TW492882B - Cholinergic antagonist plaster composition - Google Patents

Description

492882 A7 B7 2096TWF/005 五、發明説明（I ) (·請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是有關於一種新的膽鹼素性拮抗劑貼劑，而且 特別是有關於一種新的膽鹼素性拮抗劑貼劑的皮膚滲透促 進劑。 東莨菪鹼（Scopolamine)是一種常見的膽鹼素性拮抗 劑（Cholinergic Antagonists)，膽鹼素性拮抗劑選擇性的 阻斷自主神經中副交感神經的毒蕈素性接受體 (Muscarinic Receptor)，此類藥物將抑制所有副交感神經 作用，除了會阻斷部份膽鹼性交感神經元如汗腺神經之 外，對其它的自主神經元均無作用，臨床的應用常作爲抗 動暈症藥（Anti-Mot ion Sickness ;俗稱暈車藥）、散瞳劑、 及產婦生產時與麻醉劑共用或是治療其它一些神經疾病。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 東莨菪鹼曾被製作成爲經皮吸收的貼片，貼於耳後給 藥，經由皮膚吸收後傳輸至目標物（Target)。由於皮膚角 質層原是一排列整齊脂溶性的保護膜，不僅可以避免體內 水份流失，也防止外界異物的侵入，因此一般藥物常會面 臨角質層障礙’並不容易經皮膚進入體液，尤其是人種皮 膚之差異，容易造成藥物滲透性之差異更大，因此必須佐 以皮膚滲透促進劑來減少人種皮膚差異性幫助藥物穿透， 此時滲透促進劑乃扮演一藥物攜帶者（Drug Carrier)的角 色。 皮膚滲透促進劑可以是一種界面活性劑 (Surfactant)，此等化合物亦常被用於各種化妝品之配方 中，以幫助主成份的傳輸或是作爲乳化劑，以增進保養或 美化皮膚的效果。此等界面活性劑的結構一端通常爲親脂 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 492882 2096TWF/005 A7 B7 五、發明説明（>) 性的長碳鏈，而另一端爲親水性的梭基（Hydroxyl group) 或胺基（Amine group)，此親水性之功能基又往往與主成份 鍵結，而形成攜帶者。這樣的化合物組成在藥物設計中亦 經常扮演一重要關係。 不同的界面活性劑對不同的藥物具有不同的皮膚滲透 能力，因此如何選擇一適當的滲透促進劑組成便成爲一重 要課題。所以，本發明針對東莨菪鹼使用不同的界面活性 劑加以比較其皮膚加強滲透的能力，以選出最佳的皮膚滲 透促進劑，並以最適當的促進滲透劑組合做濃度梯度比 較，進一步探討其具加成滲透力的特性。 因此本發明的主要目的就是在提供一種新的皮膚滲透 促進劑配方以促進膽鹼素性拮抗劑東莨菪鹼貼劑的吸收。 爲達上述之目的，本發明揭示一滲透促進劑以促進膽 鹼素性拮抗劑貼劑的皮膚吸收及滲透，其中該貼劑的配方 包括有：一壓克力感壓膠；東莨菪鹼；一滲透促進劑，其 中此滲透促進劑係由一聚乙二醇類界面活化劑衍生物與一 醯胺類界面活化劑衍生物所組成的族群得之。此外本發曰月 亦發現聚乙二醇類與醯胺類具加成的滲透效果，其加強倍 數約爲2· 2至2.8倍左右。由本發明可確知將滲透促進劑 滲加於配方中，確實能夠有效幫助東莨菪鹼貼劑的經皮穿 透效果，以達到特定之療效。 爲讓本發明之上述和其他目的、特徵、及優點能更明 顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳 細說明如下： 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492882 2Q96TWF/〇Q5_B7_ 五、發明説明（今） 圖式之簡單說明： 第1圖所示爲本發明中皮膚滲透促進劑90%月桂酸二 乙醇醯胺6%二乙醇胺與聚乙二醇-8甘油基辛酸酯對東莨菪 鹼皮膚滲透的加成作用曲線圖； 第2層所示爲本發明中在添加壓克力感壓膠2516與 10%的東莨菪鹼的組成配方，皮膚滲透促進劑90%月桂酸二 乙醇醯胺6%二乙醇胺與聚乙二醇-8甘油基辛酸酯的促進作 用曲線比較圖； 第3圖所示爲本發明中在添加壓克力感壓膠MA31與 10%的東莨菪鹼的組成配方，皮膚滲透促進劑90%月桂酸二 乙醇醯胺6%二乙醇胺與聚乙二醇-8甘油基辛酸酯的促進作 用曲線比較圖；以及 第4圖所示爲本發明中在添加壓克力感壓膠Gelva 737 與10%的東莨菪鹼的組成配方，皮膚滲透促進劑90%月桂酸 二乙醇醯胺6%二乙醇胺與聚乙二醇-8甘油基辛酸酯的促進 作用曲線比較圖。 物件標號說明： 100 :壓克力感壓膠2516與3. 5%的東莨菪鹼 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 102 :壓克力感壓膠2516、3.5%的東莨菪鹼與2,5%的 90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺 104 :壓克力感壓膠2516、3. 5%的東莫菪鹼、2· 5%的 90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與1,0%的聚乙二醇-8甘 油基辛酸酯 106 :壓克力感壓膠2516、3. 5%的東莨菪鹼、2· 5%的 __5 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492882 2096TWF/005 β? 五、發明説明（％ ) 90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與2.5%的聚乙二醇-8甘 油基辛酸酯 108 :壓克力感壓膠2516、3.5%的東莨菪鹼、2.5%的 90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與5.0%的聚乙二醇-8甘 油基辛酸酯 · 110 :壓克力感壓膠2516與10.0%的東莨菪鹼 112 :壓克力感壓膠2516、10.0%的東莨菪鹼與5%的聚 乙二醇-8甘油基辛酸酯 114:壓克力感壓膠2516、10.0%的東莨菪鹼與5%的90% 月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺 116 :壓克力感壓膠ΜΑ31與10.0%的東莨菪鹼 118 :壓克力感壓膠ΜΑ31、10.0%的東莨菪鹼與5%的聚 乙二醇-8甘油基辛酸酯 120:壓克力感壓膠ΜΑ31、10.0%的東莧菪鹼與5%的90% 月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺 122 :壓克力感壓膠Gel va 7 J7與10.0%的東莨菪鹼 124 :壓克力感壓膠Gelva 737、10.0%的東莨菪鹼與 5%的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 126 :壓克力感壓膠Gelva 737、10.0%的東莨菪鹼與 5%的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺 實施例 如第1圖所示，爲證明本配方之優良，特舉此例以證 實之。本發明所揭示之東莨菪鹼貼劑配方如下：提供一壓 克力感壓膠2516爲基劑，例如是National Starch公司提 _6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 492882 A7 2096TWF/005 β? 五、發明説明（f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 供；添加3 · 5%東莨菪鹼於此壓克力感壓膠2516中而配製成 配方P;然後再添加促進劑於此配方P之中，其中包含控制 組共五組，此五組促進劑分別爲（1)無添加；（2)添加2.5% 的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺（90% Laurie Acid Diethanolamide & 6% Diethanolamine)例如是 Rhone-Poulenc公司提供，商品名爲Alkamide LE ; (3)添加2.5% 的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與1,0%的聚乙二醇-8 甘油基辛酸酯（Poly-Ethlene Glycol Glyceryl Caprylate) 例如是Gat tefosse公司提供，商品名爲Labrasol ; (4)添 加2.5%的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與2·5%的聚乙 二醇-8甘油基辛酸酯；以及（5)添加2.5%的90%月桂酸二乙 醇醯胺6%二乙醇胺與5.0%的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯。經 以上步驟，可得到五種配方其代號分別爲？、？41^.5·'?-AL2.5-L1.0、P-AL2.5-L2.5 以及 P-AL2.5-L5.0 ;並且使用 人體皮膚代號2913的皮膚角質層樣品進行體外的皮膚滲透 試驗，所得結果以藥物累積量對時間做關係曲線’得如 第1圖所示，配方代號P者爲100、配方代號P_AL2· 5者爲 102、配方代號P-AL2.5-L1.0者爲104、配方代號1"· AL2.5-L2.5者爲106以及配方代號P-AL2.5-L5.0者爲 108 ° 如下列圖表所示，爲第1圖之促進效果比較$ 發明以八小時的皮膚滲透速率]ss( g/cm2/hr)來表示促進 劑之加成效果，含皮膚滲透促進劑90%月桂酸二 6%二乙醇胺或聚乙二醇-8甘油基辛酸酯可增強東莨菩鹼藥 .......-____2___-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 切882 2096TWF/005 A7 B7 發明説明（4) 物的皮膚滲透量，而且同時添加此兩皮膚滲透促進劑在配 方P中時，將增強皮膚滲透速率約2.2倍至2.8倍，顯示 此兩種促進劑對增強皮膚滲透速率具有加成效果。 配方代號 添加之促進劑 8小時的 J s s( g/c m2/hr) 滲透速率 (g/cm2/ hr) 促進效 果 P 115 14.1 1 P-AL2.5 2.5%Alkamide LE 171 21.2 1.5 P-AL2.5-L1.0 2.5%Alkamide LE 1.0%Labrasol 257 32.1 2.3 P-AL2.5- L2.5 2.5%Alkamide LE 2.5%Labrasol 288 36.0 2.5 P-AL2.5- L5.0 2.5%Alkamide LE 5·0%Labrasol 323 40.3 2.8 裂---- - - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hal anil f 、 —.ϋ.— ten ϋϋ ml ιϋ_ι— 、τ

Mm 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 由本發明得知，許多界面活性劑具有皮膚滲透促進效 果，可增強東莨菪鹼藥物的皮膚滲透量。其中，聚乙 類界面活性劑的衍生物包含有聚乙二醇-8甘油基辛酸 聚乙二醇-6甘油基單油酸酯（Poly-Ethyl ene Glyco 1-6 Glyceryl Mono Oleate)例如是 Gattefosse 公司提供’商 品名爲LabrafU M1944 CS。而醯胺類界面活性劑的衍 則包含有90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與90%椰孑脂 肪酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺（90% Coconut Fatty Acid I ϋ n n · 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492882 2096TWF/0Q5 _^______ 五、發明説明（7 )

Diethanolamide & 6% Diethanolamine)例如是 Rhone-Poulenc公司提供，商品名爲Alkamide SE。由以上結果得 知一結論，醯胺類與聚乙二醇類的界面活性劑具有促進東 莨菪鹼的皮膚滲透效果，所以我們將之稱爲皮膚滲透促進 劑。 在本發明之中，我們選擇不同的壓克力感壓膠對90% 月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺與聚乙二醇4甘油基辛酸酯 做皮膚的藥物通透試驗。請參照第2圖’將皮膚滲透促進 劑90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺及聚乙二醇-8甘油基 辛酸酯添加於壓克力感壓膠2516及1〇%的東莨菪鹼組成配 方中，得三個組成配方：（1)壓克力感壓膠2516與10%的東 莨菪鹼；（2)壓克力感壓膠2516、10%的東莨菪鹼與5%的聚 乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及（3)壓克力感壓膠2516、10% 的東莨菪鹼與5%的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺，並 使用人體皮膚代號2913的皮膚角質層樣品進行皮膚滲透試 驗，得到三條曲線··（1)壓克力感壓膠2516與10%的東莨菪 驗110 ; (2)壓克力感壓膠2516、10%的東萇菪驗與5%的聚 乙二醇-8甘油基辛酸酯112;以及（3)壓克力感壓膠2516、 10%的東莨菪鹼與5%的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺 114。在第2圖的結果可以觀察得知，90%月桂酸二乙醇醯 胺6%二乙醇胺的促進滲透能力比聚乙二醇甘油基辛酸酯 要更強。 請參照第3圖，將皮膚滲透促進劑90%月桂酸二乙醇醯 胺6%二乙醇胺及聚乙二醇甘油基辛酸酯添加於壓克力感 ___ 9_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐）~^^ ;---;---衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492882 2096TWF/005 〜 __;___B7 _ 五、發明説明（？） 壓膠MA31例如是Adhesive Research公司提供及10%東莨 菪鹼組成配方中，得三個組成配方··（1)壓克力感壓膠MA31 與10%的東莨菪鹼；（2)壓克力感壓膠MA31、10%的東莨菪 鹼與5%的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及（3)壓克力感壓 膠MA31、10%的東莨菪鹼與5%的90%月桂酸二乙醇醯胺6% 二乙醇胺，並使用人體皮膚代號2913的皮膚角質層樣品進 行皮膚滲透試驗，得三條曲線：（1)壓克力感壓膠MA31與 10%的東芨菪鹼116 ; (2)壓克力感壓膠MA31、10%的東莨菪 鹼與5%的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯118;以及（3)壓克力感 壓膠MA31、10%的東莨菪鹼與5%的90%月桂酸二乙醇醯胺 6%二乙醇胺120。在第3圖的結果顯示得知，90%月桂酸二 乙醇醯胺6%二乙醇胺能夠促進東莨菪鹼藥物之皮膚滲透速 率，而聚乙二醇-8甘油基辛酸酯促進皮膚滲透效果甚少。 請參照第4圖，將皮膚滲透促進劑90%月桂酸二乙醇醯 胺6%二乙醇胺及聚乙二醇-8甘油基辛酸酯分別加入壓克力 感壓膠Gelva 737例如是Monsanto公司提供及10%東莨· 鹼組成配方中，得三個組成配方：（1)壓克力感壓膠Gelva 737與10%的東莨菪鹼；（2)壓克力感壓膠Gel va 737、10% 的東莨菪鹼與5%聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及（3)壓克 力感壓膠Gelva 737、10%的東莨菪鹼與5%的90%月桂酸二 乙醇醯胺6%二乙醇胺，並使用人體皮膚代號2913的皮膚角 質層樣品進行皮膚滲透試驗，得三條曲線：（1)壓克力感壓 膠Gelva 737與10%的東莨菪鹼122 ; (2)壓克力感壓膠 Gelva 737、10%的東莨菪鹼與5%聚乙二醇-8甘油基辛酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492882 2096TWF/005 五、發明説明（1 ) 124 ;以及（3)壓克力感壓膠Gelva 737、10%的東莨菪鹼與 5%的90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺126。第4圖的結果 顯示得知，90%月桂酸二乙醇醯胺6%二乙醇胺具促進東莫蓉 鹼藥物之皮膚滲透速率，而聚乙二醇-8甘油基辛酸酯則促 進皮膚滲透效果較少，甚至降低其皮膚滲透效果。 由第2圖至第4圖中，可得知醯胺類界面活性劑的衍 生物與聚乙二醇類界面活性劑的衍生物在不同的壓克力感 壓膠配方中具有不同的皮膚滲透促進效果，但是大致上其 中醯胺類的促進效果均不錯。 雖然本發明已以一較佳實施例揭露如上，然其並非用 以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精 神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保 護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者爲準。 ----；---Γ----- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 492882 2 Ο 9 6 t \α7 f 4 . d c / Ο Ο 6 、洚州一“-.................. 第8 6 1 1 7 9 1 8號專利範圍修正本淺、 I _18^· 111,--,1¾. 1爹正曰期ί^|Τ2γΐ Ί〇- 六 .»* ν*“，-*·**‘ίίΗΉ„ίΛ’)ίίί-·ϊ····ί* **·〇· kii i··.: Ul” I 申請專利範圍 1. 一種膽驗素性拮抗劑貼劑組合物，包括 一壓克力感壓膠； 東莨菪鹼，其濃度範圍在3%〜20% ;以及 一滲透促進劑，其中該滲透促進劑係由一 醇類 界面活化劑衍生物與一醯胺類界面活化劑衍生物所組成 的族群所選出，其中該聚乙二醇類界面活化劑衍生物包括 有聚乙二醇-8甘油基辛酸酯與聚乙二醇-6甘油基單油酸 酯，其濃度範圍在1%至5%，該醯胺類界面活化劑衍生物 包括90%月桂酸二乙醇醯胺與6%二乙醇胺之混合與90%椰 子脂肪酸二乙醇醯胺與6%二乙醇胺之混合，其濃度範圍爲 2.5%至5%。 * 2.如申請專利範圍第1項所述之該膽鹼素性掊抗劑貼 劑組合物，其中東萇菪鹼的濃度在3.5%〜10%。 3. 如申請專利範圍第1項所述之該膽鹼素性拮抗劑貼 劑組合物，其中該聚乙二醇類界面活化劑衍生物的濃度爲 4. 如申請專利範圍第1項所述之該膽鹼素性拮抗劑貼 劑組合物，其中該醯胺類界面活化劑衍生物的濃度爲 2.5%。 (請先閱讀背面之注意事項再 I -11 頁) --綉- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印封 I 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)AO見格（2】〇χ 297公坌）