TW399036B - Naphthyl compounds, intermediates, pharmaceutical, compositions, and preparation process thereof - Google Patents

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_____B7 五、發明説明（·！） 發明範圍 本發明係有關醫藥及有機化學範圍，並提供新穎之茬基 化合物’其適用於治療各種與停經後症候群有關之病症， 及子宮纖維狀疾病、子宮内膜異位及主動脈平滑肌細胞増 生。本發明尚有關遒用於製備本發明醫藥組合物之中間化 合物及方法，及醫藥組合物。 發明背景 本文中”停經後症候群”係指經常對已進入或完成生理變 形期’即所謂停經期之婦女造成影響之各種病症。維然採 用此名詞涵蓋許多病症，但臀學上長期關注之三種主要停 經後症候群則爲：骨質疏鬆症、心血管疾病如：高血脂症 及與雌激素相關之癌症，特定言之乳癌與子官癌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 骨質疏鬆症係指一種可由多種病原引起，但其特徵爲每 單位體積骨質出現淨流失之疾病。此骨質流失及造成之骨 折結果爲骨骼無法爲身體提供適當的結構支持。最常見的 一種骨質疏鬆症輿停經有關。大多數婦女在停經後3至6年 内’骨胳之小梁禽孔内之骨質流失約2 0 %至約6 0 %。這種 快速流失之現象通常與骨之再吸收及形成有關。然而，再 吸收循環較佔優勢，結果造成骨質淨流失，骨質疏鬆症爲 停經婦女常見之嚴重疾病。 單美國一地，估計約2500萬名婦女罹患此疾病。骨質疏 鬆症之結果不僅個人受苦，而且由於其爲慢性病，需要積 椏及長期照顧（住院及家居護理）其續發症。對老年患者尤 然。此外，儘管骨質疏鬆症通常不視爲致命性疾病，但老 -4- 本紙银尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 年婦女中，有20°/。至30 %之死亡率與魏部骨折有關。此死 亡率中，相當大比例與停經後骨質疏鬆症有關。 骨中最易受停經後骨質疏鬆症影響之組織爲小梁骨。此 組織經常指海綿或鬆質骨，且特別集中在骨之末端附近（ 接近關節處）及脊柱之椎骨。小梁組織之特徵爲互相連接 之小型類骨質結構及填補骨之外表面及中心主幹之較密實 之皮質組織。小梁這種相互連接之網狀結構爲外皮質結構 提供側面支持，對整體結構之生物機械強度很重要C停經 後之骨質疏鬆症主要出現小梁之淨再吸收輿流失，造，成骨 t 不全及骨折。由於停經後婦女小梁流失，因此最常見之骨 折當然與高度依賴小梁支撑之骨有關，例如··脊椎，承載 重量之骨骼細頸處，如：股骨及前臂。髖骨骨折、頸骨折 及脊椎壓擊骨折即爲停經後骨質疏鬆症之代表。 此時，治療停經後骨質疏鬆症唯一可接受之方法爲雌激 素替補療法。雖然此療法通常會成功，但患者對此療法之 適應性卻低，主要乃因雌激素治療法經常產生不期望之副 作用。 婦女在停經前出現心血管疾病之比例低於同年齡層之男 性。然而停經後，燁女之心血管疾病比例逐漸提高至男性 之發生比例。這種保護作用之喪失與雌激素流失有關，特 定言之，與喪失雌激素調節血清脂質濃度之能力有關。雌 激素調節血清脂質之能力並未完全明瞭，但目前的證據顯 示，雌激素可調高肝中低密度脂質（LDL)受體，排除過量 膽固醇。此外，雌激素似乎對膽固醇之生合成有些影響， -5- 本Μ張尺度適用*Γ國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） — 1---r,l-----裝-- (請先閲请背面之注意事項再ί本育) 、-β 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 且對心血管健康尚有其他有利之影響。 文獻中曾有報告指出，接受雌激素替補療法之停經後婦 女jk清脂質濃度已恢復到停經前之程度。因此，雌激素似 乎爲此病症之合理治療法。然而，許多婦女卻無法接受雖 激素替補療法之副作用，因而限制此療法之用途。此病症 之理想療法爲一種可如同雌激素一般調節血清脂質濃度， 但卻避免了雌激素療法之副作用及危險之藥劑。 與停經後症候群有關之第三大病症爲與雄激素相關之乳 癌及相關程度較低之其他器官，特定言之子宮之癌症，。雖 t 然此等贅瘤不限於出現在停經後婦女，但卻更好發於老年 之停經後婦女。目前此等癌症之化學療法極度依賴使用抗 雌激素化合物如，例如：塔辛吩（tani〇xifen)。雖然此等混 合促效劑-拮抗劑對治療此等癌症具有有利之效果，且在 威脅生命之急性狀況下，雌激素之副作用可以接受，但仍 不是理想之療法。例如：此等藥劑因具有雌激素（促效劑） 之性質且有時候因此具有反生殖性，而對某些癌症細胞族 群具有刺激效果。治療此等癌症之較佳療法應爲一種對生 殖組織之雌激素促效劑性質極微或沒有之抗雌激素化合物 藥劑。 爲了特別因應減輕停經後症候群病症之新穎藥劑之需求 ’本發明提供新穎之蓁化合物，其醫藥組合物，及使用此 等化合物來治療停經後症候群及其他與雌激素相關之病症 (如下文將述及病症）之方法。 予宮纖維化（子宮纖維狀疾病）爲一種長久已來即已存在 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ‘丨Λ4規格（2WX297公釐） JJ J 装-- (請先閲讀背面之注意事項晃f本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 之臨床問題’其名稱有很多種，包括子宫纖維狀症、子宮 肥大、子宮肌瘤、子宮肌肥大、子宮纖維變性及纖維性子 宮炎。基本上’子宮織維化爲一種纖維狀組織異常沉積在 子宮壁上所造成之病症。 ‘ 此病症會造成婦女痛經及不孕。此病症之確實起因仍不 明瞭’但有證據顯示，此係纖維狀組織對雌激素之反應不 適當所致。每日爲兔子投與雌漱素，歷時3個月後會產生 這種病症。每日爲天竺鼠投與雌激素4個月後，也會出現 這種病症。此外，雌激素同樣使老鼠產生肥大。 t 子宮織維化之最常用治療法涉及外科手術，不但成本高 ’而且有時候會出現併發症如：腹部粘連及感染。有些患 者之初次手術僅爲暫時治療，纖維狀組織仍會再生長。接 受子宮切除術之患者雖已有效解決織維狀組織，但亦結束 了其生育能力。此外，可投與親生殖腺素釋放激素拮抗劑 ，但由於會導致骨質疏鬆症而阻礙了其用途。因此需要一 種治療子宮纖維化之新方法，而本發明方法即可滿足此需 求。 子宮内膜異位爲一種嚴重痛經之病症，會伴隨出現嚴重 疼痛、血液流入子宮内膜組織或腹膜腔内，經常造成不孕 °此病症似乎歸因於子宮内膜隨正常激素控制而出現不適 當反應，且在不適當組織位置出現異位生長a因爲子宮内 膜生長位置不適當，因此組織似乎引發類似發炎之局部反 應’引起巨噬細胞浸潤及一連串造成疼痛反應之現象。此 病症之眞正病因仍不完全了解，且其激素療法分歧，意見 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A料見格（2〗〇X29?公釐） ..---Γ-----裝------訂------線-----J '*. (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 不一，且出現許多種不期望且可能危險之副作用。 此病症之治療法之一爲使用低劑量雌激素，經由對中樞 親生殖腺素釋出之負反饋效應，繼而抑制卵巢生產雌激素 ，來壓抑子宮内膜生長；然而，有時候必須持續使用雌激 素來控制症狀。這種雌激素之用法經常產生不期望之負作 用’及產生罹患子宮内膜癌之危險。 另一種治療法包括連續投與黃體脂酮，會誘發停經，且 由於抑制卵巢雌激素產生，可使子宮内膜之生長消退。慢 性黃體脂明療法經常伴隨出現黃體脂酮不舒服之CN S,副作 f 用，且由於抑制卵巢功能，經常造成不孕。 第三種治療法包括投與少量雄性素，可有效控制子宮内 膜異位，然而，亦誘發嚴重之男性化效果。此等治療子宮 内膜異位之數種方法亦因連續治療而致骨質中度地流失。 因此需要治療子宮内膜異位之新方法。 主動脈平滑肌細胞增生在如：動脈粥狀硬化及再狹窄現 象等疾病上扮演重要的角色。接受經皮膚徹照冠狀動脈血 管造形術（PTC Α)後之血管再狹窄現象爲一種可分爲早期及 晚期之組織反應。在PTC A之後數小時至數天内發生之早 期反應乃因血栓及某些血管痙攣所致，而後期反應則主要 出現主動脈平滑肌細胞過度增生及移動。此疾病中，由於 此等肌細胞及巨噬細胞之細胞活動性及移地生長性提高， 因此成爲此疾病之主要致病原因。主動脈血管平滑肌細胞 之過度增生與移動可能爲冠狀動脈在接受PTCA、動脈切 除術、雷射血管造形術及動脈分流移植手術後再閉合之主 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規柏（210父297公容) ----Ί--Γ-;-----裝------訂------線 Jwr (請先閲讀背面之注意事項本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（6 ) 要機轉〇參見奥斯丁（Austin)等人述於Journal of the American College of Cardiology，8: 369-375 (1985 年 8 月）之 ’’Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty” o 阻塞之動脈接受經皮膚徹照冠狀動脈血管造形術（PTC A) 、動脈切除術、雷射血管造形術及動脈分流移植手術之外 科手術處理後，血管再狹窄現象成爲主要的長期併發症。 接受PTCA之患者中，約3 5 %在手術後3至6個月内出.現再 閉合。目前治療血管再狭窄現象之方法包括利用如：移植 片固定模（Stents)之裝置進行機械處理，或藥物療法，包括 肝素、低分子量肝素、香豆素、阿斯匹靈、魚油、鈣拮抗 劑、類固醇、及前列環素。此等方法無法遏止再閉合之速 率，且無法有效治療及預防血管再狹窄現象。參見赫曼 (Hermans)等人於 American Heart Journal, 122: 171-187(1991 年7月）之 "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'" 〇 再狹窄現象之病因爲血液及受損之動脈管壁中調節平滑 肌細胞增生作用之細胞成份所產生之生長因子在血管再狹 窄現象中造成細胞過度增生及移動所致。 可抑制主動脈平滑肌細胞增生及/或移動之藥劑即適用於 治療及預防再狹窄現象。本發明提供化合物作爲主動脈平 滑肌細胞增生抑制劑，亦即再狹窄現象抑制劑之用途。 發明概要 -9- 本紙采尺度適财關家標準（CNS )从規格（21GX297公瘦） 一 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝. A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（7 ) 本發明係有關式I化合物

其中 ’ 'R1 爲-H，-OH，-0((：!-c4烷基），-〇COC6H5，-OCCKCr 燒基）’或-OS〇2(C4-C6坑基）； R2 爲-H，-OH，烷基），-〇COC6H5，-OCCKCr C6坑基），或-oso2(c4-c6烷基）； η爲2或3 ;且 R3爲1-六氫吡啶基、1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、 二甲基-1-吡咯啶基、4-嗎啉基、二甲胺基、二乙胺基、 或1-六亞甲基亞胺基； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供式IV中間化合物，其適用於製備如下式之 本發明醫藥活性化合物 工（ -10- 本紙乐尺度_中闕家標準（CNS ) Α4規格（2ωχ297公瘦） —-ΊΓ7 裝 訂------線 (請先閱讀背面之注意事項本頁) A7 B7 五、發明説明（8

R2e (请先閲讀背面之注意事項本頁) .装· 經濟部中央棵準局員工消費合作社印製 其中 . I RlaS-H，-OH，或-〇(cvc4烷基）； R2a4-H，-OH，或-CKCrC#烷基）； R3、Y及η如上述定義； 或其臀藥上可接受之鹽。 本發明尚有關含有式I化合物，可視需要包含雌澈素或 黃體脂酮之醫蘖組合物，及此等化合物單獨或併用雌激素 或黃體脂酮之用途，係用於減輕停經後症候群，特定言之 骨質疏鬆症、與心血管相關之症症、及輿雌激素相關之癌 症。本文中"雌激素"包括具有雌激素活性之類固醇化合物 ’如’例如：17 β -雌脂二醇、雌脂酮、共軛雌激素 (Premarin®)、馬雌激素、17々乙炔基雌脂二醇，等等。 本文中"黃體脂酮"一詞包括具有孕前活性之化合物，如， 】 黃趙網、異決諾酮、乙基炔語網（nongestrel)、甲地 孕酮乙酸酯、炔諾酮，等等。 本發明化合物亦適用於抑制婦女之子宮纖維狀疾病及子 -11 -

訂 第841〇9782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月）五、發明説明（9 ) A7 B7 宮内膜異位’及一般人之主動脈平滑肌細胞增生，特定言 之再狹窄現象。 本發明亦提供一種製備式la化合物 其中

R 2a

RlaS-H，-OH，或-0((^-(:4 烷基）； R2a4-H，-OH，或-0((^-(:4烷基）； R3為1-六氫吡啶基 吡咯啶基、二T胺基、二乙胺基 或1-六亞甲基亞胺基；且 η為2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽之方去，其包括 a )由式V化合物 ---------,^------訂------1. /i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 第84丨〇9782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月）五、發明説明（1〇 ) A7 B7 8« ΐΠ. 20 i£ ΐϋ- 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 其中

Rla，R2a ’ R3與η如上述定義，與還原劑於沸點範園約 150°C至約20CTC之溶劑之存在下反應，並加熱混合物至回 流； b) 當Rh與/或1123為_〇((：1_(：4烷基）時，可視需要脫除 厌13與/或1123羥基保護基團；且 c) 可视需要使步驟a)或b)之反應產物形成鹽。 太發明之詳細說明 本發明一項主題包括式I化合物

R2 其中 R1 為-H，-OH，-CKCrCU烷基）’ -〇COC6H5，-〇c〇(c 匸6燒基），或，OS〇2(C4_C6燒基）， R2 為-H，-OH，-CKCVC4 烷基），_〇COC6H5，-OCOd C 6 燒基），或-0S02 ( C 4 _ C 6 燒基）’ •13 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ------------------訂 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 五 、發明説明（n) η爲2或3 ;且 R 3爲1 -六氫吡啶基、1 -吡咯啶基、甲基-1 -吡咯啶基、 二甲基-1-吡洛途基、4 -嗎》林基、二甲胺基、二乙胺基、 或1-六亞甲基亞胺基； 或其醫藥上可接受之鹽。 本文中説明化合物時常用之一般名詞如同其一般定義β 例如："CrCe烷基"係指含有1至6個碳原子之直鏈或分支 脂系碳鏈’包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正 丁基、戊基、異戊基、已基、異己基、等等。同樣地， "Ci-C4烷氧基"一詞代表經由氧連接之烷基如，例 如：甲氧基 '乙氧基、正丙氧基、異丙氧基，等等 〇4烷氧基中，以甲氧基最佳。 用於製備本發明化合物之起始物質，如下式之式Η化合 物’基本上依198〇年1〇月28曰頒發之美國專利案Ν〇 4,230,862所述之方法製備，·該文獻已併爲本文之參考文獻 〇 I J.--ΊΜ-----裝丨·-----訂------線 (請先閲讀背面之注意事項本頁) Υ 八

A7 --------------B7 五、發明説明（12 ) 其中

Rlb爲-H或-0(C丨-C4烷基）；且 Y爲甲氧基或R3-(CH2)n-〇_，其中R^n如上述定義。 較佳者，Rib爲甲氧基’ Ym(CH2)n_〇_，R3Aia 氣吡啶基，且η爲2。 通常，由容易取得之如下式莕滿酮或其里 IΊΜΙ 裝 訂 (請先閱讀背面之注意令項^^本頁) 其中Rla如上述定義，與酿化劑，如··如下式之苯甲酸苯 酯反應

線

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Y如上述定義。該反應通常在中度強鹼如：胺基鈉之 存在下，於周溫或周溫以下之溫度進行。 其次，可使所選用待反應之式II化合物於原位轉化成蟑 醇磷酸酯衍生物後，於格林納反應條件下，與如下式格林 納試劑（Grignard reagent)反應 R2b-MgBr 其中R2t^-H或- 0(CrC4烷基），產生如下式Ilia化合物 -15 本紙張尺度適用中國國家嗦準（CNS )八4洗格（210Χ297公釐〉 A7 B7 五 、發明説明（13 ) ’此化合物係相關技藝上已知者(參見例如：上述之 專利案No. 4,230,862) 〇 γ

R2b

Ilia 其中Rlb、R2b&Y如上述定義，或其醫蘖上可接受之鹽。 當式Ilia化合物之Y爲R3_(CH2)n_〇_時，此等化合物 可依下文所述還原或脱除保護。當式Ιπ化合物之¥爲^ & 基時，先採用下圈I所示之合成途徑之一。圖j中，Rlb氣 R2b、R3及η如上述定義。 、 IJ ^-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再？5^本頁) , 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -16- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X2S»7公釐） 五、發明説明（14 圖 Δ

R 2b Illb

R 2b

A7 B7 £

?2b Illb

R 2b

R 2b — J--^-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 2b -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ; Λ4規格（21GX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（15 ) 圖I之合成途徑A與B之各步驟係經由相關技藝上習知之 氣程之*進行。 例如：製備式IIIc化合物時，以吡啶鹽鹽於回流下處理 式nib化合物《在此等條件下，若Rib與7或!^1&爲烷氧基 時’此等基困可脱除烷基，形成羥基。使用此製程可免除 稍後可能需要之脱除烷氧基之保護基團之步驟。 或者，式Illb之Y甲氧基可經一當量硫乙醇鈉，於惰性溶 劑中如：N，N-二甲基甲醯胺（DMF)中，於約80°C至約100 °C之中度高溫下處理，選擇性脱除甲基。此步驟之過，程可 利用層析技術如：薄層層析法（TLC)追踪。 备製得式IIIc化合物時，可輿下式化合物反應

R3-(CH2)n-Q 其中R3如上述定義，且q爲溴，或最好爲氣，形成式Illd 化合物。此反應示於圈I方法A之最後一個步驟中。 在正常之烷化條件下，此反應可在式IIIc分子中每一個 羥基上進行。然而，當在過量碳酸鉀粉末之存在下及使用 一當量或稍微過量之Q-(CH2)-R3反應物進行反應時，可 在4-羥苯甲醯基上選擇性進行烷化作用。 製備式Ille化合物時，如圖I方法B所示，由式IIIc化合 物與過量之如下式燒化劑 Z-(CH2)n-Z， 其中Z與Ζ·爲相同或相異之釋離基，於鹼溶液中反應。 合適之釋離基包括例如：磺酸根如：甲磺酸根、4-溴磺 酸根、甲苯磺酸根、乙磺酸根、異丙磺酸根、4 -甲氧苯磺 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4H( 210X297公釐） 1, Γ-； 裝 訂------線---J---Ί. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___________B7 五、發明説明（16 ) 酸根、4 -硝基苯磺酸根、2 -氣苯磺酸根，等等，'鹵素，如 :溪、氣、破，等等，及其他相關基困。較佳烷化劑爲 1，2 -二溴乙烷，且每當量受質至少使用2當量，最妤超過2 當量之1，2-二溴乙烷。 較適合此燒化反應之鹼溶液爲含有碳酸鉀之惰性溶劑如 ，例如：甲基乙基酮（MEK)或DMF。此溶液中，式nid化 化合物之苯甲醯基部份之4-羥基可呈酚鹽離子，置換烷化 劑之釋離基。 當使含反應物與試劑之鹼溶液回流，並反應完全時，，爲 達成該反應之最佳方法》當使用MEK作爲較佳溶劑時，反 應時間約6小時至約2 0小時。 此步驟之反應產物，式Ille化合物随後再與丨·六氫吡啶、 1-吡咯啶、甲基-1-吡咯啶、二甲基-1-吡咯啶、4-嗎啉、二 甲胺、二乙胺或1-六亞甲基亞胺，經由標準製程反應，產 生式Illd化合物。較佳者，由六氫吡啶之鹽酸鹽輿式1116化 合物於惰性溶劑中如：無水DMF中反應，並加熱至約60eC 至約110 C之溫皮範圍内》當混合物加熱至約9〇。〇之較佳 溫度時，反應僅需約3 0分鐘至約1小時。然而，改變反應 條件也會影響完成此反應所需之時間長短〇當然，可利用 標準層析技術追腙此反應步驟過程。 式Illd化合物代表如下圖II所示製備式la醫藥活性化合 物方法之一之起始物質。 -19- 本紙浃尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） —1.--^-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再Vsr本頁) 第84109782號專利_請案 中文說明書修正頁(88年10月） A7 B7 〇 . 五、發明説明（17 )

R 2b

R 2b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^. 訂

R2i 其中Rla、R2a、R3及n如上述定義。 圖II中，添加式Illd化合物或其鹽至適當溶劑中，與還原 劑如，例如：氫化鋰鋁（LAH)反應。系然此反應可使用式 Illd化合物之游離鹼，但通常以酸加成鹽更適用，以鹽酸 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 良 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_ 五、發明説明（18 ) 鹽較佳。 此反應之還原劑用量足以使式Illd化合物之羰基還原成 式IV新穎甲醇化合。通常每當量受質使用相當過量之還原 劑。 合適溶劑包栝任何在還原條件下呈惰性之溶劑或溶劑混 合物。合適溶劑包括乙鼓、二氧陸圜、及四氫P失喃（THF) 。以此等溶劑之無水型式較佳，以無水THF特別佳。 此步樣所採用之溫度足以完成還原反應。通常以周溫， 約17°C至約25°C之溫度範圍即適用。 » 此步燦所需時間爲反應所必要的時間，該反應典型地歷 時約1至約2 0小時。可利用一般層析技術追腙反應過程來 決定最逋當之時間。 此反應步驟之T醇產物（式IV化合物）基本上利用下文述 及之實例7所述方法萃取，此化合物爲新穎者，且逋用於 本文所述方法。 一旦製得本發明甲醇化合物，即加至情性溶劑中如，例 如：乙酸乙酯，ϊϋ後添加強質子酸如：鹽酸，產生新穎之 式I a化合物。此反應典型地在約1 7 °C至約2 5 °C之周溫下 進行，且通常需數分鐘至約1小時來完成。基本上依下文 實例1所述之標準製程進行終產物之結晶作用。 製備式IV化合物之前、製備式la化合物之前、或製備受 保護之式la化合物之後，可利用相關技藝上已知之製程， 使末端受保護之羥基進行脱烷基/脱除保護基團作用。然 而，形成受保護之式la化合物後，最好使之脱除燒基。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） IJ-------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 圖II所示反應可提供新穎具醫藥活性之式la化合物，其 中Ru與R2a分別爲氫、羥基或(：1_(：4烷氧基。較佳式IaK 合物爲彼等其中尺“與尺23分別爲f氧基，或Rla與R2a分 別爲羥基，R3爲六氫吡啶基，且η爲2 β此等較佳化合物（ 以後者特別佳），及其他式la化合物可用爲藥劑，或可再 衍生成亦適用於進行本發明方法之其他式I化合物。 另一種替代圖II所示反應，可用來製備式〖化合物之新 顆單步驟反應方法爲還原如下式V嗣。更明確言之，當 尺“與/或R2a爲烷基）時，此等羥基保護基團可 t 依此單步驟還原反應方法，在使用本新穎製法之前先脱除 ，或可視需要於原位脱除。此外，得自本製法之產物可能 具有1或2個未保護或受保護之羥基部份，可視需要經由本 文所述方法形成鹽。 本製法中，由式V化合物

R2i 其中Rla、R2a、R3與η如上述定義， IJ.--^-7---.--裝------訂------線--,,Μ (請先閲讀背面之注意事項再V&c本頁) -22 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（2〇 ) 或其鹽，與還原劑如：氫化鋰鋁或Red_A1®[雙（2·甲氧乙氧 基氫化鋁）鈉]於沸點範圍約150°C至約20CTC之溶劑之存在 下反應β 製備式V化合物時，由式nib化合物（如上述）與約2當量 2,3-二氣-5,6-三氰基-14-苯並醌（DDq)於惰性溶劑或溶 劑混合物如，例如：二氧陸園、二氣甲烷、甲苯、二氣乙 燒或表之存在下反應。反應混合物通常加熱至回流約1至2 小時，然後於周溫下攪拌約3 6至約72小時。所得式VI化 合物

R2b 其中1111)與尺215如上述定義，如上述脱除甲基，並與如下 式化合物利用上述製程進行烷化

R3-(CH2)n-Q 其中R3如上述定義。 進行本還原反應時，此反應之還原劑用量足使式乂彳匕入 物之羰基還原，形成式la化合物。通常每當量受質使用2 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — Ί^. n ~~Ί ^ 裝 訂— I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —---------B7___ 五、發明説明（21 ) 當過量之還原劑。 本製法所使用之溶劑需具有相當高沸點，約1 5〇t至約 200C之範圍内’其代表爲如，例如：正丙基苯、二乙二 醇一甲醚（1，1·-氧雙[2-甲氧乙燒])、及苯甲醚。其中，當式 V 化合物中，Rla與 / 或 R2a 爲·〇cH3 及 _C6H4_4，_〇(Ci_C4 烷 基）時，以正丙基苯爲較佳溶劑。當&1&爲_〇H且/或厌^爲一 C6H4-4'-OH時，以Red_Al較適用爲溶劑及還原劑。 本反應所使用之溫度足以完成還原反應。反應混合物最 好加熱至回流約15分鐘至約6小時，使之冷卻至周溫.，並

I 依標準製程操作[參見例如：菲赛輿菲赛（Fieser and Fieser), Reagents for Organic Synthesis, Vol 1, p. 584 (1968)]且更説明 於本文之實例中。此反應之最適當反應時間典型約分鐘 至約1小時，可利用標準技術追踪反應過程來決定。 得自單步驟反應之式la產物基本上可依下文所述之實例 2萃取。得自此反應之較佳式la化合物與上述之較佳式la 化合物相同，且可用爲本文所述方法之醫藥活性劑，或可 衍化成亦適用於本方法之其他新穎式I化合物。 例如：當式la化合物之111&與/或112&爲<：1-<：4烷基羥基 保護基團時（因此未如同上圖1脱除烷基），此等基團可依 下文實例2所述，經由標準脱除烷基技術脱除，製成特別 佳之式la化合物。 · 其他較佳式I化合物之製法爲利用習知製程，以式-〇-CO-CCVCg烷基），或-〇-S02(C4-C6烷基）部份置換式la中 新形成之1113與/或R2a羥基。參見美國專利案Ν〇· -24- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !-1丨-Γ_------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 4,358,593 〇 例如：當需要-0_co(Cl_c0烷基）基困，由式Ia二羥基 化合物與如：釀基氣、溴化物、氰化物、或疊氮化物之試 劑，或與適當酸酐或混合酸酐反應。反應宜在鹼性溶劑中 進行如：吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉，或於三級胺 溶劑中進行如：三乙胺、三丁胺、甲基六氫吡啶，等等。 該反應亦可於惰性溶劑中如：乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、 二甲亞風、二氧陸園、二甲氧乙坡、乙腈、丙酮、甲基乙 基嗣，等等中進行，該等惰性溶劑則先添加了至少一.當量 之酸清除劑（下文中有另外説明者除外）如：三級胺。若需 要時’可使用醢化作用觸媒如：4-二甲胺基吡啶或4-吡咯 咬基吡啶。參見例如：哈斯蘭（Haslam)等人之Tetrahedron， 36:2409-2433(1980)。 可產生上述式I化合物之末端R1與R2基團可醯化反應係 在約-25°C至約100°C之中等溫度下進行，經常在惰性大氣 下如：氮氣下進行。然而，通常周溫即適合該反應。 此等羥基之這種醯化作用亦可由適當羧酸於惰性有機溶 劑中或加熱，進行酸催化反應。可使用酸觸媒如：硫酸、 聚_酸、甲續酸，等等。 上述式I化合物之R1與/或R2基團亦可由形成適當酸之 活性酯來產生，如：由此類已知試劑如：二環己基碳化二 亞胺、醯基咪唑、硝基酚、五氣酚、N-羥基琥珀醯亞胺， 及1-禮基苯並三吐形成之醋。參見例如：Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) » 及Chem. Ber” 788與 2024 (1970)。 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1^ Ί„ι 裂 、芎 線 (請先閱讀背面之注意事項本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 上述庚生-o-ccHCi-q烷基）部份之各技術係依上文所 述於溶劑中進行。彼等不會在反應過程中產生酸產.物之技 術當然不需要在反應混合物中使用酸消除劑。 當需要式I化合物，其中式^化合物之Rla與/或Rh基困 轉化成式-0-S02-(C4-C6烷基）時，由式la二羥基化合物 與例如：磺酸酐或適當磺酸衍生物如：磺醯氣、溴化物、 或殘酿按鹽反應，如金恩與莫諾伊（King and Monoir)之J. Am· Chem· Soc.，97: 2566-2567 (1975)所述。二羥基化合物 亦可與適當磺酸酐或混合磺酸酐反應。此等反應之反肩條 » 件已説明於上文中與酸鹵化物等等之反應中。 總而言之’如上述具有各種不同定義取代基之式Ia化合 物及其衍生物均以本發明之式I化合物代表。 雖然式I化合物之游離鹼型可用於本發明方法中，但最 好製備及使用醫藥上可接受之鹽型。因此本發明方法所使 用之化合物主要與許多種有機酸及無機酸形成醫藥上可接 受乏酸加成鹽’且包括醫藥化學上常用之生理上可接受之 鹽。此等鹽類亦爲本發明之一部份。用來形成此等鹽類之 典型無機酸包括：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、 鱗酸、連一嶙酸、等等。亦可使用衍生自有機酸之鹽，如 :脂系單幾酸與-二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥烷酸與 經燒二酸、芳香酸、脂系與芳香系磺酸β因此此等醫藥上 可接受之鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯 酸藥、杌壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氣苯甲酸鹽、二硝基苯甲 酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙 -26- 本紙張尺度適用中國國冬切'準（‘NS ) A4規格（2丨〇><297公楚 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) --° 丁

I B7 五、發明説明（24 ) 醯氧基苯甲酸鹽、蓁_2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、笨 基丁酸鹽、卢-羥基丁酸鹽、丁炔基-1,4-二酸鹽、己块基_ 1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氣化物、肉桂酸鹽、禕檬 酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸凿 、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸 鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、菸酸鹽、異菸酸藥、硝酸鹽、 草酸鹽、献酸鹽、對政酸鹽、辨酸鹽、一氫蜂酸鹽、二氣 攝酸鹽、偏濟酸鹽、焦鱗酸鹽、丙块酸鹽、丙酸鹽、苯基 丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽.、硫 酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫農、續 酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氣苯磺酸鹽、乙磺酸鹽 、2-羥乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、莕-丨-磺酸鹽、茬_2_磺酸 鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽，等等。較 佳鹽類爲鹽酸鹽》 醫藥上可接受之鹽加成鹽之典型製法爲由式I化合物與 等莫耳量或過量酸反應。反應物通常於可互溶之溶劑中如 :乙醚或乙酸乙酯中合併。通常在約1小時至天内，鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 會自溶液中析出，並可利用一般方法過濾分離或汽提溶劑 〇 醫藥上可接受之鹽通常比其原來之化合物具有更加強之 溶解性，因此通常較容易調配成液體或乳液。 下列實例進一步説明本發明化合物之製法。但下列任何 實例均未限制本發明範圍β 下列實例之NMR數據係由GE 300 MHz NMR儀器產生， -27- 本或張尺度適用中_家樣準（CNS ) A4規格（2ωχ29?々康） 五、發明説明（25 ) A7 B7 且使用無水d-6 DMSO作爲溶劑’除非另有説明。 製法1 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-l-基](4-甲氧苯基）甲 酮

OMe (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 蛵濟部中夬樣準局員工消費合作社印裝 添加含（3,4-二氫-2-樂基-6-甲乳基-1-茶基）(4-甲氧苯基） 甲酮（9〇.0克，0_29毫莫耳，參見例如美國專利案N〇 4,230,862)及氣磷酸二苯酯（77_8克，0.29毫莫耳）之THF (750毫升）溶液至於〇°C下攪拌之含氫化鈉（12.75克60%先經 己烷洗滌之油分散液，0.32莫耳）之四氳呋喃（THF) (650毫 升）懸浮液中。添加速度需使反應溫度保持在8°C以下。於 〇 C下挽拌3小時後，滴加4-MeOC6 Η 4 MgBr (1 ·5當量之 〇_〇64克/毫升之THF溶液），使所得混合物逐漸回升至室溫 。12小時後，添加氣化銨冷水溶液，中止反應。自混合物 中分離有機相，以乙酸乙酯萃取水相。合併有機萃液脱水 (硫酸鈉），過濾，及濃縮。在所得油物質中添加乙腈（1升） 時，有沉澱形成。過濾分離固體，濾液濃縮成油，經急驟 層析法純化（矽膠，二氣甲烷）。所需產物續自甲醇中結晶 純化，產生96.7克（83%)標題化合物之黃色晶體：11^=172-173〇C ； ^-NMR (DMSO-d6)i 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21ΰχ29.7公釐） ^ J. --3 Γ t 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) J = 8·6Ηζ，2H), 6.60-6.90(複合，7H), 3 74 (s 3H)，3 81(s， 3H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.69 (m, 2H); MS (FD) m/e 400 (M+) 0 製法2 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）_6_甲氧蓁基](4·羥苯基）甲酮

添加製法1產物（46_7克，117毫莫耳）至於二甲基甲醯胺 (400毫升）中攪拌之乙硫醇鋰[其製法爲添加n BuU (87 8毫 升之1.6 Μ己垸溶液，140毫莫耳）至含乙硫醇（丨2.1毫升， 164毫莫耳）且於〇eC下攪拌之乙醚溶液中，随後短暫攪拌 及濃縮]溶液中。然後加熱混合物至1 〇〇°C ^ i小時後，濃 縮反應，所得褐色油溶於氣仿中。以氣化銨水溶液萃取此 溶液。以1 N鹽破處理水層，直到達pH 5爲止，然後以氣 仿萃取。合併之有機萃液以鹽水洗務，脱水（硫酸納），過 濾，及濃縮。所得褐色油經急骤層析法層析（矽膠，乙酸 乙酯/己烷梯度溶液），產生30_0克（66%)標題產物之黃色油 ;^-NMR (300 MHz, CDC13) 7.74 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.77 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) ά 201.1, 162.4, 159.7, 159.6, 137.5, 137.2, 134.6, 134.2, 133.3, 130.6, 129.6, 127.6, -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ΙΛ--1-1-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項vW寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（27 ) 127.2, 116.5, 114.7, 114_5, 112.3, 56.2, 56.0, 30.7, 29.6;分析：計算値： c，77.70; H, 5.74 » 實測値：C, 77.46; H，5.91。MS (FD) m/e 386 (M+); IR(氣仿）3400.94, 1641.63, 1601.12 cm·1。 製法3 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4J2-(1-六氫吡 啶基）乙氧基]苯基]甲酮

依序添加碘化鉀（30毫克，0.18毫莫耳）、碳酸鉀（64.2克 ’ 465毫莫耳）、及1-(2-氣乙基）六氫呲啶單鹽酸鹽（18.9克 ，102毫莫耳）至於二甲基甲醯胺（DMF，1 L)中攪拌之製法2 產物（36克，93毫莫耳）之溶液中。反應混合物於周溫下攪 拌一夜後，濃縮，所得油溶於氣仿中。以水及鹽水徹底洗 滌此溶液，脱水（硫酸鈉），過濾，及濃縮。所得油經急驟 層析法層析（矽膠，甲醇/氯仿梯度溶液），產生43克（93%) 標題產物之黃色泡沫物：iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ό' 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 11 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (m 2H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.33 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)i 197.2, 168.22, 168.18, 162.5, 162.3, 158.4, 158.3, 136.4, 134.9, 133.0, 133.0, -30 - 本紙張尺度適财BIS家標準（CNS ) ( 2歡297公釐) " J—丨-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 131.3, 129.6, 128.6, 125.9, 125.4, 114.4, 113.7, 113.6， 113.4, 111.5, 65_7, 62.5, 57.0, 55.0, 55.0, 54.9, 54.1，29.1，28.0, 25.4, 23_7;分析：計算値：C, 77.24; H, 7_09; N，2.81。實測値：C，77·44; Η，7·13; Ν，2·75。MS (FD) m/e 497 (M+); IR(氣仿)1672.5 cm-1。 實例1 [2·(4-甲氧苯基）-6-甲氧茬基][4-[2-(l-六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽

OMe 以45分鐘時間，缓慢添加含製法3產物（23·6克，47.4毫 莫耳）之THF(50毫升）溶液至於0°C下攪拌下含氩化鋰鋁 (3.80克，94_8毫莫耳）之無水丁1^(100毫升）懸浮液中。反 應混合物於周溫下攪拌14小時，冷卻至〇°c，小心加水（5 毫升）中止反應。在此溶液中依序滴加氫乳化鈉（15毫升 15〇/。w/w水溶液）及水（5毫升）^混合物攪拌〇 5小時，過遽 ’以乙酸乙醋徹底洗務固體。遽液濃縮，產生21克（89%) 中間產物（甲醇化合物）之白色泡沫物，未再純化即使用。 中間產物（23.6克，47.2毫莫耳）於周溫下，於乙酸乙酯（1〇〇 毫升）中挽拌’添加鹽酸[100毫升飽和乙酸乙酯溶液]。當 混合物濃縮時’立即有沉滅:形成。所得固體自甲醇中再結

晶，產生19·4克（79〇/〇)標題產物之白色晶體：ijj-NMRGOO -31 - 木紙汝尺度適用中S國家標準（CNS ) M規格（2丨0χ297公楚） 1-—-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項一^寫本頁)

、1T 線 A7B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 耳） 至 氣 及 五、發明説明（29 ) MHz，DMSO-d6H 10.54 (brs，lH)，7.72-7.80 (複合，2H)， 7.34-7.38 (複合，2H)，7.23 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.08 (dd，J = 8.4, 2·3 Hz，1H)，6.80-6.96 (複合，6H)，4 3〇 (br s, 4Η)，3·85 (s，3H)，3.76 (s，3H)，3.37-3.45 (複合，2.90-2.99 (m, 2H)， 1.61-1.82(複合，5H)” 1.32-1.39 (m，iH); MS (FD)m/e 481 (M+ -鹽酸）；分析：計算値：c，74_i9;，H，7 〇〇; N，2 7〇。實測 値·· C，74.28; H，7.10; N，2.66。 tm P-(4-羥苯基）-6-羥蓁-1-基Π4_[2·(1_六氫吡啶基）乙終基] 苯基]甲烷鹽酸鹽 ΟΗ 添加三氯化硼（20毫升，234毫莫耳）至於室溫下，於I〗 二氣乙烷（50毫升）中攪拌之實例i產物（5 〇克，9 j毫莫 之溶液中。所得深紫色反應於周溫下攪拌一夜後，冷卻 0 C。以兩小時時間，小心滴加甲醇（5〇毫升）（注意：有 體釋出），此時有沉澱形成。濾出固體，依序以冷甲醇〜 乙謎洗務。自甲醇中再結晶’產生標題化合物之白色粉末 :d-NMR (300 MHz，DMSO-d6)(n〇.38(brs,0.5H)，9.74(s, 1H) 9.52 (s，1H), 7.61-7.68 (複合 ’ 2H), 7.28 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.08-7.14 (複合，3H)，6.99(dd，J = 9.1，2.4Hz，1H)，6.75-6.91 (複合， JI_-I-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -32- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 6H)，4,28-4.31 (複合，4H)，3.34-3.45 (複合，4H)，2.95 (m， ΪΗ)，1.63-1.75 (複合，5H)，1.35 (m，1H); MS (FD) m/e 454 (M+-鹽酸）；分析…計算'値：C, 73.53; H，6.58; N，2.86。 實測値：C, 73·48; H，6.57; N, 3.01。 實例3 [2-(4-苯甲醯氧苯基）-6-苯甲醯氧莕-1-基][4-[2-(l-六氫吡 啶基）乙氧基]苯基]甲烷

添加Ν，Ν·二甲胺基吡啶（10毫克，觸媒量）至於THF(200 毫升）中攪拌之實例2產物（4.1克，8.4毫莫耳）之懸浮液中。 混合物冷卻至〇°C，添加三乙胺（8.5克，83.7毫莫耳）。10 分鐘後，滴加苯甲醯氣(4.7克，33.5毫莫耳），攪拌溶液60 小時。濾出沉澱，濃縮濾液。此物質經製備性HPLC純化（ 氯仿至含25%乙酸乙酯之氯仿梯度溶液），然後自甲醇中再 結晶，產生3.78克標題化合物之白色粉末：1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.18 (app t J = 9.1 Hz, 4H)，7.91-8.05 (複合，3H)， 7.75 (nUH)，7.61-7.69 (m 複合，2H), 7.58 (d,J = 8_9 Hz，1H)，7·42-7·50 ( 複合，3H), 7·38 (4 J = 8.3 Hz, 2H)，6.91 (<U = &5 1¾ 2H)，6.80 (cU = 8.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 3.3 Hz, 2H), -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） -T-；-11-,-----裝------訂------線 (.請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 2.39 (複合，4H)，1.31-1.52(複合，6H); MS (FD)m/e 661 (M^ 分析 :計算値：C, 79.86; Η, 5_94; N, 2_12。實測値：C，79.59; Η, 6.05; N， 1.96。 實例4 [2-(4-特戊醯氧苯基）-6-特戊醯氧苯-1-基六氫吡 啶基）乙氧基]苯基]甲烷

依序添加Ν,Ν-二甲胺基吡啶（2毫克）、三乙胺（0.78毫升 ，5.6毫莫耳）、及三甲基乙醯氣（0.25毫升，2.0毫莫耳）至 於THF(25毫升）中攪拌之實例2產物（0.250克，0.510毫莫耳） 之懸浮液中。所得混合物於周溫下攪拌2小時後，倒入乙 酸乙酯/水（100毫升，1:1 v/v)中。分離有機層，以乙酸乙 酯（50毫升）萃取水層。合併之有機萃液以飽和氣化銨水溶 液（1 X 25毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 25毫升）、及鹽 水（1 X 25毫升）洗滌。經環形層析法純化（矽膠，2毫米， 10:8:1:1乙酸乙酯：己烷：三乙胺：甲醇），產生0.268克標 題化合物（85°/。)之濃稠油：IR(氯仿）2977, 2939，1746, 1510, 1167, 1146, 1122 cm-1; 1 H-NMR (300 MHz, CDC^)^ 7.87- 7.90 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.75-7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz), -34- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公澄) -------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) Β7 五、發明説明（32 ) 7.56-7.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.43-7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.10-7.14 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.86-6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.39 (s，9H)，1.36 (s，9H)，MS (FD) m/e 621 (M+)。 實例5 [2-(4-正丁磺醯氧苯基）-6-正丁磺醢氧莕基][4_[2-(l-六 氫吡啶基）乙氧基]苯基]甲烷 · (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依序添加N，N-二甲胺基吡啶（2毫克）、三乙胺（0.78毫升 ’ 3_6毫莫耳）、及丁磺醯氣（〇26毫升，2.04毫莫耳）至於 THF(25毫升）中攪拌之實例2產物（0.250克，0.510毫莫耳） 之懸浮液中。反應混合物於周溫下攪拌2小時後，倒入乙 酸乙酯/水（100毫升，1:1)中，分離有機層。以乙酸乙酯 (50毫升）萃取水層。合併之有機萃液以飽和氣化銨水溶液 (IX 25毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 25毫升）、及鹽水 (1 x 25毫升）洗務《經環形層析法純化（碎朦，2毫米， 乙酸乙酯：己烷：三乙胺：甲醇），產生〇 289克標 題化合物（82%)之濃稠漿物：IR(氣仿）3〇32, 2966, 2940, -35- 尽氏張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4· ( 2〗〇χ297公釐） A 7 _ _B7_______ 五、發明説明 ( 33 ) 2879, 1609, 1510, 1375, 1245, 1 171，1149, 1129, 870, 839 cm'1 ； 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ί 7.92-7.95 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.81-7.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.77-7.78 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.46-7·49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24-7.34 (m, 5H), 6.84-6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.74-6.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.33 (s, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 4H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2-48-2.52 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 4H), 1.44-1.61 (m,10H), 0.96-1.01 (m，3H); MS (FD) m/e 694 (M+)。 實例6 , [2-(4-正己磺醯氧苯基）-6-正己磺醯氧莕-1-基][4-[2-(l-六 氫吡啶基）乙氧基]苯基]甲烷 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依序添加Ν,Ν-二甲基甲醯胺（10毫克）、三乙胺（〇·5〇克， 5毫莫耳）、及己磺醢氣（0.46克，2.5毫莫耳）至於周溫下， 於THF(200毫升）中挽拌之實例2產物（0.49克，l.oo毫莫耳） 之溶液中。18小時後，反應混合物濃縮，所得深色油分伟 在乙酸乙醋及飽和碳酸氩納水溶液之間。分離有機萃液， 脱水（硫酸鈉），及濃縮。粗物質溶於乙酸乙酯中，添加建 酸之醚溶液（10毫升飽和溶液）。所得沉澱與Et2〇研磨，並 乾燥，產生1.2克所需產物之濃稠、膠狀固體：ih_NMr -36-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) (300 MHz, CDC13)與結構相符合；Ms (FD) m/e 938 (M+-鹽酸） ο 製法4 [3,4-二氫-2-苯基·6•甲氧莕·基](4_羥苯基）甲酮

添加（3,4-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1-莕基）(4-甲氧苯基）甲 酮（依強斯(Jones)等人，J. Med. Chem.. 53: 931-938 (1992) ，如上述之製法製備）(30.0克，78.0毫莫耳）至於二甲基甲 醯胺（400毫升）中攪拌之乙硫醇鋰[其製法爲添加n_ BuLi(63.7毫升之1_6M己烷溶液，101.4毫莫耳）至含乙硫 醇（101.4毫莫耳）且於(TC下攪拌之Et20(400毫升）溶液中， 隨後濃縮]溶液中。然後加熱混合物至85。0。0.5小時後， 濃縮混合物，所得褐色固體溶於氣仿中。以飽和氣化敍水 溶液萃取此溶液。以1 N鹽酸處理水層，直到達PH 5爲止 ，然後以氣仿萃取。合併之有機萃液以鹽水洗滌，脱水（ 硫酸鈉），過濾，及濃縮。所得褐色油經急驟層析法層析（ 矽膠，乙酸乙酯/己烷梯度溶液），產生24.7克（87%)所需產 物之黃色泡沫物：iH-NMR (300 MHz, CDC13H 7.74 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 6.86 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210>:297公釐） ~1-^ Ί-i^1τ-------^-- (請先閲讀背面之注意事項^寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^— - -- ___B7 五、發明説昉（35^ — ~ ^ J - 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 3H)> 6.23 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.75-2’85 (m，2H);分析：計算値：c，8〇 87; H，5 66。實測値： H，5.4&; MS (FD) m/e 354 (M+)。 製法5 [3,4-二氫-2-苯基）_6_甲氧苯基][4 [2 (卜六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]甲酮

依序添加碘化鉀（30毫克，〇·ΐ8毫莫耳）、碳酸鉀（39.3克 ’ 285毫莫耳）、及1-(2-氣乙基）六氫吡啶單鹽酸鹽（11.6克 ’ 62.7毫莫耳）至周溫下，於二甲基甲醯胺（4〇〇毫升）中攪 拌之製法4產物（20.4克，57.0毫莫耳）之溶液中。16小時後 ’反應混合物濃縮，所得油溶於氣仿中β以水及鹽水徹底 洗滌此溶液，脱水（硫酸鈉），過濾，及濃縮β所得油經急 驟層析法層析（矽膠，甲醇/氣仿梯度溶液），產生25.1克 (94%)所需產物之褐色油：1 h-NMR (300 MHz, CDC13H 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.04-7.20 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70-6.82 (m, 3H), 6.62 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 4H), 1.55-1.65 -38- 本纸仔.尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — 1Ί-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項^:寫本買) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 198.33, 162.84, 158.97, 141.21, 136.71, 135.97, 137.78, 131.79, 130.44, 128.08, 127.48, 127.24, 126.59, 126.49, 1 14.17, 113.80, 111.37? 66.15, 57.68, 55.23, 55.05, 29.73, 28.80, 25.89, 24.12;分析：計算値：c，79 63; H, 7 11; N 2.99。實測値：c，79 92; H，7 15; N，3 〇7; MS (FD) _ 467 (M+) 0 製法6 [3,4-二氫-2-苯基_6_甲氧莕基][4 [2 (1_吡咯啶基）乙氧 基]苯基]甲酮

根據製法5之Μ程，由製法4之產物（I·9克，5；3毫莫耳）、 1-(2-氣乙基）吡咯啶單鹽酸鹽（〇99克，5 8毫莫耳）及碳酸 鉀（3.65克，29.1毫莫耳）於二甲基甲醯胺（5〇毫升）中反應， 產生標題化合物之濃稠油，收率81%: 1h_Nmr (300 MHz， CDC13) 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73-6.84 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76-2.96 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), I.75. 39 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J——1r-----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 第84109782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年丨0月） 五、發明説明（37) j 1.85 (m，4H); MS (FD) m/e 453 (M+) β 實例7 [3,4-二氫_2-苯基-6-甲氧蓁_1_基][4_[2-(1-六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]甲醇

請 先 聞 讀 背 貪 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 以5分鐘時間，滴加含製法5產物（1〇.〇克，21.4毫莫耳）之 THF(125毫升）溶液至於(TC下，於無水THF(200毫升）中檀 拌之氫化鋰鋁（1.60克，42.8毫莫耳）懸浮液中，使反應混合 物回升至周溫後，攪拌1小時。溶液冷卻至〇°c後，小心加 水（1.6毫升）中止反應。在此溶液中滴加氫氧化鈉（4 8毫升 15% w/w水溶液）’然後加水（1.6毫升）。攪拌3〇分鐘後，混 合物過濾’以THF徹底洗滌固體。濾液濃縮，產生8 7克 (87%)所需產物之黃色油，未再純化即使用：1h_nmr(300 MHz, CDC13 ) 57.20-7.45(m, 7H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (m，1H)，5.83 (br s，1H), 4.07 (t，J = 6.1 Hz, 2H)，3.75 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 4H), I.43 (s> 1H); MS (FD) m/e 469 (M+)。 實例8 -40- 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 五、發明説明（38 ) [3,4-二氫-2-苯基-6_甲氧I小基][4_[2_(1_被略★基）乙氧 基]苯基]甲醇

根據實例7之製程，由製法4之產物（18克，4 0毫莫开）、 氫化鋰鋁（0.31克，8.0毫莫耳）於THF(65毫升）中反應，產 生標題化合物之白色泡沫物，收率87% : 1 H_NMR (300 MHz, CDC13 ) ά 7.20-7.40 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 4H), 2.55-2.73 (m, 6H), 2.27 (D, J - 3.8 Hz, 1H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.67 (s, 1H), MS (FD) m/e 455 (M+); HRMS FAB+C30H33NO3 計算値 456.2539，實測値456.2531。 實例9 [2-苯基-6-甲氧茬-1-基][4-[2-(1-六氫毗啶基）乙氧基]苯基] 甲烷鹽酸鹽

-41 * 本纸張尺度適Μ中國國家標準（CNS ) Α4規格（公楚） J,l裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 第84109782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年1〇月） A7 88. iU. 2〇 —一- __ B7 五、發明説明（39) 添加含飽和里酸氣體之乙酸乙酯溶液（25〇毫升）至於乙酸 乙酯（100毫升）中攪拌之實例7產物（87克，185毫莫耳）之 溶液中。0.5分鐘後，所得溶液濃縮，產生8 〇克（89。/〇)所需 產物之白色泡沭物，未再純化即使用：1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.70-7.85 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 4H), 4.00-4.20 (br s, 3H), 3.35-3.55 (m, 4H), 2.85-3.55 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H);分析：計算值：c, 76.29; H, 7.02; N, 2.87。實測值： C，76.56; Η, 7.18; N，2.91; MS (FD) m/e 452 (M+-鹽酸）。 實例10 [2-苯基-6-甲氧莕·1_基】[4_[2_(1_吡咯啶基）乙氧基]苯基] 甲烷鹽酸鹽 ---------:衣------IT Sr·.' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實例9之製程，由實例8之產物（1.57克，3.4毫莫耳） 與乙酸乙酯/鹽酸反應’產生全量標題產物：iH-NMR (3 00 MHz, DMSO) (57.72-7.85 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 7H), 7.10 (m, 1H), 6.78-6.95 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 6H); MS (FD) m/e 437 (M+-鹽酸）；分析：計算值：C， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ________ B7__ 五、發明説明（40 ) 76·01; H，6.80; Ν，2·95。實測値：C，75.71; H，6.85; N，2.82 ο -----I-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 實例1 1 [2-苯基-6-羥茬-1-基][4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯基] 甲燒

經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 添加三氣化硼（10毫升，117.0毫莫耳）至於(TC下，於i，2-二氣乙烷（50毫升）中攪拌之實例9產物（4.0克，8.0毫莫耳） 之溶液中。所得深紫色溶液於密封試管中，在室溫下挽拌 一夜後，冷卻至〇C。以30分鐘時間，小心滴加甲醇（5〇毫 升）（注意：有氣體釋出）。.所得溶液.濃縮，溶於乙酸乙醋。 有機萃液以飽和礙酸氫鈉水溶液、鹽水洗務，脱水（硫酸 鈉），過濾，及濃縮。所得褐色泡沫物經急驟層析純化（碎 膠，甲醇/氣仿梯度溶液），產生2·7克（63%)所需產物之白 色泡沫物：iH-NMR (300 MHz, DMSO)<y 9.72 扣 s，1Η)，

7.62-7.80 (m, 2H), 7.22-7.50 (m, 6H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.23 (s 2H) ^•85-4.10 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 2H), 2.25-2.50 (m 4H), 1.25-1.56 (m, 6H),分析.a十算値：c，82.35;H 714.N -43- 本紙尜尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） B7 五、發明説明（41 ) 3.20。實測値：C，82.17;H，7.11;N，3.35;MS(FD)m/e 437 (M+); IR (KBr) 2935.07, 2855.01, 1621.38, 1597.26 cm·1 〇 實例1 2 [2-苯基-6-羥莕-1-基吡咯啶基）乙氧基]苯基]甲 酵

根據實例11之製程，由實例10產物（1.27克，2.7毫莫耳） 與三氣化硼（10毫升，117毫莫耳）於1，2·二氣乙烷（30毫升） 中反應，產生所需產物之色固體，收率32% : IR (KBr) 2932.17, 2876.23, 2815.47,. 1620.41, 1597.26 cm'1; 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) i 7.74(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J - 8.3 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 1.77-1.90 (% 4H); MS (FD) m/e 424 (M+);分析：計算値：C, 82·24; H, 6.90; N，3·31。實測値：C, 82.01; H，6_84; N, 3.37。 實例1 3 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-荅-2-基Π4-[2-(1_六氫吡啶基） 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規為（210X2974笼） A7 B7 乙氧基]苯基]甲醇

OMe 五、發明説明（42 "N" 以20分鐘時間，缓慢添加氫化兹銘（1.0克，26毫莫耳）至 周溫下，於THF(100毫升）中攪拌之[2_(4_甲氧苯基）-3,4-二 氫蓁-1-基][4-2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]甲酮甲磺酸鹽〔依強 斯（Jones)等人，J. Med. Chem. 35: 93 1-938 (1992) ’ 如上述 之製法製備）(2.00克，3.35毫莫耳）懸浮液中^ 18小時後， 溶液濃縮至幾近乾爲止，小心加水（50毫升）中止反應。所 得混合物以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。合併之有機萃液 以水洗滌，脱水（硫酸鈉），及濃縮。經液相層析法純化 (Waters Prep 500，氣仿至25%氣仿-甲醇梯度溶液），產生 1.0克所需產物之黃褐色不定形粉末：AH-NMR (300 MHz, CDC13)與結構相符合；MS (FD) m/e 469 (M+)。 實例1 4 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）苯-1-基][4-[2-(l-吡咯啶基）乙氧 基]苯基]甲醇

OMe -45 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） --·~Τ------裝------訂------線 —ττ (請先閱讀背面之注意事項ί寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ίΓ B7 五、發明説明（43-) 根據實例13之製程，由[2-(4-甲氧苯基）-3,4-二氫蓁•基 ][4-2_(1-吡咯啶基）乙氧基]甲酮甲磺酸鹽（依強斯（J〇nes)等 人’ J. Med. Chem. 35: 93 1 (1992) ’ 如上述之製法製備）(〇 85 克，1.9毫莫耳）與氫化鋰鋁（0.16克，4.0毫莫耳）於THF(150毫 升）中反應，產生670毫克所需產物之黃褐色不定形粉末：ιΗ_ NMR (CDC13, 300 MHz)與結構相符合；MS (FD) m/e 455 (M+);計算値：C，79.20; H，7.26; N, 3.08。實測値：c, 79.11; H，7.47; N, 2.93 ° 實例1 5 · ， [2-(4-甲氧苯基）_茶-1-基][4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯 基]甲烷鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

N

OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加鹽酸之甲_溶液（10毫升飽和溶液）至於周溫下，於 甲醇（40毫升）中攪拌之實例13產物（1.90克，4.21毫莫耳）之 溶液中。48小時後，反應混合物濃縮及乾燥。與醚研磨後 ，過濾及乾燥，產生5 80毫克所需化合物之白色粉末：1!!-NMR (300 MHz, CDC13)與結構相符合：MS (FD) m/e 451 (M+-鹽酸）。 實例1 6 [2_(4-甲氧苯基）-莕-1-基Π4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（.1丨0X297公釐） A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作，社印製

CNS ) ( 210/297公釐） 五、發明説明（44 ) 基]甲烷鹽酸鹽

OMe 添加鹽酸之甲醇溶液（10毫升飽和溶液）至於周溫下，於 甲醇（50毫升）中攪拌之實例14產物（2.0克，4.58毫莫耳）之 溶液中。反應混合物濃縮至20毫升，並冷卻至-20°C.數小 t

時°過濾’產生0.62克所需化合物之白色粉末：h-NMR (300 MHz，CDC13)與結構相符合：MS (FD) m/e 437 (M+-鹽 酸分析：計算値：q 76.01; H，6.80; N，2_96。實測値： C，75.95; H，6.76; N, 2.98。 製法7 [3,4_二氫-2-(4-甲氧苯基-6-甲氧蓁-1_基] 吡咯啶基）乙氧基]苯基]甲酮

•N

OMe 依序添加碘化鉀（3.6克，26毫莫耳）及1-(2-氣乙基）吡洛 啶單鹽酸鹽（0.8克，5.7毫莫耳）至於二甲基甲醯胺（5〇毫升） 中欖拌之製法2產物（2_0克，5.2毫莫耳）之溶液中，反應混 47- —1.^--TJ;-----裝------訂------線——1. (請先閲讀背面之注意事項Ϊ寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 合物於周溫下攪拌一夜，濃縮。所得油溶於氣仿中，以水 及鹽水徹底洗滌此溶液，脱水（硫酸鈉），過濾，及濃縮。 所得油經急驟層析法純化（矽膠，甲醇/氣仿梯度溶液），產 生2.25克（90%)所需產物之褐色油：iH-NMR (300 MHz, CDC13 ) <ί 7 80 J = 9·4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6

Hz, 2H), 6.65-6.85 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 4.09 (t, J = 5.8 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，3.71 (s, 3H)，3.01 (t，J = 7.5 Hz, 2H)， 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H)，1.80-1.90 (m，4H); MS (FD) m/e 483 (M+)。 . 實例1 7 .

[3,4-二氩-2-(4-甲氧苯基-6-甲氧蓁-1-基][4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯基]甲醇

N

OMe 以5分鐘時間，缓慢添加含製法7產物（2.14克，4.4毫莫 耳）之THF(25毫升）至於0°C，於THF(40毫升）中攪拌之氳化 鋰鋁（0.34克，8.80毫莫耳）懸浮液中。使反應混合物回升 至周溫。攪拌1小時。溶液冷卻至〇。(：後，小心加水（〇·4毫 升）中止反應。在此溶液中滴加氫氧化鈉（1 2毫升15 % w/w 水溶液），然後加水（0.4毫升）。攪拌30分鐘後，混合物過 48 木紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（21CX207公缝） Ί. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B7___ 五、發明説明（46 ) 濾，以THF撤底洗滌固體。濾液濃縮，產生1.60克（75%)所 需產物之白色泡沫物，未再純化即使用：1 H-NMR (300 MHz, DM SO) ^ 7.40 (d, J - 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.65-2.85 (m, 4H), 2.40-2.65 (m, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H); MS (FD) m/e 485 (M + )。 實例1 8 . t [2-(4-甲氧苯基-6-甲氧苯-1-基Π4-Ρ-(1-吡咯啶基）乙氧基] 苯基]甲烷鹽酸鹽

添加含飽和鹽酸氣體之乙酸乙酯溶液（5〇毫升）至於周溫 下’於乙酸乙酯（50毫升）中攪拌之實例17產物（1.61克， 3.30毫莫耳）之溶液中。所得混合物濃縮，產生1 66克 (100%)所需產物之白色泡沫物，未再純化即使用：1丑_ NMR (300 MHz, DMSO) ά 7.70-7.80 (m, 2H), 7.30-7.40 (m,2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.80-7.00 (m, 6H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42-3.75 (m, -49-

Ji. .~^ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) 本紙張尺交適用中國國^準（CNS )八4規格（21()><297公董） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（47 ) 4H), 3.00-3.15 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H); MS (FD) m/e 467 (M+-S 酸” 實例19 [2-(4-羥笨基-6-羥荅-1-基Π4·[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯 基]甲烷

添加三氣化硼（10毫升，117.0毫莫耳）至於〇°C下，於1，2_ 二氣乙烷（30毫升）中攪拌之實例18產物（1.61克，2.60毫莫 耳）之溶液中。所得深紫色溶液於密封試管中，在室溫下 挽拌一夜後，冷卻至0°C β以30分鐘時間，小心滴.加曱醇 (25毫升）（注意：有氣體釋出）。溶液濃縮，所得物質溶於 30%異丙醇/氯仿中，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗捺， 脱水（硫酸鈉），過濾，及濃縮。粗物質經環形層析法純化（ 甲醇/氣仿梯度溶液），產生0.34克（27%)所需產物之白色泡 沫物：1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)49.45(s，lH)，9.36(s，lH)， 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.70- 6.80(m，4H)，5.45(s，lH)，4.84(s，lH)，4.25(s,2H)，3.90- 4-05 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 4H), 1.60- -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） J--.J-.-----裝------訂------線Id——^ C請先閲讀背面之注意事寫本頁> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7__ 五、發明説明（48 ) L80 (m, 4H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) ά 203.32, 191.97, 188.16, 186.14, 185.95, 177.43, 173.46, 169.60, 167.74, 163.48, 162.30, 159.87, 158.14, 154.98, 152.43, 60.50, 56.25, 54.00, 45.05, 41.00, 37.50, 35.00, 30.05, 27.50, 26.00, 22.50, 20.00;分 析：計算値：C，79.2七 Η，6_65; Ν，3·19。實測値：C， 78.99; Η, 6.51; Ν, 2.92; MS (FD) m/e 440 (M+); IR (KBr) 3382-61, 2964.00, 1610.77，1509.49 cm.1。 • 製法8 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基】[4-[2-(l-N，N-二 i 甲胺基）乙氧基]苯基]甲酮

根據製法3之製程，由製法2之產物（1.6克，4.1毫莫耳） 、2-二乙胺基乙基氣鹽酸鹽（0.8克，4_5毫莫耳）及碳酸_ (2_3克，16.4毫莫耳）於二甲基甲醯胺（50毫升）中反應，產 生所需產物，收率 95% : iH-NMR (300 MHz，CDCl3)i 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 4.03 (t> j = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7 7 Ηζ? 2H), 2.75-2.90 (m，4H), 2.61 (ABq，J = 7.2 Hz, △ v = 14.4 Hz， -51 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~~~ ' 4.^--.1------赛------1T------^ (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 4H)，1.06(^ = 7.2Hz, 6H); MS (FD)m/e485(M+);分析：計算値：C， 76.67; H，7.26; N，2_88。實測値：C, 76.97; H，7.43; N，2.91 » 製法9 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）·2,4-二氩-6-甲氧莕-1·基][4-[3- (1-六氫吡啶基）丙氧基]苯基]甲酮

根據製法7之製程，由製法2之產物（1.6克，4.1毫莫耳） 、1-(3-氣丙基）六氫吡啶鹽酸鹽（0·9克，4 5毫莫耳）及碳酸 鉀（2.3克，16.4毫莫耳）於DMF(50毫升）中反應，產生所需 產物，收率95%: !H-NMR(300 MHz，CDCl3)ci7_80(d，j =8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，6.63-6.80 (m，5H)，6.60 (m，1H)，3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H); MS (FD) m/e 511 (M+);分析：計算値：C，77.47; h，7.29; N，2.74。實測値 :C，77.42; H, 7.36; N, 2.72。 實例20 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧荅-1-基][4-[2-(l-N，N-二 -52- 本紙張尺度適财關家標準（〇剛44胁（21()\297公釐) 一-- —1* i—Ji I I I I I I I I I I n —i Ί^. (請先閲讀背面之注意事®^^寫本頁> A7 B7 五、發明説明（50 ) 甲胺基）乙氧基]苯基]甲醇

根據實例17之製程，由製法8之產物（1.7克，3.4毫莫耳） 與氫化鋰鋁（0.3克，6.8毫莫耳）於THF(80毫升）中反應，，產 生全收量所需產物：h-NMR (300 MHz, CDCl3)d 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (ABq, J = 8.2 Hz, Δ V = 14.7 Hz, 4H), 2.60-2.70 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.05 (t,卜 7.2 Hz, 6H); MS (FD) m/e 487 (M+)。 實例2 1 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-曱氧蓁-1-基][4_[3_(i_六氫吡 啶基）丙氧基]苯基]甲醇 _---J!-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國蹈家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（51 ) 根據實例17之製程，由製法9之產物（1·77克，3.50毫莫 耳）輿氫化姓鋁（0.27克，7.00毫莫耳）於THF(50毫升）中反 應’產生所需產物，收率97% : 1 H-NMR (300 MHz，CDC13 ) ά 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.25-2.50 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 4H)，1.43 (s, 2H); MS (FD) m/e 514 (M+1)。 實例22 .

I

[2-(4-甲氧苯基）_6-甲氧莕-i-基][4-[2-(l-N，N-二乙胺基） 乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽 --TM—-----裳-- (請先閱讀背面之注意事項_1寫本頁)

根據實例18之製程，由實例20產物（1.6克，3.3毫莫耳）與 鹽酸（100毫升飽和乙酸乙酯溶液）於乙酸乙酯溶液（1〇〇毫升） 中反應，產生所需產物，收率90% : IR (KBr) 3416.37, 2935.07, 2835.72, 2575.30, 2437.37, 1624.27, 1608.84, 1510.45 cm'1; ^-NMR (300 MHz, CDCl3)i 7.72 (t, J = 8.6 Hz, 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2H), 7.15-7.30 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 __B7_____ 五、發明説明（52 ) 4H)，1,43 (t，J = 7.2 Hz，6H); MS (FD) m/e 470 (M+-鹽酸）; 分析：計算値：C，73.57; H，7.17; N，2·77。實測値：C， 73.80; Η, 7.35; Ν, 2.77 〇 實例2 3 [2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧荃-1_基][4-[3-(1-六氫吡啶基）丙 氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽

根據實例18之製程，由實例21產物（1.5克，2.9毫莫耳）與 鹽酸（50毫升飽和乙酸乙酯溶液）於乙酸乙酯（50毫升）中反 應，產生所需產物，收率97% : 1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) d 7.70-7.80 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.20-2.50 (m，4H)，1.80-2.00 (m，4H); MS (FD) m/e 495 (M + -里 酸）；分析：計算値：C，74.49; H，7·20; N, 2.63。實測値：c， 74.74; H，7.36; N，2.75。 實例2 4 [2-(4-羥苯基）_6-羥蓁-l-基][4-[2-(l-N，N-二乙胺基）乙氧 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U:OX297公釐） ~ ' -- !·-------裝------訂------線I (請先閲讀背面之注意事寫本頁) A7 ----- B7 五、發明説明（53 ) 基]苯基]甲燒

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 根據實例I9之製程’由實例22產物（ι·32克，2.6〇毫莫耳） 與三氣化硼（10.0毫升，117.0毫莫耳）於1，2_二氣乙烷（^〇毫 升）中反應’產生所需產物之白色粉末，收率76%: IR (KBr) 3356.57, 2973.65, 1734.23, 1704.33, 1610.77, 1509.49cm1; 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ί 9.62 (s, 1H) 9.43 (s, 1H), 7.56-7.70 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65- 6.78 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65- 2.75 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H); I3C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) ί 156.53, 156.45, 154.87, 136.65, 134.44, 133.49, 132.66, 132.28, 130.14, 128.90, 128.73, 126.93, 126.57, 125.18, 1 18.73, 115.01, 114.32, 109.43, 66.22, 51.43, 47.00, 39.00, 33.81, 11.87; MS (FD) m/e 442 (M+); HRMS (FAB+) C29H31N03計算値 442.2382,實測値442.2381。 製法1 0 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4-[2-(l-溴）乙 -56- J—Ί JJ:-----裝-- (請先閲讀背面之注意事寫本頁〕 -、11' 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明' (54 ) 氧基]苯基]甲 酮

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加碳酸鉀（2·76克，20.0毫莫耳πυ·二溴乙燒（172毫 升，100毫莫耳）至於周溫下，於2-丁酮（1〇〇毫升）中挽掉之 製法2產物（4.00克，10.0毫莫耳）之溶液中❶溶液回流—夜 後，過濾，及濃縮。所得褐色油經急驟層析法純化（碎膠 ，20%乙酸乙酯/己烷），產生4.40克（89%)所需產物之褐色 油：W-NMR (300 MHz，CDCl3)<i 7·81 (4 J = 8.7 Hz，2Η)，7 18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.60 (m> 1H), 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H)，3,= 7.7 Hz, 211),2.75-2.85 (1^ 2H);分析：計算値： 65.73; H, 5.11。實測値：C，65_96; H，5.28。 製法1 1 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧茶-1_基][4-[2-(1-六亞甲 基亞胺基）乙氧基]苯基]甲酮 -57- 1·--.ΙΊ1-----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事^^寫本頁} 太紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨3>< 297公爱 A7 ——_____E 五 '發明説明（55 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 依序添加碳酸鉀（1.8克，13毫莫耳）及六亞甲基亞胺（0.9 毫升，13毫莫耳）至周溫下，於二曱基甲醯胺（50毫升）中攪 拌之製法10產物（2.1克，4.3毫莫耳）之溶液中。溶液加熱 至100°C。攪拌一夜後，混合物濃縮，所得褐色油分.佈於 t 氯仿與水之間。有機萃液以鹽水洗滌，脱水（硫酸鈉），過 濾，及濃縮。所得黃色油經環形層析法純化（乙酸乙酯/己 烷/甲醇梯度溶液），產生0.95克（43%)所需產物之黃色油： ^-NMR (300 MHz, CDC13)^ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60-6.85 (m, 7H), 4.00-4.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 6H), 1.50-1.80 (m, 8H);分析：計算値 :C，77.47;H,7.29;N，2:74。實測値：C, 77.25; H，7_16; N，2_71; MS (FD) m/e 511 (M+)。 實例2 5 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4-[2-(l-六亞甲 基亞胺基）乙氧基]苯基]甲醇 -58- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁) _裝‘ 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（56 )

以5分鐘時間，缓慢添加含製法η產物（18克，3 6毫莫 耳）之THF(25毫升）溶液至於〇°C下，於THF(40毫升）中攪拌 之氫化鋰鋁（0.3克，7.2毫莫耳）懸浮液中。使反應混合物 回升至周溫。1小時後，混合物冷卻至〇°C，小心加水（〇.4 t 毫升）中止反應。在此溶液中緩慢添加氫氧化鈉（1.2毫升 15% w/w水溶液），然後加水（0.4毫升）。攪拌30分鐘後，混 合物過濾，以THF徹底洗滌固體。濾液濃縮，產生1.71克 (930/〇)所需產物之白色泡沫物，未再純化即使用：Ih-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.80- 6.90 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.60-1.75 (m，8H);分析：計算値：c，77.16;H，7.65;N， 2.73。實測値：C，77.33; Η，7·79;Ν，2.71; MS (FD)m/e 513 (M+)。 實例2 6 P-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4-[2-(l-六亞甲基亞胺基） 乙氧基】苯基】甲烷鹽酸鹽 -59 - 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1----ΙΊ,-----装------訂------線 ITT (請先閱讀背面之注意事寫本頁) A7 ------B7五、發明説明（57 )

經濟部中央榇準局員工消費合作杜印裝 添加鹽酸（100毫升飽和乙酸乙酯溶液）至於周溫下，於乙 酸乙酯（100毫升）中攪拌之實例25產物（1.7克，3.3毫莫耳） 之溶液中。所得混合物濃縮，產生K66克（94%)所需產物 ，未再純化即使用：1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d7..48(t， J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.85-7.00 (m 4H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 2H); 1 3C-NMR (75 MHz，DMSO)d 155.6, 137.15, 134.29, 134.19, 134.08, 132.29, 130.15, 129.01, 128.79, 127.28, 126.91, 125.95, 124.94, 118.63, 114.61, 113.70, 106.79, 62.42, 55.20, 55.13, 55.10, 54.85, 54.10, 33.77, 30.44, 26.05, 22_72;分 析：計算値：C，74.49; Η, 7·20; N, 2.63。實測値：C，74.73; H， 7.16; N，2.62; MS (FD) m/e 495 (M+-鹽酸）；IR (KBr) 2934.10, 2862.73, 2835.72, 2448.94, 1624.27, 1608.84, 1511.42cm·、 實例2 7 [2-(4-羥苯基）-6-羥荃-1-基][4-[2-(l-六亞甲基亞胺 基）乙氧基]苯基]甲烷 -60- 本纸張只度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事#填寫本頁) .裝' 訂 線 五、發明説明（58 ) A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 添加二氣化哪（10毫升，117.0毫莫耳）至於下，於ι，2_ 二氣乙烷（30毫升）中攪拌之實例26產物（1.3克，2 4毫莫耳） 之溶液中。所得深紫色溶液於密封試管中，在周溫下攪拌 一夜後，冷卻至0 C。以30分鐘時間，缓緩添加甲醇^5毫 升）（注意：有氣體釋出）^所得溶液濃縮。粗物質溶於2〇% 甲醇/氣仿中，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。 有機萃液脱水（硫酸鈉），過濾，及濃縮。所得褐色泡沫物 經環形層析法純化（乙酸乙酯/三乙胺/甲醇/己烷梯度溶液） ’產生黃褐色固體。此物質溶於乙酸乙酯中後，以飽和碳 酸氳鈉水溶液洗滌。有機萃液濃縮，產生〇 6〇克（54%)所 需產物之白色泡沫物：1 p〇0 MHz，DMSO.d6) β 9.64 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.24 (d, J =8·:» Hz, 1H), 7.00-7.10 (m，3H)，6 95 (m, 1H)，6 81 (d，】= 8.6 Hz, 2H), 6.70-6.78 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 4H), 1.40-1.60 (m，8H);分析：計算値：c，79 63; H, 7 u; N, 2 99。實測値：C，79.35; H, 6.87; N，2.75; MS (FD) m/e 468 (M+); IR (KBr) 3362.35, 2926.39, 2855.98, 1734.23, 1704.33, 1610.77, 1509.49 cm—1。 -61 - 个紙5艮尺度逋州Kl罔尽標準（CNS ) Α4^ (請先閱讀背面之注意事^r填寫本育) 装· 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 __ 五、發明説明（59 ) 製法12 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-3,4-二氫·6-甲氧莕·卜基][4_[2 (1-嗎啉基）乙氧基]笨基]甲醇

根據製法11之製程，由製法10之產物（2.1克，4.3毫.莫耳) 、嗎啉（1.13毫升，12.9毫莫耳）及碳酸鉀（1.78克，12.9毫 莫耳）於DMF(50毫升）中反應，產生所需產物之濃稠油，收 率 80% : 1 H-NMR (300 MHz, CDC13)占 7.83 (d，J = 8.7 取 2H)， 7.60 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 5H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 4H); MS (FD) m/e 499 (M+);分析：計算値：C，74.53; H，6.66; N，2.80。實測値 :C, 74_75; H，6·58; N, 2.83。 製法1 3 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4-[2-(1-(3,3-二 甲基）吡咯啶基）乙氧基]笨基]甲酮

本纸張尺度適用中國國彖诺準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.--"ΙΊ!----裝------訂-----—線 (請先閱讀背面之注意事Ϊ填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（60 ) 根據製法11之製程，由製法10之產物（2.1克，4.3毫莫耳） 、3,3-二甲基吡咯啶（1.2克，12毫莫耳）及碳酸鉀（1·8克， 13毫莫耳）於DMF(100毫升）中反應，產生所需產物之濃稠 油’收率 60%: iH-NMRpOOMHz’CDClOJZSO^JsS·?

Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (D, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73- 6.80 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.73- 2.86 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.07 (s, 6H); MS (FD) m/e 511 (M+) ® , 實例28 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4_[2-(l-嗎啉基） 乙氧基]苯基]甲醇 1.---JI,-----裝-- (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 訂 〇

OMe 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實例25之製程，由製法12之產物（1.6克，3.2毫莫耳） 與氫化鋰鋁（〇_3克，7.2毫莫耳）於丁1^(65毫升）中反應，產 生所需產物之白色泡沫物，收率98%: 1 H-NMR (300 MHz， CDCl3)<i 7.39 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80-7.00 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 2.55-2.65 (m, 4H), 1.05-1.10 (m, 2H); MS (FD) m/e 501 (M+);分析：計算値：C，74.23; Η, 7·03; N，2.79。實測値 :C，74.51; H，7.18; N，2_79。 實例2 9 [3,4-二氫-2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧茬-1-基][4·[2-(1-(3,3-二 甲基）吡咯啶基）乙氧基]苯基]甲醇

根據實例25之製程，由製法13之產物（1.3克，2·5毫莫耳） 與氫化鋰鋁（0.2克，5.0毫莫耳）於THF(65毫升）中反應，產 生所需產物之白色泡沫物，收率98% : 1 H-NMR (300 MHz， CDC13 ) ^ 3.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (m，1H), 1.08 (s，6H); MS (FD) 513 (M+);分析：計算値： C，77.16, H，7.65, N，2.73。實測値：C，77·33; H，7·51; N， 2.69 ° 實例3 0 [2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧苯-1-基][4-[2-(l-嗎啉基）乙氧基] 苯基]甲烷鹽酸鹽 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNG) A4規格（2ί〇κ297.公釐） J·-—-J------參------、訂------^ (請先聞讀背面之注意事寫本頁) A7 B7

OMe 根據實例26之製程’由實例2 8之產物（158克，3.1毫莫 耳）與鹽酸（100毫升飽和乙酸乙酯溶液）於乙酸乙酯（1〇〇毫 升）中反應’產生所需產物之白色泡末物，收率94%:111-NMR (300 MHz, CDC13) ά 7.70-7.85 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 五、發明説明（62 〇 7.20-7.40 (m, 4H), 6.86-7.15 (m, 4H), 6.70-6.86 (m, 2H), 4.50-4.65 (m, 2H), 4.25-4.50 (m, 4H), 3.83-4.10 (m, 2H), 3.94 (S, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H); MS (FD) m/e 483 (M+-鹽酸）。 實例3 1 [2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧苯-1-基][4-[2-(l-(3,3-二甲基）吡咯 啶基）乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽 Η,-------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印$L

OMe -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中夬椟準局貝工消費合作社印装

OH A7 B7 五、發明説明（63 ) 根據實例26之製程，由實例29之產物（1.2克，2.4毫莫耳） 與鹽酸（100毫升飽和乙酸乙酯溶液）於乙酸乙酯（1〇〇毫升） 中反應，產生所需產物之白色泡來，收率920/〇 : 1 H-NMR (300 MHz, CDC13)^ 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85-7.00 (m, 4H), 6.73 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1H)S 2.76 (m? 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.33 (s5 3H), 1.22 (s, 3H); MS (FD) m/e 4,95 (M + -鹽酸）；分析：計算値：c，74 49; H, 72〇; N, 2 63。實 測値：C，74.70; H，7.18; N, 2.47。 實例3 2 2-(4-羥苯基）-6-羥茶-1·基][4-[2-(l-嗎啉基）乙氧基]苯基] 甲烷 〇 根據實例27之製程，由實例30之產物（128克，24〇毫莫 耳）與三氣化硼（10毫升，117毫莫耳）於12_二氣乙烷（3〇毫 升）中反應’產生所需產物之白色固體，收率Μ%·· JR (KBr) 3317.99, 2927.35, 2868.51, 1610.77, 1509.49 cm'1· -66 - 本纸張尺度適用中國國家德進^ 相故/ JI.---J!-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 !H-NMR (300 MHz, CDCl3)i 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.65-7.05 (m, 8H), 5.50 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 4H); MS (FD) m/e 456 (M+);分析：計算値：c, 76 46; H，6 42; N, 3.07。實測値：C，76.75; H，6.44; N，3.02。 實例3 3 [2-(4-羥苯基）·6-羥莕-i_基][4_[2-(l-(3,3-二甲基）吡咯啶基） 乙氧基]苯基]甲烷

OH 根據實例27之製程，由實例31之產物（1.2克，2.3毫莫耳） 輿二氣化棚（10¾升，117毫莫耳）於1，2-二氣乙燒（30毫升） 中反應’產生所需產物之白色固體，收率5 8% : IR (KBr) 3370.07, 2955,32, 2869.48, 1711.08, 1610.77, 1510.46 cm4; ^-NMR (300 MHz, CDCl3)<y 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 ( t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 67- 表紙法·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐 —1^-------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_____ 五、發明説明（65 ) (t，J = 6.9 Hz，2H)，1.10 (s，6H); MS (FD) m/e 468 (M+);分 析：計算値：C, 79.63; H，7.11; N，3.00。實測値· C， 79.65; H， 7.24; N， 2.72 » 製法1 4 2-(4-f氧苯基）-6-甲氧苯-1-基）(4-甲氧苯基）甲酮

添加6.0克（15毫莫耳）[3,4-二氫-2-甲氧苯基）-6-甲氧苯-1-基](4-甲氧苯基）甲酮及7.3克（32毫莫耳）2,3-二氯-5,6-二氰 基-1，4-苯並醌至50毫升二氧陸園中。混合物加熱至回流2 小時後，於周溫下攪拌60小時。混合物濃縮至乾，殘質溶 於500毫升二氣甲烷中，以400毫升2N氫氧化鈉洗滌三次 後，以500毫升去離子水洗滌一次。所得有機層分離，以 硫酸鈉脱水，眞空排除溶劑。所得物質經急驟層析純化（ 矽膠，20%乙酸乙酯/己烷梯度溶液），產生4.75克（80%)標 題化合物之白色泡沫物：NMR QE300 MHz in CDC13: (3.80ppm7 s，3H)，（4‘00ppm，s，3H)，（6.75ppm，d, 2H)， (6.85ppm, d, 2H), (7.20ppm, dd, 1H) (7.30ppm, ds, 1H), (7.40ppm, d, 2H), (7.60ppm3 d, 1H), (7.75ppm, d, 2H), (7.95ppm，d，1H)。MS (FD) m/e 398 (M+);分析：計算値： C，78.37; H，5·57。實測値：C，78.55; H，5.78 » -68- 本紙張尺度適用中國國家標^CNS ) A4規格（210X297公釐) ' '— --- Η. «1^ 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 實例3 4 [2-(4-甲氧苯基）-6-甲氧莕-1-基][4-[2-(1-六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽

添加240毫克（6.01毫莫耳）95%氫化鋰鋁及240毫克（Q.484 f 毫莫耳）得自製法14之化合物至20毫升丙基苯中。混合物 加熱至回流3 5分鐘，使之冷卻至周溫.。依序小心添加1毫 升去離子水、3毫升15%氫氧化鈉/去離子水（w/w)及再1毫 升去離子水至混合物中。混合物於周溫下攪拌15分鐘，眞 空過濾排出沉澱物。母液經二氯甲烷（100毫升）稀釋，以鹽 水洗務一次，以硫酸鈉脱水，及旋轉蒸發至乾。褐色膠物 質於4毫升圓盤上，以19:1二氣甲烷：甲醇爲溶離液，進 行環形層析法，產生標題化合物：NMR QE300 MHz， CDC13: (1.55ppm, m, 2H)，（1.75ppm，複合，' 4H), (2.60ppm， 複合，4H)，（2.85ppm，t, 2H)，（3.95ppm，s，3H), (4.05ppm，s, 3H), 4.20ppm, t, 2H), (4.45ppm, s, 2H), (6.85ppm, d, 2H), (7.00ppm,複合，4H)，（7.15ppm，dd, 1H)，（7.25ppm，ds，1H)， (7.35ppm, d, 2H), (7.50ppm, d, 1H), 7.80ppm, d, 1H), (7.90ppm, d, 1H) ° MS (FD) m/e 481 (M+)。 實例3 5 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） H.---J------t.------,玎------,^ιττ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ------—__B7 _ 五、發％説明（67 ) ' ~ [2-(4-羥苯基）-6-羥苯-1-基][4-[2-(l-六氫吡啶基）乙氧基] 苯基]曱娱》

依本文所述標準製程，製成脱除保護之製法12產物.，取 〇_51克（1.00毫莫耳）於正丙基苯中攪拌，形成懸浮液，添 加Red-Al®(0.87克，6_00毫莫耳），混合物加熱至回流。3 小時後，溶液冷卻至周溫，小心添加過量1 · Q N鹽酸中止反 應β所得兩相混合物以乙酸乙酯萃取，合併之有機萃液以 飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，脱水（MgS〇4)，過濾，及濃縮 6粗物質經環形層析法純化（砂膠，乙酸乙酯/己燒/甲醇/ 三乙胺2.5/2.5/0.7/0·3)，產生標題化合物。 試驗過程 一般預備過程 説明本方法之實例中，採用停經後模式，來決定不同處 理對循環中之脂質之影響。 自查理斯·李佛實驗室（Charles-River Laboratories, Portage，MI)取得75天大之雌性史普勞-道利老鼠（Sprague Dawley rats)。動物已於查理斯-李佛實驗室中接受兩侧卵 巢切除（OVX)或接受假處理（sham)n科手術，一週後才運 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） J---J------裝------訂------線 I VT (請先閲讀背面之注意事\^填寫本育) 經濟部中央榡準局員工消費合作.社印製 A7 _B7 _ 五、發明説明（68 ) 送。抵達後，以每籠3或4隻分置於金屬籠内，自由取食（ 鈣含量約0.5%)及飲水一週。室溫保持22.2° 土 1.7°C，最 低相對濕度爲40°/。。室内光照週期爲12小時照光及12小時 黑暗。 投藥療程之組織收集 適應1週後（亦即OVX後2週），開始 每日投與試驗化合物》除非另有説明，否則經口投與17沈 -乙炔基雌脂二醇或試驗化合物，其係製成1%羧甲基纖維 素懸浮液或溶於20%環糊精中《爲動物每日投藥4次《經過 投藥療程後，動物稱重，以克達明（ketamine):赛拉喷 t (xylazine)(2:l，V:V)混合物麻醉，經心臟抽血，收集血樣 。然後以C02窒息殺死動物，切開中線取出子宮，測定子 宮濕重。 膽固醇分析使企樣於室溫下凝塊2小時，於3000 rpm下離 心10分鐘後，得到血清。使用百靈曼漢姆診斷劑高效膽固 醇分析法（Boehringer Mannheim Diagnostics high performance cholesterol assay)測定血清膽固醇。膽固醇立即氧化成膽 固-4-烯-3-酮及過氧化氫。過氧化氫再與苯酚及4-胺基安替 比林（4-aminophenazone)於過氧化酶之存在下反應，產生對 醌亞胺染料，於500 nrn下進行分光光度測定。根據標準曲 線計算膽固醇濃度。整個分析法均採用Bi〇mek自動工作站 (Biomek Automated Workstation)自動分析。 3：.宮嗜紅細聦過氧化酶（EPO)免奸法予宮保存在4 °C下， 直到進行酵素分析時爲止。子言於5〇倍體積之5〇 mM Tris 緩衝液（pH 8.0，含有〇.〇〇50/0 Triton X-100)中均質化。添 -71 - 尺度適用中國國家^ ( CNS ) A4規格（21〇X297j^j-- -. * - 裝 訂 線 "77 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（69 ) 加含0.01%過氧化氫及10 mM鄰苯二胺（終濃度）之Tris緩衡 液時，於4 5 0 nm下追踪吸光度增加値1分鐘。子宮中出現 嗜紅細胞表示化合物具有雌激素活性。由反應曲線之開始 呈線性部份測定15秒期間之最大速度》 也合物來源·· 自希格馬公司（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)取得17π·乙炔基雌脂二醇。 式I化合物對血清膽固醇之影響及促效劑/非促效劑活性之 測定 下表1所示數據比較了切除卵巢之老鼠、經乙块基 雌脂二醇（ΕΕ2 ;雌激素之口服形式）、及經本發明某些化 合處理之老鼠之間之結果。雖然ΕΕ2於口服〇· 1毫克/公斤/ 天時，使血清膽固醇降低，且對子宮具有刺激作用，因此 ΕΕ2子宮重量顯著高於切除卵巢後試驗動物之子宮重。子 宮對雌激素之此等反應係相關技藝上習知者。 與切除子宮之對照組動物比較，本發明化合不但使血清 膽固醇降低，而且大多數接受試發化合物之動物之子宮重 量僅有最小程度之增加至輕微減少。相較於相關技藝上已 知之雌激素化合物，在不負面影響子宮重量下，具有降低 血清膽固醇之優點係相當罕見且極需要。 如下表數據所示，亦分析嗜紅細胞浸潤入子宮之負面反 應’來評估雌激素活性。本發明化合物未使切除卵巢之老 鼠之基質層中嗜紅細胞數量增加，同時雖脂二醇亦如所預 料，增加了嗜紅細胞浸潤。 下表1所示數據反映出每種處理5至6集老鼠之反應。 T*- i J H ――裝 訂 線 Μ. (請先閲讀背面之注意事t填寫本頁) -72 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) 表 1 化合物 毫办?斤 子宮重量 (相對於OVX之对加％) 子宮EPO (最大速及） 血漬膽固崢 (相對於0\^之试4、 EE2 0.1 86.3 116.4 81.4 實洌1 0.01 -11.2 4.2 42.9 0.1 23.1 7.2 59.9 1.0 29.7 4.5 75.0 10.0 12.2 3.6 63.4 實例2 0.01 2.4 4.5 34.2 0.1 24.6 4.5 63 jb 1.0 4.1 4.8 78.1 10.0 2.6 4.2 58.8 實洌3 0.01 2.0 5.4 33.3 0.1 7-1 4.2 56.7 1,0 0.0 4.2 63.6 10.0 4.5 4.8 74.7 ---J1.-----裝-------訂------線(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -73- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（71 ) A7B7 續表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 毫办?斤 子宮重量 (相對於OVX之增加％) 子宮ΕΡΟ (最大速及） 血清膽固哼 (相對於〇&之減；％) 實例4 0.01 - - - 0.1 52.1 3.6 21-2 1.0 22.8 2.9 37.2 10.0 75.2 3.4 20.8 實例5 0.01 - - - 0.1 43.2 3.4 6.0 1.0 16.0 4.3 62.0 10.0 25.3 2.6 46.2 實例11 0.01 - - - 0.1 48.1 4.8 60,·· 2 1.0 47.4 3.9 73.5 10.0 14.4 3.9 72.4 實例12 0.01 - - - 0.1 26.3 12.0 46.3 1.0 18.6 4.8 49.9 10.0 25.1 4.5 50.1 實例15 0.01 29.3 4.6 12.4 0.1 41.6 7.0 53.4 1.0 ' 21.2 5.2 66.0 10.0 53.7 5.5 55.4 實例19 0.01 - - - 0.1 -12.4 0.9 4.5 1.0 1.0 5,4 19-7 10.0 7.1 4.5 40.9 實洌22 0.01 - - - 0.1 83.9 45.0 72.0 1.0 87.5 41.1 60.5 10.0 89.3 46.2 68.7 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΛ規格（210Χ2π公釐） j--11—-----裝------訂------線(請先閲讀背面之注意事^f填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（72 化合4fe 實例24 實例26 實例32 實例33 續表1 *子宫EPO 大速克） (相势於 (相對 0.01 - 0.1 87.7 13.8 69.2 1.0 77.8 55.8 50.0 10.0 86.7 36.3 48.4 0.01 - - 0.1 32.4 5.4 45.1 1-0 64.2 9.9 55.S 10-0 48.0 9.9 60.6 0*1 48.4 12.0 t 56.9 1.0 23.2 7.2 68.1 10.0 38.8 4.2 56.6 0.01 - - 0.1 50.5 9,3 57.9 1*0 55.4 39.3 60.3 10.0 69.7 34.8 ' 65.7 0.01 _ - 0.1 40.8 12.9 25.2 1.0 79-0 55.2 41.1 10.0 63.0 73.5 ----52.8 JI.--------裝------訂------線— 77 (請先閱讀背面之注意事ί填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述數據除了證明本發明化合物之優點外（尤其當與雕 脂二醇比較時）’亦清楚地證明式I化合物不是雌激素模擬 物。此外，任何處理均未出現不良之毒性效應（存活性）。 -75- 本紙杀尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 _____ B7 五、發明説明（73 ) * 骨質疏鬆症試驗過程 依上述之一般預備過程，每日處理老鼠35天（每個處理 組6隻老鼠），於第36天時，以二氧化碳使老鼠窒息而死。 3 5天期足使骨密度依上述測定法，達到最大降低程度。動 物死時，取出子宮，切除外圍组織，先排空其中液體内含 物，然後測定子宮濕重，以確定缺乏雌激素與完全切除卵 巢之關係。切除卵巢後之子宮重量通常減少7 5 %。小宮置 入10%中性緩衝福馬林中，繼續進行血液分析。 切下右股骨，於遠侧幹骺端，利用影像分析程式（NIH影 像）產生數字化X-射線並分析β來自此等動物之小梁之近 侧亦利用定量之電腦斷層掃描法掃描。 根據上述製程，對試驗動物經口投與含本發明化合物及 乙炔基雌脂二醇（ΕΕ2)之20 %羥丙基万.環糊精。下表2及 ·, 3所示遠侧幹骺端數據與式I化合物處理相較於完整及切除 卵巢之試驗動物之結果。結果以平均値土平均値之標準偏 差表示。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝 *-β 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用 |適 度 尺 張 -紙 本 準 一標 一家 規 4 A Ns 76 釐 公 A7 B7 五、發明説明（74 化合物/處理 表 2 遠侧股骨幹飯端 劑量/公斤（χ_射線影像分析-灰色 度分數） 假處理(20%環糊精） 切除卵巢對照組 (20%環糊精） 30.5 土 4.3 5.5 士 0.6 ee2 0.1毫克 32.8 ±7.9 實例1 0.1毫克 24.7 士 4.2: 1.0毫克 21.7 士 4.7: 10.0毫克 21.9 土 3.2 實例3 0.1毫克 14.5 士 3.6 1.0毫克 31_4 土 5_8: 10.0毫克 26_6 士 6.3' P< = 0.5原始數據之雙尾史都登氏T試驗

Jn ---J------裝------訂------線丨TT (請先閱讀背面之注意事^寫本頁) ' 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -77 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説坍（75 ) 表 3 化合物/處理 劑量/公斤 这侧股骨幹艇端 (X-射線影像分析-灰色 度分數） 假處理(20%¾糊精） 切除卵巢對照組 - 44.7 士 6_4* (20?/〇環糊精） _ 7.2 士 2.2 EEj 0.1毫克 44.4 士 4.8 實例2 0.01毫克 19.6 土 3.3 0.1毫克 25.7 土 5.9* / 1.0毫克 21.5 士 3.2* 10.0毫克 30.0 土 4.5 Ρ<=0·〇5原始數據之雙尾史都登氏T試驗。 1 -I IJΙΊ I----n I (請先閲讀背面之注意事一^填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 總言之，試驗動物切除卵巢後，股骨密度降低之程度顯 著低於完整之經載劑處理之對照組。經口投與乙炔基雌脂 二醇（Ε Ε 2 )時，可防止此流失現象，但此處理刺激子宮之 危險性仍經常出現。 本發明化合物亦以依賴劑量之方式防止骨質流失〇因此 ’本發明化合物適用於治療停經後症候群，特定言之骨質 疏鬆症。 MCF-7增生作用分折 取MCF-7乳腺癌細胞（ATCC ΗΤΒ 22)保持在補充添加 10°/。胎牛血清（FBS)(V/V)、L-麩醯胺（2mM)、丙酮酸鈉（1 mM)、HEPES {(N-[2-羥乙基]六氫吡井-N，-[2-乙磺酸]10 、非必需胺基酸及牛胰島素（1微克/毫升）(保存培養基) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0x297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（76 ) 之MEM(最低基本培養基，不含酚紅，希格馬公司（Sigma， St. Louis，MO)中。分析前十天，將MCF-7細胞移入改含包 覆1 〇%葡聚糖之活性炭之解吸胎牛血清（DCC-FBS)分析培 養基替代10%FBS之保存培養基中，以消耗内部積存之類 固醇。使用細胞解離培養基（補充10 mM HEPES與2 mM EDTA之不含Ca++/Mg++HBSS(不含酚紅）），自保存培養燒 瓶中取出MCF-7細胞。以分析培養基洗滌細胞二次，調至 80,000個細胞/毫升。添加約100微升（8,000個細胞）至平底 微培養凹孔（Costar 3596)中，於5%C02含濕氣培養箱，中， t 於37°C下培養48小時，使移轉後之細胞固定及平衡。於分 析培養基中製備一系列藥物之稀釋液或以DMSO作爲稀釋 劑對照組，取50微升移至三重覆之微培養物中，然後添加 50微升分析培養基，終體積爲200微升。再於37°C之5% C02含濕氣之培養箱中48小時後，有規律地添加氚化胸甞 (1微居禮/孔）4小時。於-70°C下冷凍結束培養，冷凍24小 時後，解；東，使用史卡頓半自動細胞收集器（Skatron Semiautomatic Cell Harvester)收集微培養物。使用 Wallac BetaPlace冷計數器進行液體閃爍計數。下表4之結果顯示 本發明某些化合物之IC5〇。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —«I - 裝 訂 線--ΓΤ (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（77 ) 表 4 化合物（參考實例） IC50 nM 1 100 2 0.1 3 0.7 24 於試驗濃度t無活性 27 1.0 對DMBA誘發之乳瘤之抑制作用 自哈儉工業公司（Harlan Industries, Indianapolis, In,diana) 購得已產生與雌激素相關之乳瘤之雌性史普勞-道利老鼠 。於約55天大時，經口餵食老鼠一次20毫克，7,12-二甲基 苯並[a]蔥（DMBA)。投與DMBA约6週後，每週觸診乳腺， 觀察是否有腫瘤出現。當出現一個或多個腫瘤時，以測徑 器測量各腫瘤之最短與最長直徑，記錄測定値，並選出實 驗動物。使處理組與對照組之腫瘤之各種大小分体均勻， 使試驗組之間之腫瘤平均大小分佈相等。各實驗之對照組 與試驗組包含5至9隻動物。 式I化合物係含在2 %金合歡膠中，經由腹膜内注射， 或經口投藥。經口投與之化合物係溶解或懸浮於〇·2毫升 玉米油中。每個處理，包括金合歡膠及玉米油對照處理 ，均對每隻試驗動物每日投藥一次。初次測量腫瘤及選 出試驗動物後，依上述方法，每週測量腫瘤。持續處瑝 及測量動物3至5週，然後測定腫瘤之最終面積。爲每一 種化合物及對照處理測定平均腫瘤面積之變化。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —1·ί — j - ίτ I I I--裝-- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7__ 五、發明説明（78 ) 子宮纖維化試檢過程 試驗1 爲3至20名患有子宮纖維化之婦女投與本發明化合物。 化合物投藥量爲0.1至1〇〇〇毫克/天，投藥時間爲期3個月。 投藥期間及停止投藥至長3個月後，觀察婦女之子宮織 維化反應。 試驗2 依試驗1之相同過程，但投藥時間改爲期6個月。 試驗3

I

I 依試驗1之相同過程，但投藥時間改爲期1年。 試驗4 A. 诱發天竺鼠之纖維狀瘤 採用長期雌激素刺激作用，對性成熟之雌性天竺鼠诱發 平滑肌瘤。每週爲動物注射3至5次雌二醇，爲期2至4個 月，或直到長出腫瘤爲止。處理包括每日投與本發明化合 物或載劑’爲期3至16週，然後投死動物，取出子宮，分 析腫瘤消退程度_〇 B. 在無毛小白鼠體内植入人類子宮纖維狀組織 取來自人類平滑肌瘤之組織植入性成熟、已割除卵巢之 雌性無毛小白鼠之腹腔或子宮肌層。提供外來之雌激素诱 發所植入組織之生長。另有些例子係於植入前，使所收集 之腫瘤細胞於活體外培養。處理包括每曰利用胃管投與本 發明化合物或載劑，爲期3至16週，取出植入物，測定其 生長或消退程度。殺死後，取出子宮，評估器官之狀態。 -81 - 本紙張尺度it财關家標準（.：：剛八4規格（210\297公瘦） JI----JII-----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事^|<填寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（79) · 試驗5 ——^— A•取得人類子宮纖維狀瘤之組織，保存於活體外，作爲 初級未轉形之培養物。手術取得之檢體擠壓通過無菌篩網 ，或剔除其周圍組織，產生單一細胞懸浮液。細胞保存在 含1 〇 %血清及抗生素之培養基中。測定含有或沒有雌激素 時之生長速率。分析細胞產生補體成份C3之能力及其對 生長因子及生長激素之反應。活體外培養物以黃體脂酮、 GnRH、本發明化合物及載劑處理後，分析其增生反應。 每週分析類固醇激素受體之含量，以判斷活體外是否，仍保 持重要之細胞特性。採用來自5至2 5名患者之組織。 上述至少一項試驗之活性表示本發明化合物具有治療子 S纖維化之潛力。 if内膜異位詖腌禍葙 於試驗1及2中，檢視投與本發明化合物14天及21天後 ，對植入之子宮内膜組織之生長之影響。 試驗1 採用12至30集成年CD品系雌性老鼠作爲試驗動物。平 分成3組。追踩所有動物之動情周期。動情前，爲每隻雌 性老鼠進行手術。摘除每一組之雌老鼠之左侧子宮角，切 成小方塊，將小方塊鬆鬆地缝在與月經血流相鄰之各種不 同位置，此外，切除第2組雌老鼠之卵巢。 手術後當天’第1及2組動物接受腹膜内注射水，爲期 14天’第3組動物則接受腹膜内注射每公斤體重ι〇毫克本 發明化合物，亦爲期14天。14天處理後，殺死每一隻雌 -82- 本紙張尺度適种關家齡（CNS ) M規格（2丨Qx297公黎） -—- J--j------裝------訂------線 {請先閲讀背面之注意事ί填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 老鼠，取出内膜植入物、腎上腺、剩餘之子宮，及可能還 存在之卵巢，進行血液分析。取卵巢及腎上腺稱重。 試驗2 採用12至30隻成年CD品系雌老鼠作爲試驗動物。平分 成2组。追踪所有動物之動情周期。動情前，爲每一隻雌 老鼠進行手術。摘除每一組雌老鼠之左侧子宮角，切成小 方塊’小方塊鬆鬆地缝合在與月經血流相鄰之各種不同位 置。 手術後約50天時’第1組動物接受腹膜内注射水，爲期 21天’第2組動物則接受腹膜内注射每公斤體重1〇毫克本 發明化合物，亦爲期21天《處理21天後，殺死每一隻雌老 鼠，取出子宮内膜植入物及腎上腺，並稱重。測定植入物 ，作爲生長指標。追腙動情周期。 試驗3 A. 手街謗發子宮内膜異位 採用子宮内膜組織之劃皮法來誘發老鼠及/或兔子之子宮 内膜異位。取達生殖成熟度之雌性動物切除兩侧之卵巢， 供應外來雌激素，因此形成特定且恒定之激素濃度。在5 至150隻動物之腹膜内植入自體子宮内膜組織，並供應雌 激素，誘發所植入組織之生長《處理包括每日經胃管投與 本發明化合物，爲期3至16週，取出植入物，測定其生長 或消退。殺死後，取出整個子宮角，評估子宮内膜之狀況 〇 B. 在無毛小白鼠體内植入人類子宮内膜組織 -83- 尽，氏張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 取來自人類子宮内膜損害處之組織植入性成熟、割除卵 巢之雌性無毛小白鼠之腹膜内。供應外來之雌激素，誘發 所植入组織之生長。有些例子係於植入前，先於活體外培 養所取得之子宮内膜細胞《處理包括每日經胃管投與本發 明化合物’爲期3至16週，取出植入物，測定其生長或消 退。殺死後’取出子宮，分析整個子宮内膜之狀態。 試驗4 A.收集來自人類子宮内膜損害處之组織，保存在活體外 ’作爲初級未轉形之培養物。將手術取得之檢體擠冬通過 篩網，或剔除周圍組織，形成單一細胞懸浮液。細胞保存 在含有10%血清與抗生素之培養基中。測定含有及沒有雌 激素之生長速度。分析細胞產生補體成份C3之能力及其 對生長因子與生長激素之反應。活體外培養物經黃體脂酮 、GnRH、本發明化合物及載劑處理後，分析其增生效應 。每週分析類固醇激素受體含量，判斷活體外是否仍保持 重要之細胞特性。採用來自5至2 5位患者之組織。 上述任何分析法中之活性均表示本發明化合物適用於治 療子宮内膜異位。 作用/再狭窄現象之抑制作用之 試驗過程 本發明化合物有能力抑制主動脈平滑肌細胞增生作用。 此點可使用來自自兔子主動脈之培養之平滑肌細胞證實， 測定DNA合成作用來決定増生作肖。依羅斯…叫，j Βι〇· 50· 172 (1971)所述組織培養方法得到細胞。細胞 i.---------裝-- (請先閲讀背面之注意事^|^填寫本頁)

，1T 線 -84

經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（82 ) 塗在96孔微滴定板中，爲期5天，培養物轉呈融合，並停 止生長。細胞随後移至含有〇 5_2%缺少血小板之血漿、2 mM L-麩醯胺' 1〇〇單位/毫升盤尼西林、ι〇0毫克/毫升鏈 擻素、1微居禮/毫升3H_胸苷、20毫微克/毫升來自血小板 之生長因子、及濃度各異之本發明化合物之杜氏改良伊格 氏培養基（Dulbecco，s Modified Eagle's Medium, DMEM)中 。於二甲亞颯中製備化合物之母液，然後於上述分析培養 基中稀釋成適當濃度（0.01-30 mM)。細胞於37。(：及5% C〇2/950/〇空氣中培養24小時。24小時結束時，以甲醇.固定 細胞。然後依包寧（Bonin)等人，Exp. Cell Res_ 181: 475- 482 (1989)所述之閃燦計數法測定DNA所包含之3H-胸甞 〇 進一步測定本發明化合物對指數生長期細胞之影響，以 證實本發明化合物對主動脈平滑肌細胞增生作用之抑制作 用。自兔子主動脈取得平清肌細胞，接種在12孔組織培養 盤内含10%胎牛血清、2 mM L-麩醯胺、1〇〇單位/毫升盤尼 西林、及100毫克/毫升鏈擻素之DMEM中。24小時後，細 胞附耆’以含10%金清、2 mM L-越醯胺、100單位/毫升盤 尼西林、100毫克/毫升鏈擻素及所需化合物濃度之DMEM 置換培養基。使細胞生長4天。以胰蛋白酶處理細胞，使 用ZM-考特（Coulter)計數器計算各培養物之細胞數。 上述試驗中之活性表示本發明化合物具有治療再狹窄現 象之潛力。 本發明亦提供一種減輕婦女停經後症候群之方法，其包 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝' 線

J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 ) 括依上述方法使用式I化合物，並包括爲婦女投與有效量 之雌激素或黃體脂酮。此等治療法特別逍用於治療骨質疏 鬆症及降低血清膽固醇，因爲患者將得到各藥劑之優點， 而本發明化合物並抑制雌激素與黃體脂網之不要之_副作用 。此等組合治療法於上述任何停經後試驗中之活性顯示， 組合治療法適用於減輊婦女停經後之症狀。 各種形式之雌激素及黃體脂酮可自商品取得。以雌激素 爲主之藥劑包括例如：乙块基雌激素（0.01-0.03毫克/天）、 乙块基雌脂二醇甲基謎（mestranol)(0.05-0.15毫克/天）、及 共軛雌激素如：Premarin®(惠氏藥廠（Wyeth-Ayerst); 0.3-2_5毫克/天）。以黃體脂睏爲主之藥劑，包括例如：經甲基 黃體酮如：Provera®(普強藥廠（Upjohn) ; 2.5-10毫克/天）、 異块锘酮（1· 0-10.0毫克/天）及炔諾酮（〇5-2.0毫克/天）。以 雖激素爲主之較佳化合物爲Premarin，以黄體脂酮爲主之 較佳藥劑爲異炔諾酮及炔諾酮。 各種以雌激素及以黃體脂酮爲主之藥劑之投藥法係相關 枝藝上習知者。本發明大多數方法係每日連續投與式I化 合物1至3次。然而，循環療法特別適於治療子宮内膜異位 或可急性用於疾病痛苦發作時。用於再狹窄現象時，可繼 醫學措施如：血管造形術之後，限制在短期間（1至6個月） 内進行治療。 本文中所採用”有效量"一詞係指可以減輕本文所述各種 病症之症狀之本發明化合物之用量。根據本發明投與之化 合物之明確劑量當然將依病例周遭之特定環境而定，包括 -86- (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 線 本紙張尺度適用中國园家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中失標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（84) 例如：投與之化合物、投藥途徑、患者之情況、及待治療 之病症。典型之每日劑量將包含約5至約600毫克/天之本 發明化合物之無毒劑量。較佳每日劑量通常爲約15毫克至 約80毫克/天。 本發明化合物可利用許多途徑投與，包括：經口、直腸 、皮膚、皮下、靜脈内、肌内及鼻内。此等化合物最好在 投藥前先調配’其選擇將由參與之醫生決定。因此本發明 另一方面爲醫藥組合物，其中包含有效量之式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，可視需要包含有效量雌激素或黃 體脂酮，及醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。 此等調配物中之活性成份總量佔調配物之〇 1至9 9 9重 量％。”醫藥上可接受”一詞係指載體、稀釋劑、賦形劑及 鹽必須與調配物中其他成份相容，且對接受者無害。 本發明之醫藥調配物可依相關技藝上已知之製程，使用 習知且各易取得之成份製備。例如•·式I化合物，可併用 或不用雌激素或黃體脂酮化合物，可使用一般常用之賦形 劑、稀釋劑或載體調配，並形成藥片、膠囊、懸浮液、散 劑，等等。適合此等調配物之賦形劑、稀釋劑、及載體實 例包括下列：填料及補充劑如：派粉、糖、甘露糖醇及梦 酸衍生物；結合劑如··羧甲基纖維素與其他纖維素衍生物 、藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡咯啶酮；濕化劑如：甘油；崩 解劑如：碳酸赶及碳酸氫納；延遲溶解之試劑如：石蛾； 加速吸收劑如：四級銨化合物；界面活性劑如：絲樣基醇 、甘油單硬脂酸酯；吸收性載劑如：高嶺土與皂土；及潤 87- (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) -裝. 線 ^ Λ \ 午 你

¾ 公 7 9 2 X A7 ------B7 五、發明説明~ 滑劑如：滑石、硬脂酸鎂與-鈣及聚乙二醇固體。 該等化合物亦可調配成方便經口投藥之酊劑或溶液，或 可供非經腸式投藥之溶液，例如：供肌内、皮下或靜脈内 等途在投藥。此外，該等化合物接逋合調配成持續釋出之 劑型，等等。調配物之構成可使之僅釋出活性成份，或最 好在特定生理位置上釋出，儘可能長期釋出。可由例如： 聚合性物質或蠟類製備包衣、套膜及保護性基質。 式I化合物單獨或併用本發明之藥劑時，通常可呈合宜 之調配物投藥。下列調配物實例僅供説明用，並未限制本 發明之範圍。 ^ 調配物 下列調配物中，"活性作份"係指式I化合物或其鹽或溶 劑化物。 調配物1 :明膠囊 使用下列成份製備硬明膠囊： 成份 用量（毫克/粒膠囊） 活性成份 0.1 - 1000 澱粉，NF 0 - 650 澱粉可流動性粉末 0 - 650 矽酮液體3 5 0厘沲 0 - 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 j--J------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事Ϊ填寫本頁) 上述調配物可配合合理之變化加以改變。 使用下列成份製備藥片調配物： -88- 度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明 ( 86 調配物2:藥片

或者，依下列方法製備各含2 5〗〇 〇 〇毫克活性成粉^ 藥片： 調配物3 :藥片 成份 用量（毫克/片） j-------^-----装------訂 (請先閲讀背面之注意事ί填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 活性成份 澱粉 微晶纖維素 聚乙締？比嘻咬酮 (1 0 °/◦水溶液） 羧甲基鈉纖維素 硬脂酸鎂 滑石 25-1000 45 35 4 4.5 0.5 1 取活性成份、澱粉及纖維素通過45號美國篩網，混合均 勻。取聚乙烯吡咯啶酮溶液與所製成之粉束混合，再一起 -89- 本紙張尺度適用中國國穿棣準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明·（ 87 ) 通過14號美國篩網。所製成之顆粒於50° -60°C下乾燥， 並通過18號美國篩網。取羧甲基鈉澱粉、硬脂酸鎂及滑石 先通過60號篩網後，加入顆粒中，混合後，於壓錠機上壓 成藥片。 依下列方法製備每5毫升劑量各含0.1-1000毫克藥物之懸 浮液： 調配物4 :懸浮液 成份 用量（毫克/5毫升1 0.1-1000 毫克 50毫克 1.25毫克 0.10毫升 適量 適量 5毫升 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) •IJ. 裝- 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 活性成份 羧甲基鈉織維素 糖漿 苯甲酸溶液 香料 色素 純水，加 使藥物通過45號美國篩網，與羧甲基鈉纖維素及糖漿混合 ’形成均勻糊狀物。苯甲酸溶液、香料及色素加—些水稀 釋後’搜拌加入。再加足量水至所需體積。 製備含有下列成份之氣溶膠溶液： -90-

210X29·?公釐） 訂 線. 五、發明説坍（88 調配物5 :氣溶膠 成份 活性成份 乙醇 推進劑22(氣二氟甲烷>> A7 B7 用量（重量％) 0.25 25.75 70.00 取活性成份與乙醇混合，添加混合物至一部份推進劑22 中，冷卻至30°C，移入填充機内。取所需量加至不銹鋼容 器内’以其餘推進劑稀釋。將開關零件裝至容器上。，. 依下列方法製備塞劑： 調配物6:塞劑 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝 訂 成份 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 用量（毫克/粒） 活性成份 250 飽和脂肪酸甘油醋 ο 000 取活性成份通過60號美國篩網’懸浮在已先使用最少必 要加熱量熔化之飽和脂肪酸甘油酯中，混合物倒入通稱容 量2克之塞劑模型中，使之冷卻。 依下列方法製備經靜脈内投藥之調配物： -91 -

I a A7 B7 五、發明説明_(89 ) 調配物7 :靜脈内投藥溶液 成份 用量 活性成份 50毫克 等張性食鹽溶液 1,000毫升 上述成份之溶液係以每分鐘約1毫升之速度，經靜脈内 投與患者。 i--f------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事f填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調配物8 : 組合膠囊I t 成份 用量（毫克/粒） 活性成份 50 Premarin 1 Avicel pH 101 50 澱粉1500 117.50 矽油 2 Tween 80 0.50 Cab-O-Sil 0.25 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説#( 90 ) 調配物9 :組合膠囊11 成份 用量（毫克/粒） 活性成份 50 異炔諾酮 5 Avicel pH 101 82.50 澱粉1500 90 梦油 2 Tween 80 0.50 , 調配物1 0 :组合藥片 成份 用量（毫克/片） 活性成份 50 Premarin 1 玉米澱粉NF 50 Povidone, K29-32 6 Avicel pH 101 41.50 Avicel pH 102 136.50 Crospovidone XL10 2.50 硬脂酸鎂 0.50 Cab-O-Sil 0.50 -93- (請先閱讀背面之注意事項wp填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） •裝.

、tT 線

Claims (1)

1. 4^: Γ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 第841〇9782號專利申請案 中文申請專利範团修正本(88年10月）、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 A8 B8 C8 D8 Jl

   R2 其中 R 1 為·Η，-〇H，烷基），-〇COC6H5，-OCO(CrC 垸基）’或-oso2(c4-c6燒基）； R 2 為-Η，-OH，-cxcvq烷基），-〇coc6h5，-oco(crc 垸基），或-oso2(c4-c6烷基）； n為2或3 ;且 R3為1 -六氫Ρ比唉基、1 - H比洛咬基 '甲基-1 - U比洛咬 基、二甲基-1-1»比洛咬基、4-嗎'•林基、二甲胺基、二乙 胺基、或1-六亞甲基亞胺基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中η為2且R3為 Ϊ -六氫吡啶基，或其醫藥上可接受之鹽。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中尺丨與R2分別 為-OH’或其醫藥上可接受之鹽。 4 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1與r2分別 本纸張尺奴财目(C—NSM4胁（210X297公疫） ---------装------訂------^ (請先聞讀背面之注^♦'項再填寫本頁) 399036 ——一、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 為-〇chs ’或其醫藥上可接受之鹽 5. 一種式IV化合物

   R2a I I n I I I I n I 裝-I ./i (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印装 其中 Rlaa-H，-OH，或-CKCrCU烷基）； R2a4-H ’ -OH，或-〇(C丨-C4烷基）； R3為1-7T氫ρ比唉基、Ι-p比洛喊基、二甲胺基 一 乙胺基或1-六亞甲基亞胺基；且 η為2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 6 ·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中民1與R2分別 為-OH ’ R3為1-六氫吡啶基，且η為2，或其醫藥上可 接受之鹽。 7 ·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 該鹽為鹽酸鹽。 8_ —種用於減輕停經後症候群，特定言之骨質疏鬆症、 心血管疾病包括：高血脂症，及與雌激素相關之癌症 包括：乳癌與子宮癌之醫藥組合物，其包含根據申請 -2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 訂 表 399036 "" _六'申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 專利知圍第1至6項中任_項之仆八此 ^ 化合物，或其醫藥用鹽 =為活性成及視需要可包切激素或黃體脂網， :用-種或多種醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形 劑。 9. 根據申請專利範圍第…項中任—項之化合物，或其 醫藥上可接受之鹽，及視需要使用之雌激素或黃體脂 網，於作為藥劑上之用途，係用於減輕停經後症候 群’特定s之骨質疏鬆症、心血管疾病包括：高血脂 症，及與雌激素相關之癌症包括：乳癌與子宮癌。 10. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中該鹽為鹽酸 鹽。 11. —種製備如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法 R3-(CH2)n

   •R2 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .11 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 其中 R 1 為-H，-OH，-0(CrC4烷基） 烷基），或-0S02(C4-C6烷基）； R 2 為-H，-OH，-0(CrC4烷基） 烷基），或-0S02(C4-C6烷基）； -OCOC6H5 > -OCO(CrC6 -OCOC6H5 * -OCO(CrC6 • i^i HI 3- I- I I— - !- -- ! 本纸乐纽iA財卵家揉準(CNS ) Α4^〇$· ( 21 ΟΧ297^ ) 399036 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R3為1-六氫u比淀基、I-»比洛咬基 '曱基-1-p比洛咬 基、二甲基-1-吡咯啶基、4-嗎啉基、二甲胺基、二乙 胺基、或1-六亞甲基亞胺基； Μ 為-CH(OH)-或-CH2-;及 η為2或3 ; 其包括： a)由式Illd化合物

   經濟部中央標準局男工消費合作社印製 其中 ，或-。((^-(^燒基）； R2b*-H，或-〇(CrC4烷基）；且 R3與η如上述定義，與還原劑反應； b)當Rlb與/或R2b>_〇(CrC4烷基）時，可視需要 脫除111|5與/或R2b羥基保護基團； C)當Rl與R2為-OH時’可視__需要以如式_〇((^-匸4娱>基）、-COC6H5，-oco(crc6烷基），或-oso2(c4-c6埤基） 之取代基置換該羥基；且 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ---------^装------訂------Λ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

   399036 ——* 申請專利範圍 d)可視需要使步嫌 里。 )、”或幻之反應產物形成 I - m !! ) - I In I I IK -- - In n -、1T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.—種製備如下式化合物或 切·^具醫樂上可接受之鹽之方

   -R 2a 其中 Rla4-H，-OH，或-〇(crC4烷基）； R2a*-H，_OH，或-〇(CrC4燒基）； R3為1-六氫吡啶基、1-吡咯攻基、二甲胺基、二 乙胺基或1-六亞甲基亞胺基；且 η為2或3 ; 其包括： 經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印製 a)由式V化合物 5- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（21〇Χ297公瘦） 399036 b8 Ιο D8 七、申請專利範圍

   其中 Rla，R2a，r3與η如上述定義，與還原劑於沸點 範圍150°c至200°C之溶劑之存在下反應，並加熱混合 物至回流； b) 當1113與/或ί123&-0((ν(：4烷基）時，可視需要 脫除1113與/或R2a·基保護基團；及 c) 可視需要使步驟a)或b)之反應產物形成鹽。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 -6- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 399036 申請曰期 84. 9. 18. 案 號 _ 一 84109787 類 别 88. l〇. 20 修正 彳 Λ 0補充 Α4 C4 中文說明書修正頁(88年10月） % j專利説明書 發明 新型 名稱 茶基化合物，中間物，醫藥組合物及其製法 中文

   nTTAT> COMPOUNDS, INTERMEDIATES p™maceutical, COMPOSITIONS, AND ' PREPARATION PROCESS THEREOF" 姓 名 國 籍 l.f利.巫門.布來安特 繼瑞·艾S.文 4.肯尼.約瑟夫·法海 均美國 5. 査理.大衛·喬尼 6. 查理.威利.魯格三世 7.布朗·史帝芬.默哈 裝 發明 創作y 住、居所 1. 美國印第安那州印第安那普利市卡米白克街7840號 2. 美國印第安那州特法格市468號信箱 3. 美國印第安那州印第安那普利市印第安那湖11134號 4. 美國印第安那州印第安那普利市伯德河街5047號 5. 美國印第安那州印第安那普利市東布朗威克大道223號 6. 美國印第安那州麥克斯威利市高嶺廣場13100號 7. 美國印第安那州印第安那普利市鄉村路940號 訂 姓 名 (名稱） 美國禮來大藥廠 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國印第安那州印第安廊普利市禮來公司中心 代表人 姓 名 彼得_ G.史君格 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4驗（21〇><297公董） 第841〇9782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月）五、發明説明（9 ) A7 B7 宮内膜異位’及一般人之主動脈平滑肌細胞增生，特定言 之再狹窄現象。 本發明亦提供一種製備式la化合物 其中

   R 2a RlaS-H，-OH，或-0((^-(:4 烷基）； R2a4-H，-OH，或-0((^-(:4烷基）； R3為1-六氫吡啶基 吡咯啶基、二T胺基、二乙胺基 或1-六亞甲基亞胺基；且 η為2或3 ; 或其醫藥上可接受之鹽之方去，其包括 a )由式V化合物 ---------,^------訂------1. /i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

   12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 第84丨〇9782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年10月）五、發明説明（1〇 ) A7 B7 8« ΐΠ. 20 i£ ΐϋ- 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 其中 Rla，R2a ’ R3與η如上述定義，與還原劑於沸點範園約 150°C至約20CTC之溶劑之存在下反應，並加熱混合物至回 流； b) 當Rh與/或1123為_〇((：1_(：4烷基）時，可視需要脫除 厌13與/或1123羥基保護基團；且 c) 可视需要使步驟a)或b)之反應產物形成鹽。 太發明之詳細說明 本發明一項主題包括式I化合物

   R2 其中 R1 為-H，-OH，-CKCrCU烷基）’ -〇COC6H5，-〇c〇(c 匸6燒基），或，OS〇2(C4_C6燒基）， R2 為-H，-OH，-CKCVC4 烷基），_〇COC6H5，-OCOd C 6 燒基），或-0S02 ( C 4 _ C 6 燒基）’ •13 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ------------------訂 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84109782號專利_請案 中文說明書修正頁(88年10月） A7 B7 〇 . 五、發明説明（17 )

   R 2b

   R 2b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^. 訂

   R2i 其中Rla、R2a、R3及n如上述定義。 圖II中，添加式Illd化合物或其鹽至適當溶劑中，與還原 劑如，例如：氫化鋰鋁（LAH)反應。系然此反應可使用式 Illd化合物之游離鹼，但通常以酸加成鹽更適用，以鹽酸 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 良 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第84109782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年丨0月） 五、發明説明（37) j 1.85 (m，4H); MS (FD) m/e 453 (M+) β 實例7 [3,4-二氫_2-苯基-6-甲氧蓁_1_基][4_[2-(1-六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]甲醇

   請 先 聞 讀 背 貪 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 以5分鐘時間，滴加含製法5產物（1〇.〇克，21.4毫莫耳）之 THF(125毫升）溶液至於(TC下，於無水THF(200毫升）中檀 拌之氫化鋰鋁（1.60克，42.8毫莫耳）懸浮液中，使反應混合 物回升至周溫後，攪拌1小時。溶液冷卻至〇°c後，小心加 水（1.6毫升）中止反應。在此溶液中滴加氫氧化鈉（4 8毫升 15% w/w水溶液）’然後加水（1.6毫升）。攪拌3〇分鐘後，混 合物過濾’以THF徹底洗滌固體。濾液濃縮，產生8 7克 (87%)所需產物之黃色油，未再純化即使用：1h_nmr(300 MHz, CDC13 ) 57.20-7.45(m, 7H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (m，1H)，5.83 (br s，1H), 4.07 (t，J = 6.1 Hz, 2H)，3.75 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 4H), I.43 (s> 1H); MS (FD) m/e 469 (M+)。 實例8 -40- 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84109782號專利申請案 中文說明書修正頁(88年1〇月） A7 88. iU. 2〇 —一- __ B7 五、發明説明（39) 添加含飽和里酸氣體之乙酸乙酯溶液（25〇毫升）至於乙酸 乙酯（100毫升）中攪拌之實例7產物（87克，185毫莫耳）之 溶液中。0.5分鐘後，所得溶液濃縮，產生8 〇克（89。/〇)所需 產物之白色泡沭物，未再純化即使用：1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.70-7.85 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 4H), 4.00-4.20 (br s, 3H), 3.35-3.55 (m, 4H), 2.85-3.55 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H);分析：計算值：c, 76.29; H, 7.02; N, 2.87。實測值： C，76.56; Η, 7.18; N，2.91; MS (FD) m/e 452 (M+-鹽酸）。 實例10 [2-苯基-6-甲氧莕·1_基】[4_[2_(1_吡咯啶基）乙氧基]苯基] 甲烷鹽酸鹽 ---------:衣------IT Sr·.' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實例9之製程，由實例8之產物（1.57克，3.4毫莫耳） 與乙酸乙酯/鹽酸反應’產生全量標題產物：iH-NMR (3 00 MHz, DMSO) (57.72-7.85 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 7H), 7.10 (m, 1H), 6.78-6.95 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 6H); MS (FD) m/e 437 (M+-鹽酸）；分析：計算值：C， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88.1»· 20 A5*/ 斗 λ °Β5·

   第84109782號專利申請案 ^ 中文說明書修正頁(88年1〇月g 9 9 〇❶6 四、中文發明摘要（發明之^稱：黎基化合物’中間物，醫篥iT合杨I其製法 本發明提供一種式I化合物

   R2 其中 R1 為-H，-OH，烷基），-OCOC6H5 OCCHCrC^烷基），或-〇so2(c4-c6烷基）； 英文發明摘要（發明之名稱："NAPHTHYL COMPOUNDS, INTERMEDIATES ) PHARMACEUTICAL, COMPOSITIONS, AND ， PREPARATION PROCESS THEREOF" I----^1 (請先聞讀背面之注意事項再填頁各欄J 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 wherein The present invention provides a compound of formula 工

   R2 R1 is -H, -OH, -0(Ci-C4 alkyl), -OCOC6H5, -OCO(Ci-C6 -2- 線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4^: Γ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 第841〇9782號專利申請案 中文申請專利範团修正本(88年10月）、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 A8 B8 C8 D8 Jl

   R2 其中 R 1 為·Η，-〇H，烷基），-〇COC6H5，-OCO(CrC 垸基）’或-oso2(c4-c6燒基）； R 2 為-Η，-OH，-cxcvq烷基），-〇coc6h5，-oco(crc 垸基），或-oso2(c4-c6烷基）； n為2或3 ;且 R3為1 -六氫Ρ比唉基、1 - H比洛咬基 '甲基-1 - U比洛咬 基、二甲基-1-1»比洛咬基、4-嗎'•林基、二甲胺基、二乙 胺基、或1-六亞甲基亞胺基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中η為2且R3為 Ϊ -六氫吡啶基，或其醫藥上可接受之鹽。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中尺丨與R2分別 為-OH’或其醫藥上可接受之鹽。 4 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1與r2分別 本纸張尺奴财目(C—NSM4胁（210X297公疫） ---------装------訂------^ (請先聞讀背面之注^♦'項再填寫本頁)