TW419464B - Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments - Google Patents

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Α7 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 ___ ______ Β7_ 五、發明説明（1 ) 本發明涉及在某些情況下是已知的、用作蔡物的取代的 4苯基-6-胺基終丨会酸衍生物、新的活性化合物、它們的 製備方法以及它們作爲鉀通道調節劑、特别是在治療中框 神經系統方面的應用。 由出版物Collect. Czech. Chem. Comun. 56(10，2775 82, 1991和Khim. Geterotsikl. Soedin.， （11)， 1504-8, 1984可了解幾種[苯基_3-时咬繞酸衍生物，但這些出 版物未提及其藥理作用。 現已發現通式（I )的取代的4-苯基-6-胺基菸i会酸衍生 物（某些情況下是已知的）及其鹽令人驚奇地具有調節鉀 通道的作用，因此適合用於防治大腦疾病，dyVc。，⑴ 伽气八Ch3其中， A 表示具有6至〗〇個碳原子的芳基或毗啶基，它們各自 可被選自硝基、氰基、苯基、#素和三氟甲基或者各 胃具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或烷氧基 的相同或不同的取代基任選地取代至多三次， D 表示氰基或硝基， R 1表示氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R 2和R 3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多6 #碳原子的直鏈或支鏈垸基或醯基。 ----------#------1Τ------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張纽適财11¾轉_丨⑽丨( 2tGx297M ) 419464 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（2 ) 在本發明中，優選生理上可耐受的鹽類。生理上可耐受 的鹽通常是本發明的化合物與無機或有機酸形成的鹽。優 選那些與例如下述無機酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、磷酸 或硫酸，或者與例如下述有機羧酸或磺酸形成的鹽：乙酸 、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯 甲酸或甲續酸、乙績酸、苯續酸、甲苯橫酸或蒸二續酸。 本發明化合物可以立體異構形式存在，互成像與鏡像（ 對映體），或者不成像與鏡像（非對映體）。本發明涉及 對映體、外消旋形式以及非對映體混合物。同非對映體一 棒，也可按已知方法將外消旋形式拆分成立體異構均一的 組分。 用於防治大腦疾病的優選的通式（I )化合物及其鹽如下 所述：在通式（I )中， A 表示苯基或萘基，它們各自可被選自硝基、氰基、氟 、氣、溴、破、苯基和三氣甲基或者各自具有至多4 個破原子的直键或支键院硫基或燒氧基的相同或不同 的取代基任選地取代至多三次， D 表示象基或硝基， R1表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基。 用於防治大腦疾病的特别優選的通式（I )化合物及其鹽 如下所述：在通式（I )中， A 表示可被選自下述基團的相同或不同的取代基任選地 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 五、發明説明（3 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 取代至多兩次的苯基：靖基、每 、苯基、三氣甲基、甲氧基和甲氟、氣、溪、琪 表示氰基或硝基， 1表示氫或具有至多4個碳原子 2和R 3可相同或不同，且各自&鏈或支鏈烷基’ 個碳原子的直鏈或支鏈境基或=或各自具有至多3 本發明的通式（I )化合物具有不 二 作用範圍。 『預見的、有用的藥理 它們是對於高傳導性的、句依姻 =其是倒心== :於這些藥理性質，它們適用於製備㈣治療退行性中 樞神經系統_㈣物，所述疾細實例有痴呆：多發性 梗塞性疾呆（MID)、原發性退行性痴呆（_)、早老性和老 年性阿爾茨海默氏病、HIV疮呆和其他形式的疮呆。它們 還適用於製備ffl於治療帕金森病或肌萎縮性側索硬化以及 多發性硬化的藥物。 該類活性化合物還適於治療老年人的腦功能障礙、器質 性腦综合徵（OBS)和與年齡有關的記憶障礙（與年齡有關 的記憶損傷、AAMI)。 它們適用於預防、治療和防治大腦循環疾病的後遺症’ 如大腦缺血、中風、顱腦損傷和蛛網膜下出血。 它們可用於治療抑鬱症和猜神病，如精神分裂症。它們 還適用於治療神經内分泌疾病和神經介質分泌疾病以及與 R2 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) b *τ r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419^64. αβίί五、發明説明（4 ) 躁狂、酒精中毒、蔡物濫用、成瘾或反常攝食行爲有關的 健康方面的疾病。其他應用領域是用於治療偏頭痛、睡眠 障礙和神經病。它們還適合用作止痛蔡。 該類活性化合物還用於治療免疫系統疾病、特别是τ細 胞增生，用於作用平滑肌系統、特别是子宮、膀胱和支氣 管道的平滑肌系統，用於治療與例如哮喘和尿失禁等有關 的疾病，或者用於治療高血壓、心律不齊、絞痛和糖尿病 〇 本發明還涉及通式（I )表示的新化合物，其中A、D、 R 1至R 3的定義同前，但不包括下述化合物： 6 -胺基-5-氣基-2-甲基_4_苯基終檢酸乙S旨， 6-胺基-4- ( 4-氣苯基> -5-氰基-2-甲基菸i会酸己s旨， 6-胺基-5-氰基-2-甲基-4- ( 4-甲氧基苯基）菸险酸乙 §皆， 6 -胺基-5-氰基-2-甲基-4- ( 4 -硝基苯基）於ί会酸乙酯。 本發明優選涉及各取代基如下表所示的通式（la)所示的 新化合物及其鹽： ---------裝------訂------涞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2!0Χ297公釐） 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印製 9 4 β ^ at " B7 五、發明説明（）

X.Y R2 R3 D 4-CFjf Η Η H no2 2-C1, 3-C1 Η H no2 Η, Η Η H no2 3-C1, 4-CF3 Η H no3 3-Ν02ι Η Η H N02 2-CF3, Η Η H no2 3-C1, Η Η H no2 2-CI, 3-CI Η H N02 2-α, 3-C1 Η H no2 4-OCH3, Η Η H NOj 4-CN, Η Η H N〇2 3-CI, Η Η H no2 2-CF3. 3-Η co-ch3 CO-CH3 no2 2-Ci, 3-GI ch3 H no2 Η, Η ch3 H no2 3-CJ, 4-CF3 ch3 H no2 4-CF3, Η ch3 H no2 3-NOj, Η ch3 H no2 2，CF3, Η ch3 H N02 2-CI, 3-C1 CO-CH3 H no2 Η,Η -CO-CH3 H no2 2-CF3, 3-Η -CO-CHj H no2 2-C1, 3-C1 H H CN 3-Ν〇2, Η H H CN ---------¾------1T------,i {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 Α7 Β7 五、發明説明（6 )

X, Υ R2 R3 D Η, Η H H CN 2-CF3, Η H H CN 4-C1, Η H H CN 2-CF3, Η H It CN 4-C6H5, Η H H CN 2-C1, 3-0 -COCH3 H CN 3-N02> H -COCH3 H CN 2-CF3, H -COCH3 H CN 4-CF3, H -coch3 H CN 2-C1, 3-C1 ch3 H CN 3-N〇2, H ch3 H CN 2-CFj, H ch3 H CN 4-Ct, H ch3 H CN 4-CF3, H ch3 H CN Η, H ch3 H CN 通式（I )的新化合物的製備方法如下：在惰性溶劑中， 用常規氧化劑、優選二氧化錳將通式U )所示的二氫α比啶 類化合物氧化，在有機溶劑中，在鹼存在下，任選地將產 物烷基化或醯化，任選地將酯水解，

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、?τ 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) A7 B7五、發明説明（7 ) 其中， A、D、R1至R3的定義同前， R 4的定義如上述R 1和R1’的定義所述，但不表示氫。 本發明的方法可用下面的反應圖解實例説明：

經濟部中央禕準局貝工消費合作社印裝 這裡適用的溶劑是在反應條件下不發生變化的所有惰性 有機溶劑。其優選實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或 異丙醇；醚類，如乙醚、二噁垸、四氫α夫喃、乙二醇二甲 醚或二甘醇二曱醚；乙胩；醯胺類，如六甲基磷醯胺或二' 甲基甲醯胺；乙酸；#代烴類，如二氣甲烷、四氣化碳； 或者烴類，如苯或甲苯。還可以使用上述溶劑的混合物。 特别優選二氣曱烷。 適用的氧化溶劑是在反應條件下不發生變化的所有惰性 -9 - 裝 I 訂1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 五、發明説明（8 ) 有機溶劑。其優選實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或 異丙醇；醚類，如乙醚、二噁垸、四氫〇夫喃、乙二醇二甲 醚或二甘醇二甲醚；乙胩；醯胺類，如六甲基磷醯胺或二 甲基甲醯胺；乙酸；自代烴類，如二氣甲烷、四氣化碳； 或者烴類，如苯或甲苯。還可以使用上述溶劑的混合物。 特别優選二氯甲烷。 適用的氧化劑通常是2，3-二氣-4，5-二氰基-對苯醌及 衍生物、重鉻酸mh啶镯、元素溴、碘和二氡化錳。優選二 氧化錳。 相對於1莫耳通式（I)化合物，氧化劑的用量通常爲1 莫耳至20莫耳，優選1莫耳至5莫耳。 反應溫度可以在較大範圍内變化。反應通常在+ 至 + 15〇t)、優選+20eC至+ l〇〇t：、特别是在室溫下進行。 反應可以在常壓下進行，但也可在高壓或減壓（如0.5 至3巴）下遠行。反應通常在常壓下進行。 適用的垸基化溶劑也是在反應條件下不發生變化的常規 有機溶劑。其優選實例包括醚類，如乙醚、二噁烷、四氫 α夫喃、乙二醇二甲醚，烴類，如苯，甲苯、二甲苯、己烷 、環己垸或石油餾分，卣代烴類，如二氣曱烷、三氣曱垸 、四氣化碳、二氣乙烯、三氣乙烯或氣苯，乙酸乙酯，三 乙胺、灿啶、二甲亞ί風、二甲基曱醯胺，六甲基磷醯胺， 乙骑，丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。 優選二甲基甲醯胺。 適用的鹼通常是鹼金屬氫化物或醇鹽，如氫化鈉或第三 -10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 419464 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 B7五、發明説明（9 ) V 丁醇鉀，環狀胺類，如派啶、二甲胺基毗啶，或C 1 -C 4 垸基胺類，如三乙胺。優選氫化鈉。 反應溫度可以在較大範圍内變化。反應通常在+ 10ec至 + 150eC、優選+2〇eC至+ l〇〇'C、特别是在室溫下進行。 垸基化反應在上述溶劑中於OeC至+ 150eC、優選室溫至 + 100"C下進行。 反應可以在常壓下進行，但也可以在高壓或減壓（如 0·5至3巴）下進行。反應通常在常壓下進行。 相對於1莫耳特垸基化的化合物，鹼的用量通常爲1莫 耳至5莫耳，優選1莫耳至2莫耳。 適用於醯化的鹼是無機或有機鹼。其優選實例包括鹼金 屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬氫氧化物 ，如氫氧化賴，驗金屬碳酸鹽，如碳酸釣或碳酸_，驗土 金屬碳酸鹽，如碳酸鈣，有機胺類（三Ci -C6垸基胺類） ，如三乙胺，或雜環化合物，如ait咬、甲基派淀、派。^或 嗎琳。特别優選三乙胺。 適用的醯化溶劑同樣是在反應條件下不發生變化的常規 有機溶劑。其優選實例包括醚類，如乙醚、二噁烷、四氫 口夫喃、乙二醇二曱醚，烴類，如苯，甲苯、二甲苯、己烷 、環己烷或石油餾分，#代烴類，如二氣甲烷、三氣甲垸 、四氣化碳、二氣乙烯、三氣乙烯或氣苯，乙酸乙酯，三 乙胺、蚍啶、二甲亞ί風、二甲基甲醯胺，六甲基磷醯胺， 乙肘，丙酮或硝基甲垸。還可以使用上述溶劑的混合物， 或還可以使用各酿化劑作爲溶劑。優選乙酸叶和口比咬。 I--------抑衣------1T------^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中夬橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1G) 酿化反應通常在〇*C至+ 120ec、優選+301Q至+90*c和常 壓下進行。 羧酸的水解按常规方法通過在惰性溶劑中用常規鹼類處 理酯來進行。 適用的水解鹼是常規無機鹼。其優選實例包括鹼金屬氣 氡化物或鹼土金屬氫氧化物’如氫氧化鈉、氫氡化卸或氣 氧化鎖，或者驗金屬碳酸鹽，如碳酸納或碳酸绅或者竣酸 氫钠。特别優選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。 適用的水解溶劑是水或通常用於水解的有機溶劑。其優 選實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁 醚類，如四氫蚨喃或二噁垸，或者二甲基甲醯胺或二甲亞 ί風。特别優選使用酵類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。 還可以使用上述溶劑的混合物。 水解通常在(TC至+ 〗〇〇·〇、優選+20ec至+80¾下進行。 水解通常在常壓下進行，但也可以在減壓或高饔（如 0.5至5巴）下進行。 純對映體形式用例如下述方法得到：按常規方珐拆分通 式（I )和（la)的化合物的非對映體混合物，通式（I )和 (la)中，R 1 /W表示旋光活性的醏基，然後直接進行醏 基轉移反應，或者先製備手性羧酸，然後通過醏化反應製 備純對映體化合物。 非對映體通常用分級結晶法，柱色譜法或逆流分配法拆 分。必須根據具體情況確定最佳方法，有時使用各方法的 组合也很方便。用結晶法或逆流分配法或兩者的组合方法 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 裝------訂------東 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 B7 五、發明説明（11 ) 進行拆分尤爲適用。 純對映體化合物也可通過用色譜法在手性相上拆分外消 施酯得到。 通式（π)的化合物可通過例如下述方法製備*·在一種上 述的有機溶劑（優選乙醇）中，任選地在鹼存在下，使通 式（IB )的化合物與通式（IV)的化合物反應， A r4o2c^J丫 (III) h3c 人。 其中E和R4的定義同前， r2r3n^^nh2J W 其中R2、R3和D的定義同前。 適用的鹼通常是鹼金屬氫化物或醇鹽，如氫化鈉或第三 丁醇鉀，環狀胺類，如哌啶、二甲胺基毗啶，或者C 1 -C 4 烷基胺類，如三乙胺。優選哌啶、二甲胺基毗啶、oit啶、 氫化鈉和第三丁醇鉀。 反應可以在常壓下進行，但也可以在高壓或減壓（如 0.5至3巴）下進行。反應通常在常壓下進行。 反應溫度可以在較大範圍内變化。反應通常在+ 10eC至 + 150eC、優選+2ITC至+ l〇〇eC、特别是在相應溶劑的沸點 下進行。 -13 - — 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐} 五、發明說明（12 專利申請案第84107499號 A7 ROC Patent Appln. N〇.84107499 B7______j 中文我明嘗，修正頁„~甩件㈢ A A yyA MAV ^llIXlVJW OpWWilUaUUi T民i肋年ίο月i3 正並送呈) (Amended & Submitted on October 13 ,199

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式（ID )和（IV)的化合物是已知的或可用常规方法製備 〇 來自C6-BU1神Μ膝質瘤細胞的86铷流出物 實驗按Tas等所述方法（Neurosci. Lett. 94，279-284, 1988 )進行，但有些微變化。該實驗使用大鼠C6-BU〗神經 膠質瘤細胞培養物。由數據計算由伊屋諾霉素引起的梱對 於基本流出物的流出增量並定爲100%。然後將在試驗化合 物存在下的刺激與該値比較。 實例4與14對於由伊屋諾霉素引起的相對於基本流出物 的流出增量，分別於1〇μΜ與ΙμΜ抑制了 72%與39%。 本發明還包括藥物製劑和藥物製劑的製備方法，所述藥 物製劍含有一種或多種通式（I) / (la)的化合物和情性、 無毒、藥學上適用的助劑和賦形劑，或由一種或多種式 (I) / (I a)的活性化合物組成。 製備中通式（1)/( la)的活性化合物的含量應爲混合物 總重量的〇_卜99.5¾ (重量），優選0.5-95% (重量）。 除了式（1)/(1 a)的活性化合物外，藥物製劑還可含有 其他藥學活性化合物。 上述禁物製劑可用已知方法按常規方式製備，例如採用 助劑或賦形劑。 —般來説，爲了達到所需效果，已證實有利的是每24小 時每公斤體重式（1)/( la)的活性化合物的總給藥劑量爲 約0 · 01至約lOOmg，優選約1至50mg，如果必要，可採取 幾個單劑量（individual dose)的形式給藥。 但是，在某些情況下劑量可能偏離上述範圍，這主要取 決於受治者的類型和體重、個體對藥物的反應、疾病的性 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >6·· .線. A7 B7 五、發明説明（13 ) 質和嚴重程度、製劑類型和給樂方式以及給藥時間或間隔 〇 原料化合物 實施例I 6-胺基-4- (3-氣三氟甲基苯基）-1，4-二氫-2-甲 基-5-硝基菸險酸曱醋

------------L^. -1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，τ 經濟部t央揉準局員工消费合作社印裝 將15.3g (50nmol)3-氣-4-三氟曱基茧苄基乙醢乙酸甲 S旨和5.2g (50mmol) 2-靖基-1, 1-乙烯二胺（按尺· Troschutz, A. Luckel, Arch. Pharm. (Veinheim) 324, 73-77 (1991)的方法製備）溶於80™丨乙醇中並使混合物保 持回流12小時。冷卻後，抽吸濾出所得固體並用乙醇洗滌 ，得到13.Og (理論產量的66%)標題化合物。 M.p. ： 250eC 實施例H 6-乙醯胺基-4- (3-氣-4-三氟甲基苯基）-1，4-二氫-2-甲基-5-硝基菸瞼酸甲δ旨 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4*格（210X297公釐} 419464 A7 B7 五、發明説明（14 ) CF,

將4.Og (12.Ommol)實施例1中得到化合物溶於40ml乙 酸酐中並加熱回流12小時。然後減壓蒸除乙酸酑，將殘餘 物溶於二氣甲烷中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。用 硫酸鎂乾燥有機相並濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法（曱苯 /乙酸乙醏/異丙醇=100/10/1)純化。濃縮的洗脱液用 乙醇重結晶，得到〇.5g (理論產量的11%)標題化合物。 M.p. ： 152〇C 實施例m 6-胺基-5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基苯基）-1, 4-二 氫口比啶-3-甲酸甲酯 CF, ----------¾------ir------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 NC、 COOCH, -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X 297公釐）

W6 4V A7 B7 五、發明説明（15 ) 將13.6g (50題〇1) 2-乙醯基-(4-三氟甲基苯基）乙酸 甲酯、7.45g (50mniol)氰基乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽和15g (190nmo丨）乙酸銨在100ml甲醇中加熱回流1小時。濃縮後 ，將殘餘物在冰水和乙酸乙酯之間分配。有機相用稀碳酸 氫鈉水溶液洗滌兩次，用水洗滌一次，用碳酸鈉乾燥並眞 空濃縮。殘餘物（18.4g)用甲醇結晶，得到6.3g (理論產 量的37¾)無色晶體。 M.p. : 210-214·。 實施例IV 6-乙縫胺基-5-氰基-4- (2，3-二氣苯基）-2-f基-1， 4-二氫tnt啶-3-甲酸甲§旨 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 r^YaI I H3C~CO-HN 入 N 人 CH, \ 3 H 將6.7§(20龍〇1)6-胺基-5-氰基-4-(2，3-二氣苯基 > -2-曱基-1, 4-二氫时啶-3-甲酸曱S旨（按類似於實施例 ΠΙ的方法製備）和33,5ml (350nmol)乙酸奸加熱回流30分 鐘。然後在25°C、攪拌下加入甲醇使過量的乙酸酐反應生 成乙酸甲醋。使反應液眞空蒸發並在眞空下用甲苯汽提兩 次。然後用50ml曱苯煮殘餘物。濾出沉澱的晶體並用甲苯 洗務。 -17 - ----------t-------ΐτ------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙杀尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 經濟部中央棣準局员工消費合作杜印策 五、發明説明（16 ) 產量：3.6g (理論產量的50¾) M‘p. : 224·〇 (分解）

實施例V 5_氰基-4- ( 2, 3-二氣苯基）-2-曱基-6-N-甲基胺基. 1，4-二氫〇比啶-3-甲酸甲酯

ch3 η 用5m丨濃度爲33%的甲胺的乙醇溶液（40ππηο1)處理2 gg (10mmol)2-乙醢基-(2, 3-二氣苯基）乙酸甲晻和i.5g (lOmmol)氰基乙亞胺酸乙醏鹽酸鹽。將混合物溫熱至46^ 。冷卻至30Τ〇後，加入2.3ml (40mmol)冰醋酸，然後知入 20ml甲醇。加熱回流5小時後，反應液用冰水處理並用乙 酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3.9g 既定形殘餘物，將該殘餘物用100g矽膠進行色譜法純化（ 用曱苯/乙酸乙酯梯度洗脱）。 產量：〇.5g (理論產量的10¾)晶體

M.p. : 234-239TC 製備實施例 實施例1 6-胺基-2-甲基-5-硝基-4- ( 4-三氟甲基苯基）菸險酸 -18 - 本紙法尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） - 裳 訂 浪I 〈請先聞讀背¾之注意事再填寫本頁) ⑽6* A7 B7 五、發明説明（I?) 甲酯

將2‘0§(5.6]11111〇1)6-胺基-2-甲基-5-硝基-4-(4-三氟 甲基）-1，4-二氫菸i会酸甲醋（按類似於實施例I的方法 製備）溶於100ml二氣甲垸中並用lO.Og二氧化錳（沉澱的 活性二氧化錳）處理。將混合物在室溫下攪拌12小時。然 後通過矽膠過濾（二氣甲烷）。濃縮濃液，殘餘物用甲醇 重結晶，得到1.4g (理論產量的70¾)標題化合物。 M.p. : 185-186¾ 按類似於實施例1的方法製備表1中所列的化合物： ----------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 五、發明説明（18 ) 表 1 :

X

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 經濟部中央榡準局貞工消费合作社印製 實施例編號 X Y 產 率 (理論値的%) Μ·ρ. 0C 2 Η H 70 202^4 3 3-C1 4-CF3 33.5 2Ϊ0-2 4 3-a 70 178-9 5 3-NOj H 96 17V77 6 2-CF3 H 41 191 l·._ 3<C1 4-Ct 62 202-3 2-C! 3-CI 92 149-50 (-)-對映體 9 2-CI 3-CI 90 149-50 (+)_纣映體' 10 4-OCH3 H 25 197 丨丨 4-CN H 68 205-6 _ 3-Cl 2-CN 5 236*9

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U!OX29?公釐）

A〆4 AV B7 五、發明説明（19 ) 實施例13 6-N，N-二乙醯胺基-2-甲基-5-硝基-4- (2-三氟甲基苯 基）菸ί会酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 將0.8g (2.25mmol)實施例6中得到的化合物溶於20m丨 乙酸酐中並加熱回流過夜。蒸除乙酸酐後，晶狀殘餘物用 水洗滌並用乙醇重結晶，得到250mg (理論產量的28%)標 題化合物。 M.p. ： 113eC 實施例14 4- ( 2，3-二氣苯基）-2-甲基-6-N-甲基胺基-5-硝基於 i会酸甲酯

-s 泉

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：v A7 B7 ------— 五、發明説明（20) 將〇.7g (Mmol)實施例4中得到的化合物溶於20ml無水 二甲基甲釀胺中並用70mg濃度爲80%的氫化鈉處理。在室 溫下攪拌3小時後，混合物用2.5ml 1Μ的甲基碘的二甲基 甲醯胺溶液處理，再在室溫下攪拌18小時。濃縮並通過石夕 膠過濾（乙酸乙酯··甲苯==1 : 10)，得到0.8g袓產物， 用柱色譜法純化（乙酸乙酯：f苯=1 : 80)，得到65mg (9¾)產物。 按類似於實施例14的方法製備表2中所列的化合物： 42_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表

OjN Η

COjCH3 J-e

I CH. CH,

經濟部中夬揉隼局男工消资合作社印装 實施例20 6-N-乙醯胺基-4- ( 2，3-二氯苯基）甲基碎基於 本紙張尺度適用中國國家槺率（CNS ) Μ規格（2【0 X 297公釐） A7 B7 A\94“ -.' 一 五、發明説明（21 ) i会酸甲酯

將800叫（2_〇丨）6-1^乙醢胺基-4-(2，3-二氣苯基） —1，4-二氫-2-甲基_5-硝基菸浍酸甲醏（按類似於實施例 及的方法製備）溶於80ra丨二氣甲垸中並用5g二氧化錳處理 。將混合物在室溫下攪拌3天。通過矽藻土過濾並用柱色 議法純化（乙酸乙醏：甲苯=4 : 1 )後，濃縮的洗脱液用 甲苯重結晶，得到302mg (理論產量的38¾)標題化合物。 Μ.p. ： 1951〇 按類似於實施例20的方法製備表3中所列的化合物： 裝------訂------策 (請先閡讀背面之注意事項再嗔寫本頁) 經濟部中央榇準局負工消费合作社印装 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐）

A A7 B7 五、發明説明（22 表

Ύ f仆』卜 人 \^C02CH3 實施例編號 X Y 產率 M.p. °C (理論値的％) 21 Η Η 19 17R-Q 22 2CFy Η Μ MN2 實施例23 6-胺基-5-氰基-4- ( 2, 3-二氣苯基）-2-甲基菸丨会酸甲 f ---------^------ΪΤ------VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局員工消費合作社印策 丨

OCH, h2n "ch3 將1.(^(311!111〇丨）6-胺基-5-氰基-4，（2,3、二氣苯基） 2-甲基-1，4-二氫菸瞼酸甲酯（按類似於實施例ffl的方 24 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IVb,\ A7 B7 五、發明説明（23 ) 法製備）和2.6g (30mmol)二氧化錳在20m丨二氣甲垸中於 室溫下攪拌70小時。眞空汽提出溶劑，殘餘物用乙酸乙喃 處理並通過矽膠過濾。得到0.6g (理論產量的60% )標題 化合物（無色晶體）。 M‘p. : 251-253·。 實施例24 6-胺基-5-氰基-4- ( 硝基苯基）-2-甲基菸i会酸曱酯

ο% KN N 按類似於實施例20的方法製得標題化合物。 R f二0.19 (甲苯：乙酸乙醋=3 : 1 ) M.p. : 202-205eC 產率：理論產量的80% 按類似於實施例23和24的方法製備表4中所列的化合物 ----------声------訂------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局身工消費合作社印衷 -25 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） MW - B7 五、發明説明（24 ) 表

實施例編號 X, Y 產率 (理論値的％) Μ.|κ (π< ) 25 Η, Π 55 25^-8 26 2-€Γν Η 45 212 27 4*α, η 65 231 28 4-CF„ H 85 ?〇\ ^ 29 η 241-Ί i II I____- —i -!—·*^1-1 Hi . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

aT 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装 實施例30 6-乙醢胺基-5-氰基_4_ (2, 3-二氣苯基）-2-甲基-1’ 4 -二氫她咬-3-甲酸甲酷

CH

CH 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4Λ格（210 X 297公釐） κ\ Α7 Β7 五、發明說明（25 ) I修上丁: |補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 按類似於實施例23的製備方法，用l〇.7g(120mmol)二氡 化短氧化4.3g (llmraol)實施例IV中得到的化合物’得到 1.4g (理論產量的34%)標題化合物。 Μ.ρ· : 160-162¾ (乙酸乙酯） 按類似於實施例加的方法製備表5中所列的化合物： 袅 5

X

實施例編號 Χ,γ 產率 (理論值的Si) M.p* (°C) b_ 3-Ν02ι Η U 189-92 1 〇L__ 2-CFv U 32 180-3 4-CF3. Η 52 13SM2 實施例3 4 5-氰基-4- ( 2，3-二氣苯基）-2-甲基甲基胺基α比 啶-3-甲酸曱酯 27 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- 裝---.H--訂-- -------線· ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 Η C 〇 \ A7 B7 五、發明説明（26 )

hn^n^ch3

I ch3 按類似於實施例20的方法，用l〇g (115mmol)二氧化鋥 氧化3.5g (IOmqI)實施例V中得到的化合物，得到1.7g (理論產量的49% )標是化合物。 按類似於實施例34的方法製備表6中所互的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦)

co2ch3

經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 Χ，Υ 產率 (理論値的%) Μ.ρ. (°C) 1 35 3-Ν02, Η 10 213-4 36 2-CF3, Η 64 128-31 37 4-CI, Η 40 152-4 38 4，CF3, Η 30 175-9 L·______ Η, Η 70 1 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2!OX297公釐）

Claims (1)

1. 六、申利範圍 ί公 /Λ. A8B8C8D8 ^ |專利申請案第84107499瓮 -----ROC Patent Appln. No.84107499 修正之申請專利中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel fl)mm s9^ 6 wzn wmT) (Submitted on June ^, 2000)

   1.通式⑴所示的4-苯基-6-胺基菸蜍酸衍生物及其鹽，

   COjR1 n ch (Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 其中 A 表示苯基’其任經選自於硝基、氰基、苯基、鹵素 和三氟甲基或者具有至多4個碳原子的直鏈或支鍵 烷氧基的相同或不同的取代基取代至多二次， D 表示氰基或硝基， Rl表示具有至多4個碳原子的直鍵或支鏈烧基， R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基， 但不包括下述化合物： 6-胺基-5-氰基，2-甲基-4-笨基菸鹼酸乙酯， 6-胺基-4-(4-氣苯基)-5-氰基-2-甲基菸狯酸乙酯， 6-胺基-5-氰基-2-甲基-4-(4-甲氧基苯基）菸鹼酸乙 酷，和 &胺基-5-氰基-2-曱基-4-(4-硝基苯基)菸鹼酸乙酯。 2.—種供治療大腦疾病之醫藥組合物，其係含有至少一種 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）B84229-CLAIM-CH ^^1 J rl n .^1 t— I ί _ 言 is. 經濟郎智慧財產笱員I.消費合阼ftip製

   、申請專利範圍 通式（I )之4-苯基.6-胺基菸飨酸衍生物或其鹽類和常規 製劑助劑

   經濟邨智慧財產局員工消費合作社印製 其中， A 表示笨基，其任經選自於硝基、氰基、笨基、卤素 和三氟曱基或者具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈 烷氧基的相同或不同的取代基取代至多二次， D 表示氣基或确基， R1表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基。 3. —種製備根據申請專利範圍第1項之4_笨基-6-胺基菸鹼 酸衍生物的方法，其特徵在於在惰性溶劍中，用選自於 2,3-二氯-4,5-二氰基-對苯醌、重鉻酸吡啶鑌、元素溴、 蛾或二氧化锰中之氡化劑’將通式(II)所示的二氫°比咬 類化合物氧化’在選自於醚類、烴類、鹵代烴類、二甲 基甲醯胺或其混合物中之有機溶劑中，在選自於鹼金屬 氫化物或醇鹽、環狀胺類或Crc4-烷基胺類中之鹼存在 下，任選地將產物烷基化或醯化，任選地將酯水解， -30 - 本紙張尺度賴中_家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----訂·------^ 六、申請專利範圍 A

   Η 其中， A、D、R1至R3的定義同前， R4的定義如上述Ri的定義所述，但不表示氫。 4根據申請專利範圍第1項之4-笨基-6-胺基-菸鹼酸衍生 物’其係用於製備治療大腦疾病的藥物。 ------------Μ----l· — (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 缦濟即智慧时產笱員Μ消費合泎钍印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（12 專利申請案第84107499號 A7 ROC Patent Appln. N〇.84107499 B7______j 中文我明嘗，修正頁„~甩件㈢ A A yyA MAV ^llIXlVJW OpWWilUaUUi T民i肋年ίο月i3 正並送呈) (Amended & Submitted on October 13 ,199 X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式（ID )和（IV)的化合物是已知的或可用常规方法製備 〇 來自C6-BU1神Μ膝質瘤細胞的86铷流出物 實驗按Tas等所述方法（Neurosci. Lett. 94，279-284, 1988 )進行，但有些微變化。該實驗使用大鼠C6-BU〗神經 膠質瘤細胞培養物。由數據計算由伊屋諾霉素引起的梱對 於基本流出物的流出增量並定爲100%。然後將在試驗化合 物存在下的刺激與該値比較。 實例4與14對於由伊屋諾霉素引起的相對於基本流出物 的流出增量，分別於1〇μΜ與ΙμΜ抑制了 72%與39%。 本發明還包括藥物製劑和藥物製劑的製備方法，所述藥 物製劍含有一種或多種通式（I) / (la)的化合物和情性、 無毒、藥學上適用的助劑和賦形劑，或由一種或多種式 (I) / (I a)的活性化合物組成。 製備中通式（1)/( la)的活性化合物的含量應爲混合物 總重量的〇_卜99.5¾ (重量），優選0.5-95% (重量）。 除了式（1)/(1 a)的活性化合物外，藥物製劑還可含有 其他藥學活性化合物。 上述禁物製劑可用已知方法按常規方式製備，例如採用 助劑或賦形劑。 —般來説，爲了達到所需效果，已證實有利的是每24小 時每公斤體重式（1)/( la)的活性化合物的總給藥劑量爲 約0 · 01至約lOOmg，優選約1至50mg，如果必要，可採取 幾個單劑量（individual dose)的形式給藥。 但是，在某些情況下劑量可能偏離上述範圍，這主要取 決於受治者的類型和體重、個體對藥物的反應、疾病的性 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >6·· .線. κ\ Α7 Β7 五、發明說明（25 ) I修上丁: |補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 按類似於實施例23的製備方法，用l〇.7g(120mmol)二氡 化短氧化4.3g (llmraol)實施例IV中得到的化合物’得到 1.4g (理論產量的34%)標題化合物。 Μ.ρ· : 160-162¾ (乙酸乙酯） 按類似於實施例加的方法製備表5中所列的化合物： 袅 5 X

   實施例編號 Χ,γ 產率 (理論值的Si) M.p* (°C) b_ 3-Ν02ι Η U 189-92 1 〇L__ 2-CFv U 32 180-3 4-CF3. Η 52 13SM2 實施例3 4 5-氰基-4- ( 2，3-二氣苯基）-2-甲基甲基胺基α比 啶-3-甲酸曱酯 27 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- 裝---.H--訂-- -------線· ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申利範圍 ί公 /Λ. A8B8C8D8 ^ |專利申請案第84107499瓮 -----ROC Patent Appln. No.84107499 修正之申請專利中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel fl)mm s9^ 6 wzn wmT) (Submitted on June ^, 2000)

   1.通式⑴所示的4-苯基-6-胺基菸蜍酸衍生物及其鹽，

   COjR1 n ch (Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 其中 A 表示苯基’其任經選自於硝基、氰基、苯基、鹵素 和三氟甲基或者具有至多4個碳原子的直鏈或支鍵 烷氧基的相同或不同的取代基取代至多二次， D 表示氰基或硝基， Rl表示具有至多4個碳原子的直鍵或支鏈烧基， R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多 4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基， 但不包括下述化合物： 6-胺基-5-氰基，2-甲基-4-笨基菸鹼酸乙酯， 6-胺基-4-(4-氣苯基)-5-氰基-2-甲基菸狯酸乙酯， 6-胺基-5-氰基-2-甲基-4-(4-甲氧基苯基）菸鹼酸乙 酷，和 &胺基-5-氰基-2-曱基-4-(4-硝基苯基)菸鹼酸乙酯。 2.—種供治療大腦疾病之醫藥組合物，其係含有至少一種 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）B84229-CLAIM-CH ^^1 J rl n .^1 t— I ί _ 言 is. 經濟郎智慧財產笱員I.消費合阼ftip製