TW460284B - Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（i) UL·背景 業已確立各種哌啶基烷醇化合物可如美國專利第3，8 78 ’ 217 案號，4，254，129 案號及 4，285 ’ 9 5 7案號所揭示般，使用做爲抗組胺劑，抗變應性劑及 支氣管擴張藥。這些多種哌啶基烷醇化合物的數個調製物實 例乃如下所揭示β 在 J.Domet及D. Shah之美國專利第4，9 2 9，6 0 5案號中，揭示出一固態單位劑型之藥學組成物，其包含 一治療上有效置之哌啶基烷醇化合物或彼之藥學上可接受鹽 ’量在該組成物之0.1%至約6%重量比的藥學上可接受 之非離子性或陽離子性界面活性劑，及量在該組成物之2% 至約5 0 %重量比的藥學上可接受之碳酸鹽β 在美國專利第4 ，996 ，061案號中N. Webb及G. Hammer揭示出一種多次壓縮藥片形態之藥學組成物，其包 含一由可提供緩釋性治療上有效之減輕充血量的擬交感神經 藥之調製物所製得的不連續區域，及一由可提供急釋性治療 上有效之抗組胺量的哌啶基烷醇之不同調製物所製得的不連 續區域，以及視需要地，一治療上有效之減輕充血量的擬交 感神經藥。 這些成果乃集中在增進各種哌啶基烷醇化合物的生物有 效度，以便增加彼等之治療效率。本發明係關於藥學組成物 及固態單位劑型之藥學組成物|其中哌啶基烷醇化合物，或 彼之藥學上可接受之鹽係與惰性成份組合在—起。 本紙張尺Α通用中國圉家揉芈（CNS > Α4規格< 210X297公釐） --------— 裝------訂------ (請先聞*t面之：λί*意事項再填寫本頁) -4 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 460284 A7 B7 五、發明説明（2) 月摘述 本發明係提供一種固態單位劑型之藥學組成物’彼包含

I a)—治療上有效量之哌啶基烷醇化合物或彼之藥學上 可接受之鹽；及 b )至少一個惰性成份。 本發明進一步係提供一種由濕式顆粒製粒法所製備之藥 學組成物，該方法包括，製備濕顆粒，其中係將如下式之化 合物：

(其中X係表示範圍從約零至5的數）及彼之個各光學異構 物，稀釋劑及崩解劑與一黏合劑溶液混合；篩選該濕顆粒； 以及乾燥該濕顆粒》再者，本發明係提供了將上述之乾顆粒 與潤滑劑組合一起。本發明進一步係提供了將上述之最終混 合物壓製成藥片。 發明說明 如本文中所用，、哌啶基烷醇化合物^>及、彼之藥學上 本紙張尺度適用中國國家樣芈（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------「装------訂------ (請免閲讀背面之法意事項再填寫本頁) λ4 6 Ο 284 Α7 Β7五、發明説明（3) 可接受之鹽I —詞係表示那些在美國專利第3 ，8 7 8，2 17 案號，4，254，129 案號及 4，285，957 案號（每一專利之揭示內容將併入本文供參考）中所揭示之 由化學式（I) ，（II)及（III)所說明之化合物。 除此之外，1995年2月28申請之USSN 08/ 3 9 5，9 5 2 案號，標題爲''Pharmaceutical Composition Piperidinoalkanol Compounds' 的專利 申請案也將併 入本文供參考。 化學式（I )之哌啶基烷酵化合物係那些相對應於下列 化學式者：

----------&------1Τ------^ (請洗閲靖-ί面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫟準局貝工消費合作杜印製 (CH2)n—CH—Z 化學式（I ) 其中1^表示氫或羥基；112表示氫；或者1^及1^2可一 起形成那些攜帶111及尺2之碳原子間的第二鍵；η表示從1 至3之正整數；Ζ表示瞎嗯基，苯基或經取代苯基，其中那 些在該經取代苯基上之取代基可在該未經取代苯環之鄰位、 間位或對位處連接，並且係選自鹵素原子，1至4個碳原子 之直鏈或支鏈低碳烷基，二（低碳）烷胺基’或者選自吡咯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 297公釐） \d 6 0284 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 烷基，哌啶基，嗎啉代，或N_ (低碳）烷基哌嗪基之飽和 單環系雜環：或者是彼之藥學上可接受之酸加成鹽。 化學式（I I )之哌啶基烷醇化合物係那些相對應於下 列化學式者：

ch3

I c——r3

I ch3 化學式（I I ) 其中111表示氫或羥基；112表示氫；或者1^1及112可一起形 成那些攜帶R1&R2之碳原子間的第二鍵：m表示1至5之 整數：R3表示—CH3或—CH2OH :每—A及B表示氫 或羥基；但條件是當R3表示—CH3時，至少一個A或B爲 氫且A或B中之一是非氬的：以及彼之藥學上可接受之鹽及 各個藥學組成物。 化學武（I I I )之哌啶基烷醇化合物係那些相對應於 下列化學式者： 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4洗格（2丨〇><297公釐） n I HH ^ n n n n .f n I . ^ t - (請洗閲讀戈面之注$項再填寫本頁) Λ 6 〇2β4 Α7 Β7 五、發明説明（5)

I ----------裝-- - {請先閣讀贫¢1之¾意事項再填寫本頁) 化學式（I I I ) 其中尺：表示氫或羥基；R2表示氫；或者只1及1^2可一起瑕 成那些攜帶只1及112之碳原子間的第二鍵；m表示1M5之 整數；R4表本一C O2H或一 C 02 —院基，其中該院基部 份具有1至6個碳原子，且可爲直鏈或支鏈：每一 A及B表 示氫或羥基；但條件是至少一個A或B爲氫：以及彼之藥學 上可接受之鹽及各個光學異構物。 更佳地*如下式（I I I a)之4 —〔4 —〔4~ (羥 基二苯基甲基）一1 一哌啶基〕—1 一羥丁基〕一α，_α — 二甲基苯醋酸氫氯化物 本紙悵尺度適用中國國家嫖準（CNS)M規格（210 χ 297公釐） 訂 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) A7 B7

化學式（I I I a ) (其中X表示範圍從零至5之數），及彼之各個光學異構物 係較佳的哌啶基烷醇化合物。化合物4一〔4一〔4 —(經 基二苯基-甲基）-1-哌啶基〕-1—羥丁基〕--α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物（其中X表示零）或化學式（ I I I a )中之任一個則是最佳的哌啶基烷醇化合物。 再者，如下式（I I lb)之4_〔4 —〔4一（羥基 二苯基甲基）一1—哌啶基〕一1-羥丁基]—α，α —二 甲基苯醋酸的自由態鹼 ---------1¾------tT------A 一 ( (請先閲讀潸面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2 i Ο X 297公釐） -9 - a κ 0 28 4 A7 B7 .五、發明説明（7)

化學式（I I I b ) (其中X表示範圍從零至5之數），彼之各個光學異構物也 是較佳的哌啶基烷醇化合物。 進一步可涵蓋於化學式（III) , (1113)及（ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裂 (請冼閲讀赀面之注意事項再填寫本頁)

I I I b )之哌啶基烷醇化合物者有多晶形，假同晶及無定' 形型態，及彼等之混合物*更特定言之，多晶型之無水4 -〔4-〔4一（羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕一 1 一羥 丁基〕，α —二甲基苯醋酸氫氯化物在本文中係命名爲 型態I及型態I I I »型態I多晶型之無水4 —〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一1_哌啶基〕—1—羥丁基〕一 α ，α -二甲基苯醋酸氫氯化物經鑑定具有下列特徵：可見熔 點（毛細管）在約1 9 6-2 0 1°C範圍內；經微分掃描熱 量法測量之以外插開始的熔化吸熱值在1 9 5 — 1 9 9 °C範 圍內；以及X_射線粉末繞射圖樣基本上係如表I所示，其 中XRPD圚樣是使用裝備著C oX —射線管源之粉末式繞 射計測量•試樣是用Co 仄£11輻射來照射’而XRPD 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4Θ0^84 Λ7 __Β7 五、發明説明（〇 數據則從5至5 5° 2 Θ來收集（由於較佳的方向之故，強 度可能會徹底改變）》 表1 D-空間，埃 強度叫/ I % 11.8 30 7. 3 30 6.3 65 5. 9 35 5.0 45 4,8 100 4.4 45 3.9 60 3. 8 75 3. 7 30 (請先閱讀背，面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ；e〇284 ' at Β7 五、發明説明（9) 型態1 ί I多晶型之無水4-〔4 —〔4 —(羥基二苯 基甲基）——1 一哌啶基〕-1—羥丁基〕二甲基 苯醋酸氫氯化物經鑑定具有下列特徵：可見熔點（毛細管） 在約1 6 6〜1 7 1°C範圍內；寬吸熱值在約9 0°C下，經 微分掃描熱量法測量之以外插開始的熔化吸熱值約1 6 :X -射線粉末繞射圖樣基本上是顯示於表2，其中 XRPD圖樣是使用裝備者Co X-射線管源之繞射計測 量。試樣是以Co Και輻射照射，而XRPD數量係從 5至5 5 2 Θ來收集（強度可能會徹底改變，此乃因爲較 佳的方向之故）β ( (請先閱资步，面之士意事項再填寫本1·) 、言 y 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ Α7 Β7 五、發明说明（10) 表2 D-空間，埃 強度，I/Ι。，％ 9. 0 95 4. 9 100 4. 8 35 4.6 25 4.5 25 3. 7 25 4¾ (請先閲讀背&之汰意事項再填寫本頁) -5 r v ·;''

I 經濟部中央梯隼局貝工消費合作社印裝 再者，假同晶型之水合4_〔 4_〔 4一（羥基二苯基 甲基）一1 一呢陡基〕—1—趣丁基〕—α ’ —二甲基苯 醋酸氫氯化物在本文中是命名爲型態I I及型態I V。型態 I I假同晶型之水合4 一〔4 一〔4_ (羥基二苯基甲基） —1—哌啶基〕—1_羥丁基〕-α ，α —二甲基苯醋酸氫 氯化物經鑑定具有下列特徵：可見熔點（毛細管）在約 1 0 0 — 1 0 5°C範圍內：大的寬吸熱值在約1 0 0°C以下 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ，σ -1〇 *Λ f) 、 Α7 ___Β7 五、發明説明（11) ’而經微分掃描熱量法測量之以外插開始的小吸熱峰（約2 焦耳/克）在約-1 2 4 — 1 2 6°C範圍內：X —射線粉末繞 射圖樣基本上係顯示於表3，其中XRPD圖樣是使用裝備 有C ο X-射線管源之粉末繞射計測量*試樣是用C 〇 Και輻射照射，而xrpd數據係從5至55。 2®來收 集（由於較佳方向之故，強度可能會徹底改變）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 表3 f D -空間，埃 強度，1/1。，％ 7.8 45 6.4 44 5.2 85 4.9 60 4.7 80 4.4 55 4.2 50 4.1 60 3.7 75 3.6 60 3.5 50 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨Ο X 297公釐） 14 - Αβ〇2β^ Α7 ____Β7 五、發明説明（l2) 型態IV假同晶型之水合4_〔4 —〔4 一（羥基二苯 基甲基）一1 一哌啶基〕一1一羥丁基〕一 α * α —二甲基 苯醋酸氫氯化物經鑑定具有下列特徵：可見熔點（毛細管） 在約1 1 3 ~ 1 1 8°C範圍內；兩個寬的重叠吸熱值在約1 0 0°C以下，及經微分掃描熱量法測量的以外插開始的額外 吸熱值係約1 4 6 °C，而X —射線粉末繞射圖樣基本上係示 於表4，其中XRPD圖樣是使用裝備著C ο X —射線管 源之粉末繞射計測量。試樣是用C 〇 1(^1輻射照射，而 又只？0數據係從5至5 5° 2®來收集（由於較佳方向之 故，強度可能會徹底改變）》 HT 先 鬩. 讀， 背 注 意 事 項 再 ! 本 頁 經濟部中央標率局員工消费合作社印«. 本紙張尺度逍用中鬮困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 15 i ψ. /i 6 〇 2 8 4 a? B7 五、發明説明（θ) 表4 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 D -空間，埃 強度，I / I。，％ 10.4 60 7. 0 45 6.4 50 5. 3 100 5. 2 55 4.3 75 4.1 50 4. 0 4 5 3.8 60 3.5 55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n nn fl^—^— at nn — TJ ml HI ^il^i ^^^^1 J 0¾ 、vs 本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS ) A4規格（210 X Μ?公兔) ：_ - ..... ..痛'' Ίί — 6 0284 V A7 ------^__ 五、發明説明（14) (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 涵蓋於本發明範圍內者有假同晶型及多晶型之水合及無 水自由態鹼4 一〔4 一〔4一（羥基二苯基甲基）—1 一哌 陡基〕一 1—羥丁基〕-α，α —二甲基苯醋酸。此自由態 鹼之4 —〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）-1—哌啶基〕 —1—羥丁基〕α —二甲基苯醋酸可利用熟諳此藝者 已知之技巧及步驟而輕易製備。舉例之，可將4 -〔4 一〔 4—(羥基二苯基甲基）-1—哌啶基〕一1—羥丁基〕一 α —二甲基苯醋酸之氫氯化物鹽溶解於甲醇中，再用1 當量之水性碳酸氫鈉處理。攪拌約5至3 0分鐘之後，經由 過濾法收集白色固體，以水清洗，並風乾以提供自由態鹼之 4 一〔4 —〔4—(羥基二苯基甲基）—1-哌啶基〕—1 —_羥丁基〕一α，α_二甲基苯醋酸的二水合物。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 本文中所稱之具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基的 解說性實例有甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正一 丁基' 異丁基、及第三•丁基。本文中所稱之具有1至6個碳原子 之直鏈或支鏈烷基的解說性實例爲甲基、乙基、正-丙基、 異丙基、正—丁基、異丁基、及第三•丁基、正—戊基、環 戊基、正-己基及環己基。本文中所稱之具有1至4個碳原 子之低碳烷氧基的解說性實例是甲氧碁、乙氧基、丙氧基、 正_ 丁氧基、異丁氧基、第二•丁氧基及第三一 丁氧基' 。 ，鹵基* 、、鹵素^:或"鹵化物^ 一詞係表示氟，氯，溴或 碘原子。 、藥學上可接受之鹽#一詞係表示那些化學式（I) ’ (II) ，（I I I)及（I I I a)之鹽類，且其在以劑 本紙張尺度逋用中國國家揉率（cns)八4规i(ii〇x297公釐> _ 17 _~ A 6 0234 A7 B7 五、發明説明（is) 量規定投藥以達成所需效果時實質上是無毒的，同時並不會 獨自地擁有顯著的薬理學活性》涵蓋於此一用語範圍內之鹽 類有合適無機酸或有機酸之藥學上可接受之酸加成鹽。舉例 之’合適之無機酸有氫氯酸’氫溴酸，硫酸及磷酸。合適之 有機酸包括羧酸類如醋酸，丙酸’乙醇酸，乳酸，丙酮酸， 丙二酸，丁二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸’檸檬酸，環己 基（代）一磺醯胺酸，抗坯血酸，馬來酸，羥基馬來酸，二 羥基馬來酸，苯甲酸，苯基醋酸’ 4 —胺基苯甲酸，4 -羥 基苯甲酸，氨茴酸，肉桂酸，水楊酸，4 一胺基水楊酸，2 —苯氧基苯甲酸，2 -乙醯氧苯甲酸及扁桃酸，磺酸類如甲 磺酸，乙磺酸及羥基乙磺酸。除此之外，藥學上可接受 之鹽也包括化學式（I) ，（II) ’ （111)及（ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 {免先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I a )與無機鹸或有機鹼所形成之鹽類，例如，那些與 鹸金屬如鈉、鉀及鋰，鹼土金屬 如鈣及鎂，I I IA族之 輕金羼如鋁，有機胺如一級，二級或三級胺，像環己胺，乙 胺*吡啶，甲胺基乙醇及哌嗪之鹽類。這些鹽類可藉由熟諳 此藝者慣用之方法製備，舉例之，可藉用一適當之酸或鹼處 理化學式（I)，（II)，（III)或（Ilia)之 化合物而製備。此類鹽類可以水合或幾乎無水形態存在。 本文中所用之化學式I I I 一詞將表示爲化學式 I，I I，I I I * I I I a 及 I I I b - 本文中所用之4共沸混合物'一詞诨表示二或多個物質 之液體混合物，其表現得像單一物質，以致於藉由部份蒸發 液髖所產生之蒸氣具有和該液體相同的組成物。此定沸點混 _____1 i_________ 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} _ 18 _ ,4 ,〇2B4 A7 _____B7 五、發明説明（ie) 合物與具有相同物質之其他混合物比較時展現出最大或最小 的沸點β (C先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 本文中所用之'共沸蒸餾^ 一詞係表示一種蒸餾形式， 其中係將一物質加入於欲被分離之混合物中，以便形成具有 原混合物中一或多個組份之共沸混合物。該依此形成之共沸 混合物將具有不同於原混合物之沸點。本文中所用之''共沸 蒸餾< 也可表示共蒸餾。 本文中所用之、使水最少之再結晶法* —詞係表示一種 再結晶法，其中無水溶劑對基質水合之比例係爲了使存在之 水的百分比變得最小*藉此，可誘導該基質之無水型態沉澱 〇 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 本文中所用之水性再結晶法〃一詞係表示那些1 )將 —固態物質溶於足以引起溶解作用之體積置的水或水/有機 溶劑混合物中，再藉由蒸發溶劑來回收該固態物質；2 )用 不足以引起溶解之最少量的水或水/有機溶劑混合物來處理 一固態固物，加熱至溶解，並冷卻之以誘導出結晶；或是3 )將一固態物質溶解於足可引起溶解作用之體積量的水或水 /有機溶劑混合物中*然後再將溶劑部份蒸發掉以形成可誘 導結晶之飽和溶液的方法。 本文中所用之％結晶煮解法# 一詞是表示可用不足以引 起溶解作用之最少量的水或水/有機溶劑混合物來處理一固 態物質，並在常溫下加熱或攪拌直到所需要之轉換發生爲止 的方法。 本文中所用之t抗溶劑〃一詞係表示對該在討論之物質 ___丨 I____ 本紙張尺度適用t困國家標準（CNS>A4规格< 210X297公簸> _ 19二邊/ 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 Λ6〇^84 Α7 Β7五、發明説明（π) 而言屬不良溶劑，當其被加入該物質之溶液中會使該物質沉 澱析出。 本文中所用之'合適溫度^ 一詞係表示足以引起溶解作 用且一旦加入抗溶劑或藉由共沸蒸餾除去潛溶劑時足以允許 該所需物質沉澱之溫度。 Α微粉化^ 一詞係表示可使哌啶基烷醇化合物或彼等之 藥學上可接受鹽的粒子表面積增加至大於約1. Om2/g 的方法。 該等未接受微粉化之化學式（I)到（I I lb)之哌 啶基烷醇化合物具有小於約1. 〇m2/g的粒子表面積。 本發明之藥學組成物係以固態單位劑型經口服方式投藥 。固態單位劑型之實例有藥片、包衣葉片、散劑、糖衣藥丸 、硬質或軟質明膠膠嚢及其類似物。本發明之較佳的固態單 位劑型爲膠襄，藥片及其類似物。最佳的固態單位劑型爲藥 片。單位劑量係爲可個別投藥之藥學組成物的量。本發明之 藥學組成物可用做爲抗組胺劑，抗變應性劑，及支氣管擴張 藥，並可用於奪麻疹之治療。 本文中所用之a病患，一詞係表示溫血動物，例如需要 抗組胺劑，抗變應性劑，支氣管擴張藥或需要治療奪麻瘆之 哺乳動物。需明瞭的是人類，鼷鼠，鼠都涵蓋於i病患〃一 詞的範圍內。 治療上有效量可由負貴之診斷醫師（如熟諳此藝者）藉 使用已知技巧及藉由觀察在類似狀況下所得之結果而輕易決 定出。在決定治療上有效置或劑置時，負實之診斷醤師將考 ί__ί i .__ 本紙張尺度適用中國8家橾率（CNS > A4规格（210X297公I > ΟΛ {貧先閲讀背面之注意事項再填寫本页} 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1S) 慮若干因素，其包括但並受限於：哺乳動物之物種；大小， $齡’及全身健康；個別病患之反應；欲投藥之特定化合物 ;投藥模式；欲投藥之製劑的生物有效度特徵；所選擇之劑 蜃^攝生法；隨附之醫藥的使用：及其他相關的狀況。 化學式（I)到（I I la)之哌啶基烷醇化合物的治 療上有效量係指根據單次或多次劑量攝生法以口服投藥時可 產生所需要之治療反應（亦即抗組胺，抗變應性、支氣管擴 張效果，或是蓴麻疹減少或消去）的量*化學式（I )到（ 1 1 I b )之哌啶基烷醇化合物的治療上有效量可在每劑量 約〇. 0 1毫克每公斤體重（mg/kg)至約2 0 (mg/ kg)的寬廣範圍內變化》較佳的是可提供每單位劑量約5毫 克至約360毫克化學式（I)到（I I lb)之哌啶基烷 醇化合物的藥學組成物，而以那些可提供每單位劑量約4 0 毫克至約2 4 0毫克者最佳。 根據本發明，化學式（I )到（I I I b )之哌啶基烷 醇化合物經微粉化後，具有大於約1. 0m2/g之粒子表 面積。微粉化後之較佳的粒子表面積是約2至1 0m2/g ，微粉化後最佳的粒子表面積是2至6 m2/g，而化學式 (I )到（I I I b)之呃啶基烷醇化合物微粉化後最佳的 粒子表面積係約2至4 m 2/ g。 化學式（I)到（I I lb)之哌啶基烷醇化合物可經 由熟諳此者而輕易製備’舉列之’可利用美國專利第3，8 78，217 案號，4，25 4，129 案號及 4，285 ，957案號，1993年10月28日公告之國際申請案 | I___ 本紙張尺度逋用中戡國家橾準(CNS ) A4規格（210X297公釐） I J * 裝 I I I I I 訂 I 《^, *- (贫先鬩讀▼背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l9) 案號 PCT/US93/02103 ’W093/2115 6案號，及1 9 9 5年1月5日公告之國際申請案案號 PCT/US94/05982 - W0 95/00480 案號中所揭示之技巧及步驟’且彼等將併入本文供參考。 化學式（I I I)，及（I I la)之哌啶基烷醇化合 物的無水、藥學上可接受之酸加成鹽可藉使相對應之化學式 (I I I)及（I I I a)哌啶基烷醇化合物的水合，藥學 上可接受之酸加成鹽接受共沸蒸餾而製備。 舉例之，首先係將適當之化學式（I I I )及（ I ϊ I a )哌啶基烷醇化合物的水合，藥學上可接受之酸加 成鹽溶於足以引起溶解作用之體積量的合適溶劑或溶劑混合 物中。此類溶劑之實例有水，Ci - C5烷醇如甲醇、乙醇及 其類似物；酮類溶劑如丙酮•甲基乙基酮及其類似物；脂肪 族酯類溶劑如醋酸乙酯，醋酸甲酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯， 醋酸異丙酯及其類似物*以及這些溶劑之水性混合物，如丙 酮/水|甲基乙基酮/水，水/丙酮及水/丙酮/醋酸乙酯 。然後，將額外量之用來影響溶解作用的相同溶劑或第二個 合適之無水抗溶劑加入此溶液中，然後加熱至沸點（此沸點 乃適於共沸地除去水及其他低沸點組份）。用於共沸蒸痼之 合適的無水抗溶劑有酮類溶劑如丙酮，甲基乙基酮及其類似 物；脂肪族酯類溶劑如醋酸乙酯，醋酸甲酯，甲酸甲酯，甲 酸乙酯》醋酸異丙酯及其類似物；c5_ce脂肪族溶劑如戊 烷，己烷及其類似物；脂肪族睛如乙睛；.以及這些溶劑之混 合物如丙酮/醋酸乙酯及其類似物*水與溶劑之共沸混合物 I__L_|___ 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐）〇〇 一 LL 一 -----------^ -裝------訂-----i {贫先閱洗背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印簟 /v e>Q 0 at _B7_ 五、發明説明（2〇) 係藉由蒸餾至溫度改變才被除去，此舉即顯示共沸混合物已 全部除去。冷卻混合物，並經由簡單過濾法從反應區域中回 收相對應之化學式（I I I)及（I I I a)哌啶基烷醇化 合物的無水·藥學上可接受之酸加成鹽》 除此之外，化學式（I I I)及（I I la)哌啶基烷 醇化合物之無水，藥學上可接受之酸加成鹽也可藉使相對應 之化學式（I I I)及（I I la)哌啶基烷醇化合物的水 合，藥學上可接受之酸加成鹽進行使水最少之再結法而製備 〇 舉例說明之，可將適當之化學式（I I I)及（ I I I a )哌啶基烷醇化合物的水合，藥學上可接受之酸加 成鹽溶解於足以引起溶解作用之體積量的合適無水溶劑或溶 劑混合物中，並加熱至回流。此類溶劑之實例有水，Ci 一 C5烷醇如甲醇，乙醇及其類似物；酮類溶劑如丙酮、甲基 乙基酮及其類似物；脂肪族酯類溶劑如醋酸乙酯，醋酸甲酯 ，甲酸甲酯，甲酸乙酯，醋酸異丙酯及其類似物；以及這些 溶劑之水性混合物，如丙酮/水，甲基乙基酮/水，水/丙 酮及水/丙酮/醋酸乙酯。然後，再將額外量之用來影響溶 解作用的相同溶劑或第二個合適之無水抗溶劑以足可引發該 化學式（I I I)及（I I I a)之哌啶基烷醇化合物的無 水，藥學上可接受之酸加成鹽沉澱的量加入。舉例之，合適 之無水抗溶劑有酮類溶劑如丙酮’甲基乙基酮及其類似物； 脂肪族酯類溶劑如醋酸乙酯’醋酸甲酯’甲酸甲酯’甲酸乙 醋，醋酸異丙酯及其類似物；酮類溶劑及脂肪族酯類溶劑之 ___! I . _：_， .__ 本紙張尺皮速用中國國家揉準< CMS ) A4规格:($；〇Χ297公釐） (贫先閱#背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_

-，-IT 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印* π〆 五、發明説明（21) 混合物如丙酮/醋酸乙酯及其類似物；c5 - c8脂肪族溶劑 如戊烷，己烷及其類似物；脂肪族睛如乙睛，以及這些溶劑 之混合物如丙酮/醋酸乙酯及其類似物，以及水與酮類溶劑 之混合物如丙酸/水及其類似物；及水，酮類溶劑及脂肪族 酯類溶劑之混合物如丙酮/水/醋酸乙酯。冷卻此反應混合 物，並以簡單過濾法從反應區域中回收相對應之化學式（ I I I )及（I I I a)哌啶基烷醇化合物的無水，藥學上 可接受之酸加成鹽* 多晶型之無水4 一（4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕一1_羥丁基〕一α，α -二甲基苯醋酸氫氯 化物（型態I及III)可藉由如下所詳述之多種方法製備

铟Μ I I I至玴熊I 舉例之，無水之4_〔 4 —〔 4 一（羥基二苯基甲基） 一1一哌啶基〕—1-羥丁基〕一α，α —二甲基苯醋酸氫 氯化物（型態I )可藉使無水之4 —〔4 一〔4一（羥基二 苯基甲基）一1 一呢陡基〕一1—經丁基〕一α，二甲 基苯醋酸氫氯化物（型態I I I )進行如上所述之結晶煮解 法而製備*

玴鮪I I至型態I I I 除此之外，無水之4_〔4 —〔4_(羥基二苯基甲基 )_1 一哌啶基〕一1_羥丁基〕一 α，α—二甲基苯醋酸 _；_I f .___ 本紙張尺A逋用中國國家揉率（CNS ) 〇产297公酱> _ .::¾鱗涔 I ^ -裝 訂 { ^ (#先鬩束背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（22) (V先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫氯化物（型態I I I〕可藉使水合之4 —〔4 一〔4_ ( 趣基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕_1 一羥丁基〕，α —二甲基苯醋酸氫氯化物（型態〗I)進行如上所述的使水 最少之再結晶法而製備。

型熊I I辛0態I 再者，無水之4 —〔4 —〔4_ (羥基二苯基甲基）一 1—哌啶基〕—1—羥丁基〕，α —二甲基苯醋酸氫氯 化物（型態I )可藉使水合之4 一〔4 一〔4 —(羥基二苯 基甲基）-1-哌啶基〕一 1_羥丁基〕一α，α -二甲基 苯醋酸氫氯化物（型態II)進行如上述的使水最少之再結 晶法或藉使之進行共沸蒸餾而製備。

型態I V革型餾I 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 再者，無水之4 —〔4一〔4一（羥基二苯基甲基）— 1—哌啶基〕一1_羥丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯 化物（型態I )可藉使水合之4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯 基甲基）—1—呢淀基〕—1_經丁基〕一 α，α —二甲基 苯醋酸氫氯化物（型態IV)進行如上文所說明所使水最少 之再結晶法或共沸蒸餾而製備。 型態（III)及（Ilia)哌啶基烷醇化合物之水 合，藥學上可接受之酸加成鹽可由如下式（I V)之相對應 化合物製備 本紙張尺度逋用中a國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公瘦） *- 1 1 A7 B7 460284 五、發明説明（23)

其中111表示氫或羥基；R2表示氫；或者尺1及尺2可一起形 成那些攜帶R it及R 2之碳原子間的第二鍵；m係從1至5之 整數：R4表示—C 02烷基*其中該烷基部份具有1至6個 碳原子且可爲直鏈或支鏈；每一 A及B表示氫或羥基，但條 件是至少一個A或B爲氫：其係在範圍從約0°C至溶劑回流 溫度之溫度下並於合適^劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正_丁 醇，彼等之混合物或鹸性溶液中，藉使用適當還原劑，如氫 硼化鈉，氫硼化鉀，氰基氫硼化鈉，或氫硼化四甲基銨使化 學式（I V)之相對應化合物進行還原反應而製備，而反應 時間可在約1 / 2小時至8小時內變化。待用合適酸如氫氯 酸來中止反應並酸化後，即可藉由結晶法或過濾法從反應區 域中回收化學式（I I I)及（I I la)之水合，藥學上 可接受之酸加成鹽· 再者，化學式（I I I)及（I I la)之哌啶基烷醇 化合物之水合，藥學上可接受之酸加成鹽也可藉使相對應之 本纸張尺度逍用中困國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I.--------^ -裝------訂-----f (諫先閱ft-背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印装 _ 26 _ A7 4 6 0 284 B7 五、發明説明（24) 化學式（I I I)及（I I la)之無水，藥學上可接受之 酸加成鹽進行水性再結晶法而從相對應之化學式（I I I ) (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) ，（I I I a)及（I 1 lb)的無水，藥學上可接受之酸 加成鹽中製備。 舉例之，可用不足以引起溶解作用之最小量的水或合適 之水/有機溶劑混合物來處理適當之化學式（I)及（II )哌啶基烷醇化合物的無水，藥學上可接受之酸加成鹽，並 加熱至回流《冷卻反應混合物，再經由過濾法從反應區域中 回收相對應之化學式（I I I )及（I I I a)呃啶基烷醇 化合物之水合，藥學上可接受的酸加成鹽。除此之外，也可 用足以引起溶解作用之體積量的水或合適的水/有機溶劑混 合物處理適當的化學式（I I I)及（I I I a)哌啶基烷 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裝 醇化合物之無水，藥學上可接受之酸加成鹽，再將水或水/ 有機溶劑部份蒸發或全部蒸發至會引起化學式（I I I )及 (I I I a )哌啶基烷醇化合物之水合，藥學上可接受之酸 加成鹽結晶析出的置。供用於上述結晶法所用之合適溶劑有 水，丙酮/水，乙醇/水，甲基乙基酮/水性甲醇，甲基乙 基酮/水，及其類似物。 假同晶型之水合4一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基） —1—哌啶基〕一1—羥丁基〕一a，at —二甲基苯醋酸氫 氯化物（型態II及IV)可藉由如下詳述之多種方法來製 備。

乙酯/酾革铟態I I __I_ί____ 本纸張尺度逋用中國國家搮準（CNS > Α4規格（210X297公釐） _ Δ {- 460284 A7 B7 五、發明説明（绅 如上述關於從化學式（I V)且其中R 3表示一 COO 烷基之相對應化合物中一般性製備化學式（I I 1 )哌啶基 烷醇化合物之水合，藥學上可接受之酸加成鹽般，水合之4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）-1—哌啶基〕一 1 — 羥丁基〕一 a，a —二甲基苯醋酸氫氯化物（型態I V)可 從4 —〔4 一〔4—(經基二苯基甲基）一 1_呢陡基〕一 1 一氧代丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸乙醋，氫氯化物或 自由態鹼中製得，並且在一 2 0°C至5 0°C之溫度範圍下於 1分鐘至4 5分鐘內快速加入水，即可沉澱出水合之4 —〔 4 一〔4—(羥基二苯基甲基）一1 一哌啶基〕一1—羥丁 基〕一α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物（型態I I )。

乙酯/酮至型態I V 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上述關於從化學式（I V)且其中R3表示一COO 烷基之相對應化合物中以一般性製備化學式（I I I )哌啶 基烷醇化合物之水合薬學上可接受之酸加成鹽般，水合之4 —〔4 一〔4—(羥基二苯基甲基）一1-哌啶基〕一1-羥丁基〕一 or，二甲基苯醋酸氫氯化物（型態I V)也 可從4 —〔4 一〔4—(羥基二苯基甲基）—1-哌啶基〕 一 1 一羥丁基〕一α，α —二甲基苯醋酸乙酯，氫氯化物或 自由態鹸中製得，在0°C至5 0°C下緩慢添加水使達約3 0 分鐘至2 0小時之久，且視需要地放入晶種，以便沉澱出水 合之4 一〔4 —〔4—(羥基二苯基甲基）—1—哌啶基〕 一 1—羥丁基〕一 α * 二甲基苯醋酸氫氣化物（型態 __I_|___ 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS } Α4规格（210X297公釐）〇〇 ά> — ΖΒ - 460284 A7 ____B7 _ 五、發明説明（26) IV)。

型態I辛邸熊II 水合之4 —〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）-1—呃 啶基〕一1—羥丁基〕—α，α_二甲基苯醋酸氫氯化物（ 型態I I )可藉使水合之4 一〔4一〔4 一（羥基二苯基甲 基）一1 一哌啶基〕—1 一羥丁基〕—α，α —二甲基苯醋 酸氫氯化物（型態I I )進行如上定義之水性再結晶法，而 從無水之4 一〔4 —〔4一（羥基二苯基甲基）一1 一哌啶 基〕_1—羥丁基〕—α ’ α 一二甲基苯醋酸氫氯化物（型 態I )中製備。 本發明中所用之起始物質對熟諳此藝者而言皆已商品化 =舉例之，如揭示於198 1年3月3日之美國專利第4， 254，129案號中之4 一 [4 一〔4—(羥基二苯基甲 基）—1 —呢陡基一 1—氧代丁基〕，α —二甲基苯醋 酸乙酯，氫氯化物。 經濟部中央標準局貝Μ消费合作社印製 (請先閱t背面之注意事項再填寫本頁) 具有所需之粒子表面積的化學式（I)到（I I lb) 哌啶基烷醇化合物之製備可由熟諳此藝者輕鬆地進行》舉例 說明之，粒子表面積可藉由Jet Mill(Jet-〇-Mizer®, Fluid Energy Processing and Equipment Company, Hatf i e-ld.Pennsyl vania)研磨機來研磨該等哌啶基烷醇化合物而增 加。類似的研磨機，例如 * Micro-Jet(Fluid Energy Processing and Equ i pment Company)及 Sturtevant Mi cron i z-6ΐΓ(8ΐύι··Ιβν&ιιΐ，Β〇5ΐο·π,ΜΑ)也可使用。使用 Jet Mill研磨機 _I I _：_ 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS > X 297公釐）_ 2 9 _ 460284 A7 ____ B7 五、發明説明（27) 時*於研磨室內使用壓縮空氣可使呢啶基烷醇化合物粒子加 速。哌啶基烷醇化合物之粒子表面積可藉由粒子對粒子的碰 撞而增加。研磨機係設計成粒子可從研磨室中退出，並於收 集容器內收集。細粒子也可在過濾袋內收集到。欲研磨之哌 啶基烷醇化合物之粒子表面積是受到壓縮空氣的壓力及流入 研磨機內之哌啶基烷醇化合物的進量而影響。欲增加之粒子 表面積也可在熟諳此藝者所決定之條件下藉由控制哌啶基烷 醇化合物之結晶作用而達成。 化學式（I)到（I I lb)之哌啶基烷醇化合物的粒 子表面積可經由熟諳此藝者快速地測量。舉例之，表面積可 藉由 BET 方法（參閱 s. Brunauer，P.H_Zmmet 及 E.Teller 之 J. Amer.Chem.Soc.，LQ_期（1938年）第 3 0 9 - 3 1 9 頁） 測量。氣體吸附儀器，如Quantasorb®氣體吸附系統（Qu- antachrome Corp.公司，Syosset，NY 11791)則可用來進行 利用氮吸附作用之多點分析法。 本文中所用之'惰性成份'一詞係表示那些在藥學科學 此項技藝中已熟知之治療上惰性成份，其可單獨使用或以各 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 種組合物使用，舉例之，可包括黏合劑，稀釋劑，潤滑劑| 滑動劑（gli dan ts)，增甜劑，崩解劑，著色劑，調味劑， 抗氧化劑，增溶劑，包衣劑及其類似物，這些惰性成份乃揭 示於 T h e U n i t e d S t a t e s P h a r m a c 〇 p e i a, X X I I，1 9 9 0 年，（1 9 8 9年 The United States Pharmacopeial Convent ion, Inc. 公司），第1 8 57 - 1 85 9年，其將併入本文供參考。舉 例說明之，下列各惰性成份可單獨使用或以各種組合方式使 __:_[_ 夺外張尺度逋用中南困家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐> _ _ 4602&4 匕8在. A7 ________B7_ 五、發明説明（28) 用：黏合劑如明膠，聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)，預膠凝 化澱粉吡咯烷酮，包括甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙 基甲基纖維素（HPMC)，羥丙基纖維素（HPC)之纖 維素衍生物，蔗糖及其類似物；稀釋劑如碳酸鈣•乳糖，澱 粉，微晶纖維素，及其類似物；潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸 鈣•硬脂酸鋅，硬脂酸，滑石，氫化植物油及其類似物；滑 動劑如二氧化矽，滑石及其類似物；崩解劑如藻酸，甲基丙 烯酸DVB，交聯之PVP，微晶繊維素，柯斯卡麥羅素鈉 (c r o s c a r m e 1 1 〇 s e s 〇 d i u ra )，柯斯波菲酮（c r o s ρ 〇 v i d ο η ) ，波拉歸寧鉀（p ο 1 a c r i 11 i η p o t a s s i u m )澱粉經乙酸鈉* 澱粉*預膠凝化澱粉及其類似者；較佳之崩解劑有柯斯卡麥 羅素鈉•澱粉，預膠凝化澱粉及澱粉羥乙酸鈉，而以柯斯卡 麥羅素鈉爲最佳之崩解劑；增甜劑：著色劑：調味劑：抗氧 化劑；以及其類似物*上述之惰性成份可以高至約9 5%總 組成物重置之量存在。_ 合適之惰性成份組合物包含其量各爲約2 0%至8 5% 經濟部中央標率局貝工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) ，5%至約50%，1%至約15%»0. 05%至約3% 5%至約5 0%，及1 %至約1 5%的微晶纖維素，預膠凝 化澱粉，明膠，硬脂酸鎂，碳酸鈣及澱粉羥乙酸鈉。較佳的 惰性成份組合物係其置各爲約2 0%至約8 5%，5%至約 50%，5%至約 50%，0. 05%至約 3%，及 1% 至 約1 5%之微晶纖維素，預膠凝化澱粉，碳酸鈣，硬脂酸鎂 ，及澱粉羥乙酸鈉。另一較佳之情性成份組合物包含：其量 各爲約20%至約85%，5%至約50%，〇· 〇5至約 I________ 本紙張尺度適用中國S家揲準（CNS > A4说格公釐> _ _ j〇284 A7 ________B7_______ 五、發明説明（29) 3%，1%至約1 0%之微晶纖維素，預膠凝化澱粉，硬脂 酸鎂’及柯斯卡麥羅素鈉。最佳的惰性成份組合物是其量各 爲約1%至約10%’ 20%至約85%，20%至約 85%’1%至約30%，及1%至約15%之柯斯卡麥羅 素鈉微晶纖維素，乳糖’預膠凝化澱粉，及明膠。特別最佳 之情性成份組合物係其量各爲約1 %至約1 0%，2 0%至 約85%，20%至約85%，1%至約30%，1%至約 15%’及0· 05%至約3%之柯斯卡麥羅素鈉，微晶纖 維素，乳糖，預膠凝化澱粉，明膠及硬脂酸鎂。表5中之登 入編號1到7係提供了可利用來製備藥片或膠囊劑型之各個 惰性成份的最佳量： m I ^ ϋ 11 n ^ 一-^ 呼 I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210Χ·297公釐） -32 4 6 0284 A7 B7 五、發明説明（0) 表5惰栓成份之較佳量 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 較佳 組合物 #1 (%) #2 (%) #3 (%) #4 (¾) #5 (%) #6 (¾) #7 (¾) 柯斯卡麥 羅素鈉 4.8 4.8 (4.6) 一 — 4.8 6 — 微晶纖維 素 33.8 33.7 (32.4) 34.9 (33.5) 36.5 (35.1) 25.7 33.3 21.1 乳糖 33.8 33.7 (32.4) — — 25.7 — — 預膠凝化 澱粉 9.6 9.6 (9.2) 29.4 (28.3) 31.0 (29.8) 9.6 30 30 明膠 3.5 3.5 (3.4) 3.3 (3.1) — 3.5 —一 — 硬脂酸鎂 一一 0.5 (0.5) 0.5 (0.5) 0.5 (0.5) 0. 75 0.75 0. 75 碳酸鈣 — 一 15.6 (15.0) 15.6 (15.0) — —™ 15.6 澱粉羥乙 酸鈉 —一 — 5.6 (5.4) 5‘6 (5.4) — — 10.0 本紙張尺度逋用中國國家揉牟（CNS > A4規格|;210Χ297公釐） ---------f 1 裝------訂------¢ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 4 β 0284 Α7 ___________Β7_ 五、發明説明（31) 上表5之各登入係表示組成物的重量百分比》登入編號 #2 ，#3及#4括弧中之登入係表示使藥片包衣後組成物 的重量百分比。熟諳此藝者須明瞭的是，上述惰性成份組合 物須與所選擇的化學式（I)到（I I lb)之哌啶基烷醇 化合物，如4 一〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）一1-哌 啶基〕一 1—羥丁基〕二甲基苯醋酸氫氯化物或 多晶型，假同晶型，或彼等之混合物組合，然後再利用藥學 科學技藝中所熟知之技巧製成所選擇之固態劑型，例如膠囊 或藥片》 一般而言，本發明之固態劑型可利用下列步驟調製成膠 襄形式： 利用熟諳此藝者已知之技巧及步驟，將所需之惰性成份 與化學式（I)到（I I lb)之呃啶基烷醇化合物摻合一 起。舉例之，可將微晶纖維素*乳糖，預膠凝化澱粉及化學 式（I)到（I I lb)之哌啶基烷醇化合物，如具有粒子 表面積大於約lm2/g之4一〔4 —〔4 —(羥基二苯基 甲基）一1 一哌啶基〕_1 一羥丁基〕，α —二甲基苯 醋酸氫氯化物摻合在一起，。將明膠水溶液加入並使之混合成 粉末摻合物。然後|將所得之濕顆粒乾燥並研磨成均一大小 。接著，將柯斯卡麥羅素鈉加入於已研磨之顆粒中並摻合物 好使產生最終之顆粒。然後，在熟諳此藝者已知之慣用條件 下將此顆粒填裝入硬質明膠內。 一般而言，本發明之固態單位劑型可使用下列步驟而調 製成藥片形式： • i __________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規《^2ώΧ297公釐）_ : . :讀* '..C. ---------f I裝------訂-----,J- { f先閱1#.背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 0 284 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（犯） 藉使用熟諳此藝者已知之技巧及步驟，將所需要.之惰性 成份與化學式（I )到（I I I b)之哌啶基烷醇化合物摻 合在一起。舉例之，可將微晶纖維素*乳糖，預膠凝化澱粉 ，及化學式（I )到（I I I b )之哌啶基烷醇化合物，例 如具有粒子表面積大於約1. 0m2/g之4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕一 1_羥丁基〕—α ，α -二甲基苯醋酸氫氯化物，或多晶型，假同晶型或彼等 之混合物摻合在一起a加入明膠水溶液，再使之混合成粉末 摻合物。然後，乾燥該所得之濕顆粒，並研磨成均一尺寸。 接著•將柯斯卡麥羅素鈉及硬脂酸鎂加入於研磨好之顆粒中 ，並摻合之使製造出最終顆粒*然後|在如熟諳藝者已知之 慣用條件下將此顆粒壓縮成藥片。藉由藥學科學此項技藝中 已知且常用之標準成份及步驟來包衣該經壓縮之藥片。 在另一額外之一般步驟中，可將微晶纖維素，預膠凝化 澱粉，一部份的柯斯卡麥羅素鈉，及化學式（I )到（ I I I b)之哌啶基烷醇化合物，如4 —〔4一〔4 -(羥 基二苯基甲基）_1一呃啶基〕-1-羥丁基〕一α，α — 二甲基苯醋酸氫氯化物摻合在一起。加入水並混合成粉末摻 合物"然後，乾燥該所得之濕顆粒，並研磨式均一尺寸。將 額外之微晶纖維素及柯斯卡麥羅素鈉加入於該顆粒中並摻合 之》最後，將硬脂酸鎂加入於此混合物中並摻合好以製造最 終顆粒。接著，在熟諳此藝者已知之慣用條件下將此顆粒壓 縮成藥片。利用薬學科學此項技藝中已知且常用之標準成份 及步驟來包衣該經壓縮之藥片。 另一實施例則涵蓋了摻 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐）_ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 0284 A7 B7 _____五、發明説明（33) 入微晶纖維素，預膠凝化澱粉，碳酸鈣，部份澱粉羥基乙酸 鈉'及化學式（I )到 之化合物，例如4_〔4_〔4 —(經基 甲基）一 1—哌啶基〕一 1—羥丁基〕—α ’ α —二 I b 醋酸氫氯 並與之混 磨成均一 鈉一起摻 顆粒》接 成藥片。 步驟來包 上述 化物或多晶塑，假同晶型或彼等之混合物， 合成粉末摻合物。然後，乾燥該所得之濕顆 尺寸。將額外之微晶纖維素與剩餘之澱粉羥 入》使所得之混合物與硬脂鎂摻合以便製造 著，在熟諳此藝者已知之慣用條件下將此顆 利用藥學科學此項技藝中已知且常用之標準 衣該經壓縮之藥片。 之步驟也可用來製備固態單位劑型*其中化 I)到（I I lb)之哌啶基烷醇化合物，例如4_ 羥基二苯基甲基）一 1—哌啶基〕一1 一羥 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 〔4 -( -a ' a 等之混合 對表 藥片）， 一二甲基苯醋酸氫氯化物或多晶型，假同晶 物，具有小於約1 m2/g之粒子表面積。 5中登入編號1到4而言（其中固態單位劑 在約3 7 °C溫度下及根據U S Ρ儀器2測量 二苯基 甲基苯 加入水 粒並研 基乙酸 最終之 粒壓縮 成份及 學式（ 〔4 — 丁基〕 型或彼 型是爲 時（如

United states Pharmacopeia,23,U.S.Pbarmacopeial Con -vention，Inc.， Rockville，MD，20852(1995年），第 1791—1793頁所揭示，其將併入本文供參考）約 50rpm下，下式化合物； 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規^^0X297公釐）I % 請- 先 閲. 背 Si 之_ 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 Α7 Β7 五、發明説明（3$

»HCI >XH20 ch3 I C—C02H (會先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 (其中X表示範圍在約0至5之數）及彼之個別光學異構物 係以不小於7 5%的量溶解於水中達4 5分鐘。 對表5中登入編號5到7而言（其中固態單位劑型是爲 藥片），在約37 °C溫度下及根據USP儀器2測量時（如 United states Pharmacopeia,23,U.S.Pharmacopeial Con-v e n t i ο n，I π c ，R o c k v i 1 1 e, M D, 2 0 8 5 2 ( 1 9 9 5 年），第 1 79 1 - 1 79 3頁所掲示，其將併入本文供參考）約 5〇rpm下，下式化合物：

經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 (其中X表示範圍在約〇至5之數）及彼之個別光學異構物 係以不小於7 5 %的童溶解於〇 . 〇 〇 1 N水性氫氯酸中達 | ''-；·-·- 1本錄歧適用中國困家揉準（CNS)A4«^^<2974^^7 - " ： .馨卜. .驟： 4 6 0284 A7 __ B7五、發明説明（3S) 4 5分鐘。 須明瞭的是，下列實施例只是解說性且絕不意圖限制本 發明之範圍。試劑及起始物質對熟諳此藝者而言都已商品化 。如本文所用者，下列之詞具有其指定意義： 表示每克平方公尺，且係用做爲粒子表面積之測量；'kg# 表示公斤：〃表示克；、ιηπι〇β，表示毫莫耳；， m芡，表示2毫升；'"bp’表示沸點：表示熔點 :，°C"表示攝氏度數；表示華氏度數；，mmHg ，表示毫米汞；表示微升；以及表示微克 請- 先 閲 讀.. 背 面 i 事 項 再 填 % 本 頁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例1 供用於口服投藥之2 0毫克明膠膠襄 在一混合器內將3 2.4 1^具有約2-41112/2粒子 表面積之4 —〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一哌啶 基〕一1—羥丁基〕一α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物， 7 6 . 1 kg微晶纖維素，7 6 . 1 kg乳糖’及2 6 . 1 kg預 膠凝化澱粉摻合達5分鐘。將7. 9 kg明膠於5 5 . 0 kg純 水之溶液（其係藉將明膠加入於水中，並邊混合地加熱此分 散液直至獲得明膠溶液而製備）加入於此混合物中，並且持 續混合直到良好顆粒形成。將顆粒通過一0. 375英吋篩 網並在6 0 °C下乾燥直至濕度含量小於3. 0%爲止，此濕 度含置係藉在1 2 5°C下由 Computrac濕度平衡法來測量 •研磨此乾燥之顆粒使通過0. 0 6 5英吋篩網•將 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4说格( 210X297公釐）_ 38 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 .:-1¾ Α7 Β7 五、發明説明（3今 10. 8 kg柯斯卡麥羅素鈉加入於此顆粒中並混合達約 1 0分鐘β將此顆粒填裝入尺寸爲3之硬質明膠膠囊內，使 填裝重量爲每粒膠襄138. 9mg。如下表6所示，此步 驟可產生約1 ，620，000粒具有該組成物之膠囊。 表6 20mg明膠膠蠹之組成物 成 份 量m g /膠囊 組成物重量％ 呢陡基院醇 化合物1 20.0 14.4 微晶纖維素 47. 0 33.8 乳糖 .47.0 33. 8 預膠凝化澱粉 13.3 9. 6 柯斯卡麥羅素鈉· 6.7 4. 8 明膠 4.9 3. 5 --------J—裝------訂-----ΐ·^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 具有約2 — 4m2/g·粒子表面積之4 —〔 4 —〔 4 一（羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕—1—羥丁基〕—α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A41l格（210X297公釐）_ 39 _ Α7 Β7 五、發明説明（抑 ，α—二甲基苯醋酸氫氯化物。 窨施例2 供用於口服投藥之3 Omg膠嚢 在一摻合機中將144. Og具有粒子表面積約2—4 m 2/ g之4一〔4 —〔4 —(經基二苯基甲基）—1—呢 啶基〕一1 一羥丁基〕—a，a —二甲基苯醋酸氫氯化物， 338. 5g微晶纖維素，338. 5g乳糖，及 96. 〇g預膠凝化澱粉組合摻合好。將35. Og明膠於 2 8 6. lg純水之溶液（其係藉由將明膠加入於水中，再 加熱並混合此分散液直到獲得明膠溶液爲止）加入於此粉末 摻合物中，並持續混合直至形成良好的顆粒爲止。若需要的 話，將顆粒通過一篩網並乾燥之。研磨此乾燥之顆粒。在接 合機內將48. Og柯斯卡麥羅素鈉加入於此經研磨之顆粒 中並摻合好。將完成之釋粒填裝入尺寸爲1之硬質明膠膠囊 內直到所需要重量。此步驟可產生4 8 0 1粒膠囊，如下表 7所示，每一粒具有總填裝重量爲208. 3mg的組成物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- -1Τ. 經濟部中央梯準局員工消费合作社印裝 本紙張尺度適用t國国家榡準（CNS ) A4規格（210X297公 ☆ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 46〇^β4 Α7 Β7 五、發明説明（3今 表7 . 3 0 m g明藤膠逸之紺成物 成 份 量m g /膠囊 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物* 30.0 14.4 微晶纖維素 70. 5 33.8 乳糖 70. 5 33.8 預膠凝化澱粉 20.0 9. 6 明膠 7.3 3.5 柯斯卡麥羅素鈉 10.0 4.8 本具有粒子表面積約2-4m2/g之4一〔4_〔 一（羥基二苯基甲塞）-1—哌啶基〕一1 一羥丁基]一 ，α —二甲基苯醋酸氫氯化物。 實施例3 供用於口服投藥之3 Omg膠囊 在一摻合機中將144.lg具有粒子表面積約2— 本紙張尺度適用中國圉家揉率（CNS) A4規格（2丨0X297公釐）_ 41 _ ---------f i------iT-----( i---------------- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 4 α 4 4 6 0284 A7 ___B7_ 五、發明説明（㈣ <先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m2/g之4 —〔4 -〔4 -(羥基二苯基甲基）一1_哌 啶基〕—1_羥丁基〕，α —二甲基苯醋酸氫氯化物， 338. 5g微晶纖維素，338. 5g乳糖，及96. 0 g預膠凝化澱粉組合摻合好。將35.lg明膠於 2 8 6. 2 g純水之溶液（其係藉由將明膠加入於水中，再 加熱並混合此分散液直到獲得明膠溶液爲止）加入於此粉末 摻合物中，並持續混合直至形成良好的顆粒爲止。若需要的 話，將顆粒通過一篩網並乾燥之。研磨此乾燥之顆粒。在摻 合機內將48. Og柯斯卡麥羅素鈉加入於此經研磨之顆粒 中並摻合好。將完成之顆粒填裝入尺寸爲1之硬質明膠膠囊 內直到所需要重量。此步驟可產生4 8 0 2粒膠嚢，如下表 8所示，每一粒具有總填裝重量爲2 0 9. 3mg的組成物 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS > A4規格(210 X 297公釐）_ 42 A7 五、發明説明（4。） 表8 30mg明膠膠赛之組成物 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 成 份 量m g /膠囊 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物 30. 0 14. 3 微晶纖維素 70. 5 33. 7 乳糖 70.5 33. 7 預膠凝化澱粉 20. 0 9.6 明膠 7. 3 3. 5 柯斯卡麥羅素鈉 10.0 4. 8 硬脂酸鎂 1.0 0.5 I-------^ _裝------訂-----{,^. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4^ ^ A7 B7 五 '發明説明（4$ * 具有粒子表面積約2 — 4m2/g之4_〔 4_〔 .4一（羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕—1_羥丁基〕 ’ α_二甲基苯醋酸氫氯化物。 實施例4 供用於口服投藥之4 Omg明膠膠襄 在一混合器內中將32. 4g具有粒子表面稹約2- 4m2/g之4_〔4 一〔4一（羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶基〕一 1—羥丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯 化物，76.lg微晶繅維素，76.lg乳糖，及21 .6 kg預膠凝化澱粉組合好並摻合5分鐘*將7 . 9g明 膠於5 5. Og純水之溶液（其係藉由將明膠加入於水中 ，再加熱並混合此分散液直到獲得明膠溶液爲止）加入於 此混合物中*並持續混合直至形成良好的顆粒爲止· 將此顆粒通過一 0、3 7 5英吋篩網並在6 0°C下乾 燥直至濕度含量小於3. 0%爲止•此濕度含量係藉在 經濟部中央標隼局爲工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 5 °C下由Computrac濕度平衡法來測量》研磨此乾 燥之顆粒並使通過0. 065英时篩網。將10. 8 kg柯 斯卡麥羅素鈉加入於此顆粒中並混合達約1 0分鐘。將此 顆粒填裝入尺寸爲1之硬質明膠膠嚢內直至總填裝重量爲 每粒膠襄277. 8 mg顆粒。如下表9所示，此步驟可 產生810，000粒，具有該組成物之膠襄。 本紙張纽適用中爾藺轉率（巧）八4脸（210X297公釐）匕f

c；〇2^A A7

7 B 五、發明説明（叫 表9 . 4 0 m g明膠膠蠹之細成物 成 份 量m g /膠囊 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物* 40. 0 14. 4 微晶纖維素 94. 0 33.8 乳糖 94. 0 33.8 預膠凝化澱粉 26.6 9.6 柯斯卡麥羅素鈉 13.3 4. 8 明膠 9. 8 3. 5 ----------{ 1裝------訂-----f 炎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 * 具有粒子表面積約2 — 4m2/g之4 —〔4一〔 4 —(羥基二苯基申基）—1 一哌畦基〕一1 一羥丁基〕 二甲基苯醋酸氫氯化物。 實施例5 供用於口服投藥之6 Omg明膨膠襄 在一混合器內，將3 2 . 4 g具有粒子表面稹約2 — 本纸張尺度速用中圉國家標率（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 45 - A60284 A7 _______B7_ 五、發明説明（罇 4m2/g之4 —〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一1 —哌啶基〕一 1 一羥丁基〕—α，α —二甲基苯醋酸氫氯 化物’76. lg微晶纖維素，76. lg乳糖，及 2 1 6g預膠凝化澱粉組合好並摻合達5分鐘。將 7 9g明膠於55. Og純水之溶液（其係藉由將明膠 加入於水中，再加熱並混合此分散液直到獲得明膠溶液爲 止）加入於此混合物中，並持續混合直至形成良好的顆粒 爲止。 將此顆粒通過一 0. 3 7 5英吋篩網並在6 0 °C下乾 燥直至濕度含量小於3. 0%爲止，此濕度含量係藉在 1 2 5 °C下由Computrac濕度平衡法來測量。研磨此乾 燥之顆粒並使通過0. 065英吋篩網》將10. 8 kg柯 斯卡麥羅素鈉加入於此顆粒中並混合達約1 0分鐘。將此 顆粒填裝入尺寸爲0之硬質明膠膠嚢內直至總填裝重量爲 每粒膠袠416. 7mg顆粒。如下表10所示，此步驟 可產生540，000粒，具有該組成物之膠囊》 —i n In n 丨 I I— I 訂— I I— 々· - -• r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 經濟部中央揉準扃貝工消费合作社印装 麟 率 標 家 國 國 I占—一用 一公 -7 29 X ο1¾ β C Α4

Λ 6 2 ο 6 A 五、發明説明（〇 表10 60mg明膠膠產之組成物 成 份 量m g /膠囊 組成物重量％ 呃啶基烷醇 化合物# 60.0 14.4 微晶纖維素 141.0 33.8 乳糖 141.0 33.8 預膠凝化澱粉 40. 0 9. 6 柯斯卡麥羅素鈉 20.0 4.8 明膠 14. 7 3.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經潦部中央樣準局—工消费合作社印聚 *具有粒子表面積約2_4m2/g之4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲塞）一 1—哌啶基〕一1_羥丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物。 實施例6 供用於口服投藥之3 Omg藥片 在一混合器中，將144.lg具有粒子表面積約2 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 47 6 經濟部中央橾準扃貝工消費合作社印裝 A7 ______B7_五、發明説明（4珍 _4m2/g之4 —〔4一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—呢啶基〕—1 一羥丁基〕—α，α -二甲基苯醋酸氫 氯化物’338. 5g微晶纖維素，338. 5g乳糖， 及9 6 . 〇 g預膠凝化澱粉組合好並摻合5分鐘。將 35. lg明膠於286. 2g純水之溶液（其係藉由將 明膠加入於水中’再加熱並混合此分散液直到獲得明膠溶 液爲止）加入於此粉末摻摻合物中，並持續混合直至形成 良好的顆粒爲止*若需要的話，將顆粒通過一篩網並乾燥 之。研磨此乾燥之顆粒。並在摻合機內加入48. Og柯 斯卡麥羅素鈉。然後，將4. 8g硬脂酸鎂加入於該摻合 機內並進一步摻合。將此完成之顆粒壓縮成藥片。將這些 藥片放置於一塗覆盤內，再用30.3叾（^3(11^¥8-18027-A( Colorcon，West Point PA)於 1 3 8 0 g 水之 分散液及 1 0 6 g Opadry YS-1-19016( Colorcon， West Pint PA)於1 2 1 . 9 g水之分散液來包衣這些藥 片。如下表11所示，此步驟可產生4802顆藥片，每 一顆具有總重量爲217. 8mg的該組成物》表11中 括弧內的百分比係表示包衣該藥片後該組成物的重量百分 比。 ---------r -裝------訂-----(< (#先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本纸浪尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐〉_ ζΐβ〇^871 五、發明説明（以） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表1 1 3 (1藥片之鉬成物 成 份 量m g /藥片 組成物重量％ 呃啶基烷醇 化合物* 30. 0 14.3(13.8) 微晶纖維素 70. 5 33.7(32.4) 乳糖 70. 5 33.7(32.4) 預膠凝化澱粉 20.0 9.6(9.2) 柯斯卡麥羅素鈉 10. 0 4.8(4.6) 明膠 7.3 3.5(3.4) 硬脂酸鎂 1. 0 0.5(0.5) Opadry YS-1-18027-A 6.3 --(2.9) Opadry YS-1-19016 2.2 --(1.0) I--------f 1 裝------訂-----ί^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標半（QNS ) Α4规格（210X 297公釐> _

C C 經濟部中央橾準局®;工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4?) *具有粒子表面積約2 — 4m2/g之〔4_〔4 一（羥基 —本基甲基）一 1—哌陡基〕—1—經丁基〕—α，α — 二甲基苯醋酸氫氯化物。 實施例7 供用於口服投藥之30mg藥片 在一摻合機中，將149. 9g具有粒子表面積約2 -4m2/g之4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—哌啶基〕一1 一羥丁基〕，α —二甲基苯醋酸氫 氯化物’214，2g微晶纖維素，218. 7g碳酸鈣 ’及411. 6g預膠凝化澱粉組合摻合好。將45. 5 g明膠於4 0 0. 〇g純水之溶液（其係藉由將明膠加入 於水中，再加熱並混合此分散液直到獲得明膠溶液爲止） 加入於此粉末摻合物中，並持續混合直至形成良好的顆粒 爲止6若需要的話，將顆粒通過一篩網並乾燥之。篩選剩 餘之微晶織維素，並於摻合機內將274.lg微晶纖維 素與78. 3g澱粉羥基乙酸鈉加入於該乾燥之顆粒中。 篩選硬脂酸鎂，並將7. 5g硬脂酸鎂加入於此摻合物中 ，再進一步摻合》蔣完成好之顆粒_縮成藥片。 將這些藥片放置於一塗覆盤內|再用42*02.(^-adry YS-18027-A(Colorcon，West Point ΡΑ)於 1 9 1 · 0 g水之分散液及14.5£(^3打7丫8-1-19016( Colorcon，fest Pint PA)於 1 6 6 8 g 水之分 散液來包衣這些薬片•如下表u.所示，此步驟可產生 本紙張尺度逋用中國困家棣车（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）::二<丨5^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· -丁 -9 “.- A7 B7 五、發明説明（叫 49 9 9顆藥片，每一顆具有總重量爲29 1 · 3mg的 該組成物。表12 中括弧內的百分比係表示包衣該藥片後 該組成物的重量百分比。 ——1 n . 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中®國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公孝）〜 Α7 Β7 五、發明説明（吖） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 表12 ,SOmg藥片之組成物 成 份 . 量m g /藥片 組成物重量％ 呢陡基院醇 化合物* 30. 0 10.7(10.3) 微晶纖維素 97. 7 34.9(33.5) 碳酸鈣 43. 7 15.6(15.0) 預膠凝化澱粉 82. 3 29.4(28.3) 明朦 9. 1 3.3(3.1) 澱粉羥基乙酸鈉 15.7 5.6(5.4) 硬脂酸鎂 1.5 0.5(0.5) Opadry YS-1- 8.4 --(2.9) 18027-A Opadry YS-1-19016 2. 9 --(1.0) f — 訂 -· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國因家揉準（CNS ) A4現格（210X297公釐）^5之 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 以 A7 __B7五、發明説明（5ft *具有粒子表面積約2 — 4m2/g之〔4一〔 4 一（羥基 二苯基甲基）—1 一哌啶基〕一 1-羥丁基〕—α，α — 二甲基苯醋酸氫氯化物。 眚施例8 供用於口服投藥之3 Omg藥片 在一摻合機中將149. 9g具有粒子表面積約2— 4m2/g之4_〔4 —〔4 -(羥基二苯基甲基）一1 -呢陡基〕—1—羥丁基〕—α，α —二甲基苯醋酸氫氯 化物’214. 2g微晶纖維素.，218. 7g碳酸鈣， 及434. 3g預膠凝化澱粉組合摻合好•將460. 0 g純水加入於此粉末摻合物內，並使之摻合到形成良好的 顆粒爲止。若需要的該，使此顆粒通過一篩網並乾燥之·» 篩選剩餘之微晶纖維素，並於摻合機內將296. 8g微 晶纖維素與78. 3g澱粉羥基乙酸鈉加入於該乾燥之顆 粒中。篩選硬脂酸鎂，並將7. 5g硬脂酸鎂加入於此摻 合物中，再進一步摻合。將完成好之顆粒壓縮成藥片。將 這些藥片放置於一塗覆盤內，再用42. 0g OpadryYS -1 8 0 2 7 - A ( C ο 1 o r c ο η，W e s t P 〇 i n t P A )於 1 9 1 · 3 g 水 之分散液及 1 4 . 5 g 0 p a d r y Y S - 1 - 1 9 0 1 6 ( C o 1 o r c o n， West Point PA)於1 6 6 . 8 g水之分散液來包衣這些薬 片。如下表1 3所示，此步驟可產生49 9 9顆藥片，每 一顆具有總重量爲2 9 1 · 3.mg的該組成物•表1 3中 括弧內的百分比係表示包衣骸薬片後該組成杨的重量百分 本紙張尺度逋用中國國家搞準（CNS ) A4规格（210X297公釐）;;二5含_ ---------ί -裝------訂-----(沭 I*· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460284 A7 B7 五、發明説明（5〇 比。 表13 30mg藥片之組成物 濟 部 t 央 標 準 局 貝 工 合 作 社 印 製 成 份 量m g /藥片 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物* 30.0 10.7(10.3) 微晶纖維素 102. 2 36.5(35.1) 碳酸鈣 43.7 15.6(15.0) 預膠凝化澱粉 86.9 31.0(29.8) 澱粉羥基乙酸鈉 15.7 5.6(5.4) 硬脂酸鎂 1.5 0.5(0.5) Opadry YS-1 -1 8027-A 8. 4 --(2.9) Opadry YS-1 -19016 2. 9 --(1.0) 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460284 A7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 B7五、發明説明（叫 *具有粒子表面積約2-4m2/g之〔4~〔4 -(羥基 二苯基甲基）—1—哌啶基〕一 1 一羥丁基〕，α — 二甲基苯醋酸氫氯化物》 實施例9 以類似實施例1到8所述之步驟，利用具有粒子表面 積約2m2/g至約6m2/g之4 一〔4一 [4一（羥基 二苯基甲基）一1 一哌啶基〕一1_羥丁基〕，α-二甲基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片及膠袠。 實施例1 0 以類似實施例1到8所述之步驟，利用具有粒子表面 積約 2m2/g 至約 l〇m2/g 之 4 —〔4 一〔4 —(羥 基二苯基甲基）-1 一哌啶基〕一1 一羥丁基〕一 αα -二甲基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片及膠襄。 實施例1 1 以類似實施例1到8所述之步驟，利用具有粒子表面 積大於約lm2/g之4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲 基）-1-呢啶基〕-1-羥丁基〕-α，α-二甲基苯 醋酸氫氯化物來製備個各藥片及膠囊》 眚施例1 2 以類似賁施例1到8所述之步騍，利用未接受微粉化 本纸張尺度適用中國鬮家揉牟（CNS } A4規格（210X 2^7公釐）' ... . .名喚， .... . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（玷 而致具有粒子表面積小於約 0 m g 之 4 — 〔 4 一 〔4—(羥基二苯基甲基）一1_哌啶基〕一 1一羥丁基 〕，α —二甲基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片及膠 囊。 眘施例 •利用實 可含有量在 (羥基二苯 ，<2 — 二甲 二苯基甲基 二甲基苯醋 實施例中所 此藝者除了 施例1到1 2所述之步驟，則該等藥片及膠囊 約 5mg 至約 12〇mg 之 4 —〔4一〔4_ 基甲基）一 1_哌啶基〕—1 一羥丁基〕一 α 基苯醋酸氫氯化物。4_〔4_〔4 一（羥基 )一1 一哌啶基〕一 1-羥丁基〕 酸氫氯 測量好 依循那 1 2之步驟以類似 —〔4 —(經基二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印箪 基〕-α， 2 0 m g， 7 0 m g， m g ，及 1 a -二 3 0m 8 0 m 2 0 m 化物及 之重量 些已述 方法來 苯基甲 甲基苯 g ，4 g * 9 g * a ' a — 者由早先 之，熟諳 惰性成份係依熟諳此藝 百分比之童存在。舉例 說者外，也可遵循實施例1至 製備藥片及膠囊，其中4一〔4 1 —羥丁 基）—1 一哌啶基〕一 醋酸氫 0 m g 0 m g 氯化物 ，5 0 *10 的量是1 m g · 6 0 m g ， 0 m g 0 m g 110 窗施例1 4 供用於口服投藥之1 8〇mg.藥片 於一摻合機中*將180. 0g4—〔4_〔4 —( 本纸張尺度適用中囷國家揉率（CNS ) A4規格癸7公釐）_聲 Λ * —- - 經濟部中央搞準扃負工消費合作社印装 c Π 284 A7 _B7 五、發明説明（旳 羥基二苯基甲基）—1—呃啶基〕_1 一羥丁基〕一α， α —二甲基苯醋酸氫氯化物，7 8 · 0 g微晶纖維素（

Avicel ρΗΙΟΙ) ，180· Og預膠凝化澱粉，及 3 6. 0 g中部份的柯斯卡麥羅素鈉摻合好》將1 8 0 g 純水加入於此粉末摻合物中並使之混合。乾燥該所得之濕 顆粒》將此乾燥之顆粒通過一 2 0網目篩網而篩選之。將 此顆粒轉移到一摻合機內，並加入1 2 1 . 5 g微晶纖維 素（Avicel pH102)及剩餘之柯斯卡麥羅素鈉。摻合這些 組份。再加入4 . 5 g硬脂酸鎂並摻合好。將此完成之顆 粒壓縮成薬片。表1 4係提供在包衣該等藥片之前每一藥 片的組成物（以重量百分比表示）。

爲了用桃色水性包衣來包覆該經壓縮之藥片，可先製 備一含有2. 84g羥丙基甲基纖維素（USP2910 E - 1 5 ) ，1. 89g羥丙基甲基纖維素（USP 2 9 10 E — 5) ，0. 51g 吡咯烷酮（USP)， 2. 02g二氫化鈦（USP) ，〇. 025g粉紅色氧 化鐵摻合劑，0. 04g黃色氧化鐵摻合劑，0. 7 3 g 二氧化矽（M7) ，3. 94g聚乙二醇400 ( N. F.)，及約88g純水之水性懸浮液。將該等藥片 放在一塗覆盤內，再使用此桃色水性懸浮液來包衣藥片， 以便達到約3%重置之顆粒。此步驟可提供具有總重量 618. Omg之薬片。 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS)/U規格（210Χ297公釐> _ 5了- ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d6 A7 B7 五、發明説明（订） 表14 180mg藥片之組成物 成 份 量m g /藥片 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物* 180.0 30.0 微晶纖維素 199.5 33.3 預膠凝化澱粉 180.0 30.0 柯斯卡麥羅素鈉 36.0 6.0 硬脂酸鎂 4.5 0.75 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 *具有粒子表面積約2_4m2/g之4一〔 4_〔 4 ~ (羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕_1_羥丁基〕— a，at —二甲基苯醋酸氫氯化物。 實施例1 5 供用於口服投藥之1 β Omg藥片 於一摻合機中，將180. 0g4 —〔4 —〔4 一（ 羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕—1—羥丁基〕-α ’ α -二甲基苯醋酸氫氯化物，84. 5g微晶纖維素（ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNsYm规格（210X 297公釐）_ 5? _ ~" 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 Λ c π 2® ^ Α7 ____Β7五、發明説明（的 Avicel ΡΗ101) ，240g預膠凝化澱粉， 12 5. Og碳酸鈣（重質）及80_0g中部份的澱粉 羥基乙酸鈉摻合好。將2 2 4 g純水加入於此粉末摻合物 中並使之混合。乾燥該所得之濕顆粒。將此乾燥之顆粒通 過一 2 0網目篩網而篩選之。將此顆粒轉移到一摻合機內 ，並加入8 4 . 5 g微晶織維素（Avicel pH102)及剩餘 量之澱粉羥基乙酸鈉。摻合這些組份。再加入6. Og硬 脂酸鎂並摻合好。將此完成之顆粒壓縮成藥片。表1 5係 提供在包衣該等藥片之前每一藥片的組成物（以重量百分 比表示）。 爲了用白色水性包衣來包覆該經Μ縮之藥片，可先製 備一含有2. 84g羥丙基甲基纖維素（USP29 10 E — 15) ，1. 89g羥丙基甲基纖維素（USP 2 9 10 E-5) ，0. 51g 吡咯烷酮（USP)， 2. lg二氧化鈦（USP) ，〇_ 73g二氧化矽（ Μ 7 ) ，3. 94g 聚乙二醇 400(N. F .)，及約 8 8 g純水之水性懸浮液。將該等藥片放在一塗覆盤，內， 再使用此白色水性懸浮液來包衣藥片，以便達到約3 %重 量之顆粒。此步驟岢提供具有總重量824. Omg之藥 片》 ---------f' — 裝------訂-----f- 4 ™ (f先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國固家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5$ 五、發明説明（⑺ 表15 180mg藥片之紹成物 成 份 量m g /藥片 組成物重量％ 呢陡基院醇 化合物Α 1 8 0 . 0 m g 22. 5 微晶纖維素 169.0 21.1 預膠凝化澱粉 240.0 30.0 澱粉羥基乙酸鈉 80.0 10.0 碳酸鈣 125. 0 15.6 特殊之硬脂酸鎂 6.0 0. 75 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 *具有粒子表面積約2 — 4m2/g之4 一〔4一〔4 —(羥基二苯基甲基）—1—哌啶基〕一1 一羥丁基〕_ α二甲基苯醋酸氫氯化物。 富施例1 6 在一摻合機內，將180. 〇g4-〔4_〔4_( 羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕一 1—羥丁基〕一 α， 本紙張尺度適用肀國國家棣牟{ CNS ) A4规格（,2丨OX297公釐）_ 6〇 Α7 Β7 五、發明説明（砀 α —二甲基苯醋酸氫氯化物，1 5 4. 0 g微晶纖維素（

Avicel pH 101)，57. 5g 預膠凝化澱粉’及 1 54g 乳糖（無水，Fast-F10)組合摻合好。藉將2 1 2 g明 膠加入於1 4 2 g水中並加熱此分散液以製備一製粒液體 〇 將此製粒液體加入於該粉末摻合物中並混合之。乾燥 該所得之濕顆粒。經由_ 2 0網目篩網來篩選此乾燥之顆 粒。將此顆粒轉移至一摻合機內，並加入28. 8g柯斯 卡麥羅素鈉再摻合之。將此完成之顆粒壓縮成薬片。表 16提供了包衣該藥片之前每一藥片以重量百分比表示之 組成物。 依實施例1 4所述之類似方法用桃色水性包衣，或者 依實施例1 5用白色水性包衣來包覆該等完成之藥片 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中圏困家捸準（CNS)A4规格（210X297公羞）_ 6玉 4 6 〇 2 8 α7 Β7 五、發明説明（f?) 表16 180mg藥片之組成物 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 成 份 量m g /藥片 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物+ 180.0 30.0 微晶纖維素 154 25. 7 預膠凝化澱粉 57.5 9. 6 乳糖 154.0 25. 7 明膠 21.2 3. 5 柯斯卡麥羅素鈉 28.8 4. 8 硬脂酸鎂 4. 5 0. 75 *具有粒子表面積約2 - 4m2/g之4 一〔4_〔 一（羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕—1—羥丁基〕 α，α —二甲基苯醋酸氫氣化物· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 眚施例1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐 > :松_ 經濟部中央標準局男工消费合作社印装 八 Q 28在__B7___五、發明説明（60) 在一混合器中，將60g4_〔4 一〔4—(羥基二 苯基甲基）—1—哌啶基〕—1—羥丁基〕—a，二 甲基苯醋酸氫氯化物，141. Og微晶纖維素， 141. 〇g乳糖，及40g預膠凝化澱粉組合摻合好。 將14. 7g明膠於101. 9g純水之溶液（其係藉將 明膠加入於水中，再混合並加熱該分散液直到獲得明膠溶 液爲止）加入於此混合物中，並持續混合直至形成顆粒爲 止。將此顆粒通過一篩網並乾燥之。將20. Og柯斯卡 麥羅素鈉加入於此顆粒中並使之混合。然後，再將2. 1 g硬脂酸鎂加入於該摻合物中，並進一步摻合。將此完成 之顆粒壓縮成藥片。表1 7係提供在包衣該藥片前每一藥 片以重量百分比表示之組成物。 以類似於實施例6所述之方法，用 Opadry YS-1-18 0 2 7-A及Opadry YS-1-19016來包衣該所得之藥片。除此 之外，也可依類似於實施例1 4所述之方法用桃色水性包 衣，或者以實施例1 5之方法用白色水性包衣來包覆該所 得之藥片。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度逋用中國國家揉準（CNS } A4规接:鑛10X «7公兼）_ 6 $ -

Λ6 028A Α7 Β7 五、發明説明（6〇 表17 60mg藥片之組成物 成 份 量m g /藥片 組成物重量％ 哌啶基烷醇 化合物111 60.0 14.3 微晶纖維素 141.0 33. 7 乳糖 141.0 33,7 預膠凝化澱粉 40. 0 9.6 柯斯卡麥羅素鈉 20.0 4.8 明膠 14. 7 3.5 硬脂酸鎂 2.1 0.5 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) *具有粒子表面積約2 — 4m2/g之4 一〔4一〔 一（羥基二苯基甲基）—1_哌啶基〕—1—羥丁基〕 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物。' 窗施例1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（ 210X297公釐)_仏_ Λ " 1 --- ------ 經濟部中央標準扃員工消費合作社印東 a 〇 2.¾ ^ A7 ______B7五、發明説明（叫 以類似實施例1 4到1 7所述之步驟，利用具有粒子 表面積約2m2/g至約6m2/g之4 一〔4一〔4 一（ 羥基二苯基甲基）一 1—呃啶基〕一 1 一羥丁基〕一 α， α —二甲基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片。 實施例1 9 以類似實施例1 4到1 7所述之步驟，利用具有粒子 表面積大於約2m2/g至約1 〇m2/g之4 —〔4一〔 4 —(羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕—1—羥丁基〕 一 α，α _二甲基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片》 實施例2 0 以類似實施例1 4到1 7所述之步驟，利用具有粒子 表面積大於約lm2/ g之4 —〔4 —〔4一（羥基二苯 基甲基）一 1—哌啶基〕—1—羥丁基〕—a，α —二甲 基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片。 音施例2 1 以類似實施例1 4到1 7所述之步驟，利用未進行粉 化而致具有粒子表面積小於約1.0〇12/£之4-〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕一1—羥丁 基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物來製備個各藥片及 膠囊。 下列寅施例係表示供製備化學式（III)及（ • -vy：··-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規^|〇X297公釐> -_ ' I·— m n : i "f I ΐ衣 ϊι *^i I ! ,—i n 訂 n I. I 11 J . * · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 Ζ16〇2Βδ at Β7____五、發明説明（时 I I I a)哌啶基烷醇化合物之無水及水合，藥學上可接 受之酸加成鹽，及彼等之多晶型和假同晶型的典型方法。 須明瞭的是，這些實施例僅是解說性並且絕不意圖限制本 發明之範圍。 微分掃描熱量法之分析係利用一帶有敞口鋁盤之 TA291ODSC來進行。試樣是用50mL/分鐘之 氮氣清洗，再以5t/分鐘加熱至2 4 0°C。 X-射線粉末繞射分析係依如下方法進行： 將試樣裝填入一供XRPD圖樣測量用之石英（零散 射試樣保持器內。使用一配備有C 〇 X-射線管源| —級 光束單色器，及位置敏感性偵測器（PSD)之粉末繞射 計來測量XRPD圖樣。使用1°發散狹縫瞄準入射光束 。在PSD上之活動面積其對弦之弧約5° 2Θ»光源係 在3 5kV及30mA下運轉，而試樣係用Co Κ α χ 輻射照射^XRPD數據係以0. 25° 2Θ/分鐘之速 率從5至55° 20收集，且步階寬度爲0. 02° 20 。XRPD之測量是不需要加入內部校準器。 大部份突出之圖的峰位置及強度是使用雙導數峰挑選 法來測量。記錄下真有I/Ι。大於20%之X-射線峰 。任意地選出切斷面*將強度圍繞在最接近的5%處。某 些峰會出現對較佳之方位具敏感性，此是因改變微晶形態 學所致。此舉使I /1。值產生較大的變化。 窗施例22 —型態I I之盖一〔4 一 [4~ (掷某二苯某 本紙張尺度逋用中a國家樣率（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_ _ I.-------f -裝------訂-----f ^ ·· - (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印装 460284 at _ B7 _ 五、發明説明（6今

甲某）一1~脈惊某]一 1 —羯丁某]~ a ’ α~ —甲基 菜醋酸氫氯化物 方法A 混合4 —〔4 —〔4-(羥基二苯基甲基）一1 一哌 啶基〕一 1—羥丁基〕—α，α —二甲基苯醋酸乙酯’氫 氯化 物（101. 92g，0. 1807mo 芡）及甲醇（ 5 1 0 m L )，並攪拌之"快速地加入50%氫氧化鈉（ 7 2. 2 7 g · 0 - 903m〇5)並用水（61mL) 清洗。加熱至回流達2小時，再讓其冷卻至3 5 °C ’並且 氫硼化鈉（3. 4 2 g - 0 . 0903m〇5)處理。加 入水（1 0 OmL)並維持在3 5°C達1 0小時。加入 37%氫氯酸（53. Og)以調節pH至11. 5。加 入丙酮（26. 5mL)及水（102mL) *維持在 35 °C達2小時，並用37%氫氯酸（44. 69g)調 整至PH2, 5。用水408mL)稀釋*冷卻至一15 °C，攪拌1. 5小時並經由真空過濾收集沉澱物。以去離 子水（3x 1 OOmL)清洗濾餅，再真空乾燥，即可獲 得4 一〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）—1—哌啶基〕 一 1 一經丁基〕’ α —二甲基苯醋酸氣氯化物’水合 物（9 7 . 1 0 g )。

方法B 將4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一1 —哌啶 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公;t }二丨67 _ I--------f ,裝------訂-----ί^ -·r (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0284 A7 B7 經濟部中央榇準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（昀 基〕一 1 一氧代丁基〕_α，α —二甲基苯醋酸乙酯’氫 氯化物放在1 — L三頸圓底瓶內’並使該瓶裝備有機械撞 拌器，Claisen前部，溫度計及頂端上頭帶有氮氣起泡器 之回流冷凝器*加入甲醇（300mL)後，再打開攪拌 器。用水（60mL)稀釋此於漿，並加熱至52_54 °C使超過1 5 — 20分鐘。維持在52 °C下2小時’然後 加入 50%氫氧化鈉（42. 5 4 g - 0 . 5 3 2 m 〇 ^ )。在73 °C下加熱約略1小時，45分鐘，使用水浴冷 卻至小於35 ，然後加入氫硼化鈉（2. 0 2 g · 0. 0 5 3 4 m ο β )。在35 °C下攪拌至過夜，以丙酮 (15. 5mL)處理並在35 °C下攪拌2小時。用28 %氫氯酸（75. 72g)酸化此混合物至pH爲 1. 85，用水（282mL)稀釋，攪拌約30分鐘， 並冷卻超過約2小時使至_ 1 5 °C。濾出固體，並用水（ 2x75mL)及醋酸乙酯（2x75mL)清洗。真空 乾燥此固體並使之靜置達2天，即可獲得細粉末之4 - C 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕一 1 一淫 丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物（型態 I" (55. 97g，91. 5%) » 方法C 將4 —〔4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）一1—哌淀 基〕一1 一氧代丁基〕—α，α —二甲基苯醋酸乙酯（ 56. 12g，0· 1064m〇i)放入 1 — L 三頸圓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 本纸張尺度適用中固囷家揉隼（CNS ) A4規格< 210X297公釐）^抑 4 6 0 284 A7 B7 輕濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（旳 底瓶內，使該瓶裝備有機械攪拌器，ciaisen前部，溫度 計*及頂端上頭帶有氮氣起泡器之回流冷凝器。加入甲醇 (3〇〇mL)後，即打開攪拌器。用水（60mL)稀 釋此淤漿，並使用一由Therm-0-Watch所控制之加熱罩加 熱至回流》當混合物到達約3 5 T時，用5 0%氫氧化鈉 (34. 0 5 g * 0 . 4256moJ?)處理，並用水（ 4 2mL)清洗。在回流下攪拌2小時1 5分鐘，並使冷 卻至35 °C達1小時之久，然後以氫硼化鈉（2. 0 2 g ，0. 0534moJ2)處理。攪拌7. 5小時並在室溫 下無需攪拌地靜置1. 7 5天。使該混合物加溫至3 5°C ’再用丙酮（15. 5mL，〇. 21mo^)中止反應 並攪拌2小時。加入水（6 OmL)後，再用3 2%氫氯 酸（65. 22g)調整pH至2. 5。冷卻至40°C並 用水（2 5mL)沖洗pH探針。加入水使超過約3 0分 鐘（192mL)，維持溫度在33 °C下達10分鐘。再 加入一些晶種。將該淤漿冷卻至一1 2 °C達約45分鐘， 經由過濾離析出固體（586. 2g)。用水清洗（2x lOOmL)，再用醋酸乙酯（l〇〇mL，預先冷凍至 約l〇°C)清洗》寘空乾燥至過夜（ImmHg，50°C )，即可獲得白色固體之4 —〔4一〔 4—(羥基二苯基 甲基）—1 一哌啶基〕-1 一羥丁基〕—α，α —二甲基 苯醋酸氫氯化物，水合物（型態II) (58. 8 6 g> 9 8%)» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS } A4规格（210X297公釐） H - 460284 經濟部中夬棣準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（叶 實施例23-型態IV之4 — Γ4 —「4—(舞基二茏甚 甲基）一 1 一哌啶某1 一 1 一羥丁基]-α，α—二田y 苯醋酸氤氲化物的製備 (型態I V ) 將4 —〔4一〔4 —(經基一苯基甲基）—1—呢淀 基：！ 一 1—氧代丁基〕一 a，α —二甲基苯醋酸乙酯（ 5 6 . 1 2 g · 0 . 1064πιο_β)放入 1-L 三頸圓 底瓶內，並使該瓶裝備有機械攪拌器，claisen前部 > 溫 度計，及頂端上頭帶有氮氣起泡器之回流冷凝器。加入甲 醇（300m L)後，即打開攪拌器》用水（60mL) 稀釋此淤漿，並使用一由Therm-0-lfatch所控制之加熱罩 加熱至回流。當混合物到達約3 5 °C時，用5 0%氫氧化 鈉（34. 0 5 g > 0 . 4256m〇5)處理，並用水 (4 2mL )清洗*在回流下攪拌2小時1 5分鐘，並使 冷卻至35 °C達1小時之久，然後以氫硼化鈉（2. 02 g，0. 0534m〇i)處理《搅拌7. 5小時並在室 溫下無需攪拌地靜置1. 75天。使該混合物加溫至35 °C，再用丙酮（15· 5 m L · 0 . 21m〇5)中止反 應並攪拌2小時β加入水（6 OmL)後*再用3 2%氫 氯酸（65. 22g)調整pH至2. 5。冷卻至40 °C 並用水（2 5mL)沖洗pH探針*維持溫度在3 3°C下 達1 0分鐘*再加入一些晶種並於3 5 °C下加入水使超過 4小時之久（1 9 2mL)。將該淤漿冷卻至一1 2°C達 約45分鐘，經由過濾離析出固體（586. 2 g ) •用 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS)A4规格^210X297公釐）_ 7〇 _ ' {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d6〇284 A7 B7

五、發明説明（“） 水清洗（2xl00mL)，再用醋酸乙酯（lOOmL I°c1 約 ο 一 至 5 } 凍’基 冷g甲 先 Η 基 預m苯 ，m 二 洗得 一 清獲 3 } 可基 P 即啶 ο 哌 夜 過 至 燥 乾 空 真 4 基 丁 羥 基 經 xf\ - 4 α 物 d Γύ /IV 氯 Ρ 氫 6 酸 1 醋 1 苯 I 基 5 甲 1 態 型 /f\ 物 合 水 p m 6

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8 表 D P R X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -" 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 I張 -紙 I本 國 國 中 用 一適

A

釐 公 97 2 X -tff q η 284 五、發明説明（β) 表1 8 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装 D —空間.埃 強度*丨/ 1。％ 10.38 60 6.97 45 6. 41 50 5. 55 30 5. 32 100 5.23 55 5.11 35 4. 98 25 4. 64 30 4. 32 35 4. 28 75 4. 12 50 4. 02 45 3. 83 60 3. 65 20 3. 51 55 3. 46 25 2. 83 20 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4洗格」(210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央楼準局貝工消费合作社印装 460284 A7 j B7五、發明説明（7〇) 會施例2 4 :型熊I I至型態I之4 一〔 4 —〔 4 一（羥 某二苯基甲基）—1 -呢啶基]—1-翔丁基〕 -二甲基苯醋酸氣氮化物的轉化 (型態I ) 用去離子水（2g)來處理4 —〔4一〔4_ (羥基 二苯基甲基）—1—哌啶基〕—1 一羥丁基〕一 α，α — 二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物（型態I I) (20. Ο g > Ο . Ο 3 5 5 m o J2 )，並以小部份方式邊攪拌地加 入丙酮（6 OmL )達數分鐘。經由助濾劑過濾’並用丙 酮（30mL)清洗濾餅。用丙酮（22mL)再清洗濾 餅，回流濾出液，然後緩慢地加入醋酸乙酯（3 2mL達 1 5分鐘之久）並使此混合物維持在回流下β回流1 0分 鐘），然後緩慢加入額外之醋酸乙酯（2 3mL·達10分 鐘之久），再回流額外的15分鐘。加入額外量醋酸乙酯 (6 OmL達5 - 10分鐘）並持續回流1 5分鐘》在冰 浴中冷卻至約略8°C，過濾固體並以醋酸乙酯（8 5mL )清洗。在5 5aC下真空乾燥1 5小時，即可獲得該標 題化合物（18. 1 6 g » 9 5 % )。 啻施例2 5 —塑熊I I至型態I之4 ~ Γ 4 _〔 4 r—ί_Μ 某二笼某申某）一 1 —哌啶某1 — 1 一羥丁基〕一 α 立 一二甲某苯酷酸氣氛化物的轉北 方法A : 用甲基乙基酮（130mL)來處理，4 一〔4_〔 本紙張尺度適用中S圃家標準（CNS)A4胡#(210X297公羞> _ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 取-

.-IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 A7 B7五、發明説明（％ 4 -(羥基二苯基甲基）一1_呢啶基〕—1—羥丁基〕 一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物（型態I I ) (5. 00g，0. 0083moJ?)。緩慢加入水（ 0. 4 m L )，經由助濾劑過濾並以甲基乙基酮（2〇m L)清洗濾餅。加熱至回流，並蒸餾掉75mL溶劑，冷 卻至一 1 5 eC，再藉由真空過濾來收集。用甲基乙基酮（ 2x 1 OmL)清洗，並於6 CTC下真空乾燥，即可獲得 該標題化合物（4. 3 3 g - 9 7 % ) ； m p 1 9 6 -1 9 8 °C。 方法B : 用丙酮（60mL)處理4 一〔4 —〔4—(羥基二 苯基甲基）一1—哌啶基〕-1—羥丁基〕一a，α -二 甲基苯醋酸氫氯化物•水合物（型態II) (1. 4g) 並加熱至回流。使體積減至約3 5mL以除去所有可經煮 沸而成共沸混合物（88/12 :丙酮/水）之水。冷卻 溶液並收集結晶固體之標題化合物。 方法C : 將4 —〔4-〔4一（羥基二苯基甲基）一 1—哌啶 基〕—1 一羥丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物， 水合物（型態 II) (53. 8 8 g * 0 - 1 0 〇 m 〇 ^ )與水（4. 79g)及甲基乙基酮（24〇mL)混合 。攪拌直到固體已成淤漿，再加入額外之甲基乙基酮（ 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) ( 210X297公釐）_衫_ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460284· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（功 1L) *攪拌0· 5小時’經由助濾劑填塞物過濾，用甲 基乙基酮（1 0 OmL )清洗濾餅，並將濾出液及洗液轉 移至一裝備著溫度計，機械攪拌器及蒸餾前部之2 L三頸 瓶內》蒸餾掉全部7 2 lmL之甲基乙基酮，邊攪拌地冷 卻至40°C達1小時之久》冷卻至—1 5°C並維持1 〇分 鐘。經由真空過濾收集並以甲基乙基酮（2x6 5mL) 清洗濾餅，再於5 5 °C下真空乾燥至過夜’即可獲得該標 題化合物（52. 7 6 g * 9 7 . 9 % ) :mp 1 9 7. 5-200 eC» 方法D : 用水（8. 3〇g，此量是經計算過，以使水重量爲 4 —〔4 一〔4—(羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕一 1 一羥丁基〕—α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物 之無水重量的1 7% (須考慮到水合鹽中之水））處理4 —〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕—1 一羥丁基〕—α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物（ 型態 II) (40. 0g，0. 0696mo 又，其係在 93. 6%純度且真有0, 89g水存在下分析；而 35. lg’O. 0575mo 芡時是在 88. 0%純度 且具有2· 47g水存在下分析）。加入甲基乙基酮（約 500inL)並攪拌至大部份的固體溶解爲止。逐部份地 加入額外量之甲基乙基酮（7 0 OmL )達約1 〇分鐘之 久並持嫌攪拌1 /2小時。經由一薄的助濾劑填塞物來過 丨本紙張讀遑用中闕家料<〇«)八4胁丨21<)><：297公釐)ΊΙ ' (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------^---^——i於------訂------——Γ---- 460284 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（B) 濾，用額外之甲基乙基酮（1 0 OmL )清洗濾餅及瓶子 ，並將之轉移到一裝配著溫度計，機械攪拌器，加熱套， 1 2個板式oldershow (真空套層）蒸餾塔，及能以概 略方式調節回流比例之蒸餾前部之沸騰瓶內，再用額外之 甲基乙基酮（1OOmL)清洗。蒸餾掉450mL溶劑 ，冷卻至—1 5°C並過濾出固體。以甲基乙基酮（2x 1 0 OmL )清洗並乾燥之，即可獲得該標題化合物（ 6 8 . 3 g > 9 9 . 9 % ) ;mpl97— 199 0C。 方法E 使用甲基乙基酮（4m L)煮至沸騰並加入4 —〔 4 —〔4—(羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕—1 一羥丁 基〕_〇:，α —二甲基苯醋酸氫氯化物（560mg)。 傾析出上層，再將甲基乙基酮（3mL )加入於水層內< 煮沸溶液直至溫度到達7 9 °C，並使體積減少2 5%，除 去熱源並用鋁箔蓋住。讓該溶液冷卻，濾出該所得之結晶 並風乾，即可獲得該標題化合物* 眚施例2 6 —型鮪Ϊ至型態I I之4 — ί 4 一 ί 4 —(禪 基二苯基甲基）—1—脈啶某1 一 1—弊丁某1 一 α，α 一二甲某苯醋酸氤氯化物，水合物的轉化 方法A 用乙醇（4mL)及去離子水（2 OmL)處理4 — 〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—哌啶基〕一1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS } A4規格（210X297公釐> _ 7表 6 Ο 2B4 Α7 Β7五、發明説明（74) 羥丁基〕一 α，α -二甲基苯醋酸氫氯化物（型態I )( 2 , Og)。在80 °C下，加熱直到形成溶液，然後在室 溫下攪拌23小時。濾出該所得之淤漿，用水（2x10 mL )清洗並於真空下及3 5 °C下乾燥至過夜，即可獲得 該標題化合物（1. 88g) ;mpl00 — l〇5°C。 X R P D :表 1 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^；< 210X297公釐）_ 77 _ d6〇2B^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（75 ) 表1 9 D -空問，埃 強度，丨/丨〇，％ 11. 41 20 7. 98 20 7.83 45 6. 58 45 6. 42 60 5. 66 20 5. 52 45 5. 39 30 5. 23 65 5. 14 45 4. 86 65 4. 72 100 4. 45 65 4. 40 45 4. 32 45 4. 18 45 4. 06 65 4. 02 55 3. 85 25 3. 79 75 3. 74 95 3. 61 80 3. 56 25 3. 47 65 3. 41 20 2. 74 20 / -_ I. ^in t—^— tut - I ,^—lr nn in n^i t^n--flJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4祝格（210X297公釐）v Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 五、發明説明（ 7今 1 ! 方法B : 1 1 混合水 ( 3 5 - 5 m L ) ， 甲 醇 ( 2 6 • 3 m L ) 及 1 1 氯化鈉（2 5 9 g ) 0 加 入 4 一 C 4 — C 4 一 ( 羥 基 二 ! | 苯基甲基） 一 1 一 哌 啶 基 ) — 1 — 羥 丁 基 ) — a a — 二 請 先 聞 | 甲基苯醋酸 氬 氯 化 物 ( 型 態 I ) ( 4 - 7 7 g ) 〇 在 — 蒸 讀 背 1 汽浴上加熱 至 回 流 直 到 溶 解 爲 止 再 冷 卻 至 一 1 0 °c 〇 濾 之 注 意 1 k 出所得之固 體 用 水 ( 2 X 2 5 m L ) 清 洗 並 真 空 乾 m nPJZ 至 事 項 再 1 I 過夜，即可 獲得 該 標 題 化 合 物 ( 4 8 0 g ) 〇 填 % 丄 本 Λ 頁 ! I 窗施例2 7 . 賴 I I 辛 m I I I 4 r 4 Γ 4 ! I (羥某二苯 華 甲 華 ) 1 哌 啶基 ) 1 鄄 T 華 1 a 1 1 ，α -二甲 華 苯 醑 酸 氣 氯 化物 的 轉 JL· 1 訂 (型態I I I ) i ! | 將4 - 1： 4 一 C 4 — ( 羥 基 二 苯 基 甲 基 ) 一 1 — 哌 啶 1 1 I 基〕—1 - 羥 丁 基 3 — a a 一 一 甲 基 苯 醋 酸 氫 氯 化物 » 1 1 % 水合物（型 態 I I ) ( 5 5 5 6 g 0 0 9 2 9 m 〇 JZ ，具有 1 0 % 水 ) 放 入 — 只 有 水 ( 2 • 9 6 g ) 及 1 丙酮（3 8 1 g ) 之 壓 力 瓶 內 〇 緊 密 地 封住 該 瓶並加 熱 - ] I 至約8 0 eC 冷卻 Μ 約 5 0 X t 在 — 粗燒結 之 玻璃 漏 斗 中 - I Λ 經由助濾劑 過濾 » 並 用 丙 酮 ( 9 0 g ) 稀釋 0 轉 移 至 —* 配 • 1 1 I 備著機械攪拌 器 溫 度計 及 回 流冷 凝 管 之 1 L 瓶 內 9 使 該 1 1 f 混合物加熱 至 回 流 並 讓 其 冷 卻 再 攪拌 過 周 末 冷 卻 至 1 1 -1 5 eC 並 於 —- 粗 燒 結 之 玻.璃 漏 斗 上 過 濾 用 醋 酸 乙 酯 ( 1 1 2 X 5 0 m L ) 清 洗 再 於 5 0 X 下 真 空 乾 燥 〇 I 1 公董 ) ίη Β» +紙張尺度適用中國β家揉準（CNS > Α4规格（210 乂: ... 念士* —沐.,， β46028^ Α7 Β7_五、發明説明（77» 將大部份所獲得之固體（4 5 · 24g)放入一配備 著機械攪拌器，溫度計及回流冷凝器之5 0 0m L三頸瓶 內。加入丙酮（240mL)及水（4. 8 2 g )，再使 此混合物回流至過夜。讓該淤漿冷卻至3 5 aC並放在冰水 浴中冷卻至小於5 °C 〇在一粗燒結之玻璃漏斗上濾出固體 ，用醋酸乙酯（50mL)清洗，並於5 0°C下真空乾燥 數小時，即可獲得白色結晶粉末之標題化合物（ 43. 8 3 g » 9 7%) ； m ρ 1 6 6 . 5 — 170.5 °C · X R P D :表 2 Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 -象· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國S家標率（CNS > A4規格(210X297公釐）:

4602B A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 表2 0 D -空間*埃 強度 * 1 / 1 〇 · % 8.95 95 4.99 20 4. 88 100 4. 75 * 35 4.57 25 4. 47 25 4. 46 20 3. 67 ; 20 3. 65 25 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉 本紙張尺度逋用中固-家標準/ CNS > A4規巧297公釐），ί / β. 46028厶 A7 B7五、發明説明（？ί ) 實施例28—玴態I I I至型態I之4 —〔4 — Γ4—( 羥某二苯某甲基）一 1—陬啶基]—1 一羥丁基]—α， α —二甲某苯醋酸氣氯化物的轉化 (玴熊I ) 將4_〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）一1—哌啶 基]—1—羥丁基〕一α，α -二甲基苯醋酸氫氯化物（ 型態III) (40. 0g之醋酸乙酯濕餅一以27. 9 g乾燥爲基礎）放入於一裝置著機械攪拌器，溫度計及回 流冷凝器之1 L三頸瓶內。加入丙酮（240mL)並加 熱此混合物至回流達約2 0小時。將該淤漿冷卻至一1 5 °C，並藉在一粗燒結之玻璃料漏斗上過濾來離析固體。兩 醋酸乙酯（5 Omj?)清洗，再真空乾燥至過夜，即可獲 得該標題化合物（26. lg，93. 7 % ) ;mp 1 9 7. 5 — 199. 5 °C。 X R P D :表 2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ▼ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ Q2 _ i β〇^8Λ A7 B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 表2 1 D _空間*埃 強度*丨/ 1 〇，％ 11. 75 35 7. 23 35 6. 24 60 5. 89 40 5. 02 20 4. 94 30 4. 83 100 4. 44 30 3. 93 75 3. 83 20 3. 77 85 3.71 25 3, 62 30 3. 32 25 3. 31 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 良- 本蝽張尺度逍用中國®家標準（CNS) A4規格C2丨0X297公釐）. 〆·· 4 6 Ο 2 B - a? Β7 五、發明説明（8丨） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 音施剜—型態IV至型.態I之4 —〔4一 ί4 一（羥 某二茏某甲基）一1 —呢啶基]—1—羥丁基〕，α -.一田某茏醋酸氤氢化物的_轉北 (型態I ) 將4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）—1—哌啶 基〕一 1_羥丁基〕一 α，0!—二甲基苯醋酸氫氯化物， 水合物（型態 IV) ( 5 4. 3 5 g 1 0 . 0 9 7 0 moi?，其有4%水）放入一只有水（4. 16g).及丙 酮（3 8 . 1 g )之壓力瓶內。緊密封住該瓶並加熱至約 8 0°C。冷卻至少於6 0°C，於一粗燒結之玻璃漏斗中經 由助濾劑過濾，再以丙酮（32. 4g)清洗濾胼。將丙 經濟部中央標準局負工消费合作社印轚 酮（2 1 5g)放入一裝配者機械式攬拌器，溫度計，回 流冷凝器且含有少量型態I結晶之1 L三頸瓶內，並加熱 至回流。將一部份4一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基） -1—哌啶基〕—1—羥丁基]—α，σ —二甲基苯醋酸 氫氯化物，水合物（型態I V)之丙酮/水溶液加入回流 中之丙酮中達約1 0分鐘之久。緩慢加入醋酸乙酯（ 157. 5g)使超過45分鐘，然後加入剩餘部份之4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1_哌啶基〕—1 一羥丁基〕一 α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物（ 型態I V)之丙酮/水溶液，再用約20mL丙酮清洗》 加入額外之醋酸乙酯（157. 5g)使超過45分鐘至 1小時，使該淤漿維持在回流中，攪拌1 5分鐘，冷卻至 —1 5°C，並在一 3 5 OmL粗燒結玻璃漏斗上真空過濾 張尺度適用中國興家標率（ CNS) A4規格( 210X297公釐）_ at _____B7 出白色固體。用醋酸乙酯（2x50mL)清洗固體，再

五、發明説明（8i) 46〇^δΖΙ Α7 Β7 五、發明説明（β ) 表2 2 經浒部中央標準局負工消費合作社印装

D —空間•埃 強度* 1 /丨〇，％ 14.89 20 11. 85 20 7.30 20 6. 28 70 5.91 25 5. 55 20 5.05 25 4. 96 55 4. 85 100 4. 57 45 4. 45 55 3. 94 45 3. 89 20 3, 84 20 3. 78 60 3.72 35 3. 63 20 3. 07 20 3. 04 20 2. 45 20 逍用中國Η家橾準（CNS )八4规格（21〇Χ297公釐）二如 ^n· n-^— m tf^l ^—t < n^— ^^^1 —^n TIJ * 0¾ T 贷 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) A6028 a A7 B7 五、發明説明（叫 利用早先實施例中所述之步驟，即可從型態I之無水 4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕一 1—羥丁基〕一α，α —二甲基苯醋酸氫氯化物，型態 I I I之無水4 —〔4-〔4 -(羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶基〕—1—羥丁基〕 甲基苯醋酸氫氯 之藥片及膠襄。 ，從型態I I之 α , α — 化物，或彼等之各種混合物中製備相對應 再者，也可利用早先實施例中所述之步驟 4 —(羥基二苯基甲基）一1—哌啶基 二甲基苯醋酸氫氯化物，型 水合4 —〔4 —〔 〕—1 一羥丁基〕 態I V之水合4 一 —a · a 〔4 一〔4 —(羥基二苯基甲 呢陡基〕_1_經丁基〕一 <2，二甲基苯 藥片及 中所說 之多晶型及假同晶 4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1—哌啶基〕 之間的 化物或彼等之各種 諳此藝者可輕易明 及膠襄的調製期間 混合物中製 瞭的是，在 ，上文所述 備相對應之 前述實施例 基）-1 醋酸氫氯 膠襄。熟 明之藥片 型4 -〔 —1 —經 互變現象 丁基〕一 α，α -二甲基苯醋酸氫氯化物 也須明瞭的是*該所得之藥片或膠襄 請' 先 閲 讀背, 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 會發生。除此之外 可含有型態I ， I (羥基二苯基甲基）一1—哌啶基〕— ，α—二甲基苯醋酸氫氯化物，水合物及無水物的各種混 合物。 —〔4 -羥丁 _〔 4 _ 基〕一α 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨〇'Χ297公釐）-8/-

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .-------———.-- 一 :修正 本年月 π+. η O Q / Β8 補充 90. 3. -5 ; 4 6 0 ^ ^ cs 六、申請專利範圍 附件1 A : 第8 5 1 0 2 G 7 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年3月修正 1 . 一種可用作抗阻胺劑，抗變應性劑或支氣管擴張 劑之固態單位劑型之藥學組成物，彼包含： a)治療上有效量之具有下式的4 一〔4 一〔4—( 羥基二苯基甲基）一1_哌啶基〕—1 一羥丁基〕—α， α —二甲基苯醋酸氫氯化物：

   其中X表示範圍從0至5之數，以及彼之各個光學異構物 ;及 b)至少一個惰性成份。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該惰 性成份係爲崩解劑6 3. 如申請專利範圍第1項之固態單位劑型之藥學組 成物，其中X表示零。 4. 如申請專利範圍第1項之固態單位劑型之藥學組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ---I ---------裝·！-----訂---------線 (請it閱讀背¾之¾意事項#~彡'為本頁) - ABCD 46 0284 、申請專利範圍 成物，其中至少一個惰性成份係選自柯斯卡麥羅素鈉（ croscarmellose sodium)，乳糖，微晶纖維素，預膠凝 化澱粉、明膠，碳酸鈣，硬脂酸鎂及澱粉羥基乙酸鈉。 5. 如申請專利範圍第4項之固態單位劑型之藥學組 成物，其中該惰性成份包含柯斯卡麥羅素鈉，乳糖，微晶 纖維素，預膠凝化澱粉及明膠。 6. 如申請專利範圍第5項之固態單位劑型之藥學組 成物，其中柯斯卡麥羅素鈉，微晶織維素，乳糖，預膠凝 化澱粉，及明膠係個別以該組成物的約1%至約1 0%、 20%至約 85%、20%至約 85%、1%至約 30% 、及1%至約1 5%重量比之量存在。 7 .如申請專利範圍第5項之固態單位劑型之藥學組 成物，其中柯斯卡麥羅素鈉，微晶纖維素，乳糖，預膠凝 化澱粉，及明膠係個別以該組成物的約4 . 8 % ' 33. 8%、33. 8、9. 6%、及3. 5%重量比之 量存在。 8. 如申請專利範圍第4項之固態單位劑型之藥學組 成物*其中該惰性成份包含微晶纖維素’預膠凝化澱粉， 明膠，硬脂酸鎂，碳酸鈣及澱粉羥基乙酸鈉。 9. 如申請專利範圍第8項之固態單位劑型之藥學組 成物，其中微晶織維素、預膠凝化源粉、明膠、硬脂酸鎂 、碳酸鈣及澱粉羥基乙酸鈉係個別以該組成物的約2 0% 至約85%、5%至約50%、1%至約15%、 0. 05%至約 3% '5%至約 50%、及 1%至 15% 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（2J0 X 297公爱） -------------裝！ —訂------ ——線 (請先閲讀貲面之注意事項再^¾本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 D8 六、申請專利範圍 重量比之量存在。 1 0 .如申請專利範圍第8項之固態單位劑型之藥學 組成物，其中微晶纖維素，預膠凝化澱粉，明膠，硬脂酸 鎂，碳酸鈣及澱粉羥基乙酸鈉係個別以該組成物的約 34. 9%、29. 3 % ' 3 . 3、0· 5 % ' 15. 6 %，及5.6%重量比之量存在。 1 1 .如申請專利範圍第4項之囿態單位劑型之藥學 組成物，其中該惰性成份包含柯斯卡麥羅素鈉，微晶纖維 素，乳糖，預膠凝化澱粉*及明膠及硬脂酸鎂。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之固態單位劑型之藥 學組成物，其中柯斯卡麥羅素鈉、微晶纖維素、乳糖、預 膠凝化澱粉、明膠及硬脂酸鎂係個別以該組成物的約1 % 至約 10%，20%至約 85%、20%至約 85%、1 %至約30%、1%至約15%、及0. 05%至約 3. 0%重量比之量存在。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之固態單位劑型之藥 學組成物，其中柯斯卡麥羅素鈉，微晶纖維素，乳糖，預 膠凝化澱粉，及明膠係個別以該組成物的約4 . 8 % ' 33. 7 % ' 3 3 . 7 96 ' 3 3 . 7%、9. 6 % ' 3. 5%及0. 5%重量比之量存在。 1 4 .如申請專利範圍第1 1項之固態單位劑型之藥 學組成物，其中柯斯卡麥羅素鈉，微晶纖維素，乳糖，預 膠凝化澱粉，及明膠係個別以該組成物的約4. 8%、 2 5 . 7%' 9. 6%、3 - 5%及 0 75%重量比之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） ----------til — 裝--- (請先、閲讀背„面之：^事項^:"本頁> '=° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4, 6 0 2 8 bs D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 量存在。 1 5 .如申請專利範圍 組成物，其中該惰性成份包 ，硬脂酸鎂、碳酸鈣及澱粉 1 6 .如申請專利範團 學組成物，微晶纖維素，預 鈣及瀨粉羥基乙酸鈉係個別 85%，5%至約 50%， 約50%，及1%至約15 1 7 .如申請專利範圍 學組成物•微晶纖維素，預 鈣及澱粉羥基乙酸鈉係個別 31. 0%、0 5 % ' 1 之量存在。 第4項之固 含微晶纖維 羥基乙酸鈉 第1 5項之 膠凝化澱粉 以該組成物 0.05% %重量比之 第1 5項之 膠凝化澱粉 以該組成物 態單位劑型之藥學 素，預膠凝化澱粉 ΰ 固態單位劑型之藥 ，硬脂酸鎂，碳酸 的約2 0 %至約 至約3 %，5 %至 量存在。 固態單位劑型之藥 ，硬脂酸鎂，碳酸 的約3 6 . 5 %、 6%、及5. 6%重量比 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項之固態單位劑型之藥 學組成物，微晶纖維素，預膠凝化澱粉，硬脂酸銕，碳酸 鈣及澱粉羥基乙酸鈉係個別以該組成物的約21. 1%、30. 0 % ' 0 . 7 5 % ' 1 5 . 6%、及 10. 0% 重 量比之量存在。 19.如申請專利範圍第4項之固態單位劑型之藥學 組成物，其中該惰性成份包含柯斯卡麥羅素鈉、微晶纖維 素，預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。 2 0 .如申請專利範圍第1 9項之固態單位劑型之藥 學組成物，其中柯斯卡麥羅素鈉、微晶纖維素，預膠凝化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 讀 背 tn 之 注 t 事 項 再 矿一 .·i裝 本 . 頁 訂 線 4 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46028A 申請專利範圍 澱粉及硬脂酸鎂係個別以約1%至約1 0%、2 0%至約 8 5% '5%至約5 0%、及0· 0 5%至約3 %重量比 之量存在。 2 1 .如申請專利範圍第1 9項之固態單位劑型之藥 學組成物，其中柯斯卡麥羅素鈉 '微晶纖維素，預膠凝化 澱粉及硬脂酸鎂係個別以約6%、33. 3%、30%及 0. 75%重量比之量存在。 22.如申請專利範圍第1項之固態單位劑型之薬學 組成物，其中4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）_1 —哌啶基〕—1 一羥丁基〕一a，cr 一二甲基苯醋酸氫氯 化物係以約5mg至約180mg之量存在》 2 3 .如申請專利範圍第1 3項之固態形式藥學組成 物，其中該最終混合物係來自於將不少於7 5%之量的如 下式之化合物；

   (其中X表示範圍從0至5之數）及彼之個各光學異構物 ，在約37°C及約5〇rmp (藉使用USP儀器2所測 量）下溶解於水中達4 5分鐘’再壓製成藥片。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公釐） -----------1 --------· n I ----^ (諳先閱讀背*之注意事項再莩寫本頁) 4 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 24.如申請專利範圍第14，18或2 1項之固態 形式藥學組成物，其中該最終混合物係來自於將不少於 7 5%之量的如下式之化合物；

   (其中X表示範圍從0至5之數）及彼之個各光學異構物 ，在約37Ϊ及約50rmp (藉使用USP儀器2所測 量）下溶解於0. 001N水性氫氯酸中達45分鐘，再 壓製成藥片。 ------------ 裝--------訂· (請尤閲讀费面之注意事項再,,為本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 修正 ， 本年月Θ 補充 90. 8. -2 申請曰期 _§5—2 月 23 曰 案 號 S5102075 類 別 A “ k (以上各棚由本局填註） 公告I A4 C4 ||專利説明書 460284 民國处年L月修正 中 文 發明 新型 名稱 英 文 含有噃啶基烷醇化合物之藥學組成物 ^armaceutical composition for piperidinoalkanol compounds (1)0(3}(1) 名 籍 姓 國 湯瑪斯 * 歐tS爾 Ortyl，Thomas Theodore ♦史+ 特堤 Skultety, Paul F. 克利斯坦.米契爾Mitchell, Kristen C. 美國 (23美國 美國 裝 %發明 、創作 人 住、居所 ⑴美國堪薩斯州♦歐荷蘭園·布爾一三九一t號 13917 Briar, Overland Park, Kansas 66224, USA(2)美國勘薩斯州•里伍德•西第一三〇街四四四 四號 4444 ΐ/est 130th Terrace, Leawood, Kansas 66209, USA(31美國密蘇里州•李氏山區•白石大道一i：二一 號 · 1721 N. E. Whitestone Drive, Lee's Summit, Missouri ~~~ G40〇C>tfSA 1 --- -| 姓 名 (名稱） ⑴艾文提斯製藥股份今限公司 Aventis Pharmaceuticals Inc. Μ濟部智龙57是；：τ a;工^費合作杜印製 三' 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)美國(1)美國新澤西州碧吉瓦持六八〇〇號信箱之二〇 二至二〇六號公路 Route #202-206, P.0. Box 6800, Bridgewater NJ 08807-0800, U. S. A. (1)蘿絲•歐勒 Payne, T. Helen 本紙張尺度適用中國國家標隼（匚奶>人4規格（210父297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .-------———.-- 一 :修正 本年月 π+. η O Q / Β8 補充 90. 3. -5 ; 4 6 0 ^ ^ cs 六、申請專利範圍 附件1 A : 第8 5 1 0 2 G 7 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年3月修正 1 . 一種可用作抗阻胺劑，抗變應性劑或支氣管擴張 劑之固態單位劑型之藥學組成物，彼包含： a)治療上有效量之具有下式的4 一〔4 一〔4—( 羥基二苯基甲基）一1_哌啶基〕—1 一羥丁基〕—α， α —二甲基苯醋酸氫氯化物：

   其中X表示範圍從0至5之數，以及彼之各個光學異構物 ;及 b)至少一個惰性成份。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該惰 性成份係爲崩解劑6 3. 如申請專利範圍第1項之固態單位劑型之藥學組 成物，其中X表示零。 4. 如申請專利範圍第1項之固態單位劑型之藥學組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ---I ---------裝·！-----訂---------線 (請it閱讀背¾之¾意事項#~彡'為本頁) -