TW520989B - Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer's type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder - Google Patents

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520989 A7 B7 五、發明説明（） 發明之背景 本發明係關於下文所定義之式I所示哌嗪基-雜環化 合物用於治療以行動障礙爲症狀之某些精神障礙及病症的 用途。如是之精神障礙及病症包括：焦慮障礙，諸如一般 性焦慮、恐懼症、外傷後抑壓障礙及恐怖症；焦慮之精神 病突發症狀；與精神病有關的焦慮；精神病性情動障礙， 諸如重症抑鬱障礙及與精神障礙有關之情動障礙（諸如急 性躁狂及與二極性障礙有關的抑鬱症）；與精神分裂症有 關的情動障礙；與智力發展遲緩、孤獨癖及行爲障礙有關 的行爲徵候；癡呆，諸如與阿耳滋海默氏症有關的癡呆； 以及由藥物所引起及神經原性的運動困難。 本發明之可用於治療精神障礙的式I所示哌嗪基-雜 環化合物可參見美國專利第4，831，031及 4，8 8 3 ，7 9 5號，該二專利與本發明係讓渡於同一 受讓人。 發明之總論 本發明係關於一種供治療精神病症的藥學組成物，其 包含藥學上有效量之下式所示之化合物或其藥學上可接受 之酸加成鹽類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂

該精神病症或障礙係選自··焦慮障礙，諸如恐懼障礙 、外傷後抑壓障礙及恐怖症；焦慮之精神病突發症狀；與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520989 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（> 精神病有關的焦慮；精神病性情動障礙，諸如重症抑鬱障 礙及與精神障礙有關的情動障礙（諸如急性躁狂或與二極 性障礙有關的抑鬱症）；精神分裂症；智力發展遲緩的行 爲徵候；行爲障礙或孤獨癖；癡呆，諸如阿耳滋海默氏症 型癡呆；以及運動困難，諸如由藥物所引起或神經原性的 運動困難， 其中， A r示苯並異噻唑基，或其氧化物或是二氧化物，彼 等各可任葸經一個氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、氰基 、硝基或萘基（其可任意經氟基、氯基、三氟甲基、甲氧 基、氰基或硝基所取代）所取代；或示_啉基；6 一羥基 一 8 -喹啉基；異1:1奎啉基；D奎tl坐啉基；苯並噻π坐基；苯並 噻二唑基；苯並三唑基；苯並噁唑基；苯並噁唑酮基；吲 D朵基；氫節基（其任意經一·或二個氟基所取代）；3 -口引 口坐基（其任思經1 -二氣甲基苯基所取代）；或吹啡基； η爲1或2 ;以及 X及Υ與彼所連接的本基一'同形成嗤琳基；2 -經基 d奎啉基；苯並噻坐基；2 -胺基苯並噻π坐基；苯並里噻口坐 基；吲唑基；2 -羥基吲唑基；吲哚基；螺基；經间D朵基 (其可任意經一至二個（C 1 一 C 3 )院基或經一個氯基、 氯基或苯基所取代，該苯基可任意經一個氯基或氟基所取 代）；苯並噁唑基；2 -胺基苯並噁唑基；苯並嚼哩_基 ;2 -胺基苯並噁唑啉基；苯並噻唑酮基；苯並咪_酮基 或苯並三唑基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 線 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 5 _ 520989 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（$ 前文所提及之藥學組成物在下文中簡稱爲“本發明之 藥學組成物”。 本發明所用之“治療”一詞係指使該詞所適用之病症 或病況或是該病症或病況之一或多個徵候群逆轉、減緩、 使其進展遭抑制或加以預防。而本發明所用的“治療法” 一詞係指前述所定義之“治療”的治療動作。 本文所用之“藥學上有效量”係指足以治療選自下列 之精神病症或障礙之式I化合物的量··焦慮障礙，諸如恐 懼障礙、外傷後抑壓障礙及恐怖症；焦慮之精神病突發症 狀；與精神病有關的焦慮；精神病性情動障礙，諸如重症 抑鬱障礙及與精神障礙有關的情動障礙（諸如急性躁狂或 與二極性障礙有關的抑鬱症）；精神分裂症；智力發展遲 緩、行爲障礙或孤獨癖的行爲徵候；癡呆，諸如阿耳滋海 默氏症型癡呆；以及運動困難，諸如由藥物所引起或神經 原性的運動困難。 本發明之較佳體系之一係關於前述之本發明藥學組成 物，其中所投用之化合物係用於治療癡呆。 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物，其中所治療之癡呆係選自血管性癡呆、因Η I V疾病 所引起的癡呆、因頭部創傷所引起的癡呆、因巴金生氏症 所引起的癡呆、因亨丁頓氏症所引起的癡呆、因畢克氏症 所引起的癡呆、因克瑞茲菲德一賈克伯症（Creutzfelclt-Jakob disease)所引起的癡呆、引物質所誘發之永久性癡呆 、因多重病因所引起的癡呆及其他非特定（N〇S )癡呆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 線 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - 6- 520989 A7 B7 五、發明説明（k 0 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物，其中所投用之化合物係用於治療阿耳滋海默氏症型癡 呆。 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物’其中所治療的癡呆爲阿耳滋海默氏症型癡呆且係選自 •無倂發病之早期的阿耳滋海默氏症型癡呆、倂發有妄想 症Z早期的阿耳滋海默氏症型癡呆、倂發有抑鬱情動之早 期的阿耳滋海默氏症型癡呆、未有倂發症之晚期的阿耳滋 海默氏症型癡呆、倂發有妄想症之晚期的阿耳滋海默氏症 祖癡呆以及倂發有抑鬱情動之晚期的阿耳滋海默氏症型癡 呆。 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物’其中所投用之化合物係用於治療一般性焦慮障礙。 本發明之另一較佳體系係關於前述藥學組成物，其中 該焦慮障礙係選自：未兼有空室恐怖之恐懼症、兼有空室 恐怖之恐懼症、未有恐懼症病史之空室恐怖症、社交恐怖 症、外傷後抑壓障礙、急性抑壓障礙、一般性焦慮症、物 質所誘發之焦慮症及其他非特定（N〇s )焦慮障礙。 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物，其中所投用之化合物係用於治療精神病性情動障礙。 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物，其中該精神病性情動障礙係選自：抑鬱障礙、二極性 障礙、具有抑鬱症特徵之情動障礙、具有混合性特徵的情 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝------訂.------線

520989 A7 B7 垔聲牢一曰逄吋£奇員11肖費合昨汰印製 五、發明説明（b 1 I 動 障 礙 、物質所丨 霧發之情動障礙以及其他非特 定 ( 1 1 I N 〇 S )情動障〗 凝。 1 1 I 本 發明之另 一較佳 體系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 請 1 1 物 ， 其 中抑鬱障 礙係選 自重 症 抑 織 障 礙 ( 單 __ 突 發 症 狀 ) 先 閱 1 I 讀 1 及 重 症抑鬱障礙 (再發性）£ > 背 1 I 5 1 本 發明之另 一較佳 體系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 ί 古 1 I 物 5 其 中該重症 抑鬱障 礙（ 單 —^ 突 發 症 狀 ) 及 重 症 抑 m 障 事 項 再 1 1 I 礙 ( 再 發性）的 現狀係 各以 溫 和 的 緩 和 的 嚴 重 但 未 有 填 寫 本 1 裝 精 神 病 徵、嚴重 且有精 神病 徵 呈 部 分 驰 張 狀 態 或 呈 兀 全 頁 1 1 弛 張 狀 態等描述 〇 1 | 本 發明之另 一較佳 體系 係 關 於 刖 述 藥 學 組 成 物 其 中 1 I 該 二 極 性障礙係 選自二 極性 I 或 I I 障 礙 ( □α 早 一 躁 狂 突 發 1 訂 I 症 狀 ) 、二極性 I或I I障 礙 ( 最 近 突 發 症 狀 爲 輕 躁 狂 ) 1 1 I Λ 二 極 性I或I I障礙 (最 近 突 發 症 狀 爲 混 合 性 的 ) Λ 二 1 極 性 I 或I I障 礙（最 近突 發 症 爲 抑 m 症 ) 循 ϊ哀 样 m 神 病 1 | 及 未 特 定（Ν〇 S )之： 二極性障 11 I ° 線 I 本 發明之另 一較佳 體系 係 關 於 、·/ · 刖 述 藥 學 組 成 物 ， 其 中 1 1 I 該 二 極 性I或I I障礙 (單 一 躁 狂 突 發 症 狀 ) Λ 二 極 性 I 1 1 或 I I 障礙（最 近突發 症狀 爲 輕 躁 狂 ) 、 二 極 性 I 或 I I 1 1 [7立 1.)早 礙 ( 最近突發 症爲抑 鬱症 ) 的 現 狀 係 各 以 溫 和 的 Λ 緩 和 1 I 的 Λ 嚴 重但未有 精神病 徵、 嚴 重 且 有 精 神 病 徵 > 呈 部 分 驰 1 I 張 狀 態 或呈完全驰張狀態等描述。 1 1 I 本 發明之另 一較佳 體系 係 關 於 上f一 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 1 1 物 5 其 中所投用之化合物係用於治_ :样 ：m ί神 分 裂 症 〇 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 520989 A7 B7 垔齊串一自逄吋i苟員工消費合阼fi印製 五、發明説明 (h 1 1 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 之 藥 學 組 1 I 成 物 其 中該精神 分 裂症 係 選 白 ； 妄 想 症 型 Λ 組 織 型 - 1 I 緊 張 型 未分化型, 及殘餘 (residual: )型精神分裂症。 S 讀 1 1 1 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 一 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 先 閲 讀 1 1 物 ， 其 中 所投用之- 化合物係用於治療運動 丨困 _難 〇 背 之 1 1 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 注 意 1 | 物 ? 其 中 該運動困 難 係選 白 藥 物 所 誘 發 之 運 動 困 難 及 神 Ψ 項 再 1 填 1 經 原 性 型 運動困難 〇 寫 本 裝 | 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 頁 1 1 物 其 中 所投用之 化 合物 係 用 於 治 療 智 力 發 展 遲 緩 的 行 爲 1 徵 候 〇 1 I 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 訂 I 物 ， 其 中 該智力發 展 遲緩 係 選 白 ： 囚 和 智 力 發 展 遲 緩 > 緩 1 1 I 解 智 力 發 展遲緩、 嚴 重智 力 發 展 遲 緩 深 度 智 力 發 展 遲 緩 1 1 及 嚴 重 性未特定的< 皆力發展遲緩。 1 1 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 線 I 物 其 中 所投用之 化 合物 係 用 於 治 療 行 爲 障 礙 的 行 動 徵 候 1 1 I 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 1 1 1 物 ? 其 中 所投用之化合物係用於治癆 ί孤 、獨 癖 的 行 動 徵 候 〇 1 1 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 1 | 物 或 刖 述 之該藥學 組 成物 的 任 何 異 體 y 其 中 該 化 合 物 係 1 I 其 A r 爲 苯並異噻唑基且η爲1 的化 ► A i 口 物 〇 1 1 I 本 發 明之另一 較 佳體 系 係 關 於 刖 述 之 本 發 明 藥 學 組 成 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 合 作 社 印 製

Ha,(C2H4)n- Ο 520989 A7 B7 五、發明説明（} 物或前述之該藥學組成物的任何變異體，其中該化合物係 其X及Y連同此二者所連接的苯基一同形成任意經氯基、 氟基或苯基所取代之羥吲哚的化合物。 本發明之另一較佳體系係關於前述之本發明藥學組成 物或前述之該藥學組成物的任何變異體，其中該化合物係 其A r爲萘基且η爲1的化合物。 本文所提及的所有精神障礙及病症皆爲習於此技藝之 士已知者且已係如 Diagnostic and Statistical Manual 〇f Mental Disorder， Fourth Edition, American Psychiatric Association，1994 (DMS IV) 一 書中所定義者，該 書完全倂於本文爲參考。 發明之詳細敘沭 式I之哌嗪基-雑環化合物可藉由一或多種記載於且 引用自美國專利第4，83 1 ，031及 4，8 8 3，7 9 5號的合成方法製得。美國專利第 4 ，831 ’〇31及4 ，883 ，795號完全倂入本 文爲參考。 式I之化合物可藉由式I I所示之哌嗪化合物與 I I I化合物反應而得，如下所示：

Ar—N NH \

丨丨 III (其中’ H a 1爲氟基、溴基或碘基） I I I II 批衣 I I I I I I 訂 I I n I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 520989 A7 B7 五、發明説明（$ 該偶合反應通常係於極性溶劑中〔諸如低級醇（例如 ’乙醇）、二甲醯胺或甲基異丁基酮〕以及弱鹼，諸如， 三級胺鹼（例如三乙基胺或二異丙基乙基胺）存在下進行 。該反應以進一步在催化量之碘化鈉及氫氯酸鹽之中和劑 .(曰者如酸鈉）存在下進行較佳。該反應宜在所用溶劑之 回流溫度下進行。式I I之哌嗪衍生物可藉由技藝上已知 的方法製得。例如，可藉令式A r H a 1所示之芳基鹵化 物（其中Ar如前所定義且Ha 1示氟基、氯基、溴基或 碘基）與哌嗪在烴類溶劑（諸如甲苯）中、室溫至回流溫 度下反應約半小時至2 4小時而製得。另外，式I I化合 物亦可藉由下列方法製得：令式A r N Η 2所示之二級經取 代的芳基化合物（其中A r如前所定義）與二級胺一起加 熱’以形成連接至A r芳基的哌嗪環。 式I I I所示之化合物可藉由已知的方法製得。例如 ，如下所示，式（I I I )化合物可藉由鹵基乙酸或鹵基 丁酸（其中，鹵基取代基爲氟基、氯基、溴基或碘基）與 式I V之化合物反應而得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -線_ 绫齊郎皆慧时4¾員X消費合阼fi印製

(其中’ X及Y如前文所定義且m爲1或3 ) 然後將式（V )化合物還原，例如，在氮氣氛中，以 三乙基甲矽烷及三氟乙酸來進行，以形成化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520989 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（$ 111)° 當A r爲苯並異噻唑基之氧化物或二氧化物時，對應 的苯並噻唑基係於酸條件、低溫下氧化。所用的酸宜爲硫 酸及硝酸的混合物。 式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽類係依慣用的 方式，藉以約一化學當量之藥學上可接受的酸類來處理游 離鹼（I )之溶液或懸浮液而製得。使用習知的濃縮及再 結晶技術來分離出鹽類。適當之酸的例子有：乙酸、乳酸 、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸 、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴 酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸（諸如甲磺酸、苯磺酸）以 及相關的酸類。 式I化合物及彼等之藥學上可接受的鹽類（下文中總 稱爲“本發明的活性化合物”）可單獨投予人類或是較佳 地，依藥學實務，與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起投 藥。非經腸投藥法尤其包括有經靜脈及經肌肉投藥法。此 外’在包含有本發明之活性化合物的藥學組成物中，活性 成份對載體的比例一般係於1 : 6至2 : 1的範圍內且以 1 : 4至1 : 1較佳。然而，在任何特定情況下，所選用 的比例範圍將取決於諸如活性成份的溶解性、所預定的劑 量及確實的投服途徑等因素而定。 就以口服途徑來治療精神病症（其徵候包括有精神徵 狀或行爲障礙）而言，本發明的活性化合物可藉由，例如 ’片劑或囊劑或是水溶液或懸浮液的形式來投服。在口服 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 -線· 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -12- 痤齊郎皆慈时產笱員X消費合阼钍印製 520989 A7 ____ B7___ 五、發明説明（）〇 片劑的情況下，可用的載體包括乳糖及玉米澱粉，還可添 加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。當需使用含水懸浮液於口服時 ’活性成份可與乳化劑及懸浮劑倂合。視需要，還可添加 某些甜味劑及/或增味劑。在用於經肌肉及經靜脈的投藥 的情況下，可製備活性的無菌溶液，並應將p Η適當地調 整且予以緩衝。就經靜脈投用法而言，溶質的總濃度應予 以控制，以使得製劑爲等滲的。 當本發明的活性化合物係用於人類病患，以治療精神 病症（其徵候包括有精神徵狀或行爲障礙）時，每日劑量 通常係由開處方的醫師來決定。此外，該劑量將視各別病 患之年齡、體重及反應，還有病患之徵候群的嚴重程度而 有所不同。然而，在大多數的情況下，用於治療精神病症 (其徵候包括有精神徵狀或行爲障礙）的有效量爲··經口 服或非經腸投藥的方式，在單次或分爲多次投服的情況下 ，每日劑量在0 . 5至5 0 0 m g範圍內且以每日1 〇 m g至每日8 0 m g較佳。在某些情況下，可能需要使用 在上述範圍外的劑量。 在 Journal of Pharmacology and Experimental

Therapeutics，275，101 — 113 (1995)中，記 載了吉普拉塞頓（ziprasidone，5 — ( 2 — ( 4 -（ 1，2 —苯並異噻唑一 3 -基）哌嗪）乙基）-6 -氯基經d引口朵 氫氯酸鹽）之受體結合及神精遞質攝入抑制的槪要，該文 獻完全倂入本文爲參考。吉普拉塞頓對於中樞神經系統組 織內各種受體的親和性彙整於表1中。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ：297公釐) " 一- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

520989 A7 B7 五、發明説明（ 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 夸體（配體） 吉普拉塞頓（Z i ρ ι· a s i d ο n e) DA D1([3H]SCH23390) 6.28+0.17(3) DA D2([jH]斯派沛隆（spiperone)) 8.32+0.04(6) DA D3([3H]拉客羅普來 8.14+0.03(3) (r a c 1 o p r i d e)) DA D4([3H]斯派沛隆（spiperone)) 7.49+0.11(3) 5-11丁2八（[311]凱堂絲林（]^13旧61]11)) 9.38+0.03(5) 5-HT1 A([3H]-80H-DPAT 8.47 上 0.05(4) 5-HT2C-([3H]美蘇樂精 8.88+0.05(6) (m e s u 1 e r g i n e)) 5-HTlD-([3H-5-HT] 8.69+0.04(6) a -1([3H]普拉若新（prazosine)) 7.98+0.03(3) 組織胺HI 7.33+0.07(3) ([:'11]美皮拉明（11：16?乂11111丨116)) 神經搋質攝入阻斷 吉普拉塞頓（Zipr a si done) 諾派菲林（Norpinephrine) 7.30 + 0.01(4) 5-HT 7.29+0.06(3) DA 6.58 + 0.02(3) 經發現，吉普拉塞頓（ziprasidone )對於下列症狀有效 :精神障礙、急性躁狂、焦慮狀態、精神分裂症、二極性 障礙、阿耳滋海默氏症（幻覺、妄想）、抑鬱及精神障礙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 520989 A7 B7 五、發明説明（）2 〇 下面的實施例係例示製備各種式I化合物的方法。 實施例1 -S_n_(_2_n——(_4_~——(_1_二蔡基）喊嗦基）乙基）—苯並π惡 唑酮 A.將200g之多磷酸、13·51g(0·1 m ο 1 e )之苯並噁唑酮及1 3 · 8 9 g (〇· 1 m ο 1 e )之溴基乙酸添加至裝有機械攪拌子及氮氣入口 的5 0 0 二頸圓底瓶中。在1 1 5 °C下，將反應物加熱 且攪拌2 · 5小時，然後將其倒入1 k g之冰中。將所得 混合物機械式攪拌1小時，以形成紫色固體，然後將該固 體濾出並用水予以淸洗。用丙酮將該固體漿化3 0分鐘， 濾出少量的紫色固體，並將所得的棕色濾液蒸發。用 1 5 0 2之乙醇將所得之深棕色固體漿化3 0分鐘，然後 濾出棕色固體且用乙醇予以淸洗。該固體的m . p .爲 1 9 2 °C - 1 9 4。。。 將該固體置於裝有磁性攪拌子、滴液漏斗、溫度計及 氮氣入口的1 〇 〇 4三頸圓底瓶中，並添加1 9 . 1 5 d (〇· 2 5 7 m ο 1 e )之三氟乙酸。將三乙基甲矽院（ 9 · 4 4 ’〇·〇5 9 1 ο 1 e )逐滴地添加至攪拌 中的漿狀物中，歷時3 0分鐘。在室溫下，將反應液攪j半 一整夜，然後將其倒入1 5 0 g之冰中。將所得的混合物 攪拌1 5分鐘，並濾出棕色的膠狀物。將該膠狀物溶於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 15 - ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 絰齊部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）3 1 0 0 2之乙酸乙酯中，並添加1 2 5 2之環己烷，結果 產生棕色沉澱物，將其濾出並用環己烷淸洗。將濾液蒸發 並用5 0 之異丙醚將所得之黃色固體獎化。爐出所得的 淡黃色固體並予以乾燥，可得2 . 7 g之6 - （ 2 -溴乙 基）—苯並噁唑酮（二步驟的產率11%) ，ηι·Ρ· 1 4 8- 1 5 1 c，C。 B ·將 〇 · 6 1 8 g ( 2 · 1 〇 m m ◦ 1 )之 N —( 1 —萘基）哌嗪、〇· 4 7 2 g ( 1 · 9 5 m m ο 1 )之 6 —（ 2 -溴乙基）一苯並噁唑酮、Ο · 4 1 1 2 ( 2 . 9 2 m m ο 1 )之三乙胺、5 0 2之乙醇及催化用籩 之碘化鈉添加至裝有磁性攪拌子、冷凝器及氮氣入口的 1 0 0 2三頸圓底瓶中。將反應液回流三天，然後予以冷 卻及蒸發，可得棕色膠狀物。令該膠狀物分溶於5 0 2之 水及7 5 2之二氯甲院中，用1 N之氫氧化鈉水溶液調整 p Η，並添加少量的甲醇，以促進相的分離。令二氯甲烷 層經硫酸鈉乾燥且予以蒸發，然後對其進行矽膠層析。將 含有產物的級份合倂且予以蒸發，將殘餘物納入乙酸乙酯 中，用氯化氫氣體予以處理，然後濾出產物的氫氯酸鹽類 ，可得呈白色固體的標題化合物，m . ρ . 282°C — 285 它，213 111忌（產率23%)。 實施例2 6 — ( 2 ~ (4- ( 1 -萘基）哌嗪某）乙基）-苯沛咪 唑酮 ------------U------訂------ά. r請先聞讀背面之注意事項再嗔寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 A7 _ B7 五、發明説明（）4 A .將1〇0 g之多磷酸、6 · 7 g (〇.0 5 m 〇 1 e )之苯並噁唑酮以及6 _ 9 5 g ( 0 · 0 5 m ◦ 1 e )之溴基乙酸添加至裝有機械攪拌子及氮氣入口 的5 0 0 2三頸圓底瓶。在1 1 5 °C下，將該反應物加熱 且攬拌1 · 5小時，然後將其倒入1 k g冰中。將所得混 合物機械式攪拌1小時，有灰色固體形成，將該固體濾出 並用水淸洗。用丙酮將該固體漿化3 0分鐘，濾除少量的 紫色固體，並將棕色的濾液蒸發。將所得之深棕色膠狀物 納入乙酸乙酯/水中，並用水及鹽水淸洗有機層，予以乾 燥且蒸發，可得一固體，6 · 5 g ( 5 1 % )。 NMR(d，DMS〇—d6)： 5 .〇 5 ( s，2 Η ) ，7 · 4 ( m，1 Η )， 7.7 — 8·95(πι，2Η)。 將該固體（6 ·〇g ，0 · 〇 2 3 5 m ο 1 e )置於 裝有磁性攪拌子、滴液漏斗、溫度計及氮氣入口的1 0〇 2三頸圓底瓶中，並添加1 8 · 2 4 ( 0 · 2 3 5 m ο 1 e )之三氟乙酸。將三乙基甲矽烷（8 · 6 4 2，0 . 0 5 4 1 m ο 1 e )逐滴地添加至該攪拌中的漿 狀物中，歷時3 0分鐘。在室溫下，將該反應液攪拌一整 、夜，然後將其倒入1 5 0 g之冰中。將該混合物攪拌 1 4分鐘，並濾出所產生的粉紅色固體，可得5 . 〇 S之 6 — ( 2 -溴乙基）一苯並咪唑酮（二步驟之產率爲4 2 % ) .，m _ p . 2 2 6 °C — 2 2 0 t：。 B .將 2 · 6 4 g ( 1 2 . 4 m m 〇 1 )之 N — （ 1 I I批衣 I I I訂 ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 A7 _ 五、發明説明（）5 —萘基）—哌嗪、3 . 0 g ( 1 2 · 4 m m ο 1 )之 6 -(2 —溴乙基）—苯並咪唑酮、1 . 3 1 g ( 1 2 · 4 m m 〇 1 )之碳酸鈉、5 0 4之甲基異丁基酮及催化用量 之碘化鈉添加至裝有磁性攪拌子、冷凝器及氮氣入口的 1 0 0 2三頸圓底瓶中。將反應液回流三天，然後予以冷 卻及蒸發，可得棕色膠狀物。將該膠狀物分溶於5 0 ^之 水及7 5 α之乙酸乙酯中，用鹽水淸洗乙酸乙酯層，令其 經硫酸鈉乾燥，且予以蒸發，然後進行矽膠層析。將含有 產物的級份合倂且予以蒸發，將所得殘餘物納入四氫呋喃 中，用氫氯酸氣體予以處理，進行過濾，即可得呈白色固 體之產物的氫氯酸鹽，m . Ρ · 2 6 0它一 2 6 2 °C， 7 1 6 m g (產率 1 4 % )。 實施例3 6 -（ 2 -（ 4 一 （ 8 -啐啉某）暖嗪基）乙基）一苯並 噁唑酮 將0 . 3 6 g ( 1 · 5 m m ο 1 )之6 —溴乙基苯並 噁唑酮、0 · 3 2 g ( 1 . 5 m m ο 1 )之8 —哌嗪基口奎 啉、0 · 2 g ( 1 · 9 m m 〇 1 )之碳酸鈉、5 0 m g 之 碘化鈉及5 2乙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的3 5 2 圓底瓶中。將反應液回流2 0小時，予以冷卻，用水稀釋 ，且用1 N氫氧化鈉將p Η調爲4，然後將產物萃取至乙 酸乙酯中。用鹽水淸洗乙酸乙酯層，並予以乾燥及蒸發， 可得0 · 3 g之黃色油狀物。將該油狀物溶於乙酸乙酯中 本&張尺度適用中國國家標準（CNS )一八4規格（210X~297公釐1 ~]〇1 " ~ 1111111 n i 11 I I— I 訂! 11 11 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 520989 Α7 Β7 五、發明説明（）6 ，令乙酸乙酯爲所添加的氫氯酸氣體所飽和，並將所得混 合物濃縮至乾爲止。令所得殘餘物自異丙醇再結晶析出， 口J得0 · 1 8 g之黃色鹽類，m · p . 2〇〇C。 N M R ( d，C D C 1 3 ) : 2 · 7 4 ( m，2 Η )， 2，8 9 ( m，6 Η )，3 . 5 5 ( m，4 Η )， 6 . 7 6 — 7 · 4 2 ( m，7 Η )， 8 . 〇7 ( m j 1 H ) ，8 . 8 3 ( m，1 H ) o 實施例4 6_ — ( 2 — ( 4 — ( 6 —喹娜某·）口底D秦基）乙—基）-—苯並— 噁唑酮 將0 · 3 6 g ( 1 · 5 m m ο 1 )之6 -溴乙基苯並 p惡口坐酮、〇 · 3 2 g ( 1 . 5 m m ο 1 )之8 - _嗪基嗤 唑啉、0 . 8 5 g ( 8 · 0 m m ο 1 )之碳酸鈉、2 m g 之碘化鈉及3 5 i乙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的 3 5 4圓底瓶中。將反應液回流三天，予以冷卻，用水稀 釋，且用1 N之H C 1將p Η調爲4。分離出水層，用 1 Ν之氫氧化鈉將ρ Η調爲7 ，並將產物萃取至乙酸乙酯 中。用鹽水淸洗乙酸乙酯層，並予以乾燥及蒸發，可得 1 · 3 g之黃色油狀物。令該油狀物自氯仿（1 . 1 g ) 結晶析出，將其溶於乙酸乙酯中，令乙酸乙酯爲所添加的 氫氯酸氣體所飽和，並將所得混合物濃縮至乾爲止。由殘 餘物可得0 · 9 g之黃色鹽，m . ρ . 2 0 0 t。 N M R ( d，C D C 1 3 ) : 2 . 7 2 ( m，2 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -19- 520989 A7 _B7__ 五、發明説明（）7 2，8 6 ( m，2 Η ) ，3 . 8 3 ( m，4 Η )， 6 . 9 - 7 · 9 ( m，7 Η ) ，8 . 7 2 ( s，1 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例PL 一6 -（ ?，—（ zl -（ 4 —呔啡基）哌嗪基）乙某）一苯並 噁唑酮 將1 · 1 3 g ( 4 · 7 m m ο 1 )之6 —溴乙基苯並 噁唑酮、1 . 〇 g ( 4 · 7 m m 〇 1 )之4 —哌嗪基呔畊 、〇· 6 4 g ( 6 . 0 m m ο 1 )之碳酸鈉鈉及3〇J乙 醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的3 5 2圓底瓶中。將反 應液回流2 0小時，予以冷卻，用水稀釋，且用1 N之 H C 1將p Η調爲4。分離出水層，用1 N之氫氧化鈉將 Ρ Η調爲7 ，並將產物萃取至乙酸乙酯中。用鹽水淸洗乙 酸乙酯層，並予以乾燥及蒸發，可得0 . 5 g之紅色油狀 物。對該油狀物進行矽膠層析，用氯仿/甲醇爲洗提劑’ 可得〇 . 2 g之粉紅色油狀物。將該油狀物溶於乙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，令乙酸乙酯爲所添加的氫氯酸氣體所飽和’並將所得 混合物濃縮，可得〇 . 3 7 g ( 1 1 % )之黃色鹽類’ m · P · 2 0 0。。。 N M R ( d，C D C 1 3 ) : 2 · 7 8 ( m，2 Η )， 2 . 8 8 ( m，6 Η )，3 · 6 5 ( m，4 Η )， 7·〇- 8.1(m，7H)，9.18(s，lH)。 實施例 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 A7 B7 五、發明説明（）8 6 - （ 2 - （ 4 — ( 4 —甲氧基一 1 —萘基）哌嗪基）乙 基）-苯並噁唑酮 將0 · 2 4 g ( 1 . 0 m m ο 1 )之6 —溴乙基苯並 噁唑酮、〇· 2 4 g ( 1 .〇m m ο 1 )之4 —甲氧基一 1 一哌嗪基萘、0 . 1 3 g ( 1 · 2 m m ο 1 )之碳酸鈉 及2 5 2乙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的3 5 2圓底 瓶中。將反應液回流3 6小時，予以冷卻，用水稀釋，並 將產物萃取至乙酸乙酯中。用鹽水淸洗乙酸乙酯層，並予 以乾燥及蒸發，可得0 · 3 6 g之黃色晶體。將該固體溶 於乙酸乙酯中，令乙酸乙酯爲所添加之氫氯酸氣體所飽和 ，並將所得混合物濃縮至乾，可得0 . 2 6 g ( 5 5 % ) 之白色鹽類晶體，m . p · 2 0 0 °C。 NMR(d，CDCl3)： 2 · 8 — 3 · 2 ( m，1 2 Η )， 4.〇l(s，3H)，6.7 — 7.6(m，7H)， 8 · 2 6 ( m，2 Η )。 實施例7 6 - （ 2 - （ 4 — ( 5 —四氫化萘）哌嗪基）乙基）一苯 並噁唑酮 將1 · 0 g ( 3 · 9 m m ο 1 )之6 —溴乙基苯並噁 口坐酮、0 . 8 5 g ( 3 . 9 m m ο 1 )之5 -哌嗪基四氫 化萘.、0 · 4 g ( 3 · 9 m m ο 1 )碳酸鈉、2 m g之碘 化鈉及3 0 2之異丙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 A7 ______ B7___ 五、發明説明（）9 3 5 2圓底瓶中。將反應液回流1 8小時，予以冷卻，蒸 發至乾，並將殘餘物溶於乙酸乙酯/水中。用1 N之 H C 1將p Η調至2 . 0，並藉過濾法來收集所形成的沉 澱物。將該沉澱物懸浮於乙酸乙酯/水中，用1 Ν之氫氧 化鈉將Ρ Η調至8 · 5 ，且分離出乙酸乙酯層。用鹽水淸 洗乙酸乙酯層，予以乾燥且蒸發，可得0 · 7 g之固體。 將該固體溶於乙酸乙酯中，令乙酸乙酯爲所添加之氫氯酸 氣體飽和，並將所得的混合物濃縮至乾，可得〇 . 7 ◦ g (4 0 % )之黃色鹽類，m · ρ · 2 0 0。 N M R ( d，C D C 1 3 ) : 1 · 9 ( m，4 Η )， 2 . 9 5 ( m，1 6 Η )， 6 . 8 — 7 · 2 ( m，6 Η )。 實施例8 6 -（2 -（4 一（6 -經基一 8 — D奎琳基）哌曝基）乙 基）一苯並噁味西同 將0 · 8 4 g ( 3 · 5 m m ο 1 )之6 —溴乙基苯並 螺 π坐酮、〇 · 8 〇 g ( 3 · 5 m m ο 1 )之 6 - 經基一 8 一哌嗪基喹啉、〇 · 3 7 g ( 3 · 5 m m ο 1 )之碳酸鈉 、2 m g之碘化鈉及3 0 2之異丙醇添加至裝有冷凝器及 氮氣入口的3 0 J圓底瓶中。將反應液回流1 8小時，予 以冷卻、蒸發，並將所得殘餘物溶於乙酸乙酯/水中。用 1 N之H C 1將ρ Η調至2 · 0，並將各相分離。將水層 之Ρ Η調爲8 . 5且用乙酸乙酯萃取。用鹽水淸洗乙酸乙 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -22- 520989 A7 B7 五、發明説明（>0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯層，予以乾燥、蒸發，可得0 · 3 3 g之黃色固體。將 0固體溶於乙酸乙酯中，令乙酸乙酯爲所添加的氫氯酸氣 所飽和’並將所得的混合物濃縮至乾。令所得之殘餘物 自異丙醇結晶析出，可得0 · 3 2 g ( 2 0 % )之黃色鹽 類，m · p · 2 0 0 °C。 NMR(d，CDCl3) :2.8(m，8H)， 3 · 4 ( m，4 Η )，6 . 7 - 7 · 3 ( m，7 Η )， 7 · 7 - 7 · 9 ( in，1 Η )。 复复例9 __L-2,.-二_L 4, -_一（6 —氟基）萘基嗪基）乙 H -苯並噁唑酮 A ·將3 4 5 J ( 3 · 6 8 m ο 1 )之氟基苯及4 8 g ( 0 · 4 2 8 m ο 1 )之呋喃甲酸添加至裝有冷凝器及 氮氣入口的圓底瓶中。將1 2 0 g ( 0 · 8 9 9 m 〇 1 ·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之氯化鋁逐份地添加至該攪拌中的懸浮液中。然後，在 9 5 °C下，將反應液攪拌1 6小時，接著藉由添加冰/水 / 1 N之H C 1 ，將反應驟熄。在攪拌1小時後，傾析出 水層，並添加苯及飽和的碳酸氫鈉水溶液。在攪拌1小時 後，分離出各層，用苯淸洗水層，予以酸化並將萃取至乙 酸乙酯。用水及鹽水淸洗乙酸乙酯層，令其經硫酸鈉乾燥 ，且予以蒸發爲固體。用異丙醚碾製該固體’可得 5 · 0g (6 · 1%)之呈白色固體的6 —氟基一 1—萘 甲酸。 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 520989 A7 B7 五、發明説明（幻 N M R ( d，D M S 〇—d 6 )： 7 · 〇 - 8 . 0 ( m，5 Η )，8 · 6 ( m，1 Η )。 B .將 5 ·〇 g ( 2 6 · 3 m m ο 1 )之 6 —氟基一 1 -萘甲酸及5 0 4之丙酮添加至裝有冷凝器、添加漏斗 及氮氣入口的1 2 5 2圓底瓶中。將6 . 2 5 d ( 2 8 . 9 m m ο 1 )之二苯基磷醯疊氮化物及4 4 ( 2 8 . 9 m m ο 1 )之三乙胺逐滴地添加至該攪拌中的懸 浮液中。將反應液回流1小時，然後將其倒入水/乙酸乙 酯中，且進行過濾。用水及鹽水淸洗濾液，令其經硫酸鈉 乾燥且予以蒸發。用氫氯酸進一步處理所得的殘餘物，以 形成氫氯酸鹽，然後用氫氧化鈉予以釋出，以獲得呈油狀 物之自由鹼6 —氟基一1—胺基萘，1 ·〇g (24%) 〇 C ·將 1 · 〇g (. 6 · 21mm〇 1)之 6 —氟基一 1 一胺基萘、1 . 8 ( 7 . 7 6 m m〇1 )之N —苄基二 (2 -氯乙基）胺氫氯酸鹽、3 · 3 2 ( 1 9 _ 2 m m 〇 1 )之二異丙基乙基胺以及5 〇 2之異丙醇添加至 裝有冷凝器及氮氣入口的1 2 5 4圓底瓶中。將反應液回 流2 4小時，然後予以冷卻且蒸發爲油狀物。將該油狀物 納入乙酸乙酯中，用水及鹽水予以淸洗，令其經硫酸鈉乾 燥且予以蒸發至形成油狀物爲止。對該油狀物進行矽膠層 析，用二氯甲烷爲洗提劑，可得1 · 5 g ( 7 5 · 5 % ) 之呈油狀物的1 一苄基一 4 一（ 6 -氟基萘基）—哌嗪。 D ·將 1 · 5 g ( 4 · 6 9 m m ο 1 )之 1 —苄基一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 520989 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（公 4 — ( 6 —氟基蔡基）—哌嗪、1 · 2 4 ( 3 1 . 3 m m ο 1 )之甲酸、3 . 〇 g之5 %載於碳上的隹巴及5〇 2之乙醇添加至裝有氮氣入口的1 2 5 2圓底瓶中。於室 溫下，將該反應液攬拌1 6小時，於氮氣氛下’灑出觸媒 .，並將溶劑蒸發。將所得之呈油狀物的N 一（ 1 一（ 6 一 氟基）萘基）一哌嗪（〇 . 4 2 0 g ’ 3 9 % )直接用於 下一個步驟。 E ·將 0 . 4 2 0 g ( 1 · 8 3 m ηι ο 1 )之 N —( 1 —萘基）哌嗪、〇· 4 4 0 g ( 1 · 8 3 m m 〇 1 )之 6 — ( 2 —溴甲基）一苯並噁唑酮、1 9 4 m g ( 1 . 8 3 m m ο 1 )之碳酸鈉、5 0 2之甲基異丁基酮及 催化用量之碘化鈉添加至裝有磁性攪拌子、冷凝器及氮氣 入口的1 0 0 2圓底瓶中。將反應液回流三天，然後冷卻 且蒸發至形成棕色膠狀物。令該膠狀物分溶於5 0 2水及 7 5 2乙酸乙酯中，.用1 Ν之氫氧化鈉水溶液調整ρ Η， 分離出各層，並用水及鹽水淸洗乙酸乙酯層。令乙酸乙酯 層經硫酸鈉乾燥且予以蒸發，然後進行矽膠層析。將含有 產物的級份合倂且予以蒸發，將所得的殘餘物納入乙醚/ 二氯甲烷，用氫氯酸氣體予以處理，過濾出所得之產物的 氫氯酸鹽，可得一白色固體，m · Ρ · 2 9 5 °C — 3 0 0 °C。2 1 4 m g (產率 2 2 % )。 實施例1 0 6 - （ 4 一（ 4 一 ( 1_-萘，碁,,.J_) 丁基）一苯並 惡 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） -25- --------—^—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -線 520989 A7 ____—_ Β7 五、發明説明（私 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A ·將2〇〇 g之多磷酸、工6 · 7 g (〇·工 11Ί 〇 1 )之4· 一溴基丁酸以及；l 3 · 5丄g ( 〇 · 111 Ο 1 )之苯並噁唑酮添加至裝有機械式攪拌子及氮氣入 口的5 0 0 4圓底瓶中。在i 5 t下，將該反應液加熱 1小時，再於6 0 t下，加熱；[· 5小時。然後將其倒入 冰中，攪拌4 5分鐘，然後過濾出固體且用水予以淸洗。 將該固體懸浮於丙酮中，攪拌2 〇分鐘，予以過濾、用石 油醚淸洗且進行乾燥，可得1 2 · 3 g ( 4 3 % )呈白色 固體之6 —（ 4 一溴丁醯基）—苯並噁唑酮。 NMR (d > DMSO-de)： 1·77 (quin，2H)，3.〇〇（t，2H)， 3 · 4 5 ( t，2 Η )，7 · 0 一 7 · 8 ( m，3 Η )。 Β 將 1 〇 g ( 〇 ·〇 3 5 m ο 1 )之 6 — （ 4 —溴 丁醯基）—苯並噁唑酮及2 6 . 〇 8 2 ( 0 . 3 5 m ο 1 )之三氟乙酸添加至裝有滴液漏斗、溫度計及氮氣入口的 1 0 0 2三頸圓底瓶中。將1 2 . 9 3 J ( 〇 · 〇 8 ◦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m ο 1 )之三乙基甲矽烷逐滴地添加至該攪拌中的懸浮液 中，並於室溫下，將反應液攪拌1 6小時。然後將反應液 倒入水中，並過濾出所得的白色固體且用水予以淸洗。然 後將其懸浮於異丙醚中，予以攪拌、過濾，可得呈白色固 體之6 -（ 4 -三氟基乙醯氧基丁基）-苯並噁唑酮， ro · ρ · 1 〇〇 cC — 1 0 3 C ’ 1 〇 · 4 7 g ( 9 8.7%)。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 A7 ____B7 ____ 五、發明説明（之4 C .將 5 · 0 g ( 〇 · 〇 1 6 4 m 〇 1 )之 6 —(三 氟基乙醯氧基丁基）-苯並噁唑酮、1 〇 〇 2甲醇及1 g 之碳酸鈉添加至裝有氮氣入口的2 5 0 2圓底瓶中。於室 溫下，將反應液攪拌1小時，然後予以蒸發，並將所得的 殘餘物納入二氯甲烷/甲醇，用含水之H C 1予以淸洗， 令其經硫酸鈉乾燥且予以蒸發，可得呈白色固體之6 -（ 4 —氯丁基）一苯並噁唑酮，m . p . 1 3 0 ΐ： — 1 3 3 °。，2 · 5 7 g ( 7 5 · 7 % )。 D ·將〇· 6 5 8 g ( 3 . 1 〇 m m ο 1 )之 6 —( 4——氯丁基）一苯並噁唑酮、〇 · 7 g ( 3 · 1 0 m m 〇 1 )之N — ( 1 -萘基）哌嗪、〇 · 3 2 8 g碳酸 鈉、2 m g碘化鈉及5 0 J異丙醇添加至裝有冷凝器及氮 氣入口的1 0 0 4圓底瓶中。將該反應液回流三天，予以 蒸發，將所得的殘餘物納入二氯甲烷中，用水予以淸洗， 令其經硫酸鈉乾燥並予以蒸發。對所得的殘餘物進行矽膠 層析，使用乙酸乙酯爲洗提劑，並將產物溶於丙酮中，用 H C 1的乙醚溶液進行沉澱析出，將所得的白色固體濾出 ’用丙酮予以淸洗且乾燥，可得6 · 7 6 g ( 4 6 . 0 % )之白色固體，m . p · 2 3 1 °C — 2 3 3 °C。 實施例1 1 i — ( 2 — ( 4 — ( 3 — ( N — （ 3 —三氟甲某·）茇甚） 吲唑基）一 _嗪基）乙基）苯並噁唑酮 將 1 ·〇 g ( 2 · 8 9 m m ο 1 )之 N — ( 3 —三氟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 520989 A7 B7 五、發明説明（欠5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基苯基）吲唑基）哌嗪、0 · 7 〇 g ( 2 · 8 9 m m 〇丨）之6 — ( 2 —漠甲基）本並螺口坐嗣、0 . 3 1 g ( 2 . 8 9 m m 〇 1 )之碳酸鈉及5 0 2甲基異丁基酮 添加至裝有冷凝器的1 2 5 2圓底瓶中’並將該混合物回 流1 8小時。將反應液冷卻且令其分溶於乙酸乙酯及水中 。分離出乙酸乙酯層，用水及飽和的氯化鈉水溶液予以淸 洗，令其經硫酸鈉乾燥，且予以蒸發至油狀物。對該油狀 物進行矽膠層析，以乙酸乙酯/二氯甲烷爲洗提劑’收集 含產物的級份且將其溶於乙醚中’用氫氯酸氣體使沉澱析 出，收集所產生的固體，可得標題化合物之氫氯酸鹽’ m.p.28CTC-282 t：，0.75g(47%)。 實施例1 2 5 -（ 2 — ( 4. —（ 1 —萘基）哌嗪基）乙基）羥吲哚 A ·將3〇.7 g ( 2 3 0 m m ο 1 )之氯化銘、 1 5 0 2二硫化碳及3 . 8 2 ( 4 8 m m ο 1 )之氯基乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯氯添加至裝有冷凝器及氮氣入口的2 5 0 J圓底瓶中。 將5 . 0 g ( 3 7 m m ο 1 )之羥吲哚逐份地添加至該攪 拌中的混合物中，歷時1 5分鐘。將反應液再攪拌1 5分 鐘，然後予以回流2小時，將反應液冷卻，將其加至冰中 ，徹底攪拌，過濾出米黃色的沉澱，用水予以淸洗且進行 乾燥，可得7 . 6 7 g ( 9 7 % )之5 -氯乙醯基—羥吲 1:1 朵。 N M R ( d，D M S 〇-d 6 ) : 3 . 4 Ο ( s，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） _ 28 _ 520989 A 7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（鉍 5 .〇 5 ( s，2 Η )，6 · 8 - 7 · 9 ( m ’ 3 Η )。 Β ·將5 .〇g ( 2 3 · 9 m m〇1 )之5 —氯乙醯 基羥吲哚及1 8 · 5 2三氟乙酸添加至裝有冷凝器及氮氣 入□的1 0 0 2圓底瓶中。在冷卻以防止放熱的條件下， 將8 · 7 U ( 5 4 · 9 m m ο 1 )之二乙基甲砂院添加 至該攪拌中的溶液中，且於室溫下’將反應液攪拌1 6小 時。然後將反應液倒入冰水中，予以攪拌且濾出米黃色固 體，用水及己烷予以淸洗，予以乾燥，可得5 一（ 2 -氯 乙基）經 d 引[I 朵，m . p . 1 6 8 °C — 1 7 〇 °C ’ 3 . 0 g (6 4 % )。 C .將 3 7 0 m g ( 1 · 6 9 m m ο 1 )之 5 — ( 2 —氯乙基）羥吲哚、4 0 0 m g ( 1 · 6 9 m m ο 1 )之 N — ( 1 —萘基）哌嗪氫氯酸鹽、2 0 0 m g ( 1 · 6 9 m m ο 1 )碳酸鈉、2 m g碘化鈉及5 0 2甲基異丁基酮 添加至裝有冷凝器及氮氣入口的5 0 2圓底瓶中。將反應 液回流2 4小時，予以冷卻、蒸發。將所得殘餘物納入乙 酸乙酯，用水及鹽水淸洗，令其經硫酸鈉乾燥且予以蒸發 。對所得殘餘物進行矽膠層析，用乙酸乙酯洗提且收集含 有產物的級份且予以蒸發至產生泡沬狀物。將該泡沬物溶 於乙醚中，用氫氯酸氣體予以處理，收集沉澱物，用乙醚 予以淸洗且予以乾燥，可得一白色固體，m · p . 3〇3 °c - 3 0 5 〇C，6 0 3 m g ( 8 4 % )。 K-AM 1 3 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- ^2〇9^9 A7 B7 i、發明説明（\Ί ( 2 - ( Λ - ( 4 - ( 2 , 1， 3 —苯並噻二唑基） 5ί1應基）乙某）—茉並噁唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A ·將 2 ·〇 g ( 1 3 · 2 m m ο 1 )之 4 —胺基一 2， 1，3 —苯並噻二唑、2.54g(13.2 1Ώ m ο 1 )之曱基氯乙胺氫氯酸鹽、4 · 1 9 g (

3 9 . 6 m m 〇 1 )之碳酸鈉、2 m g之碘化鈉及5 0 J 乙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的1 2 5 2圓底瓶中。 将反應液回流二天，予以冷卻及蒸發。將所得殘餘物納入 〜氯甲烷中，用水淸洗，令其經硫酸鈉乾燥且予以蒸發。 對所得殘餘物進行矽膠層析，以乙酸乙酯/甲醇爲洗提劑 ’並收集產物級份且予以蒸發，可得呈油狀物之4 -（ 2 ，1， 3 —苯並噻二唑基）一 N —甲基哌嗉，6 2 8 m g (2 Ο % )。N M R ( d，C D C 1 3 ): 2 . 5 ( s，3 H )，2 · 8 ( m，4 H )， 3 . 6 ( m 5 4 H ) ，6 · 8 ( m，1 H )， 7 · 5 ( m，2 H )。 B ·將 6 2 0 m g ( 2 · 6 4 m m 〇 1 )之 4 — ( 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，1， 3 —苯並噻二唑基）—N —甲基哌嗪、0.224 4 ( 2 . 6 4 m m ο 1 )之氯甲酸乙烯酯以及1 5 之二 氯乙烷添加至裝有冷凝器及氮氣入口之2 5 4圓底瓶中。 將反應液回流1 6小時，然後予以冷卻及蒸發。對所得殘 餘物進行矽膠層析，採用二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑’ 收集產物級份，可得成黃色固體之4 一 （ 2， 1，3 —苯 並噻二唑基）一 Ν —乙烯氧基羰基哌嗪，5 3 0 m g ( -30- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520989 A7 _— _ B7_______ 五、發明説明（知 6 9%)。 N M R ( d，c d C 1 3 ) : 3 · 6 ( m，4 Η ) ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · 8 ( m，4 Η ) ，4 · 4 — 5 ·〇（m，2 Η )， 6 · 6 - 7 · 6 ( m，4 Η )。 C ·將 5 3 0 m g ( 1 . 8 3 m m ο 1 )之 4 〜（2 ，1，3〜苯並噻二唑基）一 n -乙烯氧基羰基哌嗪及 2 5 2之乙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口的5 0 4圓底 瓶中，並令所得懸浮液被氫氯酸氣體所飽和。將反應液回 流2 · 7 5小時，然後予以冷卻、蒸發。用丙酮碾製所得 殘餘物，可得呈黃色固體之N — (2， 1，3 -苯並噻二 唑基）—哌嗪，m · p . 2 4 0 t： — 2 4 4 C，3 6 5 mg (62%)。 D ·將 3 6 5 m g ( 1 · 1 3 m m ο 1 )之 N -（ 2 ，1，3 -苯並噻二唑基）—哌嗪、2 7 5 m g ( 1 · 1 3 m m ο 1 )之6 — ( 2 —溴乙基）苯並噁唑酮、 3 5 9 m g ( 3 . 3 9 m m ο 1 )之碳酸鈉、2 γπ g 之碘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化鈉及4 0 2之乙醇添加至裝有冷凝器及氮氣入口之 1 2 5 2圓底瓶中。將該反應液回流二天，予以冷卻、蒸 發。將所得殘餘物納入二氯甲烷中，用水予以淸洗’令其 經硫酸鈉乾燥且予以蒸發。對所得殘餘物進行矽膠層析’ 採用乙酸乙酯/甲醇爲洗提劑，並收集產物級份，將其溶 於二氯甲烷/甲醇，然後藉由添加H C 1之乙醚溶液’使 沉澱析出，並過濾出固體，用乙醚予以淸洗且予以乾燥’ 可得 2 2 8 m g ( 4 5 % ) ，m · p . 1 6 6 °C — 1 7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 520989 A7 B7 五、發明説明（妇 奮施例1 4 R — ( 2 — ( 4 — ( 1 一萘基）哌嗪基）乙基）苯並噻唤 將 1 · 0 g ( 3 . 8 8 m m 〇 1 )之 6 - （ 2 —溴乙

基）苯並噻D坐酮、8 2 2 m g ( 3 . 8 8 in in ο 1 )之N —(1 —萘基）哌嗪、4 1 0 m g ( 3 . 8 8 m m 〇 1 )

碳酸鈉以及曱基異丁基酮添加至裝有冷凝器及氮氣入口的 1〇0 2圓底瓶中。將反應液回流2 4小時，予以冷卻、 蒸發。將殘餘物納入乙酸乙酯，用水及鹽水予以淸洗，令 其經硫酸鈉乾燥，且予以蒸發。用熱的乙酸乙酯處理所得 之固體，可得一白色固體，m · p . 1 9 8 °C — 2 2 0 °C ，5 4 〇 m g (36%) 0 實施例1 5 —(2 — ( 4 — ( 3 -苯並異噻唑基）哌嗪基）乙基） 苯並噻唑酮 將4 · 8 2 g (〇·〇2 2 m〇1 )之N — ( 3 —苯並異 噻唑基）哌嗪（依美國專利第4，4 1 1 ，9 0 1號所記 載的程序製得）、5 · 3 2 g ( 0 · 〇 2 2 m ο 1 )之6 一（2 —溴基）乙基苯並噻唑酮、2 · 3 3 g ( 0 · .0 2 2 m 〇 1 )之碳酸鈉以及5 0 2之甲基異丁基酮 添加至裝有冷凝器的1 2 5 2圓底瓶中。將該混合物回流 __________ - ---------—- ~ —----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520989 A7 ------B7___ 五、發明説明（知 1 8小時。然後將反應液冷卻且令其分溶於乙酸乙酯及水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中。分離出乙酸乙酯層，用水及飽和的氯化鈉水溶液予以 淸洗’令其經硫酸鈉乾燥且予以蒸發而得一油狀物。對該 油狀物進行矽膠層析，採用乙酸乙酯爲洗提劑，並收集產 物級份，且用乙酸乙酯/異丙醚予以碾製，可產生一白色 固體，m . ρ · 1 8 5 T： — 1 8 7 °C。 N M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 7 ( b s，1 H )， 2 · 8 ( m ’ 8 H )，3 · 6 ( m，4 H )， 6 · 9 - 8 · 〇 ( m，7 H )。 例 1 6 -(4-(1. —苯並異噻唑—3 —基）哌嗪 乙基）羥吲哚 將〇· 6 2 g ( 3 . 2 〇 m m ο 1 )之 5 — ( 2 —( 氯乙基）一羥吲哚、〇 . 7 ◦ g ( 3 · 2〇m m〇1 )之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳酸鈉、2 m g碘化鈉及3 0 2甲基異丁基酮添加至裝有 氮氣入口及冷凝器的1 2 5 d圓底瓶中。將反應液回流 4 0小時，然後予以冷卻、過濾及蒸發。對所得之殘餘物 進行矽膠層析，用乙酸乙酯洗提副產物，用4 %之在乙酸 乙酯中的甲醇（1 · 5 : 1 )洗提產物。將產物級份〔1^· 二〇 · 2 ( 5 %之在乙酸乙酯中的甲醇）〕蒸發，然後將 殘餘物納入二氯甲烷中，且藉由添加以H C 1飽和的乙醚 ，進行沉澱析出，濾出所得的固體，用乙醚予以淸洗，將 其乾燥且用丙酮予以淸洗。該以丙酮淸洗的操作係藉由以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 33 - 520989 A7 B7 五、發明説明（$1 丙酮將固體漿化，然後進行過濾而完成的。標題化合物係 以高熔點、非吸濕的固體產物形式獲得，m . P . 2 8 8 °C - 2 8 8 . 5 〇C，0 . 7 8 ( 5 9 % )。 依與製備5 -（ 2 — ( 4 -（ 1， 2 -苯並異噻唑一 3 -基）哌嗪基）乙基）-羥吲哚者相似的方式，可製得 下列化合物： 5- （2 — (4 — (1， 2 —苯並異唾D坐一 3 —基） 哌嗪基）乙基）—1 一乙基羥吲哚，2 5 %，m . P . 278 ΐ： - 279 5-(2-(4-(1, 2-苯並異噻唑一3-基） 哌嗪基）乙基）- 1 -甲基羥吲哚氫氯酸鹽半水合物， 4 2 %，m . P . 2 8 3 t： — 2 8 5 〇C，M S ( % )： 392(1)，232(10 0)，177(3 1)； C 2 2 Η 2 4 Ν 4 0 S · Η C 1 · 1/2Η2〇之元素分析： 理論値，〇6〇.33，^15.98，1^12.79;實 測値，C 6 0 . 3 7，Η 5 · 8 4，Ν 1 2 · 7 7 ; 5-(2-(4-(1, 2 —苯並異噻唑一 3 -基） 哌嗪基）乙基）- 1 一（ 3 -氯苯基）羥吲哚氫氯酸鹽水 合物，8 %，m · p . 2 2 1 °C — 2 2 3 °C ; M S ( % ) :4 88(1)，256(4)，232 ( 10 0)， 17 7 (15) ; C 2 7 Η 2 5 C 1 Ν 4 〇 S · Η C 1 · Η 2〇之元素分析： 理論値，C 5 9.6 7， Η 5 · 1 9 ，Ν 1 0 · 3 ;實測値，C 59.95 ，H 5.01，N 10.14； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :34 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 520989 A7 B7 五、發明説明（妇 2 基 C 乙 I ) 5 基 口 基水 I 半 3 鹽 I 酸 氯 噻氫 異哚 並吲 苯羥 _ 基 2 甲，二 1—| I ( 3 I , 4 3 % /—\ S Μ ,ρ τ—Η 9 2 I P 9 8 2 p 111 % o 4 物 6 〇 4 2 3 2 ο ο C 理Ν Η Ν 値 乂昍 二二口

C 6 9 3 2 1-_ 1± CO CO 1 H C C ， ， Η 1ΗΙ .1 測 S •實 IX ·， 〇 )析 2 分 4 素 (元 7 之 7 〇 1 2 6 5 基 嗪 Η 哌 2 2 Ν 2 ο 2 4 基 乙 3 基 I 3 ， -% 唑 6 噻 7 異 ， 並？ 苯问 _ 羥 2基 甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 3 啉 9 I^2 唑吲 . 噻 I Ρ 異， · 並 3 m 苯，， I 1 % 2 | ο ，烷 5 1 戊 ， (環物 _ [ 合 4 螺水 (I 半 I ) 鹽 5 2 基酸 2 ί 乙氯 I ) 氫 •， 基 嗣 Ρ 5 嗪 | . 哌， m\ly c<3 基

OC Ρ 3 9 2 5 2 3 2 I 2 c Η 军 角 分 % /(\ s Μ 2 3 4

〇 〇 2 \)/ ο 〇 /IV C Η • S〇 4 Ν )析 6 分 3 素 (元 7 之 7 〇 1 2 ， Η 2 1 / 1—_ 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 2 ， 6 2 7 c · : 1 値 1 厶昍 -1一口 理 Ν 2 2*3 ο 3(^62 . | } ， 4 6 5 基物： 嗦 合 } Η 哌水 ％ Ν % ， o 3 . 3 3 . 6 6 c H 1 値 8 測 4 3 4 m 3 半 c 7 基鹽 s 3 I 酸 M c 3 氯·’ 7 I 氫 Ρ 7 哗 喂7 1 嚷^15 ， 異羥 2 } 並基 I ο 苯甲 ρ ο I 三 5 1 2 - 2 ( ， 3 2 2 1 ， · 3 ( 3 Ρ 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -35- 520989 A7 B7 五、發明説明（幻 c Η · s 〇 4 Ν 8 2 Η 析 ΝΗ c Η C 値 測 實 分 素 元 之 〇 Η 9 ， 2 4 7 6 5

N 基 I 3 I 唑 噻 異 並 苯- 2 基 乙 .\1/ 基 嗪 '/Κ 8 一—I 物 合 水 鹽 酸 氯 氫 ¾ 羥 基 氟 9 2 Ρ 111 % % /1\ S Μ OC 3 9 2 3 2 Η 値

S 〇5 5 F 4 NC 値 測 1 Η C ’ C Η 3 ， 析 分 ; 素 ) 元 3 之 5 〇 (V 2 7 Η 7 2 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Ν

、1T 2基 (乙 一) 5 基 嗪 哌 LO \J 2 2基 (乙 . _ ) P 5 基 • 嗦 m 哌 4 7 cc 4 6 2 _% 噻 ， 異鹽 並酸 苯氯 | 氫 羥 基 氟 2 ^2 噻 ， 異鹽 並酸 苯氯 | 氫 羥 基 氯 3 % 基 基 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m C 析 ΝΗ 〇 3 % /|\ S Μ 8 4 6 5 (N 2 1 3 C 2 1 °1 Η C 値 論 彐二 理 Ν 〇 7 C Η s 〇 分 素 元 之 〇 2 Η 2 値 測

一—I c 4 Η 7 5 4 基 I 3 I 唑 噻 異 並 苯- 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -36- 520989 A7 B7 五、發明説明（知 哌嗪基）乙基）一6-氟基一3， 3-二甲基羥吲哚氫氯 酸鹽，3 5 %，m . p . 2 8 4 °C — 2 8 6 °C ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 2 3 Η 2 5 F N 4〇S · H C 1 · 1 / 2 Η 2〇之元素分析 :理論値，C 5 7 · 6 7，Η 5.89， Ν 1 1 . 7〇；實測値，C 5 8 .〇3 ， Η 5.79，Ν 11.77; 5-(2-(4-(1, 2 —苯並噻唑一 3 -基）哌 嗪基）丁基）羥吲哚半水合物，2 6 %，m · p . 1 3 1 °C — 1 3 5 °C ; M S ( % ) :4 0 6 ( 2 ) ， 2 7 〇（8 )，2 4 3 ( 6 5 ) ，2 3 2 ( 2 3 ) ，1 7 7 ( 4 5 ) ，1 6 3 ( 1 0 0 ) ； C23H26N4OS · 1/2Η〇0 之元素分析：理論値，C 6 6 . 4 8，Η 6.55, Ν 1 3 . 4 8 ;實測値，C 6 6-8 3， Η 6.30，Ν 13.08; 5-(2-(4-(1, 2 -苯並噻唑—3 —基）哌 嗪基）丁基）一 7 -氟基羥吲哚水合物，7 %，m · ρ · 1 2 6 °C - 1 2 9 °C ； M S ( % ) :424(3)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 2 3 Η 2 5 F Ν 4〇S · Η 2〇之元素分析：理論値，C 5 7 · 6 7 ，Η 5 . 8 9 ，Ν 1 1 . 7 〇；實測値， C 57.96，Η 5·62，Ν 11.47; 5-(2-(4-(1, 2 -苯並異噻唑一 3 —基） 哌嗪基）丁基）一 1 一乙基羥吲哚半水合物，2 5 %， m . p . 1 2 6 °C - 1 2 8 °C ； M S ( % ) :4 3 4 (2 )，2 9 8 ( 1 0 ) ，2 7 1 ( 5 5 ) ，2 3 2 ( 3 4 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 〇7 - 520989 A7 B7 五、發明説明（$5 ，1 了 7 ( 5 3 ) ，1 6 3 ( 1 0 0 ) •’ C 2 5 I-I 3 〇 N 4〇S · 1 / 2 Η 2〇之元素分析：理論値， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 6 7 . 6 9 ，Η 7 .〇 4 ，Ν 1 2 · 6 3 ;實測 値，C 6 7 . 9 4，Η 6 · 7 3，Ν 12.21; 5 - （ 2 — ( 4 —(萘一 1 —基）哌嗪基）乙基）— 1 一乙基羥吲哚氫氯酸鹽水合物，2 1 %，m . ρ . 3 0 0 °C ； M S ( % ) ： 399(1) ， 225 ( 96 )，1 8 2 C 3 〇），7 〇（1 〇 0 ) ; C 2 6 Ι-Ι 2 9 Ν 3 〇 • I-I C 1 · Η 2〇之元素分析：理論値，C 6 8.7 8, Η 7 . 1 0，Ν 9 · 2 6 ;實測値，C 69.09 ，Η 6 . 7 2，Ν 9.20； 5 — ( 2 — (. 4 —(.蔡一1 —基）喊嗓基）乙基）一 6 -氟基羥吲哚氫氯酸鹽，2 3 %，m · ρ · 2 8 9 t：— 2 9 1 °C ； M S ( % ) : 3 8 9 ( 1 ) ，2 3 2 ( 3 )， 2 2 5 ( 1 0 0 ) ， 182(32) ， 70(84)； C24H24FN3〇· HC 1 · 1/2CH2C 12 之元素分 析： 理論値，C 6 2 · 8 2，Η 5.60， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν 8 · 9 7 ;實測値，C 6 2 . 4 2，Η 5.82 ，Ν 8.77； 5 - （ 2 - （ 4 一（萘一 1 一基）哌嗪基）乙基）一 7 -氟基羥吲哚氫氯酸鹽，2 2 %，m . ρ · 3 0 8 t：( 分解）；M S C % ) ：3 8 9 ( 1 ) ，2 2 5 ( 1 0 0 ) ;C 2 4 Η 2 4 F Ν 3 〇· H C 1 · C Η 2 C 1 2 之元素分析： 理論値，C 58.78，Η 5.93，Ν 8.23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） :38: 520989 Α7 Β7 五、發明説明（鉍 ;實測値，C 58.82，Η 5.8〇， Ν 8.27。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 7 6 - （ 4 一 （ 2 -（ 3 -苯並異噻唑基）哌嗪基）7,甚〉 苯基）苯並嚓唑西同 將 1 . 0 3 g ( 4 m m ο 1 )之 6 — ( 2 —溴乙基） —苯並噻唑酮、〇 . 8 8 g ( 4 m m ◦ 1 )之N -苯並異 噻唑基哌嗪、0 . 8 4 g ( 8 m m ο 1 )之碳酸鈉、2 m g碘化鈉及4 0 2甲基異丁基酮添加至裝有冷凝器及氮 氣入口的1 0 0 2圓底瓶中。將反應液回流3 6小時，予 以冷卻、過濾且將濾液蒸發。對所得之殘餘物進行矽膠層 析，採用乙酸乙酯爲洗提劑，可得一油狀物，將該油狀物 納入二氯甲烷中並藉由添加被H C 1所飽和的乙醚，以進 行沉澱析出。濾出所得之固體，用乙醚予以淸洗、短暫乾 燥，用最少量的丙酮予以淸洗且予以乾燥，可得一白色固 體，m · ρ · 2 8 8 'C — 2 9 0 °C ，1 · 4 4 g ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 6.7%)。

實施例A A _依實施例1 2 A之供製備5 -（氯乙醯基）羥D引 哚的一般程序，可由適當的羥吲哚製得下列中間化合物： 5 —(氯乙醯基）一 1 一乙基羥吲哚，8 1 %， m . p . 1 5 7 °C - 1 5 9 °C ^ N M R ( C D C 1 3 )： -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 520989 A7 B7 五、發明説明（ 1 . 3 〇（t ， 3 Η ) ， 3 . 6 〇（s ， 2 Η )， 3 · 8 5 ( q，2 Η ) ，4 . 7 〇（s，2 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 . 8 5 — 8 . 1 5 ( m，2 Η ); 5 -（氯乙醯基）一 1 一甲基羥吲哚， C i i H i 〇 C 1 Ν 〇 2，9 2 %，m · ρ · 2 0 1 °C - 2 0 2 °C ； 1 一（ 3 -氯苯基）一 5 -（氯乙醯基）羥吲哚， 9 8 %，m · ρ · 1 4 3。。- 1 4 5。。， N M R ( D M S 0 - d 6 ) :3.85 (brs，2H)， 5 · 1 〇（s，2 Η ) ，6 · 8 ( d，1 Η )， 7 . 4 - 7 . 6 ( m，4 Η ) ，7 · 9 ( s + d，2 Η ) ；M S ( % ) :319(17) ，27〇（1〇〇）， 1 7 9 (4 6 )，1 7 8 ( 3 8 )； 1， 3 —二甲基一 5 —(氯乙醯基）羥吲哚，9 7 % ，m . ρ · 2 0 6 °C - 2 0 7 °C » 5 —(氯乙醯基）—螺環戊烷〔1 . 3 ’ 〕一吲哚一 2 ’ —酮，9 9 %，m · p · 2 0 3 °C — 2 0 4 t：(分解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 );N M R ( D M S 〇一d 6 ) : 2 ·〇（b r s ， 8 H ) ，4 · 9 5 ( s，2 H ) ，6 . 9 ( d，1 H ) ，7 . 8 (:d+s，2H) ，10.6(brs，lH)； 5 - （氯乙醯基）一 1， 3， 3 —三甲基羥吲哚， 8 2 %，m · ρ · 1 8 2 °C - 1 8 5 〇C， N M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 4 5 ( s，6 H )， 3 · 2 5 ( s，3 H ) ，4 · 6 5 ( s，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :4〇 _ 520989 A7 B7 五、發明説明（ 6 · 9 ( d，1 Η ) ，7 . 9 ( s，1 Η )， 8 ·〇（d，1 Η )； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -氟基一 5 -（氯乙醯基）羥吲哚，9 6 %， m . p . 1 7 8 °C - 1 8 0 °C ； N M R ( D M S Ο - d b ) :3 . 5 (. s，2 H ) ，4 · 8 ( d，2 H )， 6 · 7 - 7 . 2 ( m，2 H ) ，7 · 8 ( d，1 H )； 7 -氟基一 5 -（氯乙醯基）羥吲哚，9 1 %， m.p · 194°C— 196°C，NMR(DMS〇一d6) :3 · 6 8 ( s，2 Η ) ，5 . 1 3 ( s，2 Η )， 7.65 — 7.9 (dd，2H); 6 -氯一 5 —(氯乙醯基）羥吲哚，9 9 %， m . p . 2 〇 6 t - 2 0 7 〇C ; 5 — （氯乙醯基）一 3， 3 —二甲基一 6 —氟基羥口引 哚，8 9 %，m · P · 1 8 5 - 1 8 8 t：; 5 -（ τ 一氯丁醯基）羥吲哚，8 4 %，油狀物， MS(%):239，237 ( 55); 1 一乙基一 5 - 一氯丁醯基）羥吲哚，9 9 %， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 油狀物，N M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 2 ( t ，3 Η )， 1 . 5 - 2 · 7 ( m，5 Η )， 3 ·〇-3 · 2 ( m，2 Η )， 3 · 5 — 4 ·〇（m，3 Η )， 6·8- 7.〇（d，lH) ，7.9(s，lH)， 7 . .9 5 ( d，1 Η );以及 5 - （. τ 一氯丁釀基）一了一氯基經1:1引1:1朵，5 3 %， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 41 一 520989 A7 B7 五、發明説明（知 m · p . 1 5 6 °C - 1 6 〇 °C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例B 採用與實施例1 2 B之供製備5 - （ 2 -氯乙基）羥 吲哚者相同的程序，可製得下列化合物： 5 — ( 2 —氯乙基）—1 一乙基羥吲哚，9 3 %，m • p . 1 2 0 °_C - 1 2 2 t：; N M R ( C D C Is) : 1 . 3 0 ( t，2 H )， 3 . 5 5 ( s，2 H ) ，3 . 6 5 — 4 · 0 ( m，4 H ) ，6 . 8 — 7 · 3 ( m，3 H ); 5 — ( 2 —氯乙基）—1 —甲基羥吲哚，9 9 %， m . p . 1 2 7 °C - 1 3 0 °C ； N M R ( C D C 1 3 ) : 3 · 1 ( t，2 H )， 3 . 2 ( s，2 H ) ，3 · 5 ( s，2 H )， 3.75(t，2H) ，6.8(d，lH)， 7 . 1 5 ( s，1 H ) ，7 · 3 ( d，1 H )； 5 - （ 2 —氯乙基）一 1 一（ 3 -氯苯基）羥吲哚， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 3 %，m · p . 7 5 cC - 7 6 °C ; 5 — ( 2 —氯乙基）—1， 3 —二甲基羥吲哚，5 8 % 5 m . p . 7 3 °C - 7 5 °C i N M R ( C D C la) : 1 · 4 5 — 1 . 5 5 ( d，3 H ) ，3 ·〇 3 — 3 · 2 ( t ’ 2 H ) ’ 3 . 2 5 C s，3 H )， 3 · 3 〇一3 . 6 0 ( Q ，1 Η )， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520989 A7 B7 五、發明説明（>0 3 . 6 5 - 3 . 9 〇（t，2 Η )， 6 · 8 5 - 6 . 9 〇 C d，1 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 1 5 ( s，1 Η )， 7 · 1 5 — 7 · 3 〇（d，1 Η )； 5 一（2 -氯乙基）—螺〔環戊院一 1， 3 -口引 哚啉〕一2 ’ 一酮，9 2 %，m . ρ · 1 4 〇一1 4 2 °C ；NMR (DMSO-de) ：2.8(brs^8H)， 2 . 9 〇（t，2 H ) ，3 . 7 ( t，2 H )， 6 . 6 — 7 . 1 ( m，3 H )， 1 0 · 2 ( b r s，1 H )； 5 — （ 2 —氯乙基）一 1， 3， 3 —三甲基羥吲哚， 8 3 %，油狀物； 5 - （ 2 —氯乙基）—6 -氟基羥吲哚，6 2 %，m .p . 1 8 8 °C - 1 9 0 °C ； NMR (DMSO-de) : 3 · 0 5 ( t，2 H )， 3.5(s，2H)，3.85(t，2H)， 6 · 6 — 7 . 3 ( m，2 H ); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 — (2 —氯乙基）—7 -氟基羥吲哚，79%， m . p . 1 7 6 °C - 1 7 9 °C ； M S ( % ) :213(

5〇），18 〇（20)， 164(100) ，136C 7 6); 5 -（ 2 —氯乙基）—6 -氯基羥吲哚，9 4 %， m . p . 2 1 〇 °C 一 2 1 1 °C ; 5 — （2 —氯乙基）一 3， 3 —二甲基—6 —氟基經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 43 - 520989 A7 B7 五、發明説明（如

吲哚，C' ! 2 H i 3 C 1 F N 〇，8 4 %，m . ρ · 1 9 5 °C 一 1 9 6 t：; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 1 . 3 ( s，6 H )， 3 .〇 5 ( t，2 H ) ，3 · 7 ( t，2 H )， 6 · 6 5 ( d，1 H ) ，7 . 1 ( d，1 H )， 1 0 · 1 ( b r s，1 H ); 5 -（ 4 一氯丁基）羥吲哚，4 0 %，油狀物， N M R ( C D C Is) : 1 . 6 — 2 .〇（m，4 Η )， 2 . 6 ( m，2 Η ) ，3 . 6 ( m，4 Η )， 6 · 8 — 7 · 1 5 ( m，3 Η )， 9-05(brs，lH)； 5 - C 4 一氯丁基）一乙基羥吲哚，4 8 %，油狀物 ，NMR(CDCl3):1.25(t，3H) ， 1 . 5 — 1 . 9 5 ( m，4 Η ) ，2 · 6 ( m，2 Η )， 3.5(s，2H) ，3.55(t，2H)， 3.75 (t，2H)，3.75(q，2H)， 6 . 7 — 7 . 2 ( m，3 H );以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -（ 4 一氯丁基）一 7 -氟基羥吲哚，7 1 %， m · ρ · 1 6 8 °C — 1 7 3 °C。 -44 - 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ；297公釐） 附件2(a):第87120864號專利申請案中文說明書修正頁

Claims (1)

1. 520989 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 附件1 (a): 第87120864號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年12月6日修正 1 . 一種供治療哺乳類（包括人類）癡呆、阿耳滋海 默氏症型癡呆、運動困難、及智力發展遲緩、行爲障礙及 孤獨癖之行動徵候的藥學組成物， 該組成物包含藥學上有效量之下式所示之化合物或其 藥學上可接受之酸加成鹽類 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中， A r示苯並異噻唑基，或其氧化物或是二氧化物，彼 等各可任意經一個氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、氰基 、硝基或蔡基（其可任思經赢基、氯基、三氟甲基、甲氧^ 基、氰基或硝基所取代）所取代；或示鸣琳基；6 _翔_ - 8 -喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；苯並噻D坐基；苯並 噻二唑基；苯並三哩基；苯並噁唑基；苯並嚼D坐酮基；口弓丨 哚基；氫茚基（其任蒽經一或二個氟基所’取代）· 3〜n弓丨 唑基（其任意經1 -三氟甲基苯基所取代）；或D太哄g . η爲1或2 ;以及 X及Υ與彼所連接的苯基一同形成唼_基；2 —魏其 喹啉基；苯並噻唑基；2 -胺基苯並噻π坐其._ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，本並異嚷口坐

   520989 A8 Βδ C8 D8 々、申請專利範圍 基；吲唑基；2 -羥基吲唑基；吲哚基；螺基；羥吲哚基 (其可任意經一至三個（C i 一 C 3 )烷基或經一個氯基、 氟基或苯基所取代，該苯基可任意經一個氯基或氟基所取 代）；苯並噁唑基；2 -胺基苯並噁唑基；苯並噁唑酮基 ;2 -胺基苯並噁唑啉基；苯並噻唑酮基；苯並咪唑酮基 或苯並三唑基。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥 學組成物係用於治療癡呆。 3 ·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該癡 呆係選自：血管性癡呆、因Η I V疾病所引起的癡呆、因 頭部創傷所引起的癡呆、因巴金生氏症所引起的癡呆、因 亨丁頓氏症所引起的癡呆、因畢克氏症所引起的癡呆、因 克ί而兹非德一賈克伯症（Cr eutzfeldt-JTakob disease)所引起 的癡呆、引物質所誘發之永久性癡呆、因多重病因所引起 的癡呆及其他非特定（N 0 S )癡呆。 4 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥 學組成物係用於治療阿耳滋海默氏症型癡呆。 5 .如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該阿 耳滋海默氏症型癡呆係選自：無倂發病之早期的阿耳滋海 默氏症型癡呆、倂發有妄想症之早期的阿耳滋海默氏症型 癒呆、倂發有抑鬱情動之早期的阿耳滋海默氏症型癡呆、 未有倂發症之晚期的阿耳滋海默氏症型癡呆、倂發有妄想 症之晚期的阿耳滋海默氏症型癡呆以及倂發有抑鬱情動之 晚期的阿耳滋海默氏症型癡呆。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋϋ 520989 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥 學組成物係用於治療運動困難。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該運 動困難係選自：藥物所誘發之運動困難及神經原性型運動 困難。 8 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥 學組成物係用於治療智力發展遲緩之行動徵候。 9 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該智 力發展遲緩係選自：溫和智力發展遲緩、緩解智力發展遲 緩、嚴重智力發展遲緩、深度智力發展遲緩及嚴重性未特 定的智力發展遲緩。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 藥學組成物係用於治療行爲障礙之行動徵候。 4 i .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 藥學組成物係用於治療孤獨癖之行動徵候。 2 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中X 及γ係與彼等所連接之苯基一同形成苯並噻唑酮基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 .如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中 A r爲苯並異噻唑基且η爲1。 1 4 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中X 及γ與彼等所連接的苯基一同形成任意經氯基、氟基或苯 基所取代的羥吲哚。 1 5 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，·其中 A r爲萘基且η爲1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3 -