Plasdone®(如 S-630) 者。 頭孢氣吱辟艾司提與聚合間適合的重量比例包括1 : 0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229603 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) 至1 : G.8，如1 : G.15至 1 : G.8，如1 : G.15至1 ·· 〇·6，如丨：〇 35 至1 : 0·6如1 : 0·35至1 : 0.55，如1 : 0.35至1 ·· 〇·45。 適合的吸附劑包括藥學上可接受的一種以上，其依據與 水性液體接下，呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提定^爲 可與頭孢氨呋肟艾司提形成表面固態分散相者，如可與其 他物質結合在其表面且形成固態（分子）分散相者，如2氧 化矽，如膠體-Aerosil®，（Aerosil® 200)，較好是膠熊之二 氧化碎。而吸附劑本身較好是生物學上不活性的。^孢氨 呋肟艾司提：吸附劑之適合的重量比例包括有如丨：〇1至 1 : 1·5，如1 : 0.3至 1 : 1.3。 頭孢氨吱辟艾司提之非凝膠型式可含有聚合物及吸附 劑。頭孢氨呋肟艾司提：聚合物加上吸附劑之較佳重量比 例包括 1 : 0.3至 1 ; 1.8，如1 : 0.3至 1 : 0.9。 又另一方面本發明提出與水性液體接觸下，呈非凝膠型 式之頭孢氨呋肟艾司提，其包括在聚合物中呈固態溶液型 式之頭孢氨呋肟艾司提，並組合以在吸附劑上呈固態分散 相型式之頭孢氨呋肟艾司提；頭孢氨呋肟艾司提：吸附劑 之重量比例1 : 0.1至1 : 1.5，如1 : 0.3至1 : 1.3。 適合的有機溶劑包括一種以上有機溶劑，如溶劑系統， 其中頭抱氨呋肟艾司提及聚合物是可溶的吸附劑則較好是 不溶的，或僅略溶如膠態可溶，則在有機溶劑中可有水之 存在。較佳的有機溶劑包括單一有機溶劑或其混合物（如 有水之存在）’如嗣類（丙酮），醇（乙醇）；及卣化煙（如二 氣甲虎）。較佳之有機溶劑爲酮類，水之存在可高達有機 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— II丨訂-------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603
五、發明說明（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑的約30% v/v。 >昆合物一旦（略）加熱，則可得頭孢氨呋肟艾司提及聚合 物及/或吸附劑在有水存在之有機溶劑中之溶液或懸浮液。 在與水性液體接觸下，頭孢氨呋肟艾司提非凝膠型式可 由移去溶劑而得’即自含有頭孢氨呋肟艾司提及聚合物及/ 或吸附劑在有水存在之有機溶劑中之溶液或懸浮液中，經 由落劑之移去，如溶劑蒸發如旋轉蒸發，喷灑乾燥，喷灑 製粒如流化床製粒；較好是利用喷灑乾燥或喷灑製粒方 法。與水性液體接觸下非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提， 可用於產製顆粒，此顆粒可再用於產製藥學調和物，如錠 劑或散劑（如乾粉劑），以使含有頭孢氨呋肟艾司提爲主成 份之調和物可供口服。 在另一方面，本發明提出與水性液體接觸下產製非凝膠 型頭抱氨呋肟艾司提之方法，此方法包括··將頭孢氨呋肟 艾司提及聚合物，二者比例爲1 : 〇1至1 : 〇·8重量比例； 或吸附劑，二者比例爲1 : 〇· i至1 : 1 ·5重量比例； 或聚合物力上吸附劑，而頭孢氨吱肟：聚合物+吸附劑之 重量比例爲1 : 0.3至1 : 1.3 ·， 落解或懸浮在有水存在之溶劑中，如酮類（如丙酮）；或醇 (乙醇），如有酮及/或醇爲唯一有機溶劑之存在下，並移 去溶劑。 與水性液體接觸下呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提， 可用於產製醫藥組合物。醫藥組合物之產生可利用與水性 液體接觸下呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提之傳統方 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229603 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 法，或依據此中所述之方法。 在另一方面，本發明提出醫藥組合物，如呈錠劑，糖錠， (乾）散劑型式之固體口服劑型，其中含有充作主成份之與 水性液體接觸下呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提，其中 活性作用物基本上組成為頭孢氨咬肟艾司提，其含量相當 於50-1000毫克的頭孢氨呋肟，如5〇-8〇〇毫克，如1〇〇_6〇〇, 125，25 0，500毫克等，並組合以傳統的藥學上可接受之赋 形劑，此赋形劑為適於製備口服醫藥組合物者。 頃發現，依據本發明之醫藥組合物，即含有依據本發明與 水性液體接觸呈非凝膠型式之頭孢氨唉肪艾司提，並組合 以醫藥上可接受賦形劑之劑型，可符合USP 23 (溶解作用） 及USP 24(限制條件；且推測自2000年起是強制的）的要 求，即該劑型可在1 5分鐘内達到頭孢氨呋肟艾司提標記 劑量之至少60%(Q-值）溶解，及/或在4 5分鐘内可達到頭 孢氨呋肟艾司提標記劑量之至少75%(Q-值）溶解；當頭孢 氨呋肟艾司提之劑型依USP試驗<711>所述，在USP-2裝置 中測試，則其條件至少要如下述般迫切：900毫升0.07 N氫 氯酸，37°C，轉速在55 rpm。 在另一方面，本發明提出一種固體藥學劑型，含有藥學 有效劑量之頭孢氨呋肟艾司提，與水性液體接觸會呈非凝 膠型，為主成份並組合以藥學上可接受之赋形劑，其中該 劑型在1 5分鐘内可達成頭孢氨呋肋艾司提標記劑量至少 60% (Q -值）溶解，及在4 5分鐘内頭孢氨呋肋艾司提經標 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229603 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 記劑量至少75% (Q -値）溶解；當頭孢氨呋肟艾司提劑型如 USP試驗<711>所述在USP-2裝置中測試時，其條件至少要 如下述般迫切：900毫升0.07 N氫氯酸，37°C，槳轉速55 rpm 〇 頃發現，與水性液體接觸下呈非凝膠型式之本發明的頭 孢氨呋肟艾司提，可以顆粒型式獲得，其中除了含有頭孢 氨吱妨艾司提藥學上可接受之賦形劑外，還含有可製備顆 粒用之組份。 在本發明另一方面是提出一種顆粒劑，含有頭抱氨吱肟 艾司提及聚合物及/或吸附劑，其中頭孢氨呋肟艾司提與 2性液體接觸呈非凝膠型式，如其中頭抱氨呋肟艾司提是 呈在聚合物中之固態溶液及/或在吸附劑上之表面固體= 弟L相； & 及含有一種以上的藥學上可接受之賦形劑； 如表面活性劑，如載劑，潤滑劑； 例如可含有頭孢氨咬辟艾司提是25_95 wt%，聚合 =(如5-75 wt%)，吸附劑 〇_6〇 wt%(如5_5〇 赠。），界 m 劑 〇·5 Wt%(如0.1-5 wt〇/o)。 d:之太顆粒劑含有附聚的或聚集的顆粒-组份-物 型式。依據本發明之顆粒劑，可呈散劑，粒狀，顆粒等 依據本發明之顆粒劑，可依 如自依據本發明n决獲侍，或如下獲得： 々及或懸欲，其中含有與水性液體接觸 I------------—-----訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229603 A7 五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下呈非凝膠型式之頭孢氨呋肪艾司提； 如在產製非凝膠型式頭孢氨呋肟艾司提過程 預製備； 上述地 或始自含有頭孢氨呋肟艾司提及聚合物及/或吸附劑於有 存在之有機溶劑中之溶液或懸液； 含有一種以藥學上可接受之賦形劑，如組份， 再移去溶劑。 自該溶液或懸液中移去溶劑，可依傳統方法，、 /，、1 4疋在南溫 下（如於興空中）混合/攪拌頭孢氨呋肟艾司提，聚合物及/ 或吸附劑及藥學賦形劑之溶液或懸液； 在溶劑移去下， 如利用旋轉蒸發器，噴灑乾燥，噴灑製粒，如流化床 粒，較好是噴灑乾燥，噴灑製粒。 於使用載劑之例子中，如合適使用之流化床製粒，則含有 聚t物及/或吸附劑，及一種以上藥學上可接受賦形劑之頭 孢氨呋肟艾司提溶液，可噴灑至預製備之固體載劑床上， 此床上可含有一種以上進一步的藥學上可接受之賦形劑 如固體型式，如潤滑劑。噴灑乾燥及旋轉蒸發可依傳統 法來進行。 在依據本發明之顆粒劑中之較佳的藥學上可接受賦形 包括下列一種以上， / -界面活性劑，其可影響化學實體之表面力量，可降低液 體之表面張力，其可造成固體在液體中更易沾濕及/或 更易乳化，其中包括離子性或非離子性界面活性劑，沾 方 劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· -12- 1229603 A7 五、發明說明（1〇) •、、浏tenSlde ’如脂肪酸醇之磺酸鹽及硫酸鹽，如硫酸 十二酯鈉；TeXapon⑧包括不同型式之洗滌原料，二沪 肪酸醇之硫酸鹽或酸硫酸鹽(如硫酸十二酉旨鈉及銨)，： 硫酸十二㈣及銨之混合物，較好是硫酸十二酿納；° -載劑，如可充作核心之惰性物質，如在流化床製 用中可充作活性成份之核心、，如傳統的核心，如 包括糖醇（如甘露糖醇），其包括甘露醇_顆粒，= Pearlitol® ^ PearlitoKDSD 200 ； -潤滑劑，如滑石，硬脂酸鎂。 於移去溶劑後，可得到含有一種以上藥學上可接受載 與水性液體接觸之呈非明膠型式之頭孢氨呋肟艾司提顆 粒。依據本發明之顆粒可含有下列，按顆粒重量％計：/、 頭孢氣吱月亏艾司提25-95%，如30-85% 聚合物0-75%，若存在時有s75%(如1〇_6〇%，如15_6〇 以噴灑製粒法獲得則較好是15_6〇%，且若以喷灑乾燥法二 得則較好是25-45% ; ^ 吸附劑：0·60%，如0_50%，若存在時是5·5〇% ; 界面活性劑·· 0-5%，如0-2.5%，如〇.3_1.5% ; 載劑：0-50%，如0-40%，如0_30%，若存在時是5_5〇% ; 潤滑劑·· 0-5%，如0-2.5%，如〇-ΐ·0%，若存在時〇 ^ 〇%， 如0.1-0.5%，但含有至少一種藥學上可接受之賦形劑。 在另一方面，本發明提出產製顆粒劑之方法，其中與水性 液體接觸下頭孢氨呋肟艾司提可呈非凝膠型式，此方法包 括自含有下列之懸浮液或溶液中移去溶劑 f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13- 12296〇3 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（11 ) -頭孢氨呋肟艾司提及聚合物及/或吸收劑，其中頭孢氨 吱辟艾司提與水性液體接觸下呈非凝膠型式；或'頭孢氨呋肟艾司提與水性液體接觸時呈非凝膠型式；如 預製備的，如上述； 及 -一種以上藥學上可接受之賦形劑； 於有機溶劑中，並有水之存在。 、可獲得含有一種以上藥學上可接受賦形劑之非凝膠型式 <頭孢氨呋肟艾司提顆粒劑，其適合於產製醫學組合物以 供口服，且於進一步處理後可用於產製供口服之乾散劑， 可如此投予或用於製成懸液劑/糖漿劑。 1 依據本發明之乾粉末，可以傳統方法獲得，或如下： 依據本發明之顆粒劑，於進一步處理後，包括經過理，輾磨； 可與一種以上藥學上可接受之賦形劑混合，如佐劑，如 可用於產製供Π服用之乾粉末。混合可依傳統方法進行v 供口服之2粉末可呈具欲求粒子大小之散劑，顆粒，微粒 型式。所得之混合物，如終粉末/微粒/顆粒混合物，或中 的粕末/微粒/顆粒混合物，可進一步處理如製粒，壓縮， 破，輾磨，過篩，依傳統方法可得任何欲求粒大小。 可用於產製口服用乾粉末之藥學上可接受賦形劑，包括 -糖，如經化學修飾之糖，如果糖，葡萄糖，醣，糖醇 -甜化劑，如營養的及人工的阿斯巴甜； -充填劑包括經修飾之澱粉，如澱粉15〇〇(預凝膠化之 其 間 打 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 -14- 本紙張人沒週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 1229603
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粉）； •稠厚劑，如瓜爾粉； •黏合劑，如聚乙烯料咬_，纖維素； '芳香劑，保藏劑，界面活性劑，染料； 、、疋糖及/或甜味劑及/或充填劑及/或劑及/或保藏 劑。 在、另方面，本發明提出可供口服，且有欲求粒子大小之 。私末’如主散劑，微粒’顆粒劑型式，其適於如此使用 或可加上水性液體（如水），並適合製成懸浮液/糖衆劑， 其中含有有效劑量之職氨Μ艾司提爲主成份，其一旦 與水性液體接觸可呈非明凝型式，其可以水性液體（如水） 重組，以得懸液劑/糖衆劑，如呈劑型其中含有欲求量之頭 孢氨呋肟艾司提於欲求體積中； 及藥學上可接受之賦形劑，其適於產製乾粉末，如糖及/或 甜味劑及/或充填劑及/或稠厚劑及/或保藏劑。 依據本發明之乾粉末可以藥學劑型型式提供，如於容器 内，如發泡性顆粒，瓶，如含有相當於欲求量頭孢氨呋肟 於單位劑型中之頭孢氨呋肟艾司提於單位劑型中。欲求量 之頭抱氨呋肟包括相當於：50-1000毫克頭孢氨呋辟之 量’如50-800毫克，如100-800毫克，如100-600毫克，如 125毫克，如250毫克，如500毫克每單位劑型。 在本發明另一方面，提出含有乾粉末於容器中（如瓶， 發泡顆粒）之劑型，其中每單位劑型中含有相當於欲求量 頭孢氨呋肟之頭孢氨呋肪艾司提。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229603 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 於谷器中之乾粉末，如所含之頭抱氨啥辟艾司提相當於 欲求量之頭孢氨呋肟，可以懸液劑/糖漿劑型式投予。在 發泡性顆粒中之乾粉末’如含有的本發明的頭抱氨咬肋艾 司提相當於欲求量之頭孢氨呋肟，如在單位劑型中含有 50-1000毫克，如 50-800毫克，如 100-800毫克，如 100-600 毫克，如125毫克，如250毫克，如5 00毫克，可以如此方 式投予，或加上水性液體（如水），或呈在水性液體（如水） 中之懸浮液型式，如發泡性顆粒可含有單位劑型，且其中 並有指示説明’應使用若干的水性液體於重組才可得到懸 液劑/糖聚劑。 乾粉末可貯於瓶子内，如可作記號顯示出所需添加之水 性液體（如水）量多少，以得在一定體積下欲求量之頭孢氨 呋肟，如相當於50-1000毫克頭孢氨呋肟之頭孢氨呋肟艾 司提含量，如50-800毫克，如100-800毫克，如100-600毫 克，如125毫克，如250毫克，如500毫克每欲求體積下， 如每3-10毫升，如每5毫升之水性液體下。 在另一方面，本發明提出含有本發明乾粉末於發泡性顆 粒中，呈單位劑型之醫藥劑型，其中含有的頭孢氨呋肟艾 司提相當於50-1000毫克量之頭孢氨呋肟，如50-800毫克， 如100-800毫克，如100-600毫克，如125毫克，如250毫克 如5 0 0毫克。 在另一方面本發明提出一種在瓶内含有本發明乾粉末之藥 學劑型，該瓶上有作記號顯示需填加至瓶内所必要之水性 液體含量，以獲得相當於頭孢氨呋肟欲求量之頭孢氨呋肟 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------教--------T丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _線·· 1229603 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 艾司提劑量，如50-100亳克，如50-800毫克，如100-800毫 克，如100-600毫克，如125毫克，如250毫克，如5〇〇毫 克；每一定之懸浮液/糖漿劑體積下，.如每3-1〇毫升，如 每5毫升懸浮液/糖漿劑。 依據本發明之乾粉末，可在15分鐘内達成頭孢氨呋肪艾 司提標記劑量至少60%( Q -値）之溶解，及/或在4 5分鐘内 達成頭抱氨呋肟艾司提經標記劑量至少75%(q _値）之溶 解·’此係當頭孢氨呋肟艾司提劑型依USP試驗<711>所示 的在USP-2裝置中測試，其所在條件之迫切減少如下：9〇〇 笔升0.07>1氫乳酸’ 37°C，及槳轉速55 rpm。 依本發明之乾粉末可以水性液體重組之，如水。 在另一方面本發明提出可供口服之糖漿劑/懸液劑，其 中含有依據本發明，可以水性液體重組之乾粉末。 在本發明一個較佳的具體實例中，本發明之乾粉未含有 果糖及葡葡糖或其混合物，如此之量在一旦以水性液體 (如水）重組乾粉末時，其中頭孢氨呋肟艾司提之量相當於 欲求量之頭孢氨呋肟，如5〇_1〇〇〇毫克，如5〇-8〇〇毫克，如 100-800毫克，如100_600毫克，如125毫克，如25〇毫克，如 500毫克，每欲求體積計，如3_1〇毫升，如5毫升之水性液 體，可獲得懸液劑/糖漿劑其中葡萄糖及/或果糖及高度濃 縮，飽和（如過度飽和）溶液。 在另一方面本發明提出與水性液體接觸可呈非凝膠型式 (頭孢氨呋肟艾司提，其呈乾粉末型式，含有藥劑量之果 糖及/或葡萄糖，而一旦爲水性液體（如水）所重組時，且 -17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 g (21G x 297公髮）_ ------------dm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（15) 其中頭抱氨吱妨父司提之量相當於欲求之頭孢氨吱辟劑 量’並於欲求體積中，可得到懸液劑/糖漿劑其中葡萄糖 及/或果糖爲向度濃縮’如飽和或過度飽和的溶液，如在 3 - 1 0毫升之高度濃縮溶液中，與水性液體接觸呈非凝膠 型之頭抱氨峡肟艾司提之劑量相當於5〇-1 〇〇〇毫克之頭孢 氨咬辟；且提出一種口服懸液劑/糖漿劑，其中含有效劑 量之與水性液體接觸呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提， 其中葡萄糖及/或果糖爲高度濃縮，如飽和或過度飽和溶 液。 依據本發明之頭孢氨呋肟艾司提顆粒，可進一步用於產 製錠劑，如產製錠劑核心。 本發明另一方面是提出錠劑，錠劑核心，膜衣錠等，其 中膜衣含有成膜之聚合物，增塑劑，潤滑劑，以供口服， 其中含有充作主成份之與水性液體接觸呈非凝膠型式之頭 抱氨吱肋艾司提，及藥學上可接受之賦形劑如佐劑，其可 用於錠劑/製鍵過程’如崩散劑及/或黏合劑及/或潤滑劑 及/或界面活性劑及/或充填劑及/或流動助劑； 其中該錠劑，膜衣錠在丨5分鐘内可達成頭孢氨呋肟艾司 提經標記劑量至少60%(Q -値）溶解及/或在4 5分鐘内可達 成頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至少75%( q -値）溶解，此 係當頭抱氨呋肟艾司提劑量如USP試驗<711>中所示在 USP-2裝置中測試，且其條件至少如下列般迫切：今⑽毫 升，0.07 N氫氣酸，37°C，槳轉速55 rpm。 依據本發明之錠劑，錠劑核心，可依傳統方法或如下述 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） dm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線齡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 A7 B7 五、發明說明（16 ) 般獲得： 依據本發明之顆粒劑可混合以一種以上藥學上可接受之 賦形劑，如可用於錠劑/製錠過程中之佐劑；且顇粒劑或 與藥學上可接受賦形劑之混合物可壓縮製錠，如鍵劑核 心’利用傳統方法，並在壓製前視所需包括聲縮童肩。 在錠劑/製錠步驟中較佳之藥學上可接受賦形劑包括如 -，崩散到，其可促進活性化合物之釋出，如澱粉，包括 經修飾之澱粉，交聯的，如羥基乙酸澱粉鈉，克羅卡 米洛鈉（croscarmellose sodium)，聚乙缔p比洛咬酮，包 括經修飾的聚乙烯吡咯啶酮，如交聯的，如波利巴 頓，克羅普酮；纖維素，如羧曱基纖維素鈉及鈣，經 修飾之纖維素如交聯的，如AcDiSol ;甲酸-絡蛋白化 合物’如Esma-Spreng®，去脂大豆萃取物；較佳之交 聯的羧甲基纖維素鈉，如
AcDiSol，聚乙烯吡咯啶酮，如交聯的，如波利巴頓及 克羅普酮；甲醛-酪蛋白化合物，如Esrna-Spreng® ;如 交聯的羧甲基纖維素鈉，甲醛-酪蛋白化合物，如甲醛 -路蛋白化合物； - 黏合劑’如微晶體纖維素，如Avicel® ; - 充填劑，如晶狀纖維素，糖如甘露醇，如peariitol® ; -潤滑劑，包括滑石，硬脂酸鎂如滑石 - 流動助劑’包括二氧化碎，如Aerosil® ; - 界面活性劑，如上述用於產製本發明之顆粒劑，包括 較佳之硫酸十二酯鈉，如與硫酸十二酯銨之混合物， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 翁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線篆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 A7 五、發明說明（17 ) 如 Texapon® ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的是如崩散劑及/或黏合劑及/或潤滑劑及/或界面活 性劑及/或流助劑及/或黏合劑及/或界面活性劑及/或充填 劑。 在依據本發明之較佳方法中，製錠過程中可進一步含有 藥學上可接受之賦形劑及/或頭孢氨呋肋艾司提中間混合 物於壓縮前之處理步驟，如經篩打破，製粒’壓縮’如依 據本發明之顆粒可進一步處理，如過篩，輾磨，也可製 粒，如在有一種以上藥學上可接受之賦形劑之混合物中壓 縮，其可用於錠劑/製錠步驟，所得的混合物可經過篩分 散之，並與一種以上藥學上可接受之賦形劑混合，如其可 用於錠劑/製錠步驟。所得之最終混合物可壓製成錠劑/錠 劑核，如依已知之傳統方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一方面本發明提出產製錠劑，錠劑核心之方法，如 膜衣錠，其中的膜衣包括成膜聚合物，潤滑劑，增塑劑， 染料及/或芳香劑；包括有效劑量之與水性液體接觸可呈 非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提充作活性成份，及藥學上 可接受之賦形劑一種以上，其可用於錠劑/製錠過程，如 佐劑’此方法包括壓縮含有下列之顆粒，即與水性液體接 觸主非綠膠型式之頭抱氨吱辟艾司提，並組合以一種以上 藥學上可接受之賦形劑，其可用於錠劑/製劑步驟，如佐 劑有：崩散劑及/或黏合劑及/或潤滑劑及/或界面活性劑 及/或充填劑及/或流動助劑；如一種以上的黏合劑及/或 界面活性劑及/或充填劑，如膜方劑，依傳統方法進行， -20-
1229603 五、發明說明（18 ) f ^括壓縮之前藥學上可接受賦形劑及/或頭孢氨呋肟艾 二提中間混合物進一步的處理步驟，如壓縮，過篩分散, 5¾. 〇 、依據本發明之錠/錠核可以膜衣塗佈之，如依據傳統方法 ^ 種以上的成膜組份塗佈，如成膜組成物，如溶解或懸 浮在/容劑（如水），有機溶劑或水及有機溶劑之混合物中， 車父好是水，並依傳統方法進行。 依據本發明較佳的膜衣組成物包括如： •成膜聚合物，如適合的纖維素，如羥烷纖維素，如羥甲 基丙基纖維素，甲基纖維素，如Methocel®，聚乙晞p比 P各淀嗣’如Kollidons®如Kollidon®VA64 ;聚異丁缔酸 酯，如Eudragit® ;聚乙烯醇； - 增塑劑，如聚乙二醇； •潤滑劑，如滑石； - 染料，色素，如Ti02，芳香劑，保藏劑； 較好是成膜聚合物及/或增塑劑及/或潤滑劑及/或染料， 色素及/或芳香劑。 依據本發明之膜衣，包括具有短暫的瓦解時間之膜衣，如 EP 223365中所述的，即於頭孢氨咬肟艾司提一旦口服時 可用來蔗掩其苦味之膜衣，膜衣之厚度是當以瓦解試驗偵 測時使瓦解時間少於4 0秒者，其中錠劑是置於〇.〇7 N氫氯 酸，37Ό之燒杯中，而瓦解之偵測是錠劑核心經由瓦解之 膜衣被肉眼可先前所經過的時間，且膜衣在此瓦解試驗中 瓦解後會立即崩散。EP 223365内容中關於膜衣的部份包 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
• - --------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 A7 B7 __ 五、發明說明（19 ) 括，如EP 223365中所申請專利之膜衣，及以薄膜塗佈之 錠劑之產製，已列爲本案參考。 依據本發明較好是使用瓦解時間在4 0秒以上之傳、统膜衣 爲較佳。 由於頭孢氨呋肋，如一般商品化的，可進行凝膠化作 用，因此自胃腸道吸附頭孢氨呋肟艾司提將會減少，直到 本發明含有頭孢氨呋肟艾司提之錠劑，其通常具極短瓦解 時間（如依EP 223365，在明確條件下少於40秒之瓦解時間） 之非傳統膜衣。瓦解時間少於4 0秒之也速崩散的膜衣， 具有一旦與水汽接觸即容易被破壞之缺點，且膜衣喪失其 保護作用。目前令人驚訝地發現，與水性液體接觸呈非凝 膠型式之頭孢氨呋肟艾司提錠劑可具有傳統的瓦解時間在 40秒以上之膜衣（此依EP 223365中所定義之瓦解試驗來偵 測）不管傳統的衣劑，可保持USP 23之溶解速率（如usp 24)。頭孢氨咬肟艾司提錠劑，具有4 〇秒以上瓦解時間之 膜衣，如40秒至1 0分鐘，40秒至3分鐘，當以EP 223365 之瓦解試驗來決定且有USP 23(如USP 24)之溶解速率者是 新穎的。 在另一方面，本發明提出一種膜衣錠，其中含有有效劑 量之頭孢氨吱肟艾司提爲主成份，及膜衣，其中膜衣之瓦 解時間爲40秒以上，如40秒至10分鐘，依瓦解試驗而偵 測之，其中錠劑置於〇〇7 Μ氫氯酸，37°C之燒杯中，而瓦 解之偵測是錠心可爲肉眼經由已瓦解之膜衣被目視得知前 之經過時間；其中該膜衣鍵可達成在1 5分鐘内頭孢氨吱 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-----丨——訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ ________— — 一 五、發明說明（2〇 ) 肟艾司提已標記劑量至少60%( Q -値）之溶解及/或在45鐘 内頭抱氨吱肪艾司提已標記劑量至少75%( Q -値）之溶解； 頭孢氨吱肟艾司提膜衣錠依USP試驗<711>所述，在USP-2 裝置中於至少如下之迫切條件下測試·· 9〇〇毫升的0·07 N氫 氣酸，37°C，槳轉速爲55 rpm，包括較具迫切性之條件， 如更少量之0·07 N鹽酸，更低的溫度，更低的槳轉速。 在另一方面本發明提出膜衣在製成膜衣錠之用法，其中 含有有效劑量之頭孢氨呋肟艾司提爲主成份，且可在1 5 分鐘内達成頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至少60%(Q-値） 之溶解，及/或在4 5分鐘内頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量 至少75%(Q-値）之溶解，所在之條件至少如下列般迫切： 900毫升〇·〇7 N氫氣酸，37 °C，槳轉速爲55 rpm，包括更爲 迫切的條件如較少量之〇·〇7 N氫氣酸，較低溫度，較低的 衆轉速；此當頭孢氨呋肟艾司提之膜衣錠如USP試驗 <711>中所述在USP_2裝置中測試；包括膜衣瓦解時間在 4 0秒以上，如4 〇秒在1 〇分鐘，此係以瓦解試驗來偵測， 其中膜衣錠置於〇·〇7 N氫氣酸，37X：之燒杯中，瓦解之偵 測爲叙心經由已瓦解之膜衣爲肉眼可目視前經過之時間。 具傳統膜衣之錠劑，通常由膜衣保護免受水汽之害。因 此依據本發明之膜衣錠，其瓦解時間如上述在4 〇秒以 上’因此在醫藥組合物之包裝中勿需予以密封以防水汽侵 害，而瓦解時間在4 0秒以下之錠劑一旦與水汽接觸會被 容易地破壞，因此在包裝上必須密封防水之。含有頭孢氨 ρ夫辟艾司提之醫藥組合物，其包裝中並無防水汽之密封者 -23- 本紙張尺度適帛+ @國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -n n tMmm in n I e^i n i^i ^i· I I av I aw I X _、 MWtl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線 1229603 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（21 是新穎的。 在另一方面本發明提出醫學組合物之包裝，如容器，如 瓶子，其中含有頭孢氨呋肟艾司提爲主成份，呈膜衣錠型 式’包括有效劑量之頭孢氨吱肟艾司提，其中的包裝無防 水汽之封條且膜衣錠無防水汽之密封包裝。 依據本發明之膜衣錠可含有頭孢氨呋肟艾司提，劑量相 當於50-1000亳克的頭孢氨呋肟，爲主成份，較好是相當 於500毫克，250毫克或125毫克。 田 已知商品上呈錠劑型式及呈乾粉末型之頭抱氨呋妨艾司 提’二者含有等量之頭抱氨呋肟艾司提，依據usp無實質 上相同的溶解速率，即膜衣錠及乾粉估不論含有等量之頭 抱氨吱辟艾司提是不可直接互換的，如含有頭抱氨味辟艾 司提之量相當於125毫克頭孢氨呋肟之錠劑無法與含有頭 孢氨呋肪艾司提之量相當於125毫克頭孢氨呋肟之乾粉劑 直接取代，因爲不同的溶解速率之故，即不同的生物利用 率。已知含有頭抱氨呋肟艾司提之乾粉無法滿足USP23中 對溶解之要求，但其中活性成份之溶解速率是異susp 23 之要求的。 目前令人驚訝地發現，膜衣錠及乾粉末，二者含相同量 之頭孢氨呋肟艾司提，與水性液體接觸均呈非凝膠型式， 一者依USP知的具有實質上相同的溶解速率，且因此 接互換。 在另一方面本發明提出頭孢氨呋肟艾司提於製造其膜衣 錠上之用法’其具有依據USP 23之溶解速率且可用於產製 I 1 n H ·ϋ n i_i n 一-口 V 讎 MM aMI· <· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線§ -24- 1229603 A7 五 、發明說明（22 ) 乾粉，具有依USP23之溶解速率，其中膜錢含有如乾粉 末般相同的有效劑量之頭孢氨呋肟艾司提，即乾粉及膜衣 錠爲頭孢氨吱辟生物相當之口服型式。 已知，任何粒子狀活性治療劑（如藥物）之吸收及生物利 用田率，於口服時受許多因素的影響。此種因素包括胃腸道 /胃内食物之存在。若藥物之生物利用率用於胃腸道/胃内 ，物之存在而在某定點上受影響，則此藥物可稱爲呈現出 ”食物效應"。長久來已知商品化之口服型式頭孢氨呋肪艾 司提，如在錠劑中之無晶型式及呈口服乾粉型式，及晶型 .的“員孢氨啥肟父司提可呈現出食物效應，即於食物消耗後 口服至哺乳動物時，頭孢氨呋肟艾司提之生物利用率更佳 於在禁食狀態下之哺乳動物。因此，建議在食物消耗後才 投予商品化之頭孢氨呋肟艾司提。由於在禁食狀態（約 1以下）及食物存在（約pH4)之胃中有不同&pH値狀況，因 此頭孢氨呋肟艾司提之食物效應是可能的。目前發現，目 則上市之醫學組成物，其中頭孢氨呋肟艾司提呈係呈無晶 形，其中頭孢氨呋肟艾司提自組成物中之溶解速率是和 値有關的，如在37°c時調和物中釋出頭孢氨呋肪艾司提之 速率在pH 1時是相當低的，此與pH 4下之溶解比較而言， 而令人驚訝的是，依據本發明在藥學組成物中對頭孢氨吱 月亏艾司提之釋出是實際上與pH値無關的。如圖i-3所示。 圖1示出頭抱氨呋肟艾司提在500毫克膜衣錠中之溶解速 率之P Η値依賴性’其係以zinnat®之商品名上市，且在pfj 1 ’ pH<〇及PH 4之37t下，頭孢氨呋肟艾司提在明確時間 -25- 本紙狀度過用中_家標準（CNi^A4規格（210 X 297公爱 1229603 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 内經標記劑量之％溶解度（按分計）。由圖1中可證知，商 品化之膜衣型頭孢氨呋肟艾司提，其在水性介質如酸性， 如氫氣酸，酸緩衝的介質中之溶解速率 - 較pH 1左右時還低的5%，如pH 1下由溶解速率開始1〇_ 15分鐘；及/或 - 較ρΗ<0時還低於20%，此據溶解速率開始2 5 _ 3 〇分鐘 後，低於pH 4左右時頭孢氨呋肟艾司提之溶解速率。 圖2示出頭孢氨吱肟艾司提是在依據本發明之毫克膜 衣鍵中A解速率之ρ Η依賴性’即含有與水性液體接觸下 呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提（如依本發明實例1 3所 製備的），在pH 1，ρΗ<0及pH 4，37°C於明確時期内（按分 計）頭抱氨呋肟艾司提經標記劑量之溶解％。自圖2中可證 知，依據本發明呈膜衣型式之頭孢氨呋肟艾司提，在37 °c，水性介質中之溶解速率，如酸性（如氫氣酸）一酸緩衝 的介質中， 係等於或不低於 -PH1左右時5%，如pH 1，於開始溶解試驗1(M5分鐘 後；及/或 -pH<0時20%，於開始溶解試驗25-30分鐘後，pH 4左右 時，如pH 4,之頭孢氨呋肟艾司提之溶解速率。 圖3示出頭孢氨呋肟艾司提溶解速率之pH依賴性 爲依據本發明之500毫克膜衣錠，即含有與水性液體接 觸呈非凝膠型式之頭抱氨吱月亏艾司提，依本發明實例 13所製備；及 __ -26 _ f紙張尺度 t關家鮮規格（2W χ 297_M )----- -------- —mini-------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229603
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24 ) -爲依據本發明實例19所製備之500亳克膜衣錠，含有無 晶型之頭孢氨呋肟艾司提，如商品化的，替代以呈非 凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提，即以傳統混合步驟（先 前技藝）替代製粒步驟A。 在pH<0，37°C下，頭孢氨呋肟艾司提在一定時間下（按分 計）經標記劑量之溶解％。 由圖3中可證知無晶型頭孢氨呋肟艾司提之溶解速率與水 性液體接觸下，異於非凝膠型式頭孢氨呋肟艾司提之溶解 速率。 如圖1至3所示之頭孢氨呋肟艾司提之溶解速率，較好可 以示於USP試驗<711>所決定，其詳述於上。 由於胃中在有食物存在下之pH値可升高至約pH 4，此 與禁食狀態下pH 1以下比較而言，咸信頭孢氨呋肟艾司提 之食物效應是由於無晶型頭孢氨呋肟艾司提呈商品化型式 下之pH依賴性溶解速率之故。另一方面令人驚訝地發 現’依據本發明呈非凝膠型頭孢氨呋肟艾司提之溶解速 率，即呈錠劑或顆粒型式，實際上是與p Η値無關的。因 此’依據本發明呈非凝膠型式之頭孢氨吱肟艾司提錠劑或 顆粒劑，可在哺乳動物不論是已進食或禁食狀況下投予， 如本發明之頭孢氨呋肟艾司提並不會有不利的食物效應。 使用頭抱氨吱肘艾司提製成口服劑型且不呈現不利之食 品效應是新穎的。 在另一方面，本發明提出頭孢氨呋肟艾司提在製成口服 劑型上之用法，如供口服之錠劑或乾粉末或懸液劑/糖漿 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229603 A7 B7 五、發明說明（25 ) 劑，其不會呈現不利的食物效應可用於治療微生物，如細 菌在哺乳動物之感染，且其中該劑型可達成在丨5分鐘内 頭孢氣咬辟又司ί疋經標記劑量至少6〇%(q _値）溶解，及/ 或在4 5分鐘内頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至少75%( Q _ 値）溶解’此當頭孢氨呋肟艾司提之劑型如USP試驗<711> 所示般在USP-2裝置内測試，且其條件至少如下列般迫 切·· 900毫升0.07 N氫氣酸，37°C，槳轉速爲55 rpm，也包 括更迫切的條件，如較少量之緩衝溶液，較低溫度，較低 之槳轉速，且該哺乳動物是人類。 在另一方面本發明提出頭孢氨呋肟艾司提之口服劑型， 其呈錠劑型式’如膜衣（傳統的膜衣），可投予至正禁食狀 態下之哺乳動物，且不呈現有害之食物效應，此型中含有 有效劑量之頭抱氨唉肟艾司提及藥學上可接受之賦形劑， 如崩散劑及/或黏合劑及/或充填劑及/或潤滑劑及/或流動 助劑及/或界面活性劑，該劑型可達成在1 5分鐘内頭孢氨 呋肪艾司提經標記劑量至少60%(Q -値）溶解及/或在45分 鐘内頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至少75%( Q —値）溶解； 此當頭孢氨咬肟艾司提之劑型如USP試驗<711 >中所示般 在USP-2裝置中測試，其條件至少如下列般迫切：9〇〇毫升 0·07 N氫氣酸，37°C，槳轉速爲55 rpm，包括更迫切之條 件，如較少量之緩衝溶液，較低溫度，較低的槳轉速，其 中該哺乳動物是人類。 在另一方面，本發明提出含有頭孢氨呋肟艾司提爲主成 份之口服劑型，其呈乾粉末型式或呈懸浮液/糖漿劑型 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 教 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 A7 、發明說明（26 ) 式，且可投予至禁含壯能π 士 β。 ^ ^ 狀4下 < 哺乳動物且不呈現不利之食 物效應，此劑型中本古女a w ^ 接 一 〒口有有效劑量之頭孢氨呋肟艾司提及一 種以上樂學上可接受之遣 … 又< 賦开々劑，糖及/或甜味劑及/或充填 劑及/或稠厚劑及/或保葙滅 、 • ^ Λ保臧片！孩乾粉未可達成在15分鐘内 ，夫Μ X司提經標記劑量至少6〇%(q _値）溶解，此當 員抱氨夫B艾司&之劑量如usp試驗 <川〉所示般在口化2 裝置中測驗’且所左 > 綠/A S 1 , 在 < 條件至少如下列般迫切：9〇〇毫升 0.07N氫氣酸，3rc，槳轉速爲^卿，也包括更迫切的 條件如更/量之〇 〇7 N氫氣酸，較低的溫度，較低的榮 轉速，且該哺乳動物是人類。 本發月在另方面提出產製顆粒劑之方法，其中主成份 之頭抱氧呋月亏艾司提呈活化型式存在，如此與水性介質接 觸下也不再有形成凝膠之傾向，其特徵在於在加入聚合物 或不溶性吸附劑下進行製粒作用。 以下實例説明本發明。 實例1 - 1 3 θ驟·製備顆粒中含有與水性浚體接觸呈非凝膠甸 名l之頭每氨吱肟父司揭及其他組份，如砉i及2所示 顯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1及表2之頭孢氨呋肟艾司提劑量（按毫克/每錠劑）… 示頭孢氨呋肟之相當劑量，其係活體内之活性劑量因爲在 活體内可分裂出環系4位置處之羧基酯，羧酸游離化 可形成化合物頭孢氨吱辟。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1229603 A7 B7 五、發明說明（27 ) 表1 組份 實例No·/實例中之劑量，毫克/錠 No· 1 2 3 4 5 6 7 8 I 相當於頭孢呋肟之頭孢氨 呋肟艾司提 250 125 500 500 250 250 250 250 II Kollidon® VA 64 122.5 麵 70 - 121.5 76 121.5 - III 硫酸十二酯鈉 3 1.5 6 6 3 2.5 3 - IV Aerosil® - 60 - 66 - - 250 100 V Kollidon® - - - - _ - - 100 VI 甘露醇，如Pearlitol® 150 76 86 90 100 - - - VII 滑石 - - - 1.5 - - - 表2 組份 實例No·/實例劑量，毫克/錠 No. 9 10 11 12 13 14 15 I 相當於頭孢咬肟之頭抱氨吃 肟艾司提 125 500 500 500 500 250 125 II Kollidon® VA 64 - 243 243 243 243 121.5 60.8 III 硫酸十二酯鈉 - 6 6 6 6 3 1.5 IV Aerosil® - - - - - V Kollidon® 150 讎 - - VI 甘露醇，如Pearlitol® - 200 200 200 - - VII 滑石 - 2 - - - 實例1 - 5及1 0 - 1 2之一般步驟 ------------dm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如表1及2所示之固體組份VI及V11 (若存在於相當的實 例則依表1及表2 )於流化床製粒機之流體，以如表1及表2 所示之組份I -1V之溶液/懸浮液處理（喷灑）（若存在於相當 的實例，則依表1及表2 )。至於溶劑，於實例1至5使用丙 -30- M 公 97 2|1 A4 S) N (C 準 家 國 國 一中 用 適 度 張 紙 本 1229603 A7 -- ___B7___ 五、發明說明（28 ) 鋼，於實例10至12使用丙酮：水（約7 ·· :^之混合物。所得 之乾顆粒過篩處理（如210微米，25〇微米，5〇0微米，63〇 微米）或輾磨。 實例6及13-15之一般步驟 如表1及2所示之組份I、Π及m之溶液（若存在於相當的 實例則依表1及表2)在噴灑乾燥中製粒。至於溶劑，於實 例6中使用丙酮，於實例丨3 _丨5使用丙酮：水（約7 ··丨）之 混合物。可得乾的顆粒劑。 實例7之一般步騣 不於表2之組份IV以示於表2之組份I，π及m於部份丙 酮中之么液潤濕，所得之混合物在混合下製粒，並將所得 的混合物乾燥。所得的乾顆粒過篩（5〇〇微米）且過篩處理 後輾磨之。 實例8及9之一船击驟 由表2所示之組份I、IV及V之溶液/懸浮液（若存在於相 當的貫例，則依表2 )，將其中的溶劑在旋轉蒸發器中蒸餾 除去。於實例8使用乙醇，實例9使用二氣甲烷爲溶劑。 所得之乾顆粒過篩處理再輾磨。 旦二產製製錠用混合物，其一史包括有顆銓劑，此劑中含有奧 肟艾司提及如差二 及表5所示之其他組份 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） --------讓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229603 A7 B7 五、發明說明（。。） 29 表4 組份 實例No./實例中之劑量，毫克/錠 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 VIII Ac-Di-Sol 37.5 20 - 140 30 20 40 - IX 克羅維酮，波利巴頓 37.5 20 125 - 30 20 40 65 X 滑石 12.5 6 10 8 10 10 10 8 XI Aerosil® 21 11 16 11 15 15 15 9.5 XII 硫酸十二酯鈉 7 4 9 8 5 7 7 8.5 XIII 硬脂酸鎂 5 2.5 8 8 4.5 4.5 5 5 XIV 羧甲基纖維素鈣 - - 25 - - - - - XV 微晶體纖維素 - - 30 48 60 30 60 24 XVI Esma-Spreng® XVII 甘露醇，如Pearlitol® t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 組份 實例No./實例劑量，毫克/鍵 No. 9 10 11 12 13 14 15 VII Ac-Di-Sol 25 - 80 80 150 76 38 IX 克羅維酮，波利巴頓 13 80 80 80 40 20 10 X 滑石 6 40 30 30 14 7 3.5 XI Aerosil® 10 40 33 33 36 18 9 XII 硫酸十二醋鋼 3.5 14 14 14 12 6 1.5 XIII 硬脂酸鎂 2.5 20 15 15 8 4 2 XIV 羧甲基纖維素鈣 XV 微晶體纖維素 - 121 - - 30 15 7.5 XVI Esma-Spreng® - 80 80 80 - - XVII 甘露醇，如Pearlitol® - - - - 90 45 22.5 實例1至4，7至9之一般步騾 於A步騾中所得之顆粒，與示於表4及表5之組份VIII至 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線. A7
1229603 五、發明說明（3〇 ) XIII混合（若存在於相當實例則依表4及表5 )，且所得之混 合物壓縮成錠。 實例5及實例6之一般步驟 A步驟中所得之顆粒與組份X v混合並壓縮，所得的混 合物過筛處理，再與組份VIII，IX，X，XI， 合。所得之混合物壓縮製錠。組份VIII，IX，X，XI，ΧΙΪ， XIII及XV示於表4 (若存在於相當實例中則依據表4 )。 實例1 0之一般步驟 於Α步驟中所得之顆粒與組份X ν混合，並加上3 〇毫克/ 錠的組份XI。所得的混合物壓縮且過篩（1·〇〇毫米），所得 之顆粒再與組份X，1 〇毫克/錠之組份X I及組份χιιι， XII，IX及XVI混合。所得之混合物壓製成錠。 組份 IX，XI，XII，XIII，XV及XVI示於表 5 中。 實例1 1及1 2之一般步驟 於Α步驟中所得之顆粒與組份χνΐ及3 0毫克/錠的組份 XI混合。所得的混合物壓縮，再經630微米過篩理，所得 的顆粒與組份VIII，3毫克/錠之組份XI及組份X，χιιι， XII，IX及XVI混合。混合物再壓縮製点錠。 組份 VIII，IX，X，XI，XII，XIII及XVI示於表 5 中。 复_例1 3之一般步騣 於A步驟中所得的顆粒混合以11〇毫克/錠組份VIII，3 0 毫克/錠組份XI及5毫克/錠組份XIII。所得之混合物壓 縮，再經630微米過篩，所得之顆粒再混合以40毫克/錠的 組份VIII，6毫克/錠之組份XI，3毫克/錠的組份XIII，並加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1229603 A7
B 五、發明說明（31 ) 上組份X，XII，IX，XV及XVII。所得的混合物再壓製成錠。 組份 VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XV及XVII示於表 5 中。 實例1 4及1 5之一般步驟 5 5毫克/錠(27.5毫克/錠）之組份VIII，15毫克/錠（7.5毫克 /錠）組份XV及2,5毫克/錠（1.2毫克/錠）組份XIII與A步驟之 顆粒混合。所得之混合物壓縮再過630微米之篩。所得之 顆粒與2 1毫克/錠（10.5毫克/錠）的組份VIII，3毫克/錠（1.5 毫克/錠）組份XI及1.5毫克組份XIII及組份IX，X，XI， XII，XV及XVII混合。所得的混合物壓製成錠。 組份 VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XV 及XVII如表 5 中所 示。 C.自步驟B產製之錠劑產製膜衣錠，其中包括表6及表7中 所示之衣劑組份 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6 組份 實例No./實例中之劑量，毫克/錠 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 XVIII 羥丙基甲基纖維素，如 Methocel® 65 65 59.6 59.5 65 65 65 65 XIX 聚乙二醇⑧，6000 10 10 9.2 9.2 10 10 10 10 XX Ti02 20 20 18.3 18.3 20 20 20 20 XXI 滑石 5 5 4.6 4.6 5 5 5 5 XXII Kollidon®VA64 - - 8.3 8.3 - - - - -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229603 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ) 組份 實例No·/實例劑量，毫克/錠 No· 9 10 11 12 13 14 15 XVIII !丙基甲基纖維素，如 Methocel® 59.1 36.8 53.6 53.6 53.6 52.2 54.5 XIX 聚乙二醇®，6000 9.1 晒 4.3 XX Ti02 18.2 31.6 19.6 19.6 19.6 17.4 18.2 XXI 滑石 ^ 4.5 31.6 26.8 26.8 26.8 26.1 27.3 XXII Kollidon®VA64 9.1 - - - - f例1至1 5之一船击辦 如表6及表7中所示之組份XVIIIsxxn(若存在，在相當 實例中則依表6及表7 )溶解或懸浮，分別在水中，且於步 驟B中所得之錠劑以所得之懸液膜衣之。膜衣錠再乾燥。 衣劑之厚度是如此，使膜衣劑之瓦解時間（衣EP 233365 中所述及上述的決定）平均是1至2分鐘，如1·5分左右。依 貫例1至1 5所得之鍵劑中溶解活性組份符合usp 23之要求 (USP 24也包括在内，其在2〇〇〇年將強制執行）。 實例1 6至1 9 產…製口服乾燥粉末，其中含有與水性液體接觸舍呈非凝膠 璧_式之頭孢氨呋肟，適合懸液劑/糖漿劑之產· 一般步驟 依實例1 Α步驟或實例2 Α步驟或實例1 3 Α步驟所得之顆 粒，或任一者或經630微米篩壓縮及處理後，與表8所示之 組份XXIII至XXX混合（若存在，則在相當實例中，依據表 8)至均値。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I n 1 n n n n n n ϋ I a ϋ n ϋ ϋ n I I w fv · ·ϋ I I tl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_ 1229603 A7 B7 五、發明說明（33 ) 可得呈乾粉末型式之混合物，其可用於頭孢氨呋肟艾司 提之口服。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得之均勻混合物再 - 以水處理形成口服液劑/糖漿劑，如此5毫升重組懸液 中所含之頭孢氨呋肟艾司提劑量可相當於125，250或 500毫克的頭孢氨呋肟； - 或是充填至瓶中，其中有標記顯示可在5毫升口服懸液 劑/糖漿劑中含有125，250或500毫克頭孢氨呋肟所需之 水性液劑劑量；或 - 充填至發泡顆粒中，如此使一個發泡顆粒劑中含有頭 孢氨呋肟艾司提相當於125，250或500毫克的頭孢氨呋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表8 組份 實例No/實例劑量，毫克/錠 No. 16 17 18 依實例1，2或13 A步驟所得之顆粒 289.8” 579.6~ 1208.1” XXIII 葡萄糖 700 1500 500 XXIV 果糖 1200 1500 3500 XXV 阿斯巴甜 15 15 10 XXVI 草莓香料 40 40 40 XXVII 焦糖香料 40 40 50 XXVIII 蔗糖 2000 1000 2200 XXIX 瓜爾粉 15 15 爾 XXX 澱粉⑧1500 400 400 - ：相當於125毫克的頭孢氨呋肟 2) :相當於250毫克的頭孢氨呋肟 3) :相當於500毫克的頭抱氨呋肟 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

Claims (1)

  1. I229^p〇^812〇315號專利申請案 盆
    ⑪文申請專利範圍替換本(92年8月）gg 六|申請專利範圍 41 · 一種與水性液體接觸呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾司提 n (Cefuroxime axetil)，特徵在於該頭孢氨呋肟艾司提係呈於由 i N-乙晞基-2-吡咯烷酮及醋酸乙烯酯所構成之共聚物之聚合物 | 中之固態溶液形式，及/或該頭孢氨呋肟艾司提係呈附於吸附 | 劑上之固體分散相形式。 眷·根據申請專利範圍第1項之頭孢氨呋肟艾司提，其係呈於 萬由N-乙烯基-2·吡咯烷酮及醋酸乙烯酯所構成之共聚物之聚合 容物中之固態溶液形式。 3 ·根據申請專利範圍第2項之頭孢氨呋肟艾司提，其中頭 孢氨啥妨艾司提：聚合物之重量比係1 : 〇 · 1 5至1 : 〇 6。 4·根據申請專利範圍第1項之頭孢氨呋肟艾司提，其係呈附 於吸附劑上之固體分散相形式。 5 ·根據申請專利範圍第1項之頭孢氨呋肟艾司提，其包本 呈於由N-乙烯基-2-吡咯烷酮及醋酸乙埽酯所構成之共聚物: 聚合物中之固態溶液形式之頭孢氨呋肟艾引如 又引钕，以及呈附 於吸附劑上之固體分散相形式之頭孢氨咬的艾司提。 6 · —種醫藥組合物，其包含醫藥有效量之頭跑氨咬財^ $ 提作為活性成份’該頭抱氨咬辟艾司提係呈於由N ^ 2-吡咯烷酮及醋酸乙烯酯所構成之共聚物之聚合物中、乙缔基· 液形式，及/或該頭孢氨呋肟艾司提係呈附於 <固感落 、次附劑上之固辦 分散相形式，以及醫藥上可接受之賦形劑。 7 ·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，装 升你顆粒劑，i 包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑，以 ^ 八 以及王於由N•乙嫌 基-2-吡咯烷酮及醋酸乙晞酯所構成之共聚物 ¥ " <氷合物中之固 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） I2296〇3 A8 B8
    態溶液形式之頭孢氨㈣艾司提及/或呈附於 分散相形式之頭孢氨㈣艾司提。 ^ 8 ^據:請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係呈醫藥劑 土其中，當其中之頭孢氨呋肟艾司提劑型係如USp試 7<711>中所述於USP_2裝置中、並在至少如下之迫切 ‘件下進仃測試時· 9〇〇毫升n氫氯酸，”它，槳轉
    裝 =在55 rpm，忒劑型在丨5分鐘内可達成頭孢氨呋肟艾司 2、、工‘记劑量至少6〇% 〇值）之溶解度，及/或在4 $分 内項先氨呋肟艾司提經標記劑量至少75% ( q _值）之 溶解度。 根據申叫專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該醫藥組合 物係呈口服用乾粉之形式。 根據申叫專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該醫藥組合 訂 物係一種糖漿劑/懸液劑，其可以水性液體重組。 根據申印專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該懸液劑/ 糖水劑係口服的，且包含為高度濃縮溶液形式之葡萄糖 及/或果糖。 根據申μ專利範圍第6項之醫藥組合物，其係一種錠劑。 13.根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中該錠劑係 經膜衣包覆。 14·根=申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該膜衣錠 ^吕一膜衣’該膜衣之瓦解時間經瓦解測試係4 〇秒及更 多’於孩測試中，該錠劑係置於0.07 Ν氫氯酸37°C之燒 杯中，瓦解之偵測是錠核經由瓦解之膜衣成為肉眼可 -2 - 1229603 A8 B8 C8 ____ __ D8 六、申請專利範圍 目視前經過之時間；其中，當其中之頭孢氨呋肪艾司提 劑型係如USP試驗<711>中所述於USP-2裝置中、並在至 少如下之迫切條件下進行測試時：9〇〇毫升〇·〇7 N氫氯 酸’37C’槳轉速在55 rpm，該膜衣錠在15分鐘内可達 成頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至少6〇% (Q_值）之溶解 度’及/或在4 5分鐘内頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至 少75% ( Q -值）之溶解度。 15. —種製造根據申請專利範圍第1 2至丨4項中任一項之醫藥 組合物之方法，其包含將呈於由N-乙婦基-2-ρ比嘻燒_及醋 酸乙婦酯所構成之共聚物之聚合物中之固態溶液形式，及/或 呈附於吸附劑上之固體分散相形式之頭孢氨呋肟艾司提（其中 該頭孢氨呋肟艾司提與水性液體接觸係呈非凝膠型式） 與一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起壓錠，及，若需 要，以膜衣包覆。 16· —種製造與水性液體接觸呈非凝膠型式之頭孢氨呋肟艾 司提之方法，其包含溶解或懸浮頭孢氨呋肟艾司提以及 一種可與頭孢氨呋肟艾司提一起形成非凝膠之固體、由 N-乙婦基-2-吡咯烷酮及醋酸乙埽酯之共聚物所構成之 聚合物，及/或一種於有機溶劑中可與頭孢氨呋肟艾司 提形成表面固態分散相之載劑，再移去該溶劑。 17· —種製造其中頭孢氨呋肟艾司提與水性液體接觸呈非凝 膠型式之顆粒劑之方法，其包含自含有下列成份之懸浮 液或溶液中移去溶劑， _頭孢氨呋肟艾司提及一種可與頭孢氨呋肟艾司提一 -3 1229603 A8 B8 C8 -------------D8________ 六、申請專利範圍 起形成非凝膠之固體、由N-乙烯基_2-吡咯烷酮及醋 酸乙婦酯之共聚物所構成之聚合物；及 -一或多種醫藥上可接受之賦形劑； 於有機溶劑中進行，若需要，可於水之存在下進行。 18.根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其可投藥至禁 食狀態下之哺乳動物，且不會呈現不利之食物效應。 19·根據申請專利範圍第9或丨〇項之醫藥組合物，其可投藥 至禁食狀態下之哺乳動物，且不會呈現不利之食物效 應。 20·根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其係呈口服劑 型’其中’當其中之頭孢氨呋肪艾司提劑型係如USP試 驗<711>中所述於USP_2裝置中、並在至少如下之迫切 條件下進行測試時丨900毫升〇·〇7 N氫氯酸，37°C，槳轉 速在55 rpm，該劑型可達成在15分鐘内頭孢氨呋肋艾司 提經標記劑量至少60% (Q-值）溶解度，及/或在45分鐘 内頭孢氨呋肟艾司提經標記劑量至少75% ( q _值）溶解 度。 21·根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其係呈口服劑 型，其中，當其中之頭孢氨呋肟艾司提劑型係如usp試驗 <711>中所述於USP-2裝置中、並在至少如下之迫切條件 下進行測試時：900毫升〇.07 n氫氯酸，37°C，槳轉速 在5 5 rpm，該劑型可達成在丨5分鐘内頭孢氨呋肟艾司提 經標記劑量至少60% (Q-值）溶解度，及/或在45分鐘内頭 孢氨吱肟艾司提經標記劑量至少7 5 % ( Q -值）溶解度。 -4- 1 本紙張尺度適用中® ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)' --
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