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TW202432B - - Google Patents

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TW202432B
TW202432B TW081104272A TW81104272A TW202432B TW 202432 B TW202432 B TW 202432B TW 081104272 A TW081104272 A TW 081104272A TW 81104272 A TW81104272 A TW 81104272A TW 202432 B TW202432 B TW 202432B
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hydroxyethyl
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Description

Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1) 本發明傈關於含氮雜環之新穎氮雜原冰片烷衍生物及 相開化合物，含前述化合物之藥學組成物以及前述化合物， 在治療及預防發炎和中樞神經糸統疾病以及多種其他疾病 方面的用途。本發明之藥理活性化合物傜為物質P拮抗劑 。本發明亦關於前述物質P受體拮抗劑之合成中所用的新 穎中間髏。 物質P是天然産生之十一硪肽，其傜屬於速激肽（t-ackykinin)族糸之肽，後者乃以它們對平滑肌組織之迅速 刺激作用命名。更詳細而言，物質P像為哺乳類中産生之 藥學活性神經肽（其原先僳由腸分離出）且具有如D.F. Veber .在美國專利4680283號中述及之特殊胺基酸 序列。物質P及其他速激肽之廣泛涉及於神經疾病的致病 學中已於此薛中充份地說明。例如，物質P近年來業經證 明與疼痛或偏頭痛之轉移（見於B.E.B. Sandberg Journal of Medicinal Chemistry， 25, 1009 (1982)), 以及中樞神經疾病（諸如焦慮及神經分裂症），呼吸道及 發炎疾病（諸如氣喘及類風濕性關節炎），風濕病（諸如 缕維織炎），以及胃腸疾病及冒膠道疾病（諸如，潰瘍性 結腸炎及Crohn’s疾病，等（見於D. Regoli\ '' Trens in Cluster Headache , 〃 F · Sicuteri e t a 1· · E1s e v i-er Scientific Publishers，Amsterdam，85-95頁(1987 ))有關。 在近幾年來，曾作多種嘗試以提供物質P及其他速激 肽之拮抗劑以更有效地治療以上所列之各種症狀和疾病。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線· 本紙張尺度逍用中Β Β家樣準(CNS)甲4規格(210x297公藿) -3 - 81. 5. 20.000(H) 5.0343.¾ Λ 6 __Β6 五、發明説明（2) 少數迄今述及之前述拮抗劑本質上通常偽類似肽的，因此 ,就代謝觀點而言太易於解離而不能作為疾病治療中之實 用治療劑。反之，本發明之非肽性拮抗劑就代謝觀點而言 ，遠較上述試劑穩定而不具有此一缺點。 具有物質P受體拮抗劑活性之奎寧環衍生物及相開化 合物載述於PCT專利申請案PCT/US 89/ 05338 (1989年11月20日申請）及美國專利 申請案条列编號557442 (1990年7月23曰申 請）中，前述二述均被指定為和本案公用的。類似化合物 載於PCT專利申請案PCT/US 91/02853 及PCT/US 91/03369 (分別申請於 1991年4月25日及1991年5月15日）中。這 些申請案亦被指定為和本案公用的。 可用物質P拮抗劑之哌啶衍生物及相關之含氮雜環化 合物載於美國專利申請案糸列编號590, 423 ( 1990年9月28日申請）和美國專利申請案糸列编號 6 1 9 3 6 1 (1990年11月28日申請）中，兩案 均指定為和本發明公用。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明總論： 本發明傺關於下式化合物： 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS) T4規格(210x297公釐) -4 - 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（3)
式中，僳選自Η,直_或支鏈（Ci-C6)烷基，（ C3 - C7)環烷基，其中之一傾硪原子可任意為氮原子， 氧原子或硫原子所取代，選自苯基，聯苯基，葙滿基及某 基之芳基；選自睡嗯基，呋喃基，吡啶基，睡唑基，異睡 唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基和晻啉基之雜 芳基，苯基（C2_C5)烷基，二苯甲基和苯甲基，其中 ，毎一前述芳基和雜芳基以及前述苯甲基，苯基（C2-Ce)烷基和二苯甲基之苯基部份可任意經各別選自下列 之1或多個取代基所取代。鹵基，硝基，（Ci 一 C5)烷 基，其任意經1至3個氣原子取代，（c』_ce)烷氣基 ，胺基，三鹵基烷氧基， 0
II (Ci—Ce)院胺基，（Ci_Ce)院基一 0 — C —, 0
II (Ci 一 Ce)院基一 0 — C— (C; — Ce)院基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度遑用中 «家標毕(CNS) T4規格(210X297公*) -5 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消赀合作社印製 五、發明説明（4) ΟII (Ci 一 Ce)院基一 c — o—， οII (C!— Ctf)院基一C— ， （C! 一 Ce)院基-*0 —， οII (Ci—Ce)院基 _c_ ， οII (C:_C6)烷基一 C- , (C;— ce)烷基一， 二一（Ci-Ce)烷胺基， 0II —CNH (C!—Cs)院基， 〇II (C2 — C6)烷基一 C — NH - （C! 一 C6)烷基一， Ο 0II II 一 NHCH, — NR24C — （C/-Ci) 一烷基以及 一 NHC — （C^-Cd烷基；而前述二苯甲基之一苯基 部份可任意經棻基，睡嗯基，呋喃基或吡啶基所取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中B國家標竿(CNS)甲4規格(210><297公龙) -6 - 81. 5 . 20.000(H) A 6 —___B_6__ 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 3示選自苯基和棻基之芳基；選自品滿基，瞎嘹基 ，呋喃基，吡啶基，埵唑基，異晡唑基，噁唑基，異噁唑 基，三唑基，四唑基和晻啉基之雜芳基；以及（〇3 — C 7)環烷基，其中，前述碩原子之一可任意經氮原子， 氧原子或硫原子取代，其中，毎一前述芳基和雜芳基可任 意經1或多値取代基所取代，而前述（c3_c7)環烷基 .可任意經1或2値取代基所取代，每一前述取代基僳各別 選自鹵基，硝基，（C/_C6)烷基，其任意經1一3個 氟原子所取代；（C:_C6)烷氣基，胺基，苯基，三鹵 基烷氧基，（Cz—Ce)烷胺基， 〇
II —C 一 NH - （C; _c6 )烷基， 0 〇
II II (C2—C5)院基一 C — C — 0 — (Ci— Ce)院基， 0
II 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 一 CH，一CH2〇Ri3, - NH (Cz-C6)烷基-， 0 0
II II ，一 NHCH，— NR24C — (Ci — )烷基；以及 〇 — (C /— Cs)院基； R 3和R 6之一示Η而另一者傜選自羥甲基，Η， 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度通用中Β β家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 0；^4ύ. Λ 6 Β6 五、發明説明fe ) (Ci—C：»)烷基，（c C 8)醯氣基一 （C C 3) 烷基，（c : 一 C S)烷氧基甲基及苯甲基甲基； 只7和1^8各別選自1*1， （ C 2 - C 3)烷基及苯基； R 3係選自甲基，羥甲基， 〇
II HC-, Ri4Ri5NC〇2CH2-, Ri5OC〇2CH2-.(Cz-CO 烷基- C〇2CH2-， -CONRi7Rie, , R27RieNC〇2-, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R i9〇 C o 2 一 9 C 5 H 5 C H 2〇 0 2 C H 2-, C βΗ 5 C 0 2C H 2 — t ( C 1 —C 4) —院基 — c H 〇 Η ) — t c « H 5 C H (OH) 一， C eU 5 c H 2〇 H (0 H )- ，.C H 2鹵基， R 20 s 〇 2 0 C H 2，— C 0 2 R 1 6 及 R 2;C 0 2- S R 1 0 和 R 2 2各別選自H . (C i 一 C 3)院基和 苯 基 R22示H,苯甲基或下式基圍： 裝. -* . 線. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 R23
I R22—(叫、-- 式中，m示整數0—1 2，而（CH2) „之碩一碩單鍵可 任意經碩一碳雙鍵或參鍵取代，而（CH2) m之任一碩原 子可任意經R 23取代（如上式中與連接至（c H 2) m之水 平線相交的連接至R 2 3的斜線所示）； R i3, R 14 , R 15 , R 16 , R ί7 , R r 本紙張尺度逍用中B B家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -8 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（7 ) R2°, R22和R24各別選自H, (Ci — C3)烷基和苯基
I 尺22和《23各別選自H,羥基，鹵基，胺基，羧基 ，羧基（Ci—Ce)烷基，（Ci—Ce)烷胺基，二_ (
Ci—Ce)烷胺基，（Ci—Ce)烷氧基， 〇
II (C^—Ce)院基一 o_c —， 0
II (C!—Cs)院基一 0 — C_ (C2— Ce)院基， 0
II (C;— Ce)院基一C —， 〇
II (Ci— Cs)烷基一C — (Ci-C6)烷基一, ο 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製
II (C2— Cs)院基一 c —， o
II (C;— c5)烷基一C 一 （Cl— CJ烷基，直鏈及支鏈 (Ci_C6)烷基，（c3—c7)環烷基，其中之一碩原 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9；— 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（》） 子可任意經氮原子，氣原子或硫原子所取代；選自苯基和 棻基之芳基；選自茹滿基，睡嗯基，呋喃基，吡啶基，睡 唑基，異瞎唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基和 喹啉基之雜芳基；苯基一（c2_c6)烷基，二苯甲基和 苯甲基，其中，毎一前述芳基和雜芳基及前述苯甲基，苯 基一 （C2-C6)烷基與二苯甲基之苯基部份可任意經1 或2値任意選自下列之取代基所取代：鹵基，硝基， (Cl— ce)烷基，其任意經1— 3値氟原子所取代；胺 基，（Ci_Cff)烷氣基，其任意經1_3個氟原子所取 代；胺基，（Ci— Cff)—烷胺基， 0 II(Ci—Ce)院基一 0 — C —， 0 II(Ci 一 Ce)院基一0 — C —（Ci— Cs)院基， 〇 II(Ci 一 Ce)院基一C — 0 —， 〇 II(Cz-C5)烷基一c 一 （C2 — C6)烷基一 ◦一， (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中國II家標準(CNS>〒4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（f7 Ο (Ci—Ce)院基— c — ο Λ 6 Β6 (Ci—Ce)院基一 C — (Ci~*Cs)院基， 二 _ ( C C 6)烷胺基， oII 一 C 一 NH — (Ci_C<?)院基， 0II (Ci—Ce)烷基一 C — NH - （Ci-Cd 烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •可. 〇 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 0 — NHCOHR 和一 NHC (C^— Cs)烷基； 且其中前述二苯甲基之一苯基部份可任意經菓基，睡嗯基 ，呋喃基或吡啶基取代； 或者R 3與其連接之碩原子，吡咯烷環之氮原子，連 接R 7之磺原子及連接R 5和R 6之碩原子一起形成第2個 吡咯烷環；唯其先決條件傜為：當R 3與其連接之碩原子 ，吡咯烷之氮原子，連接R7之碩原子及連接R5和R5之 碩原子一起形成第2個吡咯烷環；則形成包含橋接氮原子 之二環結構，不管Ri2存在與否且第2吡咯環之氮原子傈 6紙張尺度遑用中國國家標準(CNS) T4規格（210X297公tf) U 81. 5. 20,000({〇 A6 B6 五、發明説明 帶正電荷； 或前述化合物之藥學上可接受塩類。 包含二個吡咯烷環之通式I化合物可依R 22是否存在 而由以下二結構之表示。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 式中，R像選自H, (Ci — C4)烷基，苯基或苯甲基。 本發明亦關於通式I化合物之藥學上可接受酸加成塩 。用以製備本發明前述鹼化物之藥學上可接受酸加成塩之 酸偽為形成無毒性酸加成塩（亦即，含有藥學上可接受陰 離子之塩類，諸如，氫氣酸塩，氫溴酸塩，氫碘酸塩，硝 酸塩，硫酸塩，硫酸氫塩，磷酸塩，磷酸氫塩，乙酸塩， 乳酸塩，檸樣酸塩，酸式檸樣酸塩，酒石酸塩，酒石酸氫 塩，琥珀酸塩，馬來酸塩，富馬酸塩，葡康酸塩，糖酸塩 ,苯酸塩，甲烷磺酸塩，乙烷磺酸塩，苯磺酸塩，對-甲 苯磺酸塩及派莫酸塩（pamoate ,亦卽，1 , 1 一伸甲基 本紙張尺度逍用中B «家楳毕(CNS)甲4規格(2〗0乂297公逢) -12 - 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（//;; —雙（2 —羥基—3 —某酸））塩。 本發明亦關於下式化合物：
(Ζ=€Η204Η5 or Η) II Λ6 B6
R3 ~^Ζ — R1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
VI ΝΗ-t-80C and
Η N-t-BOC τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中，只』悉如通式I中定義而t-BOC是第三丁氧羰 基。 如本文中所用地，、、鹵基〃 一詞除非另外指明，否則 包括氯基，氟基，溴基和碘基。 如本文中所用地烷基〃 一詞除非另外指明，否則 包括具有直鏈，支鍵及環狀部份或其組合之飽和單價烴基 通式I所示理想化合物係為式中，R』示二苯甲基之 通式I化合物。 其他理想之通式I化合物係為式中，R1示二苯甲基 ,R 3示選自苯基或芘基之芳基，其中，每一前述芳基可 任意經1, 2或3値取代基所取代，毎一 R5, R6, R7 本紙張尺度遑用中B B家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（/2> ，R7，Re, 示H, R9僳選自羥甲基，甲氧 基甲基，一 C 0 2R 2 s - C Ο N R 7 7 R ", R “ R i5N C 0 2C Η 2—，R “〇 C Ο 2〇 Η 2- , (C! — C4)院基一CO2CH2 —，CeHsCOsCHs—, — CH2-鹵基及R2°S〇2〇CH2 —，而R22示H或苯甲 基的通式I化合物。 其他理想之通式I化合物僳為式中，示苯基， R 3示選自苯基或芘滿基之芳基，其中，每一芳基可任意 經1, 2或3個取代基所取代，每一R5, R6, R7, Rs, 及R 〃示H, 僳選自羥甲基，甲氣基甲基 ,-C〇2R28, -CONRi7RIS, Ri4Ri5NC〇2C H 2C Η 2- , Ri6OC〇2CH2-, (C 1- C 4)院基一 C〇2CH2〇 一，一CH2—鹵基， R2°CS〇2〇CH2 —，而Ri2示H或苯甲基之通式I化 合物。 其他理想之通式I化合物像為式中，R2示二苯甲基 ,R 3示選自苯基或芘滿基之芳基，其中，每一前述芳基 可任意經1, 2或3個取代基和取代，每一 R5, Rs, R7, Rs, 及R 〃示Η,且其中，R3與其連接之氮 原子，吡咯烷環之氮原子，連接R 7之磺原子及連接R 5和 R6之碩原子一起形成第2個吡咯烷環（因而形成含有橋 接氮原子之二環結構）。 通式I化合物之特別理想化合物包括下列： (2S, 3S,4R)-2—二苯甲基一3-〔 （2-甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 81. 5. 20,000(H) Λ 6 __Β_6 五、發明説明 氧基一 4, 5 —二甲苯基）甲胺基〕一4一 （2_羥乙基 )吡咯烷； (2SR, 3SR，4RS) -2 —二苯甲基一3 —〔（ 2 —甲氧基一 4，5 —二甲苯基）甲胺基〕一4 — (2-羥乙基）吡略烷； (2SR, 3SR, 4RS)-2-二苯甲基一3—〔（ 2 —甲氣基一 5 (甲基乙基）苯基）甲胺基〕一4一 （ 甲酯基甲基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) —2-二苯甲基一3—〔（ 2 —甲氧基一 5 — （甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4 一 （ 甲酯基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS)-2-二苯甲基一3— 〔（ 2 —甲氧基一 5 —(甲基乙基）苯基）甲胺基〕一4 一 （ 二甲胺基乙酯基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) -2 —二苯甲基一3 -〔（ 2—三氟甲氣基）苯基）甲胺基〕一4一 （ 2 —二羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) — 2 —二苯甲基一3 —〔（ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2—甲氧基一5— （1,1一二甲基乙基）苯基）甲胺基 〕一4 — (2 —甲氣基乙基）吡咯烷； (2S, 3S, 4R)-2—二苯甲基一3-〔 （2—甲 氧基一 5 —甲基乙基）苯基）甲胺基〕_4 一 （2 —羥乙 基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS)-2-二苯甲基一3-〔（ 本紙張尺度逍用中國β家橾準(CNS) T4規格(210x297公釐) 15 - 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（/4)； 2 —甲氧基〜5 一甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4_ 一甲氣基乙基）吡咯烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2SR, 3SR, 4RS) — 2-二苯甲基一3 —〔( 2 —甲基一5~ (1，i 一二甲基乙基）苯基）甲胺基 〕一 4 — (2 —羥乙基）吡咯烷； (1SR，2SR, 3SR，4RS) -1-氮雜—2 — 二苯甲基一 3 —〔 （2_甲氧基一 4, 5 —二甲基苯基） 甲胺基〕一二環〔2. 2.1〕庚烷； (1SR， 2SR, 3SR， 4RS)-1-氮雜一苯甲 基一 3 —〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2 .1〕庚院； (1SR，2SR，3SR，4RS) — 1—氮雜一 2-二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氣基一5 — （1， 1-二甲基 乙基）苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) - 1—氮雜一2-二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基一5_三氣甲氧基苯基） 甲胺基〕一二環〔2 . 2 . 1〕庚烷； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (1 S R , 2SR, 3SR, 4RS) —1—氮雜—2 — 二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 — (1 —甲基乙基） 苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) — 1-氮雜—2 — 二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基一 5 —丙基未基）甲胺基 〕一二環〔2.2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) —1—氮雜一2— 本紙尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐）_ 16 _ 81. 5. 20,000〇〇 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 L〇24ii3 Λ6 •___B_6_
五、發明説明（/M 二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氧基一5 — （1—甲基丙基） 苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2.1〕庚烷； (1SR， 2SR, 3SR,4RS) -1一氮雜一2— 二苯甲基一3_〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕_二環〔 2 . 2 . 1〕庚烷； (1SR, 2SR，3SR，4RS) — 1 —氮雜一2 — 苯基一 3 —〔 （2 —甲氧基一5 —三氟甲氧基苯基）甲胺 基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷； (2SR, 3SR, 4RS) —N—1_苯基甲基一2-二苯甲基一 3-〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一4一 （ 2—羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) — 2-二苯甲基一 3 — 〔（ 2 —甲氧基苯基）甲胺基〕—4— (2 —羥乙基）吡咯烷 • 9 (2 S R , 3SR, 4RS) — 2-二苯甲基一3 — 〔（ 2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一 4一 （2 —羥乙基）吡咯烷 9 (2SR, 3SR, 4RS) —2-二苯甲基一3-〔（ 2 —甲氧基一 5 — （1, 1—二甲基乙基）苯基）甲胺基 〕一 4 _ ( 2 —羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) _2 —二苯甲基一3 — 〔（ 2_甲氧基一 5 —三氟甲氧基）苯基）甲胺基〕_4 一 （ 2 —羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) — 2-二苯甲基一3 —〔（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度逍用中國*家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 五、發明説明（/6 2 —甲氣基一 5 - (1 —甲基乙基）苯基）甲胺基〕_4 一 （2—羥乙基）毗咯烷； (2SR，3SR, 4RS) — 2_二苯甲基一3 — 〔( 2 —甲氧基一 5 —丙基苯基）甲胺基〕一4一 （2 —翔乙 基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) -2-二苯甲基一3 -〔（ 2—甲氧基一5— （1一甲基一1一丙基）苯基）甲胺基 〕一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷，· (2SR, 3SR, 4RS) -2-二苯甲基一3 — 〔（ 2 —三氟甲氣基一5 — （1, 1 一二基乙基）苯基）甲胺 基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR,4RS)-2-二苯甲基一3-〔（ 2 —甲氧基_5 —氣苯基）甲胺基〕一 4 — (2 —羥乙基 )吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) — 2-苯基一 3 —〔（2_ 甲氧基苯基）甲胺基〕一4一 （2_羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) —2—苯基一3— 〔 （2— 甲氧基一 5 — (1, 1 —二甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4 一 （2_羥乙基）吡咯烷；以及 (2SR, 3SR, 4RS) — 2 —苯基一3-〔（2 — 甲氧基一 5 —三氟甲氧基苯基）甲胺基〕一 4一 （2 —羥 乙基）吡咯烷。 其他通式I化合物包括： 1一氮雜一2 —二苯甲基一 3 — （苯基甲胺基）一環〔2 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中國Η家標毕(CNS) T4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（4》 .2 . 1〕庚烷； 1—氮雜一 2 —二苯甲基一 3 —〔 （2 —三氣甲基苯基） 甲胺基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1 一氮雜一 2 —二苯甲基一 3 —〔 （2 —氣苯基）甲胺基 〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1 一氮雜一 2 —二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲苯基）甲胺基 〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1一氮雜一 2 —二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氧基苯基）甲 胺基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1 一氮雜_2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氧基一5 —甲 苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1 一氮雜一2 —二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 — （ 1, 1 一二甲基乙基）苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1 〕庚烷； 1 一氮雜一2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氧基一 5_三 氟甲氣基苯基）甲胺基〕二環〔2，2. 1〕庚烷； 1 一氣雜一 2—二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 — （ 1 一甲基乙基）苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷 1 一氮雜一2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 — （ 1—乙基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1—氮雜一 2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 — （ 1 一苯基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1 一氮雜一 2 —二苯甲基一3 —〔 （2 —甲氣基一5 —丙 疋度逍用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公进)_ 19 _ 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 娜磁 A6 _B 6 五、發明説明（/ A 基苯基）甲胺基二環〔2. 2.1〕庚烷； 1一氮雜一2_二苯甲基一3— 〔 （2—甲氧基一5—丁 基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1 一氮雜一 2 —二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氧基一5 —( 1 一甲基丙基）苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚院 • 9 1—氮雜一2—二苯甲基一3— 〔 （2—甲氣基_5—三 氟甲基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1一氮雜一 2_二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基一 5 —氯 苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1—氮雜一 2 —二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲氣基一5氯苯 基）甲胺基〕二環〔2 . 2 . 1〕庚烷； 1 一氮雜一 2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 —甲 氧基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1—氮雜一2 —二苯甲基一 3_ 〔 （2 —甲氧基一 5 —苯 氧基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1 一氮雜一2 —二苯甲基一3— 〔 （2 —甲氧基一5 —( N, N —二甲胺基）苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕 庚烷； 1 一氮雜一2 —二苯甲基_3— 〔 （2 —甲氣基一5 —羯 甲基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1 一氮雜一2 —二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氣基一5 —硝 基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1 一氮雜一2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氣基苯基）甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中β S家樣準(CNS)甲4規格(210x297公婕) 81. 5. 20,000⑻ 五、發明説明（θ) 胺基〕一 7 —羥基甲基二環〔2 〕庚烷； 2 · 1〕庚烷； 1—氮雜一 2 —二苯甲基一 3 —〔（2 —甲氧基苯基）甲 胺基〕一 7 —甲氧基甲基二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1—氮雜一 苯基一 3 —〔（2 —甲氣基一 3 —吡啶基 )甲胺基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 1 一氮雜~2 —苯基一 3 —〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基 環〔2 . 2 . 1-氮雜一 2 —苯基一 3 —〔 （2 —甲氣基一5 — （1, 1 一二甲基乙基）苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚 烷； 1 一氮雜一 2—苯基一 3 —〔 （2-甲氧基一5_三氟甲 氧基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； 1— 氮雜一 2 —苯基一 3 —〔 （2 —甲氧基一5—氣苯基 )甲胺基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； 2— 二苯甲基一3— （苯基甲胺基）一4— (2—羥乙基 )吡咯烷； 2 —二苯甲基一3—〔 （2—三氟甲基苯基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3 —〔 （2 —氣苯基）甲胺基〕一 4 一 (2 -羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一3 — 〔 （2 —甲苯基）甲胺基〕一4一 (2 —羥乙基）吡咯烷； N— 1 —苯基甲基一 2 —二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氣基 苯基）甲胺基〕—4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· --Φ - 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 t紙張尺度遑用中國困家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 21 81. 5_ 20,000(11) Λ 6 ___Bj6 五、發明説明（2Ρ) 2 —二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —二苯基甲基一 3 —〔（2 —甲氣基苯基一 5 —甲基苯 基）甲胺基〕一4一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一3 —〔 （2 —甲氧基苯基一 5 — （1, 1 一二甲基乙基）苯基）甲胺基〕一4 一 （2 —羥乙基） 吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氣基一5 —三氟甲氧苯 基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氣基一5 — (1—甲基 乙基）甲胺基〕一 4一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基一5 —乙基苯基） 甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 —苯基苯基） 甲胺基〕一4一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基一 5 —丙基苯基） 甲胺基〕一 4 一 （2_羥乙基）吡咯烷； 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2 —二苯基甲基一3 —〔 （2 —甲氧基一 5 — 丁基苯基） 甲胺基〕一4一 （2—羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一3 —〔 （2 —甲氣基一 5 — （1-甲基 丙基）苯基）甲胺基〕一 4— (2 —羥乙基）吡咯烷； 2_二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氣基一 5 —三氟甲基苯 基）甲胺基〕一 4_ (2_羥乙基）吡咯烷； 2—二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氣基一 5 —氣基苯基） 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中Β國家樣1MCNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Β6 五、發明説明（>丨} 甲胺基〕一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3 —〔 （2_甲氧基一 5 —氣基苯基） 甲胺基〕一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一3-〔（2-甲氣基一5-甲氧基苯基 )甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3—〔（2 —甲氧基一 5 —苯氧基苯基 )甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 ~ 一^苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基一5 — （Ν, Ν — 二甲胺基）苯基）甲胺基〕一4 - (2-羥乙基）吡咯院 2 —二苯基甲基一 3—〔 （2 —甲氧基一 5 —羥基甲基苯 基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一 3—〔 （2 —甲氧基_5 —硝基苯基） 甲胺基〕一 4 一 （2—羥乙基）吡咯烷； 2 —二苯基甲基一3 —〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一 一4一 （2—羥乙基）一5—羥基甲基吡咯烷； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2—二苯基甲基一 3—〔 （2_甲氧基苯基）甲胺基〕一 —4— (2—羥乙基）一5—甲氧基吡咯烷； 2—二苯基甲基一 3 —〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一 一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一3 — （苯基甲胺基）一 4_ (2—羥乙基）吡 略烷； 2 —苯基_3 —〔 （2 —三氟甲基苯基）甲胺基〕一 4 一 (2 —羥乙基）吡咯烷； 81. 5 . 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a Β家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（β) 2 —苯基一 3 —〔（2 —氣苯基）甲胺基〕_4 一 （2 — 羥乙基）吡咯烷； 2—苯基一 3 — 〔 （2-甲苯基）甲胺基〕一4_ (2 — 羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氧苯基）甲胺基〕一4 — (2 一羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 —甲苯基）甲胺基〕 _4一（2—翔乙基）妣略院； 2—苯基一3— 〔 （2—甲氣基一5— (1,1—二甲基 乙基）苯基）甲胺基〕一 4 一 （2—羥乙基）吡咯烷； 苯基一 3 —〔 （2 —甲氧基一 5 — （三氟甲氧基苯基 ·)甲胺基〕一 4 一 （2_羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3_〔 （2 —甲氧基一 5 — (1 —甲基乙基） 苯基）甲胺基〕一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 —〔 （2 —甲氧基一 5 —乙基苯基）甲胺基 〕_4 一 （2 —翔乙基）Pit略院； 2 —苯基一3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 —苯基）甲胺基〕一 4一 （2—羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一3 —〔 （2 —甲氣基一 5 —丙基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一3 —〔 （2 —甲氧基一5 —丁基）甲胺基〕一 4 一 （ 2 —羥乙基）吡咯烷； 2—苯基一3— 〔 （2—甲氧基一5— （1一甲基丙基） 苯基）甲胺基〕一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 冬紙ft尺度逍用中B B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公:¢) 24 - 81. 5. 20,000(H) Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明63) 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氯基一 5 —三氟甲基苯基）甲 胺基〕一 4 一 （2_羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一3 —〔 （2 —甲氧基一 5 —氯基苯基）甲胺基 〕—4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 —氟基苯基）甲胺基 〕—4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氧基_5 —甲氧基苯基）甲胺 基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氧基_5 —苯氧基苯基）甲胺 基〕一4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氧基— （N, N-二甲胺 基）苯基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 —羥基甲基苯基）甲 胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； 2—苯基一3— 〔 （2—甲氧基一5—硝基苯基）甲胺基 〕—4 — (2 —羥乙基）吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氣基苯基）甲胺基〕一 4 一 （ 2—羥乙基）一5_羥甲基吡咯烷； 2 —苯基一 3 — 〔 （2 —甲氣基苯基）甲胺基〕一 4 一 （ 2 —羥乙基）一5 —甲氧基甲基吡咯烷；以及 2—苯基—3— 〔 （2—甲氧基苯基一3—吡啶基）甲胺 基〕一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS)-2-二苯甲基一3-〔（ 2 —環丙基甲氯基苯基）甲胺基〕—4 一 （2 —羥乙基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* -*b · 線_ 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) -25 - Λ6 B6 五、發明説明 吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) —2-二苯甲基一3-〔( 2 —異丙氣基苯基）甲胺基〕一 4— (2 —羥乙基）吡格 烷； (2SR, 3SR, 4RS) —2-二苯甲基一3-〔（ 2—異丙氣基苯基一5— （1， 1一二甲基乙基）苯基） 甲胺基〕一 4 一 （2 —翔乙基）妣咯烷； (2SR， 3SR, 4RS) —2—二苯甲基一3-〔（ 2_異丙氧基一 5 — （1 一甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4— (2_羥乙基）吡咯烷； (1 S R , 2SR, 3SR, 4RS) - 1 一氮雜一 2- 二苯甲基一 3 —〔 （2 —環丙基甲氧基苯基）甲胺基〕一 二環〔2. 2.1〕庚烷； (1 S R » 2SR, 3SR, 4RS) — 1 一 氮雜一2 — 二苯甲基一 3 —〔 （2 —甲氣基一 5 —甲氣基苯基）甲胺 基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷； 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 (1 S R , 2SR, 3SR, 4RS) — 1-氮雜一2 — 二苯甲基一3— 〔 （2_甲氧基一5—氣基苯基）甲胺基 〕一二環〔2.2.1〕庚烷； (1SR，2SR, 3SR, 4RS) 一 1 一 氮雜一2 — 二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氧基一 5 —苯基苯基）甲胺基 〕一二環〔2.2.1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) — 1 -氮雜—2 — 二苯甲基一 3—〔 （2 —三氣甲氧基苯基）甲胺基〕一二 81. 5_ 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家標準（CNS) T4規格（210x297公¢) Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消赀合作社印製 五、發明説明 環〔2 · 2 . 1〕庚烷； (1 S R , 2SR, 3SR, 4RS) -1-氮雜一2-二苯甲基一 3 — 〔 （2 —異丙氣基一5 — （1, 1 一二甲 基乙基）苯基）甲胺基〕-二瓖〔2. 2. 1〕庚烷； (IS, 2S, 3S·，4R) — 1 一氮雜 一2_二苯甲基 一 3 —〔 （2 —甲氧基一 5 — （N_甲基一 N —乙醯胺基 )苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷； (IS, 2S, 3S, 4R) _1 —氮雜一 2 —二苯甲基 一3 —〔 （2 —甲氧基一5 — （N —異丙基一 N —乙醛胺 基）苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) —1一氮雜一2— 二苯甲基一3— 〔 （2-異丙氧基一5— （1一甲基乙基 )苯基）甲胺基〕一二環〔2. 2. 1〕庚烷；以及 (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) - 1—氮雜一 2-二苯甲基一3—〔 （2 —異丙氧基苯基）甲胺基〕一二環 〔2 . 2 · 1〕庚烷。 本發明亦關於治療或預防選自下列之疾病用的藥學組 成物·•發炎性疾病（例如，關節炎，牛皮癣，氣喘和發炎 性腸疾病），焦慮，抑繫或心情惡劣疾病，結腸炎，精神 病，疼痛，胃與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹和 鼻炎，慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（P-oison ivy);剌激血管的疾病，諸如心痃痛，偏頭痛及R-eynaud's疾病；纖維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及瞎 伊红血球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中《國家«準(CNS) T4規格(210X297公*) -27 - 81. 5. 20,000(if) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（d)‘ 手部症候群，瘸性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相關之 驅體疾病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性疾 病，諸如，阿Η海黙氏疾病，和A IDS相關之痴呆症， 糖尿病性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有 關之疾病，諸如，全身紅斑性狼瘡，以及風濕性疾病，諸 如哺乳類（包括人類）之缕維織炎，其包括有效治療或預 防前述疾病數量之通式I化合物或其藥學上可接受之加成 鹽，以及藥學上可接受之載體。 本發明亦關於治療或預防選自下列之疾病用的方法： 發炎性疾病（例如，閧節炎，牛皮癣，氣喘和發炎性腸疾 病），焦慮，抑鬱或心情惡劣疾病，結腸炎，精神病，疼 痛，胃與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹和鼻炎， 慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（poison ivy);剌激血管的疾病，諸如心痃痛，偏頭痛及Reynaud' s疾病；纖維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及喃伊红血 球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部/手部症 候群，賴性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相關之驅髏疾 病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性疾病，諸 如，阿Η海黙氏疾病，和A IDS相關之痴呆症，糖尿病 性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有關之疾 病，諸如，全身紅斑性狼瘡，以及風濕性疾病，諸如哺乳 類（包括人類）之纖維織炎，其包括投服有效治療或預防 前述疾病數量之通式I化合物或其藥學上可接受之加成鹽 至前述哺乳類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η «家«準(CNS) T4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000〇〇 Λ 6 B6 經濟部屮央楳準局员工消费合作社印製 五、發明説明（巧） 本發明亦關於拮抗哺乳類（包括人類）中之物質ρ作 用的藥學组成物，其包含物質Ρ拮抗數量之通式I化合物 或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之載體。 本發明亦關於拮抗哺乳類（包括人類）中之物質Ρ作 用的方法，其包括投服物質Ρ拮抗數量之通式I化合物或 藥學上可接受鹽至前述哺乳類。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）因過量 物質Ρ所引起之失常用的藥學組成物，其包含物質Ρ拮抗 數量之通式I化合物或其藥學上可接受鹽類，以及藥學上 可接受之載體。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）因物質 Ρ過量所引起之失常的方法，其包括投服物質Ρ拮抗數量 之通式I化合物或其藥學上可接受鹽至前述哺乳類。 本發明亦關於治療及預防選自下列症狀用之藥學組成 物：發炎性疾病（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘和發炎性 腸疾病），焦慮，抑鬱或心情惡劣疾病，結腸炎，精神病 ，疼痛，胃與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹和# 炎，慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（poi-son ivy);刺激血管的疾病，諸如心痃痛，偏頭痛及Rey-naucT S疾病；纖維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及嗦 伊紅血球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，扃部/ 手部症候群，箱性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相關之 驅體疾病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性疾 病，諸如，阿Η海黙氏疾病，和A IDS相關之痴呆症， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家«iMCNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. ?0,000〇〇 $ A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（2¾ 糖尿病性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有 關之疾病，諸如，金身紅斑性狼瘡，以及風濕性疾病，諸 如哺乳類（包括人類）之纖維織炎，其包含在其受髏位置 上拮抗物質P之有效數量通式I化合物或其藥學上可接受 之加成鹽，以及藥學上可接受之載體。 本發明亦關於治療或預防選自下列之疾病用的方法： 發炎性疾病（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘和發炎性腸疾 病），焦慮，抑鬱或心情惡劣疾病，結腸炎，精神病，疼 痛，胃與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹和鼻炎， 慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（poison ivy);剌激血管的疾病，諸如心痃痛，偏頭痛及Reynaud1 s疾病；纖維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及噻伊紅血 球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部/手部症 候群，嫌性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相關之驅體疾 病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性疾病，諸 如，阿Η海黙氏疾病，和A IDS相關之痴呆症，糖尿病 性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有關之疾 病，諸如，金身紅斑性狼瘡，以及風濕性疾病，諸如哺乳 類（包括人類）之纖維織炎，其包括投服在其受體位置上 拮抗物質P之有效數量通式I化合物或其藥學上可接受之 加成鹽至前述晡乳類。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）之疾病 用的藥學組成物，其治療或預防僳由物質P媒介之神經傳 導降低而達成，其包含在其受體位置上有效拮抗物質P作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂- 線· 本紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) -30 - 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 Λ 6 _B6__; 五、發明説明（2¾ 用之數量的通式I化合物或其藥學上可接受之鹽類，以及 藥學上可接受之載體。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）疾病的 方法，其處理或預防你由物質P媒介之神經傳導降低而達 成，其包括投服在其受體位置上拮抗物質p作用之有效數 量通式I化合物或其藥學上可接受之鹽類至前述哺乳類。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）疾病之 藥學組成物，其治療或預防係由物質p媒介之神經傳導降 低而達成，其包含治療或預防前述疾病之有效數董通式I 化合物或其藥學上可接受鹽類以及藥學上可接受之載體。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）疾病之 方法，其治療或預防僳由物質P媒介之神經傳導降低而達 成，其包括投服治療或預防前述疾病之有效數量通式I化 合物或其藥學上可接受之鹽類至前述哺乳類。 通式I -VII化合物具有光學活性中心，因而存在有不 同的對掌異構體形態。本發明僳蘭於通式I化合物之所有 光學異構體及所有立體異構物，及其混合物。 以上通式I-VII包括等於以上所示，但一或多個氫或 碩原子為其放射活性同位素所取代之化合物。前述放射標 記化合物可用為代謝作用藥物動力研究中及結合分析中之 研究及診斷工具。研究方面之特定用途包括放射配位基結 合分析，自動放射照相研究及體内結合研究，而診斷方面 之特定用途包括人腦體内，結合於發炎相關組織（例如， 免疫類細胞或直接涉及發炎性腸疾病，等之細胞）中之物 .紙張尺度边用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公货)"""~31 - 81. 5. 20,00000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ Λ 6 __ 五、發明説明（彡句 質Ρ受體的研究。通式I之放射標記形態化合物包括其氣 和C 〃同位素。 本發明之詳細說明： 通式工-VII化合物可如下列反應製程1 - 4所述製成 。除非另外指明，以下反應製程及討論中之R2_R2 4悉 如上定義。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局兵工消#合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
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.可_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-33 - 81. 5. 20.000(H) 66 ΛΒ 五、發明説明（ 剪稈 2
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裝· .可_ 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) 34 81. 5. 20,000 ⑻ ^〇24u3 Λ 6 B 6 五、發明説明（β) 靱稈 3
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*可一 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公埂） 81. 5. 20,000⑻ 五、發明説明（ 製稈 4 ΌΗ Λ 6 Β 6
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N H 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 衣紙張尺度逍用中國困家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙）— 81. 5. 20.000(H) Λ 6 ______Β6_ 五、發明説明〇勾 開於製程1,通式VI I I化合物與通式IX化合物 (式中，R俗選自H, (Ci — C4)烷基，苯基，苯甲基 ，0 — （Ci—C4)烷基，〇 —苯基和〇_苯甲基）反應 而産生通式X化合物在本案之下文中，除非另外指明，否 則R悉如前定義）。此一反通常在惰性溶劑（諸如低级醇 類，苯，甲基，乙睛或四氫呋喃（THF)中，在約0 — 6OC之溫度下進行。宜在乙醇或甲醇中，在約室溫下進 行。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再構寫本頁) 如此形成之通式X化合物再依下列方法轉化Ri和硝 基彼此為順式関僳之相同化合物（亦即，通式IX化合物 )。首先，通式X化合物和鹼（諸如，二異丙醯胺鋰（L DA) ，1, 8 —二氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩一 7 一烯（DBU) , DBU和氣化鋰之組合體，1,5,7 一三氮雜二環〔4. 4. 0〕十一磺一 5 -烯或第三丁氣 化鉀）反應。通常，此一反應係於約室溫至約80Ό,宜 為約6 Ot：之溫度下進行。理想之鹸像為第三丁氧化鋰（ 當R2示二苯甲基時）和DBU (當R2示苯基時）。此一 反應之適當溶劑包括低级醇及其他惰性溶劑（諸如THF 或乙醇）之1 : 3混合物。理想的是，溶劑傺為甲醇和 THF之1 : 3混合物。但是，當Ri*苯基時，理想之 溶劑係為乙醇。 用三甲基乙酸之乙酸聚冷來自以上步驟之反應混合物 産生所要之通式XI化合物。但是，當R2示苯基及反應 係使用DBU為鹼且於乙醚中進行之時，則不需驟冷。在 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210父297公婕) 37 - 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（4) 該情況下，通式IX化合物直接從反應混合物中結晶出來 〇 還原通式XI化合物之硝基，隨之還原一COR基園 産生對應之通式II化合物。硝基可使用包括阮來鎳/氫 氣，10%Pd/活性碩/H2,及鋁汞齊在内之幾種還 原劑之一還原。理想的是，此一還原僳使用乙醇中之阮來 鎳，在約3 a t m之氫氣壓力及約2 8t：之溫度下進行。 約1 Ot：至約6〇υ之溫度及約1 一 1 0 a tm之壓力 亦為適當的。 一COR基囫之還原通常是使用氫化鋰鋁，氫化二異 丙基鋁，Vitride®,硼烷一 THF或氫硼化鋰或鈉，在 惰性溶劑，諸如乙醚，甲苯，THF或二甲氣基乙烷中完 成。宜使用THF中之氫化鋰鋁完成。當使用氫硼化鈉時 ，反應宜在甲醇，乙醇或甲醇及THF之混合物進行。反 應溫度可在約一 2〇t：至約15Ό範圍内，以約Ot：為宜 Ο 若R為通式XI化合物中之0 — (C』一C4)烷基， 0—苯基或0_苯甲基，則以上反應將産生通式II化合 物（式中，R示H)而在製程1中之其後反應將産生通式 XI I, XI I I和XA化合物（式中，R示H)。若R 示通式XI化合物中之H,烷基，苯基或苯甲基時，以上 還原反應將産生通式XX化合物（式中，R悉如通式X I 定義）而製程1中之其後反應將産生通式XI I , XI I I和IA化合物（式中，R悉如通式XI化合物中 本紙張尺度通用中Β Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- Λ 6 __ Β 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（？力 定義）。 0 II 以上步驟中形成之通式I I化合物與通式R3c C又 所示化合物在齡之存在下反應而形成通式XI I化合物。 此一反應通常在惰性溶劑（諸如二氣甲烷或吡啶，宜為二 氡甲烷）中，在約一 2〇υ至約2〇υ，宜為約ου下進 行。可使用鹼之實例傜為第二及第三胺，諸如吡啶及三乙 胺。以吡啶為宜。 通式XII所示醇之活化，隨之加熱以使第二吡啶瓌 閉合（且因此形成二環）而産生對應之通式XI I I化合 物。醯化步驟通常藉由與醛化劑（諸如，甲烷磺醛氱，甲 苯磺醛氯或三氟甲烷磺醛氛），在驗之存在下反應而進行 。此一步驟之適當惰性溶劑包括二氯甲烷，苯及甲苯，適 當之溫度範圍為約一 20Τ：至約25t。以約ου為宜。 可使用鹸之實例為第二及第三胺。諸如，吡啶，三乙胺（ TEA) ，Ν —甲基嗎啉和二異丙基乙胺。理想的是，醛 化僳使用甲烷磺醯氛，在吡啶存在及約0Ό下進行。 在低级醇（諸如，甲醇，乙醇及異丙醇）中，加熱以 上反應之産物産生第二吡咯烷環之環化而形成二環。環化 俗於約50*0至約1 lot：下進行，宜在約65t：下進行 〇 如此形成之通式XI I I化合物可由以下方法轉化成 對應通式I A化合物。首先，通式XI I I化合物和氫氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度边用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙）-39 - 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 0；ΐ4〇3 五、發明説明（3幻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及耙κ活性碩（例如，ίο%, Pd/活性碩）反應。通 常像使用極性惰性溶劑，諸如，低烷醇或乙酸乙酯，且反 應僳於約151C至約45C下進行約0. 5小時至約24 小時。反應宜在甲醇中，室溫下進行約1 〇小時。此一反 應之産物再和硼烷-THF,硼烷-二甲基硫化物或氩化 二異丁基鋁，宜為硼烷一THF反應而形成通式IA所示 之所要産物。此一反應之適當溶劑包括乙醚，二甲氣基乙 烷和THF。以THF為宜。此一反應通常在約40Ό至 約lOOt：,宜為651C下進行。 通式I化合物（式中，R 9與其所連接之碩原子，或 I中所示吡咯烷環之氮原子，連接Re2碩原子及連接 R5*R 5之磺原子一起形成第二吡咯烷環，因而形成二環 )之另一製法載於實例2中。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 製備通式I化合（其包含二個吡咯烷環，因而本質上 為二環）的另一方法説明於製程2中。關於製程2,通式 I I化合物（式中，R示H, (Ci— C4)烷基，苯基或 苯甲基）與氮保護基（諸如二一第三丁基二碩酸塩（（ t-B0C)2) 0)或苯甲酯基羥基氣化物（CBz-CiH , 在鹼（諸如，磺酸鈉或鉀，重碩酸鈉或鉀，三乙胺（ TEA), DBU或N—甲基嗎啉，，或無鹼而在雙三甲 基甲矽烷基乙醯胺存在下，在惰性溶劑（諸如乙醚，二氣 甲烷，二氯乙烷，氣仿，苯或THF)或氯仿一水，二氯 甲烷-水或二氯乙烷-水之二相混合物中反應。溫度可為 約室溫至約100它。此一反應宜使用t-BOC二碩酸 本紙張尺度逡用中a ®家橾準(CNS)Τ4規格(210x297公龙) -4〇 - 81. 5. 20,000 (H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 _B_6 五、發明説明（3% 塩，在二氯甲烷中，在含水鹼存在及混合物之回流溫度下 進行。 以上反應産生通式XIV化合物，其可再被轉化成如 下通式XV所示之對應化合物。通式XIV化合物和二氯 甲烷或甲苯磺醛氯，在鹼之存在下反應，隨之，在適當溶 劑中，使用以上由通式XI I化合物製備通式XI I I化 合物之方法加熱。此一反應産生等於通式XIII (示於 〇II 製程1)所示之甲烷磺酸季级銨塩（但一 C-R3取代基 被一t-B〇C所取代）作為中間體。此中間體再以轉化 通式XI I I化合物成為通式IA化合物之第一步驟中所 述之方式還原（例如，使用H2和Pcl/活性碩）。 在前一步驟中形成之通式XV化合物與強酸之反應産 生含有對應通式I I I化合物且所選擇之酸比值為1 : 2 。此一反應之適當酸包括氣化氫（氣體），氫氯酸，硫酸 ，氫溴酸，溴化氫（氣體）和三氟基乙酸。以氣化氫（氣 體）為宜。適當之溶劑包括THF,苯，甲苯，乙醚，二 氣甲烷和乙酸乙酯，以乙酸乙酯為宜。反應僳於Ot：至約 1 0 0 t：,宜為約7 7 t：為宜。 〇II 酸塩和鹼之中和，隨之，和通式R3 — CH反應産生 對應之通式IV化合物。中和通常傺使用含水鹼（例如， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) —41 — 81. 5. 20,000(H) Λ6 B6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（K弓 金屬之氫氧化物，碩酸塩或重碩酸塩），TEA或DBU ，宜為氫氣化鈉或鉀，在約〇 — 40Ό,宜為約室溫下進 0II 行。與通式R3— CH之反應通常在惰性溶劑（諸如，苯 ，甲苯或分離水之另一溶劑，或在惰性溶劑（諸如THF 或二氯甲烷）中，在乾燥劑（例如，使用Dean Stark®阱 或分子筛）存在下進行。此一反應之適當溫度範圍為約 80t：至約1 1 1¾。以溶劑之回流溫度為宜。 所得通式IV化合物可藉由與還原劑之反應而被轉化 或對應之通式IA化合物。適當之還原劑包括氫硼化鈉， 氫氣和金屬催化劑，三乙醛氧基氫硼化納，氰基氫硼化鈉 ，鋅及氫氯酸和甲酸。以三乙醯氧基氫硼化鈉為宜。此一 還原反應通常在惰性溶劑（諸如，二氣基乙烷（DCE) ，二氣甲烷（（DCM) ，THF,二氣甲烷，低级醇， 氛仿或乙酸，宜為D C E ),在約一2 0 t：至約6 ◦ Ό , 宜為約室溫下進行。 由以上所述及製程3中所示之方法製成之通式X I V ,XV, III, IV或IA化合物中，R在由它們製成 之通式I I化合物將為相同的。 製程I I I說明通式I化合物（其係為二環的，亦即 ，包含2値吡咯烷環，且其中只2和苯甲胺基如結構I B 中所示係在反應位置上）之製法。 關於製程3，通式XVI化合物和硼烷一 THF複合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中β β家標準(CNS>甲4規格(210X297公藿) -42 _ 81. 5 . 20,000(H) Λ 6 Β 6 0s 五、發明説明 Cti) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物，含或不含氫硼化鈉，在惰性溶劑（諸如THF, DME或二乙醚）中反應而被還原産生對應之通式 X V I I所示羥基化合物。在如此形成之通式X V I I化 合物中，若R在由其製成之通式XVI化合物中俗為 〇— （C: 一 C4)烷基，0 —苯基或◦一苯甲基，則R將 為H。（若R為通式XVI化合物中之Η， ( C , - C 4) 烷基，苯基或苯甲基，則R在通式XVII化合物與所有 製程3中所示之其後化合物中將為相同基圍）。反應溫度 可在約〇它至約1 ◦◦ °c範圍内。宜為開始時為約ο π而 其後約為溶劑之回流溫度。 通式XVII化合物之硝基的還原産生對應之通式 XVI I I化合物。適當之還原劑包括阮來鎳/ η2, 10%Pd /活性碩/η2，以及汞齊。理想的是，使用 阮來鎳，在乙醇中，約3a tm之氫氣壓力及約25 °C之 溫度下進行還原反應。約1 0 °C至約6 0 °C之溫度以及約 1 — 1 0 a tm之壓力亦為適當的。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
在以上步驟中所形成之通式XVIII化合物可由製 程2中所述之方法以及如上所述轉化通式I I化合物成為 通式I A化合物之方法轉化成所要之通式I B化合物。或 者，如製程3中所示地，通式VII化合物可由非為製程 2中所示之二步驟方法（I I IOIV4IA,其涉及通 式I V所示亞胺之分離）的一步驟方法轉化成通式I B化 合物。此一方法（以實例9 F為例說明）涉及綜合製程2 中所示及以上所述之I I I —> IV及IV I A 81. 5 . 20.000(H) 本紙張尺度逍用中β Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) -43 - Λ 6 Β6 五、發明説明（j2 ) 的方法。 製程4說明二種製造通式1C化合物（僅包含一個吡 咯烷環，亦即，式中，R 9不形成5節環之一部分）的方 法。這些方法以製程4中之反應序列I I ΘΧΧ4 I C及 I I 4 I I A 4 I C表示且分別以實例1 0和1 1為例。 依照第一種方法（I I4XXOIC),通式I I化 合物經還原性胺化反應（如製程2中之步驟III ΙΑ所示或如製程3中之步驟VII->IB所述）而産生通式XX 化合物。此化合物再如以上製程1中之轉化通式XI11化合 物成為通式I A化合物之第一步驟所述還原。 依照第2種方法，（II4IIA4IC),通式I I化合 物如以上製程1之步驟XIII IA所述之還原而形成對應之 通式I I A化合物其再經如上製程4之步驟II—XX所述之 還原性胺化反應。 在先前實驗部份中未詳細說明之其他通式I化合物之 製備可使用熟悉此藝之士顯而易知之上述反應之組合完成 0 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在以上製程1一 4中討論或說明之每一反應中，壓力除 非另外指明，否則並不重要。約◦. 5 atm至約5 a t m 之壓力通常是可接受的，且為了方便起見以周壓（亦即， 約1 atm)為宜。 通式I化合物及其藥學上可接受之鹽類可用為物質P 拮抗劑，亦即，它們具有拮抗哺乳類之受體位置上之物質 P的作用，因此，它們可以充作治療經感染哺乳類之前述 本紙張尺度边用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙)' 81. 5. 20.000(H) ;〇24u；^ Λ6 B6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（巧 失常和疾病用的治療劑。 本質上為鹼性之通式I化合物可以和各種無機酸及有 機酸形成多種不同的鹽類。雖然前述鹽類必需為藥學上可 接受以投服至動物的，但實際上經常必需先從反應混合物 中分離通式I化合物成藥學上不可接受之鹽類，然後，再 簡單地藉由使用鹼性試劑處理而轉化成解離鹼，隨之，再 轉化後一解離鹼成為藥學上可接受之酸加成鹽。本發明鹼 化合物之酸加成鹽像由使用實質上相等數量之經選擇無機 酸或有機酸，在含水溶劑底質或適當有機溶劑（諸如甲醇 或乙醇）中處理鹾化合物而輕易地製成。由小心地蒸發溶 劑而輕易得到所要之固態鹽類。 亦具酸性本質之通式I化合物（例如，R2示羧苯基 )可與各種藥學上可接受之陽離子形成鹼鹽。前述鹽類之 實例包括鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽，尤其是納及鉀鹽。這些 鹽類均由傳統技術製成。用以製備本發明之藥學上可接受 鹼鹽之試劑的化學鹼僳為和通式I之酸性化合物形成無毒 性鹼鹽者。前述無毒性鹼鹽包括源自前述藥學上可接受陽 離子（如納，鉀，鈣及鎂離子，等）者。這些鹽類可由使 用含有所要藥學上可接受陽離子之水溶液處理對應之酸性 化合物，再蒸發所得溶液至乾（宜在減壓下）而輕易地製 成。或者，它們亦可由混合酸性化合物之低烷醇溶液和所 要之鹼金屬烷氧化物，再以如上相同方式蒸發所得溶液至 乾而製成。在任一情況下，宜使用計量數量之試劑以確保 反應完全及所要最後産物之最大産率。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)肀4規格(210x297公;4·) -45 - 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（44) 通式I化合物及其藥學上可接受之鹽類具有物質p受 髏一結合活性，因而可用以治療及預防多種臨床症狀，前 述治療及預防係由物質p媒介之神經傳導減低而得。前述 症狀包括發炎性疾病（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘和發 炎性腸疾病），焦慮，抑鬱或心情惡劣疾病，結腸炎，精 神病，疼痛，冒與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹 和#炎，慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（ poison ivy);刺激血管的疾病，諸如心痃痛，偏頭痛及 Reynaud’s疾病；纖維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及 嚙伊紅血球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部 /手部症候群，瘸性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相關 之驅體疾病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性 疾病，諸如，阿茲海黙氏疾病，和A IDS相關之痴呆症 ,糖尿病性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑 有關之疾病，諸如，全身红斑性狼瘡，以及風濕性疾病， 諸如哺乳類（包括人類）之纖維織炎。因此，這些化合物 易於在臨床上被用為控制和/或治療哺乳類（包括人類在 内）之任一前述臨床症狀之物質P拮抗劑。 通式I化合物及其藥學上可接受之鹽類可以經口，非 經腸或局部途徑投服。通常，這些化合物之投服劑量宜在 每天約1. 〇mg至約150〇mg範圍内，宜為約1一 1OOmg但依治療對象之體重及症狀及所選擇之恃定投 服途徑而必需改變。但是，最宜為使用每天約0. 〇7mg 至約2 1 mg / kg範圍内之劑量。然而，依所處理動物之種 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000 ⑻ -46 - 4^· ^ A 6 B6 五、發明説明（4公 類及其對前述藥物之各別反應，以及所選擇之藥學組成物 種類及投藥期間與間隔而必需改變。在某些情況下，低於 前述範圍下限之剤量可能更為恰當，但在其他情況下，可 能使用更大之劑量而不引起任何有害的副作用，只要前述 較大劑量先分成全天投服之幾値小劑量。 本發明化合物可單獨地或與藥學上可接受之載體或稀 釋劑一起；由前述3種途徑之一投服，而此投服可以單一 或多重劑量進行。更詳細而言，本發明之新穎治療劑可以 多種不同劑型投服（亦即，它們可以和各種藥學上可接受 之惰性載體結合成片劑，膠囊，錠劑，耱衣錠，硬式糖果 ，粉末，噴灑劑，洗劑，軟蕾，水性懸浮液，注射溶液， 酊劑，糖漿，等）。前述載體包括固態稀釋劑或填料，惰 性水性介質及各種無毒性有機溶劑，等。但是，口服藥學 組成物可經適當地甜化和/或調味。通常，本發明之治療 上有效化合物在前述劑型中之濃度僳為約5. 0—70重 量％ 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為供口服，可使用包含各種賦形劑（諸如微晶狀纖維 素，檸檬酸鈉，碩酸鈣，磷酸二鈣及甘胺酸）以及各種崩 散劑（諸如澱粉（宜為玉米，馬鈐薯或芡粉澱粉），精胺 酸及某些複合矽酸鹽），以及例如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗 耱，明膠及阿拉伯膠之片劑。此外，此外，潤滑劑（諸如 硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑石粉）對製片劑用途而言經 常是極其有用的。類似種類之固態組成物亦可被用為明膠 膠囊中之填料；此方面之理想物質亦包括乳糖或牛奶糖以 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000〇〇 〇2i Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（46) 及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液和/或酊劑像供口服 之用時，活性成份可和各種甜化劑或香料，色料或染料， 以及，若合宜的話，乳化和/或懸浮劑，以及，諸如水， 乙醇，丙二醇，丙三醇及其各種類似組合之稀釋劑結合。 為供非經腸投服，可使用在芝麻或花生油中或在含水 丙二醇中之本發明之治療性化合物溶液。水溶液若必要時 可經適當缓衝（宜為Ρ Η大於8 )且若必要先使液態稀釋 劑成為等張性。這些水溶液係適供靜脈内注射。油性溶液 適供動脈内，肌内及皮下注射。所有這些在無菌條件下之 溶液的製備傜由熟悉此藝之士習知之標準製藥技術輕易完 成。 此外，當治療皮肤之發炎症狀時，投服者亦可以局部 塗布本發明之化合物且依照標準用藥方法，宜使用霜劑， 凍子，凝膠，糊劑，軟胥，等。 本發明化合物之充作物質Ρ拮抗劑活性可由它們之抑 制牛尾組織中之受體位置上的物質Ρ的結合能力（使用放 射活性配位基以利.用自動放射術而以肉眼觀察速激肽受體 )而測定。本文所述化合物之物質Ρ拮抗活性可使用M . A . Cascieri e t al.. Journal of Biological Chemistry, Vol· 258, 5158頁（1983)中所述之標準分析方法評估。 此一方法基本上涉及測定在前述分離牛組織中之受體位置 上，減低5 0 %放射檫記物質P配位基所需之各化合物濃 度，因而提供每一測試化合物之I C 5。特性值。 在此一方法中，牛尾組織係從- 70 °C冷凍器中取出 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 象 本纸張尺度逍用中a B家標準(CNS>甲4規格(210x297公釐) -48 - 81. 5 . 20.000(H) Λ6 B6 五、發明説明（4¾ 並在 50 體積（w. /"v.)冰冷 50mM T r i s ( 亦卽，三甲胺，其僳為2—胺基一2—羥甲基一1， 3— 丙二醇）氫氛酸鹽缓衝液（PH7. 7)中均化。均化物 再於30000XG下離心20分鐘。九粒再度懸浮於 50體積Tr i s缓衝液中，再度均化後，於30000 XG下再度離心20分鐘。再將九粒懸浮於40體積冰冷 之50mM Tris缓衝液（PH7.7)中，該缓衝 液含有2mM氯化鈣，2mM氯化鎂。40g/mi枯草 桿菌素，40jUg/m5 白派汀（leupeptin) , 2/ig ,chymostatin和200g/mi^胎牛血清球蛋白。此一 步驟完成組織製劑之製備。 再依下列方式進行放射配位基結合方法，亦即，由加 入1 ◦ 0 w JT測試化合物（使濃度為1 w Μ ),再加入 l〇〇wi放射性配位基（使最終濃度為0. 5mM), 最後再加入8 0 0 W 5如上所述製成之組織製劑而開始反 應。因此，最後體積為1. 0mi2,再旋轉反應混合物並 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 於室溫（約20 °C)下孵養20分鐘。再使用細胞收集器 過濾該管，玻璃纖維濾布（Whatman GF/B)用5 0 m Μ Tr i s缓衝液（ρΗ7. 7)洗滌4次，在過濾前，濾 布已先浸漬2小時。再以Beta計數器測定在5 3 %計數效 率下之放射活性，使用標準統計方法計算1C 3。值。 本發明化合物充作控制各種精神失常用致類神經病症 試劑的抗一精神活性可由它們之抑制天竺鼠之物質P —誘 發或物質P拮抗劑誘發之連動過度的能力之研究而決定。 本紙張尺度遑用中B B家揉毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(11) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（碎） 此一研究可由先投服對照化合物或本發明之適當測試化合 物至天竺鼠，再用導管經腦内注射物質Ρ或物質Ρ拮抗劑 至天竺鼠，其後，測定它們對前述刺激之各別蓮動反應。 本發明將藉由下列實例說明。但是，吾人需知本發明 並不限於這些實例之細節。 奮例1 : (1SR. 2SR. 3SR.4RS) -1一氣雜一2— 二笨甲基—3 -「（2 -甲氣某—苯基）甲胺基]一二環 Γ 2 . 2 . 1 Ί 庚烷 A. 4一荣某甲胺甚一2-丁烯一1一甲酴甲酯 在1 4〇0mg乙腈中之1 OOg 50%氟化鉀/ Celite® 懸浮液用 2 9. 9 3 g (2 7 9. 5 mm〇5) 苯甲胺和11. 30g (558mmoin三乙胺處理並 冷卻混合物至0 — 5°C。懸浮液用50g (279. 5 mrnoi?) 4 —溴基巴豆酸甲酯處理25分鐘以上。移除 冰浴。在攪拌反應混合物約1小時且由薄層分析（用94 -5— 1 ;CH2C52 — CH3〇H — NH4〇H 洗提）判 斷完全之後，過濾懸浮液並蒸發濾液。殘餘物在1ί飽和 重硪酸塩水溶液間分配並用500mi2乙醚（3Χ)洗滌 。綜合之有機用重碩酸塩水溶液洗一次，再用飽和食塩水 洗一次。乾燥且於真空中蒸發溶液而産生油狀物（ 32. 64g, 53. 4%),其毋需純化而直接使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS) 規格(210x297公釐) -5.0 - 81. 5. 20.000(H)
Vi 4 .( ^.. ο 66 ΛΒ 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（4¾ i Η N M R (C D C . ί 3 9 2 5 〇 Μ Η z ) δ 7 • 3 8 一 7 • 2 4 ( m t 5 H ) 9 7 • 0 9 — 6 • 9 8 ( d t t 1 H f J = 1 5 « 7 Η Ζ , J = 5 • 4 H z ) t 6 « 0 8 — 6 » 〇 1 ( d t t 1 H > J — 1 5 • 7 Η ζ f J = 1 « 8 H z ) ί 3 * 8 2 ( 2 Η » s ) i 3 • 7 5 ( 3 Η 9 s ) » 3 • 4 5 一 3 * 4 2 ( d d 9 2 H 1 J = 5 * 4 Η ζ t J = 1 • 8 H z ) 1 1 * 4 5 ( b Γ s 1 1 H ) P P m « 1 13 C N Μ R (c D C s. 3 · 7 5MHz ;) δ 1 6 6 • 8 $ 1 4 7 • 0 9 1 3 9 • 8 $ 1 2 8 • 5 9 1 2 8 • 1 9 1 2 7 * 1 9 1 2 1 • 2 9 5 3 • 3 9 5 1 * 5 » 4 9 * 5 P P m 0 I R (c Η C 又 3) λ : L 7 2 0 , 16 6 ί 0丨 cm' 1質 譜 m / e 2 〇 4 ( P — 1 5 ) 〇 Β 3 3 一 苯 華 1 硝 華 丙 1 烯 將 5 〇 g ( 2 5 4 • 7 8 m m o 又 ) 二 苯 基 乙 m 及1 8 • 6 6 g (3 〇 5 • 7 3 m m o ) 硝 基 甲 烷溶入 6 3 5 m 9. 二 氯 甲 院 中 〇 經 攪拌溶 液 用 3 5 g 9 3 A 分子 筛 9 然 後用 1 1 6 4 g ( 7 6 4 3 m m Ο ) 1 .8 一二氮雜二環〔5. 4. 0〕十一碩一 7 -烯處理並於室 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線. 本紙張尺度逄用中國Κ家標毕(CNS)甲4規格（210x297公«：) -51 - 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（外） 溫下攪拌過夜。過濾反應混合物而濾液用7 0 Omi?之 2N含水HCi處理。分離有機層並用飽和食塩水溶液洗 滌，用硫酸鈉乾燥且於真空中蒸發。殘餘物用600m又 己烷處理且攪拌過夜而産生結晶。分離後得到38. 22 g (58%) 3. 3—二苯基一2—羥基一1一硝基丙烷 ，淡黃色固體，其宜接用於下一步驟中。 在650mi二氛甲烷中之以上製得32, 81g ( 127. 5mm〇e)加合物溶液冷卻至0¾並用 17. 5 3 g (153mm〇jn甲烷磺醛氣處理。所得 溶液立卽毫不猶豫地用25. 81m$ (255mmoi )三乙胺（在25〇mi二氛甲烷中）處理25分鐘。反 應經攪拌1小時，再驟冷至乙醚及飽和食塩水溶液。有機 層經乾燥且於真空中蒸發，製得33g暗色油，其不需純 化而直接使用。 'H NMR (CDCia, 250ΜΗζ) δ 7 . 7 8 - 7. 7 0 ( d d , 1 Η , J = 1 3 . 2 Η ζ ,J = 7 . 2 Η ζ ), 7.39-7. 1 6 ( m , 1 Ο Η ), 6. 83 — 6. 77 ( d d , 1 Η , J = 1 3 . 2 Η ζ , J - 1 . 5 Η ζ ), 5. 0 — 4. 95 ( d , 1 Η , J = 7 . 2 Η ζ ) ppm 13C NMR (CDC^3, 62. 9ΜΗζ) δ 143.8，141.2, 139.8, 1 2 9. Ο , -52 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 装- 訂- 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 52 81. 5. 20.000(H)
五、發明説明（5/j 28. 4,127.6,50. p P m C . ( 2 S R . 3RS. 4 R S )
N 基甲華—？ _ 二苯甲棊一 3 —磴蓋=4 一甲殷基甲甚—听吧柯 在40〇mj?甲醇中之以上製得硝得烯層烴（5.工 g， 21. 36mmoj?)及 5. lig (24 9 經濟部屮央標準局兵工消費合作社印製 m m 〇 又） 先前製得 4 - 苯 基 甲 胺 基 一 2 — 丁烯 — 1 — 甲 酸 甲 酯溶液在室溫下攪拌 1 6 小 時 Ο 幾乎 立 即沉 澱 且 反應 終 了 時形成稠漿髏 〇 直接 過 濾反 應 混 合物而得 4 • 9 4 g ( 5 2 %) 所要産 物 0 2 Η Ν Μ R (C D C ^ 3 » 2 5 0 Μ Η Ζ ) δ 7 4 2 - 7 . 0 4 (m $ 1 5 Η ) 9 4 8 9 - 4 . 8 6 (d 9 1 Η t J = 6 • 7 Η Ζ ) » 4 3 1 - 4 . 2 8 (d > 1 Η * J = 9 • 1 Η Ζ ) > 4 0 4 - 4 . 〇 1 (d 9 1 Η ， J = 9 • 2 Η Ζ ) 3 6 1 ( S , 3 Η ), 3 4 7 ( b r . S ,2 Η ) 9 3 0 5 - 2 . 9 9 (d d 参 1 Η > J = 8 • 8 Η Ζ f J 6 聲 3 Η ζ ) $ 2 8 〇一 2 . 7 3 (m t 1 Η ) 9 2 5 0 - 2 . 4 1 (d d 9 1 Η t J = 1 1 • 7 Η Ζ 1 J = 8 • 9 Η z ) > 2 * 2 5 - 2 . 2 2 (d 9 2 Η 9 J = 7 • 3 Η ζ ) .P P m 0 本紙張尺度逍用中國Η家標毕（MS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 53
Λ 6 Β6 五、發明説明（Θ i3C NMR (CDC^a, 75. 5ΜΗζ) δ 4 1Χ 5 1—I 4 1Χ 3 9 3 1Χ 2 . 12 ,9 6 , .ο 8 . 2 7 12 > 1 7 , . 1 8 . 2 7 12 > 1 9 , . 1 8 . 2 8 12 I 1 ο ， .3 9 . 2 8 2 7 7 ο 6 5 2 十 c .ρ Η 8 ( c 3 5( ,4 R 941 3 Β A ,F 7 ( . e 6 \ 5ΙΏ ，譜 2 質 • ο 7 m 5 P , P 7 8 3 2 7 7 2 9 5 3 1X 5 4 5 1X 5 3 7 IX λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m c
D s R 4 R s 3 R s 2
2 I 某 甲 茱 1 N 1X 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 二荣甲基一 3 —硝基一 4 一甲酯甚甲某吡咯烷 在15〇meTHF和5〇m文甲醇中之264mg (◦. 59mmoin先前製得吡咯溶液用1. 63mi2 (1. 63mmoiM THF中之1M第三丁氧化鉀處理 。加熱反應混合物至回流3 0分鐘。冷卻溶液至室溫並用 7mi含288mg (2. 82mmoiM三甲基乙酸之 甲醇溶液驟冷。攪拌溶液5分鐘後，再用125111又飽和 重碩酸塩水溶液和4 ◦ 0m 5水稀釋以溶解所形成之沉殿 物。含水混合物用二氯甲烷（5X70miM萃取綜合之 有機層用2 2 0m i?飽和食塩水溶液洗滌。有機溶液用硫 酸鈉乾燥並於真空中蒸發。殘餘物於矽膠上層析，用1 0 %己烷中之乙酸乙酯洗提。綜合含極性物質之部份且蒸而 得195mg (75%)所要3SR—硝基吡咯烷。 本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公 -54 - 81. 5. 20,000(H)
(，¾ cu 4 2 ο CM
66 AB 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（5:5) Μ I N M R (C D C 9. 3 t 3 〇 〇 Μ Η ζ ) δ 7 * 4 8 — 6 • 9 8 ( m 1 1 5 H ) 9 4 • 8 7 — 4 • 8 3 ( t 9 1 H t j = 6 • 9 Η 2 ) t 4 • 3 7 — 4 * 3 4 ( d » 1 H t j = 1 〇 • 2 Η ζ ) 9 4 • 2 3 一 4 • 1 6 ( d d t 1 H t J = 1 〇 • 1 Η Ζ 1 J z= 7 • 2 H z ) 9 3 « 6 1 ( S t 3 H ) 9 3 • 4 8 一 3 * 4 4 (d 9 1 H » J = 1 2 • 9 Η Ζ ) 1 3 • 2 5 — 3 • 0 7 ( m f 3 H ) t 2 • 5 3 — 2 • 3 7 ( m * 2 H ) 1 2 * 2 1 — 2 • 1 4 ( t t 1 H i J = 9 • 8 Η Ζ ) P P m o 13 C Ν Μ R ( C D c % 3 , 7 5. 5 Μ Η z ) δ 1 7 1 * 2 f 1 4 2 . 0 9 1 4 1 • 3 1 3 9 * 1 9 1 2 8 • 8 f 1 2 8 • 6 f * 1 2 8 * 5 9 1 2 8 • 5 9 1 2 8 • 2 f 1 2 7 • 9 9 1 2 7 * 1 > 1 2 7 • 〇 ί 1 2 6 • 9 9 9 2 • 6 9 6 8 • 9 9 5 8 • 3 1 5 7 * 1 » 5 2 ♦ 2 f 5 1 • 8 » 4 〇 * 3 9 3 5 • 7 9 3 1 * 9 P P m 1質譜m/ / e (FAB) 4 ^ l： 5 (Ρ > Η h ] L ) Ο E ( 2 S R 3 S R 4 R S ) 1 Ν 苯 甲 棊 2 苯 甲 華 3 胺 華 4 甲 酯 棊 甲 華 吡咯烷 將 1 6 4 m g ( 〇 • 3 7 m m 〇 9. ) 以 上 製得化合物 溶入 4 m T Η F 和 5 〇 m 又 甲 醇 中 並 用 6 5 〇 m g 貯於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國®家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 55 一 81. 5. 20,000〇〇
66 ΛΒ 五、發明説明fe4) 乙醇下之水洗過RafH (pH7)處理。將混合物放入
Par Γ氫 化 瓶内並置 於 5 0 P s • 1 Η 2下約4 , .! 5小1 诗。 反應混 合物用氮氣 冲 滌後 9 再 加以 過 濾 o 濾液 在 真 空 :中蒸 發而殘 餘 物（1 5 〇 m g ) 直 接 用 於 次 — 步驟 中 0 7 Η Ν Μ R (C D C i? 3 2 5 0 M Hz ) δ 7 . 5 3 -7 . 0 4 (m f 1 5 Η ) i 4 . 2 4 -4 . 2 1 (d > 1 Η > J = 9 .1 Η ζ ) t 3 . 6 3 一 3 · 5 7 (m t o b s f 1 H ), 3 . 6 1 (s , 3 Η ), 3 . 3 3 —3 · 2 8 (d > 1 Η » J = 1 2 . 6 Η Ζ ), 3 . 1 4 一 3 · 〇 7 (d t 9 2 Η t J = 6 . 7 Η ζ ), 2 . 8 5 一 2 · 8 〇 (d 1 Η ， J = 1 2 . 7 Η ζ ), 2 . 8 5 —2 . 4 7 (d d t 1 Η J — 1 5 • 3 Η ζ , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 J = 6 . Ο Η z )， 2.30 — 2. 12 ( m , 2 Η ),
1. 91 — 1. 84 ( d d , 1 H , J = 9 . 6Hz, J =8 . 8 H z ) ppm) 〇 13C NMR (CDC^a, 62. 9MHz) δ 1 7 3 • 〇 * 1 4 3 . 8 I 1 4 3 • 5 9 1 3 9 . 5 , 1 2 δ • 9 9 1 2 8 . 9 t 1 2 8 • 6 f 1 2 8 . 5 , 1 2 8 • 1 » 1 2 8 . 0 t 1 2 7 . 9 i 1 2 6 . 7 , 1 2 6 * 5 9 1 2 6 . 3 t 7 0 • 1 f 6 1 • 0 , 5 9 • 8 9 5 8 • 1 , 5 3 • 4 9 5 1 . 6 9 4 1 ..6, 3 7 2 Ρ Ρ m Ο 質譜 m / e ( F A B ) 4 1 5 (p + 1 本紙張尺度逍用中國Β家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) -56 - 五、發明説明) Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
) t 2 4 7 t 1 6 7 t I R ( C Η C 9. 3) λ 3 i 3 1 7 ί Β , 1 17 ： 3 ； 2 ( t 1 1 8 5 c m -2 0 F ♦ (2 s R 9 3 S R , 4 R s ) 1 N — 苯 甲 2 - 二 苯 甲 華 . 3 ___ 胺華 4 ( 2 .. W 7, 華 ) 吡 咯 烷 氫 化 鋰 鋁溶 液 係 由使用 1 1 m 9. 無水T Η F 稀 釋 0 * 7 2 m τ H F 中之 1 M 試 劑 而 製 成。 冷卻溶 液 至0 X： 並用 5 m τ H F 中之 1 5 〇 m g 來 自前 一 步 驟 之 物質 處 理 0 在 0 °C 下攪拌反應 混 合 物 2 0 分 鐘。 反 應 由 依序加 入 2 8 u 父 水 t 2 8 u 9. 1 5 % 氫 氣 化鈉水溶 液 和 8 6 U 水而 驟 冷 ο 所得沉澱 物粒化 1 5 分 鐘而 漿 體 經 Cel i t e 過 濾 0 m 發 後所得 殘 餘 物在 矽 膠上 層 析 用 C Η 2 C ίΐ 2 $ c H 3 C )Η， N Η 4 〇 Η ( 9 7 • • 2 • ♦ 1 )洗 提而得 9 3 m g 所 要 産物 0 1 Η N M R (c :D C又 '3 > 2 5 〇 Μ Η Ζ ) δ 7 t 5 3 一 6 9 9 9 (m ί 1 5 Η ) 9 4 • 1 3 一 4 * 1 〇 (d i 1 Η 9 J = 11 * 4 Η Ζ ), 3 6 8 — 3 • 2 1 (m f 2 Η ) 3 • 5 2 一 3 • 4 2 (d t * 1 Η » J =1 1 * 4 Η 2 ) 3 • 2 8 — 3 • 2 1 (t > 1 Η > J = 9 . 〇 Η Ζ ) t 3 * 1 5 一 3 * 1 1 (d t 1 Η $ J = 12 • 4 Η Ζ ), 2 8 9 2 8 4 (d d t 1 Η > J =9 〇 Η Ζ ,J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本《•張尺度逍用中8 Η家樣準(CNS)甲4規格(210父297公龙) -57 - 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明色6 ) Λ 6 Β6 5.9Hz) Η 1Χ d /l\ 7 7 2I 2 8 2 ZΗ 3 2 1Χ 3 9 rHII JH 1X d d /IV 6 8 zHo
J 2 8 m /(\ 9 3 )m z p Η p 2 ) .H 9 3
c J 6 9 . . . ’ 6 9 7 14 2 2., 112 3 » > 6 . 444 . .5 5 9 8.， 3,3 2 o 8 ΠΛ 1 1 7 .c ， ， ， 8D 9 7 5 5c · · . » ( 2 8 6 2 R 4 2 2 . o M 1 1 1 orn N . , , 6P 6 0 6 p . . .7 9 3 9 6·· 4 2 2 1 5 1 1 1 6 3 oo vn/ zHM 9 2 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 〇 3 λ V)/ 3c o H 7 cm (c R 9 1 8 rH
o 6 1X
G
Rs 3 Rs 2 s
2I基 甲苯IN 基胺 0 甲苯基氯 甲I 3 -基 甲苯 二 4 0 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 乙基）吡咯烷 冷卻在6m$二氣甲烷中之65mg (◦.168 m m ο iM來自以上産物之溶液至0 °C。溶液用1 3 . 3 mg ( 0 . 1 6 8 m m ο ί)吡啶處理，隨之缓缓加入 28. 7mg (0.168mm〇e) ο-茴香酿氛。由 薄層分析証明形成二種産物，其極性小於起始胺（用 C H 2C i? 2, CHaOH, NH4〇H，94 : 5 : 1 洗提） 。反應混合物由加入1 水驟冷。分離有機層而有機 本紙張尺度逍用中B國家標毕（CNS)甲4規格（210X297公*) 81. 5. 20,000(H) -58 - u 01413 .¾ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 B 6 五、發明説明（57) 層 依序 用水及飽和 食 塩水 洗 ‘滌 f 再 經 乾 燥 及 發 ο 殘餘物 在矽膠 上層析， 用 C H 2 C 父 ,C Η 3 〇 H 9 Ν Η 4〇 Η ( 9 8 ： 1 :1 ) 洗提而得 7 1 m g 二 種 極 性 較強 之 所要産 物 (7 4 %産率） 0 2 Η Ν Μ R (C D C 9 2 5 〇 M Η ζ ) δ 8 .4 〇- -8 . 3 6 (d 1 H » J = 8 • 4 Η ζ ), 8 .1 〇- -8 . 〇 6 (d d 1 H » J = 7 • 8 Η ζ , J = 1 « 8 H z ) t 7 .5 6 - -7 . 4 4 (m 9 3 H ) ) 7 .3 1 - -6 , 9 7 (m y 1 4 H ) 4 .3 5 - -4 . 2 8 (m 9 1 H ) t 4 .〇 9 - -4 . 〇 4 (d t ο b s i 1 H ) 9 4 .〇 4 (s , 3 Η ), 3 .8 6 - -3 . 8 1 (d d 9 1 H f j = 8 • 4 Η 2 , J = 5 • 9 H z ) 3 .7 4 - -3 . 5 7 (m 9 2 H ) > 3 .5 7 - -3 · 5 2 (d > 1 H 1 J = 1 2 • 9 Η Ζ ) ί 3 .4 9 - -3 . 4 7 (m f 1 H ) t 3 .2 3 - - 3 . 1 7 (d d i 1 H i J = 9 • 3 Η ζ , J 7 • 7 H z ) f 2 .9 〇- -2 . 8 5 (d t 1 H i J — 1 2 9 Η ζ ) 1 2 . Ο 8 - 2 . 0 4 ( m , 1 Η )， 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *1Τ- 線· -59 - 3 3 4 3 ο 66 ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消货合作社印製 五、發明説明 1. 9 6—1. 89 (dd, 1 Η , J = g. 3Hz j =8 . 0 H z ), 1. 78 - 1. 50 (m, 3H) ppm。 i3C NMR (CDCi?3, 62. 9MHz) δ 164.9, 1 5 7. 4 , 143.3, 143. 〇, 139.9，132. 7, 132. 2, 128 5 128.3, 128.2, 128. 1, 127.7, 126.7, 126.5, 126.2, 121.3, 12 1. 0 , 111. 1,67.6,61.5, 60. 2, 59. 7, 57. 0, 55. 8, 5 3 8, 41. 5， 36.lppm質譜m/e5l9 (p_i) ,353,262, 1 3 5, 9 1 〇 H . .( 1_S__R , 2 S R . 3 R S , 4R) —氣雜 一二苯甲基一 3 — （2 —甲氣基笼甲酿胺華）二環「 2. 2.11康烷 將來自以上之醯化産物（68. 6mg, 〇. 132 rnmoj?)溶入—氣甲院中並用126. 4mg ( 1. 252mmoin三乙胺處理，同時，冷卻反應混合 物至01C。緩缓加入甲烷磺醯氣（90. 6mg, ◦. 7 9 1mmojn及在Ot：下反應20分鐘而由薄層分析（ CH2C52, CHaOH, NH4〇H;94:5: 1)証 明産生所要甲烷磺酸酯。反應混合物用20mJ2飽和重碳 酸塩溶液稀釋而有機層用食塩水洗滌，於硫酸鈉上乾燥* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線· 本紙張尺度逍用中國β家猱毕(CNS)甲4規格(210X297公*)
-6Q 81. 5 . 20.000(H) 〇24u^ Λ6 B6
五、發明説明（对） . 過濾及在真空中蒸發。將甲烷磺酸酯油狀物置入20m又 乙醇中並加熱至回流16小時。反應混合物於真空中蒸發 而殘餘物再溶入甲醇中並用6 8m 1 0%P d/碩處理。 反應混合物在45 ps i下氫化15小時，再經過濾且用 70mgPd/C再度處理及在45ps i下氫化1小時 。反應經Celite®過濾且於真空中移除甲醇。殘餘物用 30m又飽和重磺酸塩溶液處理且用3X 1 OmJ?二氣甲 烷蒸取。乾燥及蒸發有機層。殘餘物於矽膠上層析，用 CH2C52, CH3〇H, NH4〇H (98 : 1 : 1)洗 提而得29mg (53%)所要氮雜二環結構。 2 H NMR (CDCi?3, 250ΜΗζ) δ =9 · 4 Η ζ ), J = 7 . 7 Η ζ , J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
8 . 0 2 一 7 . 9 9 (d , 1 H 1 7 . 8 8 一 7 . 8 4 (d d , 1 H =] . 8 Η ζ ) > 7 . 4 4 — 6 . 8 6 (m , 1 2 H 4 . 4 5 一 4 . 3 9 (t , • 1 H 9 4 . 0 3 ( s , 3 Η ), 3 . 8 5 一 3 . 7 〇 (m , 2 H ) 2 . 8 7 — 2 . 7 5 (m , 1 H ) 2 . 6 9 — 2 . 5 1 (m , 3 H ) 2 . 3 8 — 2 . 3 4 (d , 1 H I .7 6 — 1. 6 4 ( m , 1 Η ), .4 6 — 1. 3 6 ( m , 1 Η ) ρ ρ m 〇 f紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) 規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 訂- j 4： ^ *- Λ 6 B6 五、發明説明fe〇) 1 3 C N Μ R (C D C 9. 3 , 7 5. 5 Μ H : 2 ) δ 1 6 3 « 6 » 1 5 6 ♦ 9 t 1 4 4 * 7 $ 1 4 2 ♦ 7 » 1 3 2 • 3 9 1 3 2 • 2 $ 1 2 8 • 4 ， 1 2 8 ♦ 3 f 1 2 7 « 9 > 1 2 7 « 1 9 1 2 6 • 〇 P 1 2 5 * 8 f 1 2 1 « 1 9 1 1 0 ♦ 9 9 7 2 ♦ 2 9 5 6 • 0 t 5 5 • 8 t 5 4 • 9 f 5 2 • 7 t 4 4 • 6 t 2 7 • 1 P P m 0 質 譜 m / e 4 1 2 ( P + ) 9 2 7 7 t 2 2 2 1 3 5 1 9 1 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1SR, 2SR. 3SR. 4RS)-1-M雜一 2 —二苯甲基一 3 — （2-甲氩基笨基）甲胺甚二頊 2 . 2 於4m5 乾燥 THF 中之 29mg ( 0 . 0 7 0 m ^ )來自以上步驟物質溶液中，在Ο Ί〇下，1分鐘内逐滴加 入351w又（0. 351mmoi) THF中之1M硼 烷。反應再加熱至回流3小時。冷卻反應混合物至室溫並 加入其他當量（7〇；αθ)硼烷_THF複合物。反應經 再加熱至回流1 . 5小時。冷卻反應混合物至室溫且由小 心加入1 1 7 // j? 6 N H C β驟冷。在回流下加熱驟冷 過反應物1 0分鐘並冷至室溫。混合物2Ν Na 0Η鹼 化並用乙酸乙酯（2X1 5m5)萃取。有機層經乾燥及 蒸發。殘餘物在矽膠上層析，用CH2CP2，CHaOH ，NH4〇H (97:2: 1)洗提而 I7mg (61% )所要物質。 裝· 訂· -線· 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 卜紙張尺度逍用中B國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） -62 - 81. 5. 20.000(H) 〇34u^ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 B6 五、發明説明（ 2 Η N M R (C D C ϋ 9 2 5 〇 Μ Η Ζ ) δ 7 3 1 — 7 • 〇 5 (m i 1 2 Η ) » 6 8 3 — 6 * 7 〇 (m 9 2 Η ) 9 4 2 1 一 4 • 1 7 (d » 1 Η > J = 1 2 • 1 Η Ζ ), 3 7 1 一 3 * 6 7 (d 9 1 Η J = 1 3 • 7 Η ζ ), 3 5 5 ( S 9 3 Η ), 3 5 4 — 3 • 4 5 (m 9 o b S 9 1 Η ) 9 3 4 5 — 3 * 3 9 (d f 1 Η » J = 1 3 • 7 Η ζ ), 3 〇 9 — 3 ♦ 0 5 (d i 1 Η 9 J = 9 • 8 Η ζ ) » 2 7 4 — 2 * 6 4 (m > 3 Η ) » 2 4 7 — 2 • 4 3 (m > 1 Η ) » 2 1 8 — 2 • 1 5 (d t 1 Η 9 J = 9 • 9 Η ζ ) » 1 6 8 — 1 • 5 ( m , 1 H ) 9 1 * 〇 9 — 1 • 〇 4 (m 9 1 Η ) Ρ Ρ m 0 1 3 C N Μ R (CD c 又 3 , 6 2. 9 Μ Η ζ ) δ 1 5 7 • 3 > 1 2 9 .3 9 1 2 8 * 9 » 1 2 8 • 4 ί 1 2 7 • 8 » 1 2 7 .7 9 1 2 7 * 3 j 1 2 6 • 2 9 1 2 5 • 8 9 1 1 9 .9 f 1 〇 9 * 8 * 7 2 • 〇 ， 6 3 « 6 9 5 6 • 1 ，5 5 • 1 > 5 4 • 8 I 5 〇 • 8 , 4 7 • 2 t 4 1 • 4 ，2 6 • 9 Ρ Ρ m 0 質 譜 m / e 3 9 9 ( P + 1 ) 9 2 3 1 9 1 2 1 Ο 二 氫 氯 酸 塩傜 由 使用 乙 醚 中 之飽和 Η C ( 氣 體 ) 處理 解離鹼而製成。讓固體粒化過夜而得1 Om g白色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國B家標毕(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20(000(H) A6 -----B_6___ 五、發明説明（0¾ Μ. Ρ· —2111C (降解）。 窨例2 : S R , 2 S R , 3 S R , 4 R S ) -1-氣雜一 ρ- 苯基一 3 — （2 —甲氣某荣基）申胺基一二璟Ρ 1 1甫烷 A , _(_2_S R，_3SR，4RS) — IN —苯甲某一2 — 苯基一 3 —硝基一4 一甲酯基甲甚吡胳烷 在250mi甲醇中之硝基苯乙烯（3. 09g, 2〇.73mmoin 及 5.〇〇g, (22.8 mmoi)先前製得4一苯基甲胺基一2—丁烯酸甲酯溶 液在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空中蒸發而殘 餘物在矽膠上層析，用9/1己烷/乙酸乙酯洗提。製得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 7 • 4 g ( 1 0 0 %) 所 要 :物 質 act 早 一 異 構 髏 O ^ Η N M R (C D C 9. 3 ί 2 5 〇 M H Z ) δ 7 • 5 — 7 • 2 3 (m > 1 〇 Η ) » 5 ♦ 0 2 — 4 • 9 7 ( d d f 1 Η j = 8 * 4 H z , J = 4 • 5 Η z ) 9 4 • 3 2 — 4 • 3 1 ( d t 1 Η > j = 4 • 5 H z ), 3 ♦ 9 3 — 3 ♦ 8 8 (d 9 1 H t J = 1 3 * 1 H z ), 3 « 6 5 ( s t 3 H ) 1 3 • 4 3 — 3 * 3 7 ( d t 1 Η I j = 1 3 • 1 H z ) 9 3 • 2 9 — 3 • 2 3 ( t t 1 Η ί j = 6 • 8 H z ), 3 1 7 一 3 0 7 (m t 1 H 0 f 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) i.J * -· A 6 B6 五、發明説明（4¾ 2.57-2. 2 . 4 3-2 5 〇 ( t , 1 Η , J = 9 . 5 Η ζ ) 41 ( d , 1Η, J = 7 . 4 Η ζ ) ρ ρ m 〇 13C NMR (CDCj?3, 75. 5ΜΗζ) δ 171. 4, 139. 8, 1 2 8. 9, 1 2 8. 6, 128. 4, 128. 3, 127. 3, 1 2 7. 2, 95. 2, 73. 0, 57.4, 56. 5, 51. 9 .37. 6, 32. 1 ρ ρ m 〇 I R ( C Η C ί 3) λ1737, 1 5 4 6, 1 3 7 6 cm -1 質譜m/ e 3 5 3 ( Ρ — 1 3 0 8,2 3 4, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 9 訂- B . (2SR, 3SRR. 4RS) -IN —茱甲某一2 一笨基一3 —硝基一4 —甲酯基甲甚吡咯烷 在 10m5 乙醚中之 780mg (2. 2mmoin 先前産物溶液用l〇〇mg (〇. 66mmoin 1. 8 —二氮雜二環〔5. 4. 〇〕十一硪一 7 —烯處理。反應 混合物經種晶或刮取以誘發結晶且於2小時之後，過濾白 色固體及乾燥而得482mg所要産物。攪拌母液16小 時而得另外46mg (總産率為68%)。 2 H NMR ( C Ό C H 3, 250ΜΗζ) δ 7. 47-7. 25 (m, 1 0 Η ),
5. 09 — 5. 03 ( d d , 1 Η , J = 8. 5 Η ζ , J 線· 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（e) ― 5 • · 2 Η Z ) 9 4 • 0 2 一 3 ♦ 9 8 (d ί 1 Η 1 J 8 . 5 Η ζ ) P 3 9 3 一 3 • 8 8 (d ί 1 Η S J =: 13 .3 Hz ), 3 ♦ 6 5 ( S f 3 H ), 3 • 5 2 一 3 • 4 1 (m t 2 Η ) f 3 0 9 一 3 « 0 3 (d f 1 Η f J 13 .3 Hz ), 2 « 5 5 一 2 « 5 0 (m f 2 Η ) » 2 • 0 9 — 2 « 0 2 (m t 1 Η ) P P m 〇 I R ( C H C 义 3 )入 1 7 3 7, L 5 5 3 , 1 3 7 7 C m -1 o 質 譜 m / e 3 5 4( P + ) 3 0 8 (P -4 6 ) 9 2 3 4 9 1 O C ( 2 S R « 3 S R , 4 R S ) 1 N — 苯甲 華一 2 — 苯 華 3 m 華 一 4 ..- ( 2 — M. π 華） 吡咯 將 4 6 4 m S ( 1 . 3 1 m m 〇 又 )以 上製得化合物 之溶液溶入 5 0 m 9. 甲醇 中 並用 1 * 2 g貯於乙 醇下 之水 洗過 R a N i ( P H 7 ) 處理 ο 將混合物放入Pa r r氫 氣瓶 内並置於5〇p s i H2下約4小時。反應混合物用氮氣 沖滌後，再加以過濾。濾液在真空中蒸發而殘餘物（ 426mg)直接用於次一步驟中。 ^ H NMR (CDC^3, 300ΜΗζ) δ 7. 40-7. 21 (m, 10Η), 3 . 9 2 - 3. 87 (d, 1 Η , J = 1 3 . 3 Η ζ ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家«毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) ί'ϋ' 4 01 ο
66 AB 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（6$ 3 « 7 3 ( s ， 3 H ), 3 • 6 1 — 3 • 5 9 (d 1 1 H t j = 7 * 1 Η ζ ) * 3 • 3 2 — 3 * 2 7 (d d 9 1 H J = 9 • 3 Η ζ J = 7 • 1 Η z ) 9 3 • 1 1 一 3 « 〇 6 (m ί o b s t 1 Η ) f 3 ♦ 〇 6 — 3 * 〇 2 (d f 1 H 9 j z= 1 3 • 3 Η ζ ) 9 2 • 6 8 一 2 • 6 0 (d d 9 1 H t J = 1 5 ♦ 6 Η Ζ > J = 6 • 〇 Η z ) 9 2 4 3 一 2 • 3 5 (d d t 1 H t J = 1 5 • 6 Η ζ 9 J = 8 « 6 Η z ) 9 2 • 3 2 — 2 • 1 1 (m f 1 H ) $ 1 • 9 3 — 1 * 8 7 (t 9 1 H 9 J = 9 • 3 Η ζ ) ο 13 C N M R (C D C i 丨3 9 7 5 * 5 Μ Η ζ ) δ 1 7 3 • 5 t 1 3 9 .4 > 1 3 9 • 5 ) 1 2 8 • 8 9 1 2 8 • 6 f 1 2 8 .5 » 1 2 8 * 2 $ 1 2 7 • 4 1 1 2 6 • 9 f 7 3 • 3 , 6 〇 • 7 5 8 • 4 t 5 7 • 8 i 5 1 * 6 f 4 3 • 1 , 3 7 • 6 P P m Ο 質 譜 m / e 3 2 4 ( P + ) t 3 〇 7 9 2 3 3 9 1 1 8 f 9 1 o I R (C H C 3 ) λ • 1 .7 3 3 cm" 1 ο 氫 化 鋰 鋁 溶液 係 由使 用 4 5 m 無水 τ Η F 稀 釋 3 ♦ 5 7 m 9. T H F 中之 1 M 試 劑 而 製 成 ο 冷卻溶 液 至 0 V 並用 8 m T H F 中之 5 7 9 m 8 ( 1 7 9 m m Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困Η家標準(CNS) Τ4規格(210x297公釐) -67 - 81. 5. 20.000(H)
β <;.u 4 Λυr.M
66 AB 五、發明説明（ )源自先前步驟之物質處理。在〇 〇下攪拌反應混合物 60分鐘。反應由依序加入135m)2水，135/ui 1 5%氫氧化鈉水溶液及4 0 5 ；u ί水驟冷。所得沉澱物 經粒化1 5分鐘且漿體經Celite®過濾。蒸發後之殘餘物 在矽膠上層析，用CH2Ci?2，CH3〇H, NH4〇H ( 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 7 « ♦ 2 • 1 ) 洗提而得 3 8 0 m 8 所 要 産物 ( 7 2 %) 0 2 Η N Μ R (C D C . β 3 9 3 0 0 M H z ) δ 7 * 4 3 — 7 t 2 4 (m 1 1 0 H ) f 3 - 8 9 — 3 ♦ 8 4 (d f 1 H 1 j =z 1 3 • 1 Η ζ ) t 3 • 7 6 一 3 ♦ 5 6 ( m t 3 H ) » 3 • 2 5 — 3 » 2 2 ( d 1 1 H } j = 8 争 3 H z ) > 3 • 1 8 一 3 • 1 3 ( d f 1 H 1 j = 1 3 • 2 Η ζ ) 9 3 • 0 8 一 3 • 0 2 (d d t 1 H J = 8 « 8 Η ζ > J == 6 * 0 Η Z ) > 2 • 2 8 ( S t 1 H ) ， 2 • 0 6 一 1 • 9 8 ( d d t 1 H > J = 1 0 • 7 Η 2 > J = 8 • 9 Η z ) t 1 • 8 3 — 1 ♦ 5 6 ( m 9 3 H ) P P m o 質 譜 m / e 2 9 6 ( P + ) 1 2 7 9 t 2 0 9 $ 1 8 8 f 1 1 8 f 9 1 o D ♦ ( 2 S R • 3 S R « 4 R S ) 1 N 苯 甲 基 ?、 苯 華 — 3 — Γ ( 2 一 甲 氧 華 苯華 ) 4 (2 m 乙 本紙張尺度逍用中國家標準(CNS)甲4規格(210x297公婕) 81. 5. 20.000(H) 66 ΛΒ 五、發明説明（4匁 某）吡咯烷 在 30m5 乙酸中之 320mg (1. 08mmoJ2 )來自前一步驟之物質的溶液用3A分子篩，126mg (◦. 928mmoiM 茴香醛及 328mg (1.55 mmo5)三乙醛氧基氫硼化鈉處理。攪拌反應混合物 1 6小時後，於真空中蒸發。殘餘物於IN HCi2和乙 醚（5〇min間分配。水層_化至PH12後，用乙酸 乙酯萃取。乾燥及蒸發後得到265mg (59%)所要
二元胺。 2 Η N M R ( C D C 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 7 . 5 3 —* 7 • 1 0 (m , 6 . 7 5 一 6 • 6 8 (m , 6 . 5 4 — 6 • 5 2 (d 3 . 9 5 一 3 • 9 2 (d , 3 . 7 8 — 3 • 7 4 (d , 3 . 6 3 ( S f 3 H ), 3 . 5 4 — 3 • 4 7 (t , 3 . 3 5 一 3 • 1 1 (m , 3 . 0 5 — 2 • 9 5 (m , 2 . 1 1 ( m 9 2 H ), 1 . 7 9 — 1 « 7 0 (m , 1 . 6 〇 — 1 • 4 9 (m , 1 3 C N Μ R (C D C 1 . 5 7 • 5 f 1 4 0 , 1 本紙張尺度边用中國H家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 , 3 Ο Ο Μ H z ) δ 1 1 H ), 2 H ), ,1H, J = 7. 3Hz), 1H, J = 8. 8Hz)， 1 H , J = 1 3 . 1 H z ), 1H, J = 9. 9Hz), 3 H ), 1 H ), 1 H ), 1 H ) ，p p m 〇 il a, 75. 5MHz) δ 3 8.5， 130. 1 , 8】.5_ 20,000(H) Μ __ 五、發明説明（3¾ 1 2 9 . 8 y 1 2 8 « 7 9 1 2 8 . 5 9 1 2 8 • 4 f 1 2 8 . 1 f 1 2 7 » 6 • 1 2 6 . 8 » 1 2 0 • 3 t 1 1 0 . 1 t 7 1 • 4 t 6 7 • 3 , 6 2 * 1 $ 5 8 .2 t 5 7 . 3 t 5 5 • 〇 $ 4 7 • 2 , 4 6 * 3 t 3 5 .7 P P m 〇 質譜 m / e 4 1 6 ( P η > 3 2 5, 2 8 0, 2 0 9 , 1 8 8 $ 1 1 8 f 9 1 Ο E (2 s R 3 vS R 4 R S )- 苯 華 3 _L_1 s - 甲 氧 華 苯 甲 華 ) 胺 華 4 - ( ρ, 抨 蓽） 吡咯 甲醇 ( 5 0 m ) 中 之 2 0 〇m s ( 0 4 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 mmoi?)先前製得化合物溶液用5mj甲醇中之HC5 (g)處理。溶液用5mg 1 〇%Pd/C處理且置於 4 5 p s i H2氛圍下。反應氫化4小時後，用其他數 量催化劑（15mg)處理且氫化16小時。濾除催化劑 且於真空中蒸發甲醇。殘餘物於在乙酸乙酯和1N NaOH (aq)間分配。有機層再經乾燥及蒸發而得油 狀物。産物於矽膠上層析，用CH2Ce2, CH3〇H, NH4〇H (94:5: 1)洗提而産生 95mg (61 %)所要産物。 1 H NMR (GDCj?3, 250ΜΗζ) δ 7 . 3 9 - 7 · 1 4 (m , 6 H ), 6 . 8 9 - -6 . 7 3 (m , 3 H ), 本紙張尺度遑用中a Η家樣毕(CNS)肀4規格(210x297公*) -70 - 81. 5. 20,000(H) 66 ΛΒ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明69 ) 4 • 6 〇 一 4 * 5 7 ( d > 1 H * J = 7 • 6 H z ), 3 • 7 4 — 3 • 6 5 ( m i o b s f 5 H ) 9 3 • 6 5 ( S 9 3 H ) I 3 • 5 8 — 3 • 5 1 ( m > 2 H ) 9 3 • 4 5 一 3 * 3 8 ( d d f 1 H f J = 1 〇 * 1 Hz » J = 7 * 9 H 2 ) > 3 * 2 1 — 3 • 1 4 ( d d t 1 H i J = 9 • 9 H z , J = 7 • 7 Η Z ) ί 2 • 8 1 — 2 • 7 3 ( t f 1 H 1 J = 1 〇 • 〇 H 2 ) $ 2 • 1 9 一 2 • 〇 〇 (m $ 1 H ) j 1 • 9 1 — 1 • 8 2 (m f 1 H ) f 1 • 7 — 1 • 5 1 (m » 1 H ) 9 P P m o I 3 C N M R (C D C i： ! 3 t 6 2 • 9 M H z ) δ 1 5 7 * 4 1 1 4 1 ♦ 6 y 1 3 〇 • 1 9 1 2 8 • 6， 1 2 8 • 5 1 1 2 8 • 3 f 1 2 7 • 4 9 1 2 6 * 8， 1 2 〇 • 4 » 1 1 〇 * 1 t 6 7 * 7 y 6 4 • 2 y 6 2 • 2 9 5 4 * 9 f 5 1 • 5 j 4 7 • 4 9 4 5 .〇 i 3 6 * 1 Ρ P m o 質 譜 m / e 3 2 7 (P + 1 ) 9 2 〇 8 > 1 1 8， 9 1 0 F ( 1 S R * 2 S R 1 3 s R 4 R S ) 1 氮雜 二 苯 甲 華 3 〔 ( 2 甲 氧 華 苯 華 ) 甲 胺 荸 ]- 二 環 [ 2 2 1 ] 庚烷 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 私紙張尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格(210><297公藿） 81. 5. 20.000(H) -71 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明^0) Λ 6 Β6 來 白 先 前步 驟 之産物（8 3 m s t 〇 • 2 5 m m ο 5 )在溶入 經 H C 飽和之二 氯 甲 烷中 t 隨 之 蒸 發 後轉化作 二氫 氯 酸 塩 〇此 物質再溶入 7 m 5 二 氯 甲 烷 中 並用 2 7 8 U (3 • 8 1mm 〇 9. ) 硫 醯 氛 處 理且 攪拌反應 混合物 1 6 小時 0 在真空中移 除 溶 劑 而 黃 色 固 髏 用乙醇碾 磨（ 9 1 m g粗 重 量) 。此 —- 物 質 溶 入 1 5 m 9. 乾燥乙腈 中並用 1 5 5 m g ( 1 .〇 2 m m ο ) D B U 處理且加 以攪 拌 1 6 小時 〇 在真空中 蒸 發 反 應 混 合 物 〇 殘 餘物在矽 膠上 層 析 i 用C Η 2 C 义2， C Η 3 C Η 2 〇 Η 9 N Η Η (9 7 2 ：1 ) 洗提。得到 1 5 m g 所 要 産 物 (-2 0 % / 0 』Η N M R (C DC ϋ l 3 9 2 5 0 Μ Η Z ) δ 7 . 3 4 一 7 · 1 7 (m , 6 Η ) 9 7 . 0 8 — 7 . 0 5 (d d 9 1 Η 9 J — 7 • 3 Η ζ , J =1 • 7 Η z ) f 6 . 9 1 — 6 . 8 1 (m , 2 Η ) 9 3 . 8 6 — 3 . 8 〇 (d , 1 Η J = 1 4 • 0 Hz), 3 . 7 6 一 3 . 7 3 (d , o b s » 1 Η ) 9 3 . 7 3 ( s , 3 Η ) 9 3 . 5 9 — 3 . 5 3 (d , 1 Η ， J = 1 4 • 0 Hz), 3 . 1 〇 — 3 . 0 6 (d , 1 Η > J = 9 * 5 Η z ), 2 . 9 4 一 2 . 8 〇 (m , o b s » 1 Η ) 9 2 . 8 3 — 2 . 8 1 (d , 1 Η t J = 6 * 4 Η Z ), 2 . 6 3 _ 2 . 6 1 (d , 1 Η 9 J = 4 5 Η ζ ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B Η家楳毕(CNS) Ή規格(210父297公釐> -Ί1 - 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（？/) 2 • 6 2 一 2 « 5 5 (m 9 ο b S 1 Η ) t 2 • 4 4 一 2 • 4 〇 (d f 1 Η » J = 9 • 5 Η Ζ ), 1 • 7 8 一 1 • 6 7 (m 9 1 Η ) I 1 • 2 — 1 ♦ 1 1 ( m , 1 Η ) Ρ Ρ m Ο 13 C N Μ R ( CD c 9. 3， 6 2. 9 Μ Η ζ ) δ 1 5 7 • 5 1 1 3 8 .7 9 1 2 9 • 7 $ 1 2 8 • 0 , 1 2 7 • 0 9 1 2 6 .3 f 1 2 0 • 1 I 1 〇 9 • 9 , 7 1 • 9 t 6 4 • 0 ，5 7 • 〇 t 5 5 • 9 > 5 4 .9 9 4 8 • 5 9 4 1 • 6 ，3 9 • 5 » 2 6 • 9 Ρ Ρ m ο 質 譜 m / e 3 0 8 ( P +) 9 2 5 2 $ 1 8 7 9 1 2 1 9 1 Ο 理 論 值 C 2 0 Η 2 4 N 2 0 : 3 0 8. 1 8 8 3 〇 實 測 值 : 3 〇 8 .1 8 8 9 Ο 將此 一 物 質 溶入 乙醚 中 並用 Η C 9. / 乙 醚 處 理而得 白 色 固 體 9 其在 甲 醇 / 乙醚 中再結晶而得 1 〇 m g 二 氫氯 酸 塩 〇Μ. Ρ. = 21810。 S R 4 R 5 3 R S 2 :R 3 S 例 實 3- 甚 甲 笨二 甚 荣 基 乙 甚 胺 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .可_ 線- 5 1 基 氣 甲- 2 2 2 \__- 環二 2- 雜 氤- 1Χ 1 烷 某 用二
A R S 4 R 5 3 R S 2
笨二 1 2- 雜 氙- r—H 3 1 甚 甲 Z.» 镩 1 2 1 烷 咯 吡 甚 胺 醯 某 羰 氣 乙 某 甲 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 73 - 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 24：：^ 五、發明説明（7¾ 在13〇m兑氛仿和130m)2水中之l〇g ( 25. 87mmoi) (2SR, 3SR,4RS)-1 N—未甲基一 2 —二苯甲基一3 —胺基一 4· 一 （2 —翔乙 基）吡咯烷（先前製得）溶液用2. 1 7 g (25. 87 mmoin 重碩酸鈉和 5. 65g (25. 87mmo)2 )二一第三丁基重硪酸塩處理。反應混合物在回流下加熱 90分鐘，再使其冷卻至室溫。分離有機層並用食塩水洗 滌。溶液用硫酸鈉乾燥且於真空中蒸發。得到12. 3g (100%)。此一物質直接用於次一步驟中。 質譜 m/e487 (pd) , 431 (p — t_Bu )〇 IR (CHCh) 3436, 1 7 0 4, 2 7 2 3 ,1488,1 158cm-、 B· (1SR. 2SR. 3SR. 4RS)-1-氣雜一 2 —二荣甲某一3 - (1. 1 —二甲基乙氩羰甚醅胺甚） 一二環「2. 2.1]唐烷 在150mi2 (二氣甲烷中之12. 3g ( 25. 87ιηιηοί)先前製得化合物溶液用24. 87 g (245. 78mm〇i2)三乙胺處理並冷卻反應至0 1C。溶液逐滴用 17. 78g (155. 23mm〇5) 甲烷磺醯氯處理1 ◦分鐘。加完之後，形成沉澱物。由薄 層分析（94:5: 1 ;CH2C^2，MeOH, NH4〇H)証明反應在加完之後10分鐘完成。不純之 Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -線· 本紙張尺度逍用中BS家標毕(CNS)甲4規格(210父297公婕) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（7β 甲烷磺酸塩積由使用3 0 Om β飽和重碩酸塩水溶液稀釋 反應混合物處理。有機層用食塩水洗滌後，再加以乾燥及 蒸發。將殘餘物溶入250mJ?乙醇中並於回流下加熱所 得溶液1 6小時。 冷卻反應混合物至室溫後，轉置於500m又 parr瓶内。溶液用6g 1 0%Pd/C處理並置於47p s i氫氣壓力下1小時。在此點，此濾反應混合物並將新 鮮催化劑（7. 4 g)和反應混合物一起放入Parr瓶内且 再氫化2小時。反應混合物經過濾而濾液用7mg新鮮催 化劑處理且於4 5 p s i氫氣下氫化過夜。反應混合物經 Cel ite®過濾且濾液在真空中蒸發。殘餘物在飽和重碩酸 塩水溶液和二氣甲烷間分配。有機層用飽和食塩水處理， 乾燥及在真空中蒸發。殘餘物在己烷中漿化而得白固體， 其濾後重量為2. Og。來自化反應之催化劑在甲醇及水 (5 : 3)中漿化1小時。混合物經Cel ite®過濾並於真 空中移除甲醇。所得水層用二氯甲烷萃取，有機層用硫酸 鈉乾燥且蒸發Celite®過濾並於真空中移除甲醇。所得水 層用二氛甲烷萃取，有機層用硫酸鈉乾燥且蒸發。將殘餘 物溶入甲醇（6〇0mJM中並用7. 5g (10%把/ 碩處理。混合物於45p s i氫氣下氫化2小時並經 Celite®過濾後，於真空中蒸發。殘餘物於5 0 〇m 5飽 和重碩酸塩水溶液和二氯甲烷（3 X 1 2 5 m 5)間分配 。有機層3〇〇mi飽和食塩水溶液洗滌，乾燥及蒸發。 殘餘物於2〇0m5己烷中漿化而得數量為3. 05g之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線- 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公婕) -75 - 81. 5. 20,000 ⑻ Λ 6 Β 6 五、發明説明（74) 白色固體。所要物質之總産量為5. 05g (52%)。 C. (1SR. 2SR. 3SR. 4RS)-Ί-Μ_- 二苯甲基一 3 —胺甚二環Γ2. 2. 庠烷一二氩 氣酸惊 在125mi2二噁烷中之先前化合物（2. 79g, 7. 37mmo)n溶液用250mi經HC)2氣體飽和 之乙酸乙酯處理。加熱反應混合物至5 Ot：至開始形成沉 澱物。加熱混合物2小時且讓它冷卻至室溫。過濾混合物 且用乙醚洗滌固體。得到2. 6g (100%)所要産物 ，二氫氯酸塩。此一物質經轉化成分析用觸離鹸。 13 C NMR (CDC^a, 62. 90ΜΗζ) δ 128. 9, 128. 5, 127. 7, 127. 4, 126.3, 125. 9, 73. 0, 57. 7, 55. 8, 54. 6, 51. 1,46.1,27.3 ρ ρ m 〇 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填爲本頁) D . (1SR. 2SR. 3SR. 4RS) — 1—氙雜一 2 —二荣甲某一3 - 「（2-甲氬某一5- (1. 1-二 甲基？^，基）荣基亞甲某1胺甚二瑗Γ2. 2. 1Ί庚烷 來自前面步驟之二氫氣酸塩（1 1 Omg , 0. 3 13mmojn在12%氫氧化鈉水溶液和二氣甲 烷間分配。有機層用食塩水溶液洗滌，於硫酸鈉上乾燥且 本紙張尺度逍用中《困家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) -76 — 81. 5. 20,000〇〇 Λ 6 Β 6 -〇34u 五、發明説明（75) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於真空中蒸發而得82mg (0. 295mm〇i2)對應 解離鹼。將此一物質溶入甲苯（35min中並用57m g (0. 295mm〇5) 2 —甲氣基一5— （1, 1 - 二甲基乙基）苯甲醛處理。反應混合物於回流下，在 Dean— Stark拼上加熱2 . 5小時。由小反應部份之 NMR光譜分析証明完全形成産物。溶液在真空中蒸發而 得亞胺，不純油狀物，其不需純化而直接用於次一步驟中 0 2Η NMR (C D C i > 2 5 0 M H z ) δ 7 . 9 8 ( S t 1 H ), 7 . 7 9 ( d 9 1 H ,J = 3 * 5 H z ) f 7 . 4 — 6 • 7 ( m ,1 3 H ) t 4 . 2 5 ( d 1 1 H ，J = 1 2 • 9 8 H z ), 3 . 9 1 ( s 1 1 H ), 3 • 7 5 7 H z ), 2 . 9 3 — 2 • 7 9 (m t 1 H ) t 2 . 7 — 2 * 5 5 ( m , 1 H ) f 2 . 3 4 ( d d t 1 H , J = 5 • 7 H z f J = 9 H z ) 9 1 . 7 2 — 1 ♦ 6 1 (obsc 一 m > 1 H ) f 1 . 3 — 1 * 2 (m ,1 H ) 1 1 . 3 9 ( s 9 9 H ) p P m 〇 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 E . (1SR. 2SR. 3SR. 4RS) - 1—氮雜 2 — 二荣甲基一 3 — Γ (2 —甲氬某一5 — （1. 1 一- 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) -77 Λ 6 Β6 五、發明説明 甲基乙某） 苯基） 甲胺某Ί 庚烷 將來自以上步驟之不純亞胺溶入2 Om 二氣甲烷中 並用87mg (0. 4 12mmoi?)三乙酵氣基氫硼化 鈉處理。攪拌混合物過夜（16小時）。由薄層分析（ CH2C^2:Me0H:NH40H;94:5: 1)証 明反應完全。反應用20mi飽和重碩酸塩溶液驟冷，隨 之用二氣甲烷烷稀釋，萃取及乾燥。有機層在空空中蒸發 而得128mg油狀物。在溶解離驗於乙醚中並用乙醚中 之飽和HCi2氣體處理後形成二氫氣酸埴。將殘餘物溶入 甲醇（3mi?)中，過濾且用乙醚處理直到霧點為點。攪 拌混合物過夜而産生結晶。所得固體分離而得79%總産 率（1 2 3 m g )。 元素分析： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -4 . 理論值 (c 31 Η 3 β Ν 2 0 * 2 H C又 ♦ Η 2 0 ) C ；6 8 . 2 5, Η ； 7 . 7 6, Ν ； 5 . 1 3 實測值 C ;6 8 . 4 8, Η ; 7 . 9 4, C ; 5 . 0 8 實例4一8之標題化合物係由先前三步驟方法，由（ 1SR, 2SR, 3SR, 4RS) - 1—氮雜一2 —二 苯甲基一3_胺基二環〔2. 2. 1〕庚烷二氫氯酸塩製 線< 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 成。 奮例4 (1 SR. 2SR. 3SR, 4RS) -1-氤雜一 2 — 二荣甲某一 3 — Γ (2 —甲氩某荣基）甲胺基Ί 一二環Γ 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210><297公址) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（7刃 2 • 2 * 1 庚 烷 7 Η N M R (C D C 5 3 9 2 5 〇 M H Z ) δ 7 3 1 — 7 • 〇 5 (m , 1 2 H ) 9 6 8 3 一 6 • 7 0 (m , 2 H ) t 4 2 1 — 4 • 1 7 (d , 1 H 1 J = 1 2 • 1 H z ), 3 7 1 — 3 • 6 7 (d , 1 H t J = 1 3 • 7 H z ), 3 5 5 ( S > 3 H ), 3 5 4 — 3 4 5 (m , ob s , 1 H ) 9 3 4 5 — 3 3 9 (d , 1 H 9 J = 1 3 • 7 H z )* 3 〇 9 一 3 0 5 (d , 1 H f J = 9 * 8 H z ) 9 2 7 4 — 2 6 4 (m , 3 H ) f 2 4 7 — 2 4 3 (m . 1 H ) t 2 1 8 一 2 1 5 (d， 1 H t J = 9 • 9 H z ) » 1 6 8 — 1 5 0 (m， 1 H ) t 1 « 〇 9 — 1 • 〇 4 (m， 1 H ) P P m o 1 3 C N Μ R ( C D C 5 3 t 6 2. 9 Μ H z ) δ 1 5 7 . 3 ， 1 2 9 .3， 1 2 8 9 t 1 2 8 * 4 1 1 2 7 * 8 1 1 2 7 .7， 1 2 7 3 f 1 2 6 • 2 i 1 2 5 • 8 t 1 1 9 .9， 7 2 〇 9 6 3 • 6 1 5 6 « 1 > 5 5 • 1 ,5 4 . 8 » 5 〇 • 8 t 4 7 • 2 , 4 1 4 9 2 6 • 9 P p m 〇 質 譜 m / e 3 9 9 (] D + 1 ) 2 3 1 f 1 2 1 o 奮例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) -7^ - 81. 5. 20f000(H) -024¾¾ -024¾¾ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（7?) (1SR. 2SR. 3SR. 4RS) — 1—氣雜一2 — 二茏甲基一 3 — Γ (2 —甲氩基一 5 — （1—甲基乙基） 茱基）甲胺基]一二環Γ2. 2.11庚烷 質譜 m/e (p*) 273 (p — （CUH5) )—ο IR (CHCh) 3323, 2932，1 6 0 0, 1450, 904cm_2〇 奮例6 (1SR, 2SR, 3SR, 4 R S ) —1—氤雜一 2 — 二荣某甲基一3_ Γ (2—甲氤基一5— (1_甲基丙烷 )苯基）甲胺基1 一二環Γ2. 2.1]庚烷 質譜（FAB) 455 (pM。 奮例7 (1SR. 2SR. 3SR, 4RS) — 1 -氤雜一2 — 二茏甚甲基一3 —「（2 —甲氩甚一 5 _三氩甲氬基笨基 )甲胺基1_二環「2.2.11庚烷 I R (CHChA 3328, 2 9 3 4, 1 6 0 0, 1450, 1257, 1157,904 c m ~2 ； 元素分析： ’ 理論值（C28H37N2〇2F3Ci22): C ； 6 0 . 55, Η ； 5 . 62， Ν ； 5 . 04 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -b · 衣紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙）_ g0 81. 5. 20.000(H) 66 ΑΒ 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（沙 實測值 C 1 6 〇 • 2 3 t H ； 5 • 8 〇 t N 9 4 • 9 4 奮例8 (： 1 S R « 2 S R « 3 S R * 4 R S ) 一 1 _ 氰 雜 2 _ 二苯基 甲 3 〔 (2 甲 氧 荸 4 « 5 二 甲 華 苯 華 )甲胺某Ί 二 環 ί 2 . 2 1 ] 庚烷 2 Η N M R (C Ό C il a t 2 5 〇 M H z ) δ 7 . 3 4 — 7 • 0 6 (m * 1 〇 H ) t 6 . 5 3 ( S f 1 Η ), 6 . 4 3 ( » 1 Η ) » • 4 . 2 2 — 4 « 1 8 (d t 1 H s J = 1 2 • 1 Η ζ ) 9 3 . 6 5 一 3 » 3 6 (d d t 2 H t J = 1 3 • 4 Η Ζ ) 3 . 5 4 ( S $ 3 Η ), 3 . 5 3 —— 3 • 4 5 (d d 1 H » J = 1 2 • 3 Η ζ > J = =6 • 9 Η 2 ) » 3 . 〇 9 一 3 • 〇 6 (d 9 1 H > J = 9 • 7 Η ζ ) 9 2 . 7 9 — 2 * 6 6 (m 9 3 H ) > 2 . 4 8 一 2 • 3 9 (m 9 1 H ) t 2 . 2 3 ( S « 3 Η ), 2 . 1 8 ( S 9 1 Η ), 2 . 1 4 ( S > 3 Η ), 1 . 6 9 — 1 * 5 7 (m f 1 H ) f 1 . 1 3 一 1 〇 3 (m f 1 H ) P P m o 13C NMR (CDCi?3, 62. 9ΜΗζ) δ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) T4規格（210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（？<〇 155.5, 145.9, 143.9, 135.7, 9 4 , , .6 8 7 . 2 2 1 111 > * 1 6 6 , . .o 0 7 . 3 2 5 112 7 8 6 1 22 · 112 4 2 6 7 8 6 . .5 7 5 , 2 2 7 X 1 . 3 • f 8 6 • · 〇 8 5 1 8 9 •· 4 9 5 1 t f 3 9 • · 5 6 5 2 4 , 8 • ο 6 m 4 p 114 9 例 奮
R 4 • R s 3 0 R s 2 R
2 I 雜 氤 I 1X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 茱某一3— （2—甲氩某一5—三氩申氩某荣某）甲胺甚 Ί—二環「2.2. 1Ί 庠烷 A · (2SR. 3SR. 4RS) — IN —荣甲某一2- 茱基一3-硝基一4一 （2—掷乙甚）吡咯烷 於含有50mP乾燥THF中之硼烷一THF複合物 (11. 3 m 5 , 11. 3mmoi)的火焰乾燥三角瓶 中，在Ot：下，逐滴加入在30mi乾燥THF中之 1. Og (2. 82mmoi?) ( 2 S R , 3 R S , 4 RS) — IN-苯甲基一 2 —苯基一3_硝基_4 —甲酯 基甲基吡咯烷。加入期間，産生氣體且反應混合物變混濁 。於此一溶液中加入53mg (1. 4mmoj?)氣棚化 鈉；讓反應混合物溫熱至室溫後，再加熱至回流1. 5小 時。由薄層分析（3 0%己烷中之乙酸乙酯）証明硼烷複 合物已發生反應。讓反應冷卻至室溫後，用1 〇m5 6N HCJ2處理並再度加熱至回流1小時。反應混合物在 本紙張尺度逍用中B B家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81..5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A 6 B6 五、發明説明 1 0 Om β水及5 Om又二氯甲烷間分配且於冷卻和攙拌 下，加入含水驗直到pH值達到1 3為止。有機層用食塩 水洗滌，乾燥且於真空中蒸發而得不純油狀物。在矽膠（ 30%已烷中之乙酸乙酯）上層析而得552mg (60 %)所要硝基一醇産物。 B . (23只，3113,41^3)—11^-苯甲基一2- 苯基一 3 —胺基一4 一 （2 —翔乙基）Pit略院 在40mi2甲醇中之先前製得化合物（0. 9g, 2. 75mmoin溶液用1. 2g阮來鎳其已先用水洗 滌直到洗液為中性）處理。混合物在48ps i氫氣壓力 氫化16小時。在此時，反應混合物經富氏塩過濾且於真 空中蒸發濾液。在矽膠上層析（用CH2Ci?2:MeOH :NH40H;97··3:l洗提）而得512mg ( 6 2 %)所要産物。 C . (2SR. 3SR. 4SR) — 1N-荣甲基一2 — 荣某一3 —「（1, 1一二甲基乙氣基）羰胺某1 一4~ (2 —羥乙基）吡咯烷 133mg (0· 45mm〇jn先前製得之化合物 溶液溶入lm5氣彷及水中之37. 8mg (45 mmo{)重碩酸鈉溶液中。於此迅速經攪拌之混合物中 加入98. 2mg (45mmojn二一第三丁基二碩酸 酯而所得混合物加熱至回流1 . 5小時。反應以二氣甲烷 本紙張尺度逍用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*)~_ Q _ 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線· 五、發明説明备2 ) 和水稀釋。分離有機層；乾燥且蒸發而得不純由狀物，其 在矽膠上層析（用CH2C$2: MeOH : NH4〇H : 97 : 3 : 1洗提）而得145mg (81%)所要産物 D , (1SR. 2SR. 3RS, 4RS) -1—氣雜一 2 —苯基一3 — Γ (1, 1 一二甲基乙氣某）羰胺甚1 一 4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷 二氛甲烷中之先前製得化合物（178mg, 0. 4 49mmoin 溶液用 595/i 义(4 . 2 7 m m 〇 ^ ) 三乙胺處理並冷卻溶液至◦ °C ,再加入甲烷磺醯氣（ 21〇wi?, 2. 7〇mmoin 。加完後，溫熱反應混 經濟部中央標準局爲工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物至室溫後，再於2 ◦ m β飽和重碩酸塩溶液和2 0 m 5二氯甲烷間分配。有機層用食埴水溶液洗滌，再加以 乾燥及蒸發。殘餘物直接纳入6甲醇中並加熱至回 流1 6小時。在時，讓反應混合物溫熱至室溫並放入2 5 〇m 5 Parr瓶内，用150mgl〇%Pd/C處理且於 4 8 p s i氫氣下氫化1小時。濾除催化劑，饋入1 5 0 m g催化劑並持續氫化反應4小時。經富氏塩濾除催化劑 且於真空中蒸發濾液。殘餘物於二氯甲烷與飽和重碳塩溶 液之間分配。有機層經乾燥且於真空中蒸發而得油狀物。 在矽膠上層析（用CH2Ci?2: MeOH : NH4〇H :97 : 3 : 1洗提）而得35mg (28%)極性更大 之物質，此俗為所要之産物。 本紙張尺度边用中國S家標毕（CNS)甲4規格(210x297公龙) -84 - 81. 5. 20.000(H)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明fe3) E. (2SR, 3RS, 4RS) —1一氙雜一2—荣甚 —3 —胺基一二環〔2. 2. 1〕庚院—二氣氣西每 將來自先前步驟之化合物（35mg, 122 mmo ί)溶入lmj?乙酸乙酯中並加至乙酸乙酯 中之H C i? ( g )冷（◦ °C )溶液中。2小時後，反應混 合物在真空中蒸發且將粉末狀殘餘物溶入1 ◦ m i?水中並 以氫氧化鈉溶液調整至pH 1 2。含水混合物用二氯甲烷 萃取並乾燥及蒸發有機層。殘餘物在矽膠上層析（用 CH2C52:Me〇H :NH<r〇H : 95 :4 : 1 洗提 )而得1 7 m g ( 7 5 %)所要産物。 F . (1SR, 2SR. 3RS. 4 R S ) -1-氙雜一 2 —苯基一3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 —三氣甲氣基笨基） 甲胺某）二環C2. 2. 1]庚烷 將來自先前步驟之化合物（17mg, 0. 090 mmoj?)和 20mg (◦.〇9〇mmoj?) 2 —甲氧 基一 5_三氟甲氧基苯甲醛與27mg (0. 130 mm o i?)三乙醯氧基氫硼化鈉一起溶入3m ί二氯甲院 中。在室溫下攪拌混合物1 6小時後，再於二氯甲烷和2 N HC5間分配。水層經調節至pH 1 3並重複用二氯 甲烷萃取。綜合有機層經乾燥及蒸發。殘餘物在矽膠上層 析（用 CH2Ci?2:Me〇H : NH4〇H : 95 : 5 : 1洗提）而得1 7 m g ( 4 8 % )所要産物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η Η家樣準(CNS) T4規格(210x297公*) -85 - 81. 5. 20.000(H) B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（构 13 C N M R (c D C 9. 3 , 6 2. 9 Μ H z ) δ 1 5 5 * 9 ) 1 2 8 • 4 9 1 2 6 • 6 ,1 2 5 • 6 , 1 2 2 • 7 9 1 2 0 * 7 9 1 1 0 • 7 ,7 3 » 8 9 6 8 • 1 9 5 7 • 7 > 5 5 * 6 9 5 5 .2 f 4 8 .3 4 1 • 0 t 2 0 • 7 P P m 質 譜 m / e 3 9 2 ( P 2 6 0 9 2 0 5 9 1 8 7 ； Η R Μ s m / 0 理論值 C 2 X Η 2 3 F j N 2 0 2 3 9 2 1 7 1 0 ； 實 測 值 ： 3 9 2 17 2 4 2 ； 將以上化合物溶入含2滴甲醇之乙醚（20mi?)中 ，隨之，用乙醚中之HCi (g)溶液處理而得半固態一 二氫氣酸塩。在真空中移除溶劑並將膠狀殘餘物溶入異丙 醇中，過濾且加入乙醚而使濾濾結晶。得到12mg所要 二氫氯酸塩。在真空中移除溶劑在將膠狀殘餘物溶入異丙 醇中，過濾且加入乙醚而使濾液結晶。得到12mg所要 二氫氯酸塩。Μ. P. 203¾。 奮例1 0 : (2SR. 3SR, 4RS) -2-二竽田某一 s _ r f 基 笨 基 氩 甲 - 2 基 胺 甲 4 2 0 基 吡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 4 R 5 3 R S 2 /IV A 31 - 基 甲 笨 二 2 烷 咯 吡 (N g _ m ) OS OR 54 將， R s
N 1 甲 苯 進 \1/ 基 t3 基 4
3 3 丨 I R 基 S 甲 2苯 (二 } 1 ΛΧ 2 ο1 m基 m甲 9苯 2 I 本紙張尺度逍用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (i.j 知二 Λ 6 ____Β6_ 五、發明説明（⑼ 胺基〕一 4 一 （2_羥乙基）吡咯烷之溶液溶入60mj? 二氣乙烷中並以176mg (1. 29mmo又）茴香醛 處理。於此溶液中加入384mg (1, 81mmojn 三乙醛氣基氫硼化鈉並使之攪拌過夜。反應混合物加入 2 飽和重碩酸塩溶液和二氣甲烷驟冷。有機層用食 塩水洗滌，乾燥及在真空中蒸發。所得油狀物在矽膠上層 析（CH2C^2:Me〇H:NH4〇H:97:2: 1 洗提）而得500mg純産物。蒸發後之殘餘物再溶入甲 醇（包含幾滴二氱甲烷以改良溶解度）並用甲醇中之 HCi (g)處理。由蒸發反應混合物且再溶入甲醇中， 隨之，加入足量乙醚以開始形成霧狀而分離二氫氣酸塩。 攪拌2—3小時之後，過濾沉澱物而得475mg (63 %)以上標題産物中，二氫氯酸塩。 質譜 m/e339 (P — CeH5) ：?CH —）， 12 1, 9 1〇 I R ( C H C 5 3) 2895,2835, 1 6 0 0 ,1448cm_i〇 B. (2SR, 3SR, 一?-二荣甲甚一3- Γ (2 —甲氩基茱基）甲胺甚1 _4·- (2 —镩7·甚）吡 咯烷 在 50mi?甲醇中之 34〇mg (0. 587 mmo 5)以上所述産物（二氫氣酸塩）之溶液加至含有 36mg 1 0%耙/碩及1 Omi?用HCj?氣體飽和之甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線< 本紙張尺度逍用中國家標毕(CNS)肀4規格(210父297公货) 8 7 — 81. 5. 20,000 (H)
五、發明説明（拘 醇的Parr瓶内。將混合物放在45ps i氫氣壓力下且氫 化反應過夜（1 6小時）^反應混合物經過濾及在真空中 蒸發。殘餘物用飽和重碩酸塩水溶液處理且用二氯甲烷萃 取。有機層用硫酸鈉乾燥及蒸發。殘餘物在矽膠上層析而 得 70mg 清潔産物（CH2CJ22:Me〇H: NH4〇H : 95 : 5 : 1洗提）。此二氫氛酸塩像於乙 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 醚 — 甲 醇 ( 5 • « 1 ) 中 製成 且 由 直 接過濾反應混合物而分 離 出 0 1 3 C N Μ R (C D C 9. 3 , 7 5. 5 Μ Η : S ) δ 1 5 7 * 5 » 1 4 3 • 5 f 1 4 3 9 1 2 9 * 5 t 1 2 8 • 7 > 1 2 8 « 7 » 1 2 8 « 3 ,1 2 8 • 1 , 1 2 8 • 0 9 1 2 6 • 4 9 1 2 0 ♦ 4 ,1 1 0 ♦ 1 , 6 4 • 6 > 6 4 • 3 > 6 1 ♦ 6 » 5 5 .2 f 5 1 .8 f 5 1 • 2 9 4 6 ♦ 2 t 4 2 » 5 t 3 7 .4 P P m ;質 譜 m / e 4 1 7 ( Ρ * 1 ) 1 3 7 9 3 2 8 ,2 4 9 0 菁 例 1 1 ; (2 S R 3 S R « 4 R S ) 一 2 — 二 苯甲 華 - r 3 一 Γ ί 2 甲 氧 華 __ 5 ( 1 « 1 二 甲 華 烷） 苯基 ) 甲胺 苓 1 4 ( 2 抨 乙 蓽） 吡咯烷 A ( 2 S R • 3 S R « 4 R S ) 2 一- 苯 甲 華 一 3 甲 胺 華 4 ( 2 抨 荸 ) 吡 咯 院 將 1 0 S (2 • 5 9 m m 〇 ) (2 S R 1 3 S R ,4RS) — N — 1一苯甲基一2 —二苯甲基一 3 —胺基 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線< 五、發明説明（尸为 一 4_(2 —羥乙基）吡咯烷之溶液溶入50rn{甲醇中 並用75m又HC5-甲醇及1〇〇mg10%Pd/c 處理。將混合物放在45ps i氫氣壓力下之250m^ parr瓶内1 6小時。反應經富氏塩過濾且蒸發而得白色糊 狀物。殘餘物用1 OOmi?乙醚處理且粒化固體1小時。 13C NMR (D2〇, 62. 9ΜΗζ) δ 1 4 1 « 6 9 1 4 0 * 0 13 2 * 9 t 1 3 2 • 7 > 1 3 1 ♦ 6 9 1 3 0 1 f 6 5 . 2 f 6 2 ♦ 3 f 5 8 • 1 f 5 1 • 1 > 4 4 • 4 9 3 5 . 8 P P m 〇 B • ( 2 S « 3 S « 4 R ) 一 2 一 苯 甲 華 3 Γ ( 2 甲 氧 華 5 ( 1 « 1 二甲 華 烷 ) 苯 苹 ) 甲 m 華 1 4 ( 2 萍 乙 基 ) 吡 咯 烷 將前述化合物之解離鹼 (8 1 m g 9 〇 • 2 7 3 m m 〇 9. ) 溶入 2 5 m 二 氯乙 烷 中 並 用 5 3 m S ( 0 • 2 7 3 m m 〇 父 ) 2 — 甲氧 基 一 5 — ( 1 1 1 — 二 甲 基 乙 烷） 苯 甲 醛處理 〇 混 合物再以 8 7 m S (0 • 4 1 〇 m m 〇 il ) 三 乙 醯 氣 基 氫 硼 化鈉 硼 化鈉處理並攪拌 1 6 —— 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 18小時。於反應混合物中加入2 0m Ρ飽和重碩酸塩水 溶液且分離有機層，用飽和食塩水溶液洗滌，乾燥及蒸發 。粒産物於矽膠上層析（用CH2Ci?2:Me〇H : NH4〇H : 94 : 5 : 1)而得 57mg 所要物質。二 氫氯酸塩僳於乙醚一甲醇（5 : 1)中製成。藉由在甲醇 —乙醚（1 : 20)中再結晶一粒化6小時而分離塩類。 衣紙張尺度通用中BB家櫺毕(CNS)T4規格(210X297公*)_ 89 _ 81. 5. 20,000(H) 3 VU 4 C1 ο
66 AB 五、發明説明（？約 由此産生4 5m g所要二氫氯酸塩。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 解離鹼 13 C N Μ R (c D C 又 3 , 6 2. 9 Μ Η Ζ )δ 1 5 5 • 2 % 1 4 3 • 7 9 1 4 3 . 1 » 14 2 * 9 ,1 2 8 * 6 * 1 2 8 • 5 * 1 2 8 .2 9 1 2 7 • 3 9 12 7 • 1 9 1 2 6 * 4 > 1 2 6 * 3 , 1 2 4 . 7 9 10 9 * 6 9 6 4 - 8 f 6 4 - 7 身 6 1 * 5 ,5 5 * 2 ，5 1 • 6 9 5 1 • 2 » 4 7 • 5 % 4 2 • 7 ,3 7 * 3 ,3 4 • 〇 f 3 1 * 5 P Ρ m 〇 實例 1 2 — 1 6之標題化合物像由實例 1 1 Β中所述 之方法製成 Ο 菁例 1 2 ί ?, S R 3 S R % 4 R s ) 一 2 ......... 二苯甲基 一 3 一 [ ( R — 甲氬基 5 ( 氩甲氩基） 荣某） 甲胺基] 4 (2 羥乙基 ) 吡咯烷 1 3C N M R (C D C 5 3 f 6 2 .9 Μ Η ζ ) δ 15 5 • 7 1 4 3 • 6 $ 1 4 2 6， 1 4 2 . 2 9 12 9 • 7 f 1 2 8 * 7 f 1 2 8 • 7 , 1 2 8 . 〇 I 12 7 • 8 f 1 2 6 • 6 * 1 2 6 • 5 , 1 2 2 . 9 12 〇 • 4 9 1 1 0 • 4 $ 6 4 • 6 ,6 4 • 1 , 6 1 • 2 9 5 5 • 5 I 5 1 • 9 9 5 1 . 〇 9 4 5 * 8 4 2 • 1 9 3 7 - 5 Ρ Ρ m I R (C H C 又 3 ) λ 3 3 3 2 (b r ) f 15 9 8 ,1 8 8 % 1 4 4 9 1 1 2 5 4 c m •Μ b Γ )ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210><297公釐) 81. 5. 20.000(H) fm Ο
66 AB 五、發明説明 曹例1 3 ( 2 S R 3 S R 4 R S ) — 2 - .二 苯甲 華 — 3 一 C ( 甲 氯 基 5 ( 氣 苯 華 ) 甲 胺某Ί -4 ( 2 一羥乙 華 ) 吡咯烷 1 3 C N M R ( C D C 9. 3 t 6 2 . 9 Μ Η z ) δ 1 5 5 • 8 ί 1 4 3 • 6 t 1 4 2 . 7 ，1 2 9 • 9， 1 2 9 • 2 f 1 2 8 * 7 ， 1 2 8 . 〇 ,1 2 7 • 8 , 1 2 7 • 6 1 1 2 6 * 6 * 1 2 6 . 5 ,1 2 5 • 1 , 1 1 1 • 2 9 6 4 • 5 f 6 4 « 3 , 6 1 . 2 > 5 5 . 4 1 5 1 • 9 t 5 1 • 0 4 6 • 〇， 4 2 . 2 9 3 7 . 5 P P m 〇 I R ( C H C i? 3 ) λ 3 3 3 8 (b r ) 9 2 9 2 3 > 1 5 9 8 » 1 4 8 〇 1 1 4 5 0 c m -ι ο 菁 例 1 4 ί ?、 S R 3 S R 4 R S ) 2 — ，二 苯甲 華 一 3 一 C ( 甲 蓋 華 5 ( 1 甲 華 7、 烷） 苯 甲 胺華 ]- -4 _ (2—猙乙基）吡咯烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .\5 . 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 13C NMR (CDCh，62. 9ΜΗζ) δ 155.5, 143.7, 1 4 3 1, 143. 1, 1 4 0. 6 , 128.6, 128.6, 128.2, 1 2 8. 1, 127.9, 127.6，126.5, 126.4.125.5, 110.0,64.6， 6紙張尺度逍用中國Β家樣準(CNS) f 4規格(210x297公龙） -91 - 81. 5. 20.000(H) *-u Ά 3 ο 66 ΑΒ 五、發明説明（广） 61. 5, 55. 2, 51. 6, 51. 1, 47. 1, 42. 5, 37. 3, 33. 2, 24. 2, 24. 1 p p m 〇 奮例1 5 (2SR. 3SR. 4RS)-2-二苯甲基一3- 「（ 2—甲氣基一5— （1一甲基丙烷）荣基）甲胺基]_4 _ (2 —猙7，基）吡胳烷 1 3 C NMR (C Ό C il 3 , 62. 9ΜΗζ) δ 155.5, 143.7, 1 4 3. 1, 139.4, 128.6, 128.6, 1 2 8. 5 , 128.2, 127.9, 126.4, 126.3, 126.2， 126.2, 110. 0, 64. 7, 64. 6, 64. 5, 61. 5, 55. 2，51. 6, 51. 1, 4 7. 1,4 7. 0,4 2. 0,4 2. 6,4 0. 7, 37. 4, 31. 3, 31. 2, 2 2.0, 21. 9， 12. 2 ρ ρ m 〇 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻例1 6 (2SR. 3SR. 4RS) _2 —二笨甲基一3 —〔（ (2 —三氩甲氬基_5_ Μ —二甲甚乙烷）苯基）甲胺 某1 一4_ (2 —镩7.基）吡咯烷 7 J C NMR (CDCi?3, 62. 9ΜΗζ) δ 149.7, 1 4 5. Ο , 143.6, 142.7, 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 92 - 81. 5. 20,000 ⑻ 3 4· rJ ο 66 ΑΒ 五、發明説明 13 1 . 8 , 1 2 8 • 8 9 1 2 8 . 7 9 1 2 8 • 1， 12 7 . 8 , 1 2 7 • 4 t 1 2 6 . 6 t 1 2 5 « 1 , 12 0 . 0 , 6 4 • 7 I 6 4 • 6 , 6 1 • 4 9 5 2 . 1 ,5 1 . 0 , 4 5 9 > 4 2 4 , 3 7 4 > 3 4 . 5 ,3 1. 4 p p m 〇 實例17-19之檫題化合物傜依實例11B中所述 之方法製成。 奮例1 7 (2SR. 3SR. 4RS) -2-二笨甲基一 3 — [( 2 —甲氢某一4. FS—二甲荣基）甲胺某Ί -4 - (2 — 锊乙基）吡咯烷 'H NMR (CDCJ?3, 250ΜΗζ) δ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 ♦ 4 3 — 7 .1 4 (m f 1 0 H ) 1 6 • 6 2 ( s ，1 Η ) f 6 • 6 〇 ( s ,1 Η ) f 4 • 2 4 — 4 .2 〇 ( d 9 1 H t J =9 . 8 H z ), 3 - 9 5 — 3 .8 9 ( d d f 1 H t J = 9 • 8 H z , J = 5 • 4 Η ζ ), 3 ♦ 7 1 ( s ，3 Η ) f 3 « 5 9 一 3 .4 7 ( m 9 4 H ) i 3 • 2 8 — 3 .2 1 ( d d » 1 H 9 J = 1 〇 • 1 Hz, J 8 3 Η z ) f 2. 94-2. 9 Ο ( t , 1 Η , J = 4 . 9 Η ζ ) 本紙張尺度逍用中國S家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） _ 9:3 _ 81. 5. 20,000⑻ ο v.l ,ό 66 ΛΒ 五、發明説明（？巧 2. 6 6 ( b r . s )， 2. 5 3 - 2. 46 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) 9 2 . 2 3 ( s , 3 H )， 2 . 1 4 ( s , 3 H ), 2. 11—2. 06 (o'bsc, m, 1H), 1. 66-1. 58 ( d d , 1 H , J = 1 3 .〇Hz， J = 6 . 5 H z ) p p m 〇 1 3 C NMR (CDC53, 62. 9MHz) δ 155.3, 143.6, 142.9, 136.2, 1 3 1. 1, 128.7, 128.6, 128.2, 127.9,126.5,12 6.4,124.8, 112.〇，64. 6, 64. 5, 61. 4 , 55. 3 ,5 1.4, 5 1 . 1,46. 3,42. 3, 3 7.4 ,2 0 . 0 , 18. 6 p p m 〇 HRMS 理論值（C2SH3eN2〇2) 444. 2777。實測值444. 27856。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮例1 8 (2SR. 3SR. 4RS) — 2 —二苯甲基一3 —〔（ 2 —三氣甲氩基苯基）甲胺基]—4一 （2 —翔乙基）Ijtt 咯烷 ^ H NMR (CDCj?3, 300ΜΗζ) δ 7. 47-7. 03 (m, 1 3 Η ), 本紙張尺度逍用中困Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 94 一 81. 5. 20,000(Η) 4 3, ο 3 66 ΑΒ 五、發明説明（％ 6 . 9 〇- -6 . 8 7 (d , 1 Η , J =7 . 5 Η ζ ), 4 . 2 3 - -4 . 19 (d , 1 Η , J =10 .6 Η ζ ) 3. 91-3. 85 ( d d , 1 Η , J = 1 Ο . 6 Η ζ , J = 5 . 1 Η ζ )， 3. 72-3. 66 ( d , 1 Η , J = 1 4 . 4 Η ζ ), 3 . 6 1 - -3 . 5 2 (m , 3 Η ), 3 . 3 4 - 3 · 2 7 (t , 1 Η ., 2. 83-2. 79 (t, 1Η, J=4. 7Hz),
2. 55-2. 4 7 ( d d , 1 Η , J = 9 . 8 Η ζ , J =6 . 7 Η ζ ), 2.24-2. 17 ( m , 1 Η ), 2. 1 — 1. 8 ( b r . s ), 1. 67-1. 59 ( d d , 2 Η , J = 1 3 . 4 Η ζ ,J = 6. 7Hz) PPm〇 2 3 C NMR (C Ό C ίΐ 3 , 75. 5ΜΗζ) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 1 4 7 . 1 , 1 4 3 • 6 1 4 2 . 7 > 1 3 2 • 6 , 1 2 9 . 8 , 1 2 8 • 8 9 1 2 8 . 3 9 1 2 8 • 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 6 • 8 9 1 2 6 . 6 9 1 2 6 • 6 , 1 2 〇. 3 , 6 4 暑 7 9 6 3 • 6 , 6 1 • 3 9 5 2 . 1 9 5 1 . 1 , 4 4 5 9 4 1 9 , 3 7 番 5 Ρ Ρ m 〇 IR (CHCD λ2918, 1 5 9 8, 148 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 66 ΛΒ 五、發明説明（沖 2, 1449, 1244, 1 163, 904cm-1 2〇 HRMS FAB(p + 1)理論值（ C ” Η ” N 2 0 2 F ：>) 4 7 1 . 2 2 5 9 〇 實測值4 7 1 . 2 2 9 9。 啻例1 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 7 * 4 〇 一 7 * 〇 1 Cm » 1 3 H ) f 4 • 1 9 — 4 • 1 6 ( d 9 1 H » J = 1〇. 6 H z ) 9 3 * 9 3 (d d » 1 Η 9 J = 1 〇 • 6 Hz) 9 3 • 9 3 — 3 • 8 7 ( d d 1 1 H 9 J =10 • 6 H z 9 J = 5 • 2 Η ζ ) t 3 • 6 6 — 3 • 6 0 ( m 9 3 H ) 9 3 * 3 4 — 3 - 2 6 ( d d t 2 H f J =9 . 9 H z t J = 7 • 2 Η ζ ) f 2 • 9 5 — 2 9 1 ( d d 9 1 H 9 J =5 . 〇 H z t J = 3 * 8 Η ζ ) 参 2 * 5 6 — 2 * 5 〇 ( d d I 1 H » J —1〇 • 1 H z I J = 6 • 8 Η ζ ) f 2 * 2 8 — 2 • 2 3 (m 9 1 H ) 2 0 7 ( S 9 3 Η ) 1 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000 (Η) 裝· 線< 1 (2SR. 3SR! 4RS) —2-二苯甲基一3- Γ ( 2 —甲基一FS — （1. 1 一二甲基乙基）苯基）甲胺基Ί 一 4 一 （2 —镩乙基）吡咯烷 1 H NMR (CDC^3, 250ΜΗζ) δ u 〇24u^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B 6 五、發明説明（忉 1 • 9 1 ( b Γ 番 S ) 1 • 7 5 — 1 • 6 5 ( m 9 2 Η ), 1 • 3 〇 ( S f 9 Η ) P P m 0 1 3 C N Μ R ( C D c 9. 3 9 6 2. 9 Μ Η z ) δ 1 4 8 • 6 9 1 4 3 * 7 * 1 4 2 . 7 , 1 3 7 . 5 , 1 3 3 * 3 1 1 2 9 • 9 > 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 0 $ 1 2 7 • 9 9 1 2 6 . 5 , 1 2 5 . 8 , 1 2 3 • 8 y 6 5 • 0 1 6 4 « 9 , 6 1 • 4 ,5 2 . 0 9 5 1 « 2 » 4 9 • 9 9 4 2 • 2 , 3 7. 5 ,3 4 . 3 t 3 1 • 4 » 1 8 • 2 P P m Ο I R ( C Η C S. 3 ) λ 3 6 8 6 , 2 9 4 6, 1 5 9 9 9 1 4 4 9 t 9 〇 4 C m 〇 Η R Μ s 理論值 C 3 1 H 4 0 Ν 2 0 4 5 6 . 3 14 0 5 〇 實 測值 4 5 6 • 3 1 3 4 o 宵 例 2 〇 ( 1 S R % 2 S R « 3 S R « 4 R S )- -1 — 氰雜 -2 - 苯 甲 華 3 Γ ( ?' 甲 氧 華 -4 .5 - 二 甲荸 苯基） 甲 胺 華 ] 環 〔 2 2 1 ] 庚烷 標 題 化合物偽 由 類 似 實 例 3 D和 3 E之 方法製成。 元 素 分析 理 論 tm 值 ( C 2 9 Η 3 4 Ν 2 0 4 > 2 H C 5 .Η 2 0 ) C : 6 7 .3 0 , Η • 7 * 4 〇 » Ν * 5 • 4 1 Ο 實 測值 C 6 6 * 9 6 ,Η ： 7 1 6 Ν : 5 1 8 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210父297公龙) 81. 5. 20,000⑻ iG匕去厶厶 五、發明説明（<?句 審例2 1 (2SR. 3SR, 4RS) —2-二茉甲基一3-胺基 一3_ (2—锊乙基）吡咯烷之解析 (2S. 3S. 4R) -2—二荣甲某一3 —胺基一4 一 (2 —镩？：甚）吡咯烷 0. 7 5 0 g ( 2 . 5 3 m m o i2 ) ( 2 S R , 3 SR, RS) —2—二苯甲基_3-胺基一4一 （2-羥 乙基）吡咯烷和〇· 978g (2. 53mmoi)二一 對一甲苯醯一 D —酒石酸（非天然）之溶液僳由在77 m5甲醇中加熱而製成。在大氣壓力下蒸餾而濃縮溶液至 25m5體積並使其靜置於室溫下18小時。在此時産生 結晶。進一步濃縮混合物（加熱）至20mi,再譲其冷 卻。1小時後，過濾混合物而得2 1 Omg具以下旋轉度 之塩類：〔α〕〇= + 85. 33° ( c = 0 . 3 g / 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 1 00m又）。將此一物質放在旁邊。讓母液靜置1 8小 時而進一步産生結晶。此一固體用5mί甲醇和25m又 )乙醚洗滌而産生520mg淡黃色固體{〔α〕/° = + 23. 89° (c = 〇. 38g/100mi?， Me〇H )}。此一物質由溶入熱甲醇（30mjn再結晶，濃縮 至體積20ιηβ，再譲溶液靜置於室溫下。得到480 in g 淡黃色晶體{ m ρ = 1 6 3 — 1 6 4 t： ; 〔 α〕/° = + 20.56° (c = 0.32g/l〇0m 又，
Me OH))。由此一酒石酸塩單一晶體之X —射線繞射 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中a B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) ^0：i4u3 Λ 6 B6 五、發明説明（f7) 研究証明所示（2S, 3S, 4R)立體化學。 在50m)2二氦甲烷中之4 3 8 mg (0. 64 mmoi)以上墙類溶液用10mi?25%含水NaOH 處理。攪拌混合物且有機層用食埴水洗滌，用硫酸納乾燥 及在真空中蒸發（1 90mg)。將一部份殘餘物溶入甲 醇中以测其旋轉度，〔α〕/°=81. 15° (c = 0· 33g/10〇mj?)。 實例22_24之檫題化合物傜使用純對掌異構體的 (2S, 3S,4R) —2-二苯甲基一3—胺基一4— (2 —羥乙基）吡咯烷（如上製得），依以上實例1 1B 中所述之方法製成。 奮例2 2 (2S. 3 S . 4 R ) - 2 一二苯基甲基一·? _ 〔 ( 2 - 5 I 某 氩 甲 甚 胺 审 \—/ 甚 荣 \1/ 某 乙 某 甲 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 故 2 甚 乙 锊 埴 酸 氛 氩 二 烷 咯 吡 R Μ N Η
ο 2 D δ \—/ Ζ Η Μ ο 5 2 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 7 6 6 5 J 4 6 0 8 5 , 2 9 7 9 ) • , ♦ · 2 7 6 6 4 η 11117 ο 2 22. 4 9 8 0 5 7 4 4 I IX 5 Η Η IX 1 , β m d ))Η ζ ζ 5 Η Η . 9 6 2 • · 1 1 00 11 II II J J J , , ,Η Η 1 1 丨
ζ Η 4 • 2 1Χ II J Η ι—I 本紙張尺度逍用中1Β家標準(CNS) Τ4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) .99
3 *'u 4
66 AB 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（？科 4 . 17-4. 0 1 - (q, 2 H , J = 1 3 . 4 Η z ) 3. 9 1-3. 89 ( b r . d , 1 H , J = 5 . 7 H z ), 3. 87-3. 78 (dd, 1 H , J = 1 2 . 7 H z , J = 8 . 1 H z ), 3. 66-3. 50 (〇bsc. m, 2H), 3 . 5 9 ( s , 3 H ), 3. 2 4-3. 16 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 8 H z ) I 2. 97-2. 76 (m, 2H), 1. 88-1. 83 (m, 2H), 1. 18—1. 15 ( d d , 6 H , J = 6 . 9 H z ) p p m 〇 2 J C NMR (CDC^3, 62. 9MHz). δ 155.5, 143.7, 1 4 3. 0 , 140.6, 128.7, 128.6, 1 2 8. 2 , 128. 1, 127.9, 127.6, 126.5, 1 2 6. 4 , 125.5, 109.9,64.7,64.6， 61. 4, 51. 6, 51. 1, 47. 1,42.5, 37. 4, 33. 2, 24. 3, 24. 2ppm〇 〔a〕/' = -17.530 (c = 0.3g/100mi ；M e Ο H ) 奮例2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公藿) -3.00 - 81. 5. 20,000(H) (a)第81104272 號專利申請案中文說明書修正頁 ^ ^ 民國81年12月修正 五、發明説明p9 ) (2S. 3S. 4R) - 2-二苯基甲基一3 —〔 （2-田氬某一 4. 5 —二田笼基）甲胺某]一4一 （2 —摔7, 華）一吡咯烷 元素分析理論值（ C2»H3eN2〇2 - 2HCJ2 ♦ 0. 7 5 H 2〇 ) C: 65. 59，Η:7. 50, Ν:5. 28。 賁測值：C 65. 52, H:7. 52, Ν:5· 20 Ο 〔“ = -12.580 (C = 0.76g/100mi ;methanol) 〇 y例2 4 (2S. 3S.4R) —2—二苯甲某一i (2-田 領:甚一 5 — (1, 1—二甲某7.某）荣甚）甲胺蓋一4 - (2—羥乙某）一吡咯烷 HRMS 理論值 C3iH4〇N2〇2: 472. 308 0 。實測值：4 7 2 . 3 ◦ 9 0 1。 绶 濟 部 中 央 g例2 5 (2SR. 3SR. 4RS) — 2 一 二笨甲甚一 3 — Γ ( 艺一甲氣基一5 — （甲基乙某）茱基）甲胺甚1 一 4 一钕 甚吡咯烷
A . (2SR, 3SR, 4RS) -IN-芏某甲甚一P —二苯甲基一3 - 〔2 —甲氣甚一5 — （田甚乙基）荣 一 —II ' — ' - 1Λ1 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫一i H w 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） ^ A6 B6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（l〇d 在 1 〇 〇 Μ 又 二 氣乙烷中之實例 1 E中製得中間體， ( 2 S R ί 3 S R f 4 R S ) -1 Ν 一 苯甲基 一 2 - 二苯 甲基 — 3 一 胺基〕 —- 4 —甲酯基甲基吡咯烷（6 0 6 m g 9 1 • 4 6 m m o )溶液用2 6 1 m S (1 * 4 6 m m 〇 又 ) 2 — 甲氧基一 5 — 異丙基苯甲醛和4 6 5 m g ( 2 * 1 9 m m 〇 )三乙醯氧基氫硼化鈉處理 。攪拌反 應混合物 1 8小時後 ，用飽和氫硼化納水溶液驟冷。 混合 物用 二 氯甲烷萃取 f 用食塩水洗滌 用硫酸鈉萃取及蒸發 0 殘餘物在矽膠上層析（用1 〇％己烷中之乙酸乙酯洗提 ) 而得6 1 5 m g ( 6 2¾) 油狀物 0 1 Η N M R (C D C j? 3 ,3 0 0 Μ Hz ) δ 7 6 6 — 7 « 6 3 (d , 2 Η , J = 1 .2 Η Ζ ) > 7 4 2 一 7 3 9 (d , 2 Η , J = 7 .2 Η ζ ) $ 7 3 1 一 7 « 〇 8 (m , 1 2 Η ) t 6 9 7 — 6 * 9 6 (d , 1 Η , J = 2 .3 Η ζ ) * 6 8 1 — 6 * 7 9 (d , 1 Η , J — 8 .4 Η ζ ) t 4 3 0 — 4 « 2 8 (d , 1 Η , J = 7 .1 Η ζ ) ， 3 8 2 ( S 3 H ), 3 7 5 一 3 * 6 8 (2 Η , m ) ♦ 3 5 9 ( S $ 3 H ), 3 4 4 一 3 « 3 5 (t , 2 Η , J 1 2 . 9 Η ζ ), 3 .
7 - 3 . 12 (dd, 1 Η , J = 9 . 7 Η ζ , J 本紙張尺度遑用中Η國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 訂· 線- -102 - 4 /J 0; 66 ΑΒ 五、發明説明ο =6 . 4 Η z ), 3. 0 6 - 3. 02 ( d , 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2 • 9 4 一 2 • 8 5 ( m 9 2 • 5 6 一 2 * 5 〇 (d d J = 4 * 1 Η z ) 9 2 * 2 4 — 2 * 1 6 ( m 9 2 » 1 6 — 2 • 〇 8 ( d d J = 9 • 2 Η z ) > 1 • 9 8 一 1 • 9 2 ( d d = 8 • 2 Η Ζ ) » 1 • 5 6 ( b Γ * s ) 9 1 • 3 0 一 1 • 2 8 ( d Ρ Ρ m 〇 13 C N M R (c D C 1 7 3 * 2 9 1 5 5 * 5 1 1 4 〇 • 8 t 1 4 0 • 0 9 1 2 8 * 6 t 1 2 8 * 5 9 1 2 6 • 6 t 1 2 6 * 4 9 1 〇 ♦ 1 » 7 0 * 〇 t 6 6 5 5 * 3 9 5 2 • 9 t 5 1 3 7 • 6 9 3 3 • 4 t 2 4 Β ( 2 S R « 3 S R • 4 1 Η , J = 1 2 . 7 Η z ), 2 Η )， ，1 Η , J = 1 4 . 5 Η ζ , 1 Η )， ,1 Η , J = 1 4 . 5Ηζ, ,1 Η , J = 9 . 6 Η ζ , J 6Η, J = 6. 9Ηζ) ίΐ 3, 75. 5ΜΗζ) δ 144.2，14 3. 4 , 129.7, 128.8, 128.3, 128.0, 1 2 5. 9, 1 2 5. 5 , 1 .1,61.9,57.8, .4,48.0,40.0, .4 ρ ρ m 〇 R S ) — 2 —二苯甲基一 3 — (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度逍用中國Β家楳準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(Η) ΰ 4 il ο •Μ
6CC AR 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 五 丄 、發明説明（1()3 (2 —甲氩基 5 (甲甚7.甚） 苯基） 甲 犄 華 1 一 4 一 甲 酯 華 甲甚吡咯 將步 驟Α中 製得 之 化合物 樣 品 ( 2 1 1 m g t 0 « 3 6 6mm 〇 又 ) 溶入 3 〇 m 9. 甲 醇 ( M e 0 Η ) 和 3 〇 m H C 5 g — Μ e 〇 H 中 並 用 3 6 m s 1 〇 % Ρ d / C 處 理 。將讓 混 合物放 在 5 0 Ρ s i 氫 氣 壓力 下 3小時 0 反 m (rU*、 混 合物經 Cel i t e 過 濾 y 用 Μ e 0 H 洗 滌 且 抽氣 成 玻 璃 Ο 殘 餘物用 乙 醚 碾 磨 而 得 2 〇 5 m g ( 1 〇 〇 %) 標 題 化 合 物 氫氯酸 is. 〇 i Η N M R (D 2 〇 3 〇 0 Μ H Z ) δ 7 • 5 0 -7 . 2 9 ( m $ 1 1 Η ) t 6 • 9 8 (s , 1 Η ) t 6 * 8 8 —6 . 8 2 ( d ， 1 Η 9 J = 7 • 9 Η Ζ ), 5 ♦ 1 1 -5 . 0 3 ( d d f 1 Η » J = 1 4 ♦ 3 Hz 9 J = 7 • 1 Η ζ ) 9 4 8 — 4 . 7 (ob sc • > 1 Η ) 4 5 7 -4 . 5 3 ( d ) 1 Η I J = 1 3 * 6 Η Ζ ) t 4 2 2 -4 . 0 8 ( q t 2 Η 9 1 4 * 2 Η Ζ ) 9 4 〇 1 -3 . 8 7 ( s t 3 Η ) 9 3 7 3 (S , 3 Η ) t 3 6 6 (S , 3 Η ) $ 3 6 1 -3 . 5 1 ( m f 1 Η ) > 3 3 6 —3 · 1 9 ( m » 2 Η ) t 2 9 1 -2 . 7 3 ( m i 2 Η ) i 裝· 訂. 線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. 5. 20.000(H) -104 步驟B)之産物（219mg, )溶入2〇m5水及THF (1:1 2. 4mmoi?)氫氣化鉀一單水合 混合物攪拌6小時。混合物用1N氫 9且用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸 殘餘物在矽膠上層析（在二氣甲烷中 5〇%Me〇H梯度液）而得4〇 :473 ( p + 1 ) (C30H37N2O3) ( m + 1 ) 。實測值：4 7 3 . 2 8 1 1。 A6 B6 五、發明説明（103) .21-1. 18 ( d , 6 H , J = 6 . 9 Η z ppm C. (2SR. 3SR. 4RS)-2—二笨电甚一q_ 〔（2 —甲氣基一 5 —(甲甚7.甚）荣某）甲院苹]—个 —羧甲某Dtf;咯烷 來自前面步驟（ 0. 391mm〇i )中並用99mg ( 物處理。混濁之反應 氯酸諝整至PH6. 鈉乾燥且加以蒸發。 之10%-20%-m g所要物質。 質譜（F A B ) H R M S理論值 4 7 3.2 8 0 4 1 審例2 6 (2SR. 3SR, 4RS) -2-二芏田甚一 & - 「（ 2 —甲氩基一5 -(甲基乙某）荣甚）田粽甚Ί 一 4 一 f 2 —二甲胺甚胺甲醅一乙甚）DH：臨$ A . (2SR. 3 S R . 4RS) — IN—苯甲基一 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼）' ------------------------裝------·玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫％") 一 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 X 消 费 合 作 社 印 製 81.9.25,000 A 6 B6 五、發明説明（/H入 2 —二甲胺基胺甲醅乙某）吡咯烷 將實例3Α中製成之化合物，（2SR, 3SR， 4 RS) -1Ν — 苯甲基一2 —二苯甲基一3— (1，1 -二甲基乙氧羰胺基）_4一 （2 —羥乙基）吡咯烷（41 7mg, 0. 857mmoin加至保持在〇t：下之40 mi?THF 中 108mg (0. 942mmoi2) 3 5‘96 氩化鉀（在無機油中）溶液内。在此一溫度下攪拌反應混 合物1小時後，再以2. 2 1mg (2. O5mmoi2) 二甲基胺甲醯氣化物處理。譲反應混合物溫熱至室溫且加 以攪拌1 8時。反應混合物用40mJ2水處理且用二氛甲 烷萃取。有機層用食塩水洗滌後，再加以乾燥及蒸發。殘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 餘物在矽 膠 上層析 ( 用 3 0 % 己 烷中之 乙酸 乙 酯洗提）而 得 3 2 8 m g 以 上 標 題 産物 〇 1 3 C N Μ R ( C D C 5 3 , 6 2. 9 Μ Η z ) δ 1 5 5 * 4 t 1 5 5 - 3 9 1 4 3 . 2 ,1 4 2 6 , 1 3 9 • 4 1 3 〇 • 0 t 1 2 9 . 〇 ,1 2 8 • 7 , 1 2 8 • 5 $ 1 2 8 * 3 t 1 2 8 . 2 ,1 2 8 • 0 , 1 2 6 • 7 » 1 2 6 • 6 9 1 2 6 . 0 ,7 9 • 2 t 6 8 • 9 » 6 4 • 1 t 6 1 • 8 ,5 8 .4 参 5 7 • 9 , 5 3 • 5 » 4 1 • 2 » 3 6 ♦ 3 ,3 5 .7 9 3 2 • 6 , 3 1 • 5 9 2 8 • 4 P P m o B. (2SR. 3SR,4RS)-2-二荣田基一3- 胺甚一 4·- (2-二甲胺基胺甲醯乙基）吡胳烷 本紙張尺度逍用中B國家楳準(CNS) T4規格(210x297公《) 106 - 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明 於25〇mJ2 Parr瓶中餓入iOm又甲醇，30 mg, 10%Pd/C 及 10mi?甲醇中之 310mg (
0 . 5 5 m m 〇 ^ ) (2SR, 3SR, 4RS) - IN 一苯甲基一 2 —二苯甲基一 3 — （ 1 , 1—二甲基乙氣幾 胺基）--4 一 （2_二甲胺基胺甲醯乙基）吡咯烷溶液 。此混合物用1 5mi2先以HC ί氣體飽和之甲醇處理。 氩解係以5 0 p S i氫氣壓力開始且保持在此一壓力下 1 8小時。反應混合物再經Celite®過濾且於真空中蒸發 。殘餘物在二氯甲烷和20%含水氫氧化鈉之間分配。有 機層用食塩水洗滌，用硫酸鈉乾燥及蒸發。殘餘直接用於 次一步驟中。 1 H NMR (CDCh, 250ΜΗζ) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 7 • 3 一 7 • 1 3 ( m I 1 0 H ), 4 * 1 1 — 4 • 0 1 ( m $ 3 H ), 3 • 6 8 — 3 • 6 2 ( d d » 1 H , J =11 • 0 Hz 9 J 4 « 9 Η ζ ) t 3 • 3 2 — 3 ♦ 2 5 ( d d 9 1 H , J =9 . 8 H z , J = 7 • 2 Η Ζ ) t 3 0 0 — 2 * 9 7 ( d d t 1 H , J =4 . 8 H z , J = 2 • 1 Η ζ ) » 2 « 8 7 ( s 1 3 Η ) 9 2 « 8 2 ( s 9 3 Η ) 9 2 • 4 5 一 2 • 3 8 ( d d t 1 H , J =9 . 9 H z , J =6 . 9 Η ζ ), 本紙張尺度遑用中《國家榫準(CNS) Τ4規格(210X297公龙) -107 - 81. 5. 20,000 (Η) Μ 五、發明説明（4句 1 • 9 0 一 1 • 6 8 ( m $ 2 Η ) 9 P P m ο 2 3 C N Μ R (C D c k 3 , 6 ； 2 · 9 Μ Η : S ) δ 1 5 6 • 6 f 1 4 3 • 6 9 1 4 2 * 3 ， 1 2 8 • 9 , 1 2 8 • 7 1 1 2 7 • 9 » 1 2 7 • 8 f 1 2 6 • 7， 1 2 6 • 5 1 6 5 • 9 ) 6 4 • 1 t 5 7 • 8 f 5 2 . 4 9 5 1 • 6 » 4 6 • 2 1 3 6 • 4 9 3 5 « 8 f 3 3 . 4 Ρ P m 〇 C • ( 2 S R « 3 S R 4 F S ) 2 — 苯 甲 華 -3 C ( 2 甲 氧棊 _ 5 ( 甲 華 乙 華 ) 苯 華 ) 甲 胺 華 ]- 4 ( 2 二 甲 胺 華 胺 甲 醯 广丨 華 ) 吡 略院 在 2 5 m 9. —* 氣 乙 烷 中 之 1 0 0 m g ( 0 ♦ 2 7 m m 〇 9. ) c ( 2 S R 9 3 S R 9 4 R S ) 一 2 — 二苯 甲 基 — 3 — 胺 基 一 4 一 (2 一 二 甲 胺 基 胺 甲 醛 乙 基 ) 吡咯烷 3 溶液用 4 8 m ( 0 * 2 7 2 m m 〇 9. ) 2 — 甲 氣 基- 5 — 異 丙 基 苯 甲 醛及 8 1 m 8 (0 • 3 8 1 m m 〇 )三 乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 醛氣基氫硼化鈉處理。攪拌反應混合物18小時後，再用 1 5m5飽和重碩酸鈉水溶液驟冷。反應混合物用二氯甲 烷萃取而有機層用食塩水洗滌，乾燥及加以蒸發。殘餘物 在矽膠上層析（用97/7/1 (二氣甲烷/甲醇/氨） 洗提）而得89mg (62%)檫題化合物。 i3C NMR (CDC^3, 62. 9ΜΗζ) δ 1 5 6 . 6 , 1 5 5 . 6 , 1 4 4 . 0 , 1 4 2 . 7 , 1 4 0 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 本紙張尺度遑用中Η «家標毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 108 81. 5. 20,000(H) Μ 經濟部中央標準局貝工消赀合作社印製 五、發明説明（作汐 12 6.. 4, 125. 4, 109. 9, 65. 6, I 64. 2, 63. 9, , 55. 2, 51. 8, 51. 6 ,46. 9,42. 3, 36.4, 35. 8, 34. 0 ,33. 2, 24. 4, 24. 2ppm〇 元素分析： 理論值♦ 1. 5H2〇): C:62. 95, H;7. 68, N;6. 67。實測值 ：C ： 6 3 . 18, H;7. 44，N:6. 59。 奮例2 7 (2SR. 3SR. 4RS) -2 —二茱甲某一3 一 〔（ 2 -甲氩基一5— （1-甲基乙基）荣基）甲胺棊〕一主 --田蕴甚7：基）吡咯烷 A . (2SR, 3SR, 4RD - IN—苯甲棊一 2二 一芏田甚一9- (1. 1-二甲某Z氩羰基酶胺某）一生 —ί2 —田Μ甚基）吡咯烷 將實例3Α中製成之化合物，（2SR，3SR，4 RS) — 1Ν — 苯甲基一2 —二苯甲基一 3 — (1， 1 一 二甲基乙氧数基酵肢基）_4一 （2—翔乙基）妣咯院， (405mg, 〇. 83mmoi?)加至保持在〇*〇下之 8m5THF 中的包含 284mg (2. Ommoi?)甲 基碘化物之l〇5mg (0. 92mm〇i) 35%氫化 鉀（無機油中）溶液中。攪拌反應混合物18小時，同時 溫熱至室溫。現在包含沉澱物之反應混合物用1〇m文水 本紙張尺度遑用中β«家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) _ 1() _ 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ6 ___. _B6___ 五、發明説明（/θ 處理且用二氯甲烷萃取。有機層用食塩水洗滌後，乾燥及 蒸發。殘餘物在矽膠上層析，先用98 : 1 : 1 (二氛甲 烷：甲醇：氨）洗提，再用94 : 5 : 1洗提而得375 mg以上標題化合物。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 。氫解先於5 0 p s i氫氣壓力下開始且保持在此一壓力 下1 8小時。反應混合物再經Celite®過濾且於真空中蒸 發。殘餘物在二氣甲烷和2 0%氫氧化鈉水溶液之間分配 。有機層用食塩水洗滌，用硫酸鈉乾燥且加以蒸發。殘餘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 3 C N Μ R ( C D C 9. 3 , 6 ； 2 · 9 Μ Η : 乙） δ 1 5 5 « 1 » 1 4 3 • 4 > 1 4 2 « 9 > 1 3 9 • 5 1 1 2 9 « 7 t 1 2 8 • 6 t 1 2 8 • 5 9 1 2 8 • 3 9 1 2 8 • 1 t 1 2 8 • 0 > 1 2 6 • 6 t 1 2 6 • 5 9 1 2 5 • 9 » 7 〇 * 9 9 6 8 • 7 » 6 1 « 6 t 5 8 # 4 f 5 8 * 2 5 8 • 0 t 4 〇 • 7 1 3 2 • 2 f 2 8 • 3 P P m 〇 B • ( 2 $ R t 3 S R t 4 R S ) 2 一 苯 甲 華 3 ( 2 甲 氧 華 革） 吡 咯底 於 2 5 0 m 又 Pa r r 瓶 中 饋入 1 〇 m i? 甲 醇 9 3 8 m g 1 〇 % P d / c 及 1 0 m 甲 醇 中之 3 7 5 m g ( 0 • 5 5 m m 〇 ) ( 2 S R 9 3 S R > 4 R s ) 一 1 N — 苯 甲 基 — 2 — 二 苯 甲 基 — 3 — ( 1 t 1 — 二 甲 基 乙 氧 羰 基 醯胺 基 ) — 4 一 ( 2 一 甲 氧 乙 基 ) 吡咯烷 ( 如上製成 ) 溶液 0 混 合物用 2 5 m 父 先以 Η C 9. 氣 體 飽和之 甲 醇 處理 本紙張尺度逍用中國1家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) _ 11〇 _ 81. 5. 20.000(H) Μ Λ 6 Β6 五、發明説明（/ο·^ 物（直接用於次一步驟中。 '3 C (CDCh, 62. 9ΜΗζ) δ 143.?，1 4 2. 4 , 128.8，128.7, 128. 6, 127. 9, 127. 8, 126. , 6, 126.4, 71.4, 65. 8, 58. 6, 57. 9 ，52. 5’ 51. 5, 46. 1, 33. 9ppm〇 C ·」3SR, 4RS) - 2 - 二茱申某—3 — 〔（2 —甲，复基一 5 一 （1 一田某7甚）芏某）珥胺某1 一 4 —( 2 1甲氣基乙基）吡咯符 在3 5 m 5二氣甲烷中之1 〇 9 m g ( 0 · 3 5 mmoj?) 〔（2SR，3SR，4RS)— 2 —二苯甲 基一 3 —胺基〕一4 一 （2 —甲氣基乙基）吡咯烷〕溶液 用 63mg (〇· 35mmoiM 2 — 甲氧基一 5 — 異丙 基苯甲醛及104mg (0. 49mm〇i)三乙醛氣基 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫硼化鈉處理。反應混合物經攪拌18小時後，用30 m5飽和重碩酸鈉驟冷。反應混合物用二氣甲烷萃取而有 機層用食塩水洗滌，乾燥及蒸發。殘餘物在矽膠上層析（ 用97/2/1 :二氣甲烷/甲醇/氨洗提）而得1〇2 mg (62%)檫題化合物。 13C NMR (CDC^3, 62. 9ΜΗζ) δ 1 5 5 . 5 , 1 4 3 . 9 , 1 4 2 . 7 , 1 4 0 . 5 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 1 2 7 . 9 , 1 2 6 . 4 , 1 2 5 . 3 , 1 0 9 . 9 本紙張尺度逍用中國國家橒苹(CNS)甲4規格(210x297公*) 81： 5. 20,〇〇〇(Η) 111 - ο一 ^
66 AB 五、發明説明（"v 7 1 • 3 f 6 5 ♦ 4 t 6 3 • 7 f 5 8 .5 9 5 5 « 2 , 5 1 • 5 t 5 1 • 3 * 4 6 • 9 f 4 2 .0 t 3 4 • 5， 3 3 • 2 2 4 • 3 f 2 4 » 2 P P m Ο 實 例 2 8 ( 2 S R « 3 S R « 4 R S ) 2 二 苯甲 華 3 Μ— Γ ( 2 甲 氧 華 5 ( 1 1 二 甲 華 7^, 華） 苯 華 ) 甲 胺華 Ί 4 ί ρ, 甲 氧 華 華 ) 吡咯 烷 1 3 C Ν Μ R ( C D C 9. 3 f 6 2. 9 Μ Η ζ ) δ 1 5 5 • 3 > 1 4 4 • 1 9 1 4 2 • 8 ,1 4 2 • 7 9 1 2 8 • 6 f 1 2 8 • 5 t 1 2 8 * 〇 ,1 2 7 • 7 t 1 2 7 • 2 t 1 2 6 * 3 9 1 2 4 * 4 ,1 〇 9 • 5 9 7 1 • 3 I 6 5 • 5 9 6 4 ♦ 〇 9 5 8 .5 9 5 5 * 1 , 5 1 • 7 > 5 1 • 5 t 4 7 • 4 t 4 2 .2 1 3 4 • 6， 3 4 〇 1 3 1 5 P P m o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -112 81. 5. 20,000 (H)

Claims (1)

  1. 六、申請專利苑® 附件一（A ): AT B7 C: D7 第81104272號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 1 .下式所示化合物： D 3
    (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本百 •R. -訂· 經濟部中夬標苹局員工消費合作杜印製 式中，R7傜選自H,直鐽或支鏈（C; 一 Cs)烷基， 二苯甲基或苯基； R3傜選自苯基，棻基或芘滿基； R 5及R 5傈獨立為氫； R7及Rs係獨立為氫或（Ci 一 Cd烷基； 及偽獨立為氫或（Ci— C3)烷基； R〃傜選自氫或苯甲基； R 23傜氫或（C ;一 C ,)烷基；R3偽選自甲基，羥甲基，一 CH2〇 （C/—C3)烷 基； 木紙張尺度適川十W W家標準（CNS) 规格（210 X 297公犮） -1 - AT
    經濟部中夬標苹局員工消費合作社印製 _ρτ___ 六、申請專利足SI 0 II HC-, R i4R 73N C 0 2C H 2- , R 2β0 C Ο 2C Η 2-,(C2— C4)院基一 C〇2CH2—， -CONR77RiS, , Ri7RiSNC〇2~,CsH5CH2C〇2CH2-, C 6 H 5 C H 2 C H (OH) 一，CH2鹵基， R20S〇2〇CH2, -C〇2R2<?&R2iC〇2—； {^4至1^8, R2°及R2/獨立示氫或（Ci— C3)烷基； 或該化合物之藥學上可接受之塩類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合 物係選自： (2S, 3S, 4R) — 2 —二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲 氣基一 4, 5 —二甲苯基）甲胺基〕一 4 一 （2 —羥乙基 )吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) - 2-二苯甲基一3 —〔（ 2 —甲氣基一4, 5_二甲基苯基）甲胺基〕一4 — (2 —羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) -2—二苯甲基一3 -〔（ 2 —甲氣基一5 (甲基乙基）苯基）甲胺基〕一4 一 （甲 酯基甲基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS)-2—二苯甲基一3-〔（ 2 —甲氧基一5 —(甲基乙基）苯基）甲胺基〕一4 —( 羧基甲基）吡咯烷； (請先閱讀背面之江考事項再填"本頁) k. 打. -哚* 木紙張尺度適川+ R闲宋標準（CNS) 规格（210 X 297公垃） -2 - A i B7 C7 D7 六、申請專利苑s (2 S R , 3SR, 4RS) -2 —二苯甲基一3 — 〔（ 甲滇基一 5 — （甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4 一 （ 二甲胺基胺甲基乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) -2 —二苯甲基一3 — 〔（ 2_三氣甲氣基苯基）甲胺基〕一 4一 （2 —二羥乙基） 吡咯烷； (2S, 3S,4R)-2-二苯甲基一3— 〔 （2-甲 1 , 1 一二甲基乙基） 基）吡咯烷； SR, 4RS) — 2-二苯甲基一 3-〔（ 5 — (1, 1—二甲基乙基）苯基）甲胺基 一甲氣基乙基）吡咯烷； (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁) 苯基）甲胺基〕一 4 氣基一 5 — （ -(2 —羥乙 (2 S R , 3 2 —甲氣基一 〕一4 一 （2 (2S, 3S, 4R)-2—二苯甲基一3 氯基_5 一甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4 基）吡咯烷； (2SR, 3 S R , 4RS) - 2-2 —甲氯基一 5 —甲基乙基）苯基） )吡咯烷； 二苯甲 甲胺基 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 一甲氣基乙基 (2 S R , 3 2 —甲基一5 SR, 4RS) — 2 — -(1 , 1 —二甲基乙 _4 一 （2 —羥乙基）吡咯烷 一〔（2 - 甲 一 （2 —羥乙 基 一 3 -〔（ 〕—4 — (2 基一3 -〔（ 二苯甲基 基）苯基）甲胺基〕 (1SR, 2SR, 3SR,4RS)-1—氮雜-2— 二苯甲基一3 — 〔 （2_甲氣基一 4, 5 —二甲基苯基） 甲胺基〕二環〔2 . 2 . 1〕庚烷； 本紙張尺度適州屮阀闽家#準（CNS) f 4规格（210 X 297公茇） 一 3 ~ AT B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 六'申請專利死園 (1SR, 2SR, 3SR,4RS) -1一氮雜一2-二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氣基苯基）甲胺基〕一二環〔 2 . 2 . 1〕庚烷； (1 S R , 2SR, 3SR, 4RS) - 1一 氮雜一 2 — 二苯甲基一 3 — 〔 （2 —甲氣基一 5 — (1, 1 —二甲基 乙基）苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) — 1—氮雜一2 — 二苯甲基一3— 〔 （2—甲氧基一5—三氣甲氧基苯基） 甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR,4RS) —1一氮雜一2-二苯甲基一3 — 〔 （2 —甲氧基一5 — （1 一甲基乙基） 苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1 S R , 2SR, 3SR, 4RS) -1—氮雜一2 - 二苯甲基一3— 〔 （2—甲氣基一5—丙基苯基）甲胺基 〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-1—氮雜一2— 二苯甲基一 3 — 〔 （2_甲氣基一5 — (1—甲基丙基） 苯基）甲胺基〕二環〔2. 2. 1〕庚烷； (1SR, 2SR, 3SR，4RS) — 1 —氮雜—2 — 苯基一 3 — 〔 （2 —甲氣基苯基）甲胺基〕二環〔2. 2 .1〕庚烷； (1SR，2SR, 3SR, 4RS) —1—氮雜—2 — 苯基一3— 〔 （2—甲氧基一5—三氣甲氧基苯基）甲胺 基〕二環〔2. 2.1〕庚烷； (請先聞讀背面之注意事項再堪窵本頁) k- •訂. 木紙張尺度適川中闽闽家標準（CNS)〒4規格（210父297公犮） 一 4 — A1 B： C： D： 六、申锖專利範® {^先閱請背面之注意事項再填寫本頁一 (2SR，3SR，4RS) — N— 1 — 苯甲基一 2 —二 苯甲基一3_ 〔 （2 —甲氧基苯基）甲胺基〕一 4 一 （2 一羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) —2—二苯甲基一3_ 〔（ 2 —甲氣基苯基）甲胺基〕一4一 （2 —羥乙基）吡咯烷 f (2 S R , 3SR, 4RS) — 2 —二苯甲基一3 —〔（ 2—甲氧基一5— （1,1一二甲基乙基）苯基）甲胺基 〕一4一 （2 —羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) — 2-二苯甲基一3_〔（ 2 —甲氣基一 5 —三氟甲氣基苯基）甲胺基〕一 4 一 （2 一羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) —2 —二苯甲基一3 — 〔（ 2 —甲氣基_5 — (1 —甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4 _ (2 —羥乙基）吡咯烷； 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 (2SR, 3SR, 4RS) — 2 —二苯甲基一3 —〔（ 2 —甲氣基一 5 —丙基苯基）甲胺基〕一4 一 （2 —羥乙 基）吡咯烷； (2SR, 3SR, 4RS) -2-二苯甲基一3-〔（ 2 —甲氣基_5_ (1_甲基一 1—丙基）苯基）甲胺基 〕一4 一 （2_羥乙基）吡咯烷； (2SR, 3SR,4RS) —2-二苯甲基一3-〔（ 2 —三氣甲氧基一 5 — （1, 1—二基乙基）苯基）甲胺 基〕—4 — (2 —羥乙基）吡咯烷； 木紙張尺度適川屮WK家栉半（CNS)^M規格(2!0χ297公釐） -ς - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AT ^ ct ___*_DT__ 六、申諸專利苑園 (2SR, 3SR, 4RS) — 2 —二苯甲基一3 — 〔（ 2_甲氣基一5—氛苯基）甲胺基〕一4一 （2_羥乙基 )吡咯烷； (2 S R , 3 S R , 4 R S ) 一 2 —苯基一 3 —〔 （2 — 甲氣基苯基）甲胺基〕一 4_ (2 —羥乙基）吡咯烷； (2 S R , 3SR, 4RS) — 2_苯基一 3 —〔 （2 — 甲氣基一5 — (1, 1—二甲基乙基）苯基）甲胺基〕一 4— (2—羥乙基）吡咯烷；以及 (2SR, 3SR, 4RS) — 2 —苯基一3-〔（2-甲氣基一5 —三氣甲氣基苯基）甲胺基〕_4 一 （2 —羥 乙基）吡咯烷。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，只<示 二苯甲基，R 3係選自苯基或芘滿基，每一 R5，R6, R7 , R8，R1。和RH示H, R9偽選自羥甲基，甲氧基甲基 ,- C〇2Ri5, - CONR27RiS, Ri4Ri5NC〇2CH2-, Ri6OC〇2CH2-. ( C / —C4)烷基一 C〇2CH2-，C6H3CH2C〇2CH2-，一 CH2鹵基及R2°S〇2〇CH2 —，且Ri2示H或苯 甲基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，尺7示 苯基，R 3偽選自苯基和15滿基，每一R3, Re, R7， Rs, R7°和示H, Rs係選自羥甲基，甲氣基甲基， -C〇2Ri8, - CONRi7RiS, R i4R i5N C 0 2C H 2- , Ri5OC〇2CH2—， ( C i 木紙张尺度適川屮闲闲5：櫺半（CNS) 规格（210 X 297公犮） -6 - (沭先閱請背面之注意事項再填窝本百) .-. -訂. A7 B7 C7 D7 六-申汸專利.苑圍 一 C4)院基一 CO2CH2 —，一 CHa 窗基及 R20S〇2〇CH2_,且1^2示Η或苯甲基。 5. —種治療或預防哺乳類疾病的蕖學组成物，該預 防或治療偽藉物質Ρ媒介之神經傅導之降低而達成或促進 ，其包含拮抗其受體位置上之物質Ρ作用有效數量之如申 請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受載體，其中該 疾病是選自：發炎性疾病，焦廉，結腸炎，抑管或心情惡 劣疾病，精神病，疼痛，胃與食管的反流疾病，過敏症（ allergies),慢性阻塞氣道疾病，過敏性疾病（ hypersensitivity disorders),剌激血管的疾病，纖維 變性及膠原疾病，反射交感性失養症，»性疾病（ addiction disorders),和壓力相蘭之驅體疾病，末梢 神經變性病，神經病，神經病理性疾病（ neuropathological disorders), 和免疫增強或壓抑有關 之疾病及風濕性疾病。 6. —種下式所示之化合物： (熗先閱讀背面之注意事項再墀寫本頁) •訂· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ’咮. 本紙张尺度適1丨，《 W家標準（CNS) ip4规格(21 ο X297公茇） ./ . ί ο A B c D 六、申請專利範圊
    (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 式中，R2悉如申請專利範圍第1項之通式I中之定義而 t 一 BOC傜為第三丁基二碩酸酯。 .訂. •線. 經濟部中央標準局印製 8 甲4(210X 297 么'廣） ί2.12 第811 042 72號專利申請案 中文補充藥理實驗數據 81年12月呈 物 質P受體 挂抗 劑之 結合力 f PC 78411 例.1 K丨 = 3.4 nM - 實例 15 Ki = =11 nM 2 Ki = 79 nM 16 Ki = :27 nM 3 K； = 1.3 nM 17 Ki - 0.24 nM 4 Ki = 3.4 nM . 18 Ki ~ 11.3 nM 5 Ki = 2.4 nM 19 Ki = 4.9 nM 6 Ki 3.7 nM 20 Ki = 0 · 2 9 nM 7 Κ； = 2 · 5 nM 21 未測試 C中間物） 8 Ki = 0 · 29 nM 22 K;= 0.38 nM 9 在 1 具25 %抑制率 23 K;= 0.34 nM 10 Κ·, =r 7.4 nM 24 K;= 0.31 nM 11 Ki = 2.7 nM 25 Ki = 18 · 2 nM 12 Ki = 8.9 nM 26 Kj = 2.2 nM 13 K; = 2.3 nM 27 K;= 1 1.6 nM 14 K： 0.58 nM 28 K;= 4.5 nM 所示之數據傜由數個分析中所得，且這些值相對於 0.31^之（25,35)-2-二苯甲基一3-(2-甲氯；基）胺基奎寧環 ，而規度化
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