TW202430214A

TW202430214A - Cd47阻斷劑及抗bcma/抗cd3雙特異性抗體之組合療法

Info

Publication number: TW202430214A
Application number: TW112147805A
Authority: TW
Inventors: 英格瑪爾伯恩斯; 茉漢姆德Ａ艾姆里吉; 格雷格利喬瑟夫芬恩; 凱瑩連; 丹王
Original assignee: 美商輝瑞大藥廠
Priority date: 2022-12-09
Filing date: 2023-12-08
Publication date: 2024-08-01
Also published as: WO2024121777A1

Abstract

本發明提供用於投與組合CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法之投藥方案及方法。該等投藥方案及方法可進一步包含額外治療劑。

Description

CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法

藉由與癌細胞抗原結合之抗體來靶向破壞癌細胞，且此係經由藉由Fc受體與該抗體之Fc部分結合之方式募集及活化巨噬球來達成。癌細胞上之CD47與巨噬球上之SIRPα之間之結合傳輸「勿吃吾」之信號，此使諸多腫瘤細胞能夠逃脫巨噬球之破壞。已證實，抑制CD47/SIRPα相互作用(CD47阻斷)將容許巨噬球「看見」並破壞靶CD47+癌細胞。SIRPα藉由CD47阻斷治療癌之用途闡述於WO 2010/130053中，該案件以引用方式併入本文中。國際專利申請公開案第WO 2014/094122號(以全文引用方式併入本文中)闡述一種抑制CD47與SIRPα之間之相互作用之蛋白質藥物。此CD47阻斷藥物係人類SIRPα之納入其細胞外結構域之特定區域之形式，該特定區域與基於IgG之Fc區之尤其有用形式連接。在此形式中，SIRPαFc藥物對呈現CD47+表型之癌細胞之生存能力展示顯著效應。

靶向癌細胞以進行破壞之另一治療方式係針對T細胞抗原及腫瘤細胞抗原(例如B細胞成熟抗原)之雙特異性抗體。同時與T細胞及腫瘤細胞抗原結合之雙特異性抗體可引起T細胞活化、增殖及腫瘤細胞死亡。雙特異性抗體與T細胞上之CD3及腫瘤細胞上之靶抗原之同時結合使T細胞與靶腫瘤細胞緊密接近，從而引起T細胞介導之腫瘤細胞殺死。

B細胞成熟抗原(BCMA、CD269或TNFRSF17)係腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族之成員。在含有t(4; 16)易位之惡性人類T細胞淋巴瘤中鑑別到BCMA。該基因在B細胞譜系中選擇性表現，其中在漿母細胞及漿細胞(抗體分泌細胞)中具有最高表現。BCMA分別以1 µM及16 nM之親和力結合以下兩種配體：B細胞活化因子(BAFF) (亦稱為B淋巴球刺激因子(BLyS)及APOL相關白血球表現配體(TALL-1))及增殖誘導配體(APRIL)。APRIL或BAFF與BCMA之結合促進了涉及NF-κ B、Elk-1、c-Jun N末端激酶及p38促分裂原活化蛋白激酶之信號傳導級聯，此會產生細胞存活及增殖之信號。BCMA亦表現於惡性B細胞及若干涉及B淋巴球之癌症上，該等癌症包含多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)及慢性淋巴球性白血病。在涉及漿母細胞之自體免疫疾病(例如全身性紅斑狼瘡(SLE)及類風濕性關節炎)中，表現BCMA之抗體產生細胞分泌攻擊自身之自體抗體。BCMA亦可以可溶性形式(亦即可溶性BCMA或sBCMA)存在於多發性骨髓瘤(MM)患者之外周血中，並可導致BCMA特異性療法之失敗。當前正研發若干BCMA特異性療法。例示性抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包含AMG420 (Amgen)、AMG701 (Amgen)、CC-93269 (Bristol Myers Squibb)、埃納妥單抗(elranatamab) (Pfizer)、REGN5458 (Regeneron)、REGN5459 (Regeneron)、特立妥單抗(teclistamab) (Janssen)及TNB-383B (TeneoBio)。

MM係血液學B細胞惡性腫瘤，其特徵在於骨髓(BM)漿細胞之失調增殖。全球每年大約有176,000例新病例且117,000例死亡歸因於MM (Sung H等人，CA Cancer J Clin. 2021; 71(3):209-49)。美國癌症協會(American Cancer Society)估計，2021年美國將診斷出大約34,920例新MM病例，且將發生大約12,410例MM相關死亡。

儘管在治療方面有最新進展，但MM仍係不能治癒之疾病，且幾乎所有患者(即使彼等最初對治療具有反應之患者)預計會復發。即使係接受自體幹細胞移植(ASCT)之患者，復發之中值時間僅為17.2個月(Jimenez-Zepeda等人，Bone Marrow Transplant. 2015; 50(2):204-8)。同樣，對於以基於新型蛋白酶體抑制劑(PI)或基於免疫調節藥物(IMiD)之組合方案作為前線治療來治療之患者，復發之中值時間為16.4個月(Lopez A等人，Leuk Res Rep. 2015; 4(2):64-9)。

隨著疾病進展並對各種治療方式變得難治，MM患者通常接受諸多治療線。在復發/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)人群中用BCMA定向療法治療患者之試驗已包含重度預治療患者。

RRMM人群之結果相當差；例如，對基於PI或基於IMiD之方案反應較差之RRMM患者展示13個月之中值存活期(OS) (95% CI:11, 15) (Kumar SK等人，Leukemia. 2017; 31(11):2443-48)。更新及更有效之療法已實質上增加患者益處；然而，在此真實世界情形中(N=3449)，最近4年之存活率僅為75% (Nandakumar B等人，Journal of Clinical Oncology. 2019; 37 (15_suppl):8039)。缺乏有效及持久之治療選項突出了RRMM患者人群中未滿足之醫療需要。

在抗癌藥物研發及治療中，CD47阻斷及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體方式對各種類型癌症(包含B細胞淋巴瘤，例如MM)展示出極大前景。然而，需要改進之投藥方案及治療方法。

本文提供用於治療癌症之組合療法及相關方法與組合物。在一些實施例中，本文所提供之組合療法包含CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。在一些實施例中，CD47阻斷劑係SIRPα-Fc融合蛋白(例如TTI-622)且抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗。

在一些實施例中，本文提供一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向患者投與包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法。

在一些實施例中，本文提供一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向患者投與包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法，其中該CD47阻斷劑係包括SEQ ID NO:7之胺基酸序列之SIRPαFc融合蛋白(TTI-622 /美帕西普(maplirpacept))，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗。

在一些實施例中，本文提供一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向患者投與包括抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係晚期多發性骨髓瘤。

在一些實施例中，癌症係復發或難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係三級難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下三種類型之多發性骨髓瘤療法皆係難治性的：(1)包括蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包括免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包括抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。

在一些實施例中，癌症係雙級難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下三種類型之多發性骨髓瘤療法中之至少兩者係難治性的：(1)包括蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包括免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包括抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。

在一些實施例中，癌症係新診斷之多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體已接受幹細胞移植。在一些實施例中，個體已接受自體幹細胞移植。在一些實施例中，個體已接受自體幹細胞移植或異體幹細胞移植。在一些實施例中，個體在幹細胞移植後係最小殘存疾病陽性。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中在一些實施例中個體已進展或對既定多發性骨髓瘤療法不耐受。在一些實施例中，既定多發性骨髓瘤療法包括至少一種選自由蛋白酶體抑制劑、IMid藥物及抗CD38抗體組成之群之藥物。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，其中個體已接受至少四種先前療法，且個體之多發性骨髓瘤對於以下療法係難治性或復發性的：(1)包括蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包括免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包括抗CD38單株抗體之先前多發性骨髓瘤療法，且其中該個體在最後一次療法中已顯示疾病進展。在該等實施例之一態樣中，個體已接受BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T之先前療法。在該等實施例之另一態樣中，個體尚未接受任一BCMA靶向ADC或BCMA靶向CAR-T之先前療法。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，個體已接受至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種先前多發性骨髓瘤療法，且個體之多發性骨髓瘤對於以下療法係難治性或復發性的：(1)包括蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包括免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包括抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法，且該個體在最後一次多發性骨髓瘤療法中已顯示疾病進展。在此實施例之一態樣中，個體已接受至少三種先前多發性骨髓瘤療法。在此實施例之另一態樣中，個體已接受至少四種先前多發性骨髓瘤療法。

在一些實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法包括BCMA定向ADC療法或BCMA定向CAR-T細胞療法。在一些實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法包括BCMA定向療法。

在一些實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法不包括BCMA定向ADC療法或BCMA定向CAR-T細胞療法。在一些實施例中，個體所接受之先前多發性骨髓瘤療法不包括BCMA定向療法。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體已接受至少一種或至少兩種先前多發性骨髓瘤療法，個體之多發性骨髓瘤對於以下療法係難治性或復發性的：(1)包括蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法及(2)包括免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法。在一些實施例中，個體在最後一次多發性骨髓瘤療法中已顯示疾病進展。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體尚未接受任一先前多發性骨髓瘤療法。在一些實施例中，在診斷出多發性骨髓瘤後，個體尚未接受任一先前多發性骨髓瘤療法。在一些實施例中，個體對於幹細胞移植不適用。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤，且個體對於幹細胞移植不適用。在一些實施例中，個體對於自體幹細胞移植不適用。在一些實施例中，個體對於異體幹細胞移植不適用。在一些實施例中，個體對於自體幹細胞移植不適用且亦對於異體幹細胞移植不適用。

參照下列本發明實施例之詳細闡述及其中所包含實例可更易於理解本發明。應理解，本發明不限於當然可變化之特定製造方法。embodiments亦應理解，本文所使用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的，而並非意欲為限制性。

本文所提供之本發明例示性實施例(E)包含： E1.一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向該患者投與包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法。 E2.如E1之方法，其中該CD47阻斷劑包括人類SIRPalpha (SIRPα)之CD47結合形式。 E3.如E2之方法，其中該人類SIRPα之CD47結合形式係人類SIRPα之CD47結合片段。 E4.如E3之方法，其中該人類SIRPα之CD47結合片段包括人類SIRPα之IgV結構域。 E5.如E1至E4中任一項之方法，其中該CD47阻斷劑包括Fc融合蛋白，該Fc融合蛋白包括連接至抗體Fc區之人類SIRPα變體2之IgV結構域(SIRPαFc融合蛋白)。 E6.如E5之方法，其中該SIRPαFc融合蛋白包括SIRPα多肽，該SIRPα多肽包括SEQ ID NO:1之胺基酸序列。 E7.如E5至E6中任一項之方法，其中該SIRPαFc融合蛋白包括SIRPα多肽，該SIRPα多肽包括SEQ ID NO:2之胺基酸序列。 E8.如E5至E7中任一項之方法，其中該SIRPαFc融合蛋白包括SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7之胺基酸序列。 E9.如E5至E8中任一項之方法，其中該SIRPαFc融合蛋白包括SIRPα多肽，該SIRPα多肽包括SEQ ID NO:1之胺基酸序列或與SEQ ID NO:1之序列相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代之其變體。 E10.如E1至E9中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包括結合CD3之第一抗原結合位點及結合BCMA之第二抗原結合位點，其中該第一抗原結合位點包括VH及VL，其中該第二抗原結合位點包括VH及VL，且其中具有以下特徵中之一或兩者： a)該第一抗原結合位點VH包括SEQ ID NO:18、33及34中之一或多者之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO:19及35中之一或多者之HCDR2及SEQ ID NO:20之HCDR3；且該第一抗原結合位點VL包括SEQ ID NO:21之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO:22之LCDR2及SEQ ID NO:23之LCDR3；及 b)該第二抗原結合位點VH包括SEQ ID NO:10、30及31中之一或多者之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO:11及32中之一或多者之HCDR2及SEQ ID NO:12之HCDR3；且該第二抗原結合位點VL包括SEQ ID NO:13之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO:14之LCDR2及SEQ ID NO:15之LCDR3。 E11.如E10之方法，其中該第一抗原結合位點VH包括與SEQ ID NO:24之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列，該第一抗原結合位點VL包括與SEQ ID NO:25之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列，該第二抗原結合位點VH包括與SEQ ID NO:16之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列，且該第二抗原結合位點VL包括與SEQ ID NO:17之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。 E12.如E1至E11中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包括含有SEQ ID NO:26之序列之多肽、含有SEQ ID NO:27之序列之多肽、含有SEQ ID NO:28之序列之多肽及含有SEQ ID NO:29之序列之多肽。 E13.如E1至E12中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗。 E14.如E1或附屬於E1之E10至E13中任一項之方法，其中該CD47阻斷劑係抗CD47或抗SIRPα抗體。 E15.如E1至E14中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中在該第一週期之第1、8、15及22天QW投與該CD47阻斷劑。 E16.如E1至E15中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在i)該第一週期之第1、8、15及22天QW、ii)該第一週期之第2、8、15及22天QW或iii)該第一週期之第2及15天Q2W投與。 E17.如E1至E16中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在該第一週期之第1、8、15及22天QW投與，且該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在i)該第一週期之第1、8、15及22天QW、ii)該第一週期之第2、8、15及22天QW或iii)該第一週期之第2及15天Q2W投與。 E18.如E1至E17中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中在第一至第六週期之第1、8、15及22天QW且在第七週期之第1及15天Q2W投與該CD47阻斷劑。 E19.如E1至E18中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天QW，及iii)在第一週期之第2及15天Q2W且在第二至第六週期之第1及15天Q2W並在第七週期之第1及15天Q2W。 E20.如E1至E19中任一項之方法，其中具有以下特徵中之一或兩者： A)將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少6個週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在第一至第六週期之第1、8、15及22天QW投與，該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天QW，及iii)在第一週期之第2及15天Q2W且在第二至第六週期之第1及15天Q2W；或 B)將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在第一至第六週期之第1、8、15及22天QW投與，該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天QW，及iii)在第一週期之第2及15天Q2W且在第二至第六週期之第1及15天Q2W並在第七週期之第1及15天Q2W投與該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。 E21.如E1至E20中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在該第一週期之第1、8、15及22天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量QW投與。 E22.如E1至E21中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係以選自以下之方案投與：i)在該第一週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，ii)在該第一週期之第2、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，及iii)在該第一週期之第2及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W。 E23.如E1至E22中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在該第一週期之第1、8、15及22天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量QW投與，且該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係以選自以下之方案投與：i)在該第一週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，ii)在該第一週期之第2、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，及iii)在該第一週期之2及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W。 E24.如E15至E23中任一項之方法，其中若在至少六個週期後疾病反應展示至少部分反應(PR)或更佳且反應持續至少兩個月，則將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體中之一或兩者之劑量間隔自QW變為Q2W。 E25.如E1至E24中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中在第一至第六週期之第1、8、15及22天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量QW且在第七週期之第1及15天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量Q2W投與該CD47阻斷劑。 E26.如E1至E25中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量且在第二至第六週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，及iii)在第一週期之第2及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W且在第二至第六週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W並在第七週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W。 E27.如E1至E26中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在第一至第六週期之第1、8、15及22天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量QW且在第七週期之第1及15天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量Q2W投與，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，及iii)在第一週期之第2及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W且在第二至第六週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W並在第七週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W。 E28.如E1至E27中任一項之方法，其中在第一週期之前將該CD47阻斷劑作為單一療法投與該患者至少一個劑量。 E29.如E1至E28中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑投與該患者至少導入週期及第一週期，其中該導入週期在第一週期之前，其中該導入週期包括至少28或35天，且其中該CD47阻斷劑係在該導入週期之第1、8、15及22天作為單一療法QW投與。 E30.如E28及E29中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑作為單一療法以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量投與。 E31.如E1至E30中任一項之方法，其中在第一週期之前，向該患者投與該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之第一初始劑量及第二初始劑量。 E32.如E1至E30中任一項之方法，其中將該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者至少導入週期及第一週期，其中該導入週期在該第一週期之前，其中該導入週期包括7天，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該導入週期之第1及4天作為第一初始劑量及第二初始劑量投與。 E33.如E1至E31中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者至少導入週期及第一週期，其中該導入週期在該第一週期之前，其中該導入週期包括35天，其中該CD47阻斷劑係在該導入週期之第1、8、15及22天投與，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該導入週期之第29及32天作為第一初始劑量及第二初始劑量投與。 E34.如E31至E33中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之該第一初始劑量包括12 mg且該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之該第二初始劑量包括32 mg。 E35.如E18至E20及E24至E27中任一項之方法，另外其中在第八及額外週期之第1及15天Q2W投與該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體，直至疾病進展。 E36.如E35之方法，其中該CD47阻斷劑係以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量Q2W投與且該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第八及額外週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W投與。 E37.如E1至E36中任一項之方法，其中該CD47阻斷劑係經靜脈內投與及/或該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係經皮下投與。 E38.一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向該患者投與包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法，其中該CD47阻斷劑係包括SEQ ID NO:7之胺基酸序列之SIRPαFc融合蛋白(TTI-622 /美帕西普)，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗。 E39.如E38之方法，其中將TTI-622及埃納妥單抗投與該患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中TTI-622係在該第一週期之第1、8、15及22天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量QW投與，且埃納妥單抗係以選自以下之方案投與：i)在該第一週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，ii)在該第一週期之第2、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，及iii)在該第一週期之第2及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W。 E40.如E38或E39之方法，其中將TTI-622及埃納妥單抗投與該患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中TTI-622係在第一至第六週期之第1、8、15及22天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量QW且在第七週期之第1及15天以包括8 mg/kg或16 mg/kg之劑量Q2W投與，且其中埃納妥單抗係在該第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天以包括44 mg或76 mg之劑量QW，及iii)在第一週期之第2及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W且在第二至第六週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W並在第七週期之第1及15天以包括44 mg或76 mg之劑量Q2W。 E41.如E1至E40中任一項之方法，其中i)在將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者之日，在將該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者之前至少60分鐘將該CD47阻斷劑投與該患者，或ii)在將該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與患者之前約24小時將該CD47阻斷劑投與該患者。 E42.如E1至E41中任一項之方法，其中在該CD47阻斷劑之每一劑量之前及/或在該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之第一初始劑量、第二初始劑量及/或第一治療劑量之前，向該患者投與至少一個劑量之術前用藥。 E43.如E1至E42中任一項之方法，其中將一或多種額外治療劑投與該患者。 E44.一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向該患者投與包括抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法。 E45.如E44之方法，其中將該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及該蛋白酶體抑制劑投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一週期之第1、8、15及22天QW投與，且該蛋白酶體抑制劑係在該第一週期之第1、8及15天QW投與。 E46.如E44或E45之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係以包括44 mg或76 mg之劑量投與。 E47.如E44至E46中任一項之方法，其中該蛋白酶體抑制劑係以包括20 mg/m ²或70 mg/m ²之劑量投與。 E48.如E44至E47中任一項之方法，其進一步包括向該患者投與地塞米松。 E49.如E48之方法，其中將該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及該蛋白酶體抑制劑投與患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一週期之第1、8、15及22天QW投與，該蛋白酶體抑制劑係在該第一週期之第1、8及15天QW投與，且該地塞米松係在該第一週期之第1、8、15及22天QW投與。 E50.如E48或E49之方法，其中該地塞米松係以40 mg之劑量投與。 E51.如E44至E50中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體中之一或兩者係埃納妥單抗且該蛋白酶體抑制劑係卡非佐米。 E52.如E45至E51中任一項之方法，其中在該第一週期之前，向該患者投與該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之第一初始劑量及第二初始劑量。 E53.如E45至E52中任一項之方法，其中將該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者至少一個導入週期及第一週期，其中該導入週期在該第一週期之前，其中該導入週期包括7或14天，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該導入週期之第1及4天作為第一初始劑量及第二初始劑量投與。 E54.如E44至E53中任一項之方法，其中將一或多種額外治療劑投與該患者。 E55.如E1至E54中任一項之方法，其中該癌症係血癌或實體腫瘤癌。 E56.如E1至E55中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML)及p53突變AML、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增殖病症/贅瘤(MPDS)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、無痛性非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、小細胞濾泡性淋巴瘤、大細胞濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤、輕鏈骨髓瘤或本周氏骨髓瘤(Bence-Jones myeloma)、肉瘤、軟組織肉瘤、平滑肌肉瘤(LMS)、未分化多形性肉瘤、黏液性纖維肉瘤、去分化脂肪肉瘤、血管肉瘤或上皮樣肉瘤，視情況其中該癌症係復發性或難治性的。 E57.如E1至E56中任一項之方法，其中該癌症係復發或難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM)。 E58.如E1至E57中任一項之方法，其中該患者先前已用1至3個治療線進行治療。 E59.如E1至E58中任一項之方法，其中至少投與該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體直至疾病進展。 E60.如E1至E43中任一項之方法，其中該患者具有CD47-陽性癌細胞。 E61.一種CD47阻斷劑或抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體，其用於根據E1至E43或附屬於E1至E43中任一項之E55至E60中任一項之方法來治療患者。 E62.一種CD47阻斷劑或抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之用途，其用於製造根據E1至E43或附屬於E1至E43中任一項之E55至E60中任一項之方法來治療患者之藥劑。 E63.一種套組，其包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體中之一或兩者及用於如E1至E43中任一項之方法之說明書，且視情況進一步包括如E1至E43或附屬於E1至E43中任一項之E55至E60中任一項之方法之一或多種額外治療劑。 E64.一種抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體或蛋白酶體抑制劑，其用於根據E44至E54或附屬於E44至E54中任一項之E55至E60中任一項之方法來治療患者。 E65.一種抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體或蛋白酶體抑制劑之用途，其用於製造根據E44至E54或附屬於E44至E54中任一項之E55至E60中任一項之方法來治療患者之藥劑。 E66.一種套組，其包括抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑中之一或兩者及用於如E44至E54或附屬於E44至E54中任一項之E55至E60中任一項之方法之說明書，且視情況進一步包括如E44至E54或附屬於E44至E54中任一項之E55至E60中任一項之方法之一或多種額外治療劑。

本文所用之各部分標題僅出於組織目的，而不能解釋為以任何方式限制所述標的物。

本文所引用之全部參考文獻(包含專利申請案、專利公開案、UniProtKB登錄號)皆以引用方式併入本文中，如同每個個別參考文獻被特定地且單獨地指示為以全文引用方式併入本文中一般。

本文所闡述或提及之技術及程序已眾所周知且通常由熟習此項技術者使用習用方法採用，例如，廣泛利用之方法闡述於以下文獻中：Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F.M. Ausubel等人編輯，(2003))、系列METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames及G. R. Taylor編輯(1995)), Harlow及Lane編輯(1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL，及ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney編輯(1987))、Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait編輯，1984)、Methods in Molecular Biology, Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis，編輯，1998) Academic Press、Animal Cell Culture (R. I. Freshney編輯)， 1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather及P. E. Roberts, 1998) Plenum Press、Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths及D. G. Newell，編輯，1993-8) J. Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir及C. C. Blackwell，編輯)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller及M. P. Calos編輯，1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編輯，1994)、Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan等人編輯，1991)、Short Protocols in Molecular Biology (Wiley andSons, 1999)、Immunobiology (C. A. Janeway及P. Travers, 1997)、Antibodies (P. Finch, 1997)、Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編輯，IRL Press, 1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean編輯，Oxford University Press, 2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999))、The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra編輯，Harwood Academic Publishers, 1995)；及其更新版本。

定義除非本文中另有定義，否則結合本發明使用之科學及技術術語應具有熟習此項技術者通常所理解之含義。

如本文中所使用，除非另外指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包含複數個提及物。例如，「一」種抗體包含一或多種抗體。

若本發明之態樣或實施例係就Markush組或替代物之其他分組而言闡述，則本發明不僅涵蓋整體列舉之整個組，且亦涵蓋個別組之每一成員及主要組之所有可能亞組以及不存在一或多個組成員之主要組。本發明亦構想明確排除所主張本發明中之任何組成員中之一或多者。

術語「例如」 (「e.g」或「for example」)之後之任一實例並不意欲具有排他性或限制性。

如本文所用，當用於修飾以數值定義之參數(例如SIRPαFc融合蛋白之劑量)時，術語「約」意指該參數可在該參數之規定數值以下或以上變化最多10%。例如，約5 mg之劑量意指5% ± 10%，即其可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。

術語「一致性」或「與……一致」係指聚合分子之間之總相關性，例如核酸分子(例如DNA分子或RNA分子)之間或多肽分子之間之相關性。「一致性」衡量兩個或更多個序列之間一致匹配之百分比，其中空位比對係藉由電腦程式之特定數學模型(例如演算法)來解決，其在業內係熟知的。

術語「治療」(「treating」、「treat」或「treatment」)係指任一類型之治療，例如諸如緩解、減輕患者之疾病、病症或病狀或與疾病相關之任一組織損傷或減緩其進展。在一些實施例中，疾病、病症或病狀係癌症。

術語「治療有效量」係指活性成份在組織、系統、動物、個體或人類中誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之生物或醫學反應之量，該生物或醫學反應可包含以下各項中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理學或症狀學之個體之疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如抑制正在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體之疾病、病狀或病症(即阻止或減緩病理學或症狀學之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如改善正在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體之疾病、病狀或病症(即逆轉該病理學或症狀學)。

術語「CD47 ⁺」 (或CD47+)用於提及SIRPα融合蛋白或其他CD47結合劑靶向結合之細胞表型。可使用CD47抗體作為親和性配體藉由流式細胞術鑑別CD47 ⁺細胞。經適當標記之CD47抗體可在商業上用於此用途(例如純系B6H12之抗體產物可自Santa Cruz Biotechnology獲得)。檢驗CD47表型之細胞可包含標準腫瘤活檢試樣，尤其包含取自懷疑攜帶內源性CD47 ⁺癌細胞之個體之血樣。作為SIRPα融合蛋白療法之靶尤其令人關注之CD47疾病細胞係彼等「過表現」 CD47之細胞。該等CD47 ⁺細胞通常係疾病細胞，且在其表面上以超過給定類型細胞之正常CD47密度之密度呈現CD47。CD47過表現將在不同細胞類型中有所變化，但在本文中意欲係指大於在具有該細胞類型之正常CD47表型之對應細胞上可量測之含量的任一CD47含量，如藉由如在本文中例示之流式細胞術或藉由免疫染色或藉由基因表現分析或諸如此類所測定。

「抗體」係指能夠經由位於免疫球蛋白分子之可變區中之至少一個抗原結合位點特異性結合至靶(例如多肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質等)之免疫球蛋白分子。如本文所用，術語「抗體」可涵蓋任一類型之抗體(例如單特異性、雙特異性)，並包含保留與給定抗原之結合能力之完整抗體之一部分(例如「抗原結合片段」)及包括抗原結合位點之免疫球蛋白分子之任一其他經修飾構形。例示性抗體包括i)輕鏈、重鏈或二者之可變區及ii)包括三個連續免疫球蛋白結構域(CH1、CH2及CH3)之重鏈及包括單一免疫球蛋白結構域(CL)之輕鏈之恆定區。「雙特異性抗體」係指對至少兩種不同表位具有結合特異性之分子。在一些實施例中，雙特異性抗體可同時結合兩種不同抗原。在其他實施例中，兩種不同表位可駐存於相同抗原上。在某些實施例中，雙特異性抗體能夠同時結合在兩種不同細胞上表現之兩種抗原。

抗體之「可變區」係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區(單獨或組合)。如業內所知，重鏈及輕鏈之可變區各自由四個由三個互補決定區(CDR，亦稱作超變區)連接之框架區(FR)組成，並有助於抗體之抗原結合位點之形成。若期望標的可變區之變體、尤其係在CDR區外(即在框架區中)之胺基酸殘基取代，則可藉由比較標的可變區與含有與標的可變區屬同一規範種類之CDR1及CDR2序列之其他抗體之可變區來鑑別適當胺基酸取代、較佳地保守胺基酸取代(Chothia及Lesk, J Mol Biol 196(4):901-917, 1987)。

宿主細胞產生之抗體可經歷重鏈C末端之一或多個、尤其一或兩個胺基酸之轉譯後裂解。因此，宿主細胞藉由表現編碼全長重鏈之特定核酸分子產生之抗體可包含全長重鏈，或其可包含全長重鏈之經裂解變體。此尤其可係重鏈之最後兩個C末端胺基酸為甘胺酸(G446)及離胺酸(K447，根據Kabat EU索引編號)之情形。因此，可存在或可不存在本文所提供之抗體或SIRPαFc區之C末端離胺酸或C末端甘胺酸及離胺酸。

埃納妥單抗係BCMA x CD3雙特異性抗體。埃納妥單抗闡述於例如美國專利第9,969,809號中，該專利以引用方式併入本文中。埃納妥單抗之所選序列展示於本文表1中。埃納妥單抗亦稱作PF-06863135且該等術語在本文中可互換使用。

CD47 阻斷劑本文所提供之投藥方案及方法包含CD47阻斷劑。如本文所用，CD47阻斷劑可係當CD47與巨噬球呈現之SIRPα相互作用時幹擾及抑制或阻斷信號傳遞之任一分子。

在一些實施例中，人類SIRPα之CD47結合形式係用於本文所提供之方案及方法之CD47阻斷劑。該等分子係基於人類SIRPα之細胞外區域。其包括足以賦予有效CD47結合親和性及特異性之細胞外區域之至少一個區域。缺乏膜錨定組分之SIRPα之所謂「可溶性」形式闡述於文獻中，並包含WO 2010/070047 (Novartis)、WO2013/109752 (Stanford)及WO2014/094122 (Trillium)中所提及之彼等，每一案件以全文引用方式併入本文中。

在一些實施例中，SIRPα之可溶性形式係Fc融合體。更特定而言，藥物適宜地包括呈與抗體恆定區或Fc (可結晶片段)直接或間接融合之形式之人類SIRPα蛋白。除非另有說明，否則本文所使用之術語「人類SIRPα」係指野生型、內源性、成熟形式之人類SIRPα。在人類中，SIRPα蛋白質係以兩種主要形式發現。一種形式變體1或V1形式具有如NCBI RefSeq NP_542970.1所述之胺基酸序列(殘基27-504構成成熟形式)。另一形式變體2或V2形式之差異在於13個胺基酸並具有在GenBanks中陳述為CAA71403.1之胺基酸序列(殘基30-504構成成熟形式)。該兩種形式之SIRPα構成人類中存在之約80%之SIRPα形式，且二者在本文中由術語「人類SIRPα」涵蓋。術語「人類SIRPα」亦涵蓋其對人類係內源性之次要形式，且在與CD47結合時具有觸發經由CD47之信號轉導之相同性質。本發明係關於最尤其包含人類SIRP變體2形式或V2之藥物組合。

在本文所提供之投藥方案及方法中，有用SIRPαFc融合蛋白包括位於人類SIRPα細胞外區域內之三個所謂免疫球蛋白(Ig)結構域之一。更特定而言，本發明之SIRPαFc蛋白納入人類SIRPα (106聚體)之殘基32-137，其根據當前命名法構成並定義V2形式之IgV結構域。如下文所展示，此SIRPα序列在本文中提及為SEQ ID NO:1。

EELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGA [SEQ ID NO:1]

在一些實施例中，SIRPαFc融合蛋白納入由SEQIDNO:1所定義之IgV結構域及在SIRPα序列內鄰接之額外側接殘基。由人類SIRPα之V2形式之殘基31-148代表之此形式之IgV結構域係具有如下所展示之SEQ ID NO:2之118聚體：

EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS [SEQ ID NO:2]

本發明之SIRPα融合蛋白亦可納入具有效應子功能之Fc區。Fc係指「可結晶片段」且代表主要包括重鏈恆定區之CH2及CH3結構域及鉸鏈區內組分之抗體之恆定區。適宜Fc組分包含彼等具有效應子功能之組分。「具有效應子功能」之Fc組分係具有至少一些效應子功能之Fc組分，例如對抗體依賴性細胞毒性之至少一些貢獻或固定補體之一些能力。此外，Fc將至少與Fc受體結合。該等性質可使用為此目的建立之分析來揭示。功能分析包含檢測靶細胞裂解之標準鉻釋放分析。根據此定義，作為野生型IgG1或IgG4之Fc區具有效應子功能，而人類IgG4中經突變以消除效應子功能(例如藉由納入包含Pro233、Val234、Ala235及Gly236缺失(EU)之改變系列)之Fc區可視為不具有效應子功能。在一些實施例中，Fc係基於IG1同型之人類抗體。該等抗體之Fc區對熟習此項技術者係容易鑑別的。在實施例中，該Fc區包含下鉸鏈-CH2-CH3結構域。

在特定實施例中，Fc區係基於如UniProtKB/Swiss-Prot中之P01857所述之人類IgG1之胺基酸序列(殘基104-330)，且具有下文所展示並在本文中提及為SEQ ID NO:3之胺基酸序列： DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO:3] 因此，在一些實施例中，Fc區具有IgG1恆定區之野生型或共有序列。在替代實施例中，融合蛋白中所納入之Fc區源自具有典型效應子-活性恆定區之任一IgG1抗體。此等Fc區之序列可對應於例如以下IgG1序列中之任一者之Fc區(皆引自基因庫)，例如：BAG65283 (殘基242-473)、BAC04226.1 (殘基247-478)、BAC05014.1 (殘基240-471)、CAC20454.1 (殘基99-320)、BAC05016.1 (殘基238-469)、BAC85350.1 (殘基243-474)、BAC85529.1 (殘基244-475)及BAC85429.1 (殘基238-469)。

在其他實施例中，Fc區具有野生型人類IgG4恆定區之序列。在替代實施例中，融合蛋白中所納入之Fc區源自任一IgG4抗體，該抗體具有效應活性天然存在但功效顯著小於IgG1 Fc區之恆定區。此等Fc區之序列可對應於例如以下IgG4序列中之任一者之Fc區：來自UniProtKB/Swiss-Prot之P01861 (殘基99-327)及來自基因庫之CAC20457.1 (殘基99-327)。

在一些實施例中，Fc區係基於如UniProtKB/Swiss-Prot中之P01861所述之人類IgG4之胺基酸序列(殘基99-327)，且具有下文所展示並在本文中提及為SEQIDNO:4之胺基酸序列： ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [SEQ ID NO:4] 在一些實施例中，Fc區納入一或多種改變，通常不超過約10種、例如最高1、2、3、4、5或6種此等改變，包含影響某些Fc性質之胺基酸取代。在一特定實施例中，Fc區在228位(EU編號)處納入改變，其中該位置之絲胺酸由脯胺酸取代(S ²²⁸P)，從而穩定Fc二聚體內之二硫鍵。Fc區內之其他改變可包含改變醣基化之取代，例如藉由甘胺酸或丙胺酸取代Asn ²⁹⁷；增加半衰期之改變，例如如US62777375中所教示之T ²⁵²L、T ²⁵³S及T ²⁵⁶F；及諸多其他者。尤其有用者係彼等增強Fc性質且同時在構形方面保持靜默(例如保持Fc受體結合)之改變。在另一實施例中，Fc區經修飾以增加其生物半衰期。多種方式係可能的。例如，可引入以下突變中之一或多者：T252L、T254S、T256F，如U.S. Pat. No.6,277,375中所闡述。

在一特定實施例中，且在Fc組分係IgG4 Fc之情形下，Fc至少納入S ²²⁸P突變，並具有下文所述且在本文中提及為SEQ ID NO:5之胺基酸序列： ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [SEQ ID NO:5] 因此，本文所提供之方案及方法中所使用之CD47阻斷劑在一些實施例中係可用於抑制人類SIRPα及人類CD47結合、從而抑制或減少經由SIRPα-結合CD47介導之信號傳遞之SIRP融合蛋白，該融合蛋白包括人類SIRPα組分及與其融合之Fc組分，其中該SIRPα組分包括人類SIRPαV2之單IgV結構域或由其組成，且Fc組分含有具有效應功能之人類IgG Fc結構域。

在一實施例中，融合蛋白包括至少包括野生型人類SIRPα之V2形式之殘基32-137一(即SEQ ID NO:1)之SIRPα組分。在一較佳實施例中，該SIRPα組分包括人類SIRPα之V2形式之殘基31-148，即SEQ ID NO:2。在一實施例中，Fc組分係稱為P01857之人類IgG1之Fc組分，且在一特定實施例中具有納入其下鉸鏈-CH2-CH3區之胺基酸序列，即SEQ ID NO:3。在另一實施例中，該Fc組分係稱為P01861之人類IgG4之Fc組分，且在一特定實施例中具有納入其下鉸鏈-CH2-CH3區之胺基酸序列及突變S228P，即SEQ ID NO:5。

在一些實施例中，SIRPαFc融合蛋白係以分泌二聚體融合形式提供及使用，其中該融合蛋白納入具有SEQ ID NO:1及較佳地SEQ ID NO:2之SIRPα組分及與其融合之具有效應功能且具有SEQ ID NO:3之Fc區。當SIRPα組分為SEQ ID NO:2且Fc區為SEQ ID NO:3時，該融合蛋白包括如下文所展示之SEQ ID NO:6： EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO:6] SEQ ID NO:6之SIRPαFc融合蛋白亦稱作TTI-621或昂特西普(ontorpacept)。TTI-621 /昂特西普包括SEQ ID NO:6之蛋白質之二聚體。

在替代實施例中，融合蛋白之Fc組分係基於IgG4及較佳地納入S ²²⁸P突變之IgG4。在融合蛋白納入SEQ ID NO:2之較佳SIRPα IgV結構域且IgG4 Fc區為SEQ ID NO:5之情形下，融合蛋白包括如下文所展示之SEQ ID NO:7： EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [SEQ ID NO:7] SEQ ID NO:7之SIRPαFc融合蛋白亦稱作TTI-622及美帕西普。TTI-622 /美帕西普包括SEQ ID NO:7之蛋白質之二聚體。

在本文所提供之投藥方案或方法之一個實施例中，SIRPαFc融合蛋白包括作為融合蛋白之SIRPα組分之包括SEQ ID NO:2之多肽之序列。在一實施例中，SIRPαFc融合蛋白包括SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7之多肽。

如文獻中所闡述，SIRPαFc融合蛋白內所納入之SIRPα序列可係變化的。此可消除蛋白質中之醣基化位點，例如89位及其他位點處。SIRPα內其他有用之取代包含以下各項中之一或多者：L4V/I、V6I/L、A21V、V27I/L、I31T/S/F、E47V/L、K53R、E54Q、H56P/R、S66T/G、K68R、V92I、F94V/L、V63I及/或F103V。

在SIRPαFc融合蛋白中，SIRPα組分及Fc組分直接或間接融合以提供可視情況最終產生為二聚體之單鏈多肽，其中單鏈多肽經由Fc區內所形成之鏈間二硫鍵偶合。融合區之性質並不重要。融合可直接在兩種組分之間進行，其中SIRP組分構成融合體之N末端且Fc組分構成C末端。或者，融合可經由包括一或多個胺基酸之連接體間接進行，該等胺基酸係期望地遺傳編碼之胺基酸，例如二、三、四、五、六、七、八、九、十個胺基酸或介於5與100個胺基酸之間之任一胺基酸數量(例如介於5與50、5與30或5與20個胺基酸之間)。連接體可包括藉由構成限制性位點(例如BamHI、ClaI、EcoRI、HindIII、PstI、SalI及XhoI位點及諸如此類)之DNA編碼之肽。

連接體胺基酸通常及期望地具有一定撓性以容許Fc及SIRP組分採用其活性構形。容許此撓性之殘基通常係Gly、Asn及Ser，因此實質上連接體內之該等殘基(且尤其Gly及Ser)之任一組合皆有可能提供期望連接效應。在一實例中，此一連接體係基於可重複為(G4S)n (其中n為1、2、3或更大)之所謂G4S序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser [SEQ ID NO:8])，或係基於(Gly)n、(Ser)n、(Ser-Gly)n或(Gly-Ser)n及諸如此類。在另一實施例中，連接體係GTELSVRAKPS [SEQ ID NO:9]。此序列構成在C末端側接IgV結構域之SIRPα序列(應理解，當與上述IgV最小序列偶合時，此側接序列可認為係連接體或不同形式之IgV結構域)。僅需要融合區或連接體准許組分採用其活性構形，且此可藉由可用於業內之任一形式之連接體來達成。

在一些實施例中，SIRPαFc融合蛋白(例如TTI-622)可以本文所提供之方法及方案投與，劑量範圍為0.1至50 mg/kg個體體重。例如，SIRPαFc融合蛋白劑量可係1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg、21 mg/kg、22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg、25 mg/kg、26 mg/kg、27 mg/kg、28 mg/kg、29 mg/kg、30 mg/kg、31 mg/kg、32 mg/kg、33 mg/kg、34 mg/kg、35 mg/kg、36 mg/kg、37 mg/kg、38 mg/kg、39 mg/kg、40 mg/kg、41 mg/kg、42 mg/kg、43 mg/kg、44 mg/kg、45 mg/kg、46 mg/kg、47 mg/kg、48 mg/kg、49 mg/kg或50 mg/kg。SIRPαFc融合蛋白劑量亦可包含例如2-40 mg/kg、4-40 mg/kg、5-50 mg/kg、8-50 mg/kg、8-40 mg/kg、8-30 mg/kg、8-28 mg/kg 10-50 mg/kg、10-40 mg/kg、10-30 mg/kg、10-25或10-20 mg/kg。可以例如以下頻率將該等劑量之SIRPαFc融合蛋白投與至個體：每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、每四週一次(Q4W)、每月兩次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次。該等投藥頻率可係投藥週期(例如14天、21天或28天週期)之一部分。

在一些實施例中，本文所提供之SIRPαFc融合蛋白(例如TTI-622)係以「統一」 (亦稱為「固定」)劑量投與–即該劑量係根據患者之量，且劑量不取決於患者之質量。在一些實施例中，SIRPαFc融合蛋白(例如TTI-622)係以150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、2200 mg、2250 mg、2300 mg、2350 mg、2400 mg、2450 mg、2500 mg、2550 mg、2600 mg、2650 mg、2700 mg、2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg、3000 mg、3050 mg、3100 mg、3150 mg、3200 mg、3250 mg、3300 mg、3350 mg、3400 mg、3450 mg、3500 mg、3550 mg或3600 mg之固定劑量投與。固定劑量之SIRPαFc融合蛋白可以各種方案投與。在一些實施例中，每週(QW)、每2週(Q2W)、每3週(Q3W)或每4週(Q4W)向患者投與劑量。

在一些實施例中，SIRPαFc融合蛋白係以介於a) 150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150或2200 mg之較低值與b) 550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550或3600 mg之較高值之間之劑量投與，其中較低值係小於較高值之值。

再其他類型之CD47阻斷劑可用於本發明方法及組合中以代替或補充基於SIRPα之藥物。該等其他藥物尤其包含抗CD47抗體，其與CD47結合並拮抗與SIRPα之相互作用。藉由阻斷該相互作用且由於抗體之Fc區，CD47抗體之效應可類似於基於SIRPα之Fc融合藥物之效應。CD47抗體之實例闡述於文獻中，例如US2008/0107654 (Chugai)、WO2009/091601 (Stanford)、WO2013/119714 (InhibRx)、WO2016/109415 (Celgene)及WO2016/081423 (Janssen)。由於該等抗體結合紅血球，故已研發考慮到此情形之投藥方案，並闡述於WO2014/149477中。有用之抗CD47抗體之性質包含以最終抑制SIRPα信號傳導之方式與CD47結合之能力，即作為拮抗劑。在一些其他實施例中，抗SIRPα抗體亦可用作CD47阻斷劑。

在一些實施例中，該方法進一步包括在CD47阻斷劑之每一劑量前向個體投與至少一個劑量之術前用藥。術前用藥可包括乙醯胺基酚(acetaminophen) (或等效物，例如撲熱息痛(paracetamol))及/或抗組胺(例如苯海拉明(diphenhydramine) (或等效物))。在一些實施例中，苯海拉明係以25 mg之劑量經口或經靜脈內投與。在一些實施例中，在CD47阻斷劑之每一劑量前，術前用藥投藥可相同或不同。

抗 BCMA / 抗 CD 3 雙特異性抗體本文所提供之投藥方案及方法包含抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。如本文所用，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可係能同時與BCMA (例如在B細胞上)及CD3 (例如在T細胞上)結合之任一分子。抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體在本文中亦稱為「BCMA x CD3」或「BCMA」雙特異性抗體。

B細胞成熟抗原(BCMA，亦稱作TNFRSF17及CD269)係基於雙特異性抗體之免疫療法之候選者。BCMA表現在B細胞成熟為漿母細胞及漿細胞期間有所上調，但在原始B細胞、造血幹細胞或正常組織(例如心臟、肺、腎或扁桃體)上不表現。在多發性骨髓瘤中，在每個疾病階段及具有不同細胞遺傳風險之患者中鑑別出BCMA表現。此外，BCMA表現不受自體幹細胞移植(ASCT)或化學療法之治療影響。在活體內，抗BCMA雙特異性抗體已展示誘導T細胞活化、減小腫瘤負荷及延長存活。

可用於本發明組合療法中之抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之實例包含(但不限於) AMG 420 (BCMAxCD3雙特異性T細胞銜接體，BiTE®，Amgen)、AMG 701 (BCMAxCD3 BiTE®，Amgen)、CC-93269 (BCMAxCD3雙特異性抗體，Celgene)、特立妥單抗(JNJ-64007957 - Jansen)、埃納妥單抗 (BCMAxCD3雙特異性抗體，Pfizer Inc.)、TNB-383B (TeneoBio/AbbVie)、利伏賽坦單抗(linvoseltamab) (REGN5458 - BCMAxCD3雙特異性抗體，Regeneron)、阿爾努坦單抗(alnuctamab) (CC-93269 – BMS)、AFM26 (BCMAxCD16四價雙特異性抗體，Affimed GmbH)、HPN217 (BCMAxALBxCD3三特異性，Harpoon Therapeutics)。

在一些態樣中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包括第一抗原結合位點及第二抗原結合位點，其中該第一抗原結合位點特異性結合CD3，且其中該第二抗原結合位點特異性結合BCMA。

在一些態樣中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可具有WO2016/166629中所提供之任一BCMA雙特異性抗體之任一特徵或特性，該案件出於所有目的以引用方式併入本文中。.

在一些態樣中，第一抗原結合位點特異性結合CD3。例如，經由UniProtKB #P07766提供關於CD3之資訊。在一些態樣中，第一抗原結合位點包括含有SEQ ID NO:24中所展示胺基酸序列之重鏈可變區(VH)之三個CDR及/或含有SEQ ID NO:25中展示胺基酸序列之輕鏈可變區(VL)之三個CDR。在一些態樣中，該VH包括含有SEQ ID NO:18、33及34中之一或多者中所展示序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:19及35中之一或多者中所展示序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:20中所展示序列之VH CDR3，且/或VL包括含有SEQ ID NO:21中所展示序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:22中所展示序列之VL CDR2、含有SEQ ID NO:23中所展示序列之VL CDR3。在一些態樣中，該VH包括SEQ ID NO:24中所展示之序列，且/或該VL包括SEQ ID NO:25中所展示之序列。在一些態樣中，雙特異性抗體包括含有第一抗原結合位點之第一重鏈及第一輕鏈，其中該第一重鏈包括SEQ ID NO:28中所展示之胺基酸序列，且/或該第一輕鏈包括SEQ ID NO:29中所展示之胺基酸序列。

在一些態樣中，第二抗原結合位點特異性結合BCMA。例如，經由UniProtKB ID # Q02223提供關於BCMA之資訊。在一些態樣中，抗原結合位點包括含有SEQ ID NO:16中所展示胺基酸序列之重鏈可變區(VH)之三個CDR及/或含有SEQ ID NO:17中所展示胺基酸序列之輕鏈可變區(VL)之三個CDR。在一些態樣中，該VH包括含有SEQ ID NO:10、30及31中之一或多者中所展示序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:11及32中之一或多者中所展示序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:12中所展示序列之VH CDR3，且/或VL包括含有SEQ ID NO:13中所展示序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:14中所展示序列之VL CDR2、含有SEQ ID NO:15中所展示序列之VL CDR3。在一些態樣中，該VH包括SEQ ID NO:16中所展示之序列，且/或該VL包括SEQ ID NO:17中所展示之序列。在一些態樣中，雙特異性抗體包括含有第二抗原結合位點之第二重鏈及第二輕鏈，其中該第二重鏈包括SEQ ID NO:26中所展示之胺基酸序列，且/或該第二輕鏈包括SEQ ID NO:27中所展示之胺基酸序列。

在一些實施例中，第一抗原結合位點VH包括與SEQ ID NO:24之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列，第一抗原結合位點VL包括與SEQ ID NO:25之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列，第二抗原結合位點VH包括與SEQ ID NO:16之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列，且第二抗原結合位點VL包括與SEQ ID NO:17之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列。

在一些態樣中，BCMA雙特異性抗體係埃納妥單抗。埃納妥單抗係異源二聚體人類化全長雙特異性抗體，其包括一個B細胞成熟抗原(BCMA)結合臂及一個經由鉸鏈突變技術配對之分化簇(CD3)結合臂。其利用經修飾人類IgG2Da片段可結晶(Fc)區。埃納妥單抗闡述於例如美國專利第9,969,809號中，該專利出於所有目的併入本文中。埃納妥單抗之序列展示於表1中。SEQ ID NO 18-25、28、29及33-35係埃納妥單抗之CD3臂之序列，且SEQ ID NO 10-17、26、27及30-32係埃納妥單抗之BCMA臂之序列。

在一些實施例中，埃納妥單抗之劑量可選自以下各項中之一者：4 mg、8 mg、12 mg、16 mg、20 mg、24 mg、32 mg、44 mg、76 mg、116 mg及152 mg。

在一些實施例中，本文所提供之涉及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之投藥方法或方案可包含一個、兩個或更多個初始劑量。初始劑量可用於以較低劑量使免疫系統初始敏化，從而降低細胞因子釋放症候群(CRS)及免疫效應細胞相關神經毒性症候群(ICANS)之速率、持續時間及級別。在一些實施例中，第一初始劑量可為4 mg至32 mg且第二初始劑量可為12 mg至44 mg。埃納妥單抗之例示性初始劑量為12 mg之第一劑量及32 mg之第二劑量。例示性初始劑量方案係在第1天投與第一初始劑量(例如12 mg)，在第4天投與第二初始劑量(例如32 mg)，然後投與治療劑量。在一些實施例中，治療劑量(例如44 mg或76 mg)施加於第8天(即第一初始劑量後1週)。在一些實施例中，治療劑量為32 mg至76 mg。治療劑量可選自44 mg或76 mg。在一些實施例中，第一初始劑量為12 mg，第二初始劑量為32 mg且治療劑量為44 mg或76 mg。

在一些實施例中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可以本文所提供之方法及方案每週一次(Q1W或QW)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)或每四週一次(Q4W)投與。在一些實施例中，QW或Q2W投與抗體。在一些實施例中，若個體已接受至少六個月之治療且疾病反應至少展示部分反應(PR)或更佳且反應持續至少兩個月，則劑量間隔可在相同劑量值/劑量下自QW變為Q2W (例如76 mg QW至76 mg Q2W或44 mg QW至44 mg Q2W)。該等投藥頻率可係投藥週期(例如14天、21天或28天週期)之一部分。

在一些實施例中，該方法進一步包括在向個體投與抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之單初始劑量、第一初始劑量、第二初始劑量及/或第一治療劑量中之每一者前，向個體投與至少一個劑量之術前用藥。在一些實施例中，在第一及第二初始劑量及第一治療劑量前投與術前用藥。術前用藥可係乙醯胺基酚(或等效物，例如撲熱息痛)、苯海拉明(或等效物)及/或地塞米松(或等效物)。在一些實施例中，地塞米松係以每天約10 mg至約40 mg之地塞米松劑量經口或經靜脈內投與，例如20 mg。在一些實施例中，乙醯胺基酚係以650 mg之劑量投與或撲熱息痛係以500 mg之劑量投與。在一些實施例中，苯海拉明係以25 mg之劑量經口或經靜脈內投與。在一些實施例中，當個體進行雙特異性抗體之初始投藥、第一治療及隨後投藥時，術前用藥投藥可相同或不同。

抗 BCMA/ 抗 CD3 雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑組合療法本文提供含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法。在一些實施例中，抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗且蛋白酶體抑制劑係卡非佐米。在一些實施例中，含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法亦包含地塞米松。

卡非佐米係不可逆結合且同時潛在改進抗性並降低脫靶毒性可能之第二代蛋白體抑制劑。糖皮質激素(例如地塞米松)係治療新診斷及復發性/難治性環境中之多發性骨髓瘤之支柱。

卡非佐米於2012年首次在美國獲得批准，此係基於單臂多中心研究中所報導之單一療法之反應率，該研究實施於使用至少2個先前治療線、對至少1個先前治療線具有反應且對最近療法係難治性的患者。患者在週期1中每劑量接受20 mg/m ²卡非佐米且在隨後週期中接受27 mg/m ²。在第一及第二週期中，在卡非佐米劑量前投與4 mg PO或IV地塞米松。總共召募266名患者。如使用國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)準則藉由獨立審查委員會(IRC)評價所測定之客觀反應率(ORR)為23.7% (95% CI:18.7-29.4)。

多發性骨髓瘤細胞由於其異常免疫球蛋白之高周轉而高度依賴於蛋白酶體活性。卡非佐米係已在MM中顯示顯著活性之標準護理蛋白酶體抑制劑，其最初用作單一療法且最近在與參與免疫系統之藥物(包含免疫調節藥物(IMiD)及CD38靶向抗體)組合使用時活性增強。卡非佐米已顯示可激活細胞凋亡、自體吞噬並直接抑制骨髓瘤細胞增殖及存活。活體外研究已展示蛋白酶體抑制在引發抗骨髓瘤免疫反應中之潛在免疫原性作用。不欲受理論限制，假設誘導免疫原性細胞死亡之卡非佐米及誘導T細胞介導之腫瘤裂解之埃納妥單抗之組合可經由不同及互補機制增強MM細胞免疫監視之激活。

在一些實施例中，含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法可包含如實例1中所闡述之任一治療分子、劑量量及劑量頻率。

在一些實施例中，含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法可包括埃納妥單抗44 mg QW及卡非佐米70 mg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法可包括埃納妥單抗44 mg Q2W及卡非佐米70 mg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法可包括埃納妥單抗76 mg QW及卡非佐米70 mg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體及蛋白酶體抑制劑之組合療法可包括埃納妥單抗76 mg Q2W及卡非佐米70 mg/m ²QW之投藥方案。

CD47 阻斷劑及抗 BCMA/ 抗 CD3 雙特異性抗體組合療法本文提供含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法。在一些實施例中，CD47阻斷劑係SIRPα-Fc融合蛋白(例如TTI-622)且抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗。

經由腫瘤細胞上之CD47與巨噬球上之膜結合SIRPα介導之抑制性、抗吞噬之「勿吃吾」信號用於避開癌症之先天免疫監視。CD47阻斷劑(例如PF-07901801 (TTI-622) (SIRPα融合體))與其配體CD47相互作用，而Fc區與巨噬球上之Fcγ受體結合。此會阻斷CD47抗吞噬信號，從而使巨噬球活化並引起腫瘤細胞吞噬作用。在吞噬作用後，腫瘤細胞抗原由巨噬球處理並作為MHC肽複合物呈現至T細胞，從而引起T細胞活化及腫瘤細胞破壞。因此，假設經由T細胞上之CD3及MM細胞上之BCMA參與適應性免疫系統之抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體(例如埃納妥單抗)及CD47阻斷劑[例如PF-07901801 (TTI-622)]之組合可增強免疫細胞譜之參與，從而促進隨後對表現BCMA之MM細胞之裂解/殺死及控制。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包含如實例1中所闡述之任一治療分子、劑量量及劑量頻率。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗44 mg QW及PF-07901801 8 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗44 mg QW及PF-07901801 16 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗44 mg Q2W及PF-07901801 8 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗44 mg Q2W及PF-07901801 16 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗76 mg QW及PF-07901801 8 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗76 mg QW及PF-07901801 16 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗76 mg Q2W及PF-07901801 8 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

在一些實施例中，含有CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法可包括埃納妥單抗76 mg Q2W及PF-07901801 16 mg/kg/m ²QW之投藥方案。

本文所提供之SIRPαFc蛋白顯示可忽略之紅血球結合。因此，當投用本文所提供之SIRPαFc融合蛋白時，無需考慮RBC 「下降」。相對於由RBC結合之其他CD47阻斷藥，估計本發明SIRPαFc融合體可在小於結合RBC之藥物(例如CD47抗體)所需之一半劑量的劑量下即有效。另外，本文所提供之SIRPαFc融合蛋白係SIRPα介導之信號之專用拮抗劑，其在結合至CD47時顯示可忽略之CD47激動作用。因此，當確立醫學上有用之單位投藥方案時，無需考慮由該藥物誘導之任一刺激。

本文所提供之投藥方案及方法可用於治療各種癌細胞。該等癌細胞尤其包含CD47 ⁺癌細胞，包含液體(血液)及實體腫瘤。可使用本文所提供之投藥方案及方法來治療實體腫瘤以減小其大小、數量或生長速率並控制癌幹細胞之生長。該等實體腫瘤包含膀胱、腦、乳房、肺、結腸、卵巢、前列腺、肝及其他組織中之CD47 ⁺腫瘤。在一實施例中，可使用本文所提供之投藥方案及方法來抑制血液癌之生長或增殖。如本文所用，「血液癌」係指血液之癌症，且尤其包含白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。「白血病」係指血液之癌症，其中產生過多不能有效抵抗感染之白血球，由此排擠了構成血液之其他部分(例如血小板及紅血球)。應理解，白血病之病例分為急性或慢性。某些形式之白血病可為(例如)急性淋巴球性白血病(ALL)；急性髓樣白血病(AML)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；骨髓增殖病症/贅瘤(MPDS)；及骨髓發育不良症候群。「淋巴瘤」可尤其係指霍奇金氏淋巴瘤、無痛性及侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤(小細胞及大細胞)。骨髓瘤可係指多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤及輕鏈或本周氏骨髓瘤。在特定實施例中，本文所提供之投藥方案及方法可用於治療T細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤係分成皮膚及周邊TCL之淋巴樣惡性腫瘤之極異質群組，其本身分成結節或結節外類型。CTCL源自皮膚歸巢性T細胞且包括蕈樣肉芽腫病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發性皮膚T細胞淋巴組織增殖性病症及退行性大細胞淋巴瘤。TCL之共同特徵係侵襲性病程及較差療法反應，其中ALK及ALCL除外。

在一些其他實施例中，使用投藥方案及方法治療之血液癌係較佳地選自急性淋巴球性白血病、急性髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓性白血病及骨髓發育不良症候群、較佳地人類急性髓樣白血病之CD47 ⁺白血病。

在其他實施例中，使用本文所提供之投藥方案或方法治療之血液癌係選自霍奇金氏淋巴瘤、無痛性及侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(小細胞及大細胞)、多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤及輕鏈或本周氏骨髓瘤以及平滑肌肉瘤之CD47 ⁺淋巴瘤或骨髓瘤。

在一些實施例中，使用本文所提供之投藥方案或方法治療之癌症係復發性的及/或難治性的(R/R)。在一些實施例中，使用本文所提供之投藥方案或方法治療之個體已預先使用1-3個癌症治療線進行治療。

在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係晚期多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係復發或難治性多發性骨髓瘤。

在一些實施例中，癌症係三級難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，個體之多發性骨髓瘤對於以下三種類型之多發性骨髓瘤療法皆係難治性的：(1)包括蛋白酶體抑制劑之先前多發性骨髓瘤療法、(2)包括免疫調節劑之先前多發性骨髓瘤療法及(3)包括抗CD38抗體之先前多發性骨髓瘤療法。

本文所提供之CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體可經由針對蛋白質遞送所確立之任一途徑投與個體，該等途徑尤其係靜脈內、真皮內及皮下注射或輸注或藉由經口或經鼻投與。在一些實施例中，經靜脈內投與CD47阻斷劑(例如SIRPαFc融合蛋白TTI-622)。在一些實施例中，經皮下投與抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體(例如埃納妥單抗)。

在提及如本文所闡述之治療方法之實施例中，此等實施例亦進一步係用於該治療或替代地用以製造用於該治療中之藥劑之實施例。

出於所有目的以引用方式併入本文中者係2022年12月9日提出申請之美國臨時專利申請案第63/386,732號之內容。

提供用於實施本發明之特定態樣之以下實例僅係出於闡釋目的，且並不意欲以任一方式限制本發明範圍。

上述說明及以下實例詳述本發明之某些具體實施例且闡述本發明者考慮之最佳模式。然而，應瞭解，無論可能出現在文本中之上述內容如何詳盡，本發明可以許多方式實踐且本發明應根據隨附申請專利範圍及其任何等效物來解釋。

儘管已參照各種應用、方法、套組及組合物闡述了所揭示之教示內容，但應瞭解，可作出各種改變及修改，此並不背離本文之教示內容及下文所主張之揭示內容。提供以下實例以更佳地闡釋所主張之揭示內容且並不意欲限制本文所呈現教示內容之範圍。儘管已根據該等例示性實施例來闡述本發明教示內容，但熟習此項技術者將易於理解，無需過多實驗即可對該等例示性實施例作出諸多改變及修改。所有此等改變及修改皆在本發明教示內容之範圍內。

序列本文所提供之序列匯總於下表1中。表1：

SEQ ID NO:	說明	序列
1	SIRP　 V2IgV結構域(殘基32-137)	EELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGA
2	SIRP　 V2IgV結構域+側接殘基(殘基31-148)	EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
3	人類IgG1 Fc區，殘基104-330	DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
4	人類IgG4 Fc區，殘基99-327 (P01861UniProt)	ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
5	人類IgG4 Fc區，殘基99-327，具有S228P突變	ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
6	SIRPαV2IgV延伸結構域(SEQ ID NO:2) + IgG1 Fc區(SEQ ID NO:3)之融合體(TTI-621)	EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
7	SIRPαV2IgV延伸結構域(SEQ ID NO:2) +具有S228P突變之IgG4 Fc區(SEQ ID NO:5)之融合體(TTI-622)	EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
8	連接體	GGGGS
9	連接體	GTELSVRAKPS
10	抗BCMA HCDR1 延伸	GFTFSSYPMS
11	抗BCMA HCDR2 延伸	AIGGSGGSLPYADIVKG
12	抗BCMA HCDR3	YWPMDI
13	抗 BCMA LCDR1 延伸	RASQSVSSSYLA
14	抗BCMA LCDR2 延伸	DASIRAT
15	抗BCMA LCDR3	QQYQSWPLT
16	抗BCMA VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAIGGSGGSLPYADIVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWPMDIWGQGTLVTVSS
17	抗BCMA VL	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLMYDASIRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYQSWPLTFGQGTKVEIK
18	抗CD3HCDR1 延伸	GFTFSDYYMT
19	抗CD3HCDR2 延伸	FIRNRARGYTSDHNPSVKG
20	抗CD3HCDR3	DRPSYYVLDY
21	抗CD3LCDR1 延伸	KSSQSLFNVRSRKNYLA
22	抗CD3LCDR2 延伸	WASTRES
23	抗CD3LCDR3	KQSYDLFT
24	抗CD3VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSS
25	抗CD3VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLE IK
26	抗BCMA重鏈	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAIGGSGGSLPYADIVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWPMDIWGQGTLVTVSSastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkcevecpecpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvavshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpssiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltcevkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg k
27	抗BCMA輕鏈	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLMYDASIRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYQSWPLTFGQGTKVEIKrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
28	抗CD3重鏈	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkcrvrcprcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvavshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpssiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflysrltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
29	抗CD3輕鏈	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
30	抗BCMA HCDR1 Chothia	GFTFSSY
31	抗BCMA HCDR1 Kabat	SYPMS
32	抗BCMA HCDR2 Chothia	GGSGGS
33	抗CD3HCDR1 Chothia	GFTFSDY
34	抗CD3HCDR1 Kabat	DYYMT
35	抗CD3HCDR2 Chothia	RNRARGYT

實例為更佳地理解本發明，闡述以下實例。該等實例僅用於闡釋性目的且不應視為以任何方式限制本發明範圍。

實例 1 ：此係1b期、開放標記、前瞻性、多中心、非隨機化研究，其用以評估埃納妥單抗與卡非佐米+地塞米松之組合(部分1)及埃納妥單抗與PF-07901801 (TTI-622)單一療法之組合(部分2)在患有復發/難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM) (RRMM)之參與者中之安全性、效能、PK及藥物動力學。使用劑量遞增方式評估研究終點。 • 部分 1 ： 劑量遞增將評估埃納妥單抗與卡非佐米及地塞米松之組合之耐受性及安全性以確定該組合之RP2D。 • 部分 2A ： 劑量遞增將評估PF-07901801 (TTI-622)單一療法及PF-07901801 (TTI-622)與埃納妥單抗之組合之耐受性、安全性、PK、PD及初步活性。基於全部數據，選擇PF-07901801及埃納妥單抗之兩種組合劑量值進一步評估於部分2B中。 • 部分 2B ： 隨機化劑量最佳化將評估埃納妥單抗與PF-07901801 (TTI-622)之組合之耐受性、安全性、PK、PD及活性以確定該組合之RP2D。

部分 1 ： 埃納妥單抗及卡非佐米 / 地塞米松 劑量遞增設計 ：擬招募參與者之數量將取決於所評估劑量值之數量及在每一劑量值下治療之參與者之數量。在組合療法之每一劑量值下治療大約3-6個劑量限制毒性(DLT)可評估參與者，且在埃納妥單抗組合推薦2期劑量(RP2D)值下治療至少6個DLT可評估參與者。

在移向下一劑量值之前，一旦DLT可評估參與者已完成DLT觀察期[自週期0第1天(C0D1)至週期1結束]，則由劑量值評審委員會評估安全數據。

目標DLT率≤30%且藉由貝葉斯邏輯回歸模型(Bayesian Logistic Regression Model, BLRM)方式指導劑量遞增/遞減決定以推薦埃納妥單抗+卡非佐米及地塞米松之RP2D (部分1)。然而，亦評估其他可用證據(例如DLT窗口外之安全數據、臨床活性、藥物動力學(PK)及藥效動力學數據)以確定耐受性特徵及遞增決定。劑量遞增決定及RP2D將由研究者及委託者在劑量值評審會議(Dose Level Review Meeting, DLRM)上協商確定。

投藥：使用以下各項來治療部分1中之參與者： • 埃納妥單抗，44或76 mg QW，經28天週期 • 在週期1第1天(C1D1)投與20 mg/m ²IV卡非佐米，且若耐受，則可自週期1第8天(C1D8)起給予70 mg/m ²且然後在28天週期之第1、8及15天投與所有後續劑量，並在28天週期中每週一次(QW)經口(PO)或經靜脈內(IV)輸注投與40 mg地塞米松。可出於血液或其他毒性根據機構導則來修改卡非佐米投藥。一般而言，卡非佐米之劑量修改將遵循適用之產品處方資訊(例如參見Kyprolis (卡非佐米) USPI)。根據產品處方資訊，卡非佐米劑量值為70 mg、56 mg、45 mg及36 mg。

若參與者已接受治療至少6個月(6個週期)且疾病反應至少展示部分反應(PR)或更佳且反應持續至少2個月，則在相同埃納妥單抗劑量值下將劑量間隔自QW變為每2週一次(Q2W) (例如將埃納妥單抗自76 mg QW變為76 mg Q2W或自44 mg QW變為44 mg Q2W)。若劑量間隔發生改變，則各週期應保持相同時長(即28天週期)。卡非佐米+地塞米松之劑量間隔不變。

在部分1週期1之前，參與者可接受埃納妥單抗初始劑量以作為導入14天初始劑量週期[亦稱為週期0 (C0)；週期1之第1天在週期0之第14天之後]之一部分。在14天初始劑量週期中，在14天週期之數天中以遞增劑量投與埃納妥單抗。例如，可在初始劑量週期之第1、4及8天投與埃納妥單抗，更具體地，可在14天初始劑量週期之第1天以12 mg之劑量投與埃納妥單抗，在第4天投與32 mg，並在第8天投與44 mg或76 mg。

可根據以下投藥序列來投與部分1中之藥劑。首先，參與者可接受術前用藥(地塞米松)約0.5小時至4小時。接下來，輸注卡非佐米約30分鐘。接下來，在至少60分鐘後投與埃納妥單抗。

部分 2 ：埃納妥單抗及 PF-07901801 (TTI-622) 劑量遞增及最佳化設計 ：對於劑量遞增(部分2A)而言，在組合療法之每一劑量值下治療大約3-6個DLT可評估參與者。擬招募參與者之實際數量將取決於所評估劑量值之數量及在每一劑量值下治療之參與者之數量。據估計，將招募大約最多24個DLT可評估參與者並在部分2A劑量遞增中進行治療。

在部分2B中，將參與者隨機化至兩個小組中之一者中以評估PF-07901801 +埃納妥單抗組合之安全性、耐受性及抗骨髓瘤活性，從而確定用於進一步臨床研發之最佳組合劑量。對於部分2B (隨機化劑量最佳化)而言，將大約30個參與者以1:1比率隨機化至劑量值A (DLA)及劑量值B (DLB)。擬招募參與者之實際數量將取決於3-6個初始DLT可評估參與者之耐受性。據估計，將招募大約最多30個參與者並在部分2B劑量最佳化中進行治療。

評估劑量值1 (DL1)，隨後在DL1視為可耐受時評估劑量值2 (DL2)。部分2B隨機化僅始於DL2視為可耐受之後。招募至DLA及DLB之前(大約) 6個參與者計劃用於DLT評估。一旦前6個DLT可評估參與者已完成DLT觀察期[自C0D1至週期1結束]，則由劑量值評審委員會評估安全數據。若DLA及DLB皆可耐受，則將隨機化擴展至每一劑量值總共使用大約15個參與者。若DLA及DLB中之一或兩者不可耐受，則可增加其他劑量值(DL)且發佈修正方案。若DL2不可耐受，則使用最少6個DLT可評估參與者進一步評估DL1。

部分2的目標DLT率≤30%且藉由貝葉斯最佳間隔設計(Bayesian optimal interval design, BOIN)方式指導耐受性評價以推薦劑量遞增/遞減(DL1至DL2至部分2B)及劑量擴增(DLA及DLB至全部15個參與者)。根據BOIN方式對毒性率之等滲估計將指導確定埃納妥單抗+ PF-07901801 (TTI-622)之RP2D。然而，亦評估其他可用證據(例如DLT窗口外之安全數據、臨床活性、PK及藥效動力學數據)以確定耐受性特徵。劑量遞增決定及RP2D將由研究者及委託者在劑量值評審會議(DLRM)上協商確定。

投藥： 部分 2A使用以下方案中之一者來治療部分2A (劑量遞增)中之參與者： • PF-07901801 (TTI-622) (8 mg/kg或16 mg/kg)及埃納妥單抗(44 mg或76 mg)，QW，經28天週期。對於週期1-6而言，在每一週期之第1、8、15及22天投與PF-07901801及埃納妥單抗。對於週期7及後續週期而言，在每一週期之第1及15天投與PF-07901801及埃納妥單抗。 • PF-07901801 (TTI-622) (8 mg/kg或16 mg/kg)及埃納妥單抗(44 mg或76 mg)，經28天週期。對於週期1而言，在第1、8、15及22天投與PF-07901801，且在第2及15天投與埃納妥單抗。對於週期2-6而言，在第1、8、15及22天投與PF-07901801，且在每一週期之第1及15天投與埃納妥單抗。對於週期7及後續週期而言，在每一週期之第1及15天投與PF-07901801及埃納妥單抗。 • PF-07901801 (TTI-622) (8 mg/kg或16 mg/kg)及埃納妥單抗(76 mg)，QW，經28天週期。對於週期1而言，在第1、8、15及22天投與PF-07901801，且在第2、8、15及22天投與埃納妥單抗。對於週期2-6而言，在每一週期之第1、8、15及22天投與PF-07901801及埃納妥單抗。對於週期7及後續週期而言，在每一週期之第1及15天投與PF-07901801及埃納妥單抗。

在部分2A週期1之前，參與者可接受PF-07901801 (TTI-622)單一療法及埃納妥單抗初始劑量以作為導入週期[亦稱為週期0 (C0)之一部分]。例示性導入週期之時長為35天，且以單一療法形式在導入週期之第1、8、15及22天來投與PF-07901801 (例如以8 mg/kg或16 mg/kg之劑量)，且在導入週期之第29及32天投與埃納妥單抗初始劑量(例如以12 mg之第一劑量及32 mg之第二劑量)。

在導入週期期間，若基於研究者判斷在週期0期間觀察到臨床或生物化學進展之體徵/症狀，則接受PF-07901801 (TTI-622)單一療法(QW)之參與者可開始埃納妥單抗初始治療(12及32 mg)，隨後根據任一時間下之所需時間表投與44 mg或76 mg埃納妥單抗之全劑量。在週期0期間，無需根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)準則證實之進展即可開始埃納妥單抗。

若參與者已接受治療至少6個月(6週期)且疾病反應至少展示PR或更佳且反應持續至少2個月，則在相同埃納妥單抗劑量值(例如埃納妥單抗自44 mg QW變為44 mg Q2W)及相同PF-07901801 (TTI-622)劑量值下將埃納妥單抗及PF-07901801 (TTI-622)之劑量間隔自QW變為Q2W。若劑量間隔發生改變，則各週期應保持相同時長(即28天週期)。

可根據以下投藥序列來投與部分2A中之藥劑。首先，參與者可接受術前用藥(抗組胺、乙醯胺基酚)最長4小時。接下來，輸注PF-07901801 (TTI-622)約60分鐘。接下來，在至少60分鐘後投與埃納妥單抗。在此期間，參與者接受術前用藥(抗組胺、乙醯胺基酚、地塞米松)。接下來，參與者接受埃納妥單抗。

部分 2B在劑量值評審會議(DLRM)時使用選自部分2A之組合劑量值來治療部分2B (隨機化劑量最佳化)中之參與者。

在週期1第1天之前(例如分別在之前7天及之前4天)，部分2B中之參與者可分別接受12 mg及32 mg之第一及第二埃納妥單抗初始劑量。視情況，在部分2B之前，參與者可接受PF-07901801 (TTI-622)單一療法及埃納妥單抗初始劑量以作為導入週期[亦稱為週期0 (C0)]之一部分，如上文針對部分2A所闡述。視情況，在部分2B參與者之前，可接受埃納妥單抗初始劑量以作為導入週期[亦稱為週期0 (C0)]之一部分，但不接受PF-07901801 (TTI-622)。

若參與者已根據76 mg QW埃納妥單抗時間表接受治療至少6個月(6個週期)且疾病反應至少展示PR或更佳且反應持續至少2個月，則在相同埃納妥單抗劑量值(例如埃納妥單抗自76 mg QW變為76 mg Q2W)及相同PF-07901801劑量值下將埃納妥單抗及PF-07901801之劑量間隔自QW變為Q2W。若劑量間隔發生改變，則各週期應保持相同時長(即28天週期)。

另外，若參與者已根據76 mg Q2W埃納妥單抗時間表接受治療至少6個月(6個週期)且疾病反應至少展示PR或更佳且反應持續至少2個月，則在相同PF-07901801劑量值下將PF-07901801之劑量間隔自QW變為Q2W。若劑量間隔發生改變，則各週期應保持相同時長(即28天週期)。

圖2係繪示部分2A及2B之各種態樣之示意圖。

對於部分2A及部分2B而言，在投與PF-07901801 (TTI-622)及埃納妥單抗之日，在投與埃納妥單抗之前投與PF-07901801，且在開始埃納妥單抗注射之前，必須自完成PF-07901801輸注過去最少60分鐘。PF-07901801係藉由60分鐘輸注來投與。

研究人群 – 例示性納入準則• 部分1：接受至少1個但不超過3個用於多發性骨髓瘤之先前治療線(誘導療法及隨後幹細胞移植及鞏固/維持療法將視為1個治療線)。 • 部分2：接受至少3個用於多發性骨髓瘤之先前治療線，且使用至少一種IMiD、一種PI及一種抗CD38抗體難以治療。

研究人群 – 例示性排除準則• 部分1：先前使用任一抗BCMA定向療法(包含雙特異性抗體、CAR-T及ADC)進行治療 • 部分2：先前使用任一抗BCMA定向療法進行治療，其中CAR-T除外 • 部分2：先前使用CD47-SIRPα定向療法進行治療。

圖1繪示組合埃納妥單抗、卡非佐米(carfilzomib)及地塞米松(dexamethasone)之例示性投藥方案。每個週期為28天。該方案包含週期1 (C1)、週期2-6 (C2-C6)及週期7以及後續週期(C7+)。如圖1中所展示，在C1-C6之第1、8、15及22天以及C7及後續週期之第1及15天投用埃納妥單抗。每個埃納妥單抗劑量係44 mg或76 mg。在所有週期之第1、8及15天投用卡非佐米。週期1第1天之卡非佐米劑量係20 mg/m ²；所有其他天數之卡非佐米劑量係70 mg/m ²。在所有週期之第1、8、15及22天投用地塞米松。每個地塞米松劑量係40 mg。圖2繪示組合埃納妥單抗及TTI-622之例示性投藥方案之部分2A及2B之研究設計示意圖。

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Claims

一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向該患者投與包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法。
如請求項1之方法，其中該CD47阻斷劑包括人類SIRPalpha (SIRPα)之CD47結合形式。
如請求項1至2中任一項之方法，其中該CD47阻斷劑包括Fc融合蛋白，該Fc融合蛋白包括附接至抗體Fc區之人類SIRPα變體2之IgV結構域(SIRPαFc融合蛋白)。
如請求項3之方法，其中該SIRPαFc融合蛋白包括SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包括結合CD3之第一抗原結合位點及結合BCMA之第二抗原結合位點，其中該第一抗原結合位點包括VH及VL，其中該第二抗原結合位點包括VH及VL，且其中具有以下特徵中之一或兩者： a)該第一抗原結合位點VH包括SEQ ID NO:18、33及34中之一或多者之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO:19及35中之一或多者之HCDR2及SEQ ID NO:20之HCDR3；且該第一抗原結合位點VL包括SEQ ID NO:21之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO:22之LCDR2及SEQ ID NO:23之LCDR3；及 b)該第二抗原結合位點VH包括SEQ ID NO:10、30及31中之一或多者之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO:11及32中之一或多者之HCDR2及SEQ ID NO:12之HCDR3；且該第二抗原結合位點VL包括SEQ ID NO:13之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO:14之LCDR2及SEQ ID NO:15之LCDR3。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體包括含有SEQ ID NO:26之序列之多肽、含有SEQ ID NO:27之序列之多肽、含有SEQ ID NO:28之序列之多肽及含有SEQ ID NO:29之序列之多肽。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗(elranatamab)。
如請求項1至7中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中在該第一週期之第1、8、15及22天QW投與該CD47阻斷劑。
如請求項1至8中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者至少第一週期，其中每個週期為28天，其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在i)該第一週期之第1、8、15及22天QW、ii)該第一週期之第2、8、15及22天QW或iii)該第一週期之第2及15天Q2W投與。
如請求項1至9中任一項之方法，其中具有以下特徵中之一或兩者： A)將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者至少6個週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在第一至第六週期之第1、8、15及22天QW投與，該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天QW，及iii)在第一週期之第2及15天Q2W且在第二至第六週期之第1及15天Q2W；或 B)將該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體投與該患者至少7個週期，其中每個週期為28天，其中該CD47阻斷劑係在第一至第六週期之第1、8、15及22天QW投與，該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係在該第一至第六週期中以選自以下之方案投與：i)在該第一至第六週期之第1、8、15及22天QW，ii)在第一週期之第2、8、15及22天QW且在第二至第六週期之第1、8、15及22天QW，及iii)在第一週期之第2及15天Q2W且在第二至第六週期之第1及15天Q2W並在第七週期之第1及15天Q2W投與該CD47阻斷劑及該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體。
如請求項1至10中任一項之方法，其中將該CD47阻斷劑投與該患者至少導入週期及第一週期，其中該導入週期在該第一週期之前，其中該導入週期包括至少28或35天，且其中該CD47阻斷劑係在該導入週期之第1、8、15及22天作為單一療法QW投與。
如請求項1至11中任一項之方法，其中在第一週期之前，向該患者投與該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之第一初始劑量及第二初始劑量。
一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向該患者投與包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體之組合療法，其中該CD47阻斷劑係包括SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之SIRPαFc融合蛋白(TTI-622)，且其中該抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體係埃納妥單抗。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症係血癌或實體腫瘤癌。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML)及p53突變AML、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增殖病症/贅瘤(MPDS)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、無痛性非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、小細胞濾泡性淋巴瘤、大細胞濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤、輕鏈骨髓瘤或本周氏骨髓瘤(Bence-Jones myeloma)、肉瘤、軟組織肉瘤、平滑肌肉瘤(LMS)、未分化多形性肉瘤、黏液性纖維肉瘤、去分化脂肪肉瘤、血管肉瘤或上皮樣肉瘤，視情況其中該癌症係復發性或難治性的。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該癌症係復發或難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM)。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該患者先前已使用1至3個治療線進行治療。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者具有CD47陽性癌細胞。
一種CD47阻斷劑或抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體，其用於根據請求項1至18中任一項之方法來治療患者。
一種套組，其包括CD47阻斷劑及抗BCMA/抗CD3雙特異性抗體中之一或兩者及用於如請求項1至19中任一項之方法之說明書。