TW531534B - HIV inhibiting pyrimidine derivatives - Google Patents
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Description
A7
五、發明説明（/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 本發明係關於具有HIV複製抑制性質之嘧啶衍生物， 本發明還關於其製法及含彼之醫藥組成物，本發明也關於 該化合物在製造藥劑供治療感染HIV (人類免疫缺陷病毒） 的病人之用途。 在結構上與本發明化合物相關的化合物揭示在先前的 技藝中。 JP-2,052,360、JP-2,308,248 ' JP-9,0805676及JP-9,068,784揭示多種用在攝影物質之經三取代的喷咬化合物 ，JP-8，199，163揭示用在有機電子發光元件之經三取代的癌 啶化合物，JP-2,300,264及GB-1，477,349揭示用在染料工業 之嘧啶三胺化合物。 J. Indian Chem. Soc· (1975)，52⑻，774-775揭示部份雙( 芳基胺基),咬之合成，J. Heterocycl. Chem. (1973)，10(2) 167-171揭示多種胺基嘧啶與苦基鹵化物之縮合反應，j Org· Chem· (1961)，26, 4433-4440揭示數種作為合成三唑並 [4,5-d]嘧啶之中間物的三胺基嘧啶。 WO 91/18887揭示作為胃酸分泌抑制劑之二胺基喷。定 未經預期地，頃經發現式(I)化合物可有效地抑制人類 免疫缺陷病毒(HIV)之複製，且因此可用於治療感染HIV之 病人。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29*7公釐
本發明係關於下式化合物 麵 rr Hi
531534 A7 B7 五、發明説明（y) 其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構 物形式之用途，其中 A 為 CH、CR4 或N ; η為0、1、2、3或4 ; Q為氫或-NRk2 ; R1及R2各彼此獨立地選自氫、羥基、Cll2烷基、Cii2烷氧 基、412烷幾基、α·12烷S旨基、芳基、胺基、單_或二(Cl_12 烧基)胺基、單_或二(CVn烷基)胺基羰基，其中各前述的 Ci-u烷基可視需要且各彼此獨立地經選自羥基、Cl6^氧基 、說基Ck烧氧基、叛基、Ck烧酯基、氰基、胺基、亞胺 基、胺基羰基、胺基羰基胺基、單-或二(Cl_6烷基)胺基、 芳基及Het之一或兩個取代基取代；或 R1及R2—起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福咁基、疊氮 基或單-或二(Cu12烷基)胺基CM亞烷基； R3為氫、芳基、Cy烷羰基、Q_6烷基、Q_6烷酯基、經Q_6 烷酯基取代之CU6烷基；且 各R4彼此獨立地為羥基、鹵基、q_6烷基、Q-6烷氧基、氰 基、胺基羰基、硝基、胺基、三鹵甲基、三齒曱氧基、或 經氰基或胺基羰基取代之C〗_6烷基； R5為氫*CM烷基； 烧基、〇3_1〇烯基' C3-K)炔基、(1；3_7環烧基、或經一 或兩個獨立地選自C3_7環烷基、氫茚基、吲哚基及苯基取 代之Q-U)烷基，其中該笨基、氫茚基及吲哚基可經彼此獨 立地選自鹵基、羥基、Cw烷基、CU6烷氧基、氰基、胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事¥ 柒-- jc寫本頁) 、\呑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 A7 \ B7 五、發明説明（> ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羰基、Cm烷酯基、f醯基、硝基、胺基、三鹵甲基、三 鹵甲氧基及C滅基絲之_、三、三、四或可能五個取 代基取代；或 L為或也秦!^，其中r^r7各彼此獨立地為苯基 或經彼此獨立地選自鹵基、錄、Cm絲、烧氧基、 CW虎基羰基、Cl_6燒酯基、甲醯基、氰基、胺基羰基、破 基、胺基、三齒甲氧基及三齒甲基之一、二、三四或五 個取代基取代之苯基；且 X1及X2彼此獨立地為-NR3_、-丽-丽、-N=N_、_s_ 、-S(=0)-或_s(=〇)2-; Aik為烷二基； 芳基為苯基或經彼此獨立地選自_基、c—基、Ci6院氧 基、氰基m氟甲基之―、二、三、四或五個 基取代之苯基； Het為脂族或芳族雜環基，該脂族雜環基是選自轉咬基、 六SI吼。定基、高六氫士定基、六氫吼啡基、嗎福咐基四 氫吱喃基及四氫獅基，其中各該脂族雜環基可視需要經 =基取代；且該絲雜環基是選自轉基、σ夫喃基、嗜嗯 二=i、㉟定基、μ基及如井基，其中各該芳族雜 裱基可視需要經羥基取代； 供製造藥劑以治療感細V (人類免疫缺陷病毒)之病人。 本發明也_·Η!ν (人觀錄_毒)的溫 t之f ΐ方法，該方法包括_有效治療量之式(I)化合物 或任何其Μ化合物、其Ν·氧化物、藥學上可被接受之加 〜5产 本紙張尺度適财關家CNS )八4祕（2H)X297>£si (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝- 、言
531534 A7 B7 五、發明説明（令） 成鹽類及立體化學異構物形式以及藥學載劑。 本發明也關於下式化合物 ,R4,
N
Q
(Γ)
ρ專!ψ Η 丨 “J Vj 二4二〜.1R7. W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構 物形式，其中L、Q、R3、R4、R5及a相同於式①之定義， 且 R為鹵基、Ci_6院基、亂基、胺基戴基、硝基、三_甲笑 、三_甲氧基或經胺基或胺基羰基取代之Cl 6烷基； η’為0、1、2或3 ; 其條件是Q及L不是苯胺基、2,4,6-三硝基-苯胺基、3_曱氧 基-苯胺基、4-甲氧基-苯胺基、3,4-二甲氧基-苯胺基、氯 -4-氟-苯胺基、4-氰基-苯胺基、烷基)-苯胺基、屯 (Ci_6烧基)苯胺基、3-氯·苯胺基、4-漠-苯胺基、4-硝基·苯 胺基及4-氯-苯胺基。 在上文及下文定義中所稱的齒基定義氟、氣、溴及碘 ;作為一個基或基團一部份iCM烷基包括含1至4個碳原 子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基 等；作為一個基或基團一部份之Cw烷基包括Cm烷基定義 之直鏈及支鏈飽和烴基以及其含5或6個碳原子之更高碳類 似物，例如戊基或己基；作為一個基或基團一部份之Ck10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事ί -裝-- 邊寫本頁)
、1T 線 531534 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基包括Q_6烷基定義之直鏈及支鏈飽和烴基以及其含7至 1〇個碳原子之更高碳類似物，例如庚基、辛基、壬基或癸 基；作為一個基或基團一部份之Cl l2烷基包括〇11()烷基定 義之直鏈及支鏈飽和烴基以及其含丨丨或丨以固碳原子之更高 碳類似物，例如十一碳基或十二碳基等；作為一個基或基 團一部份之CM亞烷基定義含1至4個碳原子之偕二價直鏈 及支鏈烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等； 作為一個基或基團一部份2Cm烷二基包括在^^亞烷基定 義之基以及含1至4個碳原子之其他二價直鏈及支鏈烴基， 例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、丁二基等；作為一個基 或基團一部份之Cvz環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基及環庚基；作為一個基或基團一部份之c3心埯基定 義含一個雙鍵及含3至1〇個碳原子之直鏈及支鏈烴基，例 如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁 烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛稀基、2-壬稀基、2-癸烯 基等，其中連接至嘧啶環之碳原子較宜為脂族碳原子；作 為一個基或基團一部份之C^1()炔基定義含一個參鍵及含3至 10個碳原子之直鏈及支鏈烴基，例如2-丙炔基、2_丁炔基 、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚 炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，其中連接至, 啶環之碳原子較宜為脂族碳原子。 在嘧啶環上的三個取代基[L、Q及NR3(視需要經取代 之苯基或吡啶基)]當然可在嘧啶環上任何可取代之位置， 據此，得到下列編號之喷。定環 〜7〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 裝-- 寫本頁} 、11 531534 A7 B7 五、發明説明（厶） 2
丨蔡專 中利 |〇? · / 三個取代基可有三種不同方式連接至嘧啶環： 2-L，4-Q，6-NR3(視需要經取代之苯基或吡啶基）；或 4-L，2-Q，6-NR3(視需要經取代之苯基或吼。定基）；或 6-L，4-Q，2-NR3(視需要經取代之苯基或吡啶基）。 位置4與6彼此相等，例如取代模式6七，4-Q， 氣要經取代之本基或吼°定基)，其為^^個較佳的取代模式 且相等於取代模式4-L，6-Q，2-NR3(視需要經取代之苯基或 °比咬基)，該附屬化合物可由下式代表 _目.
(M) Γ* - -i：d (請先閲讀背面之注意事
裝-- :寫本頁) 訂 有價值的化合物為下式化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
获專丨 !甲巧' u-ii A- ：· v (Γ-l) 诸理
特別有價值的化合物為彼等式(I’-l)化合物其中LAQ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -線- 531534 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7) 不是苯胺基、2,4,6-三硝基-笨胺基、4_(Ci 6烷基>笨胺基、 4-溴-笨胺基、4-硝基-苯胺基及4_氣_苯胺基；且又更特別 有價值的化合物為彼等式(Γ-1)化合物其中R4’為氰基、胺基 羰基或經氰基或胺基羰基取代之Cl6烷基。 本文提到的樂學上可被接受的加成鹽類係指包括本發 明化合物可和適當的酸形成的具有治療活性的加成鹽類形 式，適當的酸包括例如無機酸類例如氫鹵酸類，例如氫氣 酸或氫溴酸；硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸類例如 醋酸、丙酸、經基醋酸、乳酸、丙明酸、草酸、丙二酸 琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲 磺酸、乙磺酸、苯石黃酸、對甲苯石黃酸、環己胺基石黃酸、2_ 舍基本甲酸、對胺基-2-經基苯甲酸、巴莫酸等酸類。 上文挺到的藥學上可被接受的加成鹽類也係指包括本 發明化合物可形成的具有治療活性無毒的鹼尤其是金屬或 胺加成鹽形式，該鹽類可方便地得自將含酸性氫原子的本 發明化合物用適當的有機及無機驗處理所得到的鹽類，例 如紅鹽、驗金屬及驗土金屬鹽類例如鐘、納、鉀、鎮、轉 鹽等，與有機鹼之鹽類例如苄星、N-甲基-D-還原葡糖胺、 海巴明鹽類，及與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類 相反地，該鹽類形式可經由用適當的鹼或酸處理成自由態 的酸或驗形式。 所稱的加成鹽也包括本發明化合物可以形成的水合物 及溶劑加成形式，此種形式之實例為例如水合物、醇鹽等 (請先閱讀背面之注意事Ϊ -裝-- ^:寫本頁} 、-5Γ·ό 線- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 531534 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —-—-----B7 五、發明説明（^ ) ~ —-- w述使用的本發明化合物之立體化學異構物形式之稱 呼，定義本發明化合物具有的經由相同原子以相同次序的 鍵結合但是有不_三度㈣結構之全部可能的化合物， 除非另外提到或標記，化合物之化學名稱包括該化合物可 具有的全部可能的立體化學異構形式之混合物，該混合物 可含該化合物基本分子結構之全部非對掌異構物及/或對掌 異構物，本發明化合物全部立體化學異構形式之純的或與 另一種之混合物形式都包括在本發明範圍内。 部份的本發明化合物可存在為其互變異構形式，此種 形式雖然沒有在上式中明白表示，也包括在本發明範圍内 Ο 當在下文中使用”本發明化合物”的稱啤，係指包括式 (I)、（1-1)、（Γ)、（Γ-1)或任何其附屬化合物、以及其队氧化 物、藥學上可被接受之酸加成鹽類及全部其立體異構形式 〇 有價值的化合物為彼等本發明化合物其中Q為NRiR2 ，各R4彼此獨立地為羥基、鹵基、Cw烷基、Ck烷氧基、 鼠基、胺基#厌基、石肖基、胺基、二鹵甲基或三鹵甲氧基； L為Cwq燒基、C3-1Q稀基、C3-1G炔基、C3-7環烧基、或經一 或兩個獨立地選自CP環烧基、，哚基或經彼此獨立地選 自鹵基、Ci_6^基、Ci-6烧氧基、氰基、胺基幾基、硝基、 胺基、三i甲基、三_甲氧基及q_6烷基羰基之一、二、 三或四個取代基取代之吲哚基、苯基或經彼此獨立地選自 鹵基、經基、Cl-6烧基、Ci_6烧氧基、氰基、胺基魏基、硝 〜10〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項！^寫本頁)
P -裝· -訂 531534 A7 B7 五、發明説明（^ ) 基、胺基、三甲基、三鹵甲氧基及^^烷基羰基之一、 二、三、四或五個取代基取代之苯基；或LS_X1_R6其中R6 為苯基或經彼此獨立地選自鹵基、Cl_6烷基、Ci_6烷氧基、 Cw烷基羰基、氰基、硝基及三齒甲基之一、二、三、四 或五個取代基取代之苯基。 也有價值的化合物為彼等本發明化合物其中Q為 ΝίΛ2，各R4彼此獨立地為羥基、鹵基、Ci6^基、Ci^ 氧基、氰基、胺基羰基、硝基、胺基、三_甲基或三鹵甲 氧基；L為經一或兩個取代基取代之(^_1()烷基，該取代基獨 立地選自苯基或經彼此獨立地選自鹵基、羥基、Cl 6烷基 、Cw烷氧基、氰基、胺基羰基、硝基、胺基、三鹵甲基 、二鹵甲氧基及Ck烧基獄基之一、二、三、四或五個取 代基取代之苯基；或L為-X^R6其中R6為苯基或經彼此獨立 地選自鹵基、Q_6烷基、Q_6烷氧基、Cw烷基羰基、氰基 、硝基及三i甲基之一、二、三、四或五個取代基取代之 苯基，其條件是不包括下列化合物 (a)N2-羥基_Ν2·甲基-N4，N6-二苯基-2,4,6_嘧啶三胺； 作风：^及5^[’，：^’’，1^’_陸(3_甲基苯基)-2,4,6，啶三胺； (c) N4-甲基-N2-(2-甲基笨基)-N4-苯基-2,4,6-t定三胺； (d) N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4_苯基各(苯基甲基)-2,4-嘧 啶二胺； (e) N4-(2-甲基苯基)-6-(苯基曱基)-2,4-嘧啶二胺； (〇凡汴，1^’-參(4-甲氧基苯基)-25456-喷啶三胺； (g)N，N’_雙(4-己基苯基)-6-(4-甲氧基苯氧基)-2,4-嘧啶二胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事Ϊ *裝-- π寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 A7 B7 五、發明説明（p) (h)N2，N4-雙(4-己基苯基)-N6，N6-二甲基-2,4,6-嘧啶三胺； (ι)Ν，Ν，，Ν，，-參(4-己基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； ①N2，N2-二甲基-N4，N6-雙(4-甲基苯基)-2 A6-嘧啶三胺； (k) N，N’，N”-參(4-曱基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (l) N，N’，N”_三苯基-2A6-嘧啶三胺； (111)]^凡]^，^”，1^”-陸(3-乙氧基苯基)-2,456-嘧啶三胺； ⑻N4，N6-雙(2-氣苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (o) N4，N6-雙(3-氣苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (p) N4，N6-雙(2-乙氧基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (q) N4，N6-雙(4-乙氧基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (r) N4，N6-雙(2·甲基苯基)_2,4,6_嘧啶三胺； (s) N4，N6-雙(4-溴苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (t) N4，N6-雙(4-甲基苯基)-2，4,6_嘧啶三胺； ⑻Ν2，Ν4·雙(4_甲氧基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (ν)Ν2，Ν4-雙(4-曱基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (w) N，N\N”_參(2,4,6-三硝基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (x) N4，N6-雙(4-氯苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (y) N4，N6-雙(4-甲氧基苯基)-2,4,6-嘧啶三胺； (z) N2，N4，N6-三甲基-N2，N4，N6-三苯基嘧啶-2,4,6-三基三胺 1 (aa)N4，N4-二甲基-N2，N6-二對甲苯基嘧啶-2,4,6-三基三胺 :及 (bb)N2，N4-二苯基-嘧啶-2,4,6-三基三胺。 〜12〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項一 •裝—— Jc寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 A7 _____B7 五、發明説明（〖/ ) 在上述有價值的兩組化合物中，Q也適合為氫。 一組特疋的化合物為彼專式(I)或(P)化合物，其中η至 少為1且至少一個R4為氰基；較宜!!為1且R4為取代在相對 於NR3基的相對位置之氰基。 另一組特定的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物，其不是 (c) N4-甲基-Ν2-(2-甲基苯基)-Ν4-苯基-2,4,6_嘧啶三胺； (d) N4-甲基-Ν2_(2_甲基苯基)-爾-苯基_6_(苯基甲基)-2,4_喷 啶二胺； (e) N4_(2_f基苯基)-6·(苯基甲基W-♦定二胺，·其队氧化 物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式。 有價值的一組化合物為彼等本發明化合物其中服3(經 取代之苯基或吡啶基)部份是在嘧啶環之4_或6_位置。 另一組有價值的化合物為彼等本發明化合物其中各^4 彼此獨立地為羥基、齒基、Ck烷氧基、氰基、胺基羰基 、硝基、胺基、三i甲基或三鹵曱氧基；R6為苯基或經彼 此獨立地選自鹵基、Cy烷氧基、C!_6烷基羰基、氰基、硝 基及二_甲基之一、二、三、四或五個取代基取代之苯基 ;且芳基為苯基或經彼此獨立地選自鹵基、烷氧基、 氰基'硝基及三齒甲基之一、二、三、四或五個取代基取 代之苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q適合為N^R2其中Ri為氫、羥基、Cl l2烧基、〇112院 氧基、Cm烷基羰基、Cm烷醋基、芳基、胺基 '單·或二 (Qw烧基)胺基、單-或二(Qw烷基)胺基羰基；且圮為羥基 、Q_12烧基、〇1-12烷氧基、Q-12烷基羰基、（:⑶烷酯基、芳 〜13 531534 A7 B7 五、發明説明（〇) 基、胺基、單‘二(CW燒基)胺基、單-或二(Q_12院基)胺 基罗炭基’其中各上述的(^七烷基可視需要且各彼此獨立地 經一或兩個彼此獨立地選自羥基、Cl_6烷氧基、羥基Ci6烷 氧基、羧基、C〗_6烷酯基、芳基、胺基、亞胺基、胺基羰 基、胺基戴基胺基、單喊二((:1_6烧基)胺基、芳基及Het之 取代基取代；雜1及R2 —起形成轉錄、六氫♦定基、 嗎福咐基、4氮顧單_或二((：1_12絲)胺基亞烧基。 L合適為經一或兩個獨立地選自c37環烷基、氫茚基、 W卜朵基及苯基取代之QH #中該苯基、氫節基及㈣ 咕基y經彼此獨立地選自、減、Ci-6絲、Ci6烧氧 基、氰基、胺基羰基、烷酯基、甲醯基、硝基、胺基 、二鹵曱基、三_甲氧基及C16院基羰基之一、二、三、 四或可能五個取代基取代；或 當X1為NR3時，R6為經彼此獨立地選自Ci 6烷酯基、甲醯基 、石肖基及二鹵甲氧基之-、二、三、四或五個取代基取代 之苯基。 R4或R4合勒魏、三_ f氧基或經縣或胺基絲 取代之烷基。 R6合適為苯基或經彼此獨立地選自_基、羥基、 烧基、C〗-6院氧基、C!·6院酯基、甲醯基、氰基、胺基羰基 、硝基、胺基、三_甲氧基及三(I甲基之一、二、三、四 或五個取代基取代之苯基。 Q及R5合適為氫。 L合適為經一或兩個獨立地選自〇3_7環烷基、氫節基、 〜14〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公楚) (請先閱讀背面之注意事 •裝-- :寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^31534 、發明説明（〇 吲哚基及苯基取代之cM0烧基，其中該苯基、氣释基及吲 «y經彼賴立地選自錄、·、Ci6縫、Q虞氧 基、氰基、胺基絲、Q-6燒g旨基、甲醯基、硝基、胺基 、三鹵甲基、三鹵甲氧基及01·6烷基羰基之一、二、三、 四或可能五個取代基取代；或1^為〇(1416或-X2-A11JR7 ·且 R5為氫。 特別群組的化合物為彼等化合物其中吻合一或多個下 列情形： (i)n 為 0、1、2 或3 ; (幻卩為氫； (ii〇 Q為NR R其中R1及R2各彼此獨立地選自氫、經基、 Cuu烷基、Cl_u烷氧基、烷基羰基、Ci i2烷酯基、氰基 ;其中各上述的C】-〗2烷基可視需要且各彼此獨立地經一或 兩個彼此獨立地選自羥基、氰基、Cl 6烷氧基、羥基 氧基、芳基及Het之取代基取代；或Ri&R2一起形成單-或 二(Cm烷基)胺基(^亞烷基； (iv) R3為氫或cU6烷基； (v) R4為氰基、胺基羰基、胺基、硝基、羥基、鹵基、Ci 6 烷基或氰基烷基； (vi) R4為氰基、胺基羰基、鹵基、Cl_6烷基或氰基Ci6烷基 (VII) R5為氫或甲基； (viii)L為經一或兩個鹵基取代之苯基取代之cl iG^基；或[ 為-X〗-R6其中R6為經選自Cl_6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基 15- 本紙張尺度適用中國國家榡丰（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事Ϊ -装-- π寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 A7 B7 五、發明説明（作） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、氰基及鹵基之一、二或三個取代基取代之苯基，且义為一 S-、-〇-或-NR3-;或L為-X2_Alk-R7其中R7為經選自CU6烷基 、氰基及i基之一、二或三個取代基取代之苯基，且X2為 NH 〇 其他特定的化合物為彼等本發明化合物其中L含苯基 、2,6-二取代的苯基、2,4,6-三取代的苯基或2,3,4,5-四取代 的苯基； 尤其是L含苯基、2,4,6-三齒基-苯基、 -笨基、2,3,4,5-四鹵基-笨基、2,4-二鹵基-6-CM烷基-苯基、 2,6_—鹵基-4-Ci_4烧基-苯基、2,6-二1¾基-4-氣基-苯基、2,6-二鹵基-4-三氟甲氧基-笨基、2,6-二鹵基-4-三氟甲基-苯基 、2,6-二CM烷基-4-鹵基-笨基、2,6-二CM烷基-4-氰基-笨基 2,6-一鹵基-本基或2,6-二Ci_4烧基·苯基； 更尤其疋L含本基、2,4,6-^氣-苯基、2,4,6_三甲基-苯 基、2,4-二漠-3,5-二氯-笨基、2,4-二溴-6·氟-苯基、2,4-二 氣-6-甲基_苯基、2,6_二溴冰異丙基-苯基、2,6-二溴冰甲基 -笨基、2,6-二溴-4-丙-1-基_苯基、2,6-二氨-4-氰基-苯基、 2,6-二氣冰三氟甲氧基_笨基、2,6_二氣_4_三氟甲基_苯基、 2>6 _氣-本基、2,6-一甲基-4-(1，1·二甲基乙基)-苯基、2,6_ 一甲基-苯基、2-漠-4-氧-6-甲基-苯基、2-、;臭-6-氯-4-氟-苯基 、心溴_2,6-二甲基-苯基、4-氣-2,6-二甲基-苯基或4-氰基-2,6_二甲基-苯基。 更特定的化合物為本發明化合物其中L為2,6-二氯苄基 ，或L為-xLr6其中)(1為_抓3_、各或办且#為2,4,6-三氣 〜16〜
(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝- 531534 Α7 Β7 五、發明説明（π ) 苯基、2,4,6·三甲基-苯基、2,4-二溴-3,5-二氯-笨基、2,4-二 >臭-6-氣-本基、2,4-二氣-6-甲基-苯基、2,6-二演-4-異丙基_ 苯基、2,6-二溴-4-甲基-苯基、2,6-二溴-4-丙-1-基-苯基、 2.6- 二氣-4-氰基-苯基、2,6-二氯冰三氟甲氧基-苯基、2,6-二氣斗三氟甲基-苯基、2,6-二氣-苯基、2,6·二甲基-4-(1,1-二甲基乙基)-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-溴斗氟-6-甲基-苯 基、2->臭-6-氣-4-氣-苯基、4->臭-2,6-二甲基-苯基、4-氣-2,6_ 二甲基-苯基、4-氰基-2,6-二甲基-苯基；或L為-X2-Alk-R7 其中-X2-Alk-R7為-丽_〇12_且11了為苯基。 再其他特定的化合物為彼等式(I)化合物其中R3為氫， A為CH，η為1，且R4為—基、甲基或氛基且位在苯基環之 4位置。 較佳的化合物為彼等本發明化合物其中L為2,6-二氣+ 基，且NR3 (視需要經取代之苯基或吡啶基)部份代表對氰 基苯胺基且位在嘧啶環之2位置。 其他較佳的化合物為彼等本發明化合物其中Q為氫，L 為-X】_R6其中-X1為-ΝΗ-且R6為2,4,6-三甲基苯基或4_氰基· 2.6- 二甲基苯基，NR3 (視需要經取代之苯基或吡啶基)部份 代表對氰基苯胺基且位在嘧啶環之2位置。 再其他較佳的化合物為彼等本發明化合物其中L為_χ2_ Alk-R7其中X2為-ΝΗ-，Aik為亞甲基且R7為苯基、2,6_二氯_ 本基、2,4,6-三甲基-苯基或4-鼠基-2,6-二甲基苯基。 更宜為彼等式(Γ-1)化合物其中R4’為鹵基、氰基、胺基 羰基或氰基Q_6院基；η為0，A為CH，R3為氫；R5為氫或 〜17〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇X29<7公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（/么） 甲基；Q為氫或NHR1 ;且L含苯基、2,4,6-三氣-苯基、 2.4.6- 三甲基-苯基、2,4-二溴-3,5-二氣-苯基、2,4-二溴-6-氟 -苯基、2,4-二氣-6-甲基-苯基、2,6-二溴-4-異丙基-苯基、 2.6- —>臭_4_甲基-苯基、2,6-二漠-4-丙小基-苯基、2,6-二氣-4-氰基-苯基、2,6-二氣-4-三氟甲氧基-苯基、2,6-二氣-4-三 氟甲基-苯基、2,6-二氣-苯基、2,6-二甲基-4-(1,1-二甲基乙 基)-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氣_4-氟-苯基、4-溴-2,6-二甲基-苯基、4-氣_2,6-二甲基-笨 基或4-氮基-2,6-二甲基-苯基。 最宜為 M[4·胺基各(2,6-二氣苯基)甲基]冬嘧啶基]胺基]苄腈； 6-[(2,6_二氯苯基)甲基]-N2_(4_氟苯基)_2,4-嘧啶二胺； 4-[[4_[(2,4-二氯苯基)甲基]各[(4-經基丁基)胺基]_2_嘧啶基] 胺基]苄腈； 4-[[H(2,6-二氯苯基)甲基]各[(3-經基丙基)胺基]冬嘧啶基] 胺基]苄腈； N-[2-[(4-氰基苯基)胺基]各[(2,6_二氣苯基)曱基]-4-嘧啶基] 乙酿胺； Ν-[2·[(4-氰基笨基)胺基]各[(2,6·二氣苯基)甲基]斗嘧啶基] 丁醯胺； 4-[[2-胺基-6-(2,6-二氣苯氧基)曱基]斗嘧啶基]胺基]苄腈； 4_[[4-[(2,6-二氣苯基)甲基]-6-[(2-經基冬苯基乙基)胺基]冬 嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4_[(2,6·二氯苯基)甲基]_6-[[3_(2基-1-吡嘻α定基)丙基] 〜18〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f绮先閱績背面之注意事寫本頁) 裝· 訂 k· 531534 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（'7) 胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4_[(2,6-二氣苯基)甲基]經基乙氧基)乙基]胺基]· 2-嘧啶基]胺基]苄腈單鹽酸鹽； 4 [[4 [(2,6-一氣本基)甲基]-6-[(2,3-二經基丙基)胺基]-2-。密。定 基]胺基]午腊； 4-[[4-[(2,6-二氣苯基)甲基]各(經基胺基)1嘧啶基]胺基]苄 月I ; 4-[[4-[(2_氰基乙基)胺基]各[(2,6_二氣苯基)甲基]-2_嘧啶基] 胺基]+腈； 4-[[Η(2,6-二氯苯基)甲基]-qp-G-n比咯啶基)乙基]胺基]冬 嘧啶基]胺基]苄腈； Η[4-胺基各[(2,6-二氣苯基)曱基]_5_甲基-2-嘧啶基]胺基]苄 月f ; N2-(4-溴苯基)-6·[(2,6-二氣苯基)甲基]-5-曱基-2,4-嘧啶二胺 4-[[4-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4_[(2,4,6·三甲基苯基)胺基]斗嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二甲基苯基)胺基]_2_嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-(2,4,6_三甲基苯氧基)·2_嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二氯苯基)硫基]_2_嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[[2,6-二溴斗(1-甲基乙基)苯基；|胺基]冬嘧啶基]胺基] 苄腈； 4_[[4_[[2,6_二氣冰(三氟甲基)苯基]胺基]_2_嘧啶基]胺基]苄 月奢； 〜19〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) .裝· 訂 線 531534 A7 ----------B7___ 五、發明説明（/p ) 4_[[4-[(2,4-二氣各甲基苯基)胺基]·2_嘧啶基]胺基]苄腈； 4_[[2-[(氰基苯基)胺基]嘧咬基]胺基]_3,5_二甲基苄腈； 4_[[4_[(2,4-二溴氟苯基]胺基】_2^密。定基]胺基]苄腊； 4-[[4_胺基各队卜工氣苯基)甲基]_5_甲基定基]胺基]苯 乙腈； 4-[[4-[甲基(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,4,6-三氣苯基)胺基]嘧啶基]胺基；]苄腈； 4-[[4_[(2,4,6-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4_[[4-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]_2·嘧啶基]胺基]苄腈; 4-[[4-胺基-6-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈 ， 4-[[2-胺基_6_[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苄腈 4_[[4-(2-溴斗氯各甲基苯氧基)冬嘧啶基]胺基]苄腈； 4_[[4_[(4-氯_2,6-二甲基苯基)胺基]冬嘧啶基]胺基]苄腈； —氯_4-[[2-[(4-氰基笨基)胺基]_4_♦定基]胺基抒腈； 4-[[4_[[2,6-二氣斗(三氟甲氧基)苯基]胺基]4嘧啶基]胺基] 节腈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[[4_[(2,4-二溴_3,6_二氯苯基)胺基]冬嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二溴斗丙基苯基)胺基]_2_嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4_[(2,4,6_三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 叫[4-[(4<1，1-二甲基乙基)_2,6·二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基] 胺基]+腈； 4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基Η-嘧啶基]氧基]-3,5-二甲基苄腈； 〜20〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNs ) μ規格（210X 297公釐） 531534
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_[[4_[(4_氣-2,6-二甲基苯基)胺基]_5_甲基_2_嘧啶基]胺基】苄 腈； 4_[[2-[(4_氰基苯基)胺基]甲基冰嘧啶基]胺基]二甲基-午腈； 4-[[4-[[4_(1，μ二甲基乙基)-26_二甲基苯基)胺基]冬甲基1 嘧啶基]胺基]苄腈； 4 [[4-^4-/^-2,6-一甲基苯基)胺基]_5-甲基-2-嘴咬基]胺基]辛 腈；H[5-甲基斗[(2,4,6-三甲基苯基)硫基]冬嘧啶基]胺基]苄腈 5 4_[[4_[(2,6·二溴丙基苯基)胺基]_5·甲基嘧啶基]胺基]苄 腈； 4-[[4_[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]_2_嘧。定基]胺基]苯醯胺，N3-氧化物； 犯-(4_氯苯基)-N4_(2,4,6·三甲基苯基)_2,4·嘧啶二胺； 4_[[4-[[2,6-二溴斗(1·甲基乙基)苯基]胺基]_5_甲基冬嘧啶基 ]胺基]午腈； 4_[[2_[(4_氰基苯基)胺基]曱基斗嘧啶基]胺基]_3,5—二甲基午赌； 4_[[4-[(本基甲基)胺基]-2-命定基]胺基]+腈； 其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構 物形式。式(I)化合物可根據此項技藝中已知的步驟製備。具體地說，製備式(Γ)化合物可一般性地經由使式(Π- 〜2卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公楚：） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裂· 線· 五、發明説明（ 丄:應巾I:二！__之胺基一卿，且視;;:二濃= 行其一= Q ?A、n ¥m\ - -*^7
(ΙΙ‘Α)
(ΠΙ) QA、
-Ν
‘ ΥΛΤ1 j 1:73 R4，诗 (Γ) 在此及下列製備中，反應產物可從反應介質中分離， 且如果需要時，可根據此項技藝中已知的方法進一步純化 ，例如經由萃取法、結晶法、蒸餾法、碾製法及層析法。 類似於上述的反應步驟，H-NRiR2 (VI)也可與式(ΙΙ-Β) 中間物反應。 w1 A'n (r'4v
-N K R4. A、 (請先閲讀背面之注意事\^填寫本頁) 裝· 訂
4- Η—N
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VI) (n 上述反應的合適溶劑包括例如2-丙醇或1，4-二噚烷。 在Q為NRk2且R2含羥基部份之情形下，可以使用保 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531534 A7 _______ B7 五、發明説明（V/) ~' 護形式的中間物(VI)進行上述反應，其中經基部份帶有合 適的保護基P例如节基，且隨後根據此項技藝中已知的方 法將保濩基去除，例如與BBr3在二氣甲烷及氮氣壓下進行 反應。 也叮使Η X -R與式(n_c)中間物在合適的溶劑例如ι，4_ 二σ号烧中反應，如此得到式(I，)化合物其中[為_乂1_^6，該 化合物可用式(Γ-c)代表。
(請先閲讀背面之注意事8^?^寫本頁} 決定於X1之本質，可以使用合適的鹼或酸改進反應速 率，例如在X1為之情形下，可以使用氫化鈉作為合適的 驗；或在X1為NR3之情形下，可以使用HC1作為合適的酸。 還可根據此項技藝中已知的基團轉化反應經由將式(Γ) 化合物彼此轉化而製備式(Γ)化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如其中Q為NRiR2且Ri及R2 一起形成單_或二((:⑻烷 基)胺基CM伸烷基之式(Γ)化合物，該化合物可用式(Γ-a)代 表，可經由使其中R1及R2為氫之式(Γ)化合物與式(IV)中間 物或其官能基衍生物反應。 〜23〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 B7 五 、發明説明（
Ci-n烧基
R4， ^心烧基、 /O-Cw院基 /^(Cw 烷二基>CH
Cm烷基 (IV)
Ck】2统基、 ^ ^ 烷二基 Cu12烧基
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而且，其中Q為NE^R2且R1及R2為氫之式(I，)化合物還 可與醯基齒化物或氯甲酸烷酯在反應惰性溶劑例如二氯甲 烧中，在合適的鹼例如吡啶存在下反應，分別形成相對應 的醯胺及胺基甲酸酯衍生物。 “ 在本發明中的部份式(Γ)化合物及部份中間物可含有不 對稱的碳原子，該化合物及該中間物之純立體化學異構物 形式可經由此項技藝中已知的方法獲得，例如非對掌異構 物可經由物理方法例如選擇性結晶法或層析技術例如逆流 分佈法、液相層析法等方法分離，對掌異構物可從外消旋 此合物獲得，首先使該外消旋混合物與適當的解離劑例如 對掌性酸反應，形成非對掌異構性鹽類之混合物，然後經 由物理方法例如選擇性結晶法或層析技術例如液相層析法 等方法分離該非對掌異構性鹽類或化合物之混合物，最後 將該分離後的非對掌異構性鹽類或化合物轉化成相對應的 對掌異構物，純的立體化學異構性形式也可得自純的立體
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、1T 線· 〜24 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) Α4規格（21〇 X 29*7公釐） 531534 、發明説明（y) 化學異構性形式之適當中間物及起 應是以立體專-性進行。 仏件疋轉化反 顧形狀式(1，)化合物及㈣物的另一種 括液相層析法，尤其是使用對掌性固相之液相層析 製備式(I )化合物或其附屬化合物之上述專 牛 驟，也可適用於製備式(I)化合物。 部份中間物及起始物質為已知的化合物，且可商業化 供應或根據此項技藝中已知的方法製備。 製備其中Q為NRk2之式(Π-A)中間物，該中間物用式 (Π-Α-1)代表，可經由使式(v)之嘧啶衍生物其中W2為合適 的釋離基例如i素，與HNR〗R2 (VI)在反應惰性溶劑例如 1，4-二吟烧或2-丙醇中反應，可形成不同的立體專一性異構 物，並可經由使用合適的分離技術例如層析法將其彼此分 離。 刀 w2-
N，\ N
(V) + Η—Nv W2-
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(IIH)
丨蔡等|cr H (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式(II-B)中間物可類似於製備式(r)化合物從中間~ 物(II-A)及(III)開始。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（¥) (R4),
W1 N^N I II
(V) -W1 + Η
R4, W1A'n
?j^-N
R4, (ΠΙ) (Π-Β) 式(II-B)中間物之特定附屬化合物可用下式代表
(ΙΓ-Β) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別的式(Π -B)中間物為彼4其中W1為鹵素，更尤甘 是氯原子。 製備其中Q為NE^R2且L為連接在嘧啶環的2位置之L\ CH2且W2為氣之式(V)中間物，該中間物用式(V-a)代表， 可經由使式(VII)中間物與式(VIII)之丙二酸酯在溶劑例如乙 醇中，且在例如鈉存在下反應，隨後使如此形成的式(IX) 中間物與合適的試劑例如磷醯氯反應。
(V ο &< 烷 cl c]i 基 烷 4 C.. 26 2 Ν: rsA Ν
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a) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 ----___B7
五、發明説明（3 ' 一 ~~--S ，製備其中Q為nWR2且L為連接在嘧啶環的4或6位置之 L -CH2且w2為氣之式(v)中間物，該令間物用式(v_b)代表 ’可經由使式(X)巾間物與或其官能基衍生物在溶劑例如 乙醇中，且在例如鈉存在下反應，隨後使如此形成的式 (XI)中間物與合適的試劑例如填酿氯反應。 o=c Η 5 CIR I onne 1 2 H c I L* one ο Η οΗνζΝΛ 」丨c—^ Ν丨Η(χ L,lc*
ί 製備其中Q為NRk2且L為連接在嘧啶環的任何位置之 L’_CH2之式(v)中間物，該中間物用式(V-c)代表，可經由 使Q為NRiR2之式卿，中間物或q為氫之式(χπ_2)中間物 ，其中w2為適當的釋離基例如鹵基，與式(xm)之中間物 其中W為適當的釋離基例如i基，根據格林亞反應的步驟 反應。
531534 A7 _____B7 五、發明説明（W) 製備其中Q為NT^R2且L為連接在嘴σ定環的4或6位置之 〇-R6或-NH-R6之式(V)中間物，該中間物用式(V_d)代表， 可經由使式(XIV)中間物與式(XII)中間物，其中W2為適當 的釋離基例如鹵基，在反應惰性溶劑例如四氫吱喃或1 二啐烷中，及在合適的鹼例如氫氧化鉀或二異丙基乙胺或 氫化納存在下反應。 (請先閱讀背面之注意事¥ π寫本頁) -裝_
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(V-a)至(V-d)之中間物可在類似情形下製備其中〇為 氫之式(I’)化合物，在此情形下，各起始物質之嘧啶環上少 一個釋離基W2。 式(I’)化合物及部份中間物在其結構中可有一或多個立 體中心，存在為R或S組態。 在上述方法中製備的式⑺化合物可在立體異構物形式 之此。物製備，尤其是立體異構物之料旋混合物，其可 經由此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離，式①^外 消旋化合物可經由與合適的對輕酸反應而轉化成相對應 的非對手異構健的形式，合適的非對掌異構物鹽形式隨 後可經_如選雜或分步結晶妓 出對掌異構物，分離式(I)化合物麵掌異構_式的另 〜28〜
、1Τ 線 531534 A7 B7 五、發明説明（>7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 種方法疋使用對掌性固相之液體層析法，該純的立體化學 異構形式也可衍生自適當的起始物質之相對應純的立體化學異構形式，只要該反應是在立體專一性下進行，較宜如 果需要特定的立體異構物時，該化合物可經由製備之立體 專一法合成，這些方法適宜使用對掌異構性純的起始物質 進行。 、本發明化合物及式(Π，-Β)中間物顯示抗逆轉錄性質， 尤其是對抗人類免疫缺陷病毒(HIV)，其為人類後天免疫缺 陷徵候群(AIDS)之病源，HIV病毒較易影響人類T-4細胞並 將其破壞或改變其正常功能，尤其是免疫綠的協調功能 ，結果使感染的病人有持續減少數目之丁_4細胞，甚至行為 失常，_免疫防織統無法抵抗感染及腫瘤，感細ν 的病人通常經由機會性感_如肺炎或癌症而死亡，與 ΗΙ=感染相關的其他情形包括血小板病、K—si氏肉瘤及 持續性脫難作用特徵之中樞神經系統的感染，導致療呆 及例如持發音障礙、聽失調及定向力障礙之徵候群 ，HIV感染返與末梢神經病變、進行性全身淋巴腺病(脱） 及AIDS相關的併發症(ARC)有關。>由於其抗轉錄性質，尤其是其抗fflv性質，特別是 其抗ΗΙλ^ 1-活性，本發明化合物可用於治療感染，的病 些個體之預防’―般而言，本發明化合物可在溫 麟A絲染_錢觸翁制雜賴，而存在 之’丙毋 1可用本發明化合物獅或治療的情形，尤其是與 八’丙源轉錄病毒相關的情形，包括趣、加封目 -29-
(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 訂 線 531534 Μ —---__ 五、發明説明（w) ~ 關的併發症(ARC)、進行性全身淋巴腺病(PLG)、以及由逆 轉錄病毒造成的慢性CNS疾病，例如HIV引起的療呆症及 多發性硬化症。 本發明化合物或任何其附屬化合物因此可作為藥劑使 驗對抗上述情形，該作為軸或治療方法之用途包括將 可對抗與ffiv及其病源逆轉錄病毒尤其是HIV_1相關情形之 有效量全身用藥至病人。 本發明化合物或任何其附屬化合物可調製成不同的藥 劑形=用藥目的，至於合適的組成物可列舉通常供全身 性用藥藥劑使用之全部組成物，製備本發明之藥劑組成物 時，將作為活性成份之有效量的特定化合物，視需要使用 加成鹽形式，與藥學上可被接受之載劑密切地混合，該載 劑蚊於所需用藥之製劑形式而可有多種不同的形式，這 些樂劑組成物需要是單位劑量形式，制是供口服、直腸 、經皮或不經腸道注射，例如在製備口服劑量形式的組成 物吃可以使用任何常用的藥劑介質，在口服液體製劑例 如懸浮液、糖漿劑、_及溶液之情形下，可用例如水、 二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑之 情形下，可用例如;殿粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏著劑 、分解劑等之固體鋪，由於其用藥之方便性，片劑及膠 囊劑代表最宜的口服劑量單位形式，在此情形下明顯地是 使用固體製藥麵，對於不經腸道的組成物，載劑通常包 括無菌的水，至少佔大部分，雖然也可含例如其他成份使 促進溶解，例如可製備注射用的溶液，其中載劑包括鹽水 (請先閲讀背面之蠢事寫本頁) •裝--- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜30 531534 A7 "~~' _-----—------------B7__ 五、發明説明^ ~—---- 溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物，也可製 備注射用的懸浮液，在此情形下可以使用適當的液體載劑 、懸序鮮，同時也包括固體形式的製劑，其是在使用前 不久轉化成液體形式製劑，在適合供經皮藥之組成物時， 載=視需要含增強穿透劑及/或合適的濕化劑，視需要混合 少量任何本質之適當添加劑，該添加劑對於皮膚不會造成 明顯的不良效應。 —尤其適宜將上述藥劑組成物調製成單位劑量形式，供 容易用藥及劑量之-致性，在本發明說明及申請專利範圍 中所稱，單位形式，係指適合作為單位劑量之物理性 刀，的單位，各單位含預定量之活性成份經計算可與所需 的藥學載劑產生所需的治療效應，此種劑 例為霉括刻線或包衣狐膠囊、 糯米紙囊劑、注射用溶液或懸浮液、茶匙或食匙等以及其 分離的多重劑量。 熟諳治療HIV感染的人可從本文列出的測試結果決定 有效的每日劑量，-般而言，每日有效治療量為_毫克/ a斤至50¾克/公斤體重，更宜為〇丨毫克/公斤至1〇毫克/公 斤體重，適宜將所需的劑量分成二、三、四或多份副劑量 病在當天的適當間隔下用藥，該副劑量可調製成單位劑量 形式，例如美單位劑量含1至1000毫克且尤其是5至2〇〇毫 克之活性成份。 確實劑量及用藥頻率決定於使用的特定式①化合物、 冶療的特定情形、治療情形之嚴重度、特定病人之年齡、 本紙張尺歧 (eNS} (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（ ，重及-般的身體情形，以及病人可能使用的其他藥物， 化些都是熟諳此蟄者所熟知，而且，地該每日有效量 可根據治療病人之回應及/或醫生對本發明化合物之評定而 降低或增加，上述提到的每日有效量因此只是作為參考。 而且，也可使用抗逆轉錄病毒化合物及本發明化合物 之混合物作為藥劑，因此，本發明也關於含(a)本發明化合 物或任何其附屬化合物及(b)其他抗逆轉錄病毒化合物之產 品，作為混合的製劑供同時、分開或依序用於抗fflv治療 ，不同的藥劑可與藥學上可被接受之載劑一起混合成單一 製劑，該其他的抗逆轉錄酶化合物可為已知的抗逆轉錄病 毒化合物，例如核苷逆轉錄病毒抑制劑，例如zid〇vudine (3’-疊氮基-3’-去氧胸腺嘧啶核苷，didan〇sine (二去 氧肌苷，ddl)、zalcitabine (二去氧胞嘧啶核苷，ddC)或 ^^^(^(^’^’^’·二去氧胞嘧啶核:^灯❽等：非核苷 逆轉錄酶抑制劑，例如穌拉明(suramine)、f〇scamet_s〇(jium (膦酸基甲酸三鈉)、nevirapine (11_環丙基_5，11 -二氫-4-甲基 -6H-二吼啶並[3,2七:2，，3,4][1，4]二吖庚因各酮)、犯贫^ (efavirenz)、tacrine(ra氫胺基吖咬)等；τίΒΟ (四氫·味唑並 [4,5，l-jk][l，4]-苯並二吖庚因-2(1Η)-_及硫酮)-型化合物例 如⑸各氯-4,5,6,7·四氫_5_甲基各(3_甲基-2-丁烯基)咪唑並 [4,5，l-jk][l，4]-笨並二吖庚因_2(m)-硫酮；α-ΑΡΑ(α-苯胺 基苯基乙醯胺)-型化合物例如〇：-[(2-瑣基苯基)胺基]-2,6-二 氣苯-乙醯胺等；ΤΑΤ-抑制劑例如RO-5-3335等；蛋白酶抑 制劑例如indinavir、ritanovir、saquinovir等；NMDA受體抑 〜32, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁} -裝· 、1Τ ¾. 531534 A7 B7 五、發明説明（>/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 制劑例如戊烧脎，α -糖菩酶抑制劑例如castan0Spermine等 ;Rnase Η抑制劑例如葡聚糖(右旋糖酐硫酸制等；或免疫 調節劑例如左旋咪唾、胸腺五肽等。 下列實例係用於說明本發明。 實驗部份 Α)中間物化合物 實例Α1 a) 將2,6-二氣苄基氣(0.102莫耳)在二乙基醚(1〇毫升)中 的溶液逐滴添加至在1，1_二乙基醚(6〇毫升）中的鎂(〇 1〇2莫 耳)，經由加入2滴的1，2-二溴乙烷引發反應，大部分的鎂消 失後，加入在1，1-二乙基醚(3〇毫升)中的2A6_三氣嘧啶、 (0.051莫耳)，使混合物在室溫下攪拌過夜，將溶劑蒸發， 在矽膠上經由快速管柱層析法純化殘留物(溶離液： 己烷1/2)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸發，得到 3·3克(頂)的2,4-二氯_6-[(2,6—二氯苯基)甲基]♦定(中間物1 ;熔點106-107°〇。 b) 將中間物⑴(〇·〇_莫耳)在2_丙醇(励毫升)中加熱至完 全溶解，然後將溶液轉移至壓力管並通入氣泡&分= ，然後使混合物在80°C下加熱16小時，將溶劑蒸發後得 到殘留的兩種化合m6_[a6c鮮基)甲y]如密: 胺(中間物2)及4_氯_6_[(2,6-二氣苯基)甲基定胺(中^ 物3) 〇 實例A2 a)將脲(0.03莫耳)加入(±>2,6·二氯苯基·仏甲基|綱基丁 關家鱗（CNS)八娜（ (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝_ 訂 - 33- A7 五、發明説明（ S夂乙醋(0·02莫耳)在乙醇中的Na〇C2H5(l莫耳濃度；〇._ 莫耳；40毫升)，使反應混合物攪拌及迴流過夜，將溶劑蒸 發，加入水並用0.3當量濃度HOAc將混合物中和化，將沈 4物過濾並用乙醚及％〇進一步碾製，然後過濾及乾燥， 得到2.2克(39%)的6_[(2,6-二氣苯基)甲基]_5_甲基_2,4(m， 犯)“密咬二_(中間物4)。 b) 將中間物(4) (〇·〇〇95莫耳)在磷醯基氯(50毫升)中的混合物 搜拌及迴流過夜，然後將過量的磷醯基氯蒸發，在殘留物 中加入冰-水，形成白色的沈澱物，過濾並乾燥，在矽膠上 經由快速管柱層析法純化殘留物(溶離液：CH2C12),收集 所要的溶離份並將溶劑蒸發，得到 6_[(2,6_二氣苯基)甲基]_5_甲基“密唆(中間物5)。 c) 根據實例Alb敘述之步驟，製備4-氯-6-[(2,6-二氣笨基)曱 基l·5-甲基1嘧啶胺(中間物6)及2_氯各[(2,6_二氯苯基)曱 基甲基-4-n密咬胺(中間物7)。 實例A3 a)在2,6-二氣苯乙基亞醯胺Ηα (1:1)，（0.0042莫耳)在乙醇(2〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升)的攪拌溶液中，先逐滴加入鈉(0.013莫耳)在乙醇(10 毫升)的溶液，然後加入丙二酸二乙酯(0.0109莫耳)，使反 應混合物攪拌及迴流4小時，然後在室溫下攪拌過夜，加 入另一當量的丙二酸二乙酯(攪拌及迴流過夜)，將溶劑蒸 發，將殘留物溶解在水中並用1當量濃度HC1酸化，將固體 過濾，用水清洗並乾燥，得到0.87克(76.4%)之2-[(2,6·二氣 苯基)曱基]·4,6-嘧啶二醇(中間物8)。 〜34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 531534 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ _B7_ 五、發明説明（Q ) b)根據實例A.l.b，A2.b & A2.c敘述之步驟，從中間物8製 備6-氣-2-[(2,6-二氣苯基)甲基H-嘧啶胺(中間物9)。 實例A4 將4-胺基-1-丁醇(1.57毫升)在氬氣壓下加入中間物⑴(；〇.〇〇8 莫耳)在二噚烷(20毫升)的溶液中，使反應混合物在室 溫下攪拌2小時，將溶劑蒸發，在矽膠上經由快速管柱層 析法純化殘留物(溶離液梯度：CH2C12/CH30H:從100/0至 98/2)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，得到2·〇5克之4-[[2-氣_6_[(2,6-二氣苯基)甲基]冰嘧啶基]·胺基]小丁醇(中間物 10)及4_[[4_氯_6_[(2,6-二氣苯基)甲基]密啶基胺基]小丁 醇(中間物11)之混合物。 實例A5 a) 將氫氧化卸/乙醇(1〇%;〇.〇35莫耳)加入2,6_二氣酚(〇.〇35莫 耳)於四氫呋喃(100毫升)之溶液，攪拌混合物並加入2,4,6-三氯嘧啶(0.044莫耳)，使混合物在6〇°c下攪拌過夜，用1當 量濃度NaOH溶液使反應停止，用EtOAc萃取水層，然後將 有機層合併並用3當量濃度NaOH及飽和的NaCl清洗，乾燥 及濃縮，使殘留物從CH2C12/己烷再結晶，將沈殿物過濾及 乾丈呆，得到5·98克之二氣各(2,6_二氯苯氧基)嘧啶(Μ%) (中間物12)。 b) 在氬氣壓下反應，將2,4,6-三甲基苯胺(0.0678莫耳)加入 在1，4-二崎烧(1〇〇毫升)令的2,4-二氣嘧啶(〇 〇664莫耳)，加 入N，N-二(1-甲基乙基)_乙胺(00830莫耳)，將反應混合物攪 拌及迴流4天，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在CH2Ci2，用 〜3 5〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事_ 寫本頁) 裝·
、1T
531534 A7 B7 五、發明説明（w) 飽和的NaHCCb溶液清洗，然後乾燥⑽孤)，過遽並將溶 劑洛發，得到17·1克固體殘留物，將此固體溶解在⑶必 己烷(1:1;150耄升)，將所得的溶液濃縮至1〇〇毫升，然後過 濾，在KP-Sil上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液： CHfl2)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸發，較低極性的溶 離份在(¾¾中攪_小時後過濾，得到〇 44克4_氣4 (2,4,6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間物48)，第二個溶離份從 乙腈中再結晶，過濾及乾燥，得到2_氣^^_(2,4,6-三$基苯 基)-4-嘧啶胺(中間物49)。 實例A6 將吡唆(1毫升)加入在α^αχΐ9亳升)中的4_[[4_胺基各 [(2,6-二氯_苯基)_甲基l·2』密啶基]胺基]苄腈(0.00135莫耳)， 在冰浴上逐滴加入氯乙醯基氯(〇 001375莫耳)SCH2C12(〇 5 毫升)中的溶液，使混合物在室溫下攪拌2小時，加入更多 在CH2C12(0.5毫升)中的氯乙醯基氣(〇 〇〇625莫耳)，將混合 物放在冰箱中過夜，將溶劑蒸發，用飽和的Na2c〇3溶液處 理殘留物，並用CH2C12萃取混合物，將分離後的有機層乾 燥，過濾及濃縮，在石夕膠上經由快速管柱層析法純化殘留 物(溶離液·· C^CWCHsOH/NHUOH·· 99/1/0.1)，收集純的溶 離份並將溶劑蒸發，得到0.22克(36.5%)之2H[6-[(2,6-二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氯苯基)甲基]-2-[(4_氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]乙醯胺(中間 物 13) 〇 .實例A7 將4-[(4·氣_2“密咬基)胺基抒腊(〇〇〇5莫耳)及四氟糊酸 〜3 6〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 -----——----_ 五、發明説明（~" 確基S旨(〇.〇〇25莫耳)在乙腈(5毫升)中的混合物在室溫下攪 拌4小日守，在碎冰上用飽和的碳酸氫鈉(5〇毫升)使反應停止 ，使混合物到達室溫，將黃色固體過渡，使固體吸附在矽 膠上並經由管柱層析法純化(溶離液:3〇%、5〇%、6〇%、7〇% 在^烧中的CH^Cl2)，將所要溶離份之溶劑蒸發，將殘留物 乾燦，得到0.89克(64%)之3·硝基·4_[(4ϋ鳴啶基)胺基]苄 月倉(中間物51)。 ίΜΜ 將2,6-二氯善(2,4,6-三甲基苯基)如密啶胺(〇〇〇376莫耳)在 ΝΗ3於2-丙醇(25毫升)的2.0莫耳濃度溶液及顺3於二啐烷 (25¾升)的〇·5莫耳濃度溶液中的混合物在11〇-115艺之壓力 樣本中加熱24小時，將溶劑蒸發，在Bi〇tage上純化殘留物 (溶離液:1:1的CHaCl2··己院)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸 I ’件到0.523克2-乳-N4-(2,4,6-三甲基笨基)-4,6-哺。定二胺( 中間物53)及0.101克6_氣-爾-(2,4,6-三甲基苯基)_2,4_务定二 胺(中間物50)之混合物。 表1及2列出類似於上述其中一個實例製備之中間物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7~ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（W )表la a R.
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Int. No. Ex. No. Ra Rb Rc X R5 R 物理數據 熔點 6 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2 - 15 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 - 16 Alb Cl H Cl 〇 H -nh-ch3 152-155°C Π Alb Cl H Cl 〇 H 2 • 19 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-〇H - 20 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-(ch2)2-〇h 111-113°C 21 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6H5 133-134°C 22 A4 Cl ,H Cl ch2 H —NH_(CH2)3— 秦 23 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)rCKCH2)2〇H 99-107°C 24 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)r(4-〇CHrC6H4) 138-140°C 25 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 132-135°C 26 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 116]18°C 27 A4 Cl H Cl ch2 H -nh:ch2:c6h5 137-139°C 28 A4 Cl H Cl ch2 H -NIHCH2)2- (2-噻嗯基） 113-114°C 29 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2- (2-口比唆基） ' 113.5-114°C 31 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 151-153°C 48 A5b ch3 ch3 ch3 NH H -H 142-143°C 50 A8 ch3 ch3 ch3 NH H -nh2 ί f 1 % i I b 9 I b & fe
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I •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b 11表一
α --.ΐ ΤΊ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531534 A7 B7
Ini. No. Ex. No. Ra Rb Rc X R5 R 物理數據 、 熔點 14 A2b H CN H NH H H 2I1-212°C 18 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H 30 A2b H CN H NH ch3 H 51 A7 N〇2 CN H NH H H 142-144°C 2 表
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Int. Ex. Ra Rb Rc X R5 R 物理數據 No. No. 7 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -NH2 ' 32 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 - 33 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-(ch2)2-(i-·吡咯啶基） 134-135°C 34 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)r(2-吡啶基） 130-133°C 35 A4 Cl H Cl ch2 H 。思基） 98-99°C 36 A4 Cl H Cl ch2 H •NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 104-109°C 37 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCHrC6H4) 149-150°C 38 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 137-139°C 39 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)rO-(CH〇2OH - 40 Ά4 Cl H Cl ch2 H -nh-(ch2)2〇h 170-173°C 41 A4 Cl H Cl ch2 H •NH-(CH2)rO-CH(CH3)2 - 42 A4 a H Cl ch2 K -NH-(CH2)3-〇H - 43 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-ch2-c6h5 171-172°C 45 A4 Cl H Cl ch2 H -NH.CH2-CH(OH)-CH2OH >60°C 46 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-o-ch2-c6h5 137-141°C 47 A4 Cl H Cl ch2 H 1 1 ——NH-(CH2)3—N ) 55-60°C 49 A5b ch3 ch3 ch3 NH H 0 H 182-183°C 52 A4 a H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH).C6H5 75-83°C 53 Alb ch3 ch3 ch3 NH H -nh2 54 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H 55 A5a Cl Cl Cl H H 159-161°C 〜3 9〜 一專、«!dj「 !Γ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 531534 A7 B7 五、發明説明 b.式on化合物 實例B1 a)將令間物(42)及中間物(19) (〇·〇〇4莫耳)之混合物與冬胺基 卞月奢(0.0084莫耳)在密封管内混合並在丨6〇〇c及氬氣壓下加 熱16小時，使反應混合物冷卻至室溫並溶解在 CH3OH 90/10 (20毫升)，加入5克矽膠，將溶劑蒸發後，在 矽膠上經由快速管柱層析法純化殘留物(溶離液梯度·· a^C^/CHsOH :從100/0至97/3),收集所要的溶離份並將 溶劑蒸發，得到0.31克(18.1%)之4-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲基 ]各[(3-經基丙基)胺基]_2_嘧啶基]胺基]苄腈(化合物3)。 實例B2 將中間物(47)及(22) (0.00399莫耳)與4_胺基苄腈 (0.0012莫耳)在1-甲基-2-吡咯啶酮(3毫升)中在13(rc及氬氣 壓下授拌16小時，然後使反應混合物冷卻至室溫並用水 (200毫升)使反應停止，沈澱物形成，攪拌16小時後經由矽 藻土過濾將其分離，將殘留物溶解在(10% ，200毫升)，經由叹〇3乾燥，過濾及蒸發，將此所得的 物質在郷上軸快速管柱層析法進—步純化(溶離液梯度 :CHA/CHgOH :從100/0至窗)，收集所要的溶離份並 將溶劑蒸發，得到0.43克(21.7%)之4-[[6-[(2,6-二氣苯基)甲 基]-2-[[3-(2-酮基-1-吼咯啶基)丙基]_胺基]斗嘧啶基]胺基]苄 月旁(化合物39 ; l〇4-114°C)。 實例B3 將110/乙&!(1當量濃度；2.77毫升)在]^2氣壓下攪拌至 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 A7 — ___ B7 五 、發i明（”) ~ ~ 中間物(332)(0.00277莫耳)在基1吡咯啶酮(4毫升)之 溶液中，將反應混合物加熱5分鐘，其次，加入4_胺基苄腈 (0.0061莫耳)，使反應在i〇〇°c下加熱丨6小時，然後使反應 混合物冷卻至室溫並用醋酸乙酯(1〇毫升)稀釋，有機層分 別用NaOH(l當量濃度’· 2x100毫升)、h20(2x100毫升)、 鹽水(50毫升)清洗，乾燥，過濾及蒸發，經由快速管柱層 析法純化粗產物(溶離液:2.5-7.5% CH3OH於含10%NH4〇H 的CHiCl2)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸發，得到〇16〇 克(120%)之4_[[4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-6-[[2_(1-π比咯啶基） 乙基]胺基]嘧啶基]胺基]苄腈(化合物13 ;熔點8〇-85。〇)。 實例Β4 將中間物(14) (0.005莫耳)在CH2Cl2(l5〇毫升)中的稠漿 在氮氣壓下快速攪拌並冷卻至(TC，經由注射針加入BBr3 (0.0015莫耳)，將反應混合物快速攪拌2小時，將反應混合 物再度冷卻至(TC，用NaOH(l當量濃度水溶液，25毫升） 使反應停止，二相部份淬火之混合物中得到沈澱物，將其 過濾並乾燥，得到2.5克(91%)的4-[[4-[(2,6-二氣-苯基)甲基 ]_6·(經基胺基)！嘧啶基]胺基]苄腈二溴酸鹽五水合物(化合 物 15 ;熔點240-244。〇。 實例B5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將1，1 -二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0 · i 52莫耳)加入‘[[4-胺基-6-[(2,6-二氣苯基)甲基]_2-嘧啶基]胺基]辛腈(〇 〇〇〇8莫 耳)，使反應混合物在室溫下攪拌2天後濃縮，在矽膠上經 由快速管柱層析法純化粗產物(溶離液·· CH2Cl2/CH3〇H 〜41〜 本紙張尺度適财( 21GX297公ΪΤ 531534 A7 B7 五、發明説明（⑼） ^ 99/1)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸發，所得的殘留物用 己烧碾製，得到0.15克(42%)之N，-[2-[(4-氰基-笨基)胺基]‘ [(2,6-二氣-苯基)甲基♦定基>Ν，Ν-二甲基甲醯亞胺（化 合物26 ; 175-180°〇。 實例B6 將/、氫0比°定(0.12宅升)加入中間物(13) (0.00047莫耳） 在四氫呋喃(20毫升)的混合物中，使混合物在室溫下攪拌4 小時，加入更多的六氫吡啶(〇14毫升)，使混合物再攪拌2 小時，將溶劑蒸發，在矽膠上經由快速管柱層析法純化殘 留物(CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 99/1/0.1)，收集所要的溶離份 並將溶劑蒸發，得到〇.〇5克(21.5%)之N-[6-[(2,6-二氯-苯基) 甲基]_2_[(4_氰基苯基)胺基]如密。定基]小六氫^1比咬乙酿胺（ 化合物25 ; 175-180°〇。 實例B7 將吡啶(0.014莫耳)加入4-[[4_胺基各[(2,6_二氯苯基） 甲基]-2-♦定基]胺基]午腈(o.ooi3莫耳)在ch2C12之混合物 中，逐滴加入辛醯基氣(1·5當量)在CH2a2(0.5毫升)之溶液 ，使混合物在室溫下攪拌2小時，逐滴加入更多的辛醯基 氣(3.5當量)在(3¾¾之溶液，攪拌混合物，將溶劑蒸發， 用飽和的NaHCCb水溶液處理殘留物，用CH2C12萃取混合 物，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到粗 產物，使粗產物從CHC13及己烧中再結晶，得到0.443克 (68.6%)之1^[6-[(2,6-二氯-苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)胺基]_ 4-嘧啶基]辛醯胺(化合物17 ; 135-137°〇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _________B7_一五、發明説明（¥/) 實例B8 a) 將中間物49 (0.082莫耳)及5.4當量濃度在2_丙醇中的Hα (0.086莫耳)在水(3⑻毫升)中的混合物攪拌及溫熱至4〇_45它 歷時30分鐘，在40-45t：下加入4-胺基苄腈(0.242莫耳)，將 反應混合物攪拌及迴流4.5小時，然後冷卻至室溫，經由逐 滴加入NaHC〇3將混合物驗化，用醋酸乙g旨萃取此混合物 ，將有機層分離，用鹽水清洗，乾燥及過濾，將溶劑蒸發 ，將此部份在乙醇(100毫升)中攪拌，過濾，用乙醇(5〇毫 升)清洗，然後乾燥，得到23.1克(86%)之4-[[4-[(2,4,6-三甲 基苯基)-胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈(化合物52)。 b) 將4·[(4_氯_2_嘧啶基)胺基]苄腈队似莫耳)及在^丙醇中 的HC1(0.0095莫耳)在水(3〇亳升)中的混合物在45。〇下授拌1 小時，加入4-胺基-3,5-二甲基苄腈(0·025莫耳)，將反應混 合物攪拌並迴流過夜，使混合物冷卻至室溫，然後用 NaHCCb中和化，用醋酸乙酯萃取此混合物，將分離後的 有機層用鹽水清洗，乾燥及過濾，將溶劑蒸發，使殘留物 從CHsCN結晶，過濾及乾燥，使殘留物在海騰的CH2a2(2〇 毫升)中攪拌，然後過濾並乾燥，使殘留物從甲基異丁基酮 結晶，過濾及乾燥，得到〇·3克之4_[[2#氰基苯基)_胺基]冰 嘴σ疋基]胺基]_3,5_二甲基+月耷(化合物69)。 實例Β9 a)將4-[(4_氯-2-奢定基)胺基]午腈(〇 〇〇3莫耳)、2,6_二漠冬 甲基苯胺(0.006莫耳)及1莫耳濃度在乙峻中的HQ (4 5毫升) 在1，4-二$院(1〇毫升)及管内混合，在氬氣壓下加熱至全部 〜43〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事ΐ 裝— π寫本頁) 、1Τ
的乙醚瘵發，將管子密封並在17(rc下加熱25天， 加入矽 膠，將全部的溶劑蒸發，在矽膠上經由快速管柱層析法純 化殘留物(溶離液梯度·· CH2Cl2:CH3〇H:NH4〇H : 1〇〇:〇:〇至 99:0.9:0.1)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從 乙腈再結晶，過濾及乾燥，得到〇 22克(15 9%)之4_[[4- [(2,6_二漠冰甲基苯基)胺基]_2-嘧啶基]胺基抒腈(化合物 61) 〇 b)將4-[[4·[(4-氣甲基_2_喷啶基]胺基托腈(〇 〇1541莫耳)、 4-胺基-3,5-二甲基苄腈(0 00219莫耳)、^甲基_2_吼咯啶酮 (4毫升)、1，4-二噚烷(15毫升)及二異丙基乙基胺(〇 〇154莫 耳)在氬氣流下的燒瓶中混合並在16〇-230°C下加熱16小時 ，加入(¾¾及1當量濃度％〇]9[，將混合物攪拌丨小時後 過渡，得到棕色的固體(*)，將CH2C12過濾液分離並蒸發， 經由快速管柱層析法純化(溶離液：2%CH3OH/CH2Cl2)，將 所要的溶離份合併，蒸發並在CH2Cl2中攪拌殘留物，將固 體沈澱物過濾，與棕色的固體〇合併且從Ch3CN再結晶， 將沈澱物過濾及乾燥，得到1·57克(29%)之4-[[2_[(4-氰基苯 基)胺基]-5-甲基-4-嘧啶基]胺基]-3,5-二甲基苄腈(化合物的) 〇 C)將2_[(4_氰基苯基)胺基]_4_.定基三氟甲基績酸醋(〇 〇〇22 莫耳)及2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯胺(〇 0044莫耳)在1，4·二π号 院(2.5毫升)中混合並在氬氣壓下及170°c之密封管内加熱4〇 小時，使混合物冷卻至室溫，加入矽膠，將溶劑蒸發，在 矽膠上經由快速管柱層析法純化殘留物(溶離液梯度： 531534 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2a2:CH3OH:NH4〇H : 1〇〇:〇··〇至97:2.7:0.3)，收集所要的 溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從CH3CN再結晶，過渡及 乾燥，付到0.〇86克(9·2%)之4-[[4-[[2,6-二氣冰(三氟甲基)_ 本基]胺基]定基]胺基]辛·腊(化合物66)。 實例Β10 在NaH(0.006莫耳)於1，4_二噚烷(3〇毫升)的懸浮液中加 入2,4,6-三甲基-酚(〇·〇〇6莫耳)，使混合物在室溫下攪拌15 分鐘後形成無色的溶液，加入4_[(4-氯-2-嘧啶基)胺基]+腈 (0.004莫耳)，將反應混合物在氬氣壓下迴流加熱ι5小時， 使反應混合物冷卻至室溫，加入〇5毫升水及4克矽膠，將 溶劑蒸發，在矽膠上經由快速管柱層析法純化殘留物(溶離 液梯度：atCl^CHsOH : 1〇〇:〇至97: 3)，收集純的溶離份 並將溶劑蒸發，得到1.18克(89.4%)之4-[[4_(2,4,6_三甲基笨 氧基定基]胺基]午腊(化合物58)。 實例Β11 將化合物(52) (0.0015莫耳)在沸騰的乙醇(8毫升)中攪 拌，加入6莫耳濃度在2-丙醇中的扣1(〇〇〇15莫耳)，使鹽 在至溫下結晶過夜，將沈殺物過濾，用丙醇清洗及乾燥 ，得到〇·47克(86〇/〇)之‘[㈣2,4,6:甲基苯基)胺基]冬嘧二 基]胺基]苄腈鹽酸鹽(1:1)(化合物53)。 實例B12將化合物(52) (0.00303莫耳)及NaBCMHW (0·0〇3〇3莫 耳)在CHsOH (30毫升)及氏〇 (10毫升)中的混合物攪拌並迴 流4天，使反應混合物冷卻，將沈澱物過渡並在砍膠上經 〜45〜
(請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝
、1T 531534 A7 B7 五、發明説明（奴） 由快速管柱層析法純化沈澱物(*)(溶離液·· CH2Cl2:CH3〇H 梯度從100/0至95/5)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸發， 得到0.586克(鄕)之甲基苯基)胺基]冬嘧啶 基]胺基]卞腈(化合物100)。經由逆相册]^^純化沈澱物(*)( 溶離液梯度：（(0.5%醋酸銨於Η20中)/CH3CN90/10y CH3〇H/CH3CN(0 分鐘）75/25/〇，（44 分鐘）〇/5〇/5〇，（57 分鐘 )0/0/100, (6U-70分鐘）75/25/0),收集三個所要的溶離份 並將溶劑蒸發，得到0.18克之4-[[4-(2,4,6-三甲基苯基)胺基 ]-2-嘧啶基]胺基]苄醯胺，N3-氧化物(化合物106)及〇 〇3〇克 之4_[[4_(2,4,6-三甲基苯基)胺基]冬♦定基]胺基]苄醯胺， N1-氧化物(化合物1〇7)。 表3、4、5及6列出根據上述其中一個實例製備之式(I) 化合物。 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) .裝· 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（參灼 表3 C1
Co. Ex. NRJR2 物理數據 No. No. (熔點°c) 1 B2 -NH-(CH2)4-OH 161-163°C 2 B2 -NH-(CH2)r〇H 207-210°C 3 B2 -nh-(ch2)3-〇h 152-154°C 4 B2 >nh-ch2-choh-c6h5 158-165°C 5 B2 1 I —NH-(CH2)3—N J 48-56°C 6 B2 0 -NH-(CH2)2-0-(CH2)2-〇H 162-175°C;HC1 (1:1) 7 B2 -NH-(CH2)3-0-CH(CH3)2 18M82°C;HC1 (1:1) 8 B2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 72-80°C 9 B2 -nh-ch2-ch〇h-ch2oh 189-192°C 10 B2 -NH>(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72-80°C
(請先閲讀背面之注意事填寫本頁) .裝. 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（弘〆) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Co. No· Ex. No. NRlR2 · 物理數據 (熔點°c) 11 B2 -nh-o-ch2-c6h5 - 12 B2 -NH-CH2-QH5 - 13 B3 -NH-(CH2)r( 1- 洛咬基）1 80-85°C 14 B2 -NH-(CH2)2- (2-噻嗯基） - 15 B4 -NH-OH 240-244°C 16 B2 -NH-(CH2)2-〇。比啶基） 75-80°C 17 B7 -NH-CO-C7H15 135-137°C 18 B7 -NH-CO-CnH23 130-135°C 19 B2 -NH-(CH2)2-CN 255°C;HC1(1:1) 20 B7 -NH<CO-〇.C2H5 >200°C 21 B7 -nh-co>ch3 128-13〇°C 22 B7 -NH-CO-C3H7 >200oC .. 23 B1 -nh2 94^910C 24 B1 -NH-CH3 178-iSO^C 25 B6 -NH-C〇-CH2-( 1 -六氫吡啶基) 175-180°C 26 B5 -N=CH-N(CH3)2 175-180°C
Co. No. Ex. No. R， R” R5 物理數據 (熔點°C) 27 B1 4-Br-C6H4 H H - 28 B1 H 4-Βγ-〇6Η4 H - 29 B1 4-Cl-C6H4 H H - 30 B1 H 4-Cl-C6H4 H - 31 B1 H (3-31*-6-哎。定基） H - 32 B1 (3-Br-6-吡啶基） H H - 33 B1 4-F-C6H4 H H 77-80°C 34 B1 H 4-F-C6H4 H >200°C 35 B1 4-CH3-C6H4 H H 76-79°C 36 B1 H 4-CH3-C6H4 H 183-186°C -48〜 m Μ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 、訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明U/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. R， R，， R5 ，物理數據 1 熔點 37 B1 c6h5 H H 85-90°C 38 . 39 B1 B2 H -(CH2)3—NsJ c6h5 4-CN-C6H4 H H 182-187°C 104-114°C 40 B2 II 〇 (CH2)2-〇H 4-CN-C6H4 H 247-250°C; HC1(1:1) 41 ΒΓ ch3 4-CN-C6H4 H >200°C 42 B1 (CH2)3-〇H 4-CN-C6H4 H 91-105°C 43 B2 (ch2)4-oh 4.CN>C6H4 H 161-163°C 45 B1 H 4.CN-C6H4 H >200°C 46 B1 H 4-CN-C6H4 ch3 >200°C 47 B1 4-CN-C6H4 H ch3 >200°C 48 B1 H 4-Br-C6H4 ch3 >200°C 49 B1 4-Βγ-〇6Η4 H ch3 168-170°C
Co. No. Ex. No: R R” t »1 R R5 1 物理數據· - 50 B1 NH? 4-CN-C6H4 0-(2,6*dia-C6H3) H >200°C 51 B1 CH2-(2,6-diCl-C6H3) H -NH-(4-CN-C6H4) H >200 90 B9a NH-(2-N02-4-CN-QH3) 2,4,6-mCH3-C6H2 H H 165-168°C 91 NH-(3-OH-4-CN-QH3) 2,4,6-triCHrC6H2 H (H 92 B12 NH-(2.6-diCl-C6H3) 2,6-diCl-C6H3 H H 164-166°C 93 B9a NH-(2.4,6-tnCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H H 267-268°C 94 B1 NH-(4-CN-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 nh2 H 263-264°C 95 B1 nh2 2,4,6-triCH3-C6H2 -NH-(4>CN-C6H4) H 233-234°C 96 B8a NH-(4-Cl-QH4) 2,4,6-iriCH3-QH2 H H 97 B8a NH-(2,4-diF-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H 98 B8a H •vs 2,4,6-iriCH3-C6H2 H H 如· 一 99 B9a NH-(2,4,6-triCH3-Q,H2) 4-CN-C6H4 H ch3 200-20 rq11 7^1 (請先閱讀背面之注意事項兩填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（#)
Co. No. Ex. No. R， R” R”’ R5 ~1 物理數據i 100 Bll --¾ 2,4,6-triCH3-C6H2 H H 101 B8a 0 H H 0 102 B8a ηΧΧ 2,4,6-triCHrC6H2 H H 103 B1 H -CH2-(2,6-diCI-C6H3) ch3 >200°C ^CH_cn 104 NH-(4-CN-C6H4) QHs-CHs- H H 105 NH-(2,4,6-triCH3-aH7) 2,4,6-triCH3-C6H, H H 表6
(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CN Co. No. Ex. No. X R5 R6a R6b R6c rm 物理數據 (鹽形式，熔點） 52 B8a NH H ch3 H ch3 ch3 217-218°C 53 Bll NH H ch3 H ch3 ch3 HC1(1:1) 54 Bll NH H ch3 H ch3 ch3 HBr(l:l) 55 Bll NH H ch3 H ch3 ch3 L-taitrate 56 B9a NH H ch3 H Br ch3 HC1(1:1);214-217°C 57 B9a NH H ch3 H H ch3 HC1 (1:1);> 270°C 58 B10 〇 H ch3 H ch3 ch3 220-222°C 59 B10 S H Cl H H Cl 225-226°C 60 B3 〇 H Cl H Cl Cl 279-280°C 61 B9a NH H Br H ch3 Br 230-233°C 62 B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198-200°C -50- τίΐ| ^ η|雖埋㈣人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（妨) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. X R5 R6a R6b r6c R6d 物理數據 .(鹽形式，熔點） 63 B3 NH ch3 ch3 H ch3 ch3 236-237°C 64 BIO 〇 H Cl H Cl ch3 266-267°C 65 B9a NH H Cl H H Cl 253-255°C 66 B9c NH H Cl H cf3 Cl 239-240°C 67 B9c NH H Br H F Cl 244-245°C 68 B9a NH H Cl H Cl ch3 217°C 69 B8b or B9a NH H ch3 H CN ch3 225-230°C 70 B9c NH H Br H Br F 210-214°C 71 B9c N(CH3) H ch3 H ch3 ch3 218-219°C Ί2 B9c NH H Cl H Cl Cl 三氟醋酸S旨 225^230°C 73 BIO S H ch3 H ch3 ch3 204.5»208°C 74 BIO 〇 H Br H Cl ch3 246-249°C 75 B9c NH H ch5 H Cl ch3 206-207°C 76 B9a NH H Cl H CN a >180°C 77 B9c NH H Cl H 〇cf3 Cl 185-190°C 78 B9c NH H Br Cl Br Cl >265°C 79 B9c NH H Br H c3h7 Br 215-218°C 80 B9a NH H CH3 . H C(CH3)3 ch3 203-205°C 81 BIO 〇 H ch3 H CN ch3 279-280°C 82 B9c NH ch3 ch3 H Cl ch3 235-237°C 83 B9b NH ch3 CIi3 H CN ch3 H20(hl);三氟醋酸酯： (1:1);274-275°C 84 B9c NH ch3 ch3 H C(CH3)3 ch3 231-232°C 85 B9c NH ch3 ch3 H Br ch3 218-219°C 86 B9c S ch3 ch3 H ch3 ch3 229-230°C 87 B9a NH ch3 Br H C3H7 Br 197-198GC 88 B9a NH ch3 Br H CH(CH3)2 Br 157^158°C y:-,. 89 B9b NH ch3 ch3 H CN CH? >300°C 丨:;:二 (請先閲讀背面之注意事\^|%寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 531534 A7 B7 五、發明説明（如） C.藥理實例 實例C.1 使用一種快速、敏感且自動化的測試步驟在試管内評 定抗HIV藥劑，HIV-ι變形的T4-細胞系MT-4作為標的細胞 糸使用，其先前顯示(Koyanagi et al.，侃 */. 36, 445- 451，1985)非常容易且允許hjv感染，使用抑制HIV-引發的 |察專 丨巾利 (〇Dt)hiv -(〇Dc)hiv ' (〇DC)MOCK - (ODc)HIV N 理 細胞病變效應作為終點，經由當場減少3-(4,5-二甲基噻唾-2-基)-2,5-二苯基四銼溴(Μττ)，以光分光光譜法測定fflv_ 及模擬感染細胞系之生存性，50%細胞毒性濃度(在微莫耳 濃度下之CQo)定義為降低50%模擬感染對照組樣品吸收性 之化合物濃度，化合物在感染HIV的細胞達到之保護百分 比以下式計算： 以％表不， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中(ODT)ffiv為給定濃度的測試化合物在感染的細胞中 測付之光欲度，（ODc^Hiv為對照組未經處理的感染HTV的細 胞中/則传之光洽、度，（ODc)mock為對照組未經處理的模擬 感染細胞中測得之光密度；全部光密度值是在54〇毫微米 下測量，根據上式達到50%保護之劑量定義為50%抑制濃 度(在微莫耳濃度下之IQo)，CQo對IQo之比例定義為選擇 指數(si)，式(I)化合物顯示可有效抑制fflv—丨，特定的Ic% 、CQo及SI值列在下文表7。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)〜祕（η㈤97公楚） 531534 A7 B7 五、發明説明U-/)表7
Co. No. IC5〇 (μΜ) CC5〇 (μΜ)
SI 1 2 3 4 5 6 9 10 12 13 14 15 16 17 0.027 0.035 0.016 0.315 0.094 0.020 0.975 8·147 0.037 2.529 1.683 0.005 2.183 0.003 0.389 0.167 49.7 >100 37.4 >100 56.2 24.4 >100 >100 58.6 >100 55.1 7.8 89.0 9.0 41.2 9.1 1860 >2890 2558 >3Π 598 1192 >102 >12 1587 >39 32 1557 40 2857 105 54
Co. No. IC5〇 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 56 0.0023 1.9 839 57 0.0007 0.8 1153 58 0.0029 > 100 >34482 59 0.0012 > 100 > 83333 60 0.29 > 100 >350 61 0Ό007 0.1 155 62 0.0032 8.7 2716 63 0.0017 0.3 198 64 0.12 > 100 >840 65 0.18 0.2 1 66 0.0085 19.9 2347 67 0.0024 0.4 152 68 0.001 1.4 1367 69 0.0004 4.7 11632 70 0.0006 5.8 9641 71 0.0063 45.8 7275 1
Ιψ ίιί营，I (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 531534
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ )
Co. No. IC5〇 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 18 2.1 59.9 29 19 0.006 53.6 8642 20 0.026 36.5 1413 21 0.017 50.6 2910 22 0.035 12.2 346 23 0.001 47.9 59935 24 0.020 54.0 2667 25 0.079 >100 >1272 26 0.011 33.5 2990 27 0.017 >20 >1169 28 0.079 >20 >253 29 0.015 >20 >1324 30 0.088 >20 >228 31 0.024 86.8 3630 32 0.403 >100 >248 33 0.042 43.4 1038 34 0.319 57.8 181 35 0.103 42.3 409 36 0.323 >100 >309 37 0.443 33.4 75 38 2.449 32.4 13 39 1.531 >100 >65 40 0.253 40.2 158 * 41 1.986 34.2 17 42 0.352 35.5 88 43 0.603 >100 >165 45 0.010 56.3 5688 46 45.2 >100 >2 47 0.004 >100 >27027 48 44.2 >100 >1 49 0.058 45.2 786 50 0.518 52.0 100 51 0.452 >100 >221 52 0.001 2.08 2314 53 0.0006 1.3 2111
Co. No. IC50 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 72 0.0007 0.5 705 73 0.0036 > 100 > 27777 74 0.010 > 100 >9523 75 0.0021 1.9 911 76 0.0033 5.2 1580 ΊΊ 0.0030 9.6 3188 78 0.0028 0.4 144 79 0.0031 4.8 1547 80 0.011 8.7 771 81 0.0011 > 100 > 90909 82 0.0026 0.4 151 83 0.0008 0.4 541 84 0.012 9.3 753 85 0.002 0.4 208 86 0.010 > 100 >9803 87 0.0031 2.2 711 88 0.0027 2.1 767 89 0.0007 0.4 619 90 3.4 30.8 9 91 0.0025 4.9 1976 92 45.0 >90.0 >2 93 0.0035 48.1 13743 94 0.0022 11.1 5064 95 0.0006 7,7 12783 96 0.0031 5.8 1885 97 0.032 13.2 415 98 2.0 13.8 7 99 0.16 59/7 367 100 0.075 0.8 10 101 0.053 29.5 558 102 0.0082 0.5 63 103 0.022 > 100 4555 104 0.0034 18.6 5476 105 52.1 <52.1 <1 4- ^5
〆,·5'·ut-i. ,-5 J « ΐ -—，,/'*·.''r> ,「-rv i < n - N 裝· 訂 一灾不中-;::二7*- it 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531534 五、發明説明（夕3) 泛鱼成物f例 下列組成物為根據本發明適合供全身性用藥至動物或 人類病患之典型藥劑組成物之實例。 μ 在這些貝例中使用的”活性成份，，(ΑΙ)係指式(I)化合物 或其藥學上可被接受之加成鹽類。 复例D.1:包膜Μ ,丨丄 一將1〇〇克之Α·Ι·、570克乳糖及200克澱粉之混合物混合 均勻，隨後用5克硫酸十二碳酯鈉及1〇克聚乙烯基吡咯酮 =約200毫升水中的溶液溼化，將溼的粉劑混合物過篩， 乾燥及再度過篩，然後加入1〇〇克微結晶態纖維素及15克 氫化蔬菜油，將整個混合均勻並壓成片劑，得到1〇〇〇〇個 片劑，每個含10毫克之活性成份。 包衣 在10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇中的溶液添加至 5^克乙基纖維素於150亳升二氯甲烷中的溶液，然後加入75 耄升二氯甲烷及2.5毫升1，2,3-丙三醇，將1〇克聚乙二醇熔 化並溶解在75毫升二氯甲烷，將後者溶液添加至前者，然 後加入2.5克十八碳酸鎂、5克聚乙烯基吡咯酮及3〇毫升濃 縮顏色的懸浮液並使整體均勻化，在包衣裝置中將片劑核 包覆如此所得的混合物。 (請先閱讀背面之注意事\^?^寫本頁) 裝- 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚）
Claims (1)
- 531534 /十· 口 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 專利申請案第88104755號 ROC Patent Appln. No.88104755 修正之申請專利範圍中文本一附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國91年10月fl日送呈） (Submitted on October ( | ，2002) 1. 一種供治療感染HIV(人類免疫缺陷病毒)之病人的醫藥 組合物，其係包括醫藥上可接受之載體，以及式(I)化合 物或其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽或立體化 學異構物形式做為活性成份··經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A 為 CH、CR4 或 N ; η 為 0、1、2、3 或 4; Q為氫或-NRiR2 ; R1及R2各彼此獨立地選自氫、羥基、Cw烷基、C!_6烷 氧基、CM2烷羰基、Cm烷氧羰基、苯基、胺基或 單-或二(Cm烷基)胺基，其中各前述的<^_6烷基可 視需要且各彼此獨立地經選自羥基、CN4烷氧基、 羥基CV4烷氧基、氰基、胺基、單··或二(CN4烷基) 胺基、芳基及Het之一或兩個取代基取代；或 R1及R2—起形成單-或二(C!_6烷基)胺基Cm亞烷基； -56 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）88066b 531534 A8 B8 C8 D8 —丨 申請專利範圍 r3為氫或Cu烷基；且 各R4彼此獨立地為羥基、鹵基、（：〖·6烷基、氰基、胺 基羰基、硝基、胺基、或經氰基取代之cN6烷基； R5為氫或（^_4烷基； L為經笨基取代之Cm烷基，其中笨基可經函基、羥基 、Ck烧基、氰基、胺基綠基、確基或胺基取代； 或 L為Hr6或-x2-Aik_R'其中“及尺7各彼此獨立地為 苯基或經鹵基、經基、Ck烧基、氰基、胺基羰基 、硝基或胺基取代之苯基，·且 χ1 及 X2 彼此獨立地為-nr3、-NH-NH、·〇_ 或-S-; 八仏為cM烷二基； 芳基為苯基或經鹵基、c10烷基、氰基或硝基取代之笨 基； Het為π比哈啶基、六氫吡啶基、噻吩基、吡啶基或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇= N 〇 2_根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中係使用n 至少為1且至少一個R4為氰基之式⑴化合物為活性成 份 3· 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物之，其中化合物規格（210x297公釐） 531534 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 具有下列化學式4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中化合物具 有下列化學式 .裝丨(Γ-1) 計· 其中 η’為 0、1、2 或 3 ; R為鹵基’C1-6烧基’氰基’胺基毅基’确基’三鹵甲 基，三鹵甲氧基或經氰基、胺基羰基取代之Cw烷基。 5.下式化合物其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） •線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 異構物形式，其中L、Q、R3及A相同於式(I)之定義， 且R為自基，c1-6院基，氰基，胺基幾基’石肖基，三 齒曱基’三齒甲氧基，經氰基、胺基羰基取代之Cw烷 基； 其條件是Q及L不是苯胺基、2,4,6-三硝基-苯胺基、3-甲氡基-苯胺基、4-曱氧基-苯胺基、3,4-二曱氧基-苯胺 基、3-氣+1苯胺基、4-氰基-苯胺基、2-(CU6烷基)-苯胺基、‘(Cm烷基)-苯胺基、3-氣-苯胺基、4-溴-苯胺 基、4-硝基-苯胺基及4-氣-苯胺基。 6·根據申請專利範圍第5項的化合物，其中化合物具有下 列化學式 R3經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 根據申請專利範圍第6項的化合物，其中R4·為氰基、 胺基羰基或經氰基、胺基羰基取代之CV6烷基。 8. 根據申請專利範圍第5至7項中任一項的化合物，其中 L為2,6-二氣苄基，或l為-X^R6其中X1為-NR3-、各 或且R6為2,4,6-三氣苯基、2,4,6-三曱基笨基、2,4- 一>臭-3,5-二氣-苯基、2,4-二漠-6-敗-苯基、2,4-二氣-6- 曱基-苯基、2,6-二溴冬異丙基-苯基、2,6-二溴冰甲基一 苯基、2,6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2,6-二氣-4-氰基-苯基 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 531534 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、2,6-二氣-4-三氟曱氧基-苯基、2,6-二氯-4-三氟曱基-苯基、2,6-二氣-苯基、2,6-二甲基-4-(l，l-二甲基乙基)-苯基、2,6-二甲基-苯基、2->臭-4-敦-6-曱基-苯基、2->臭_ 6-氣-4-氟-苯基、‘溴-2,6-二曱基-笨基、4-氣-2,6-二甲 基-苯基、4-氰基-2,6-二曱基-苯基；或L為-X2-Alk-R7 其中-X2-Alk-為-NH-CH2-且R7為苯基。 9. 根據申請專利範圍第5至7項中任一項的化合物，其中 Q為氫，L為-X^R6其中-X1為-NH-且R6為2,4,6-三甲 基-苯基或4-氰基-2,6-二甲基苯基，NR3(視需要經取代 之苯基或吡啶基）部份代表對氰基苯胺基且位在嘧啶環 之2位置。 10. 根據申請專利範圍第8項的化合物，其中Q為氫，L 為其中-X1為-NH-且R6為2,4,6-三曱基-苯基或4-氰基-2,6-二甲基苯基，NR3 (視需要經取代之苯基或吡 啶基)部份代表對氰基苯胺基且位在嘧啶環之2位置。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11·根據申請專利範圍第5至7項中任一項的化合物，其中 R4’為鹵基、氰基、胺基羰基或氰基CN6烷基；A為CH ，R3為氫；Q為氫或NHR1 ;且L含苯基、2,4,6-三氣-苯基、2,4,6-三曱基-苯基、2,4-二〉臭-3,5-二氣-苯基、 2,4-二溴-6-氟-苯基、2,4-二氣-6-曱基-苯基、2,6-二溴-4-異丙基-笨基、2,6-二 >臭-4-甲基-笨基、2,6-二 >臭-4-丙-1 _ 基-笨基、2,6-二氣-4-氱基-笨基、2,6-二氣-4-三氟曱氧 基-苯基、2,6-二氣-4-三氟甲基-苯基、2,6-二氣-笨基、 2,6-二曱基-4-(l，l-二曱基乙基)-笨基、2,6-二曱基-苯基 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 531534 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、孓溴-4-氟-6-曱基-苯基、2-溴-6-氣-4-氟-笨基、4_溴_ 2.6- —甲基-苯基、4-氣-2,6-二曱基-苯基或4-氰基-2,6_ 二甲基·苯基。 12.根據申請專利範圍第8項的化合物，其中r4’為鹵基、 乱基、fe基k基或氛基Ci·6烧基；A為CH，R3為氫； R5為氫或曱基；Q為氫或NHR1 ;且L含笨基、2,4,6_ 二氣-苯基、2,4,6-三甲基-苯基、2,4-二演-3,5-二氣-苯基 、2,4_二溴冬氟-苯基、2,4-二氣-6-曱基-笨基' 2,6-二 溴-4-異丙基-苯基' 2,6-二溴-4-曱基-苯基、2,6-二漠-4-丙-卜基-本基、2,6-二氣-4-氰基-苯基、2,6-二氣-4-三氟 曱氧基-苯基、2,6-二氣-4-三氟曱基-苯基、2,6_二氣-苯 基' 2,6-二曱基-4-(l，l-二甲基乙基)-苯基、2,6-二甲基_ 苯基、2-溴-4-氟-6-曱基-苯基、2-溴-6-氣-4-氟-苯基、4-漠-2,6-二曱基-苯基、4-氣-2,6-二曱基_笨基或‘氰基_ 2.6- 二曱基-笨基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13·根據申請專利範圍第9項的化合物，其中R4,為鹵基、 氰基、胺基羰基或氰基Ck院基；A為CH，R3為氫； R5為氫或曱基；Q為氫或NHR1 ;且L含苯基、2,4,6-三氣-苯基、2,4,6-三曱基-苯基、2,4-二溴-3,5-二氣-苯基 、2，‘一漢一6-氟-苯基、2,4-二氣-6-曱基-苯基、2,6-二 >臭-4-異丙基-苯基、2,6-二溴-4-甲基-笨基、2,6-二溴-4-丙-1-基··笨基、2,6-二氣-4-氰基-笨基、2,6•二氣_4_三氟 曱氧基-苯基、2,6-二氣-4-三氟曱基-笨基、2,6_二氣_苯 基、2,6-二曱基-4-(1,1-二甲基乙基)-笨基、2,6_二曱基· -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531534 六、申請專利範圍 苯基、2->臭-4-氣-6-曱基-苯基、臭-6-氣-4-敦-本基、4-溴-2,6-二甲基-苯基、4-氣-2,6-二曱基-苯基或4-氰基- 2.6- 二曱基-笨基。 14. 根據申請專利範圍第10項的化合物，其中R4’為崮基、 氰基、胺基羰基或氰基Cm烷基；A為Οί，R3為氫； R5為氫或曱基；Q為氫或NHR1 ;且L含苯基、2,4,6-三氯-苯基、2,4,6-三甲基-苯基、2,4-二溴-3,5-二氯-苯基 、2,4-二溴-6-氟-苯基、2,4-二氣-6-甲基-笨基、2,6-二 >臭-4-異丙基-苯基、2,6-二 >臭-4-曱基-苯基、2,6-二漢-4-丙-1-基-苯基、2,6-二氣-4-氣基-苯基、2,6-二氣-4-二氣 曱氧基-苯基、2,6-二氣-4-三氟曱基-苯基、2,6-二氣-苯 基、2,6-二曱基-4-(1，1-二曱基乙基)-苯基、2,6-二曱基-苯基、2->臭-4-氣-6-曱基-苯基、2->臭-6-氯-4-氣-苯基、4·* 溴-2,6-二曱基-苯基、4-氣-2,6-二曱基-苯基或4-氰基- 2.6- 二曱基-笨基。 . 15. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中化合物為 4-[[4-胺基-6-(2,6-二氣苯基）曱基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈 6-[(2,6-二氯苯基）曱基]-Ν2-(4-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺； 4-[[4-[(2,4-二氯苯基）曱基]-6-[(4-羥基丁基)胺基]-2-嘧啶 基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二氣苯基）曱基]-6-[(3-羥基丙基)胺基]-2-嘧啶 基]胺基]苄腈； Ν-[2-[(4-氰基笨基)胺基]-6-[(2,6-二氣苯基）曱基Η-嘧啶 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）531534 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基]乙酿胺； N-[2-[(4-氰基苯基)胺基；μ6-[(2,6_二氣笨基）曱基]_‘嘧啶 基]丁醯胺； 4-[1>胺基冬(2,6-二氯苯氧基Ml啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二氣苯基）曱基]-6_[(2_羥基J·苯基乙基）胺 基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4_[[4_[(2,6-二氣苯基）曱基]冬[[3-(2,基一卜比咯啶基）丙 基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4_[[4_[(2,6_二氣苯基）曱基]冬[[2_(2_經基乙氧基）乙基]胺 基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4_[(2,6-二氯苯基）曱基]-HO二羥基丙基)胺基]_2_ 嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二氣苯基）曱基]-6-(經基胺基)-2-嘴。定基]胺 基]苄腈； 4-[[4-[(2-氰基乙基)胺基]-6-[(2,6-二氣苯基）曱基]令嘧啶 基]胺基]午月奪； 4-[[4_[(2,6-二氣苯基）曱基]-6-[[2-(1-咐咯啶基）乙基]胺 基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[[4-[(2,4,6-三曱基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[2-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二曱基笨基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-(2,4,6-三曱基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,6-二氣苯基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[4-[[2,6-二溴-4-(1-曱基乙基）苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺 -63 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 六、申請^~〜 基]苄腈； 4 [[4-[[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]胺基]-2-喷咬基]胺 基]+腈； [[4 [(2,4-一氣-6-曱基苯基）胺基]-2-喂17定基]胺基]午腈 > 4一[[2-[(氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-3,5-二甲基苄腈 ψ Μ[Η(2,4-二溴_6_氟苯基]胺基]冬嘧啶基]胺基]苄腈； ΜΙ>Κ甲基(2,4,6-三曱基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈 9 4_[[4_[(2,4,6-三氣苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4 - [[4-[(2,4,6-三曱基笨基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； 4 一 [[心[(2,4,6-三曱基笨基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈； Η[4-胺基_6-[(2,4,6-三曱基苯基）胺基]_2_鳴啶基]胺基] 苄腈； _t 4-[0胺基-6-[(2,4,6-三曱基苯基）胺基]冬嘧啶基]胺基] 苄腈； 4_[[Μ2-溴-4_氣-6-曱基苯氧基)-2-喊啶基]胺基]苄腈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[[4_[(‘氣-2,6-二曱基苯基）胺基]嘧啶基]胺基]苄腈 t 3,5-—鼠-4-[[2-[(4-氰基笨基）胺基]-4-喷唆基]胺基]辛腈 t 4-[[4-[[2,6-二氣+(三氟曱氧基）苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺 基]午腈； -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 531534 六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 4·[[各[(2，屯二溴·3，&二氣苯基）胺基]冬嘧啶基]胺基]苄 腈； 4一[[Η(2,6〜二溴冰丙基苯基）胺基]_2“密啶基]胺基]苄腈 f 4~队[(2,4,6-三f基苯基)胺基嘧啶基]胺基]苄腈； 4-[[H(4、(l，lc曱基乙基>2,6^甲基苯基)胺基]冬嘧啶 基]胺基]苄腈； 4·[[2-[(1氰基苯基)胺基]_4_嘧啶基]氧基]-3,5_二甲基苄 腈； 4-[[4-[(2,4,6—三曱基苯基)胺基]_2_略咬基]胺基]苯醯胺， Ν3-氧化物； Ν2-(4遺笨基)损-(;2,4,6_三甲基苯基)_2,4一嘧啶二胺； 4_[[心[(苯基甲基)胺基]—2_嘧啶基]胺基抒腈； 其Ν-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學 異構物形式。 16·—種供治療感染HIV之病人的醫藥組合物，其中含藥 本上可被接党之載劑、及根據申請專利範圍第5項之化 合物做為活性成份。 17·—種製備根據申請專利範圍第5項化合物之方法，其特 徵是 a)使式(ΙΙ-Α)中間物其中wl為合適的釋離基與式(ΠΙ)之 胺基衍生物視需要在溶劑及反應惰性氣壓下反應，且 視需要在酸存在下進行 -65 - 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 碎 t B8 C8 D8 531534 六、申請專利範圍其中Q、R3、 R4’、 A、 及L相同於申請專 利範圍第5項中之定義； b)使式(II-B)中間物其中W1為合適的釋離基與式(VI)之 胺基衍生物視需要在溶劑及反應惰性氣壓下反應，且 視需要在酸存在下進行(ΙΙ·Β) (VI) (Π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Q，R3， ，R4’， Α 及L如申請專利範 圍第5項所定義者； c)使中間物H-X^R6與式(II-C)中間物在適當溶劑中且視 需要在合適的酸或鹼存在下反應；如此得到式(Γ)化合 物其中L為-X^R6，該化合物用式(Γ-c)代表 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 531534 六、申請專利範圍 A'n又 I—ί--ϋ—Ν 'Ϊ3H——X^R6 Qd'-c) (lie) 或如果需要時，根據此項技藝中已知的轉化反應，將 式（Γ)化合物彼此轉化，且如果再需要時，經由用酸 處理而將式（Γ)化合物轉化成醫療活性的無毒酸加成 鹽，或經由用鹼處理而將式（Γ)化合物轉化成醫療活 性的無毒鹼加成鹽，或相反地經由用鹼處理而將酸加 成鹽轉化成自由態的鹼，或經由用酸處理而將鹼加成 鹽轉化成自由態的酸；且如果需要時，製備其立體化 學異構形式或N-氧化物。 18.根據申請專利範圍第5項之化合物，其係做為供治療感 染HIV之病人的藥劑使用。 19·式(ΙΓ-Β)化合物 1 °R4· (Π-Β) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3、R4’、 A及L相同於根據申請專利範圍 第5項之定義，且W1為鹵基。 67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） )31534 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 20·—種供治療對根據申請專利範圍第1至$項之化合物以 外的核菩轉錄酶抑制劑有抗性之HIV 1感染的醫藥組合 物’其係包括醫藥上可接受之載體，以及做為活性成份 之根據申請專利範圍第i至4項中任一項的化合物。 21•根據申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物係 為4 [[2 [(氰基本基)胺基]嘴咬基]胺基]·3,5_二甲基午 腈，其Ν-氧化物、醫藥上可接受之加成鹽或立體異構 物形式。 22·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物係 為4 [[4 [(2,4,6_二甲基本基)胺基]_2_喊咬基]胺基]辛月奢 ，其Ν-氧化物、醫藥上可接受之加成鹽或立體異構物 形式。 鑤濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 本紙張尺 -68 - 中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 531534 專利申請案第88104755號 ROC Patent Appln. No.88104755 補充之物化數參中文本一.附件(f) Synolemental Phvsico-Chcniical Data 1Ώ Chlfl€S€ (民國90年1月v日送呈） (Submitted on January γ ,2001) a A/f( I£ 碁φχ)γ531534531534 化合物91 1:TOF MS ES + 8.21e3 VA + 10cm 10V GRAD STAN_75_10_15 190 (6.953) .ΑΛ 346.1598 1 OOn %— 329.5252_\ 200 347.1769 / 348.1546 / 1147.98954.238.8680 一 ，一 I I I Γ] 'i i i I | i ! I 1 * · 1 I ι l ι ι ι I ι ί ι ι ι ϊ ι ι i |Tl / Z 400 600 800 1000 1200 1400 0- 531534 ι. _ -v 化合物101 VA + 10cm 10V GRAD STAN_75_10_15 153 (5.596) 1: TOF MS ES + 〇〇 363.1958、 2.34e3 %- 364.2227 361.1883 \J 200 ^385.1671 400 600 743.3888 800 1000 1290.8777 I i I jTrnyn 11111 m | m/Z 1200 1400 0-
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