TW202444B

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Publication number: TW202444B
Application number: TW081105346A
Authority: TW
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-07-06
Publication date: 1993-03-21
Also published as: FI931061A0; EP0552329B1; MX9204008A; CA2091058C; EP0525472A3; US5409949A; HUT67496A; CA2091058A1; JPH06501494A; AU2277792A; HU9300723D0; DE69232093T2; EP0525472A2; JP3188701B2; RU2072989C1; DE69232093D1; IL102383A0; EP0552329A1; ES2165357T3; IL102383A

Description

*^02444 Λ 6 Π 6 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於新穎3 -亞甲基-2 -氣吲哚衍生物，其製法 ,含有彼等之藥學組成物或其做為治療劑之用途。本發明提供如下列式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽：

(ORJ $ (I) (請先閲請背而之注意事項再填窩本頁) 裝. 其中 R為

R 4 經濟部中央橾準局员工消奸合作社印驭其中 h為氫、羥基、烷氣基或（：2-(：6烷醯氣基； R6為氩或4 -c6烷基； η為0或1 ; b紙51尺度边用中a國家楳準(CNS) ΤΊ規格（210x297公A) 81. 7. 20.000¾ (II) 3 202444 Λ 6 Π 6 經济部屮央榀準局ΚΧ工消"合作社印虹五、發明説明（2) Ri為氫或C2 -C6醛基； R2為氫、烷基、羧基、硝基或-NH2; R3為氫或4 -c6烷基；以及其中當R2為氫或（^-(：6烷基，R3為氫且1^及〇為如前文定義時，1?4及1?6中至少有一非為氫。在本發明之化合物中，各取代基R, -〇1^及1^互不相關 ,可在縮合吲跺環糸统之苯或吡略部份上。本發明在其範圍内包括式（I)化合物之所有異構物、立體異構物，尤其是Z及E異構物以及其混合物，以及代謝物及代謝先質或生物-先質（亦稱為原藥）。取代基R以鍵聯於吲跺環之2或3位上為較佳，以鍵聯於3 位為尤佳。當η為2時，各-Ο"基可相同或相異。取代基-ORl以鍵聯於4,5,6或7位為較佳，以鍵聯於5或7 位為尤佳。取代基1?2以在苯琛部份上為較佳，尤其是鍵聯於5位。當然，取代基R , -0!^及1?2中只有一個可鍵聯於吲哚環条統之同一位置上。當1?4為羧基、硝基或-nhr7(r7如前文定義）時，R2取代基較好與％具不同定義。反之亦然，當R2為羧基、硝基或 -HHR7 (其中R7如前文定義）時，％取代基較好非為羧基、硝基或-NHR7。烷基以及烷醯基部份中之烷基可為分支或直鏈烷基。h -C6烷基以4-(：4烷基為較佳，例如甲基、乙基、丙基、異 (請先閲讀背而之注意事項洱塡窍本頁} 本紙5fc尺度边用中a國家標準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) 4 Λ Γ 4 Δ Λ ο 6 6 Λιι 經濟部中央標準局β工消f合作社印製五、發明説明（3) 丙基、丁基、第二-丁基或第三-丁基，尤其是甲基或乙基。（:2-(：6烷韹基以C2-C4烷醯基為較佳，尤其是乙醛基、丙鏗基或丁趦基。鹵素以氛、溴或氣為較佳，尤其是溴。本發明化合物之藥學上可接受鹽包括與無機酸（例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、過氣酸及磷酸），或與有機酸 (例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、羥丁二酸、順-丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、苄酸、桂皮酸、苯乙醇酸及水楊酸）所形成之酸加成鹽；以及與無機鹼所形成之鹽，例如翁金屬鹽（尤其是筘或鉀鹽）或鹼土金屬鹽 (尤其是鈣或镁鹽），或者與有機鹼（例如烷胺，尤其是三乙胺）所形成之發。如前述，本發明在其範圍内亦包括式（I)化合物之藥學上可接受之生物先質（亦稱為原藥），亦即具有與式（I)不同之结構式但投與k人證後能直接或間接轉變成式（I )化合物之化合物。本發明之較佳化合物為式（I )化合物中 R為如前文所定義； R 4為羥基、胺基、硝基或羧基以及R 5與S6為氫； Ri為S或q -C 6烷基； η為0或1 ; R 2為氫、羧基、胺基或硝基；以及 R3為氫者，以及其藥學上可接受之鹽。本發明之更佳化合物為式（I )化合物中 R為如前文所定義； R 4為羥基、胺基或羧基； (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁本紙張尺度逍用中SH家«準(CNS)f 4規格（210x297公;it) 81. 7 . 20,000¾ (1!) 5 20ΜΜ Λ 6η 6___ 五、發明説明（4 ) R 5及R 6為氫； n為0或1 ; Rl為氫； R2為氫、胺基或羧基；以及 - R3為氫者，以及其藥學上可接受之鹽。本發明之待殊化合物冽如下，彼等視情況，可為Z -或E -非對映異構物或該非對映異構物之Z, E混合物： 5 -羧基-3 - [( 3 ΊΙ Π朵基）亞甲基]-2 -氧吲躲； 3 - [( 5 ’ -羧基-3 ’ -吲«基）亞甲基]-2 -氧吲哚； 3 - [ ( 5 ’ -胺基-3 ’ -吲跺基）亞甲基]-2 -氧0?|哚； 5 -羧基-3 - [ ( 3 ’ -吲跺基）亞甲基]-2 -氧吲0¾ ; 5 -按基-3- [(3’-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5 -羧基-3-[(5’-羥基- 3’-吲躲基）亞甲基]-2 -氧Ig丨跺； 5 -羧基-3- [ (7· -羥基- 3·-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲哞； 3-[(5·,7’-二羥基- 3’-吲跺基）亞甲基]-2-氣吲t]朵； 5-胺基-3-[(5’_羥基-3^-181 0$基）亞甲基]-2-氣吲跺； 5 -羥基-3-[(5’-胺基-3’-吲哞基）亞甲基]-2 -氧吲跺； (請先閲請背而之注意事項再ΛΗ·寫本頁} 經濟部中央標準局Μ工消佾合作社印^ 基羧基羥基吲基基羥胺基基羥羥基基吲«| 亞亞亞基甲基基甲甲基〇甲鹽基受跺接吲可 '上 -3學基藥羥其為 (7可 -[況 ? 情基視羧及 5-以 tgl 氧跺跺吲吲氣氣吲氧到得法下藉可鹽之受接可上學藥其及物醛合之化 } /1 Π 明 ί 發式本如將本紙Λ尺Λ遑用中8 Η家楳準（CNS)T4規格（210x297公龙） 31. 7. 20,000¾ (II) 6 9.02444 五、發明説明（5 ) A 6 η 6 H, 〇

R 3 R, (OR, (.II) (其中Rp R2, R3及η如前文所定義與如式U)之化合物縮合：

III) (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) (其中R4、1?5及〖6如前文所定義若需要，可將式（ιΊ化合物轉變成另一式（I)化合物；經濟部中央標準局β工消费合作社印皱及/或若需要，可將式（I)化合物轉變成其藥學上可接受之鹽；及/或若需要，可將鹽轉變成游雞化合物；及/或若需要，可將式（I)化合物之異構物混合物分離成單一異構物。在式（I)化合物中各取代基R2, -〇Rl及-CH0互不相關 ,可在吲跺環之苯或吡咯部份上。式（I )化合物與式（H )化合物之反應可按照與下述已知方法類似之方法進行；較好於鹼性觸媒，例如吡啶、六氫吡啶、二甲胺、或適當鹼金屬氫氧化物或烷氧化物存在下進行。舉例言之，式（S)化合物與式（I)化合物之反應可在如 81. 7. 20,000张（Η) 本紙张尺度逍用中a Η家«华（CNS) f 4規格(210X297公Λ) 7 ^02444 Λ β Η 6 經濟部中央櫺準局员工消#合作社印¾ 五、發明説明（6 ) G.Jones於有機反應]^,204( 1 9(57)中所述之 knoevenagel 反應條件下進行。適當之觸媒為有機鹼諸如at啶、六氫吡啶或二甲胺。縮合可於惰性有機溶劑（例如吡啶、乙醇、甲醇、苯或二聘烷）中，於約0 至約1 0 0 °C之溫廑下進行。該反應較好於存在六氬吡啶觸媒下且在溫熱乙醇溶液中進行。式（I )化合物可根據已知方法轉變成另一式（I )化合物。舉例言之，式（I)中一個或多値！^取代基為Cl -C6烷基之化合物去醚化，以得到式（I )中一偭或多値Ri取代基為氫之化合物之反應可按有機化學熟知之方法進行。在酚糸甲醚之情況，斷裂可按J.F.N ”c0m i e在四面證_^1_, 2 2 8 9 (1968 )中所述者，用三溴化硼進行。對每一醚基宜用约1 莫耳三溴化硼，以及對每一含潛在鹼性氮或氣之基，使用頷外莫耳之該試劑。'該反應可在惰性蒙氣（例如氮氣）中，於約-78C至约室溫之溫度下，在惰性有機溶劑諸如二氣甲烷、戊烷或苯中進行。式（I )中一傾或多値-ORl及/或R4為羥基之化合物趦化，以得到式（I )中一個或多値-〇Rl及/或為C2 - C6烷醛氧基之對應化合物之反應可於存在鹼性試劑及约0t：至約50 t之溫度下，藉與適當羧酸之反應性衍生物（諸如酐或鹵化物）反應而達成。醯化較好於存在有機鹼諸如1啶下與値別酐反應而進行。式（I )化合物之視情況鹽化以及將鹽轉變成游離化合物及將異構物之混合物分離成單一異構物可藉習用方法進行。 (請先wllir背而之注意苹項#填窍本頁) 裝. 訂線. 本紙張尺度逍用中國a家搵準(CNS)肀4規格（210X297公龙) 31. 7. 20,000^(11) 8 202444 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 ) 舉例言之，立髏異構物（例如順式-及反式-異構物）之混合物之分離可藉自適當溶劑中分段結晶或藉層析（柱式層析或高效液相層析）而進行。式（H )化合物可根據已知方法自式（IV)化合物製得：

經濟部中央標準局只工消"合作社印製 (OR) (IV) 1 η 舉例言之，如式（Μ)之3 -甲鏜基吲跺衍生物可根據習知之Vilsueyef-Haack法，用Ν-甲基甲Μ胺苯及氣氯化遴甲韹化化合物（IV)而製得（見W. G. Jackson等人，J.Ani.Cheni· Soc . 1 9 8 1, 1 8 3 ,533)。當3 -位被占據時，得到2 -甲醯基吲跺衍生物。 ' 式u )及式（iv)化合物為已'知或可藉已知方法自己知化合物製得。藥理學本發明化合物具專一之酪胺酸激誨抑制活性。所以彼等在治療癌症及其他病理性增生狀況上有用，諸如在抑制哺乳動物（包括人類）之動脈粥腫塊上有用。後一用途之典型適應症包括冠狀動脈血管造形手術後之再閉塞以及冠狀動脈疾病之全面性減輕。新近針對惡性腫瘤轉移之分子基礎之研究發現一族名為致腫瘤基因之基因，其之表現錯亂時會導致腫瘤生成。舉本紙張尺度遑用中SS家《準（CNS)T4規格（210X297公；») 81. 7. 20,000ifc(!i) 9 η 20經濟部！五、發明説明（8) 例言之，R N A腫廇病毒具有致腫廇基因序列，其之表現決定受感染細胞之惡性轉換，致腫廇基因编碼之蛋白質中有浙描 -i Λπ c Qv-src 7 Qgag-yes gag-fps w 數種，st 如 pp60 , P 7 0 , p 13 0 及 P 7 0 8a8-fSr 顯示蛋白質酪胺酸激_活性，亦即其會催化7 -磷酸鹽自腺苷三磷酸（ATP)·中轉移至蛋白質受質之酪胺酸殘基中。在正常細胞中，數種生長因子感受器，例如 PDGF、EGF、 ct-TGF及胰島素感受器，顯示酪胺酸激誨活性。彼等與生長因子之结合能活化感受器酪胺酸激誨，而行自體磷Μ基化及礤醛基化酪按酸上之緊鄰分子。因此，咸認為此等酪胺酸激鸾感受器之磷醛基化在遣傳訊號轉移上扮演重要角色，以及在正常細胞中骼胺酸激誨活性之主要功能為調節細胞生長。該活性被過度生産及/或被受質專一性己改變之致腫廇酪胺酸激S擾亂時，可能會喪失生長控制及/或引起惡社轉移。所以，酪胺酸激誨之專一性抑制劑在研究致癌機制以及細跑之增生及分化上有用，且可有效預防及化學治療癌症及其他病理性增生疾病。此等化合物之酪胺酸-專一性蛋白質激誨活性藉下述試管試驗證明。 V - a b 1激誨纯化所用之誨為Abelson酪胺酸激_ P95 v_abl ，其如下述製造及單離：將HB-130細胞在補以苄基青徽素之LB培養基中之1升培養物按Wans等人在J.Biol.Chen. 26 8 , 6 4 ( 1 9 8 5 )中所述於30t：下培育。逛而將溫度升至42=歷3-4小時以誘使V-abl表現。將细菌細胞收集於冰上，然後在液態氮中請先 1UI 背而之注意事項再寫本頁本紙51尺度遑用中a Β家楳準(CNS) Τ4規格（210x297公 10 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 4 * 03 6 6 ΛΠ 經濟部中央梂準局貝工消"合作社印製五、發明説明（9) 離心及冷凍。按 Ferguson 等人在 J.Bioi.Cheni . 2 6 3 , 3 6 5 2 ( ' 1952 )及在Biochem.J·2 57 , 321(1989)中所述，將細胞小九溶解。簡言之，細菌蛋白質於不同步驟中，藉去氧膽酸鈉、NaCil、及辛基吡喃《萄糖苷之差別溶解而移除。不溶之V-ab[蛋白質用2M KSCN溶解並對100體積之50raM T「is -HC义，pH7.5, lull EDTA及0.1πϊ4二硫蘇糖醇（缓衝液A)透析。可溶性蛋白質在f.P.l.c.条统中於預堆Mono.-Q陰雞子交換柱上藉層析分離。V-abl活性以線性KCil梯度液（0-ΙΜ 缓衝液A)溶雞。匯集活性部份，製成50¾甘油溶液並分成小份貯存於-2 0 Ό下。髓鞘鹾性蛋白質磷趦化之測定以讁鞘鹼性蛋白質做為受質之試管試驗按下法進行：蛋白質磷醛基化藉於22t：下，在含10nM MgC儿2，0.1πΜ二碕蘇糖醇（激誨缓衝液Ί之50“义 T「is-HCjl 25aM(pH8.0)中培宽 40ns 純化▽-3^)1激_，1.5aCil>-32p]ATP, 10wM 冷 ATP與56u Μ髓鞘鹼性蛋白質而進行。該反應藉加入等體積之 2倍濃 Laemmii電泳缓衝液[U.K.Laeninili,Natur*e(London) m 630 ( 1 9 7 0 )]而终止。將樣品再沸騰3分鐘並在SDS-PAGE(15S!丙烯g胺）中分離。將凝膠乾燥並於-70 =下暴露於自動放射照像軟片下1 5 - 3 0分鐘。活性帶藉自動放射照像術定位，然後自凝膠切下並在液相閃爍計數器中計數。自體踌醯化之測定於自髏磷醇化測定時，將V-abl激誨用抗磷醛基酪胺酸抗體免疫沈澱並將生成之免疫複合物於存在10 w Μ ATP及 (請先閲請背而之注意事項#填窍本頁) 裝· _ 線- 本紙5fc尺度边用中Β困家《毕（CNS) ΤΜ規格（210X297公*) 11 81. 7. 20,000¾ (II) Λ Λ A 2 66 ΛΗ 經濟部屮央棵準局貞工消#合作社印製五、發明説明（10) 1 0 « C i [ 7 - 32P ] - A T P下在5 0 W文激誨缓衝液中分析。該反應於室溫下進行15分鐘後，用沸騰之Laemmli缓衝液终止。將樣品再沸騰3分鐘並在SDS-PAGEU%丙烯S胺）中分離。將凝膠乾燥並於-7 0 "C下暴露於自動放射照像軟片達3小時。活性帶，如上述，藉自動放射照像定位、切割及計數在表I及I中，本發明之代表性化合物與專利申請案第 W091/13055號之通式所涵蓋之對應非羥基化類似物比較。該比較顙示，引進羥基，雖然對外源受質只略微增加效價 ,但明顯增加對自證磷酵基化之抑制活性。表I 讁鞘鹼性蛋白質遴醛基化測定 IC5〇 ( u Μ) 5 -羥基-3-[(3’-吲0$基）亞甲基]-2-氧吲〇$ 0.4 3 - [( 3 ’ -吲Q朵基）亞甲基]-2 -氣吲跺 0.6 表I 自體雔醯基化測定 ' I C sn i a Μ ) 5 -羥基-3[(3’-吲[«基）亞甲基]-2-氧吲DS 0.4 3 - [( 3 ’ -吲哚基）亞甲基]-2 -氧吲跺 10 本發明化合物由於具有高活性及低毒性，所以可安全地用於醫療。舉例言之，本發明化合物在鼠髏内之約略急性毒性（L D 50 )(每日單次投與漸增之劑量並於治療後第7曰測量）可以忽略。本發明化合物可以各種劑型投與，例如以錠劑、膠囊、糖衣或膜衣錠，以及液態溶液或愍浮液形式口服；以栓劑形式经直腸投與；經腸道外投與，例如肌内或靜脈内注射 (請先閲請背而之注意事項再墦窍本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙51尺度遑用中a a家標毕（CNS) T4規格（210X297公没）12 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（u) Λ 6 Π 6 或輸注；或者局部投與。劑量視年龄、髏重、病人情況及投與途徑而定；舉例言之，成人口服劑量可為每劑約10至约150-200ΠΚ,每日1至5次。當然此等劑量可加以調整以提供最佳治療反應。本發明包括藥學組成物其包含式 (I )化合物或其藥學上可接受之鹽，連帶藥學上可接受之賦形劑（其可為載剤或稀釋劑）。本發明之目的亦關於前文定義之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽在製造治療劑以做為酪胺酸激_抑制劑，尤其是抗癌劑及抗增生劑上之用途。含有本發明化合物之藥學組合物通常以習用方法製備且以適當的藥劑形式給舆。舉例言之，固態口服劑型除含有活性化合物外，尚含有稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、Μ糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈐薯澱粉；潤滑劑，例如矽石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或鈣，及/或堯乙二醇；粘合劑，例如穀粉、阿拉伯 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂線. 經濟部中央櫺準局A工消费合作社印31 烷酸、中式液甘 0 咯乙脂方方。浮¾藻吡羥磷配知造懸/5、基粉卵劑已製及及脂烯澱如藥以衣液油瓊乙或諸於可膜乳甘凍聚鹽 -用劑或、帶、或酸劑般製衣漿連膠素藻潤一用糖糖糖樹維海II及藥加 -Μ 然纖、.，以等、如者天基酸劑 ·，此錠例或silo, .、甲藻甜鹽。製 ,，載如羧海增酯質、為糖¾例、、.，桂物粒可 Ml , 素粉料月之製體，^有維激染酸性、散如、含遂如硫活合分例醇可基例物、理混態，=4液甲，合酯藥藉液有LU*乳、劑混酸無如之含12及膠散泡糖、例服可/5液明崩發梨毒，口漿及浮、; 、山無造供糖醇懸膠酮鈉聚之製露本紙尺度逍用中S國家«準(CNS) Τ4規格（210x297公龙） 13 31. 7. 20,000^(11) 五、發明説明（12) 經濟部中央標準局Μ工消伢合作社印製以尚酸多以載肪劑合症用可或瘤療 , ，油利 - 之脂霜混癌有上開腫合醇外、之水受酐如劑 ^ 上學分抗組烯物油量菌。接糖例形療藥、的在乙合欖適無式可梨，賦及治其時獨。聚化撤.有 -形上山物化a以生或同單物或性、含如液學烷成乳 ί , 産物為含合素活水可例溶藥乙組或物鹽以合做包混維有菌，，水有氣之性動之，化以，之纖含無要有鹽含環用油乳受與I)，務物基除如需含食可聚部用哺接投(I物實藥甲，例若可張尚、局習療、可間式産。床等錢液，及液等-醇供與治上時有之劑臨此、溶劑以溶菌外二。份供學之含劑製照即素或載，之無物乙脂成提藥近供瘤合按亦維液之醇注為合聚磷性為其靠提腫組，，纖浮受二輸好化、卵活的將或劑夠為抗之基懸接丙或較性脂或Μ目含物瘤足亦外療劑酒甲之可如射等活油劑可一包合腫及的另治瘤尾、射上醇。注彼有可性劑再法化抗量目及癌腫雞膠。注學元鹽内，含可活湖之該I)的的之以抗抗卩果劑内藥二酸脈劑除如面或。明，(1外夠。明，於 r 及，載肌有及鹽靜載劑例界劑備發法式另足用發鹽用語以鈉為供含酯因供為栓，酯洗製本方1)2)以作本受缠術物酸做可乙卡做劑馥、而之之接接藥 ' 丨--· (請先閲讀背而之注意亊項外塡寫本頁) 本紙尺度边用中a S家樣準(CNS) Τ4規格（210x297公;it) 14 81. 7. 20,000¾ (1!) Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準而只工消痄合作社印製五、發明説明α3) 法中，可與本發明化合物配伍之抗腫廇劑有，例如阿徽素、正定徽素、表紅徽素（epirubicin)、伊達紅徽素 (idarubicin)、 etoposide、氟脲睡淀、mephalan、環礎醛胺、博來徽素、長春驗及絲裂徽素、或者彼等中之二種或多種之混合物。所以本發明之化合物可甩於治療或減輕癌症。彼等可舆抗增殖劑一起投給能以抗腫瘤劑（例如Μ環素糖苷諸如前述之阿嫌素、正定徽素、表红徽素或伊達紅徽素）治療之癌症患者。本發明化合物以及抗腫瘤劑諸如Μ環素糖甘可被投與，以改善白血症諸如骨«母細胞白血症、淋巴瘤、肉瘤、神經母細胞瘤、威廉氏腫瘤或膀胱、乳房、肺或甲狀腺之惡性腫瘤之患者之病況。下列實施例偽說明本發明，但非限定本發明。實施例1 5 -羥基-3- [(3’_吲哚基）亞甲基]-2-氣吲跺 [I, R如前文定義，π=0,R4 = 5-0Η] 將 3 -吲哚甲醛（145ng, ΙββοΙ), 5 -羥基-2 -氣 D3I 跺（149 lag, lnaole)及六氫ftfc淀（60ng, 0.7βπο1)溶於無水乙醇 (10m儿）之溶液於60它及氪氣下加熱3小時。然後將反應混合物急冷並於真空下蒸發至乾。將殘餘物於矽膠上行柱式層析，並用二氛甲烷/乙醇（96/4)做為溶離劑。純標題化合物之産率為60!1!(166明）。另一法為將反應混合物真空濃縮，然後急冷至0 - 5 t ,濾出沈澱物並以冰冷卻之乙醇洗滌，本紙尺度边用中a Η家標準（CNS) ΤΊ規IM2K1X297公犮） 81. 7. 20.000张⑻ (請先閲讀背而之注意事項典填窩本頁) 15 4 4 4 C? o 經濟部中央榀準局EX工消伢合作社印31 五、發明説明（14) 最後真空乾燥。自乙醇進一步结晶可得到較高純度之化合物。 · ei7H12N2Q2 理論值：- 實測值： MS m/z: IR cm i (KBr): m · p · 2 9 3 (分解）按照上述方法，可以製備下列化合物： 5 -羧基-3- [(3’_吲IS基）亞甲基]-2 -氧IS丨跺； 5 -,按基-3 - [ ( 3 ’ -蚓跺基）亞甲基]-2 -氣β丨哞； 5-羥基-3-[(5’_羥基-3’-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺； MS n/z ： 28 2 ' IR αη.< (K3r) ： 36Θ0-2600(ΗΗ,' OH), 1655(C0), 1 6 0 5 , 1 5 8 5, 1 5 3 5 (C= C) 5-羥基- 3-[(7·-羥基基）亞甲基]-2-氧吲跺； 3-[(5’，7’-二羥基-3’-吲1«基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5-胺基-3-[(5’_羥基-3’-®丨跺基）亞甲基]-2-氯吲哞； 5-羥基-3-[(5’-胺基-3·-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5-羧基-3-[(5’-羥基-3’-D§丨跺基）亞甲基]-2-氧吲哞；5-羥基-3-[ (5 ’-羥基-3 ’-吲[«基）亞甲基]-2-氣Ig丨哞； 5-胺基-3_-[(7’-羥基-3ΊΙ哚基）亞甲基]-2-氣〇3丨哚； 5-羧基-3-[(7’-羥基-3’-吲晬基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5 -甲氣基-3. - [(5，-甲氣基-3’-吲哚基）亞甲基]-2 -氧β丨跺； C 73.89 Η 4.38 Ν 10.14C 73.51 Η 4.21 Ν. —9.922763600-2500 (ΝΗ，〇Η), 1650 (CO), 1600， 1580， 1530， 1480 (C=C) (請先閲請背而之注意事項再填寫本^、裝- 訂- 線. 本紙張尺度遑用中a Η家诺毕（CNS)甲4規岱（210x297公龙） 31. 7. 20,000¾ (Π) Λ fi η ο ^02444 五、發明説明（15) 5-乙豳氧基-3-[(5'-乙醛氧基- 3“®丨跺基）亞甲基]-2-氣吲跺； 3-[ (5 ·-羧基’-吲晬基）亞甲基]-2-氣吲跺r C 18 Η 12 Η 2 〇3理論值：C 71 . 04 ; Η 3.98； Ν 9.21 實測值：C 70.83; H4.6 : Η.8.85 MS m/z : 304; n.p.〉330a ，分解； IR cm-1 (KBr) *· 360Θ-330Θ(ΗΗ) , 3000 -2 100 (OH), 1710 (CO) , 1640 , 1 620 , 1600. 1550(aroo)； 3-[(5·-孩基-3·-吲晚基）亞甲基]-2-氣吲跺， C17H13N3〇理論值：C 74.14; Η 4.71; Μ 15.26 實測值：C 7 3.δ 8 ; Η 4.51； Ν 14.91 MS π/ζ 275； π.ρ..250。分解 IR αη-1 (KBr) ： 3300, 2380(ΗΗ), 1670(CO), 1600, 1510 (C= C)；經濟部中央櫺準局κχ工消费合作社印11 3-[(5·-硝基-3’-蚓0$基）亞甲基]-2-氯吲跺， C17H13K 303 理論值：C 66.88; Η 3.63； Ν 13.76 實測值：C 66.58; Η 3.74 ; Ν 13.64 MS m/z 305 ； m . P . > 3 5 0 Ίϋ IR cm-1 (KBr) ： 3350, 3230(NH), 1680(CO), 1620, 1605, 1530(C=C), 1530, 1340(H〇2); 各《•張尺度逡用 taa 家《準(CiiS)T4規格（210x297公Λ) 17 - 7. ?0,〇〇°^{11) ο Γ·ώ 經濟部中央標準局EX工消费合作社印Μ Λ 6 Π 6 - 五、發明説明（16) 3 - [( 1 ’ -甲基-3· ’ -吲[!朵基）亞甲基]-2 -氣蚓口朵 c 18 h14 N 2° 理論值：C 78.81; Η 5.14; Ν 10.21 實測值：C 7 8 . 4 2 ; Η 5.17； Ν 10.00 MS m/z 274 πι.Ρ. 230°c (分解） IR cm-1 (KBr): 3300-2000(NH), 1680(CO), 1610, 1 600 , 1 570 , 1 500 (C= C)； 3 - [ ( 3 ΊΙ跺基）亞甲基]-；l -甲基-2 -氣吲哚 Ci8 H14 N2〇理論值：C 78.81; H 5.14; N 10.21 實測值：C 7 8 . 61 ; H 5.16； N 10.23 MS m/z 274 m. p. 274〇C IR crn'l (KBr)： 3220(NH), 1675(C0), 1605, 1500 ,1 4 9 0 (C = C) 實施例2 、 5-羥基-3-[(5’-羥基-3’-吲跺~基）亞甲基]-2-氧吲〇采 [I, R 如前文定義，n=l, R4= 5-OH] 該去醚化實施例之原科為5-甲氣基-3-[(5’-甲氣基-3’-吲哚基）亞甲基]-2 -氧吲跺，其可根據實施例1所述之方法製得。於-78¾及氮氣下，將三溴化硼溶於二氣甲烷之1. 0M溶液（3raJL，3mm.ol)經10分鐘加到5_甲氣基-3-[(5’-甲氧基-3’-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺（310¾ , lmmol)溶於無水二氯甲烷之摄拌溶液中。將生成之混合物於-78C下 (請先閲請背而之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂線. 本紙张尺度边用中S S家樣準(CNS)甲4規格(210x297公；«：) Lg B1. 7. 20,000^(11) 五、發明説明（17) Λ 6 Ιϊ 6 再攪拌1小時，然後讓其溫熱至室溫。於2 0 - 2 5 t：下攪拌 1 . 5小時後，將混合物冷卻至-1 0它，然後逐滴加入水（1 0 m JI )歴1 0分鐘以终止反應。加入乙酸乙酯後，分離出有機層，然後用水洗滌及用Na2S〇4乾燥，並於真李下蒸乾。將殘餘物自乙醇中結晶，得到198mg純標題化合物（産率70¾) C17H12N203 理論值：C 72.33 Η 4.29 Ν 6.38 實測值·· C 7 2 . 11 Η 4.07 Η 6.29 MS m / ζ： IR ca-l (KBr) ： 3600-2600(NH, OH), 1655(C0), 1 6 0 5 , 1 5 8 5 , 1 5 3 5 (C= C) 按照上述方法及始自對悪甲S ,可得到實施例1提及之羥基化合物。實施例3 5 -乙醛氣基-3-[(5’-乙藍氣基-3’-蚓躲基）亞甲ί ]-2 -氣 (請先閲請背而之注意亊項再填筠本頁)' 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 [I，R如前文定義，n=l, R'sAc, R4=5-0Ac，R2=R3 = R5 = R 6= H ] 醯化實施例之原料為5 連基-3 - [ ( 5 ’ -羥基-3 ’ - tg丨跺基） V. 亞甲基]-2 -氧闻跺，其可根據實施例1及2所述之方法製得。在5-羥基-3-[(5’-羥基- 3'-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺 (282rag, lmmol)溶於無水啶（0.5miL)之冷卻溶液中加入乙酐（3 0 6 mg , 3 π ιη ο 1 )並將該混合物保持在0 - 5 t整夜。之後將該混合物於真空下濃縮，將殘餘物溶於二氛甲烷，將有機層用水洗滌，然後於減壓下蒸發。將粗裂産物自氯仿 81. 7. 20,000張（11) Λ 6 η 6 % 五、發明説明（18) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) /甲醇（96/4)中結晶，得到純標題化合物，産率：80ϋί(30ΐΒβ)。 C2lH16N2〇5 理論值：C 67.02; Η 4.29； Ν 7.44 實測值：C 6 6 · 9 1 ; Η 4.05； Η 7.29 β/ζ 376

IR α·-1 (KBr)： 3600-3200(ΗΗ), 1750(CH3COO). A 1650 (CONH) , 1600, 1580, 1 530(C=C) $照上述方法，實施例1及2得到之羥基化合物可轉變成對應c2-c6烷趦氣基衍生物。實施例4 j二硝基-3-181眭薛 [H . n= 0 , R2 = 5-N〇2 . R3 = Η] 將H-甲基甲酵苯胺（176呢，1.3hbo1)與氧氰化磷（199ag ，1.3bbo1)之混合物於20-25=0及氮氣下«拌15分鐘，然後加人5 -硝基吲跺（i62ng , IbboI)溶於1,2 -二氱乙烷（5 bJI )之溶液，並將該混合物回流加熱3小時。冷卻後，將該混合物倒入冰水中，然後將沈澱濾出並用水洗滌。将殘餘物在矽謬柱上層析，用苯/乙酸乙酯（60/40)做溶雜劑。經濟部中央標準局员工消"合作社印51 如此得到純樣題化合物，産率：80%(152明）。 C9 Η 6 〇3 理論值：C 5 6.8 5 ; Η 3.18； Ν 14.73 實測值：C 56.79; Η 3.01; Ν 14.51 MS ηι / z 19 0 IR coT1 (KBr) : 3 1 40 , 3090 (NH) , 1650 (CO) , 1511， ,1 345 (N02) 此等硝基-中間體不僅生成式（I )中1?2=^|〇2之終産物，本紙法尺度边用中a g家楳準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 20 81. 7 . 20.000ifc(l|) 2 ο Λ A Λ 6 6 ΛΒ 五、發明説明（19) 也可藉還原前者而獲SR2=KH2之终産物。 . 按照類似方法，可製備下列經保護之中間體，彼等於合成之適當階段去保護後分別生成攘帶游離羧基（R2=COOH) 及游離羥基（R2=〇H)之式（I)终産物： _ 3-羰甲氧基-3-吲[«醛；及 - 3 -甲氧基-3-吲跺醛。實施例5 各重0.150s且含25mg活性物質之錠劑可按下述製造·· 組成物（就10,0001$而言）： 5 -羥基-3- [(3’-«丨跺基）亞甲基]-2-氧吲哞 2 5 0 g 乳糖 8 0 0 g 玉米澱粉 4 1 5 g 滑石粉 30g 硬脂酸鎂 5 g (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂線· 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製將5-羥基-3-[(3’-吲跺基）亞甲基]-2 -氣吲跺、乳糖及半量玉米澱粉混合，然後強迫該混合物通過0.5ππη號篩。將玉米澱粉（10S)愍浮於溫水（90Bjl)中並用生成之瑚劑將粉末製粒。將顆粒乾燥，並於1.4πππ號篩上磨細，然後加入剩餘量之澱粉、滑石粉及硬脂酸鎂並小心混合及製成錠。實施例6 製備各劑為0.200g且含20mg活性物質之謬囊。組成物（就500値膠囊而言）： 3-[(5’_胺基-3ΊΙ哚基）亞甲基]-2 -氣蚓跺 10g 本紙张尺度边用中a Η家準(CNS) Ή規格（210><297公龙） 81. 7. 20,000¾ (11) 21 ^02444

Λ 6 HG 五、發明説明（20)乳糖玉米澱粉硬脂酸鎂 8 8g 5 g 5 g 該調12物被装入硬明膠囊中且各願囊之含量為 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂線. 經濟部中央梂準局貝工消#合作社印製本紙Λ尺度遏用中a S家《準(CNS) T4規格（210X297公龙) 22 81. 7. 20,000¾ (11)

Claims

202444 公 A7 rΊ . C7 D7f-: 82. 2. 15 六、申請專利範園 1.一種如式（I )之化合物及其藥學上可接受之鹽 R

(〇R1) R (I) 其中 R為

R 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (其中 r4為氳、羥基、（^-(^烷氣基或c2-c6烷醯氧基； R6為氫或Ci -c6烷基； η為0或1 ; 為氫或c2-c6醯基； 1 r2為氫、q - c6烷基為氫或Ci_Cg院基羧基以及硝基或-NH2 ; 其中當R2為氫或Ci_C6烷基，R3為氫且Ri及η為如前文定義時，％及1?6中至少有一非為氫。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其_學上可木纸張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4规格（210 X 2$7公釐） 81.9.10,000 ----------------IU------裝------，玎------1 {請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 C7 D7 ^02444 六、申請專利範团接受之鹽，其中： R為如申請專利範圍第1項所定義；為羥基以及R6為氫； R 1為氫； η為0或1 ; R2為氫、羧基、胺基或硝基；以及 a R3為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其蕖學上可接受之鹽，其中： R為如申請專利範圍第1項所定義； I為羥基； R 6 為 > η為0或1 ; R1為氮； R2為氫、胺基或羧基；以及為氮。 4. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其選自下列化合物所組成族群中之化合物，彼等視情況，可為Z-或E-非對映異構物或該非對映異構物之Z, E -混合物： 5-羥基-3-[ (3吲《基）亞甲基]-2-氣吲哞； 3-[(5·-羧基-3’-吲哚基）亞甲基]-2-氣吲跺； 3-[(5’-胺基-3’-lg|.哚基）亞甲基]-2-氧吲睬； 5 -羥基-3- [(5'-羥基-3’-吲晬基）亞甲基]-2 -氣吲跺； 5-羥基-3-[(7’-羥基-3’-tg|晬基）亞甲基]-2-氣吲哞； k纸張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —装· 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 81.9.10,000 A7 <^02444 CB； D7 六、申請專利範圔 5-羥基-3-[(5’-胺基- 3' -吲跺基）亞甲基]-2-氣吲跺； 5 -翔基-3-Π5’ -羥基- 3’-吲哚基）亞甲基]-2 -氣Ig丨晬； 5 -乙酵氧基-3-[(5’-乙S氣基-3’ -吲躲基）亞甲基]-2 -氧 tgi m ； 3 - [ ( 5 ’ -羧基-3 ’ -吲跺基）亞甲基]-2 -氧吲哚； 3-[(5’-胺基-3’-吲跺基）亞甲基]-2-氣吲晬； 3-[(5’-硝基-3· -吲哞基）亞甲基]-2-氣吲哚； 3-[(1’-甲基-3’-蚓睬基）亞甲基]-2-氣蚓睬； 3-[(3’-蚓哚基）亞甲基]-1-甲基-2-氣吲哚；以及視情況，為蕖學上可接受之鹽。 5.—種裂備如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該法包含將如式（Π)之醛： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —装. 訂.

(0IVn (•II) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (其中Rp R2, R3及η如申謫專利範園第1項所定義）舆如式（I )之化合物： R 4 (III) 0' R. 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 3 81.9.10,000 A7 A7 ^,02444 B7 C7 D7_ 六、申請專利範園 (其中1?4犮！?6如申請專利範圍第1項所定義）於鹼觸媒諸如吡啶、六氫吡啶或二甲胺存在下，於惰性有機溶劑（例如吡啶、乙醇、甲醇、苯或二腭烷中及0¾至100 υ之溫度下縮合；以得到式（I)化合物；若需要，可將式（I)中0^基為羥基之化合物醯化而得到式（I)中ORi基為C2-C6烷醛氣基之對應化合物；及/或若需要，可將式（I)化合物轉變成其藥學上可接受之鹽；及/ 或若需要，可將鹽轉變成游離化合物；及/或若需要，可將式（I )化合物之異構物混合物分離成單一異構物。 6. —種做為酪胺酸激誨抑制劑之藥學組成物，其含有適當載劑及/或稀釋劑，以及做為活性成份之如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其藥學上之可接受鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽，其偽做為酪胺酸激酶抑制劑。 I n ---- - -I an I- -- — -I- I --- I ^^1 I ί I- n - 1^1 I I 111 I- n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> *!濟部中央標準局R工消費合作社印« 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）4