TW202413433A - 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 - Google Patents

Abstract

本發明提供用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體及來那度胺治療癌症諸如多發性骨髓瘤之給藥的方法。

Description

用抗　FCRH5/抗　CD3　雙特異性抗體進行治療之給藥

本發明係關於對癌症，諸如 B 細胞增殖病症之治療。更具體而言，本發明係關於使用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體及來那度胺對患有多發性骨髓瘤 (MM) 之人類患者的特異性治療。

癌症仍然為對人類健康最致命的威脅之一。在美國，癌症每年影響超過 170 萬新病患，且是僅次於心臟病的第二大死因，約佔死亡的四分之一。

特定而言血液系統癌症是癌症相關死亡的第二主要原因。血液癌症包括多發性骨髓瘤 (MM)，其為以惡性漿細胞增殖及蓄積為特徵的腫瘤。在全球範圍內，每年約有 110,000 人被診斷出患有 MM。盡管治療取得進展，但 MM 仍無法治癒，在接受自體幹細胞移植 (ASCT) 之後，標準風險骨髓瘤之估計中位存活期仍為 8 至 10 年，且高風險疾病之中位存活期仍為 2 至 3 年。盡管過去 20 年患者之存活期顯著提高，但與匹配的一般群體相比，僅 10-15% 之患者達到或超過預期存活期。

因此，需要用於 MM 及其他血液癌症的改進之治療方案。

本文 尤其提供治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法、所使用的組成物以及相關製品。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之多發性骨髓瘤 (MM) 的個體之方法，該方法包含向該個體投予 (i) 與片段可結晶受體樣 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合的雙特異性抗體及 (ii) 來那度胺。

在另一態樣中，本文提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體，該治療包含向該個體投予該雙特異性抗體及來那度胺。

在一些態樣中，個體在誘導療法後經歷部分反應 (PR) 或更好。

在一些態樣中，個體在該方法或治療開始後 100 天內經歷自體幹細胞移植 (ASCT) 及/或不存在疾病進展。

在一些態樣中，雙特異性抗體及來那度胺係作為移植後維持療法投予患者。

在一些態樣中，高風險細胞遺傳學特徵包含以下中之一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在一些態樣中，個體在 MM 之診斷時具有高風險細胞遺傳學特徵。

在一些態樣中，雙特異性抗體及來那度胺以給藥方案投予個體，該給藥方案包含：(i) 包含一個或多個給藥週期的第一階段，其中該第一階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予該雙特異性抗體；(ii) 包含一個或多個給藥週期的第二階段，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予該雙特異性抗體。

在一些態樣中，第一階段及/或第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。

在一些態樣中，該方法或治療進一步包含在第一階段之前的包含一個或多個給藥週期的預階段，其中該預階段包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體。

在一些態樣中，預階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。

在一些態樣中，預階段包含一個給藥週期 (C1)。

在一些態樣中，預階段包含在 C1 的第 1、8 及 15 天向個體投予雙特異性抗體。

在一些態樣中，對於預階段之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。

在一些態樣中，預階段包含向個體投予雙特異性抗體之第一遞增劑量 (step-up dose)。

在一些態樣中，第一遞增劑量係在 C1 的第 1 天投予個體。

在一些態樣中，目標劑量係在 C1 的第 8 天及第 15 天投予個體。

在一些態樣中，預階段包含向個體投予雙特異性抗體之第一遞增劑量及第二遞增劑量。

在一些態樣中，第一遞增劑量係在 C1 的第 1 天投予個體，且第二遞增劑量係在 C1 的第 8 天投予個體。

在一些態樣中，目標劑量係在 C1 的第 15 天投予個體。

在一些態樣中，第一遞增劑量為 3.6 mg。

在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，且第二遞增劑量為 3.6 mg。

在一些態樣中，第一階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。

在一些態樣中，第一階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。

在一些態樣中，第一階段包含在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 的第 1 及 15 天向個體投予雙特異性抗體。

在一些態樣中，對於第一階段期間之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。

在一些態樣中，第二階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。

在一些態樣中，第二階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。

在一些態樣中，第二階段包括在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 的第 1 天向個體投予雙特異性抗體。

在一些態樣中，對於第二階段期間的各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。

在一些態樣中，目標劑量為 90 mg 與 198 mg 之間，包括端值。

在一些態樣中，目標劑量為 90 mg。

在一些態樣中，目標劑量為 132 mg。

在一些態樣中，目標劑量為 160 mg。

在一些態樣中，雙特異性抗體係經靜脈內投予個體。

在一些態樣中，來那度胺係在第一階段及/或第二階段的各給藥週期之第 1 至 21 天投予個體。

在一些態樣中，來那度胺係在預階段的各給藥週期之第 1 至 21 天投予個體。

在一些態樣中，來那度胺係以約 10 mg 至約 20 mg 之劑量投予個體。

在一些態樣中，來那度胺係以約 10 mg 之劑量投予個體。

在一些態樣中，來那度胺係以約 15 mg 之劑量投予個體。

在一些態樣中，來那度胺係經口服投予個體。

在一些態樣中，該方法或治療進一步包含向個體投予皮質類固醇。

在一些態樣中，該方法或治療進一步包含在第一階段及/或第二階段期間向個體投予皮質類固醇。

在一些態樣中，皮質類固醇係在第一階段期間在第一階段的 C1 之第 1 及 15 天投予個體。

在一些態樣中，如果個體在既往劑量下經歷細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件，則在第一階段的 C2、C3、C4 及/或 C5 中投予個體皮質類固醇。

在一些態樣中，如果個體在既往劑量下經歷 CRS 事件，則在第二階段的 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 中投予個體皮質類固醇。

在一些態樣中，該方法或治療進一步包含在預階段期間向個體投予皮質類固醇。

在一些態樣中，皮質類固醇係在預階段期間在 C1 之第 1、8 及 15 天投予個體。

在一些態樣中，皮質類固醇係經靜脈內或口服投予個體。

在一些態樣中，皮質類固醇係經靜脈內投予個體。

在一些態樣中，皮質類固醇係在投予雙特異性抗體之前經靜脈內投予個體。

在一些態樣中，皮質類固醇係在投予雙特異性抗體之前約 1 小時經靜脈內投予個體

在一些態樣中，皮質類固醇為地塞米松或甲基培尼皮質醇。

在一些態樣中，皮質類固醇為地塞米松。

在一些態樣中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予個體。

在一些態樣中，甲基培尼皮質醇係以約 80 mg 之劑量投予個體。

在一些態樣中，雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含以下六個高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。

在一些態樣中，該雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。

在一些態樣中，該第一結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列。

在一些態樣中，雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。

在一些態樣中，該雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。

在一些態樣中，該第二結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO:15 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列。

在一些態樣中，該雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中：(a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。

在一些態樣中，雙特異性抗體包含無醣基化位點突變。

在一些態樣中，無醣基化位點突變降低雙特異性抗體之效應功能。

在一些態樣中，無醣基化位點突變為取代突變。

在一些態樣中，雙特異性抗體包含在 Fc 區中降低效應功能的取代突變。

在一些態樣中，雙特異性抗體為單株抗體。

在一些態樣中，雙特異性抗體為人源化抗體。

在一些態樣中，雙特異性抗體為嵌合抗體。

在一些態樣中，雙特異性抗體為結合 FcRH5 及 CD3 之抗體片段。

在一些態樣中，該抗體片段選自由 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') ₂片段所組成之群組。

在一些態樣中，雙特異性抗體為全長抗體。

在一些態樣中，雙特異性抗體為 IgG 抗體。

在一些態樣中，IgG抗體為 IgG ₁抗體。

在一些態樣中，雙特異性抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域選自：第一 CH1 (CH1 ₁ ) 域、第一 CH2 (CH2 ₁ ) 域、第一 CH3 (CH3 ₁ ) 域、第二 CH1 (CH1 ₂ ) 域、第二 CH2 (CH2 ₂ ) 域及第二 CH3 (CH3 ₂ ) 域。

在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。

在一些態樣中，CH3 ₁ 和 CH3 ₂ 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH3 ₁ 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH3 ₂ 結構域的腔窩或隆凸中。

在一些態樣中，該 CH3 ₁ 域及該 CH3 ₂ 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。

在一些態樣中，CH2 ₁ 和 CH2 ₂ 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH2 ₁ 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH2 ₂ 結構域的腔窩或隆凸中。

在一些態樣中，該 CH2 ₁ 及該 CH2 ₂ 結構域在所述隆凸與腔窩之間的界面處相接。

在一些態樣中，該抗 FcRH5 臂包含該隆凸且該抗 CD3 臂包含該腔窩。

在一些態樣中，該抗 FcRH5 臂之 CH3 域包含含有 T366W 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之隆凸，且該抗 CD3 臂之 CH3 域包含含有 T366S、L368A 及 Y407V 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之腔窩。

在一些態樣中，雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。

在一些態樣中，雙特異性抗體及來那度胺係與一種或多種額外治療劑同時投予個體。

在一些態樣中，雙特異性抗體及/或來那度胺係在投予一種或多種額外治療劑之前投予個體。

在一些態樣中，雙特異性抗體及/或來那度胺係在投予一種或多種額外治療劑之後投予個體。

在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包含有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。

在一些態樣中，個體具有 CRS 事件，且該方法進一步包含在中止用該雙特異性抗體進行之治療的同時治療該 CRS 事件之症狀。

在一些態樣中，該方法或治療進一步包含投予個體有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。

在一些態樣中，該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包含投予個體托珠單抗之一個或多個額外劑量以管理該 CRS 事件。

在一些態樣中，托珠單抗藉由靜脈內輸注投予個體。

在一些態樣中：(a) 個體體重 ≥ 30 kg，且托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予個體；或 (b) 個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予個體。

在一些態樣中，托珠單抗在投予雙特異性抗體之前 2 小時投予個體。

在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法、額外免疫調節劑 (IMiD)、CD38 定向療法或前述者之任意組合。

在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之乙醯胺酚或撲熱息痛。

在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛係以約 500 mg 與約 1000 mg 之間之劑量投予個體。

在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予個體。

在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包含有效量之苯海拉明。

在一些態樣中，苯海拉明係以約 25 mg 與約 50 mg 之間之劑量投予個體。

在一些態樣中，苯海拉明係經口服投予個體。

在另一態樣中，本文提供一種治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體之方法，該方法包含向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，其中：(i) 個體在誘導療法後經歷 PR 或更好；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在另一態樣中，本文提供用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體之頭孢他單抗，該治療包含向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，其中：(i) 個體在誘導療法後經歷 PR 或更好；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在另一態樣中，本文提供一種治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體之方法，該方法包含以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，該給藥方案包含：(i) 預階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段的各給藥週期為 28 天給藥週期；及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段的各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 天，以第一遞增劑量，以及預階段期間在 C1 之第 8 天，作為第二遞增劑量；(ii) 在預階段期間在 C1 之第 15 天，以目標劑量；(iii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 及 15 天，以目標劑量；以及 (iv) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天，以目標劑量；且其中來那度胺係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 至 21 天；(ii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 至 21 天；以及 (iii) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 至 21 天。

在另一態樣中，本文提供用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體之頭孢他單抗，該治療包含以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，該給藥方案包含：(i) 預階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段的各給藥週期為 28 天給藥週期；及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段的各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 天，以第一遞增劑量，以及預階段期間在 C1 之第 8 天，作為第二遞增劑量；(ii) 在預階段期間在 C1 之第 15 天，以目標劑量；(iii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 及 15 天，以目標劑量；以及 (iv) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天，以目標劑量；且其中來那度胺係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 至 21 天；(ii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 至 21 天；以及 (iii) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 至 21 天。

在一些態樣中：(i) 個體在誘導療法後經歷更好 PR；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在一些態樣中：(i) 頭孢他單抗之第一遞增劑量為 0.3 mg；(ii) 頭孢他單抗之第二遞增劑量為 3.6 mg；(iii) 目標劑量之頭孢他單抗為 90 mg 與 198 mg 之間，包括端值；且 (iv) 來那度胺係以 10 mg 或 15 mg 之劑量投予。

在一些態樣中，目標劑量為 90 mg。

在一些態樣中，目標劑量為 132 mg。

在一些態樣中，目標劑量為 160 mg。

序列表

本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 XML 複本創建於 2023 年 7 月 17 日，命名為 50474-302TW3_Sequence_Listing_7_17_23_.XML，且大小為 45,056 位元組。 I. 定義

如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。在本文中，涉及「約」的值或參數包括 (並描述) 指向該值或參數本身之態 樣。

應當理解，本文所述之本發明的態樣和實施例包括「包含」、「由……組成」、和「基本上由……組成」。

如本文所用，術語「FcRH5」或「片段可結晶受體樣 5」係指來自任何脊椎動物來源的任何天然 FcRH5，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 及囓齒動物 (例如，小鼠及大鼠)，除非除另有說明外，其包括「全長」未處理的 FcRH5，以及因在細胞中處理所產生之任何形式的 FcRH5。該術語亦涵蓋天然生成之 FcRH5 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。FcRH5 包括例如人類 FcRH5 蛋白 (UniProtKB/Swiss-Prot ID：Q96RD9.3)，其長度為 977 個胺基酸。

術語「抗 FcRH5 抗體」及「與 FcRH5 結合之抗體」係指能夠以足夠親和力結合 FcRH5，從而使得該抗體可用作靶向 FcRH5 之診斷劑及/或治療劑的抗體。在一個實施例中，抗 FcRH5 拮抗劑抗體與無關、非 FcRH5 蛋白質結合之程度低於該抗體與 FcRH5 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 FcRH5 結合之抗體具有之解離常數 (K _D) 為 ≤ 1 μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 6 nM、≤ 4 nM、≤ 2 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 ^-8M 或更低，例如 10 ^-8M 至 10 ^-13M，例如 10 ^-9M 至 10 ^-13M)。在某些實施例中，抗 FcRH5 抗體與 FcRH5 之表位結合，該表位在不同物種之 FcRH5 之間為保守的。

如本文所用，術語「分化簇 3」或「CD3」涉及來自任何脊椎動物來源的任何天然 CD3，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人類) 和囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)，除非另有說明，包括例如 CD3ε、CD3γ、CD3α 及 CD3β 鏈。該術語涵蓋「全長」、未處理之 CD3 (例如未處理或未修飾之 CD3ε 或 CD3γ) 以及在細胞處理中得到的任何形式的 CD3。該術語亦涵蓋天然生成之 CD3 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD3 包括例如長度為 207 個胺基酸的人類 CD3ε 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000724) 及長度為 182 個胺基酸的人類 CD3γ 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000064)。

術語「抗 CD3 抗體」及「結合至 CD3 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 CD3，從而使得該抗體可用作靶向 CD3 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體與無關、非 CD3 蛋白質結合之程度低於該抗體與 CD3 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 CD3 結合之抗體具有之解離常數 (K _D) 為 ≤ 1 μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 5 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 ^-8M 或更低，例如 10 ^-8M 至 10 ^-13M，例如 10 ^-9M 至 10 ^-13M)。在某些實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體結合至 CD3 之抗原決定基，其在不同物種之 CD3 是保守性。

出於本文之目的，「Cevostamab」，亦稱為 BFCR4350A 或 RO7187797，為一種 Fc 工程化、人源化、全長非醣基化 IgG1 κ T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)，其結合 FcRH5 及 CD3，且包含抗 FcRH5 臂，其包含 SEQ ID NO: 35 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 36 之輕鏈多肽序列，及抗 CD3 臂，其包含 SEQ ID NO: 37 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 38 之輕鏈多肽序列。Cevostamab 在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的抗 FcRH5 臂之重鏈的 366 位處包含蘇胺酸至色胺酸 (T366W) 之胺基酸取代，且在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的抗 CD3 臂之重鏈上包含三個胺基酸取代 (407 位處之酪胺酸至纈胺酸、366 位處之蘇胺酸至絲胺酸及 368 位處之白胺酸至丙胺酸) (Y407V、T366S 及 L368A)，以驅動兩個臂 (半抗體) 之異源二聚化。Cevostamab 亦包含在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的各重鏈 (N297G) 上之 297 位處之胺基酸取代 (甘胺酸取代天冬醯胺)，其產生與 Fc (Fcγ) 受體最小限度結合的非醣基化抗體，且因此阻止 Fc 效應功能。Cevostamab 亦描述於 WHO 藥物資訊 (藥物物質之國際非專利名稱)，推薦 INN ：List 84, Vol. 34, No. 3, 發佈於 2020 年（參見第 701 頁）。

本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。

「親和力」係指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合配偶體 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 對於其搭配物 Y 之親和力通常可藉由解離常數 (K _D) 來表示。可以藉由本領域已知的習知方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和性的具體的說明性和示例性方面。

「親和力成熟」抗體係指在一個或多個高度可變區 (HVR) 中具有一種或多種變化之抗體，與不具有此等變化之親代抗體相比，此類變化引起該抗體對抗原之親和力的改善。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有含有如本文中所定義的 Fc 區的重鏈之抗體。

「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括但不限於 Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') ₂、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子 (例如，scFv、ScFab) 抗原片段形成的多特異性抗體。

單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 ( 參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。單域 (single-domain) 抗體的實例包括但不限於 VHH。

「Fab」片段是藉由木瓜蛋白酶消化抗體產生的抗原結合片段，並完整的 L 鏈以及 H 鏈的可變區域 (VH) 及一個重鏈的第一恆定域 (CH1) 組成。抗體的木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的 Fab 片段。胃蛋白酶對抗體的處理產生單一大的 F(ab') ₂片段，該片段大致對應於兩個具有二價抗原結合活性並且仍能夠交聯抗原的雙硫鍵連接的 Fab 片段。Fab' 片段與 Fab 片段的不同之處在於，在 CH1 域的羧基末端具有額外的少數殘基，其包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱胺酸。Fab'-SH 是指恆定域之半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基的 Fab'。F(ab') ₂抗體片段最初作為成對 Fab' 片段產生，其具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學耦聯也是已知的。

「Fv」由緊密、非共價結合的一個重鏈可變區和一個輕鏈可變區域的二聚體組成。由這兩個結構域的折疊產生六個高度變異環 (H 和 L 鏈各 3 個環)，這些環形成用於抗原結合之胺基酸殘基，並賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使單一可變域 (或僅包含三個針對抗原的 CDR 的半個 Fv) 也具有辨識和結合抗原的能力，儘管親和力低於整個結合位點。

本文中術語「Fc 區域」用於定義免疫球蛋白重鏈之 C 端區域，包括天然序列 Fc 區域及變異 Fc 區域。儘管免疫球蛋白重鏈之 Fc 區域之邊界可能略有變化，但通常將人 IgG 重鏈之 Fc 區域定義為從 Cys226 或 Pro230 位置之胺基酸殘基延伸至其羧基端。例如，在抗體生產或純化過程中，或藉由重組工程化編碼抗體重鏈之核酸，可去除 Fc 區域之 C 端離胺酸 (根據 EU 編號系統之殘基 447)。因此，完整抗體之組成物可包含去除所有 Lys447 殘基之抗體群體、未去除 Lys447 殘基之抗體群體及具有含及不包含 Lys447 殘基之抗體混合物之抗體群體。

「功能Fc片段」具有原生序列Fc區之「效應功能」。示例性「效應功能」包括 C1q 結合；CDC；Fc 受體結合；ADCC；吞噬作用；細胞表面受體 (例如，B 細胞受體；BCR) 之下調等。此類效應功能一般需要 Fc 區與結合域 (例如，抗體可變域) 組合，且可使用例如在本文之定義中所揭示之各種測定來評定。

「天然序列 Fc 區」包含與自然界中發現的 Fc 區的胺基酸序列具有同一性的胺基酸序列。天然序列人 Fc 區包括但不限於天然序列人 IgG1 Fc 區（非 A 和 A 同種異型）；天然序列人 IgG2 Fc 區；天然序列人 IgG3 Fc 區；和天然序列人 IgG4 Fc 區，以及其天然生成之變異體。

「變異體 Fc 區」包含由於至少一種胺基酸修飾，較佳一個或多個胺基酸置換，而不同於天然序列 Fc 區的胺基酸序列。較佳地，與天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區相比，變異體 Fc 區具有至少一個胺基酸置換，例如，天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區中約一個至約十個胺基酸置換，較佳地約一個至約五個胺基酸置換。本文的變異體 Fc 區較佳地與天然序列 Fc 區和/或親本多肽的 Fc 區具有至少約 80% 的同源性，最佳地與其具有至少約 90% 的同源性，較佳地具有至少約 95% 的同源性。

如本文所用，「Fc 複合物」係指兩個 Fc 區之 CH3 域一起相互作用以形成二聚物，或如在某些態樣中，兩個 Fc 區交互作用以形成二聚物，其中在鉸鏈區及/或 CH3 域中之半胱胺酸殘基通過鍵及/或力 (例如，凡得瓦力 (Van der Waals)、疏水力、氫鍵、靜電力或二硫鍵) 交互作用。

如本文所用，「Fc 成分」涉及 Fc 區的鉸鏈區、CH2 域或 CH3 域。

「鉸鏈區」通常定義為從 IgG 的約殘基 216 延伸至 230 (EU 編號)、從 IgG 的約殘基 226 延伸至 243 (Kabat 編號) 或從 IgG 的約殘基 1 延伸至 15 (IMGT 唯一編號)。

Fc 區的「下部鉸鏈區」通常定義為緊接在鉸鏈區 C 端的殘基延伸，即，Fc 區的殘基 233 至 239 (EU 編號)。

「變異體 Fc 區」包含由於至少一種胺基酸修飾，較佳一個或多個胺基酸置換，而不同於天然序列 Fc 區的胺基酸序列。較佳地，與天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區相比，變異體 Fc 區具有至少一個胺基酸置換，例如，天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區中約一個至約十個胺基酸置換，較佳地約一個至約五個胺基酸置換。本文的變異體 Fc 區較佳地與天然序列 Fc 區和/或親本多肽的 Fc 區具有至少約 80% 的同源性，最佳地與其具有至少約 90% 的同源性，更佳地具有至少約 95% 的同源性。

「Fc 受體」或「FcR」係指與抗體之 Fc 區域結合之受體。較佳 FcR 為天然序列人 FcR。再者，較佳的 FcR 是結合 IgG 抗體 (γ 受體) 並且包括 FcγRI、FcγRII 及 FcγRIII 次類的受體者，包括這些受體的等位基因變異體及剪接形式。FcγRII 受體包括 FcγRIIA (「活化受體」) 和 FcγRIIB (「抑制受體」)，它們具有相似的胺基酸序列，其主要區別在於其胞質域。活化受體 FcγRIIA 在其胞質結構域中包含基於免疫受體酪胺酸的活化模體 (ITAM)。抑制受體 FcγRIIB 在其胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸的抑制模體 (ITIM) (參見綜述 M. Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR 綜述於：Ravetch 與 Kinet，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)；Capel 等人，Immunomethods 4:25-34 (1994)；及 de Haas 等人，J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)。本文中術語「FcR」涵蓋其他 FcR，包括將來要鑑定的那些。該術語亦包括新生兒受體 FcRn，其負責將母體 IgG 轉移至胎兒 (Guyer 等人，J. Immunol. 117:587 (1976) 及 Kim 等人，J. Immunol. 24:249 (1994))。

如本文中所提及，術語「杵和臼 (knob-into-hole)」或「KnH」技術涉及藉由將隆凸 (杵狀物) 導入一個多肽並將腔窩 (臼狀物) 在其等相互作用的界面處引入其他多肽， 在活體外或 活體內指導兩個多肽的配對在一起的技術。例如，KnH 已被導入抗體的 Fc:Fc 交互作用界面、CL：CH1 界面或 VH/VL 界面中 (例如，US2007/0178552、WO 96/027011、WO 98/050431 及 Zhu 等人 (1997) Protein Science 6:781-788)。在多特異性抗體的製造中，這對於驅動兩個不同重鏈配對在一起特別有用。例如，在其等 Fc 區中具有 KnH 的多特異性抗體可進一步包含與各 Fc 區連接的單個可變域，或進一步包含與相同、相似或不同輕鏈可變域配對的不同重鏈可變域。KnH 技術亦可用於將兩個不同的受體胞外域或包含不同目標識別序列的任何其他多肽序列配對在一起。

「骨架 (framework)」或「FR」係指除高度可變區 (hypervariable region) (HVR) 殘基之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成： FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中： FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

「CH1 區」或「CH1 域」包含從 IgG 的約殘基 118 至殘基 215 (EU 編號)、從 IgG 的約殘基 114 至 223 (Kabat 編號) 或從 IgG 的約殘基 1.4 至殘基 121 的殘基延伸 (IMGT 唯一編號) (Lefranc 等人，IMGT®, the international ImMunoGeneTics information system® 25 years on.Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43(Database issue):D413-22)。

人 IgG Fc 區的「CH2 域」通常從 IgG 的約殘基 244 延伸至約 360 (Kabat 編號)、從 IgG 的約殘基 231 延伸至約 340 (EU 編號) 或從 IgG 的約殘基 1.6 延伸至約殘基 125 (IGMT 唯一編號)。CH2 域的獨特之處在於其沒有與另一域緊密配對。而是，兩個 N-連接的分支碳水化合物鏈插入完整的天然 IgG 分子的兩個 CH2 域之間。經推測，碳水化合物可提供該域-域配對的替代物，並有助於穩定 CH2 域。Burton, Molec. Immunol. 22:161-206 (1985)。

「CH3 域」包含 Fc 區中 CH2 域的 C 端殘基延伸 (即，從 IgG 的約胺基酸殘基 361 至約胺基酸殘基 478 (Kabat 編號)、從 IgG 的約胺基酸殘基 341 至約胺基酸殘基 447 (EU 編號) 或 IgG 的約胺基酸殘基 1.4 至約胺基酸殘基 130 (IGMT 唯一編號))。

「CL 域」或「輕鏈恆定域 (constant light domain)」包含輕鏈可變結構域 (VL) 的 C 端殘基延伸。抗體的輕鏈可為卡帕 (kappa，κ) (「Cκ」) 或拉目達 (lambda，λ) (「Cλ」) 輕鏈區。Cκ 區通常從 IgG 的約殘基 108 延伸至殘基 214 (Kabat 或 EU 編號) 或從 IgG 的約殘基 1.4 延伸至殘基 126 (IMGT 唯一編號)。Cλ 殘基通常從約殘基 107a 延伸至殘基 215 (Kabat 編號) 或從約殘基 1.5 延伸至殘基 127 (IMGT 唯一編號) (Lefranc 等人，IMGT®, the international ImMunoGeneTics information system® 25 years on.Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43(Database issue):D413-22)。

基於其恆定域之胺基酸序列，來自任何脊椎動物的輕鏈 (LC) 可歸類為兩種明顯不同的類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。根據其重鏈恆定域 (CH) 之胺基酸序列，免疫球蛋白可歸類為不同的類別或同型。有五類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM，其分別具有名為 α、δ、γ、ε 和 µ 的重鏈。基於 CH 序列及功能的相對較小之差異，γ 及 α 類進一步分為子類，例如，人類表現以下子類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1 和 IgA2。

術語「嵌合」抗體是指其中重鏈及/或輕鏈的一部分源自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈的其餘部分源自不同來源或物種的抗體。

抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且該等種類中之若干種可進一步分為亞類 (同型)，例如 IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃、IgG ₄、IgA ₁及 IgA ₂。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。

「人抗體 (human antibody)」為具有胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人或人體細胞產生或自利用人抗體譜系 (antibody repertoire) 或其他人抗體編碼序列之非人來源衍生之抗體之胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。人抗體可使用本領域中已知的各種技術（包括噬菌體顯示庫）來生產。Hoogenboom 及 Winter. J. Mol. Biol.227:381,1991；Marks 等人 J. Mol. Biol.222:581,1991。可用於製備人單株抗體之方法也描述於：Cole 等人， Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R. Liss，第 77 頁 (1985)；Boerner 等人， J. Immunol.，147(1): 86-95,1991。另請參見 van Dijk 及 van de Winkel. Curr. Opin. Pharmacol.5:368-74, 2001。人類抗體可藉由向基因轉殖動物投予抗原來製備，該基因轉殖動物已經改良而產生對抗原攻擊起反應之此類抗體，但其內源性基因座已失能，例如經免疫之異種小鼠 (參見例如關於XENOMOUSE™技術之美國專利第 6,075,181 號及第 6,150,584 號)。參見，例如，Li 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA.103:3557-3562，2006 regarding human antibodies generated via a human B-cell hybridoma technology。

「人共通骨架」是代表一系列人免疫球蛋白 VL 或 VH 骨架序列中最常見的胺基酸殘基的骨架。通常，人免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。通常，序列的亞組是如 Kabat 等人在 Sequences of Proteins of Immunological Interest(第 5 版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD (1991)，第 1-3 卷) 中所述之亞組 。在一個態樣中，對於 VL，亞組是如 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 κ I。在一個態樣中，對於 VH，次群組是次群組 III，如上文 Kabat 等人。

「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 HVR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 可變域，其中所有或實質上所有 HVR (例如 CDR) 對應於非人抗體之其等，及所有或實質上所有 FR 對應對於人抗體之其等。在某些態樣中，其中人源化抗體的所有或實質上所有 FR 都對應於人類抗體的那些 FR，該人源化抗體的任何 FR 可包含來自非人類 FR 的一個或多個胺基酸殘基 (例如，FR 的一個或多個游標位殘基)。人源化抗體視情況可包含衍生自人抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體 (例如非人抗體) 之「人源化形式 (humanized form)」係指已經歷人源化之抗體。

術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)。(參見，例如，Kindt 等人， Kuby Immunology，6 ^thed.，W.H. Freeman 及 Co.，第 91 頁 (2007)。) 單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫。參見，例如，Portolano 等人， J. Immunol.150:880-887 (1993); Clarkson 等人， Nature352:624-628 (1991)。

如本文所用，術語「高度可變區 (hypervariable region)」或「HVR」是指抗體可變域的序列中高度變異的每個區域 (「互補決定區域」或「CDR」)。通常，抗體包括六個 CDR：三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 出現在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2) 及 96-101 (H3) 處的CDR (Chothia 及 Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917, 1987)； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、及 95-102 (H3)處 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版 Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda, MD (1991))；以及 (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))。

除非另有說明，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基 (例如 FR 殘基) 在本文中係根據 Kabat 等人 ( 同上文) 編號。

「單鏈 Fv」也簡稱為「sFv」或「scFv」，是包含連接到單一多肽鏈中的 VH 和 VL 抗體域的抗體片段。較佳地，scFv 多肽在 VH 及 VL 域之間進一步包含多肽連接子，其使 scFv 能夠形成用於抗原結合的所需結構。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Plückthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113 卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269 頁至第 315 頁 (1994)；亦可參見 Malmborg 等人，J. Immunol. Methods 183:7-13, 1995。

「靶向域」意指與目標抗原決定位、抗原、配體或受體特異性結合的化合物或分子的一部分。靶向域包括但不限於抗體 (例如，單株、多株、重組、人源化及嵌合抗體)、抗體片段或其部分 (例如，雙 Fab 片段、Fab 片段，F(ab') ₂、scFab、scFv 抗體、SMIP、單域抗體、雙抗體、微抗體、scFv-Fc、親合體 (affibody)、奈米抗體及抗體之 VH 及/或 VL 域)、受體、配體、適體、靶向域之肽 (例如半胱胺酸結蛋白 (cysteine knot protein，CKP)) 及具有確定的結合伴侶的其他分子。靶向域可靶向、阻斷、激動或拮抗與其結合的抗原。

如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個別抗體是相同的和/或結合相同的抗原決定位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於雜交瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他示例性方法。

術語「多特異性抗體」以最廣義使用，並特別涵蓋具有多抗原決定位特異性的抗體。在一態樣中，多特異性抗體結合兩個不同的目標 (例如，雙特異性抗體)。此類多特異性抗體包括但不限於包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL) 的抗體，其中 VH/VL 單元具有多抗原決定位特異性、具有兩個或更多個 VL 及 VH 域的抗體，各 VH/VL 單元結合不同抗原決定位、具有兩個或多個單一可變域的抗體，各單一可變域結合不同抗原決定位、全長抗體、抗體片段，例如 Fab、Fv、dsFv、scFv、雙抗體、雙特異性雙抗體及三抗體，已經共價或非共價連接的抗體片段。「多抗原決定位特異性 (polyepitopic specificity)」是指與相同或不同靶標上的兩個或更多個不同抗原決定位特異性結合的能力。「單特異性」涉及僅結合一個抗原的能力。在一態樣中，單特異性雙抗原決定位抗體結合同一目標/抗原上的兩個不同抗原決定位。在一態樣中，單特異性多抗原決定位抗體結合相同目標/抗原的多個不同抗原決定位。根據一態樣中，多特異性抗體為 IgG 抗體，其以 5 μM 至 0.001 pM、3 μM 至 0.001 pM、1 μM 至 0.001 pM、0.5 μM 至 0.001 pM 或 0.1 μM 至 0.001 pM 的親和力與各抗原決定位結合。

「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥製劑中。

「天然抗體」係指具有不同結構的天然生成之免疫球蛋白分子。例如，Ig 天然 IgG 抗體為約 150,000 道耳頓、由二條相同的輕鏈及二條相同的重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚體醣蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為變異重鏈域或重鏈可變域，接著係三個恆定域（CH1、CH2 及 CH3）。類似地，從 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為變異輕鏈域或輕鏈可變域，接著係輕鏈恆定 (CL) 域。基於其恆定域之胺基酸序列，抗體之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。

如本文所使用，術語「免疫黏附素」表明結合異源蛋白 (「黏附素」) 的結合特異性與免疫球蛋白恆定域的效用功能的分子。在結構上，免疫黏附素包含具有所需結合特異性之胺基酸序列的融合體，該胺基酸序列不同於抗體的抗原識別及結合位點 (即與抗體的恆定區相比是「異源的」)，及包含免疫球蛋白恆定域序列 (例如，IgG 的 CH2 及/或 CH3 序列)。黏附素及免疫球蛋白恆定域視情況被胺基酸間隔區分開。例示性黏附素序列包括連續之胺基酸序列，其包含與所關注蛋白結合的受體或配體的一部分。黏附素序列亦可為結合所關注蛋白質的序列，但不是受體或配體序列 (例如肽體 (peptibody) 的黏附素序列)。可藉由各種方法選擇或鑑定此類多肽序列，包括噬菌體展示技術和高通量分選方法。免疫黏附素中的免疫球蛋白恆定域序列可以獲自任何免疫球蛋白，諸如 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 亞型、IgA（包括 IgA1 和 IgA2）、IgE、IgD 或 IgM。

「化學治療劑」包括用於治療癌症的化學化合物。化學治療劑的實例包括：厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech / OSI Pharm.)；硼替佐米 (VELCADE®，Millennium Pharm.)；雙硫崙；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢子醯胺 A；卡非佐米；17-AAG (格爾德黴素)；根赤殼菌素；乳酸脫氫酶 (LDH-A)；氟司特芬 (FASLODEX®，AstraZeneca)；舒尼替尼 (SUTENT®，Pfizer/Sugen)；來曲唑 (FEMARA®，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®，Novartis)；非那沙酸酯 (VATALANIB®，Novartis)；奧沙利鉑 (ELOXATIN®，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸；雷帕黴素 (Sirolimus，RAPAMUNE®，Wyeth)；拉帕替尼 (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；羅納非單抗 (SCH 66336)；索拉非尼 (NEXAVAR®，Bayer Labs)；吉非替尼 (IRESSA®，AstraZeneca)；AG1478；烷基化劑，諸如噻替派和 CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如環丁碸、次硫丹和吡磺碸；氮丙啶，諸如 Benzodopa、卡波醌和 Uredop；乙烯亞胺和甲基三聚氰胺，包括奧曲胺、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺和三甲基三聚氰胺；番荔枝內酯 (尤其是布洛他辛和布洛他辛酮)；喜樹鹼 (包括托泊替康和伊立替康)；草苔蟲素；Callystatin；CC-1065 (包括其 Adozelesin、Carzelesin 和 Bizelesin 合成類似物)；念珠藻素 (特別是念珠藻素 1 和念珠藻素 8)；腎上腺皮質類固醇 (包括強體松和腎上腺皮質酮)；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立諾他、羅帕地他汀、丙戊酸、Mocetinostat Dolastatin；阿地白介素，Talc Duocarmycin (包括合成類似物 KW-2189 和 CB1-TM1)；Eleutherobin；水鬼蕉鹼；Sarcodictyin；Spongistatin；氮芥，諸如氯丁酸苯丙胺、氯丁草胺、Chlomaphazine、Chlorophosphamide、Estramustine、依弗醯胺、甲基二(氯乙基)胺、鹽酸甲氧氮芥、黴法蘭、新恩比興、苯芥膽固醇、潑尼莫司汀、曲洛磷胺、烏拉莫司汀；亞硝基尿素，諸如卡莫斯汀、氯脲黴素、福莫汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素 (例如，加利車黴素，尤其是加利車黴素 γ1I 和 加利車黴素 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33: 183-186)；強力黴素，包括達尼黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯佩拉黴素；以及新制癌菌素生色團及相關的色蛋白烯二炔抗生素生色團)、紫膠菌素、放線菌素 (Actinomycin)、Authromycin、Azaserine、博來黴素、放線菌素 (Cactinomycin)、Carzinophilin、Chromomycinis、放線菌素 (Dactinomycin)、道諾黴素，地托比星、6-重氮-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (阿黴素)、嗎啉代-阿黴素、氰基嗎啉代-阿黴素、2-吡咯烷-阿黴素和脫氧阿黴素、表柔比星、埃索比星、伊達比星、馬賽黴素、絲裂黴素諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、Quelamycin、羅多比星、鏈黴黑素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，諸如美蝶呤、甲胺蝶呤、蝶呤素、三甲蝶呤；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、噻蟲嘌呤、硫代鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安他濱、阿扎胞苷、6-氮雜尿嘧啶、卡莫呋、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿嘧啶；雄激素，諸如卡蘆睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺基麩醯胺酸、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑諸如葉酸；醋葡醛內酯；醛糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；Bestrabucil；比生群；Edatraxate；Defofamine；秋水仙胺；地美可辛；地嗪酮；依洛美丁；依利醋銨；埃博黴素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；Lonidainine；Maytansinoids 諸如美登素和安神黴素；米托胍腙；米托蒽醌；Mopidamnol；Nitraerine；噴司他丁；Phenamet；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙醯肼；丙卡巴肼；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；Razoxane；Rhizoxin；Sizofuran；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯 (尤其是 T-2 毒素、Verracurin A、Roridin A 和 Anguidine)；尿烷；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；胞嘧啶；阿拉伯糖苷 (Ara-C)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉烷類，例如，TAXOL (紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® (Cremophor-Free)、紫杉醇之白蛋白工程化奈米顆粒製劑 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.) 和 TAXOTERE® (多西他賽，多烯紫杉醇；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑和卡鉑；長春鹼；依托泊苷 (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱)；米托蒽醌；替尼泊苷；依達曲沙；卡培他濱 (XELODA®)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類維生素 A，諸如視黃酸；以及上述任何一者的藥學上可接受的鹽類、酸和衍生物。

化學治療劑還包括 (i) 對腫瘤具有調節或抑制激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (包括 NOLVADEX®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、Iodoxyfene、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奧那司酮和 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬)；(ii) 抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制劑，其酶調節腎上腺的雌激素生成，例如，4(5)-咪唑、胺基戊二醯亞胺、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦；Pfizer)、Formestanie、Fadrozole、RIVISOR® (伏洛唑)、FEMARA® (來曲唑；Novartis) 和 ARIMIDEX® (阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、Tripterelin、甲羥孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力馬、氟甲孕酮、所有反式維甲酸、芬太尼以及曲沙西他濱 (1,3-二氧嘧啶核苷)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是那些抑制與異常細胞增殖有關的信號路徑中的基因表現的寡核苷酸，諸如 PKC-Alpha、Ralf 和 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑 (例如，ANGIOZYME®) 和 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因治療疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 和 VAXID®；PROLEUKIN®，rIL-2；拓撲異構酶 1 抑制劑，諸如 LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；以及 (ix) 上述任何一者的醫藥上可接受之鹽類、酸和衍生物。

化學治療劑還包括抗體諸如阿崙單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech /Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗 (Bexxar，Corixia)，以及抗體藥物結合體諸如吉妥單抗 (MYLOTARG®, Wyeth)。與本發明所述之化合物相結合的具有治療潛力的其他人源化單株抗體包括：阿波珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、阿替珠單抗 (atlizumab)、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐單抗美登醇 (bivatuzumab mertansine)、坎珠單抗美登醇 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、塞妥珠單抗聚乙二醇 (certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗 (cidfusituzumab)、西地妥珠單抗 (cidtuzumab)、達利珠單抗 (daclizumab)、依庫珠單抗 (eculizumab)、依法利珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、泛維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗奧佐米星 (gemtuzumab ozogamicin)、伊珠單抗奧佐米星 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹木單抗 (ipilimumab)、伊妥木單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊珠單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾維珠單抗 (nolovizumab)、努維珠單抗 (numavizumab)、奧卡利珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬佐單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、派弗西妥珠單抗 (pecfusituzumab)、派妥珠單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、來利珠單抗 (ralivizumab)、蘭尼單抗 (ranibizumab)、來絲利維珠單抗 (reslivizumab)、來絲利珠單抗 (reslizumab)、來西維珠單抗 (resyvizumab)、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、希普利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、他珠單抗四西坦 (tacatuzumab tetraxetan)、他西珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特菲巴珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、土考妥珠單抗西莫白介素 (tucotuzumab celmoleukin)、土庫西妥珠單抗 (tucusituzumab)、恩維珠單抗 (umavizumab)、烏珠單抗 (urtoxazumab)、烏司奴單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab)、和抗介白素 12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，一種經過基因改造以識別介白素 12 p40 蛋白的專門用於人序列的全長 IgG1 λ 抗體。

化學治療劑還包括「EGFR 抑制劑」，其係指與 EGFR 結合或直接交互作用並阻止或降低其訊息轉導活性的化合物，或者稱為「EGFR 拮抗劑」。此等藥劑的實例包括抗體以及與 EGFR 結合之小分子。與 EGFR 結合之抗體的實例包括 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見，美國第 4,943,533 號專利，Mendelsohn 等人) 及其變異體，諸如嵌合 225 (C225 或西妥昔單抗；ERBUTIX®) 和重塑的人 225 (H225) (參見，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種完整的人 EGFR 靶向抗體 (Imclone)；與 II 型突變體 EGFR 結合之抗體 (美國第 5,212,290 號專利)；如美國第 5,891,996 號專利中所述之與 EGFR 結合的人源化和嵌合抗體；以及與 EGFR 結合之人抗體，諸如 ABX-EGF 或帕尼單抗 (參見 WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto 等人，Eur. J. Cancer 32A: 636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對 EGFR 的人源化 EGFR 抗體，可與 EGF 和 TGF-alpha 競爭與 EGFR 之結合 (EMD/Merck)；人 EGFR 抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；全人抗體，稱為 E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 和 E7.6.3，並在 US 6,235,883 中有所描述；MDX-447 (Medarex Inc)；以及 mAb 806 或人源化 mAb 806 (Johns 等人，J. Biol. Chem. 279(29): 30375-30384 (2004))。抗 EGFR 抗體可與細胞毒性劑結合，從而產生免疫結合物 (參見例如，EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR 拮抗劑包括小分子，諸如以下美國專利號中所述的化合物：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008 和 5,747,498，以及以下 PCT 出版物的化合物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016 和 WO99/24037。特定的小分子 EGFR 拮抗劑包括 OSI-774 (CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 (6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基) 胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉匹替尼 (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段落中所提及的 EGFR 靶向藥物；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑，例如可從 Takeda 獲得的 TAK165；CP-724,714，其為 ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑 (Pfizer 及 OSI)；優先結合 EGFR 但抑制 HER2 及 EGFR 過表達細胞二者的雙重 HER 抑制劑，例如 EKB-569 (可從 Wyeth 獲得)；拉帕替尼 (lapatinib) (GSK572016，可從 Glaxo-SmithKline 獲得)，其為口服 HER2 及 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可從 Novartis)；泛 HER 抑制劑，例如卡奈替尼 (canertinib) (CI-1033，Pharmacia)；Raf-1 抑制劑，例如抑制 Raf-1 信號傳導的反義藥劑 ISIS-5132，可從 ISIS Pharmaceuticals 獲得；非 HER 靶向的 TK 抑制劑，例如甲磺酸伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®，可從 Glaxo SmithKline 獲得)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，例如舒尼替尼 (sunitinib) (SUTENT®，可從 Pfizer 獲得)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼 (vatalanib) (PTK787/ZK222584，可從 Novartis/Schering AG 獲得)；MAPK 胞外調控激酶 I 抑制劑 CI-1040 (可從 Pharmacia 獲得)；喹唑啉類，例如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，例如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；薑黃素 (二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞醯亞胺)；含硝基噻吩部分的酪弗斯汀 (tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子 (例如與編碼 HER 的核酸結合的那些)；喹喔啉類 (美國專利號 5,804,396) ；tryphostin (美國專利號 5,804,396) ；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛 HER 抑制劑，例如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；Semaxinib (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕黴素 (rapamycin) (sirolimus，RAPAMUNE®) ；或如任何下列專利公佈中所描述：美國專利號 5,804,396；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca) 及 WO 1996/33980 (Zeneca)。

化學治療劑還包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶(metoprine)、環孢素、兩性黴素、硝基甲嘧唑乙醇、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維 A 酸(alitretinoin)、異嘌呤醇、胺磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、活 BCG、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、denileukin、右雷佐生(epoetin alfa)、阿法依泊汀(elotinib)、elotinib、非格司亭、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、干擾素 α-2a、干擾素 α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑衍生物、美司鈉(mesna)、甲氧沙林、諾龍(nandrolone)、奈拉濱、nofetumomab、奧普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米磷酸二鈉(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭、培美曲塞二鈉(palifermin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、視網酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)和唑來膦酸(zoledronic acid)及其醫藥上可接受之鹽類。

化學治療劑亦包括氫化皮質酮、醋酸氫化皮質酮、醋酸皮質酮、三甲基乙酸巰基氫化皮質酮 (tixocortol pivalate)、丙酮特安皮質醇 (triamcinolone acetonide)、乙醇特安皮質醇、莫米松 (mometasone)、安西奈德 (amcinonide)、布地奈德 (budesonide)、地松奈德 (desonide)、氟輕松 (fluocinonide)、氟輕松醋酸酯、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍 (fluocortolone)、氫化皮質酮-17-丁酸鹽、氫化皮質酮-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松 (aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯 (prednicarbate)、氯倍他松 (clobetasone)-17-丁酸鹽、氯倍他松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、三甲基乙酸氟可龍及醋酸氟潑尼定 (fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗炎肽 (ImSAID)，例如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸 (FEG) 及其 D-異構體形式 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，例如硫唑嘌呤 (azathioprine)、環孢素 (cyclosporine A)、D-青黴素、金鹽、羥氯喹 (hydroxychloroquine)、來氟米特米諾環素 (leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、腫瘤壞死因子 α (TNFα) 阻斷劑，例如依那西普 (etanercept，Enbrel)、英夫利昔單抗 (infliximab，Remicade)、阿達木單抗 (adalimumab，Humira)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，Cimzia)、高利單抗 (golimumab，Simponi)、介白素 1 (IL-1) 阻斷劑，例如阿那白滯素 (anakinra，Kineret)、T 細胞共刺激阻斷劑，例如阿巴西普 (abatacept，Orencia)、介白素 6 (IL-6) 阻斷劑，例如托珠單抗 (tocilizumab，ACTEMRA®)；介白素 13 (IL-13) 阻斷劑，例如利比克株單抗 (lebrikizumab)；干擾素 α (IFN) 阻斷劑，例如羅利珠單抗 (Rontalizumab)；β 7-整聯蛋白阻斷劑，例如 rhuMAb β 7；IgE 途徑阻斷劑，例如抗 Ml prime；分泌型同三聚 LTa3 及膜結合型異三聚 LTa1/β2 阻斷劑，諸如抗淋巴毒素 α (LTa)；放射性同位素 (例如 At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²和放射性同位素)；混雜調查性藥劑，例如硫普汀 (thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑 (L-739749, L-744832)；多酚，例如槲皮素，白藜蘆醇，白皮杉醇，沒食子酸表沒食子兒茶精，茶黃素，黃烷醇，原花青素，樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，例如氯喹；δ-9-四氫大麻酚 (屈大麻酚 (dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌 (beta-lapachone)；拉帕醇 (lapachol)；秋水仙素類；樺木酸；乙醯喜樹鹼，東莨菪亭 (scopolectin) 及 9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟 (tegafur, UFTORAL®)；貝沙羅汀 (bexarotene, TARGRETIN®)；二膦酸鹽類，例如氯膦酸鹽 (例如，BONEFOS® 或 OSTAC®)、依替膦酸鈉 (etidronate, DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸 (zoledronic acid)/唑來膦酸鹽 (ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽 (alendronate, FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate, AREDIA®)、替魯膦酸鹽 (tiludronate, SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (risedronate, ACTONEL®)；及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，例如 THERATOPE® 疫苗；哌立福辛 (perifosine)、COX-2 抑制劑 (例如，塞來昔布 (celecoxib) 或依托昔布 (etoricoxib))，蛋白體抑制劑 (例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib, R11577)；歐拉菲尼 (orafenib)、ABT510；Bcl-2 抑制劑，例如奧利默森鈉 (oblimersen sodium, GENASENSE®)、匹杉瓊 (pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，例如洛那法尼 (lonafarnib) (SCH 6636, SARASAR™)；和上述任一項的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩項或多項的組合，例如 CHOP (環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新鹼及培尼皮質醇聯合療法的縮寫) 及 FOLFOX (奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN™) 與 5-FU 及亞葉酸 (leucovorin) 組合的治療方案的縮寫)。

化學治療劑還包括具有鎮痛、退熱和抗發炎作用之非類固醇抗炎藥。NSAID 包括環氧化酶之非選擇性抑制劑。NSAID 的具體實例包括：阿斯匹林；丙酸衍生物，諸如伊布洛芬、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬 (ketoprofen)、氟白普洛芬 (flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)和萘普生 (naproxen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美洒辛、舒林酸、依托度酸 (etodolac)、雙氯芬酸 (diclofenac)；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、屈昔康 (droxicam)、氯諾昔康 (lornoxicam)和伊索昔康 (isoxicam)；芬那酸 (fenamic acid)衍生物，諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、氟芬那酸 (flufenamic acid)、托芬那酸 (tolfenamic acid)；以及 COX-2 抑制劑，諸如塞來昔布 (celecoxib)、依托考昔 (etoricoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)和伐地昔布 (valdecoxib)。NSAID 適用於緩解症狀，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、Reiter 氏症候群、急性痛風、經痛、轉移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術後疼痛、發炎症和組織損傷引起的輕度至中度疼痛、發熱、腸阻塞和腎絞痛。

如本文所使用之術語「細胞毒性劑」是指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括，但不限於放射性同位素 (例如，At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²及 Lu 之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如，胺甲喋呤 (methotrexate)、、長春花生物鹼 (vinca alkaloid) (長春新鹼 (vincristine)、長春鹼 (vinblastine)、依托泊苷 (etoposide))、多柔比星 (doxorubicin)、黴法蘭 (melphalan)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、氯芥苯丁酸 (chlorambucil)、道諾黴素 (daunorubicin) 或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，例如核酸酶；抗生素；毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素，包括其片段及/或變異體；及下文所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。

「病症」是將從治療中受益的任何疾病，包括但不限於慢性和急性病症或疾病，包括那些使哺乳動物易患所述疾病的病理性症狀。在一個態樣中，該病症為癌症，例如多發性骨髓瘤 (MM)。

術語「細胞增殖性病症」及「增殖性病症」係指與某種程度的異常細胞增殖相關之病症。在一態樣中，該細胞增殖性病症為癌症。在一態樣中，該細胞增殖性病症為腫瘤。

如本文所用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性疾病」、「增生性疾病」和「腫瘤」在本文中並不互相排斥。

術語「癌症」和「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控的細胞生長為特徵的生理狀況。癌症方面包括實體瘤癌症和非實體瘤癌症。癌症之實例包括但不限於 B 細胞增殖病症，諸如多發性骨髓瘤 (MM)，其可為複發性或難治性 MM。MM 可為例如典型 MM (例如，免疫球蛋白 G (IgG) MM、IgA MM、IgD MM、IgE MM 或 IgM MM)、輕鏈 MM (LCMM) (例如，λ 輕鏈 MM 或 κ 輕鏈 MM) 或非分泌型 MM。MM 可為新診斷的 MM (NDMM)。

MM 可具有一種或多種細胞遺傳學特徵。在一些實例中，細胞遺傳學特徵為「高風險細胞遺傳學特徵」，例如，t(4;14)、t(11;14)、t(14;16) 及/或 del(17p)，如表 1 及 Sonneveld 等人, Blood, 127(24): 2955-2962, 2016 中提供之國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 準則中所述，及/或 1q21，如 Chang 等人, Bone Marrow Transplantation, 45: 117-121, 2010 中所述，該等文獻藉由引用以其整體併入本文。在一些實例中，高風險細胞遺傳學特徵包括以下中之一項或多項：(i) 易位事件：t(4;14), t(14;16) (IMWG 準則)；缺失 (del) (17p) (IMWG 準則)；或染色體 1q 中之增益。可檢測細胞發生特徵，例如，使用螢光原位雜交 (FISH)。 表 1.  MM 之細胞發生特徵

主要遺傳事件	次要遺傳事件
IgH 易位	基因	缺失	基因
t(4;14)	FGFR3/ MMSET	1p	CDKN2C 、 FAF1 、 FAM46C
t(6;14)	CCND3	6q
t(11;14)	CCND1	8p
t(14;16)	MAF	13	RB1 、 DIS3
t(14;20)	MAFB	11q	BIRC2/BIRC3
		14q	TRAF3
		16q	WWOX 、 CYLD
		17p	TP53
超二倍體	提高
染色體 3、5、7、9、11、15、19、21 之三染色體		1q	CKS1B 、 ANP32E

術語「B 細胞增殖病症」或「B 細胞惡性病變」係指與某種程度之異常 B 細胞增殖相關之疾病，且包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及骨髓化生不良症候群。在一個實施例中，B 細胞增殖病症為淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)，包括例如彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) (例如，複發性或難治性 DLBCL)。在另一實施例中，B 細胞增生性失調為白血病，例如慢性淋巴球性白血病 (CLL)。癌症之其他具體實例亦包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴性白血病 (CLL)、邊緣區淋巴瘤 (MZL)、小淋巴球白血病 (SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (LL)、瓦氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt’s lymphoma，BL)、B 細胞幼淋巴球白血病、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL、腿型、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性炎症相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯特萊曼病 (Castleman disease) 引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於低級/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫性 NHL；高級免疫母細胞 NHL；高級淋巴母細胞 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症 (PTLD)。實體腫瘤之實例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer)，包括胃腸道癌及胃腸道間質癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌 (kidney/renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、以及與母斑病 (phakomatoses) 相關之異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群 (Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，適合用本文所揭示之抗體治療之癌症包括乳癌、大腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌及間皮瘤。

術語「FcRH5 陽性癌症」指代包含在其表面表現 FcRH5 的細胞的癌症。出於確定細胞是否在表面上表現 FcRH5 之目的，認為 FcRH5 mRNA 表現與細胞表面上之 FcRH5 表現相關。在一些實施例中，FcRH5 mRNA 之表現係藉由選自原位雜交及 RT-PCR (包括定量 RT-PCR) 的方法確定。替代性地，FcRH5 在細胞表面上之表現可例如在諸如免疫組織化學、FACS 等方法中使用對 FcRH5 的抗體來確定。在一些實施例中，FcRH5 為 FcRH5a、FcRH5b、FcRH5c、UniProt 標識符 Q96RD9-2 及/或 FcRH5d 中之一者或多者。在一些實施例中，FcRH5 為 FcRH5c。例如，FcRH5 陽性癌症可為 FcRH5 陽性 MM。

「效用功能 (effector function)」，係指歸因於抗體的 Fc 區域的那些生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效用功能的實例包括：C1q 結合和補體依賴性細胞毒性 (CDC)；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體 (例如 B 細胞受體) 的下調；以及 B 細胞活化。

「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」涉及在補體存在下目標細胞的裂解。典型補體途徑的活化是藉由將補體系統的第一個組分 (C1q) 結合至與其相關抗原結合的抗體 (適當的次類別)而開始的。為了評定補體活化，可進行 CDC 測定， 例如描述於 Gazzano-Santoro 等人，J. Immunol. Methods 202:163 (1996)。

「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性」或「ADCC」係指細胞毒性的一種形式，其中分泌的 Ig 與結合到某些細胞毒性細胞 (例如，自然殺手 (NK) 細胞、嗜中性球及巨噬細胞) 上的 Fc 受體 (FcR) 上，使此等細胞毒性效應細胞能與帶有抗原的標靶細胞特異性結合，並隨後用細胞毒素殺傷目標細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞對於這種殺傷是絕對必需的。介導 ADCC 的主要細胞 NK 細胞僅表現 FcγRIII，而單核球表現 FcγRI、FcγRII、及 FcγRIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet. Annu. Rev. Immunol.9:457-92, 1991 的論文之第 464 頁的表 3 中。為了評估所關注分子的 ADCC 活性，可進行 活體外ADCC 測定，例如美國專利號 5,500,362 或 5,821,337 中所述。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。替代性地或另外地，可在例如以下文獻中揭示的動物模型中在活體內評定所關注分子之 ADCC 活性：Clynes 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA.95:652-656, 1998。

如本文所使用，「複合物」或「複合的」涉及兩個或多個分子不是經由肽鍵的鍵及/或力 ( 例如，凡得瓦力、疏水力、親水力) 相互作用的締合。在一態樣中，複合物是異源多聚體。應理解，如本文所使用，術語「蛋白質複合物」或「多肽複合物」包括具有與蛋白質複合物中之蛋白質結合的非蛋白質實體的複合物 ( 例如，包括，但不限於，例如毒素或檢測劑的化學分子)。

如本文所使用，病症或疾病的「延遲進展」意旨延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病或病症 (例如細胞增殖性病症，例如癌症) 的發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或受試者之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該受試者不發展該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如癌轉移發展。

化合物，例如，本文所揭示之抗 FcRH5/抗 CD3 T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)、來那度胺或其組成物 (例如，醫藥組成物) (例如，包括本文所揭示之抗 FcRH5/抗 CD3 TDB 及/或來那度胺的醫藥組成物) 之「有效量」，至少為實現所期望之治療或預防結果，諸如特定病症 (例如，細胞增生性病症，例如，癌症，例如，MM，例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM) 的可測量之改善或預防所需的最小量。本文中之有效量可根據諸如以下因素而變化：患者之疾病病況、年齡、性別及體重，以及抗體引發個體發生所需反應之能力。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。對於預防性使用，有益或期望的結果諸如：消除或降低風險、減輕嚴重程度或延遲疾病發作，包括疾病的生化、組織學及/或行為症狀、其併發症以及疾病發展過程中出現的中間病理表型。對於治療用途而言，有益或所需結果包括諸如以下之臨床結果：減少由疾病引起之一種或多種症狀、提高患病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量、增強另一藥劑之作用（諸如經由靶向）、延緩疾病進展及/或延長存活期。就癌症或腫瘤而言，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或在理想情況下終止) 癌細胞浸潤入週邊器官中；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或在理想情況下終止) 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與該疾患相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投予中投予。出於本發明的目的，藥物、化合物或藥物組成物的有效量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床背景中理解，藥物、化合物或藥物組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組成物聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑之上下文中可慮及「有效量」，且若單個藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可實現或已實現所需結果，則該單個藥劑可視為以有效量給出。

如本文所用，「整體存活」或「OS」係指在特定持續時間後組中可能存活之個體的百分比。

如本文所用，「客觀反應率」 (ORR) 係指使用國際骨髓瘤工作組反應準則 (表 8) 確定的嚴格完全反應 (sCR)、完全反應 (CR)、極好部分反應 (VGPR) 及部分反應 (PR) 率之總和。

術語「抗原決定基」涉及抗體結合的抗原分子上的特定位點。在一些態樣中，抗體結合的抗原分子上的特定位點藉由羥基自由基足跡分析確定。在一些態樣中，藉由結晶學確定抗體結合的抗原分子上的特定位點。

當用於本文時，「生長抑制劑」涉及在 活體外或 活體內抑制細胞生長的化合物或組成物。在一態樣中，生長抑製劑是生長抑制抗體，其防止或減少表現該抗體所結合之抗原的細胞的增殖。在另一態樣中，生長抑製劑可為一種顯著降低 S 期細胞百分比的抑製劑。生長抑製劑的方面包括阻斷細胞週期進程 (在 S 期以外的地方) 的藥劑，例如誘導 G1 停滯及 M 期停滯的藥劑。典型 M 期阻滯劑包括長春花 (vincas) (長春新鹼和長春鹼)、紫杉烷類及拓撲異構酶II抑製劑，例如多柔比星、表柔比星 (epirubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、依托泊苷 (etoposide) 及博來黴素 (bleomycin)。阻滯 G1 的那些藥劑也會湧入 S 期阻滯中，例如 DNA 烷化劑，例如他莫昔芬 (tamoxifen)、強體松 (prednisone)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、氮芥、順鉑、甲胺蝶呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶及 ara-C，更多資訊可見於 Mendelsohn 及 Israel 編，The Molecular Basis of Cancer，第 1 章，標題為 「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」，Murakami 等人 (W.B.Saunders, Philadelphia, 1995)，例如，第 13 頁。紫杉烷類 (紫杉醇和多西紫杉醇) 都是抗癌藥，均來源於紫杉。多西紫杉醇 (TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer) 源自歐洲紫杉，是紫杉醇的半合成類似物 (TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)。紫杉醇和多西紫杉醇促進微管蛋白二聚體的微管組裝，並藉由防止解聚作用穩定微管，從而抑制細胞的有絲分裂。

「免疫結合物」為與一個或多個異源分子結合之抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。

術語「免疫調節劑」或「IMiD」係指修飾免疫系統反應或免疫系統功能的一類分子。免疫調節劑包括但不限於 PD-1 軸結合拮抗劑、沙利度胺 (α-N-鄰苯二甲醯亞胺-戊二醯亞胺) 及其類似物、OTEZLA® (阿普司特)、REVLIMID® (來那度胺) 及 POMALYST® (泊馬度胺)，以及其醫藥學上可接受之鹽或酸。

「個體」或「受試者」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些態樣中，個體或受試者為人類。在某些態樣中，個體或受試者為患者，例如，人類患者。

「單離的」蛋白質或多肽是從其自然環境的組分中分離出來的蛋白質或多肽。在一些態樣中，將蛋白質或肽純化至大於 95% 或 99% 純度，藉由 (例如) 電泳 (例如 SDS-PAGE、等電位聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 來測定。

「分離的」核酸係指已經與其天然環境的組分分離的核酸分子。分離的核酸包括通常包含核酸分子之細胞中所含之核酸分子，但是核酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。

術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其一個或多個結合配偶體的交互作用，從而消除由 PD-1 信號軸的信號傳導引起的 T 細胞功能障礙，其結果是恢復或增強 T 細胞功能（例如，增殖、細胞因子產生和/或靶細胞殺除）。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑或 PD-1 結合拮抗劑。在一個較佳的態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。

術語「PD-L1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1 及/或 B7-1) 之交互作用引起的信號轉導。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 及/或 B7-1 之結合。在一些實例中，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其一種或多種結合配偶體（諸如，PD-1 或 B7-1）之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個實例中，PD-L1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-L1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的應答)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑與 PD-L1 結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-L1 拮抗劑抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些態樣中，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗) 或 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一個具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MDX-1105。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在其他態樣中，PD-L1 結合拮抗劑可以為小分子，例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041，其在一些實例中可以口服投予。其他例示性 PD-L1 結合拮抗劑包括 AVA-004、MT-6035、VXM10、LYN192、GB7003 和 JS-003。在一特定態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。

術語「PD-1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與其一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-L1 及/或 PD-L2) 之交互作用引起的信號轉導。PD-1 (程序性死亡 1) 在本技術領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性的人 PD-1 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q15116。在一些實例中，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之結合。例如，PD-1 結合拮抗劑包括抗 PD-1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個實例中，PD-1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的應答)。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑與 PD-1 結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是抗 PD-1 抗體 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MDX-1106 (納武利尤單抗 (nivolumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MK-3475 (帕博利珠單抗 (pembrolizumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PD-L2 Fc 融合蛋白，例如，AMP-224。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MED1-0680。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PDR001 (spartalizumab)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 REGN2810 (西米普利單抗)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 BGB-108。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為普羅格利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為卡瑞利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為信迪利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為替雷利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為特瑞普利單抗。其他額外的例示性 PD-1 結合拮抗劑包括 BION-004、CB201、AUNP-012、ADG104 和 LBL-006。

術語「PD-L2 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1) 之交互作用引起的信號轉導。PD-L2 (程序性死亡配體 2) 在本領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1 配體 2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」及「PDL2」。例示性的人 PD-L2 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9BQ51。在一些實例中，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-L2 結合拮抗劑抑制 PD-L2 與 PD-1 之結合。例示性 PD-L2 結合拮抗劑包括抗 PD-L2 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體（諸如 PD-1）之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個方面，PD-L2 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號（藉由 PD‑L2 介導的信號傳導），從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙（例如，增強效應子對抗原識別的應答）。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑與 PD-L2 結合。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為免疫黏附素。在其他態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 拮抗劑抗體。

除非另有說明，否則如本文所使用之術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然蛋白質，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物（例如，人類）和囓齒動物（例如，小鼠和大鼠）。該術語涵蓋「全長」未經加工的蛋白質以及在細胞中加工產生的任何形式的蛋白質。該術語亦涵蓋天然生成之蛋白質變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。

相對於參照多肽序列所述之「胺基酸序列同一性百分比 (%)」，是指候選序列中胺基酸殘基與參照多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公開可用的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、Clustal W、Megalign (DNASTAR) 軟件或 FASTA 程式套件實現。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何算法。可替代地，可使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 生成同一性百分比值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司開發，並且其源代碼已與用戶文檔一起歸檔在位於美國華盛頓特區 20559 的美國著作權局，其已經注冊 (美國版權註冊號 TXU510087) 並在 WO 2001/007611 中有所描述。

除非另有說明，否則出於本文之目的，使用 FASTA 套件 36.3.8c 版或更高版本的 ggsearch 程式及 BLOSUM50 比較矩陣來生成胺基酸序列同一性百分比值。FASTA 程式包由以下作者開發：W. R. W. R. Pearson 及 D. J. Lipman、 (1988), “Improved Tools for Biological Sequence Analysis”, PNAS 85:2444-2448；W. R. Pearson (1996) “Effective protein sequence comparison” Meth. Enzymol. 266:227- 258；及 Pearson 等人(1997) (Genomics 46:24-36)，並可從以下網址公開存取：www.fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml 或 www.ebi.ac.uk/Tools/sss/fasta。可替代地，可使用透過 fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi 存取的公用伺服器，使用 ggsearch (global protein:protein) 程式和預設選項 (BLOSUM50; open: -10; ext: -2; Ktup = 2) 比較序列，以確保執行全局而不是局部比對。胺基酸同一性百分比提供於輸出比對標題中。

術語「醫藥調配物」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不包含對調配物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。

「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

「放射療法」意指使用定向的伽馬射線或 β 射線來誘導對細胞的充分損害，從而限制其正常功能的能力或完全破壞細胞。將理解的是，在本技術領域中將有許多方法可確定治療的劑量和持續時間。典型治療為一次投用，且典型劑量範圍為每天 10 至 200 單位 (Grays)。

如本文中所使用的「治療 (treatment)」 (及其語法變異體，諸如「治療 (treat)」或「治療 (treating)」)，係指試圖改變受治療個體之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些態樣中，本文所揭示之抗體 (例如，本文所揭示之抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 及/或來那度胺用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。

「降低或抑制」意指引起總體減少的能力，較佳為 20% 或更大、更佳為 50% 或更大、最佳為 75%、85%、90%、95% 或更大。在某些態樣中，減少或抑制可涉及經抗體 Fc 區介導的抗體效用功能，此類效用功能具體包括補體依賴性細胞毒性 (CDC)、抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及抗體-依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)。

根據本發明，術語「疫苗」涉及醫藥製劑 (醫藥組成物) 或產品，在投予該醫藥製劑或產品後誘導免疫反應，特定而言細胞免疫反應，其辨識且攻擊病原體或患病細胞諸如癌細胞。疫苗可用於預防或治療疾病。疫苗可為癌症疫苗。如本文所使用，「癌症疫苗」是一種刺激個體針對癌症產生免疫反應的組成物。癌症疫苗通常由與癌症有關的物質或細胞 (抗原) 來源所組成，其對於個體可能是自體的 (來自自身) 或同種異體的 (來自別處)，以及包含其他成分 (例如，佐劑)，以進一步刺激和增強腫瘤對抗原的免疫反應。癌症疫苗可刺激個體的免疫系統，以產生針對一種或幾種特定抗原的抗體，及/或產生殺手 T 細胞來攻擊具有那些抗原的癌細胞。

如本文所使用，「投予」意指對個體給予化合物 (例如，本發明之抗 FcRH5/抗 CD3 TDB (例如，頭孢他單抗) 或來那度胺) 之劑量的方法。在一些態樣中，在本文的方法中所使用的組成物是靜脈內投予的。例如，本文所述之方法中所用的組成物可藉由例如肌內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鼻內、玻璃體內、陰道內、直腸內、外用、腫瘤內、腹膜、皮下、結膜下、囊內、黏膜、心包內、臍內、眼內、口服、外用、局部、經吸入、經注射、經輸注、經連續輸注、經局部直接灌注浴靶細胞、經導管、經灌洗、經乳脂或脂質組成物進行投予。投予方法可以根據多種因素而變化（例如，投予之化合物或組成物以及待治療之病狀、疾病或病症的嚴重程度）。

除非另有說明，否則如本文所用，「CD38」係指在許多免疫細胞表面發現之 CD38 醣蛋白，包括 CD4+、CD8+、B 淋巴球及自然殺傷 (NK) 細胞，且包括來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如人類) 及齧齒動物 (例如小鼠及大鼠) 之任何天然 CD38。與正常淋巴球及骨髓細胞相比，CD38 在骨髓瘤細胞上之表現水平更高且更均勻。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD38 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD38。該術語亦涵蓋天然 CD38 變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。CD38 在此項技術中亦稱為分化簇 38、ADP-核糖基環化酶 1、cADPr 水解酶 1 及環狀 ADP-核糖水解酶 1。CD38 由 CD38基因編碼。例示性人類 CD38之核酸序列如 NCBI 參考序列：NM_001775.4 或 SEQ ID NO: 33 中所示。由 CD38 編碼之例示性人類 CD38蛋白之胺基酸序列如 UniProt 寄存編號 P28907 或 SEQ ID NO: 34 中所示。

術語「抗 CD38 抗體」涵蓋所有以下抗體：以足夠親和力結合 CD38，使得該抗體可用作靶向表現抗原之細胞的治療劑，且不會與其他蛋白質，諸如下述測定中之陰性對照蛋白質發生顯著交叉反應。例如，抗 CD38 抗體可與 MM 細胞表面之 CD38 結合，且經由活化補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導細胞裂解，導致惡性細胞的耗乏及整體癌症負擔的減少。抗 CD38 抗體亦可藉由抑制核糖基環化酶活性及刺激 CD38 之環腺苷二磷酸核糖 (cADPR) 水解酶活性來調節 CD38 酶活性。在某些態樣中，結合至 CD38 之抗 CD38 抗體之解離常數 (K _D) 是 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10 ^-8M 或更低，例如 10 ^-8M 至 10 ^-13M，例如 10 ^-9至 10 ^-13M)。在某些態樣中，抗 CD38 抗體可結合人類 CD38 及黑猩猩 CD38 兩者。抗 CD38 抗體亦包括抗 CD38 拮抗劑抗體。亦涵蓋其中抗體之一個臂結合 CD38 的雙特異性抗體。抗 CD38 抗體之此定義亦包括前述抗體之功能片段。結合 CD38 之抗體的實例包括：達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1)；「MOR202」(美國專利號：8,263,746)；及伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)。 II. 治療方法及所使用的組成物

本發明部分地基於用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體及來那度胺，例如使用本文所揭示之分次、劑量遞增給藥方案來治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM) (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)) 的個體的方法。

目前，尚無針對 MM 的治愈性治療，且幾乎全部患者終將復發。來那度胺為目前唯一經批准用於自體幹細胞移植 (ASCT) 後維持治療以延緩復發且延長存活期的藥物。迄今為止，維持治療通常作為單一療法進行，且具有細胞遺傳學低風險特徵的患者可以獲得存活益處。然而，具有細胞遺傳學高風險特徵的患者仍保持高度未滿足的醫療需求，其中單一藥劑維持的存活益處非常差，且相較於低風險類別之患者，死亡危害比高出 6 與 15 倍之間。在高風險群體中，預計如本文所述用頭孢他單抗及來那度胺進行雙藥維持會改善並加深反應，從而在維持生活品質的同時增加存活。 A. 給藥方案 i. 用於治療具有高風險細胞遺傳學特徵的癌症之給藥方案

本揭露提供用於治療具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的方法及組成物。

例如，本文提供一種治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的個體之方法，該方法包含向該個體投予 (i) 與片段可結晶受體樣 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合的雙特異性抗體及 (ii) 來那度胺。

在另一實例中，本文提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的個體，該治療包含向該個體投予該雙特異性抗體及來那度胺。

在一些實例中，個體在誘導療法後經歷部分反應 (PR) 或更好。

在一些實例中，個體在方法或治療開始 (例如，第一次投予雙特異性抗體) 後 100 天內 (例如，100 天內、95 天內、90 天內、85 天內、80 天內、75 天內、70 天內、65 天內、60 天內、55 天內、50 天內、45 天內、40 天內、35 天內、30 天內、25 天內、20 天內、15 天內、10 天內、5 天內、4 天內、3 天內、2 天內或 1 天內) 經歷自體幹細胞移植 (ASCT) 且/或不存在疾病進展。

在一些實例中，雙特異性抗體及來那度胺係作為移植後維持療法投予患者。

患者可以具有任何合適的高風險細胞遺傳學特徵或其組合。在一些實例中，高風險細胞遺傳學特徵包含以下中之一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在一些實例中，個體在癌症 (例如，血液癌症 (例如，MM)) 之診斷時具有高風險細胞遺傳學特徵。

在一些實例中，雙特異性抗體及來那度胺係以給藥方案投予個體，該給藥方案包含：(i) 包含一個或多個給藥週期的第一階段，其中第一階段包含每週 (Q1W)、每兩週 (Q2W)、每三週 (Q3W) 或每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體；及 (ii) 包含一個或多個給藥週期的第二階段，其中第二階段包含每週 (Q1W)、每兩週 (Q2W)、每三週 (Q3W) 或每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。

在一個特定實例中，雙特異性抗體及來那度胺係以給藥方案投予個體，該給藥方案包含：(i) 包含一個或多個給藥週期的第一階段，其中該第一階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予該雙特異性抗體；及 (ii) 包含一個或多個給藥週期的第二階段，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予該雙特異性抗體。

第一階段及/或第二階段之各給藥週期可以具有任何合適的長度。在一些實例中，第一階段及/或第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。然而，在其他實例中，第一階段及/或第二階段之各給藥週期可為 7 天給藥週期、14 天給藥週期或 21 天給藥週期。應理解，給藥週期不必全部具有相同的長度。

在一些實例中，該方法或治療進一步包含在第一階段之前的包括一個或多個給藥週期的預階段，其中該預階段包含每週 (QW)、每兩週 (Q2W)、每三週 (Q3W) 或每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。

在一個特定中，該方法或治療進一步包含在第一階段之前的包含一個或多個給藥週期的預階段，其中預階段包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體。

預階段之各投藥週期可具有任何合適的長度。在一些實例中，預階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。然而，在其他實例中，預階段之各給藥週期可為 7 天給藥週期、14 天給藥週期或 21 天給藥週期。應理解，給藥週期不必全部具有相同的長度。

預階段可包括任何合適數量的給藥週期，例如一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或更多個給藥週期。

在一特定實例中，預階段包含一個給藥週期 (C1)。

預階段可包含在給藥週期 (例如，C1) 的任何合適的日子 (例如，給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 向個體投予雙特異性抗體。

在一個特定實例中，預階段包含在 C1 的第 1、8 及 15 天向個體投予雙特異性抗體。在另一實例中，預階段包含在 C1 的第 1、2 及 15 天向個體投予雙特異性抗體。

在一些實例中，對於預階段之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。換言之，預階段可以不利用遞增給藥。

在其他實例中，預階段包含投予個體雙特異性抗體之第一遞增劑量。在一些實例中，預階段包含雙特異性抗體之單一遞增劑量。可以使用下文第 II 小節中描述的任何單一遞增給藥方案。

第一遞增劑量可在給藥週期 (例如，C1) 的任何合適的日子 (例如，給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予個體。

在一個特定實例中，第一遞增劑量係在 C1 的第 1 天投予個體。

在單一遞增給藥方案中，目標劑量可在第一遞增劑量之後在任何合適的日子 (例如，在給藥週期 (例如，C1) 的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予。在一個特定實例中，目標劑量係在 C1 的第 8 天及第 15 天投予個體。

在一些實例中，預階段包含投予個體雙特異性抗體之第一遞增劑量及第二遞增劑量。可以使用下文第 III 小節中描述的任何雙遞增給藥方案。

第一遞增劑量及/或第二遞增劑量可在給藥週期 (例如，C1) 的任何合適的日子 (例如，給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予個體。

在一個特定實例中，第一遞增劑量係在 C1 的第 1 天投予個體，且第二遞增劑量係在 C1 的第 8 天投予個體。

在雙遞增給藥方案中，目標劑量可在第二遞增劑量之後的任何合適的日子 (例如，在給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予。在一個特定實例中，目標劑量係在 C1 的第 15 天投予個體。

任何合適的劑量皆可用於第一遞增劑量，包括下文第 II 及 III 小節中描述的任何劑量。在一些實例中，第一遞增劑量為 3.6 mg。

任何合適的劑量皆可用於第一遞增劑量，包括下文第 III 小節中描述的任何劑量。在一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.6 mg。在其他實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.3 mg。

第一階段可包含任何合適數量的給藥週期 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或更多個給藥週期)。在一些實例中，第一階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。在一些實例中，第一階段由五個給藥週期組成。

在一些實例中，第一階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。

在一些實例中，第一階段包含在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 的第 1 及 15 天向個體投予雙特異性抗體。

在一些實例中，對於第一階段期間之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。可以使用任何合適的目標劑量，包括下文第 II 小節和/或第 III 小節中描述的任何劑量。在一些實例中，目標劑量為 20 mg 與 600 mg 之間 (例如，30 mg 與 500 mg、40 mg 與 400 mg、60 mg 與 350 mg、80 mg 與 300 mg、100 mg 與 200 mg 或 140 mg 與 180 mg 之間，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 為 80 mg 與 300 mg 之間。在一些態樣中，目標劑量為約 90 mg。在一些態樣中，目標劑量為約 132 mg。在一些目標劑量中，C1D3 為約 160 mg。在一些目標劑量中，C1D3 為約 198 mg。

第二階段可包含任何合適數量的給藥週期 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20 或更多個給藥週期)。在一些實例中，第二階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。在一些實例中，第二階段由七個給藥週期組成。

在一些實例中，第二階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。

在一些實例中，第二階段包括在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 的第 1 天向個體投予雙特異性抗體。

在一些實例中，對於第二階段期間之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。可以使用任何合適的目標劑量，包括下文第 II 小節和/或第 III 小節中描述的任何劑量。在一些實例中，目標劑量為 20 mg 與 600 mg 之間 (例如，30 mg 與 500 mg、40 mg 與 400 mg、60 mg 與 350 mg、80 mg 與 300 mg、100 mg 與 200 mg 或 140 mg 與 180 mg 之間，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 為 80 mg 與 300 mg 之間。在一些態樣中，目標劑量為約 90 mg。在一些態樣中，目標劑量為約 132 mg。在一些目標劑量中，C1D3 為約 160 mg。在一些目標劑量中，C1D3 為約 198 mg。

在一些實例中，目標劑量為 90 mg 與 198 mg 之間，包括端值。在一些實例中，目標劑量為 90 mg。在一些實例中，目標劑量為 132 mg。在一些實例中，目標劑量為 160 mg。

雙特異性抗體可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，雙特異性抗體係經靜脈內投予個體。在其他實例中，雙特異性抗體係經皮下投予個體。

來那度胺可在給藥週期的任何合適的日子 (例如，在給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予。在一特定實例中，來那度胺係在第一階段及/或第二階段的各給藥週期之第 1 至 21 天投予個體。在一些實例中，來那度胺係在預階段的各給藥週期之第 1 至 21 天投予個體。

可以使用來那度胺之任何合適劑量 (例如，約 1 mg、約 2 mg、約 3 mg、約 4 mg、約 5 mg、約 6 mg、約 7 mg、約 8 mg、約 9 mg、約 10 mg、約 11 mg、約 12 mg、約 13 mg、約 14 mg、約 15 mg、約 16 mg、約 17 mg、約 18 mg、約 19 mg、約 20 mg、約 21 mg、約 22 mg、約 23 mg、約 24 mg、約 25 mg、約 26 mg、約 27 mg、約 28 mg、約 29 mg 或約 30 mg).。在一些實例中，來那度胺係以約 10 mg 至約 20 mg 之劑量投予個體。在一些實例中，來那度胺係以 10 mg 至 20 mg 之劑量投予個體。

在一些實例中，來那度胺係以約 10 mg 之劑量投予個體。在一些實例中，來那度胺係以 10 mg 之劑量投予個體。在其他實例中，來那度胺係以約 15 mg 之劑量投予個體。在其他實例中，來那度胺係以 15 mg 之劑量投予個體。例如，來那度胺可在三個週期 (例如，前三個週期可包含以 10 mg 之劑量投予來那度胺，然後可以將劑量增加至 15 mg，例如，按照臨床醫生的裁量) 後以 15 mg 之劑量投予。

來那度胺可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，來那度胺係經口服投予個體。

在一些實例中，該方法或治療進一步包含向個體投予皮質類固醇。可以使用任何合適的皮質類固醇，例如地塞米松或甲基培尼皮質醇。

在一些實例中，該方法或治療進一步包含在第一階段及/或第二階段期間向個體投予皮質類固醇。

皮質類固醇可在第一階段及/或第二階段中之給藥週期期間的任何合適的日子 (例如，在給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予。皮質類固醇可以在與雙特異性抗體相同的日子或在與雙特異性抗體不同的日子投予 (例如，在投予雙特異性抗體之前或之後一天或多天)。在一些實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在第一階段的 C1 之第 1 及 15 天投予個體。

在一些實例中，如果個體在既往劑量下經歷細胞激素釋放症候群 (CRS)，則投予個體皮質類固醇。在一些實例中，如果個體在既往劑量下經歷 CRS 事件，則在第一階段的 C2、C3、C4 及/或 C5 中投予個體皮質類固醇。

在一些實例中，如果個體在既往劑量下經歷 CRS 事件，則在第二階段的 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 中投予個體皮質類固醇。

在一些實例中，該方法或治療進一步包含在預階段期間向個體投予皮質類固醇。

皮質類固醇可在預階段中之給藥週期期間的任何合適的日子 (例如，在給藥週期的第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天及/或第 28 天) 投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預階段期間在 C1 之第 1、8 及 15 天投予個體。

皮質類固醇可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，皮質類固醇係經靜脈內或口服投予個體。在一些實例中，皮質類固醇係經靜脈內投予個體。

在一些實例中，皮質類固醇係在投予雙特異性抗體之前經靜脈內投予個體。

皮質類固醇可以在投予雙特異性抗體之前的任何合適量的時間 (例如，在投予雙特異性抗體之前約 1 min、5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、35 min、40 min、45 min、50 min、55 min、1 小時、2 小時、3 小時、4 小時、5 小時、6 小時、7 小時、8 小時、9 小時、10 小時、11 小時、12 小時、13 小時、14 小時、15 小時、16 小時、17 小時、18 小時、19 小時、20 小時、21 小時、22 小時、23 小時或 24 小時) 投予。在一些實例中，皮質類固醇係在投予雙特異性抗體之前約 1 小時經靜脈內投予個體

在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松或甲基培尼皮質醇。

在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。

地塞米松可以以任何合適的劑量 (例如 1 mg 至 100 mg) 投予。在一些實例中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予個體。

甲基培尼皮質醇可以以任何合適的劑量 (例如 1 mg 至 400 mg) 投予。在一些實例中，甲基培尼皮質醇係以約 80 mg 之劑量投予個體。

可以使用任何合適的雙特異性抗體，例如本文所揭示之任何雙特異性抗體 (例如，在下文 H 部分中)。

在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。

在一些實例中，雙特異性抗體及來那度胺係與一種或多種額外治療劑同時投予個體。可以使用任何合適的額外治療劑，包括本文所揭示之任何治療劑。

在一些實例中，雙特異性抗體及/或來那度胺係在投予一種或多種額外治療劑之前投予個體。

在一些實例中，雙特異性抗體及/或來那度胺係在投予一種或多種額外治療劑之後投予個體。

在一些實例中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之托珠單抗。

在一些實例中，個體具有 CRS 事件，且該方法進一步包含在中止用該雙特異性抗體進行之治療的同時治療該 CRS 事件之症狀。

在一些實例中，該方法或治療進一步包含投予個體有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。

在一些實例中，該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包含投予個體托珠單抗之一個或多個額外劑量以管理該 CRS 事件。

在一些實例中，托珠單抗藉由靜脈內輸注投予個體。

在一些實例中：(a) 個體體重 ≥ 30 kg，且托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予個體；或 (b) 個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予個體。

在一些實例中，托珠單抗係在投予雙特異性抗體之前 2 小時投予個體。

在一些實例中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法、額外免疫調節劑 (IMiD)、CD38 定向療法或前述者之任意組合。

在一些實例中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之乙醯胺酚或撲熱息痛。

可以使用任何合適劑量的乙醯胺酚或撲熱息痛。在一些實例中，乙醯胺酚或撲熱息痛係以約 500 mg 與約 1000 mg 之間之劑量投予個體。

乙醯胺酚或撲熱息痛可以藉由任何合適的投予途徑投予，包括本文所揭示之任何投予途徑。在一些實例中，乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予個體。

在一些實例中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之苯海拉明。

可以使用任何合適劑量的苯海拉明。在一些實例中，苯海拉明係以約 25 mg 與約 50 mg 之間之劑量投予個體。

苯海拉明可以藉由任何合適的投予途徑投予，包括本文所揭示之任何投予途徑。在一些實例中，苯海拉明係經口服投予個體。

在另一實例中，本文提供一種治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的個體之方法，該方法包含投予個體頭孢他單抗及來那度胺，其中：(i) 個體在誘導療法後經歷 PR 或更好；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在另一實例中，本文提供頭孢他單抗，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的個體，該治療包含向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，其中：(i) 個體在誘導療法後經歷 PR 或更好；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在另一實例中，本文提供一種治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的個體之方法，該方法包含以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，該給藥方案包含：(i) 預階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段的各給藥週期為 28 天給藥週期；及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段的各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 天，以第一遞增劑量，以及預階段期間在 C1 之第 8 天，作為第二遞增劑量；(ii) 在預階段期間在 C1 之第 15 天，以目標劑量；(iii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 及 15 天，以目標劑量；以及 (iv) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天，以目標劑量；且其中來那度胺係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 至 21 天；(ii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 至 21 天；以及 (iii) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 至 21 天。

在另一實例中，本文提供頭孢他單抗，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM))) 的個體，該治療包含向該個體以給藥方案投予頭孢他單抗及來那度胺，該給藥方案包含：(i) 預階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段的各給藥週期為 28 天給藥週期；及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段的各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 天，以第一遞增劑量，以及預階段期間在 C1 之第 8 天，作為第二遞增劑量；(ii) 在預階段期間在 C1 之第 15 天，以目標劑量；(iii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 及 15 天，以目標劑量；以及 (iv) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天，以目標劑量；且其中來那度胺係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 至 21 天；(ii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 至 21 天；以及 (iii) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 至 21 天。

在一些實例中：(i) 個體在誘導療法後經歷更好 PR；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在一些實例中：(i) 頭孢他單抗之第一遞增劑量為 0.3 mg；(ii) 頭孢他單抗之第二遞增劑量為 3.6 mg；(iii) 目標劑量之頭孢他單抗為 90 mg 與 198 mg 之間，包括端值；且 (iv) 來那度胺係以 10 mg 或 15 mg 之劑量投予。

在一些實例中，目標劑量為 90 mg。

在一些實例中，目標劑量為 132 mg。

在一些實例中，目標劑量為 160 mg。 ii. 單步遞增給藥方案

在一些態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 的個體之方法，其包含以單一遞增給藥方案投予個體與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體及來那度胺。

在一些態樣中，本發明提供一種治療患有 MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM) 的個體之方法，其包含在至少包含第一給藥週期之給藥方案中向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體及來那度胺，其中第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為約 0.05 mg 與約 180 mg 之間 (例如，約 0.1 mg 與約 160 mg之間、約 0.5 mg 與約 140 mg 之間、約 1 mg 與約 120 mg 之間、約 1.5 mg 與約 100 mg 之間、約 2.0 mg 與約 80 mg 之間、約 2.5 mg 與約 50 mg 之間、約 3.0 mg 與約 25 mg 之間、約 3.0 mg 與約 15 mg 之間、約 3.0 mg 與約 10 mg 之間或約 3.0 mg 與約 5 mg 之間)，且 C1D2 為約 0.15 mg 與約 1000 mg 之間 (例如，約 0.5 mg 與約 800 mg 之間、約 1 mg 與約 700 mg 之間、約 5 mg 與約 500 mg 之間、約 10 mg 與約 400 mg 之間、約 25 mg 與約 300 mg 之間、約 40 mg 與約 200 mg 之間、約 50 mg 與約 100 mg 之間、約 75 mg 與約 100 mg 之間或約 85 mg 與約 100 mg 之間)，且 C1D2 為約 0.15 mg 與約 1000 mg 之間，(例如，約 0.5 mg 與約 800 mg 之間、約 1 mg 與約 700 mg 之間、約 5 mg 與約 500 mg 之間、約 10 mg 與約 400 mg 之間、約 25 mg 與約 300 mg 之間、約 50 mg 與約 250 mg 之間、約 100 mg 與約 225 mg 之間或約 150 mg 與約 200 mg 之間)。

在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特征之 MM)))) 的個體之方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體及來那度胺，其中 (a) 第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1；第 1 週期第 1 劑量) 及第二劑量 (C1D2；第 1 週期第 2 劑量)，其中 C1D1 小於 C1D2，且其中 C1D1 為約 0.05 mg 與約 180 mg 之間 (例如，約 0.1 mg 與約 160 mg 之間、約 0.5 mg 與約 140 mg 之間、約 1 mg 與約 120 mg 之間、約 1.5 mg 與約 100 mg 之間、約 2.0 mg 與約 80 mg 之間、約 2.5 mg 與約 50 mg 之間、約 3.0 mg 與約 25 mg 之間、約 3.0 mg 與約 15 mg 之間、約 3.0 mg 與約 10 mg 之間或約 3.0 mg 與約 5 mg)，且 C1D2 為約 0.15 mg 與約 1000 mg 之間 (例如，約 0.5 mg 與約 800 mg 之間、約 1 mg 與約 700 mg 之間、約 5 mg 與約 500 mg 之間、約 10 mg 與約 400 mg 之間、約 25 mg 與約 300 mg 之間、約 40 mg 與約 200 mg 之間、約 50 mg 與約 100 mg 之間、約 75 mg 與約 100 mg 之間或約 85 mg 與約 100 mg 之間)；且 (b) 第二給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1；第 2 週期第 1 劑量)，其中 C2D1 等於或大於 C1D2 且為約 0.15 mg 與約 1000 mg 之間 (例如，約 0.5 mg 與約 800 mg 之間、約 1 mg 與約 700 mg 之間、約 5 mg 與約 500 mg 之間、約 10 mg 與約 400 mg 之間、約 25 mg 與約 300 mg 之間、約 40 mg 與約 200 mg 之間、約 50 mg 與約 100 mg 之間、約 75 mg 與約 100 mg 之間或約 85 mg 與約 100 mg 之間)。

在一些態樣中，(a) C1D1 為約 0.5 mg 與約 19.9 mg 之間 (例如，約 1 mg 至約 18 mg 之間、約 2 mg 與約 15 mg 之間、約 3 mg 與約 10 mg 之間、約 3.3 mg 與約 6 mg 之間或約 3.4 mg 與約 4 mg 之間，例如，約 3 mg、3.2 mg、3.3 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)，且 (b) C1D2 為約 20 mg 與約 600 mg 之間 (例如，約 30 mg 與 500 mg、40 mg 與 400 mg、60 mg 與 350 mg、80 mg 與 300 mg、100 mg 與 200 mg 或 140 mg 與 180 mg 之間，例如，約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。

在一些態樣中，C1D1 為約 1.2 mg 與約 10.8 mg 之間且 C1D2 為約 80 mg 與約 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D1 為約 3.6 mg 且 C1D2 為約 198 mg。在一些態樣中，C1D1 為 1.2 mg 與 10.8 mg 之間且 C1D2 為 80 mg 與 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 90 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 132 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 160 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 198 mg。

在其他態樣中，C1D1 為 3.3 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.3 mg 且 C1D2 為 90 mg 與 198 mg 之間，例如，90 mg、132 mg、160 mg 或 198 mg。

在一些情況下，上述方法可包括三週或 21 天的第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在第一給藥週期之第 1 及第 8 天或大約第 1 及第 8 天投予個體 C1D1 及 C1D2。 iii. 雙步遞增給藥方案

在其他態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 的個體之方法，其包含以雙遞增給藥方案投予個體與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體。

在一些態樣中，本揭露提供一種治療患有癌症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)) 的個體之方法，其包含在至少包含第一給藥週期之給藥方案中投予個體與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體及來那度胺，其中第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 為約 0.2 mg 與約 0.4 mg 之間 (例如，約 0.20 mg、0.21 mg、0.22 mg、0.23 mg、0.24 mg、0.25 mg、0.26 mg、0.27 mg、0.28 mg、0.29 mg、0.30 mg、0.31 mg、0.32 mg、0.33 mg、0.34 mg、0.35 mg、0.36 mg、0.37 mg、0.38 mg、0.39 mg 或 0.40 mg)；C1D2 大於 C1D1，且 C1D3 大於 C1D2。在一些態樣中，C1D1 為約 0.3 mg。

在一些態樣中，C1D1 為0.2 mg 至 0.4 mg (例如為 0.20 mg、0.21 mg、0.22 mg、0.23 mg、0.24 mg、0.25 mg、0.26 mg、0.27 mg、0.28 mg、0.29 mg、0.30 mg、0.31 mg、0.32 mg、0.33 mg、0.34 mg、0.35 mg、0.36 mg、0.37 mg、0.38 mg、0.39 mg 或 0.40 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 0.3 mg。

在一些態樣中，本揭露提供一種治療患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 的個體之方法，其包含在至少包含第一給藥週期之給藥方案中投予個體與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體及來那度胺，其中第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 為約 0.01 mg 與約 2.9 mg 之間，C1D2 為約 3 mg 與約 19.9 mg 之間，且 C1D3 為約 20 mg 與約 600 mg 之間。

在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 的個體之方法，其包含在至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案中投予個體與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體及來那度胺，其中 (a) 第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 及 C1D2 各自小於 C1D3，且其中 C1D1 為約 0.01 mg 與約 2.9 mg 之間，C1D2 為約 3 mg 與約 19.9 mg 之間，且 C1D3 為約 20 mg 與約 600 mg 之間；及 (b) 第二給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，其中 C2D1 等於或大於 C1D3 且為約 20 mg 與約 600 mg 之間。

在一些態樣中，C1D1 為約 0.05 mg 至約 2.5 mg、約 0.1 mg 至約 2 mg、約 0.2 mg 至約 1 mg 或約 0.2 mg 至約 0.4 mg (例如約 0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg 或 2.9 mg)。在一些態樣中，C1D1 為約 0.3 mg。

在一些態樣中，C1D1 為 0.05 mg 至 2.5 mg、0.1 mg 至 2 mg、0.2 mg 至 1 mg 或 0.2 mg 至 0.4 mg (例如0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg 或 2.9 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 0.3 mg。

在一些態樣中，C1D2 為約 3 mg 與約 19.9 mg 之間 (例如，約 3 mg 與約 18 mg 之間、約 3.1 mg 與約 15 mg 之間、約 3.2 mg 與約 10 mg 之間、約 3.3 mg 與約 6 mg 之間或約 3.4 mg 與約 4 mg 之間，例如，約 3 mg、3.2 mg、3.3 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)。在一些態樣中，C1D2 為約 3.2 mg 與約 10 mg 之間。在一些態樣中，C1D2 為約 3.6 mg。在其他態樣中，C1D2 為約 3.3 mg。

在一些態樣中，C1D2 為約 3 mg 與 19.9 mg 之間 (例如，3 mg 與 18 mg 之間、3.1 mg 與 15 mg 之間、3.2 mg 與 10 mg 之間、3.3 mg 與 6 mg 之間或 3.4 mg 與 4 mg 之間，例如，3 mg、3.2 mg、3.3 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)。在一些態樣中，C1D2 為 3.2 mg 與 10 mg 之間。在一些態樣中，C1D2 為 3.6 mg。在其他態樣中，C1D2 為 3.3 mg。

在一些態樣中，C1D3 為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 為約 80 mg 與約 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D3 為約 90 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 132 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 160 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 198 mg。

在一些態樣中，C1D3為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 為 80 mg 與 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D3 為約 90 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 132 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 160 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 198 mg。

在一些態樣中，該方法僅包含單一給藥週期 (例如，包含 C1D1、C1D2 及 C1D3 之給藥週期)。在其他態樣中，給藥方案進一步包含第二給藥週期，該第二給藥週期至少包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。在一些態樣中，C2D1 等於或大於 C1D3 且為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C2D1 為約 80 mg 與約 300 mg 之間。在一些態樣中，C2D1 為約 90 mg。在一些態樣中，C2D1 為約 132 mg。在一些態樣中，C2D1 為約 160 mg。在一些態樣中，C2D1 為約 198 mg。

在一些態樣中，C2D1 為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C2D1 為 80 mg 至 300 mg。在一些態樣中，C2D1 為 160 mg。在一些態樣中，C2D1 為 159 mg。

或者，在任何上述實施例中，C1D1 可為約 0.01 mg 至約 60 mg (例如約 0.05 mg 至約 50 mg、約 0.01 mg 至約 40 mg、約 0.1 mg 至約 20 mg、約 0.1 mg 至約 10 mg、約 0.1 mg 至約 5 mg、約 0.1 mg 至約 2 mg、約 0.1 mg 至約 1.5 mg、約 0.1 mg 至約 1.2 mg、約 0.1 mg 至約 0.5mg 或約 0.2 mg 至約 0.4 mg，例如約 0.3 mg，例如 0.3 mg)，C1D2 可為約 約 0.05 mg 至約 180 mg (例如約 0.1 mg 至約 160 mg、約 0.5 mg 至約 140 mg、約 1 mg 至約 120 mg、約 1.5 mg 至約 100 mg、約 2.0 mg 至約 80 mg、約 2.5 mg 至約 50 mg、約 3.0 mg 至約 25 mg、約 3.0 mg 至約 15 mg、約 3.0 mg 至約 10 mg、約 3.0 mg 至約 5 mg 或約 3.0 mg 至約 4.0 mg，例如約 3.6 mg，例如 3.6 mg)，且 C1D3 可為約 約 0.15 mg 至約 1000 mg (例如約 0.5 mg 至約 800 mg、約 1 mg 至約 700 mg、約 5 mg 至約 500 mg、約 10 mg 至約 400 mg、約 25 mg 至約 300 mg、約 40 mg 至約 200 mg、約 50 mg 至約 190 mg、約 140 mg 至約 180 mg 或約 150 mg 至約 170 mg，例如約 160 mg，例如 160 mg)；且在包含第二給藥週期之態樣中，C2D1 可為約 0.15 mg 至約 1000 mg (例如約 0.5 mg 至約 800 mg、約 1 mg 至約 700 mg、約 5 mg 至約 500 mg、約 10 mg 至約 400 mg、約 25 mg 至約 300 mg、約 40 mg 至約 200 mg、約 50 mg 至約 190 mg、約 140 mg 至約 180 mg 或約 150 mg 至約 170 mg，例如約 160 mg，例如 160 mg)。

在一些情況下，第一給藥週期之長度為四週或 28 天。在其他實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天或大約第 1 天、第 8 天及第 15 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。 iv. 另外的給藥週期

在一些情況下，上述方法可包括四週或 28 天之第二給藥週期。在其他情況下，第一個給藥週期之長度為一週或 7 天；兩週或 14 天；或三週或 21 天。在一些情況下，該等方法可包括在第二給藥週期之第 1 天或大約第 1 天投予個體 C2D1。

在該等方法至少包括第二給藥週期之一些實例中，該等方法可包括一個或多個額外給藥週期。在一些實例中，給藥方案包含 1 至 17 個額外給藥週期 (例如 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16 或17 個額外給藥週期，例如 1-3 個額外給藥週期、1-5 個額外給藥週期、3-8 個額外給藥週期、5-10 個額外給藥週期、8-12 個額外給藥週期、10-15 個額外給藥週期、12-17 個額外給藥週期或 15-17 個額外給藥週期，亦即給藥方案包括一個或多個額外給藥週期 C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18 及 C19。在一些實施例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為 7 天、14 天、21 天或 28 天。在一些實施例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為 5 天至 30 天，例如 5 至 9 天、7 至 11 天、9 至 13 天、11 至 15 天、13 至 17 天、15 至 19 天、17 至 21 天、19 至 23 天、21 至 25 天、23 至 27 天或 25 至 30 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者之長度為三週或 21 天。在一些實例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者包含雙特異性抗體之單一劑量。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量等於 C2D1，例如為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 90 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 132 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 160 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 198 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量等於 C2D1，例如，為 20 mg 與 600 mg 之間 (例如，30 mg 與 500 mg、40 mg 與 400 mg、60 mg 與 350 mg、80 mg 與 300 mg、100 mg 與 200 mg 或 140 mg 與 180 mg 之間，例如，20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為 90 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為 132 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為 160 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為 198 mg。在一些態樣中，該方法包含在或約在該一個或多個額外給藥週期之第 1 天投予個體雙特異性抗體之單一劑量。

在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體作為單一療法投予個體。 B. 與額外治療劑之組合療法

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺與一種或多種額外治療劑 (包括本文所揭示之任何額外治療劑) 一起投予個體。 i. 抗 CD38 抗體

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺與抗 CD38 抗體組合投予個體。抗 CD38 抗體可以藉由任何合適的投予途徑 (例如，靜脈內 (IV) 或皮下 (SC)) 投予個體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗 (daratumumab) (例如，達雷木單抗/rHuPH20)。達雷木單抗可以約 900 mg 至約 3600 mg (例如，約 900 mg、約 950 mg、約 1000 mg、約 1100 mg、約 1200 mg、約 1300 mg、約 1400 mg、約 1500 mg、約 1600 mg、約 1650 mg、約 1700 mg、約 1750 mg、約 1800 mg、約 1850 mg、約 1900 mg、約 1950 mg、約 2000 mg、約 2100 mg、約 2200 mg、約 2300 mg、約 2400 mg、約 2500 mg、約 2600 mg、約 2700 mg、約 2800 mg、約 2900 mg、約 3000 mg、約 3100 mg、約 3200 mg、約 3300 mg、約 3400 mg、約 3500 mg 或約 3600 mg) 之劑量投予個體。蛋類木單抗可以約 1800 mg 之劑量投予個體。在一些態樣中，達雷木單抗係藉由靜脈內輸注 (例如，歷經 3 至 5 小時輸注) 以 16 mg/kg 之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投予。在一些態樣中，達雷木單抗係藉由靜脈內輸注 (例如，歷經 3 至 5 小時輸注) 以 16 mg/kg 之的劑量投予。在一些態樣中，達雷木單抗係經皮下投予。在其他實例中，抗 CD38 抗體為伊沙妥昔單抗。在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗或伊沙妥昔單抗) 係在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前投予個體，例如，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一天投予。在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗或伊沙妥昔單抗) 與投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體同時投予個體。 ii. 皮質類固醇

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺與皮質類固醇組合投予個體。皮質類固醇可經口服投予個體。皮質類固醇可藉由任何合適的投予途徑 (例如，經靜脈內或皮下) 投予個體。可以使用任何合適的皮質類固醇，例如地塞米松、甲基培尼皮質醇、強體松、培尼皮質醇、貝皮質醇、氫皮質酮等。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。甲基培尼皮質醇可以約 80 mg 之劑量投予個體。在其他態樣中，皮質類固醇為地塞米松。地塞米松可以約 20 mg 之劑量投予個體。在一些態樣中，皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇或地塞米松) 在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及/或來那度胺之前投予個體，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一小時投予。在一些態樣中，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及/或來那度胺之前約一天投予個體皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇或地塞米松)。在一些態樣中，皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇或地塞米松) 與投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及/或來那度胺同時投予個體。 iii. 免疫調節藥物 (IMiD)

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺與額外免疫調節藥物 (IMiD) 組合投予個體。IMiD 可藉由任何合適的投予途徑 (例如，經口服) 投予個體。IMiD 可經靜脈內投予個體。IMiD 可經皮下投予個體。在一些態樣中，IMiD 為泊馬度胺 (pomalidomide)。泊馬度胺可以約 4 mg 之劑量投予個體。在一些態樣中，IMiD (例如，泊馬度胺) 在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及/或來那度胺之前投予個體，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一小時投予。在一些態樣中，IMiD (例如，泊馬度胺) 與投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及/或來那度胺同時投予個體。在一些態樣中，IMiD (例如，泊馬度胺) 每天在雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及/或來那度胺之劑量之間投予。 iv. 托珠單抗及 CRS 之治療

在一個情況下，額外治療劑為有效量之托珠單抗 (ACTEMRA®)。在一些實例中，個體具有細胞介素釋放症候群 (CRS) 事件 (例如，在用雙特異性抗體治療後具有 CRS 事件，例如在 C1D1、C1D2、C1D3、C2D1 或額外劑量之雙特異性抗體後具有 CRS 事件)，且該方法進一步包含治療 CRS 事件之症狀 (例如，藉由投予個體有效量之托珠單抗來治療 CRS 事件) 同時中止用雙特異性抗體治療。在一些方面，以約 8 mg/kg 之單一劑量形式將托珠單抗經靜脈內投予個體。在一些態樣中，CRS 事件在治療 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，且該方法進一步包含投予個體一個或多個額外劑量之托珠單抗以控制 CRS 事件，例如，以約 8 mg/kg 之劑量向個體靜脈內投予一個或多個額外劑量之托珠單抗。

在一些態樣中，治療 CRS 事件之症狀進一步包含用高劑量升壓藥 (例如，去甲腎上腺素、多巴胺、去羥腎上腺素、腎上腺素或升壓素及去甲腎上腺素) 治療，例如，如表 2A 及 2B 中所述。

在其他實例中，托珠單抗作為前驅用藥投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前投予個體。在一些情況下，托珠單抗作為第 1 週期中之前驅用藥投予，例如，在雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2) 及/或雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 之第三劑量 (C1D3) 之前投予。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。 v. CRS 症狀及分級

CRS 可根據 Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014 或 Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019 建立的改良細胞激素釋放症候群分級系統進行分級，如表 2A 中所述。除了診斷標準外，表 2A 及 2B 亦提供且引用基於嚴重程度之 CRS 管理建議，包括使用皮質類固醇及/或抗細胞介素療法進行早期干預。 表 2A. 細胞激素釋放症候群分級系統

等級	修正細胞激素釋放症候群分級系統	ASTCT 共識分級系統
第 1 級	症狀不會危及生命，且僅需要對症治療 (例如發燒、噁心、疲勞、頭痛、肌痛、不適)	體溫 ≥38℃ 無低血壓 無低氧
第 2 級	症狀需要適度干預且對其具有反應 氧需求 ＜ 40%；或 對流體或低劑量 a之一種血管升壓劑具有反應的低血壓；或 2 級器官毒性	體溫 ≥38℃* 且具有不需要升壓藥之低血壓及/或 †需要低流量鼻插管 ‡或漏氣之缺氧
第 3 級	症狀需要侵襲性干預且對其具有反應 氧需求 ≥40%；或 需要高劑量 b或多種血管升壓劑之低血壓；或 3 級器官毒性或 4 級轉胺酶炎	體溫 ≥38℃* 且具有需要具有或不具有升壓素之升壓藥的低血壓及/或 †需要高流量鼻插管 ‡ 、面罩、非再呼吸器面罩或文丘裏面罩之缺氧
第 4 級	危及生命之症狀 需要通風支持或 4 級器官毒性 (排除轉胺酶炎)	體溫 ≥38℃* 且具有需要多種升壓藥 (不包括升壓素) 之低血壓及/或 †需要正壓 (例如 CPAP、BiPAP、插管及機械換氣法) 之缺氧
第 5 級	死亡	死亡

Lee 2014 準則：等人， Blood,124: 188-195, 2014。 ASTCT 共識分級：Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019。 ^a低劑量升壓藥：低於表 2B 所示劑量之單一升壓藥。 ^b高劑量升壓藥：如表 2B 中所定義。 *發熱定義為體溫 ≥38℃ 且不歸因於任何其他病因。在然後接受退熱或抗細胞激素療法 (例如托珠單抗 (tocilizumab) 或類固醇) 之 CRS 患者中，不再需要發熱對後續 CRS 嚴重程度進行分級。在此情形下，CRS 分級係由低血壓及/或低氧來驅動。 †CRS 等級取決於以下較嚴重事件：不歸因於任何其他病因之低血壓或低氧。舉例而言，將體溫為 39.5℃、具有需要 1 種血管升壓劑之低血壓且具有需要低流量鼻套管之低氧的患者分類為 3 級 CRS。 ‡低流量鼻套管定義為以 ≤6L/分鐘進行氧遞送。低流量亦包括偶爾用於兒科中之吹氣式氣氧遞送。高流量定義為以 ＞6L/分鐘進行遞送。 表 2B. 高劑量血管升壓劑

高劑量血管升壓劑 ( 持續時間 ≥ 3 小時 )
升壓劑	劑量
去甲腎上腺素單一療法	≥ 20 µg/min
多巴胺 (dopamine) 單一療法	≥ 10 µg /kg/min
苯福林 (phenylephrine) 單一療法	≥ 200 µg/min
腎上腺素單一療法	≥ 10 µg/min
若使用血管加壓素	則血管加壓素 + 去甲腎上腺素等效物 ≥ 10 µg/min a
若使用組合或血管升壓劑 (非血管加壓素)	則去甲腎上腺素等效物 ≥ 20 µg/min a

min = 分鐘；VASST = 血管加壓素及敗血性休克試驗。 ^aVASST 血管升壓劑當量方程式：去甲腎上腺素等效劑量 = [去甲腎上腺素 (µg /min)] + [多巴胺 (µg /kg/min) ÷ 2] + [腎上腺素 (µg /min)] + [苯福林 (µg /min) ÷ 10]。

CRS 及/或輸注相關反應 (IRR) 之輕度至中度表現可包括諸如發熱、頭痛及肌痛等症狀，且可使用所指示之止痛劑、退熱劑及抗組織胺劑進行症狀性治療。CRS 及/或 IRR 之嚴重或危及生命之表現 (例如低血壓、心跳過速、呼吸困難或胸部不適) 應使用所指示之支持性及復甦性措施進行侵襲性治療，包括使用高劑量皮質類固醇、靜脈輸液、入住加護病房及其他支持性措施。嚴重 CRS 可與其他臨床後遺症 (例如瀰慢性血管內凝血、毛細管洩漏症候群或巨噬球活化症候群 (MAS)) 有關。基於免疫之療法所致的嚴重或危及生命的 CRS 之照護標準尚未建立；已經公布了使用抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗) 之病例報告及建議 (Teachey 等人， Blood, 121: 5154-5157, 2013；Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014；Maude 等人， New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014)。

如表 2A 所示，即使患有廣泛共病之個體出現中度 CRS 表現亦應密切監測，且考慮入住加護病室及使用托珠單抗。 vi. 投予托珠單抗作為前驅用藥

在一些態樣中，有效量之間白素-6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如，托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 係作為前驅用藥 (預防) 投予，例如，在投予雙特異性抗體之前投予個體 (例如，在投予雙特異性抗體前約 2 小時投予)。以前置用藥形式投予托珠單抗可減小 CRS 之頻率或嚴重程度。在一些態樣中，托珠單抗作為第 1 週期中之前驅用藥投予，例如在雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1；第 1 週期，劑量 1)、第二劑量 (C1D2；第 1 週期，劑量2) 及/或第三劑量 (C1D3；第 1 週期，劑量 3) 之前投予。在一些態樣中，托珠單抗以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之單一劑量靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以單一劑量經靜脈內投予個體，劑量對於體重 30 kg 或更大 (最大 800 mg) 之患者為約 8 mg/kg 且對於體重小於 30 kg 之患者為約 12 mg/kg。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗 (sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。

例如，在一個態樣中，雙特異性抗體與托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 共投予，其中首先投予個體托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)，且接著分開投予雙特異性抗體 (例如，個體用托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 預治療)。

在一些態樣中，相對於未使用托珠單抗作為前驅用藥之患者，使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者之 CRS (例如，1 級 CRS、2 級 CRS 及/或 3+ 級 CRS) 的發生率降低。在一些態樣中，與未使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者相比，使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者需要較少干預來治療 CRS (例如，較少需要額外托珠單抗、IV 輸液、類固醇或 O ₂)。在一些態樣中，相對於未使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者，在使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者中，CRS 症狀之嚴重程度降低 (例如，僅限於發燒及僵直)。 vii. 投予托珠單抗以治療 CRS

在一些態樣中，個體在用治療性雙特異性抗體治療期間經歷 CRS 事件且經投予有效量之 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如，托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 以控制 CRS 事件。

在一些態樣中，個體具有 CRS 事件 (例如，在用雙特異性抗體治療後具有 CRS 事件，例如在雙特異性抗體之第一劑量或後續劑量後具有 CRS 事件)，且該方法進一步包括在中止雙特異性抗體治療時治療 CRS 事件之症狀。

在一些態樣中，個體經歷 CRS 事件，且該方法進一步包括在中止雙特異性抗體治療時投予個體有效量之介白素 6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 CRS 事件。在一些態樣中，IL-6R拮抗劑 (例如托珠單抗) 以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之單一劑量靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗 (sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。

在一些態樣中，CRS 事件在治療 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，且該方法進一步包括投予個體一個或多個額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 CRS 事件，例如以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之劑量將一個或多個額外劑量之托珠單抗靜脈內投予個體。在一些態樣中，該一個或多個額外劑量之托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。

在一些態樣中，該方法進一步包括投予個體有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可靜脈內投予個體。在其他實例中，皮質類固醇可經皮下投予個體。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。

若單獨投予 IL-6R 拮抗劑 (例如托珠單抗) 不能管理 CRS 事件，則可投予個體皮質類固醇，例如甲基培尼皮質醇或地塞米松。在一些態樣中，治療 CRS 事件之症狀進一步包括用高劑量升壓藥 (例如，去甲腎上腺素、多巴胺、去羥腎上腺素、腎上腺素或升壓素及去甲腎上腺素) 治療，例如，如表 2A 及表 2B 中所述。表 3A 及 3B 進一步提供有關嚴重或危及生命的 CRS 之托珠單抗治療的細節。 viii. 按級別管理 CRS 事件

CRS 事件之管理可基於 CRS 之級別 (表 2A 及 3A) 及共病之存在進行定制。表 3A 提供按級別管理 CRS 症候群之建議。表 3B 提供按級別管理 IRR 症候群之建議。 表 3A. 管理細胞激素釋放症候群 (CRS) 之建議

事件 a 、 b	採取的行動 b
第 1 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因)	立即行動：•    如果頭孢他單抗輸注仍在持續，則立即中斷輸注。 •    如果需要，致電確保托珠單抗隨時可用。 •    提供針對全身症狀的支持性照護。 c•    若存在發燒及嗜中性球減少症，則進行治療。 •    流體平衡監測器；根據臨床指示投予 IV 輸液。 •    考慮住院治療，直至症狀完全消失。 •    在整體健康狀況迅速下降或 CRS 延長 (＞24 小時) 或患者有明顯症狀及/或合併症 (根據研究者的裁量，例如，心血管功能受損、肺儲備減少) 的情況下，考慮 IV 投予皮質類固醇及托珠單抗或另一種基於 CRS 特徵的抗細胞激素劑。 重新開始輸注：•    如果頭孢他單抗輸注中斷，則等到事件消退後 30 分鐘，然後以原始輸注速率之 50% 重新開始輸注。 •    如果症狀再次出現，則停止輸注該劑量。 下一劑量：•    用抗組織胺、退燒劑及/或鎮痛劑進行預治療。 •    用 IV 皮質類固醇 (地塞米松 20 mg (較佳) 或甲基培尼皮質醇 80 mg) 進行預治療。 •    考慮住院接受下一劑量。 •    考慮延長後續週期之輸注時間 (減慢輸注速率)。
第 2 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 低血壓：回應於流體，不需要血管加壓劑 缺氧：需要低流量鼻插管或漏氣	立即行動：•    遵循所有 1 級建議。 •    保持進一步的頭孢他單抗治療，直至症狀完全消退。 •    患者住院直至徵象及症狀完全消退。 •    投予托珠單抗 8 mg/kg IV d•    考慮用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基培尼皮質醇 2 mg/kg/天，或者，如果存在神經系統症狀，若需要，每 6 小時進行地塞米松 10 mg IV) 治療。 b•    密切監測心臟及其他器官功能。 •    根據需要管理全身症狀及器官毒性。 •    藉由 IV 流體積存注射 250 至 500 mL，總量至多 2000 mL 來提供血流動力學支持 (避免液體過負荷)。 •    為缺氧提供氧氣。 •    酌情入住 ICU。 •    如果在投予托珠單抗後 8 至 12 小時內無改善，則作為 3 級事件進行管理： –        開始檢查且評估 MAS/HLH 之徵象及症狀。 重新開始輸注：•    等到事件消退後 30 分鐘，然後至多以原始輸注速率之 25% 重新開始輸注。 •    如果症狀再次出現，則立即停止輸注。不應重新啟動頭孢他單抗。 •    若低血壓或缺氧復發，則作為 3 級事件進行管理。 下一週期：•    如果症狀連續 3 天消退至 ≤ 1 級，則可接受下一劑頭孢他單抗，如下所示： –        考慮在輸注後至少住院 24 小時。 –        如果事件在輸注期間或輸注後 24 小時內發生，則以前一週期之初始輸注速率的 50% 投予頭孢他單抗。 e–        用抗組織胺、退燒劑及/或鎮痛劑進行預治療。 –        用 IV 皮質類固醇 (地塞米松 20 mg (較佳) 或甲基培尼皮質醇 80 mg) 進行預治療。 後續週期：•    如果在任何後續週期中發生 ≥3 級 IRR 或 CRS，則無論恢復情況如何，永久停用頭孢他單抗 (參見 3 級管理指南)。 •    如果在後續週期中發生 ≤ 2 級 CRS，則根據指示按照嚴重程度進行管理 (參見 1 級或 2 級管理指南)。
第 3 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 低血壓：需要帶有或沒有血管加壓素的血管加壓劑 缺氧：需要高流量鼻插管、面罩、非重複呼吸面罩或文丘里面罩	立即行動：•    停止頭孢他單抗之進一步輸注。 •    根據臨床指示提供支持性照護及對症治療。 c•    監測體液平衡；IV 積存注射投予 250 至 500 mL 液體，總量至多 2000 mL (避免液體過負荷)；如果需要，可用高劑量及重複劑量為低血壓提供血管加壓劑支持。 •    患者住院直至徵象及症狀完全消退。 •    用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基培尼皮質醇 2 mg/kg/天，或者，如果存在神經系統症狀，若需要，每 6 小時進行地塞米松 10 mg IV) 治療。 b•    投予托珠單抗 8 mg/kg IV。 d–        如果在 8 小時後未改善，則重複投予托珠單抗。 –        如果在投予托珠單抗之第二劑量後 8 至 12 小時內無改善，則作為 4 級事件進行管理。 –        開始檢查且評估 MAS/HLH 之徵象及症狀。 •    建議在 ICU 監測心肺及器官功能。 •    為缺氧提供氧氣。 重新開始輸注：•    不要重新開始頭孢他單抗之輸注。 下一週期：•    如果患者在之前的任何非週期中具有 ≥ 2 級 IRR 或 CRS，則永久停用頭孢他單抗。 –        經歷 3 級喘息、支氣管痙攣或泛發性蕁麻疹的患者必須停用頭孢他單抗。 –        如果患者連續 3 天恢復至 ≤ 1 級，可在下一個週期投予頭孢他單抗，如下所述： –        在進行面罩輸注後，患者住院至少 24 小時。 –        如果事件在輸注期間或輸注後 24 小時內發生，則以前一週期之初始輸注速率的 50% 投予頭孢他單抗。 e–        使用抗組織胺、退燒劑及/或鎮痛劑進行預治療 –        用 IV 皮質類固醇 (地塞米松 20 mg (較佳) 或甲基培尼皮質醇 80 mg) 進行預治療。 •    如果患者在第 1 週期第 1 天劑量後經歷 3 級 CRS，則必須重複遞增劑量。    後續週期：•    如果 ≥ 3 級 CRS 再次出現，則永久停用頭孢他單抗。 •    如果在後續週期中發生 ≤ 2 級 CRS，則根據指示按照嚴重程度進行管理 (亦即，1 級或 2 級管理指南)。
第 4 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 低血壓：需要多種血管加壓劑 缺氧：需要正壓 (例如，CPAP、BiPAP、插管及機械通氣)	•    停止頭孢他單抗輸注。 •    遵循所有 3 級管理指南。 •    患者需要入住 ICU 進行血流動力學監測、及/或機械通氣、及/或根據需要之 IV 液體及血管加壓劑。 •      投予托珠單抗 8 mg/kg IV (參見腳註)。 d•      用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基培尼皮質醇 2 mg/kg/天，或者，如果存在神經系統症狀，若需要，每 6 小時進行地塞米松 10 mg IV) 治療 •    對於托珠單抗療法難治的患者，可以考慮實驗性療法 (例如，西妥昔單抗 (siltuximab)、阿那白滯素 (anakinra)、依帕伐單抗 (emapalumab) 或 LCK 抑制劑) b。 •    永久停止研究治療。

BiPAP = 雙水平氣道正壓通氣；CPAP = 持續氣道正壓通氣；CRS = 細胞激素釋放症候群；HLH = 吞噬血球性淋巴組織細胞增生症；ICU = 加護病房；IV = 靜脈內；MAS = 巨噬細胞活化症候群。 a   關於症狀之分級的完全描述，參見表 2A。 b  關於 CRS 管理指南，基於 Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019 及 Riegler 等人 (2019)。 c   如果在先前 4 小時內未向患者投予乙醯胺酚及抗組織胺 (例如，苯拉海明)，則用此類藥物對該等患者進行治療。對於支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難，按照機構慣例進行治療。根據需要治療發燒及嗜中性白血球減少症；如果需要，考慮廣效抗生素及/或 G-CSF。 d  托珠單抗應以 8 mg/kg IV 之劑量投予 (僅對於體重 ≥ 30 kg 的患者為 8 mg/kg；對於體重 ＜ 30 kg 的患者為 12 mg/kg；不建議每次輸注超過 800 mg 之劑量)；根據需要每 8 小時重複一次 (至多最大 4 個劑量)。 e   如果患者在以降低 50% 之速率進行的該下一輸注期間未經歷 CRS，則可以在後續週期中將輸注速率增加至初始速率。然而，如果此患者經歷另一 CRS 事件，則應根據事件之嚴重程度將輸注速率降低 25%-50%。 表 3B. 關於管理頭孢他單抗輸注相關反應 (IRR) 的建議

事件 a	採取的行動
第 1 至 2 級	•    減慢輸注至 ≤50% 或中斷輸注。 •    給予支持性治療。 b•    症狀消退後，可以以 50% 的起始速率恢復輸注 (如果中斷)。輸注必須保持在較低的速率，從而在輸注之剩餘時間內導致症狀消退。 c•    在全部之後續輸注中，使用乙醯胺酚/撲熱息痛及抗組織胺諸如苯海拉明進行前驅用藥。 註： 1.   對於 2 級喘息或蕁麻疹，必須在後續劑量之前對患者進行前驅用藥。 2.   如果症狀在減慢或中斷頭孢他單抗之輸注後以相同或更高之嚴重程度再次出現，則必須立即停止輸注。整個週期內不應進一步投予頭孢他單抗。
第 3 級	•    停用頭孢他單抗輸注。對於當前週期，不重新啟動輸注。 •    給予支持性治療。 b•    建議入住 ICU 以監測心肺及其他器官功能。 •    根據需要，針對缺氧提供氧氣及/或機械通氣。 •    頭孢他單抗之後續週期可以與前驅用藥一起投予。 •    經歷首次出現之 3 級喘息、支氣管痙攣或泛發性蕁麻疹的患者必須停用研究治療。 註： 1.   如果儘管進行了前驅用藥，但症狀在後續週期中以相同或更高之嚴重程度再次出現，則必須立即停止輸注，且患者永久停用研究治療。
第 4 級	•    立即停用輸注。 •    給予支持性治療。 b•    入住 ICU 以監測心肺及其他器官功能。 •    根據需要，針對缺氧提供氧氣及/或機械通氣。 •    永久停止研究治療。

ICU = 加護病房；NCI-CTCAE = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events)。 a 參考 NCI-CTCAE v5.0 量表進行症狀分級。 b 支持性治療：如果在最後 4 小時內未向患者投予乙醯胺酚/撲熱息痛及抗組織胺諸如苯拉海明，則用此類藥物對該等患者進行治療。可以根據臨床指示投予靜脈內液體 (例如，生理鹽水)。對於支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難，可以根據機構實踐投予抗組織胺、氧氣、皮質類固醇 (例如，100 mg IV 培尼皮質醇或等效物) 及/或支氣管擴張劑。如果需要，針對低血壓提供 液體及血管加壓劑支持。 c 頭孢他單抗之後續輸注可以按原始速率開始。 ix. 2 級 CRS 事件之管理

若個體在投予治療性雙特異性抗體後具有 2 級 CRS 事件 (例如，不存在共病或存在最小共病之 2 級 CRS 事件)，則該方法可進一步包括治療 2 級 CRS 事件之症狀同時中止用雙特異性抗體治療。若隨後至少連續三天 2 級 CRS 事件消退為 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括在不改變劑量之情況下恢復用雙特異性抗體治療。另一方面，若 2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括投予個體有效量之介白素 6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來管理 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些實例中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗 (sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。

若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有存在廣泛共病之 2 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括投予個體第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來管理 2 級 CRS 事件，同時中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗 (sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，若 2 級 CRS 事件在兩週內消退為 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法進一步包括重新開始用降低劑量之雙特異性抗體進行治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。另一方面，若 2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括投予個體一個或多個 (例如，一、二、三、四、五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來管理 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些特定實例中，2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為≥ 3 級 CRS 事件，且該方法可進一步包括投予個體一個或多個額外劑量之托珠單抗來管理 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括投予個體有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或另一抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 x. 3 級 CRS 事件之管理

若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括投予個體第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來管理 3 級 CRS 事件，同時中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗 (sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，個體在用雙特異性抗體治療後的 8 小時內恢復 (例如不發熱且停止使用升壓藥)，且該方法進一步包括恢復用降低劑量之雙特異性抗體治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。在其他實例中，若 3 級 CRS 事件在治療 3 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 4 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括投予個體一個或多個 (例如，一、二、三、四、五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來管理 3 級或 4 級 CRS 事件。在一些特定實例中，3 級 CRS 事件在治療 3 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 4 級 CRS 事件，且該方法進一步包括投予個體一個或多個額外劑量之托珠單抗來管理 3 級或 4 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括投予個體有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或另一抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 xi. 4 級 CRS 事件之管理

若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有 4 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括投予個體第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來管理 4 級 CRS 事件，且永久中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗 (sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，4 級 CRS 事件可在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 內解決。若 4 級 CRS 事件在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退，則該方法可進一步包括投予個體一個或多個額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL -6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來管理 4 級 CRS 事件。在一些特定實例中，4 級 CRS 事件在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退，且該方法進一步包括投予個體一個或多個 (例如，一、二、三、四、或五個或更個) 額外劑量之托珠單抗來管理 4 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括投予個體有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或另一抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 xii. 乙醯胺酚或撲熱息痛

在另一個實例中，額外治療劑為有效量之乙醯胺酚或撲熱息痛。乙醯胺酚或撲熱息痛可口服投予個體，例如以約 500 mg 至約 1000 mg 之劑量口服投予。在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛作為前驅用藥投予個體，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前投予。 xiii. 苯海拉明

在另一個實例中，額外治療劑為有效量之苯海拉明。苯海拉明可口服投予個體，例如以約 25 mg 至約 50 mg 之劑量口服投予。在一些態樣中，苯海拉明作為前驅用藥投予個體，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前投予。 xiv. 抗骨髓瘤劑

在另一個實例中，額外治療劑為有效量之抗骨髓瘤劑，例如增強及/或補充 T 細胞介導之骨髓瘤細胞殺傷的抗骨髓瘤劑。抗骨髓瘤劑可為例如泊馬度胺、達雷木單抗及/或 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法 (例如，靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物 (BCMA-ADC))。在一些態樣中，抗骨髓瘤劑以四週之週期投予。 xv. 其他組合療法

在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包括 PD-1 軸結合拮抗劑、免疫調節劑、抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法、細胞毒性劑、基於細胞之療法或其組合。 xvi. PD-1 軸結合拮抗劑

在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含 PD-1 軸結合拮抗劑。PD-1 軸結合拮抗劑可以包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。可以使用任何合適的 PD-1 軸結合拮抗劑。

在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。在又一些其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 B7-1 之結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和 B7-1 之結合。PD-L1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 的小分子（例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041）。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 和 VISTA 的小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是 CA-170 (亦稱為 AUPM-170)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 和 TIM3 的小分子。在一些情況下，該小分子是 WO 2015/033301 和/或 WO 2015/033299 中所述之化合物。

在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。本文涵蓋且描述多種抗 PD-L1 抗體。在本文的任意情況下，分離的抗 PD-L1 抗體可以結合人 PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7-1 中所示的人 PD-L1，或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體能夠抑制 PD-L1 與 PD-1 之間及/或 PD-L1 與 B7-1 之間的結合。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為單株抗體。在一些實例中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') ₂片段。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人源化抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-L1 抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些情況下，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗。可用於本發明方法的抗 PD-L1 抗體的實例及其製備方法描述於國際專利申請公開號 WO 2010/077634 和美國專利號 8,217,149，其各自藉由引用的方式以其整體併入本文。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿維魯單抗 (CAS 登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(Avelumab)，亦稱為 MSB0010718C，是人單株 IgG1 抗 PD-L1 抗體 (Merck KGaA, Pfizer)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為度伐魯單抗 (CAS 登錄號：1428935-60-7)。度伐魯單抗，亦稱為 MEDI4736，是 WO 2011/066389和US 2013/034559 所述之 Fc 優化的人單株 IgG1 κ 抗 PD-L1 抗體 (MedImmune, AstraZeneca)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為 BMS-936559，為 WO 2007/005874 中所述之抗 PD-L1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 LY3300054 (Eli Lilly)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014 是人抗 PD-L1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035 是生成自駱駝噬菌體展示文庫之單域抗體 (dAB)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含可切割部分或連接子，當被切割時 (例如，藉由腫瘤微環境中的蛋白酶)，該部分或連接子活化抗體抗原結合域以使其能夠結合其抗原，例如，藉由除去非結合的空間部分。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 CX-072 (CytomX Therapeutics)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體包含 US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美國專利號 9,205,148、WO 2013/181634 或 WO 2016/061142 所述之抗 PD-L1 抗體的六個 HVR 序列（例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR）及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 之結合。在其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L2 之結合。在又其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 之結合。PD-1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是一種免疫黏附素 (例如，包含與恆定區 (例如，免疫球蛋白序列的 Fc 區域) 融合的 PD-L1 或 PD-L2 的胞外或 PD-1 結合部分序列的免疫黏附素)。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是 Fc 融合蛋白。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AMP-224。AMP-224，亦稱為 B7-DCIg，是 WO 2010/027827 和 WO 2011/066342 所述之 PD-L2-Fc 融合可溶性受體。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是肽或小分子化合物。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見，例如，WO 2012/168944、WO 2015/036927、WO 2015/044900、WO 2015/033303、WO 2013/144704、WO 2013/132317 和 WO 2011/161699。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是抑制 PD-1 的小分子。

在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體。多種抗 PD-1 抗體可用於本文所揭示之方法和用途。在本文之任意情況下，PD-1 抗體可以結合人 PD-1 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') ₂片段。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為納武利尤單抗 (CAS 登錄號：946414-94-4)。納武利尤單抗 (Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為 MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558 和 OPDIVO®，是 WO 2006/121168 中所述之抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為帕博利珠單抗 (CAS 登錄號：1374853-91-4)。帕博利珠單抗 (Merck)，亦稱為 MK-3475、Merck 3475、蘭洛利珠、SCH-900475 和 KEYTRUDA®，是 WO 2009/114335 所述之抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)。MEDI-0680 是人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PDR001 (CAS 註冊號 1859072-53-9；Novartis)。PDR001 是人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體，可阻斷 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 之結合。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 REGN2810 (Regeneron)。REGN2810 是人抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-108 (BeiGene)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-A317 (BeiGene)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001 是人源化抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110 是人抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210 是人 IgG4 抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PF-06801591 (Pfizer)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 TSR-042 (亦稱為 ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 AM0001 (ARMO Biosciences)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8 是抗 PD-1 抗體，可抑制 PD-1 功能而不阻斷 PD-L1 與 PD-1 之結合。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4 是抗 PD-1 抗體，可競爭性抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體包含 WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO 2015/112900、US 20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO 2014/206107、WO 2012/145493、US 9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO 2016/032927、WO 2014/179664、WO 2016/106160 和 WO 2014/194302 所述之抗 PD-1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其配體結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合配體配偶體為 PD-1。PD-L2 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。

在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 抗體。在本文之任意情況下，抗 PD-L2 抗體可以結合人 PD-L2 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L2 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') ₂片段。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-L2 抗體為人抗體。在還一具體態樣中，抗 PD-L2 抗體具有降低的或最小的效應功能。在還一具體態樣中，最小的效應功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L2 抗體為無醣基化的。 xvii. 生長抑制劑

在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含生長抑制劑。例示性的生長抑製劑包括在 S 期以外的地方阻斷細胞週期進程的藥劑，例如誘導 G1 阻滯的藥物 (例如 DNA 烷化劑，如他莫昔芬、強體松、達卡巴嗪、甲氧乙胺、順鉑、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶或 ara-C) 或誘導 M 期阻滯的藥物 (例如長春新鹼、長春鹼、紫杉烷 (例如紫杉醇和多西紫杉醇)、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、依托泊苷或博來黴素)。 xviii. 放射療法

在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含放射療法。放射療法包括使用定向 γ 射線或 β 射線對細胞造成足夠的損害，從而限制其正常發揮功能的能力或完全破壞細胞。典型治療為一次投用，且典型劑量範圍為每天 10 至 200 單位 (Grays)。 xix. 細胞毒性劑

在一些態樣中，額外的治療劑是細胞毒性劑，例如抑製或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²及 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑或藥物 (例如，胺甲蝶呤、長春花生物鹼 (長春新鹼、長春鹼、依托泊苷)，多柔比星、黴法蘭、絲裂黴素 C、氯芥苯丁酸、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；以及抗腫瘤或抗癌劑。 xx. 額外抗癌療法

在一些實例中，該方法進一步包括向患者投予有效量之額外治療劑。在一些實例中，額外治療劑選自抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法、細胞毒性劑及其組合。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與化學療法或化學治療劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與放射治療劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與靶向療法或靶向治療劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與免疫療法或免疫治療劑，例如單株抗體聯合投予。在一些實例中，額外治療劑為針對共刺激分子之促效劑。在一些實例中，額外治療劑為針對共抑制分子之拮抗劑。

不希望受理論束縛，認為藉由促進共刺激分子或藉由抑制共抑制分子來增強 T 細胞刺激可促進腫瘤細胞死亡，從而治療癌症或延緩癌症進展。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對共刺激分子之促效劑聯合投予。在一些實例中，共刺激分子可包括 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127。在一些實例中，針對共刺激分子之促效劑為結合 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127 之促效劑抗體。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對共抑制分子之拮抗劑聯合投予。在一些實例中，共抑制分子可包括 CTLA-4 (亦稱為 CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶。在一些實例中，針對共抑制分子之拮抗劑為結合 CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶之拮抗劑抗體。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 CTLA-4 (亦稱為 CD152) 之拮抗劑 (例如，阻斷抗體) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與伊匹木單抗 (亦稱為 MDX-010、MDX-101 或 YERVOY®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲美木單抗 (tremelimumab) (亦稱為替西木單抗 (ticilimumab) 或 CP-675,206) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 B7-H3 (亦稱為 CD276) 之拮抗劑 (例如，阻斷抗體) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 MGA271 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 TGF-β 之拮抗劑 ，例如，美特木單抗 (metelimumab) (亦稱為 CAT-192)、弗雷木單抗 (fresolimumab) (亦稱為 GC1008) 或 LY2157299 聯合投予。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與包含過繼轉移表現嵌合抗原受體 (CAR) 之 T 細胞 (例如，細胞毒性 T 細胞或 CTL) 的治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與包含過繼轉移包含顯性失活 TGF β 受體 (例如，顯性失活 TGF β II 型受體) 之 T 細胞的治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與包含 HERCREEM 方案 (參見，例如，ClinicalTrials.gov 標識符 NCT00889954) 之治療聯合投予。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 CD137 (亦稱為 TNFRSF9、4-1BB 或 ILA) 之促效劑 (例如，活化抗體) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與烏瑞蘆單抗 (urelumab) (亦稱為 BMS-663513) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 CD40 之促效劑 (例如，活化抗體) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 CP-870893 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 OX40 (亦稱為 CD134) 之促效劑 (例如，活化抗體) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與抗 OX40 抗體 (例如，AgonOX) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 CD27 之促效劑 (例如，活化抗體) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 CDX-1127 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 之拮抗劑聯合投予。在一些情況下，IDO 拮抗劑為 1-甲基-D-色胺酸 (亦稱為 1-D-MT)。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與抗體-藥物結合物聯合投予。在一些實例中，抗體-藥物結合物包含美登新堿或單甲基奧瑞他汀 E (MMAE)。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與抗 NaPi2b 抗體-MMAE 結合物 (亦稱為 DNIB0600A 或 RG7599) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與曲妥珠單抗美坦新 (亦稱為 T-DM1、ado-曲妥珠單抗美坦新或 KADCYLA®，Genentech) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 DMUC5754A 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與靶向內皮素 B 受體 (EDNBR) 之抗體-藥物結合物 (例如，與 MMAE 結合的針對 EDNBR 之抗體) 聯合投予。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與抗血管生成劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對 VEGF (例如，VEGF-A) 之抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與貝伐單抗 (亦稱為 AVASTIN®，建南德克公司) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與針對血管生成素 2 (亦稱為 Ang2) 之抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 MEDI3617 聯合投予。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與抗腫瘤劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與靶向 CSF-1R (亦稱為 M-CSFR 或 CD115) 之藥劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與抗 CSF-1R (亦稱為 IMC-CS4) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與干擾素 (例如，干擾素 α 或干擾素 γ) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 Roferon-A (亦稱為重組干擾素 α-2a) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 GM-CSF (亦稱為重組人類顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭 (sargramostim) 或 LEUKINE®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 IL-2 (亦稱為阿地白介素 (aldesleukin) 或 PROLEUKIN®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 IL-12 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與靶向 CD20 之抗體聯合投予。在一些實例中，靶向 CD20 之抗體為奧比妥珠單抗 (亦稱為 GA101 或 GAZYVA®) 或利妥昔單抗。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與靶向 GITR 之抗體聯合投予。在一些實例中，靶向 GITR 之抗體為 TRX518。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與癌症疫苗聯合投予。在一些實例中，癌症疫苗為肽癌症疫苗，在一些情況下為個性化肽疫苗。在一些情況下，肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合物、雜合肽或肽脈沖之樹突細胞疫苗 (參見，例如，Yamada 等人, Cancer Sci.104:14-21, 2013)。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与佐劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與包含 TLR 促效劑 (例如，Poly-ICLC (亦稱為 HILTONOL®)、LPS、MPL 或 CpG ODN) 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與腫瘤壞死因子 (TNF) α 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 IL-1 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 HMGB1 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 IL-10 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 IL-4 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 IL-13 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 HVEM 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 ICOS 促效劑聯合投予，例如藉由投予 ICOS-L 或針對 ICOS 之促效性抗體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与靶向 CX3CL1 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与靶向 CXCL9 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与靶向 CXCL10 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与靶向 CCL5 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 LFA-1 或 ICAM1 促效劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與選擇素促效劑聯合投予。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与靶向療法聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 B-Raf 之抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與維莫非尼 (vemurafenib) (亦稱為 ZELBORAF®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與達拉非尼 (dabrafenib) (亦稱為 TAFINLAR®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與厄洛替尼 (erlotinib) (亦稱為 TARCEVA®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 MEK 抑制劑，諸如 MEK1 (亦稱為 MAP2K1) 或 MEK2 (亦稱為 MAP2K2) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與考比替尼 (cobimetinib) (亦稱為 GDC-0973 或 XL-518) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與曲美替尼 (trametinib) (亦稱為 MEKINIST®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 K-Ras 之抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 c-Met 之抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與奧那圖珠單抗 (onartuzumab) (亦稱為 MetMAb) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 Alk 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與AF802 (亦稱為 CH5424802 或艾樂替尼 (alectinib)) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K) 之抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 BKM120 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與艾德昔布 (idelalisib) (亦稱為 GS-1101 或 CAL-101) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與哌立福辛 (perifosine) (亦稱為 KRX-0401) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 Akt 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 MK2206 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GSK690693 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 GDC-0941 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 mTOR 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與西羅莫司 (sirolimus) (亦稱為雷帕黴素) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與替西羅莫司 (temsirolimus) (亦稱為 CCI-779 或 TORISEL®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與依維莫司 (everolimus) (亦稱為 RAD001) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與利達福莫司 (ridaforolimus) (亦稱為 AP-23573、MK-8669 或地福莫司 (deforolimus)) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 OSI-027 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 AZD8055 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 INK128 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与雙重 PI3K/mTOR 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 XL765 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 GDC-0980 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 BEZ235 (亦稱為 NVP-BEZ235) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 BGT226 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 GSK2126458 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可与 PF-04691502 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與 PF-05212384 (亦稱為 PKI-587) 聯合投予。

在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺可與化學治療劑聯合投予。化學治療劑為可用於治療癌症之化合物。例示性化學治療劑包括但不限於厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、用於調節或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，抗體，例如阿侖單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech) 或曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、EGFR 抑制劑 (EGFR 拮抗劑)、酪胺酸激酶抑制劑，且化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用的非甾體消炎藥 (NSAID)。

在本文所述之方法涉及組合療法，諸如上文提及之特定組合療法的情況下，該組合療法涵蓋雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺與一種或多種額外治療劑之共投予，且此類共投予可為組合投予 (其中兩種或更多種治療劑包含在相同或獨立調配物中) 或獨立投予，在此情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺之投予可在投予一種或多種額外治療劑之前、與其同時及/或在其之後發生。在一個實施例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺之投予以及額外治療劑之投予或暴露於放射療法可彼此在約一個月內，或約一週、兩週或三週內，或約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內發生。

在一些態樣中，個體不具有增加的 CRS 風險 (例如，在用雙特異性抗體或 CAR-T 療法治療期間未經歷 3+ 級 CRS；不具有可偵測循環漿細胞；及/或不具有廣泛髓外疾病)。 C. 癌症

本文所述的本發明之任何方法可用於治療癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM))))。在一些態樣中，個體的癌症具有一種或多種高風險細胞遺傳學特徵。在一些實例中，高風險細胞遺傳學特徵包含以下中之一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

可根據本文所述之方法用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療之 B 細胞增殖病症/惡性腫瘤的其他實例包括但不限於非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，其可為複發性或難治性 DLBCL，以及其他癌症，包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴性白血病 (CLL)、邊緣區淋巴瘤 (MZL)、小淋巴球性白血病 (SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (LL)、瓦氏巨球蛋白血症 (WM)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特氏淋巴瘤 (BL)、B 細胞幼淋巴球白血病、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL、腿型、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性炎症相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯特萊曼病引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。B 細胞增生性失調的其他實例包括但不限於多發性骨髓瘤 (MM)；低級別/濾泡性 NHL；小淋巴細胞 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫型 NHL；高級別免疫母細胞 NHL；高級別淋巴母細胞 NHL；高級別小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；愛滋病相關淋巴瘤；和急性淋巴母細胞白血病（ALL）；慢性骨髓母細胞白血病；和移植後淋巴組織增生性病症 (PTLD)。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於低級/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫性 NHL；高級免疫母細胞 NHL；高級淋巴母細胞 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症 (PTLD)。可根據本文所述之方法用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療之實體腫瘤包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer)，包括胃腸道癌及胃腸道間質癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌 (kidney/renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、以及與母斑病 (phakomatoses) 相關之異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群 (Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，適合用本文所揭示之抗體治療之癌症包括乳癌、大腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌及間皮瘤。 D. 既往抗癌療法

在一些態樣中，個體先前已針對癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 進行治療。

在一些態樣中，個體已接受誘導療法。可以使用任何合適的誘導療法。針對 MM 的示例性誘導療法包括但不限於 CyBorD 方案 (環磷醯胺、硼替佐米及地塞米松)；VRD 方案 (硼替佐米、來那度胺及地塞米松)；VRD lite (減少硼替佐米、來那度胺及地塞米松的劑量及時間表)；沙利度胺及地塞米松；來那度胺及小劑量地塞米松；硼替佐米及地塞米松；Vd 方案 (硼替佐米及地塞米松)；VTD 方案 (硼替佐米、沙利度胺及地塞米松)；硼替佐米、環磷醯胺及強體松；硼替佐米、阿黴素及地塞米松；DARZALEX FASPRO® (達雷木單抗及玻尿酸酶)、硼替佐米、ALKERAN® (黴法蘭) 及強體松；DARZALEX FASPRO® (達雷木單抗及玻尿酸酶)、來那度胺及地塞米松；DARZALEX FASPRO® (達雷木單抗及玻尿酸酶)、硼替佐米、沙利度胺及地塞米松；以及脂質體多柔比星、長春新鹼及地塞米松。

在一些態樣中，個體已進行自體幹細胞移植 (ASCT)。例如，在一些態樣中，個體已在該方法開始 (例如，雙特異性抗體及/或來那度胺之第一次投予) 後約 100 天內 (例如，100 天內、90 天內、80 天內、70 天內、60 天內、50 天內、40 天內、30 天內、20 天內、10 天內、5 天內或 1 天內) 進行 ASCT 方法。在一些實例中，個體不存在疾病進展。

在一些實例中，雙特異性抗體及來那度胺係作為移植後維持療法向患者投予。

在一些態樣中，個體已接受至少一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五個或多於十五個針對 B細胞增殖病症之治療方案，例如為 2L+、3L+、4L+、5L+、6L+、7L+、8L+、9L+、10L+、11L+、12L+、13L+、14L+ 或 15L+。

在一些態樣中，個體已接受至少三種針對癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 的既往線治療，例如，為 4L+，例如已接受三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五個或多於十五線之治療。在一些態樣中，個體患有複發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM)，例如患有 4L+ R/R MM。

在一些態樣中，先前治療方案包括以下中之一者或多者：蛋白酶體抑制劑 (PI)，例如硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米；免疫調節藥物 (IMiD)，例如沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺；自體幹細胞移植 (ASCT)；抗 CD38 劑，例如達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1)、「MOR202」 (美國專利號：8,263,746)；伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)；CAR-T 療法；包含雙特異性抗體之療法；抗 SLAMF7 治療劑 (例如抗 SLAMF7 抗體，例如埃羅妥珠單抗)；出核抑制劑 (例如塞利尼索)；及組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑 (例如帕比司他)。在一些態樣中，先前治療方案包括抗體-藥物結合物 (ADC)。在一些態樣中，先前治療方案包括 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法，例如靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物 (BCMA-ADC)。

在一些態樣中，先前治療方案包括蛋白酶體抑制劑 (PI)、IMiD 及抗 CD38 劑 (例如達雷木單抗) 中之所有三者。

在一些態樣中，癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如 MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 難以用該等治療線治療，例如難以用以下中之一者或多者治療：達雷木單抗、PI、IMiD、ASCT、抗 CD38 劑、CAR-T 療法，包含雙特異性抗體之療法、抗 SLAMF7 治療劑、出核抑制劑、HDAC 抑制劑、ADC 或 BCMA 定向療法。在一些態樣中，B 細胞增殖病症 (例如 MM) 難以用達雷木單抗治療。 E. 風險 - 益處概況

本文所述的方法可以導致患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 之患者之改善的益處-風險概況。在一些情況下，使用本文所述的導致在分次、劑量遞增給藥方案之背景下投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及來那度胺之方法的治療可使得在使用本發明之分次、劑量遞增給藥方案用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療之後，相對於使用非分次給藥方案用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療，不良事件減少 (例如，減少 20% 或更多、25% 或更多、30% 或更多、35% 或更多、40% 或更多、45% 或更多、50% 或更多、55% 或更多、60% 或更多、65% 或更多、70% 或更高， 75% 或更多、80% 或更多、85% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、或 99% 或更多) 或完全抑制 (100% 減少)，該等不良事件諸如細胞激素驅動之毒性 (例如細胞激素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬細胞活化症候群 (MAS)、神經系統毒性、重度腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、肝酵素升高及/或中樞神經系統 (CNS) 毒性。 F. 安全性及有效性 i. 安全性

在一些態樣中，小於 15% (例如小於 14%、小於 13%、小於 12%、小於 11%、小於 10%、小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2% 或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級或 4 級細胞介素釋放症候群 (CRS)。在一些態樣中，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級或 4 級 CRS。

在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS。在一些態樣中，小於 3% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS。在一些態樣中，無患者經歷 4+ 級 CRS。

在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS。在一些態樣中，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS。在一些態樣中，無患者經歷 3 級 CRS。

在一些態樣中，2+ 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期中。在一些態樣中，2 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期中。在一些態樣中，不發生 2 級 CRS 事件。

在一些態樣中，小於 3% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS，且 2+ 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期。

在一些態樣中，不發生 3+ 級 CRS 事件，且 2 級 CRS 事件僅在第一治療週期中發生。

在一些態樣中，免疫效應細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 之症狀僅限於意識模糊、定向力障礙及表現性失語，且用類固醇解決。

在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。在一些態樣中，小於 5% 之患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。在一些態樣中，無患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。

在一些態樣中，所有神經系統症狀均為自限性的，或用類固醇及/或托珠單抗療法解決。 ii. 療效

在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的總體緩解率 (ORR) 為至少 25%，例如為至少 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60% 、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或 100%。在一些態樣中，ORR 為至少 40%。在一些態樣中，ORR為至少 45% (例如至少 45%、45.5%、46%、46.5%、47%、47.5%、48%、48.5%、49%、49.5% 或 50%)、至少 55% 或至少 65%。在一些態樣中，ORR 為至少 47.2%。在一些態樣中，ORR 為約 47.2%。在一些態樣中，ORR 為 75% 或更高。在一些態樣中，至少 1% 之患者 (例如至少 2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 之患者) 具有完全緩解 (CR) 或極好部分緩解 (VGPR)。在一些態樣中，ORR 為 40%-50%，且 10%-20% 之患者具有 CR 或 VGPR。在一些態樣中，ORR 為至少 40%，且至少 20% 之患者具有 CR 或VGPR。

在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的平均緩解持續時間 (DoR) 為至少兩個月，例如至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少十個月、至少十一個月、至少一年或一年以上。在一些態樣中，平均 DoR 至少為四個月。在一些態樣中，平均 DoR 至少為五個月。在一些態樣中，平均 DoR 至少為七個月。

在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的六個月無進展存活 (PFS) 率為至少 10%，例如為至少 15%、20%、25%、30%、35%、40 %、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或 100%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 25%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 40%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 55%。 G. 投予方法

該等方法及治療可涉及藉由任何合適的方式投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體、來那度胺及/或任何額外治療劑，包括腸胃外、肺內及鼻內，且如果需要局部治療，則包括病灶內投予。腸胃外輸注包括靜脈內、皮下、肌肉內、動脈內及腹膜內投予途徑。在一些實施例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體藉由靜脈內輸注投予。在其他實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體係皮下投予。

在一些實例中，與藉由皮下注射投予之相同雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體相比，藉由靜脈注射投予之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體在患者中表現出更小的毒性反應 (亦即，更少的非所欲作用)，或反之亦然。

在一些態樣中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體在 4 小時 (± 15 分鐘) 內靜脈內投予，例如，抗體之第一劑量在 4 小時 ± 15 分鐘內投予。

在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於四小時 (例如小於三小時、小於兩小時或小於一小時) 之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 120 分鐘 (例如小於 90 分鐘、小於 60 分鐘或小於 30 分鐘) 之中位輸注時間靜脈內投予。

在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於三小時之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 90 分鐘之中位輸注時間靜脈內投予。

在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於三小時之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 60 分鐘之中位輸注時間靜脈內投予。在一些態樣中，患者在抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之一次或多次投予期間住院 (例如住院 72 小時、48 小時、24 小時或小於 24 小時)，例如在 C1D1 (第 1 週期，劑量 1) 或 C1D1 及 C1D2 (第 1 週期，劑量 2) 住院。在一些態樣中，患者在投予 C1D1 及 C1D2 後住院 72 小時。在一些態樣中，患者在投予 C1D1 及 C1D2 後住院 24 小時。在一些態樣中，患者在投予任何劑量之抗 FcRH5/抗 CD3 抗體後未住院。

對於本文所述之全部方法，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體、來那度胺及/或任何額外治療劑將以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體、來那度胺及/或任何額外治療劑不必但視情況與一種或多種目前用於預防或治療所討論之病症的藥劑一起調配。此類其他藥劑之有效量取決於調配物中存在之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體、來那度胺及/或任何額外治療劑的量、病症或治療之類型以及上述其他因素。雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體、來那度胺及/或任何額外治療劑可經一系列治療適當地向患者投予。 H. 抗 FcRH5/ 抗 CD3 雙特異性抗體

本文所述之方法包括向患有癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性病症 (例如，MM (例如，具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM)))) 之個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體 (亦即，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。可以使用與 FcRH5 及 CD3 結合之任何合適的雙特異性抗體 (亦即，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。

在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括具有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個高度可變區 (HVR)：(a) 包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列的 HVR-L3。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。

在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括具有包含以下六個 HVR 之第一結合域的抗 FcRH5 臂：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。

在一些實例中，雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域。因此，在一些實例中，第一結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。

在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包括具有第二結合域之抗 CD3 臂，該第一結合域包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個高度可變區 (HVR)：(a) 包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列的 HVR-L3。在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。

在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該抗體包括具有包含以下六個 HVR 之第二結合域的抗 CD3 臂：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。

在一些實例中，雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域。因此，在一些實例中，第二結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。

在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，其包括 (1) 具有第一結合域之抗FcRH5臂，該第一結合域包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之 HVR：(a) 包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列的 HVR-L3，及 (2) 具有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之 HVR：(a) 包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列的 HVR-L3。

在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括 (1) 具有包含以下六個 HVR 之第一結合域的抗 FcRH5 臂：(a) 包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含QQHYSPPYT (SEQ ID NO:6) 之胺基酸序列的 HVR-L3，及 (2) 具有包含以下六個 HVR 之第二結合域的抗CD3臂：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (1) 分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及 (2) 分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (1) 分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的所有四個重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的所有四個輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4，及 (2) 分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的所有四個重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的所有四個 (例如 1、2、3 或 4 個) 輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (1) 抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域；及 (2) 抗 CD3 臂，該臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域。在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (1) 第一結合域，該第一結合域包含 VH 域，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列，及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，及 (2) 第二結合域，該第二結合域包含 VH 域，其包含 SEQ ID NO:15 之胺基酸序列，及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)，其中 (a) H1 包含與 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列，及/或 (b) L1 包含與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)，其中 (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列，及/或 (b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，其中 (a) H2 包含與 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，及/或 (b) L2 包含與 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，其中 (a) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，及/或 (b) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中 (a) H1 包含與 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含與 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含與 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中 (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。

在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體為 Cevostamab。

在一些實例中，根據上述任一上述實施例之抗 FcRH5/抗 CD3雙特異性抗體可單獨地或組合地併入任何特徵，如下文第 1-7 部分中所述。 1. 抗體親和力

在某些實施例中，本文提供的抗體具有之解離常數 (K _D) 為 ≤ 1 μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 6 nM、≤ 4 nM、≤ 2 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 ^-8M 或更低，例如 10 ^-8M 至 10 ^-13M，例如，10 ^-9M 至 10 ^-13M)。

在一個實施例中，K _D係藉由放射性標記的抗原結合測定 (RIA) 來測量。在一個實施例中，RIA 是用所關注的抗體的 Fab 形式及其抗原來進行。例如，藉由在連續系列未標記的抗原存在下用最小濃度的 ( ¹²⁵I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗覆的板捕獲結合的抗原，來測量 Fab 對抗原的溶液結合親和力 (參見例如 Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881(1999))。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ^®多孔板 (Thermo Scientific) 包被隔夜，且隨後用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白在室溫 (約 23°C) 下兩至五小時將其阻斷。在非吸附板 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ ¹²⁵I]-抗原與所關注 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人在 Cancer Res.57: 4593-4599 (1997) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評估結果一致)。然後將所關注 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵育 1 小時)。然後除去溶液，用溶於 PBS 中的 0.1% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 ^®) 將板洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 ^TM；Packard) 以 150 μl/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT ^TM伽瑪計數器 (Packard) 進行 10 分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。

根據另一實例，K _D使用 BIACORE ^®表面電漿子共振測定法測得。例如，使用 BIACORE ^®-2000 或 BIACORE ^®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ) 在 37°C 下用固定化抗原 CM5 晶片以約 10 反應單位 (RU) 進行測定。在一個態樣中，根據供應商的說明，用 N-乙基- N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (約 0.2 μΜ)，然後以 5 μl/min的流速注入，以獲得大約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 37°C 下以約 25 μl/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 ^TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE ^®評估軟體版本 3.2) 計算結合速率 (k _on或 k _a) 和解離速率 (k _off或 k _d)。平衡解離常數 (K _D) 藉由 k _off/k _on比率計算得出。參見例如：Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881 (1999)。如果藉由上述表面電漿子共振測定法測得的締合速率 (on-rate) 超過 10 ⁶M ^-1s ^-1，則可以使用螢光淬滅技術確定締合速率，該技術可測量 37℃ PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在濃度增加之抗原存在下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該螢光發射強度可藉由分光光度計諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO ^TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。 2. 抗體片段

在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為結合 FcRH5 及 CD3 之抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') ₂、Fv 和 scFv 片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述，參閱 Hudson 等人, Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的活體內半衰期之 Fab 及 F(ab') ₂片段的論述，參見美國專利號 5,869,046。

雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。Hudson 等人 ( Nat. Med.9: 129-134，2003) 中亦描述了三功能抗體 (Triabodies) 及四功能抗體 (tetrabodies)。

單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 (Domantis, Inc.，Waltham, MA；參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。

抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文公開的完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞（例如， 大腸桿菌或噬菌體）之產生。 3. 嵌合抗體及人源化抗體

在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR (或其部分) 例如源自於非人類抗體，且 FR (或其部分) 源自於人類抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。

人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於例如：Riechmann 等人 ， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；US 專利號 5, 821,337、7,527,791、6,982,321 和 7,087,409；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall’Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。

可以用於人源化的人骨架區包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的框架區域 (參見例如 Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人抗體的共有序列的框架區域 (參見例如：Carter 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89: 4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol.，151: 2623 (1993))；人成熟的 (體細胞突變) 框架區域或人種系框架區域 (參見例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13: 1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 文庫的框架區域 (參見例如：Baca 等人， J. Biol. Chem.272: 10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人， J. Biol. Chem.271: 22611-22618 (1996))。 4. 人抗體

在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為人類抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)；及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)。

可透過對轉基因動物投予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以回應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。另見例如：美國專利號 6,075,181 和 6,150,584 (描述了 XENOMOUSE ^TM技術)；美國專利號 5,770,429 (描述了 HuMab® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述了 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述了 VelociMouse® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。

人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤細胞株已有描述。(例如參見 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol., 147: 86 (1991)。) 透過人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體也描述於 Li 等人 ， Proc. Natl. Acad. Sci. USA，103:3557-3562 (2006)。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國專利號 7,189,826 (描述了由融合瘤細胞株生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人融合瘤)。人融合瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 及 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。

人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人類抗體的技術。 5. 多特異性抗體

在任一上述態樣中，本文所提供之抗 FcRH5/抗 CD3 抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之抗體 (例如單株抗體)，例如對免疫效應細胞及除免疫效應細胞以外之靶細胞上的細胞表面抗原 (例如腫瘤抗原，例如 FcRH5) 具有結合特異性的抗體。在某些態樣中，結合特異性之一為對 FcRH5 的結合特異性，而其他特異性則為針對 CD3。

在一些態樣中，細胞表面抗原可以低拷貝數在目標細胞上表現。例如，在一些態樣中，細胞表面抗原以每一目標細胞少於 35,000 個拷貝數被表現或存在。在一些實施例中，低拷貝數細胞表面抗原以每一目標細胞存在 100 至 35,000 個拷貝之間；每個目標細胞 100 至 30,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 25,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 20,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 15,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 10,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 5,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 2,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 1,000 個拷貝之間；或每個目標細胞 100 到 500 個拷貝之間。細胞表面抗原的拷貝數可例如使用標準的 Scatchard 圖示來確定。

在一些實施例中，雙特異性抗體可用於將細胞毒性劑定位於表現腫瘤抗原 (例如 FcRH5) 的細胞。雙特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。

用於製備多特異性抗體的技術包括但不限於，具有不同特異性的兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現 (參見 Milstein 及 Cuello, Nature305: 537 (1983))、WO 93/08829 及 Traunecker 等人, EMBO J.10: 3655 (1991)) 及「杵入臼 (knob-in-hole)」工程改造 (例如參見美國專利第 5,731,168 號)。多特異性抗體的「杵和臼 (Knob-in-hole)」工程可用於產生包含杵狀物 (Knob) 的第一臂以及包含第一臂之杵狀物可結合於其中的臼狀物 (hole) 的第二臂。在一個實施例中，本文所揭示的多特異性抗體之杵狀物可為抗 CD3 臂。替代性地，在一個實施例中，本文所揭示的多特異性抗體之杵狀物可為抗-標靶/抗原臂。在一個實施例中，本文所揭示的多特異性抗體之臼狀物可為抗 CD3 臂。替代性地，在一個實施例中，本文所揭示的多特異性抗體之臼狀物可為抗-標靶/抗原臂。

多特異性抗體亦可使用免疫球蛋白交叉 (immunoglobulin crossover) (亦稱為 Fab 域交換或 CrossMab 型式) 技術進行工程化 (參見例如 WO2009/080253；Schaefer 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108:11187-11192 (2011))。多特異性抗體亦可藉由以下方法進行製備：用於製備抗體 Fc-異二聚體分子之工程靜電轉向效應 (WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段(參見例如美國專利第 4,676,980 號；及 Brennan 等人 , Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見例如 Kostelny 等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用「雙抗體」技術以用於製備雙特異性抗體片段 (參見例如 Hollinger 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體 (參見例如 Gruber 等人 , J. Immunol., 152:5368 (1994))；以及按照例如 Tutt 等人 J. Immunol.147: 60 (1991) 所述之方法製備三特異性抗體。

本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies) (參見例如 US 2006/0025576A1)。

雙特異性抗體或其抗原結合片段還包括「雙重作用 FAb」或「DAF」，其包含與 CD3 以及另一種不同抗原 (例如第二生物分子) 結合之抗原結合位點 (參見例如 US 2008/0069820)。 6. 抗體變異體

在一些態樣中，考慮了本文所揭示的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之胺基酸序列變異體。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如，抗原結合特徵。 a. 取代、插入及缺失變異體

在某些實施例中，提供了具有一個或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 CDR 和 FR。保留取代列於表 4 之「優選取代」標題下。表 4 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。 表 4. 例示性和優選胺基酸取代

原始 殘基	例示性 取代	較佳 取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg (R)	Lys；Gln；Asn	Lys
Asn (N)	Gln；His；Asp；Lys；Arg	Gln
Asp (D)	Glu；Asn	Glu
Cys (C)	Ser；Ala	Ser
Gln (Q)	Asn；Glu	Asn
Glu (E)	Asp；Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile (I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸	Leu
Leu (L)	正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys (K)	Arg；Gln；Asn	Arg
Met (M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe (F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val；Ser	Ser
Trp (W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸	Leu

胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳香族：Trp、Tyr、Phe。

非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。

一種類型的取代變異體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之高度可變區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性 (例如提高親和性、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如，改善) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變異體是親和性成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個 CDR 殘基發生突變，並且變體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性 (例如，結合親和力)。

可以在 CDR 中進行更改 (例如，取代)，以改善抗體親和性。此等修改可以在 CDR 「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷發生突變 (參見例如 Chowdhury， Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)) 及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體 VH 或 VL 之結合親和力。藉由構築二級文庫且自其中重新選擇以實現親和力成熟已描述於例如 Hoogenboom 等人 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001)) 中。在親和力成熟的一些實施例中，透過多種方法（例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變）中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二文庫。然後篩選該文庫，以識別具有所需之親和性的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 CDR 定向方法，其中將若干 CDR 殘基 (例如，每次 4-6 個殘基) 隨機化。可通過例如丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 CDR 殘基。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。

在某些實施例中，在一個或多個 CDR 內可能發生取代、插入或缺失，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在 CDR 中進行實質上不降低結合親和力的保守性改變 (例如，本文所提供之保守性取代)。例如，此等修改可能在 CDR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供的變異體 VH 和 VL 序列的某些實施例中，每個 CDR 保持不變抑或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。

如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244:1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 Arg、Asp、His、Lys 及 Glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 取代以確定抗體與抗原之交互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否含有所需之特性。

胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之 N 或 C 端與增加抗體的血清半衰期的酶 (例如，對於 ADEPT) 或多肽的融合。 b. 醣基化變異體

在某些實施例中，可改變本文所揭示的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以增加或減少抗體醣基化之程度。本發明的抗 FcRH5 抗體中添加或缺失糖基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。

當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的碳水化合物。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡醣，該寡醣通常藉由 N-鍵聯附接至 Fc 區之 CH2 域的 Asn297。例如參見 Wright 等人， TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露醣、N-乙醯基葡醣胺 (GlcNAc)、半乳醣及唾液酸以及在雙觸角寡醣結構之「莖」中附接至 GlcNAc 的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變體。

在一個實施例中，提供具有缺少 (直接或間接地) 連接至 Fc 區域之岩藻糖之碳水化合物結構的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體變體。例如，此等抗體中的岩藻醣含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。藉由計算 Asn297 醣鏈中岩藻醣的平均含量來測定岩藻醣相對於藉由 MALDI-TOF 質譜術測得的連接至 Asn 297 的所有醣結構（例如，複合物、雜合和高甘露醣結構）的總和之含量，例如，WO 2008/077546 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區域位置 297 附近之天冬醯胺酸殘基 (Fc 區域殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而介於位置 294 和 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。參見例如美國專利公開號 US 2003/0157108 (Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki 等人 ， J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人 ， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請號 US 2003/0157108 A1，Presta, L；及 WO 2004/056312 A1，Adams 等人，尤其是在實例 11 中)；和敲除細胞株，諸如敲除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (參見例如 Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人， Biotechnol. Bioeng，94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107)。

進一步提供具有二等分之寡醣的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，例如其中連接至抗體之 Fc 區域的雙天線型寡醣被 GlcNAc 一分為二。此類抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此類抗體變異體的實例描述於例如 WO 2003/011878 (Jean-Mairet 等人)；美國專利號 6,602,684 (Umana 等人)；和 US 2005/0123546 (Umana 等人)。亦提供了在寡醣上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變體描述於例如 WO 1997/30087 (Patel 等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及 WO 1999/22764 (Raju, S.) 中。 c. Fc 區域變異體

在某些實施例中，可將一個或多個胺基酸修飾引入雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之 Fc區域，從而產生 Fc 區變體 (參見例如 US 2012/0251531)。Fc 區域變異體可包含人 Fc 區域序列 ( 例如，人 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區域)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾 ( 例如，取代)。

在某些態樣中，本發明考慮了一種具有一部分但非全部效用功能的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，使其成為以下應用中所需之候選抗體：其中抗體 活體內半衰期很重要，但某些效用功能 (諸如補體及 ADCC) 為不必要或有害的。可實施 活體外及/或 活體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。媒介 ADCC 之初代細胞 NK 細胞僅表現 Fc(RIII，而單核細胞則表現 Fc(RI、Fc(RII 及 Fc(RIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評定所關注分子之 ADCC 活性的活體外測定法之非限制性實例描述於美國專利號 5,500,362 中 (參見，例如，Hellstrom 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986)) 及 Hellstrom 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (參見，Bruggemann 等人， J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性分析方法 (參見例如用於流式細胞術之 ACTI™ 非放射性細胞毒性分析 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及 CytoTox 96 ^®非放射性細胞毒性分析 (Promega, Madison, WI)。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。 可替代地或另外地，可在例如 Clynes 等人在 Proc. Natl Acad. Sci. USA95:652-656 (1998) 中揭示的動物模型中在活體內評定目標分子之 ADCC 活性。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為了評定補體活化，可以進行 CDC 測定 (參見，例如，Gazzano-Santoro 等人， J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg 等人， Blood.101:1045-1052 (2003)；及 Cragg 等人 Blood.103:2738-2743 (2004))。FcRn 結合及活體內清除率/半衰期測定也可使用此領域中己知的方法進行 (參見，例如，Petkova 等人， Int’l. Immunol.18(12):1759-1769 (2006))。

效用功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國專利號 6,737,056 和 8,219,149)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581 和 8,219,149)。

在某些實施例中，抗體中野生型人類 Fc 區的位置 329 處之脯胺酸經甘胺酸或精胺酸或胺基酸殘基取代，足以破壞脯胺酸在 Fc/Fcγ 受體界面內的脯胺酸夾心結構，該界面形成於 Fc 之脯胺酸 329 與 FcgRIII 之色胺酸殘基 Trp 87 及 Trp 110 之間 (Sondermann 等人 Nature.406, 267-273, 2000)。在某些實例中，抗體包含至少一個更多胺基酸取代。在一個實例中，更多胺基酸取代為 S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S，並且在另一個實例中，至少一個更多胺基酸取代為 IgG1 Fc 區域的 L234A 和 L235A 或人 IgG4 Fc 區域的 S228P 和 L235E (參見如 US 2012/0251531)；並且在另一個實例中，至少一個更多胺基酸取代為人 IgG1 Fc 區域的 L234A 和 L235A 及 P329G。

描述了某些與 FcR 之結合得到改善或減弱的抗體變異體。(參見例如，美國專利號 6,737,056；WO 2004/056312 及 Shields 等人， J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。)

在某些實施例中，抗體變體包含具有一個或多個胺基酸取代之 Fc 區域，該一個或多個取代改善了 ADCC，例如 Fc 區之的位置 298、333 及/或 334 (殘基之 EU 編號) 處之取代。

在一些實施例，在 Fc 區域中進行修改，得到修改 ( 即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 所述。

具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn) (其負責將母體 IgG 轉移給胎兒，見 Guyer 等人， J. Immunol.117:587 (1976) 和 Kim 等人， J. Immunol.24:249 (1994)) 之結合的抗體描述於 US2005/0014934A1 (Hinton 等人) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此類 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如，Fc 區殘基 434 的取代（美國專利號 7,371,826）。

另參見 Duncan & Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351 涉及 Fc 區變異體的其他實例。

在一些態樣中，抗 FcRH5 及/或抗 CD3 抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5 抗體) 包含Fc 區，其包含 N297G 突變 (EU 編號)。在一些態樣中，雙特異性抗 FcRH5 抗體之抗 FcRH5 臂包含 N297G 突變，及/或雙特異性抗 FcRH5 抗體之抗 CD3 臂包含 Fc 區，該 Fc 區包含 N297G 突變。

在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含以下六個 HVR：(a) 包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列的 HVR-L3；及包含 N297G 突變之抗 CD3 臂。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。

在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，及包含 N297G 突變之抗 CD3 臂。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。

在一些實例中，含有 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中，所述一個或多個重鏈恆定域選自：第一 CH1 (CH1 ₁ ) 結構域、第一 CH2 (CH2 ₁ ) 結構域、第一 CH3 (CH3 ₁ ) 結構域、第二 CH1 (CH1 ₂ ) 結構域、第二 CH2 (CH2 ₂ ) 結構域及第二 CH3 (CH3 ₂ ) 結構域。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 ₁ 和 CH3 ₂ 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH3 ₁ 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH3 ₂ 結構域的腔窩或隆凸中。在一些態樣中，該 CH3 ₁ 及該 CH3 ₂ 結構域在所述隆凸與腔窩之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 ₁ 和 CH2 ₂ 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH2 ₁ 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH2 ₂ 結構域的腔窩或隆凸中。在其他實例中，CH2 ₁ 和 CH2 ₂ 結構域在該隆凸和空腔之間的界面處相接。在一些態樣中，抗 FcRH5 抗體為 IgG ₁抗體。

在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，及抗 CD3 臂，其中 (a) 抗 FcRH5 臂包含 T366S、L368A、Y407V 及 N297G 胺基酸取代突變 (EU 編號)，及 (b) 抗 CD3 臂包含 T366W 及 N297G 取代突變 (EU 編號)。在一些實施例中，包含 T366W 及 N297G 突變之抗 CD3 臂包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。

在其他實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，及抗 CD3 臂，其中 (a) 抗 FcRH5 臂包含 T366W 及 N297G 胺基酸取代突變 (EU 編號)，及 (b) 抗 CD3 臂包含 T366S、L368A、Y407V 及 N297G 突變 (EU 編號)。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。 d. 半胱胺酸工程化抗體變異體

在某些實施例中，可能希望創建半胱胺酸工程化抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一個或多個殘基被半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。在某些實施例中，以下任何一個或多個殘基可被半胱胺酸取代：輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。半胱胺酸工程化抗體可按照例如，美國專利號 7,521,541 所述之方法產生。 e. 抗體衍生物

在某些實施例中，本文提供之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可進一步經修飾以包含此項技術中已知且容易獲得的額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三㗁𠮿、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或隨機共聚物) 以及葡聚醣或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可聚支鏈或無支鏈。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來確定，此等考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。

在另一實施例中，提供了可藉由暴露於輻射而選擇性加熱之抗體及非蛋白質部分的複合體。在一個實施例中，非蛋白質部分為奈米碳管 (Kam 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA102: 11600-11605，2005)。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。 7. 帶電區

在一些態樣中，結合 FcRH5 或 CD3 的結合域包含含有帶電區 (CR ₁ ) 的 VH1 及含有帶電區 (CR ₂ ) 的VL1，其中 VH1 中的CR ₁ 與 VL1 中的 CR ₂ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₁ 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₂ 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR ₁ 包含 Q39K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₁ 由 Q39K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₂ 包含 Q38E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₂ 由 Q38E 取代突變組成。在一些態樣中，結合 CD3 的第二結合域包含含有帶電區 (CR ₃ ) 的 VH2 及含有帶電區 (CR ₄ ) 的 VL2，其中 VL2 中的 CR ₄ 與 VH2 中的 CR ₃ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₄ 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₃ 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR ₄ 包含 Q38K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₄ 由 Q38K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₃ 包含 Q39E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₃ 由 Q39E 取代突變組成。在一些態樣中，VL1 域連接至輕鏈恆定域 (CL1) 結構域，而 VH1 連接至第一重鏈恆定域 (CH1)，其中 CL1 包含帶電區 (CR ₅ )，而 CH1 包含電帶電區 (CR ₆ )，並且其中，CL1 中的 CR ₅ 與 CH1 ₁ 中的 CR ₆ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₅ 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₆ 包含酸性殘基。在一些態樣中，CR ₅ 包含 V133K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₅ 由 V133K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₆ 包含 S183E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₆ 由 S183E 取代突變組成。

在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 ₂ )，其中，CL2 包含帶電區 (CR ₇ )，且 CH1 ₂ 包含帶區 (CR ₈ )，並且其中，CH1 ₂ 中的 CR ₈ 與 CL2 中 CR ₇ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₈ 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₇ 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR ₈ 包含 S183K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₈ 由 S183K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₇ 包含 V133E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₇ 由 V133E 取代突變組成。

在其他態樣中，VL2 結構域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 ₂ )，其中 (a) CL2 在胺基酸殘基 F116、L135、S174、S176 及/或 T178 (EU 編號) 處包含一個或多個突變，及 (b) CH1 ₂ 在胺基酸殘基 A141、F170、S181、S183 及/或 V185 (EU 編號) 處包含一個或多個突變。在一些態樣中，CL2 包含一個或多個下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及/或 T178V。在一些態樣中，CL2 包含下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及 T178V。在一些態樣中，CH1 ₂ 包含一個或多個下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及/或 V185A。在一些態樣中，CH1 ₂ 包含下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及 V185A。

在其他態樣中，結合 FcRH5 或 CD3 的結合域包含含有帶電區 (CR ₁ ) 的 VH 域 (VH1) 及含有帶電區 (CR ₂) 的 VL 域 (VL1)，其中 VL ₁ 中的 CR ₂ 與 VH1 中的 CR ₁ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₂包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₁ 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR ₂ 包含 Q38K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₂ 由 Q38K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₁ 包含 Q39E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₁ 由 Q39E 取代突變組成。在一些態樣中，結合 CD3 的第二結合域包含含有帶電區 (CR ₃ ) 的 VH 域 (VH2) 及含有帶電區 (CR ₄ ) 的 VL 域 (VL2)，其中 VH2 中的 CR ₃ 與VL2中的 CR ₄ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₃ 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₄ 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR ₃ 包含 Q39K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₃ 由 Q39K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₄ 包含 Q38E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR ₄ 由 Q38E 取代突變組成。在一些態樣中，VL1 域連接至輕鏈恆定域 (CL1) 且 VH1 連接至第一重鏈恆定域 (CH1 ₁ )，其中，CL1 包含帶電區 (CR ₅ ) 而 CH1 ₁ 包含帶電區 CR ₆ ，並且其中，CH1 ₁ 中的 CR ₆ 與 CL1 中的 CR ₅ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₆ 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR ₅包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR ₆ 包含 S183K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₆ 由 S183K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₅ 包含 V133E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₅ 由 V133E 取代突變組成。

在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2) 且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 ₂ )，其中 CL2 包含帶電區 (CR ₇ )，且CH1 ₂ 包含帶電區 (CR ₈ )，並且其中， CL2 中的 CR ₇ 與 CH1 ₂ 中的 CR ₈ 形成電荷對。在一些態樣中，CR ₇ 包含鹼性胺基酸殘基，且CR ₈ 包含酸性殘基。在一些態樣中，CR ₇ 包含 V133K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₇ 由 V133K 取代突變組成。在一些態樣中，CR ₈ 包含 S183E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR ₈ 由 S183E 取代突變組成。

在其他態樣中，VL2 結構域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 ₂ )，其中 (a) CL2 在胺基酸殘基 F116、L135、S174、S176 及/或 T178 (EU 編號) 處包含一個或多個突變，及 (b) CH1 ₂ 在胺基酸殘基 A141、F170、S181、S183 及/或 V185 (EU 編號) 處包含一個或多個突變。在一些態樣中，CL2 包含一個或多個下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及/或 T178V。在一些態樣中，CL2 包含下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及 T178V。在一些態樣中，CH1 ₂ 包含一個或多個下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及/或 V185A。在一些態樣中，CH1 ₂ 包含下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及 V185A。在一些態樣中，抗 FcRH5 抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域選自第一 CH2 域 (CH2 ₁ )、第一 CH3 域 (CH3 ₁ )、第二 CH2 域 (CH2 ₂ )、及第二 CH3 域 (CH3 ₂ )。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 ₁ 及 CH3 ₂ 各自包含隆凸 (P ₁ ) 或腔窩 (C ₁ )，並且其中，該 CH3 ₁ 中的 P ₁ 或 C ₁ 可分別定位在 CH3 ₂ 中的 C ₁ 或 P ₁ 中。在一些態樣中，該 CH3 ₁ 及該 CH3 ₂ 在 P ₁ 與 C ₁ 之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 ₁ 與 CH2 ₂ 各自包含 (P ₂ ) 或腔窩 (C ₂ )，並且其中，該 CH2 ₁ 中的 P ₂ 或 C ₂ 可分別定位在 CH2 ₂ 中的 C ₂ 或 P ₂ 中。在一些態樣中，該 CH2 ₁ 及該 CH2 ₂ 在 P ₂ 與 C ₂ 之間的界面處相接。 I. 重組方法及組成物

本文所揭示的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可使用重組方法及組成物產生，例如，如美國專利號 4,816,567 中所述。在一個實施例中，提供編碼如本文中抗 FcRH5 抗體之經單離之核酸。此等核酸編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在一個實施例中，提供編碼如本文中所述抗 CD3 抗體之經單離之核酸。此類核酸可編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一個或多個包含此類核酸之載體 (例如，表現載體)。在另一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在此實施例中，宿主細胞包含 (例如，已轉化)：(1) 包含核酸之載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含抗體之 VH 之胺基酸序列，或 (2) 包含核酸之第一載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含核酸之第二載體編碼包含抗體之 VH 之胺基酸序列。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如，中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞或淋巴樣細胞（例如，Y0、NS0、Sp20 細胞）。在一個實施例中，提供了一種製備雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之方法，其中該方法包含在適合於抗體表現的條件下培養包含如上所述之編碼抗體的核酸的宿主細胞，且視情況從宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 中回收該抗體。

在重組生產雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體時，將例如上述之編碼抗體之核酸分離且插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此等核酸可藉由習知方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並定序。 1. 製造雙特異性抗體的雙細胞法

在一些態樣中，本文所揭示的抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 係使用包含兩種宿主細胞株之方法製造。在一些態樣中，在第一宿主細胞株中產生抗體的第一臂 (例如，包含臼狀物區 (hole region) 的第一臂)，並在第二宿主細胞株中產生抗體的第二臂 (例如，包含杵狀物區 (knob region) 的第二臂)。從宿主細胞株中純化出抗體的臂並在 活體外組裝。 2. 製造雙特異性抗體的單種細胞方法

在一些態樣中，本文所揭示的抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 係使用包含單一宿主細胞株之方法製造。在一些態樣中，在單種宿主細胞株中產生並純化抗體的第一臂 (例如，包含臼狀物區的第一臂) 及抗體的第二臂 (例如，包含杵狀物區的第二臂)。較佳地，第一臂及第二臂在宿主細胞中以可比較的水平表現，例如在宿主細胞中均以高水平表現。相似的表現水平增加有效產生 TDB 的可能性，並降低 TDB 組件的輕鏈 (LC) 錯誤配對的可能性。抗體的第一臂及第二臂各可進一步包含導入電荷對的胺基酸取代突變，如本文於 IIB (7) 節所述。電荷對促進雙特異性抗體各臂的重鏈和輕鏈同源對的配對，從而使錯誤配對最小化。 3. 宿主細胞

適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效應子功能的情況下。有關抗體片段和多肽在細菌中之表現，參見例如美國第 5,648,237、5,789,199 和 5,840,523 號專利。(也參見Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248(B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254，描述了抗體片段在 大腸桿菌中表現。) 在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離，並可經過進一步純化 。

除原核生物以外，真核微生物（諸如絲狀真菌或酵母菌）也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的抗體的產生。參見：Gerngross， Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)；及 Li 等人， Nat. Biotech.24:210-215 (2006)。

用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。

植物細胞培養物亦可以用作宿主。 參見例如美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述了在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES ^TM技術)。

脊椎動物細胞也可用為宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞株。可用的哺乳動物宿主細胞系的其他實例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人胚胎腎系 (例如 Graham 等人， J. Gen Virol.36:59 (1977) 中所述之 293 或 293 細胞)；幼地鼠腎細胞 (BHK)；小鼠賽特利細胞（例如 Mather， Biol. Reprod.23:243-251 (1980) 中所述之 TM4 細胞）；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人肺細胞 (W138)；人肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞（例如 Mather 等人， Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982) 所述；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞株包括中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR ^-CHO 細胞 (Urlaub 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，例如 Y0、NS0 和 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如：Yazaki 和 Wu， Methods in Molecular Biology ，第 248 卷(B.K.C. Lo 主編，Humana Press，Totowa, NJ)，第 255-268 頁 (2003)。 J. 免疫結合物

本發明亦提供免疫結合物，其包含本文之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該抗體結合至一種或多種細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素 (例如來源於細菌、真菌、植物或動物之蛋白毒素、酶活性毒素或其片段)，或放射性同位素。

在一些實例中，免疫結合物是一種抗體-藥物結合物 (ADC)，其中抗體與一種或多種藥物結合，該藥物包括但不限於美登木素生物鹼 (參見美國第 5,208,020 和 5,416,064 號專利及歐洲專利 EP 0 425 235 B1)；澳瑞他汀諸如單甲基澳瑞他汀藥物部分 DE 和 DF (MMAE 和 MMAF) (參見美國第 5,635,483、5,780,588 和 7,498,298 號專利)；尾海兔素；加利車黴素或其衍生物 (參見美國第 5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001 和 5,877,296 號專利；Hinman 等人, Cancer Res.53:3336-3342 (1993)；及 Lode 等人， Cancer Res.58:2925-2928 (1998))；蒽環類藥物，諸如道諾黴素或阿黴素 (參見 Kratz 等人， Current Med. Chem.13:477-523 (2006)；Jeffrey 等人， Bioorganic & Med. Chem. Letters16:358-362 (2006)；Torgov 等人， Bioconj. Chem.16:717-721 (2005)；Nagy 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA97:829-834 (2000)；Dubowchik 等人， Bioorg. & Med. Chem. Letters12:1529-1532 (2002)；King 等人， J. Med. Chem.45:4336-4343 (2002)；及美國第 6,630,579 號專利)；甲胺蝶呤；長春地辛；紫杉烷類，諸如多西他賽、紫杉醇、拉洛紫杉醇、特賽紫杉醇及奧他紫杉醇；單端孢黴烯；及 CC1065。

在另一個實施例中，免疫結合物包含結合至酶活性毒素或其片段的本文所述之雙特異性抗 FcRH5 /抗 CD3 抗體，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來源於銅綠假單胞菌)、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子毒素 A 鏈、莫迪素 A 鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陸蛋白 (PAPI、PAPII 和 PAP-S)、苦瓜抑制因子、薑黃素、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素、米托菌素、局限曲菌素、酚黴素、伊諾黴素和單端孢黴烯族毒素。

在另一實施例中，免疫結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²及 Lu 之放射性同位素。當放射性結合物用於檢測時，它可包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 tc99m 或 I123，或用於核磁共振 (NMR) 成像（亦稱為磁共振成像，mri）之自旋標記物，例如碘-123 (再次)、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。

抗體和細胞毒性劑之複合體可使用多種雙功能蛋白偶聯劑進行製備，該雙功能蛋白偶聯劑例如 N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (例如己二酸二甲酯鹽酸鹽 (HCl))、活性酯 (例如雙琥珀醯亞胺辛二酸)、醛 (例如戊二醛)、雙疊氮化合物 (例如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物 (例如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (例如甲苯 2,6-二異氰酸酯) 和雙活性氟化合物 (例如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如 Vitetta 等人， Science238:1098 (1987) 中所闡述進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接子、二甲基連接子或含雙硫鍵之連接子 (Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國專利第 5,208,020 號)。

本文之免疫複合體或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之複合體，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 (例如自 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC 和磺基-SMPB 以及 SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯碸)苯甲酸酯)。 K. 醫藥組成物及調配物

本文所揭示的抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體及/或來那度胺之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所期望純度之此類抗體與一種或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑混合 ( Remington’s Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A.編 (1980))，以凍乾調配物或水溶液之形式制備。醫藥上可接受之載劑在採用的劑量及濃度下通常對受體無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如 L-組胺酸/冰乙酸 (例如，pH 5.8)、磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；張力劑，諸如蔗糖；穩定劑，諸如 L-甲硫胺酸；抗氧化劑，包括 N-乙醯-DL-色胺酸、抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；苄索銨氯化物；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇及間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露醣或糊精；螯合劑，諸如 EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物 (例如，鋅蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如聚山梨醇酯 20 或聚乙二醇 (PEG)。本文中示例性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶糖蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ^®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及使用方法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種另外的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。

例示性凍乾抗體調配物如美國第 6,267,958 號專利所述。水溶性抗體調配物包括美國專利號 6,171,586 和 WO2006/044908 中所述的那些，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。

本文所述之調配物還可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為那些相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能期望進一步提供附加治療劑 (例如，化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如本文上文所述的那些)。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。

活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences(第 16 版，Osol, A. 主編，1980)。

可以製備緩釋製劑。持續釋放製劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如，膜或微囊。

欲用於 活體內投予之調配物通常係無菌的。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。 III. 製品

在本發明之另一態樣中，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上述病症之材料的製品。製品可包含容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品仿單。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防及/或診斷症狀的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。組成物中之至少一種活性劑為本文所述之抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體及/或來那度胺。在一些態樣中，製品包含至少兩個容器 (例如小瓶)，第一容器裝有適合於 C1D1 (第 1 週期，劑量 1) 之量的組成物，且第二容器裝有適合於 C1D2 (第 1 週期，劑量 2) 之量的組成物。在一些態樣中，製品包含至少三個容器 (例如小瓶)，第一容器裝有適合於 C1D1 之量的組成物，第二容器裝有適合於 C1D2 之量的組成物，且第三容器裝有適合於 C1D3 之量的組成物。在一些態樣中，容器 (例如小瓶) 可為不同尺寸，例如可具有與其所含之組成物之量成比例的尺寸。包含與預期劑量成比例之容器 (例如小瓶) 的製品可例如增加便利性、最小化浪費及/或增加成本效益。標籤或藥品仿單指示該組成物用於治療所選病狀 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，具有高風險細胞遺傳特徵之 MM)，且進一步包括與本文所述之給藥方案中之至少一者相關的資訊。此外，該製品可包含 (a) 其中含有組成物之第一容器，其中該組成物包含本文所述之抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體；及 (b) 其中含有組成物之第二容器，其中該組成物包含來那度胺。可替代地或另外地，製品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。

在一個態樣中，本文提供一種用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之癌症 (例如，血液癌症 (例如，B 細胞增生性疾病 (例如，MM))) 的個體之套組，該套組包含與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗) 以及將該雙特異性抗體與來那度胺組合投予個體的說明。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體之套組，該套組頭孢他單抗以及將頭孢他單抗與來那度胺組合投予個體的說明，其中: (i) 個體在誘導療法後經歷 PR 或更好；(ii) 個體在該方法開始後 100 天內接受 ASCT 及/或不存在疾病進展；(iii) 頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予個體；且 (iv) 高風險細胞遺傳學特徵包含以下一項或多項：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的個體之套組，該套組包含頭孢他單抗及將頭孢他單抗與來那度胺組合以給藥方案向該個體投予的說明，該給藥方案包含：(i) 預階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段的各給藥週期為 28 天給藥週期；及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段的各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 天，以第一遞增劑量，以及預階段期間在 C1 之第 8 天，作為第二遞增劑量；(ii) 在預階段期間在 C1 之第 15 天，以目標劑量；(iii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 及 15 天，以目標劑量；以及 (iv) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天，以目標劑量；且其中來那度胺係以下述方式投予個體：(i) 在預階段期間在 C1 之第 1 至 21 天；(ii) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 至 21 天；以及 (iii) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 至 21 天。

在一些態樣中：(i) 頭孢他單抗之第一遞增劑量為 0.3 mg；(ii) 頭孢他單抗之第二遞增劑量為 3.6 mg；(iii) 目標劑量之頭孢他單抗為 90 mg 與 198 mg 之間，包括端值；且 (iv) 來那度胺係以 10 mg 或 15 mg 之劑量投予。

在一些態樣中，目標劑量為 90 mg。

在一些態樣中，目標劑量為 132 mg。

在一些態樣中，目標劑量為 160 mg。 IV. 實例

以下為本發明之方法的實例。應理解，可鑒於上文所提供之一般說明來實踐各種其他實施例，且該等實例不意欲限制申請專利範圍之範圍。 實例 1 ： CO43923 ，一項評估多種治療組合在患有多發性骨髓瘤之患者中的安全性及功效的平台研究

多發性骨髓瘤 (MM) 仍為一種無法治癒的疾病，大多數患有 MM 之患者在前線治療後都會復發。患有復發/難治性 MM 之患者需要新穎有效的治療選項，該等治療選項能夠在較晚線之療法中產生深入且持久的反應，以改善治療結果且延長存活期。靶向疾病相關蛋白及通路的組合方案為 MM 之治療有效控制該疾病的重要組成部分。包括免疫調節劑、雙特異性抗體及嵌合抗原受體 T 細胞療法在內的新型免疫療法作為單一療法已顯示有希望的抗骨髓瘤活性，且初步資料表明，組合此等藥劑的方案可以進一步改善患者預後。

CO43923 為一項 Ib/II 期平台研究，其將在個別子研究中評估使用新分子實體及/或具有不同作用機制的上市產品的新型治療組合，以鑑定患有 MM 之患者的早期訊號並建立概念驗證臨床資料。該研究設計為具有靈活性，以在新治療組合變為可用時開放額外治療子研究，並關閉表現出不可接受之毒性或最小臨床活性的現有治療子研究。將開放同步非介入子研究，以收集有關標準照護 (SOC) MM 療法的患者水平資料，以前瞻性及標準化的方式捕捉患者群體及跨地區治療模式的異質性。最後，將建立廣泛的合作計劃及臨床前/轉化平台，以更好地了解該疾病之生物學、其演變及新出現的治療抗性機制。這將反過來為平台內主動治療組的組合策略提供資訊。

CO43923 為一項平台研究，其由主研究方案及幾個獨立的子研究組成。該研究已設計為符合目的且發展靈活。主研究方案概述該研究之一般資訊，而子研究則提供個別治療組合的具體細節及要求。大多數子研究將係訊號尋求 Ib 期研究，將生成治療組合的安全性及初步功效資料，且包括劑量遞增階段以確保最優劑量；隨後將進入擴展階段，以更好地表征整體安全概況。一項視情況選用的 II 期研究將僅針對選定的組合啟動，且將使用單組設計或帶有比較物的隨機化設計。一些子研究將係非干預性的，且因此將不進行積極治療，而是收集患者水平資料。如下所述，第一個活躍的子研究將在患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的患者中探索作為移植後維持療法的頭孢他單抗及來那度胺之組合，此等患者在誘導後經歷部分反應 (PR) 或更好。治療組由初步 (劑量遞增) 階段及隨後的擴展階段組成。患者必須已完成誘導療法且實現 PR 或更好，已在研究中首次給藥後 100 天內進行自體幹細胞移植 (ASCT)，且在診斷時具有高風險細胞遺傳學特徵 (例如，易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益)。 A. 目標和終點

該子研究之主要目的為評估頭孢他單抗與來那度胺組合 (頭孢他單抗 + 來那度胺子研究) 在患有 MM 之患者中作為一線治療之後自體幹細胞移植 (SCT) 後的維持治療的安全性。該子研究也將評估頭孢他單抗與來那度胺組合的藥物動力學、藥效學及初步功效。 B. 研究設計 i. 篩選

頭孢他單抗 + 來那度胺子研究將在患有具有高風險細胞遺傳學特徵之 MM 的患者中探索作為移植後維持療法的頭孢他單抗及來那度胺之組合，此等患者在誘導後經歷至少 PR。可以使用國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 更新的 MM 診斷準則 (參見，Rajkumar 等人，Lancet Oncol.15:e538-48 (2014))。全部患者皆將接受與來那度胺組合的頭孢他單抗。治療組由初步 (劑量遞增) 階段及隨後的擴展階段組成，如圖 1 中所示。 ii. 初步階段：劑量遞增

在劑量遞增階段期間，將納入最少 9 名患者且最多約 15 名可評估患者。群組各自有 3 至 6 名患者，將根據本文所述的治療方案及劑量‑遞增規則以頭孢他單抗之遞增劑量進行治療。頭孢他單抗起始目標劑量設定為 90 mg，且最大為 132 mg。

在安全評定窗口 (定義為前兩個週期) 期間，將密切監測患者的不良事件。

由於停止準則以外的原因在完成前兩個週期之前退出研究的患者將被視為不可評估並將被替換。在此期間，由於停止準則以外的原因錯過劑頭孢他單抗之超過一個劑量或來那度胺之六個劑量的患者也將被視為不可評估，且將被替換。

在全部患者皆進入劑量遞增階段並完成安全評定窗口 (前兩個週期) 後，將召開內部監測委員會 (IMC) 審查可用的安全性資料。如果在劑量遞增階段期間滿足劑量限制毒性 (DLT) 準則，也將召開 IMC。

在試驗委託者決定探索頭孢他單抗之治療優勢 (例如，改變治療方案) 後，可能會添加其他群組。關於開放此類群組的決定將基於現有的安全性及耐受性資料以及藥物動力學 (PK) 及藥效學 (PD) 資料。 iii. 劑量限制性毒性的定義

在該治療組中，DLT 定義為在前兩個治療週期期間發生的以下事件中之至少一者。如果在劑量遞增階段期間滿足 DLT 準則，則將召開 IMC，且可以決定停止進一步累積或整個試驗。 •         任何 5 級不良事件，除非明確是由於潛在的惡性腫瘤或其他明確可鑑定之原因造成的。 •         任何 ≥ 3 級的具有臨床意義的非血液學不良事件，除非明顯與該治療無關 (疲勞、厭食及脫髮除外)。 •         儘管進行支持性照護，4 級嗜中性白血球減少症減少仍持續 ＞ 7 天，除非與該治療明顯無關。 •         儘管進行支持性照護，4 級血小板減少症減少仍持續 ＞ 7 天，除非與該治療明顯無關。 •         天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞ 3 × 正常上限 (ULN；如果基線在正常範圍內) 或基線 (如果基線為 ＞ ULN) 且總膽紅素 ＞ 2 × ULN 的任何情況，但以下情況除外： —         AST 或 ALT ＞ 3 × ULN 且總膽紅素 ＞ 2 × ULN，其中在細胞激素釋放症候群 (CRS) 的背景下沒有個別實驗室值超過 3 級，且在 ＜ 7 天內消退至 ≤ 1 級。 •         任何 4 級神經系統不良事件。 •         任何級別的痙攣。 •         任何 ≥ 3 級神經系統不良事件 (癲癇除外)，在適當的管理下未在 72 小時內恢復，且研究者不認為可歸因於其他可明確鑑定之原因。 •         在托珠單抗及/或皮質類固醇治療後 24 小時內未消退的任何 3 級 CRS。 •         任何 4 級免疫介導之事件，包括 CRS。 -        由研究者判斷的免疫介導之事件可包括結腸炎、肺炎或不能歸因於其他明確可鑑定之原因的其他事件。 iv. 治療方案及劑量遞增規則

在劑量遞增階段期間，患者將被納入兩個劑量群組，如下所述。

最初，各劑量群組將納入 3 名患者，其一個群組中至多可再納入 6 名患者。群組中最少有 3 名患者必須至少完成前兩個週期 (亦即，DLT 評定窗口)，然後開始納入下一群組。

納入將從第 1 群組開始，其中患者將用 90 mg 之目標劑量的頭孢他單抗以及來那度胺進行治療，為期 28 天 (見圖 1)。

在審查來自前兩個週期的安全性及耐受性資料以及 PK 及 PD 資料後，如果允許，將納入各後續群組。該群組中的患者將接受遞增的目標劑量之頭孢他單抗。分步劑量將保持與群組 1 中相同。全部患者皆將接受用來那度胺治療，直至疾病進展或出現不可接受之毒性，且將針對疾病進展及存活進行隨訪。全部患者皆將接受用頭孢他單抗治療 13 個週期或直至出現不可接受之毒性 (以先發生者為準)，且將針對疾病進展及存活進行隨訪。

在各群組中之最後一位患者完成 DLT 評定窗口後，將考慮相關人口統計學、不良事件、實驗室、劑量投予及 PK (如果有) 資料，確定後續群組之下一推薦劑量。在各劑量遞增步驟中，劑量可經遞增或遞‑降，或者可以納入相同劑量水平的額外群組。將探索兩個目標劑量：90 mg 及 132 mg，其中 90 mg 為目標起始劑量。

基於對本研究之實時安全性資料以及該計劃中其他研究之全部可用資料的審查，劑量遞增可酌情中斷或修改。然而，132 mg 預計將為該子研究中測試的最高目標劑量。

儘管 DLT 評定窗口定義為前兩個治療週期，但可以考慮前兩個週期之後發生的累積毒性。在劑量‑遞增階段結束時，將決定頭孢他單抗的擴展階段。然後將開放大約 14 名患者的擴展群組，以該劑量收集更多安全性資料。該擴展階段為研究之第 I 階段的部分 (例如，參見表 5)。 表 5. 劑量遞增階段的治療方案

週期 (28 天)	劑量、途徑和方案
第 1 週期	•     在第 1 天，靜脈內 (IV) 頭孢他單抗 0.3 mg •     在第 8 天，頭孢他單抗 3.6 mg IV •     在第 15 天，頭孢他單抗 90 mg (起始劑量) IV •     在第 1 至 21 天，來那度胺 10 mg 口服 (PO) (經口)
第 2 至 6 週期	•     在各週期之第 1 及 15 天，頭孢他單抗 90 mg (起始劑量) IV •     在各週期之第 1 至 21 天，來那度胺 10 mg PO
第 7+ 週期	•     在各週期 (至多第 13 週期) 之第 1 天，頭孢他單抗 90 mg (起始劑量) IV •     在各週期之第 1 至 21 天，來那度胺 10 mg PO a
a       在第 3 週期後，根據研究者的裁量，來那度胺劑量可增加至 15 mg。

v. 擴展期

擴展階段旨在獲得頭孢他單抗與來那度胺組合的額外安全性資料以及初步功效。擴展階段為該研究之第 I 階段的部分。在遞增階段成功納入且得到 IMC 的積極審查後，大約 14 名患者將被納入擴展階段 (例如，參見表 6)。 表 6 . 擴展階段的治療方案

週期 (28 天)	劑量、途徑和方案
第 1 週期	•       在第 1 天，頭孢他單抗 0.3 mg IV •       在第 8 天，頭孢他單抗 3.6 mg IV •       在第 15 天，頭孢他單抗待定 (TBD) mg IV •       在第 1 至 21 天，來那度胺 10 mg PO
第 2-6 週期	•       在各週期之第 1 及 15 天，頭孢他單抗 TBD mg IV •       在各週期之第 1 至 21 天，來那度胺 10 mg PO
第 7 + 週期	•       在各週期 (至多第 13 週期) 之第 1 天，頭孢他單抗 TBD mg IV •       在各週期之第 1 至 21 天，來那度胺 10 mg PO a
a       在第 3 週期後，根據研究者的裁量，來那度胺劑量可增加至 15 mg。

vi. 治療組合的基本原理及研究人群

尚無針對 MM 的治愈性治療，且幾乎全部患者終將復發。來那度胺為唯一經批准用於自體 SCT 後維持治療以延緩復發且延長存活期的藥物。2017 年，三項隨機對照試驗 (CALGB100104、RV-MM-PI-209 及 IFM2005-02) 的統合分析顯示，用來那度胺維持下，在兩組 (活性與對照) 之間存在無進展存活期 (PFS) 以及總存活期 (OS) 的統計學顯著增加 (McCarthy 等人，J Clin Oncol.35:3279-89 (2017))。迄今，維持治療通常作為單一療法進行，且具有細胞遺傳學低風險特徵的患者可以獲得存活益處。然而，具有細胞遺傳學高風險特徵的患者保持高度未滿足的醫療需求 (Nooka 等人，Leukemia 28:690-3 (2014)；Gay 等人，Blood 136 (Suppl 1):35-7 (2020)；Joseph 等人，J Clin Oncol.38:1928-37 (2020)；Kaufman 等人 Blood Cancer J. 10:111 (2020))，其中單一藥劑維持的存活益處非常差，且相較於低風險類別之患者，死亡危害比高出 6 與 15 倍之間 (Perrot 等人，J Clin Oncol.37:1657-65 (2019))。在高風險群體中，預計如本文所述例如用具有有限重疊毒性的頭孢他單抗及來那度胺進行雙藥維持會改善並加深反應，因此在維持生活品質的同時增加存活。

頭孢他單抗單一療法已證明具有可接受之安全性概況，且在患有 R/R MM 之患者中顯示功效。截至 2021 年 11 月，兩項研究正在進行中，以確認頭孢他單抗在該患者群體中的安全性及功效。因此，與來那度胺組合預計將在以下基礎上加深且延長緩解患者的反應： •       FcRH5 為一種細胞表面抗原，其表現僅限於 B 譜系細胞，包括漿細胞。其在迄今為止測試之 MM 樣品中以 100% 的流行率表現 (Elkins 等人，Mol Cancer Ther. 11:2222-32 (2012)；Li 等人，Cancer Cell 31:383-95 (2017))。 •       非臨床研究表明，頭孢他單抗在多種人類 MM 細胞株及具有廣泛 FcRH5 表現水平之原代人類 MM 漿細胞 (包括具有最小 FcRH5 表現之細胞) 中廣泛活躍於細胞殺傷，表明即使極低 FcRH5 表現水平亦可能足以用於臨床活性 (Li 等人，Cancer Cell 31:383-95 (2017))。 •       研究 GO39775 (ClinicalTrials.gov) 的初步結果表明，無論基線 FcRH5 表現如何，患者皆能對頭孢他單抗治療產生客觀反應。在具有最低 FcRH5 表現的患者中觀察到了臨床反應。 vii. 頭孢他單抗劑量的基本原理

本研究中使用的頭孢他單抗劑量基於來自研究 GO39775 的資料，其中第一遞增劑量為 0.3 mg、第二遞增劑量為 3.6 mg 且目標劑量為 160 mg (亦即，0.3/3.6/160 mg) 的雙遞增劑量已被證明可以安全且有效地誘導患有 R/R MM 之患者的反應。給藥方案已從 21 天週期修改為 28 天週期，以適應來那度胺給藥並減輕患者的治療負擔。頭孢他單抗目標劑量最大為每兩週 (Q2W) 132 mg，相當於每三週 (Q3W) 160 mg，研究 GO39775 已發現該劑量是安全的。90 mg Q2W 的較低目標劑量將是劑量朝向 132 mg 遞增的起點。此等劑量基於頭孢他單抗研究中可用的全部證據，並考慮了 PD、PK、安全性及功效資料來選擇。 viii. 來那度胺劑量的基本原理

根據標準照護，來那度胺將在第 1 至 21 天每天投予 10 mg。根據標準照護，根據研究者的裁量，在三個週期後將該劑量增加至 15 mg。 ix. 結果測量

結果測量將分為主要結果測量及次要結果測量。主要及次要結果測量以及評估結果的時間框架列於下表 7 中。 表 7. 結果測量

主要結果測量
結局指標	時間框架
具有不良事件 (AE) 之參與者的百分比	基線到至多大約 5 年
具有 DLT 之參與者的百分比	基線到至多大約 5 年
具有 CRS 之參與者的百分比	基線到至多大約 5 年
極好部分反應 (VGPR) 或更好的比率	基線到至多大約 5 年
次要結果測量
結局指標	時間框架
轉換為更好的反應 – 從 PR 到 VGPR 或更好，或從 VGPR 到完全反應 (CR) 或嚴格完全反應 (sCR)	至多大約 5 年
PFS	開始研究治療到任何原因導致的疾病進展首次發生或死亡，以先發生者為準 (至多大約 5 年)
OS	至多大約 5 年
微小殘留病 (MRD) 陰性率	至多大約 5 年
客觀反應率 (ORR)	基線到至多大約 5 年
CR 或 sCR	至多大約 5 年
反應持續時間 (DOR)	至多大約 5 年
到首次反應的時間	至多大約 5 年
到最佳反應的時間	至多大約 5 年
觀察到的最大濃度 (C max)	至多大約 5 年
給藥間隔內穩態條件下的最低濃度 (C min)	至多大約 5 年
到最大濃度的時間 (T max)	至多大約 5 年
濃度-時間曲線下面積 (AUC)	至多大約 5 年
藥物之總清除率 (CL)	至多大約 5 年
穩態分佈容積	至多大約 5 年

C. 材料與方法 i. 患者

大約 3 至 18 名患有 MM 之患者將被納入初步階段 (劑量遞增)。至多 14 名患有 MM 之患者將被納入擴展階段，以便本階段處於所選劑量下的患者人數達到至少 20 名。 ii. 入選標準

患者必須符合 CO43823 研究的以下入組準則： •          簽署知情同意書時年齡 ≥ 18 歲。 •          根據研究者的判斷，能夠遵守研究方案。 •          根據 IMWG 準則診斷為 MM。 •          美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0、1 或 2。 •          既往抗癌療法之不良事件消退為 ≤ 1 級，以下情況除外： -        任何級別的脫髮皆允許。 -        週圍感覺或運動神經病變必須已消退至 ≤ 2 級。 •          同意進行預定的評定及程序，包括骨髓生檢及抽吸，如相應子研究中所詳述。 •          如下之實驗室值： −      肝功能 o    AST 及 ALT ≤ 3 × 正常上限 (ULN) o    總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN 有吉爾伯特症候群病史且總膽紅素升高伴有間接膽紅素升高的患者符合條件。 −      血液學功能 (研究治療之第一劑量之前的要求) o    在第一劑量之前 7 天內無輸血支持的情況下，血小板計數 ≥ 50,000/mm ³o    在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，ANC ≥ 1000/mm ³o    總血紅蛋白 ≥ 8 g/dL o    肌酐 ≤ 2.0 mg/dL 且肌酐清除率 ≥ 30 mL/min (使用修改的 Cockcroft-Gault 方程計算或每 24‑小時尿液收集計算)

患者必須滿足以下進入頭孢他單抗 + 來那度胺亞研究的準則： •          完成計劃的誘導療法且實現至少 PR。 •          在首次研究治療之前 100 天內進行 ASCT，且不存在疾病進展。 •          在診斷時的細胞遺傳學高風險特徵： −      易位事件：t(4;14)、t(14;16) (IMWG 準則；Rajkumar 等人，Lancet Oncol.15:e538-48 (2014))。 −      Del (17p) (IMWG 準則；Rajkumar 等人，Lancet Oncol.15:e538-48 (2014))。 −      染色體 1q 之增益。 •          同意遵守來那度胺風險最小化計劃的全部當地要求，該計劃包括全局妊娠預防程序。 •          對於有生育能力的女性：同意禁欲 (避免異性性交) 或使用避孕措施。 •          對於男性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，即使他們已進行既往輸精管切除術，且同意不捐贈精子。 iii. 排除標準

將符合以下準則中任一者的患者排除在頭孢他單抗 + 來那度胺研究之外： •          不能遵守方案強制性住院及過程。 •          確診進行性多病灶腦白質病的病史。 •          在篩選之前 2 年內有其他惡性腫瘤病史。 •          目前或過去有中樞神經系統 (CNS) 疾病之病史。 •          可限制參與者對 CRS 事件做出充分反應之能力的嚴重的心血管疾病。 •          有症狀的活動性肺病或需要補充氧氣。 •          研究入組時已知的活性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他感染，或需要用 IV 抗生素進行治療的任何重大感染之發作，其中 IV 抗生素之最後劑量在首次研究治療之前 14 天內給予。 •          已知或疑似慢性活動性艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 感染。 •          急性或慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之血清學或 PCR 測試結果呈陽性。 •          急性或慢性 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染。 •          已知的 HIV 血清陽性病史。 •          在研究治療啟動之前 4 週內投予減毒活或預期研究期間將需要此種減毒活疫苗。 •          根據研究者的判斷，妨礙參與者安全參與並完成研究，或可能影響遵守方案或解釋結果的任何醫學狀況或臨床實驗室檢查異常。 •          對來那度胺的嚴重過敏反應。 •          自身免疫性疾病之病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、與抗磷脂症候群相關的血管血栓形成、韋格納肉芽腫病、休格倫氏症、Guillain-Barré 二氏症侯群，多發性硬化症，血管炎或腎小球腎炎。 o   具有對穩定劑量的甲狀腺替換激素產生自身免疫相關甲狀腺功能減退病史的患者可適用於此研究。 •          在以免疫調節衍生物進行既往治療後出現多形性紅斑、≥ 3 級皮疹、或起泡之病史。 •          懷孕或母乳哺育，或打算在研究期間或研究治療之最後一個劑量之後 3 個月內懷孕。 iv. 研究治療、與研究設計、劑量及投予相關的其他治療

頭孢他單抗 + 來那度胺子研究的試驗用藥 (IMP) 為頭孢他單抗、托珠單抗及來那度胺。方案指定的前驅用藥被視為非‑試驗用藥。

劑量遞增階段及擴展階段的治療將按照表 5 及表 6 中所詳述者進行，直到患者出現不可接受之毒性或疾病進展 (由研究者確定)。頭孢他單抗將投予達最多 13 個週期。 v. 頭孢他單抗

頭孢他單抗將作為獨立於體重的固定劑量投予。如果適用，將使用標準 IV 袋藉由 IV 輸注向患者投予頭孢他單抗。相容性測試已表明，頭孢他單抗在延伸裝置中穩定。該藥品將藉由 IV 袋輸送，最終頭孢他單抗體積由劑量決定。

在第 1 週期期間，在頭孢他單抗之各輸注後，患者將住院達至少 48 小時。

頭孢他單抗將在可立即接觸到訓練有素之重症加護人員及設施的環境中投予，該等人員及設施能夠應對及管理醫療緊急情況。僅當患者之臨床評定及/或實驗室測試值可接受時，才將會進行頭孢他單抗給藥。

全部頭孢他單抗劑量皆投予水分充足之患者。皮質類固醇前驅用藥 (較佳地，地塞米松 20 mg IV；替代性地，皮質類固醇等效物，諸如甲基培尼皮質醇 80 mg IV) 必須在投予各頭孢他單抗劑量之前 1 小時投予，如下所述： •          第 1 及 2 週期中的全部劑量。 •          在第 3 週期及以後：僅當患者在既往劑量中經歷 CRS 時。

此外，除非有禁忌症，否則將在投予全部頭孢他單抗劑量之前投予口服乙醯胺酚或撲熱息痛 (例如 500 至 1000 mg) 及 25 至 50 mg 苯海拉明之前驅用藥。對於無法獲得苯海拉明的場所，可根據當地實踐使用等效藥物替代。

最初，將歷經 4 小時 (± 15 分鐘) 投予頭孢他單抗。對於經歷 IRR 及/或 CRS 的患者，可減慢或中斷輸注。在第 1 週期期間頭孢他單抗輸注結束時，患者將住院。在各後續頭孢他單抗輸注後，將對患者進行至少 90 分鐘的發燒、受寒、僵直、低血壓、噁心或其他 IRR 徵象及症狀觀察。在接受第一目標劑量後不存在 IRR 及 CRS 的情況下，後續週期中頭孢他單抗之輸注時間可縮短至 2 小時。如果需要重複遞增給藥，則下兩個劑量 (遞增及目標劑量) 將歷經 4 小時投予。

接受少於 80% 之頭孢他單抗遞增劑量的患者可以在接受更高的目標劑量之前重複遞增劑量 (如果患者滿足全部給藥要求)。如果患者在遞增劑量期間經歷不良事件，且研究者確定具有臨床意義並保證在下一次給藥時重複遞增劑量，則允許重複遞增劑量。對於在接受第一目標劑量之前接受遞增劑量後經歷 ≥ 3 級 CRS 的任何患者，將重複遞增劑量。 vi. 托珠單抗

托珠單抗將在必要時作為救援 IMP 向經歷 CRS 事件的患者投予。如本文所述，將在必要時應投予托珠單抗用於治療 CRS。 vii. 來那度胺

來那度胺將以 5 mg 及 10 mg 膠囊的形式提供。來那度胺應在室溫儲存，避免陽光直射，且應避免過熱及過冷。在 28 天週期的第 1 至 21 天，來那度胺將以 10 mg 之劑量每天一次口服，也可以選擇增加至 15 mg。

來那度胺膠囊應與水一起整個吞服，且不應破碎、咀嚼或打開。該膠囊可以在進食或不進食的情況下服用。

在投予來那度胺及頭孢他單抗的當天，應首先給予來那度胺，然後進行頭孢他單抗輸注。來那度胺應在每天大約同一時間投予。如果漏服來那度胺之劑量，且距離預定劑量之時間已過去 ≤12 小時，則患者可以會服用漏服的劑量。如果已經 ＞ 12 小時，則應跳過該劑量，且應在定期安排的時間服用下一劑量。不應同時服用兩個劑量。如果嘔吐出某個劑量，則不應重新‑服用該劑量。 viii. 反應標準

針對頭孢他單抗 + 來那度胺亞研究的功效分析將評定治療反應 (例如，從 PR 到 CR)、PFS 及 OS 的改善，以及微小殘留病陰性患者的比例。治療反應可以如下表 8 中所述進行評定。

ORR 定義為連續兩次出現 sCR、CR、VGPR 或 PR 之患者的比例。ORR 點估計值將按治療組計算，連同 90% CI (Clopper-Pearson 精確法) 一起。沒有進行基線後評定的患者將被視為無反應者。 表 8 ：國際骨髓瘤工作組統一反應準則 (2016)

反應子類別	反應標準
所有反應類別均需要在開始任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評定。
嚴格完全緩解 (sCR)	CR 定義如下，加上： 藉由免疫組織化學法檢測具有正常 FLC 比率且骨髓 (BM) 中不存在選殖細胞 (對於 κ 及 λ 患者，在對 ≥ 100 個漿細胞進行計數之後的 κ/λ 比率分別 ≤ 4:1 或 ≥ 1:2)。 a
完全緩解 (CR)	血清及尿液免疫固定時無初始單株蛋白同型的證據， b任何軟組織漿細胞瘤消失，且 BM 中之漿細胞 ≤ 5%。
極好部分緩解 (VGPR)	血清及尿液 M 蛋白可藉由免疫固檢測，但不可藉由電泳檢測；或血清 M 蛋白減少 ≥ 90% 加上尿液 M‑蛋白水平 ＜ 100 mg/24 hr。 對於按其他準則實現非常好的部分反應的患者，軟組織漿細胞瘤之最大垂直直徑 (SPD) 總和與基線相比必須減少超過 90%。
部分緩解 (PR)	血清 M 蛋白減少 ≥ 50%，且 24 hr 尿液 M 蛋白減少 ≥ 90% 或減少至 ＜ 200 mg/24 hr。 若血清及尿液 M 蛋白無法測量，則需要將涉及與未涉及的 FLC 水平之間的差異降低 ≥ 50% 來替代 M 蛋白準則。 如果血清及尿液 M 蛋白無法測量且血清 FLC 測定亦無法測量，則需要漿細胞減少 ≥ 50% 來替代 M 蛋白，其前提為基線 BM 漿細胞百分比為 ≥ 30%。 除了以上列出之準則外，如果在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤的大小 (SPD) c減少 ≥ 50%。
最小限度之緩解 (MR)	血清 M 蛋白減少 ≥ 25% 但 ≤ 49%，且 24 小時尿液 M 蛋白減少 50%-89%。 除了以上準則外，如在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤的大小 (SPD) c減少 25%-49%。
病情穩定 (SD)	不符合 sCR、CR、VGPR、PR、MR 或 PD 準則。
疾病進展 (PD) d, e	以下任何一項自最低反應值之 ≥ 25% 的任何增加： •           血清 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 0.5 g/dL) •           如果最低 M 成分為 ≥ 5 g/dL，則血清 M 蛋白增加 ≥ 1 g/dL •           尿 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 200 mg/24 hr) •           在不具有可量測血液及尿液 M 蛋白含量之患者中：  涉及與未涉及的 FLC 水平之間的差異 (絕對增加必須 ＞ 10 mg/dL) •           對於無可測量血清及尿 M 蛋白含量且無 FLC 可測量疾病之患者：BM 漿細胞百分比與基線狀態無關 (絕對百分比必須 ≥ 10%) b•           新病灶的出現，＞ 1 個病灶之 SPD 自最低點增加 ≥ 50%，或短軸 ＞ 1 cm 之先前病灶的最長直徑增加 ≥ 50% •           如果此為疾病之唯一量度，則循環漿細胞增加 ≥ 50% (每微升至少 200 個細胞)。
臨床復發	需要以下一項或多項： •           與潛在選殖漿細胞增殖病症相關的疾病及/或終末器官功能障礙 (CRAB 特徵) 增加的直接適應症 f。其不用於計算進展時間或 PFS，但在此處列為可視情況報告或用於臨床實踐的內容。 •           出現新的軟組織漿細胞瘤或骨病灶 (骨質疏鬆性骨折不構成進展)。 •           現有漿細胞瘤或骨病變的大小明顯增加。明確的增加定義為 50% (及 ≥ 1 cm) 的增加，如藉由可測量病灶之橫向直徑的乘積之和所連續測量。 •           高鈣血症 ＞ 11 mg/dL (2.65 mmol/L) •           血紅蛋白減少 ≥ 2 g/dL (1.25 mmol/L) 與療法或其他非骨髓瘤相關病狀無關 •           自療法開始起血清肌酐升高 2 mg/dL 或更多(177 μmol/L 或更多) 且可歸因於骨髓瘤 •           與血清副蛋白相關的高黏滯血症。
CR 復發 (僅在研究之終點為無疾病存活時使用) c	以下任何一項或多項： •           藉由免疫固定或電泳重新出現血清或尿 M 蛋白 •           BM 中 ≥ 5% 漿細胞的發育 •           出現任何其他進展徵象 (亦即，新的漿細胞瘤、溶解性骨病灶或高鈣血症)。

BM = 骨髓；CR = 完全反應；CT = 電腦斷層攝影術；FDG‑PET = 氟去氧葡萄糖正電子發射斷層攝影術；FLC = 游離輕鏈；M‑蛋白 = 單株免疫球蛋白蛋白質；MR = 最小反應；MRI = 磁共振造影；PD = 疾病進展；PFS = 無惡化存活期；PR = 部分反應；sCR = 嚴格完全反應；SD = 疾病穩定；SPD = 直徑的乘積之和；VGPR = 極好的部分反應。 註：患者應被歸類為疾病穩定，直到他們滿足任何反應類別之準則或具有疾病進展。患者將繼續處於最後確認的反應類別，直到確認進展或改善至更高的反應狀態；患者不能轉移到較低的反應類別。除疾病穩定外，各類別在進行確認測試之前都將被視為未經確認。初始測試的日期被視為反應日期，用於評估時間依賴性結果，諸如反應持續時間。 ^a應特別注意治療後不同 M 蛋白的出現，尤其是在已達成習知 CR 之患者的情況下，通常與免疫系統的寡株重建有關。此等條帶通常會隨著時間的推移而消失，且在一些研究中，與更好的結果相關。此外，接受單株抗體之患者中 IgGk 的出現應與治療性抗體區分開來。 ^b在一些情況下，可能在免疫固定時仍偵測到原始 M 蛋白輕鏈同型，但伴隨的重鏈成分已消失；即使無法偵測到重鏈成分，亦不將此視為 CR，因為該純系可能進化為僅分泌輕鏈的純系。因此，若患者患有 IgA λ 骨髓瘤，則要獲得 CR 的資格，在血清或尿液免疫固定中應不可偵測到 IgA；若在無 IgA 之情況下偵測到游離 λ，則其必須伴隨不同的重鏈同型 (IgG、IgM 等)。自 Durie 等人 2006 修改。這需要在制定任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評估 (Durie 等人 2015)。 ^c漿細胞瘤測量值應取自 FDG-PET/CT 或 MRI 掃描的 CT 部分，或適用的專用 CT 掃描。對於僅有皮膚侵犯的患者，應使用尺子測量皮損。腫瘤大小的測量將由 SPD 確定。在基線時記錄的任何軟組織漿細胞瘤皆必須經歷連續監測；否則，患者將被歸類為不可評估。 ^d先前歸類為達成 CR 之患者單獨進行陽性免疫固定不會被視為進展。僅在計算無病存活期時才應使用 CR 復發的標準。 ^e若根據研究者的裁量認為某個值為虛假結果 (例如，可能的實驗室錯誤)，則在確定最低值時將不考慮該值。 ^fCRAB 特徵 = 鈣升高、腎衰竭、貧血、溶解性骨病變。 序列表

表 9 顯示整個本申請中所使用的序列。 表 9. 序列表

SEQ ID NO:	序列
SEQ ID NO: 1	RFGVH
SEQ ID NO: 2	VIWRGGSTDYNAAFVS
SEQ ID NO: 3	HYYGSSDYALDN
SEQ ID NO: 4	KASQDVRNLVV
SEQ ID NO: 5	SGSYRYS
SEQ ID NO: 6	QQHYSPPYT
SEQ ID NO: 7	EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTRFGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFVSRLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSNHYYGSSDYALDNWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 8	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNLVVWFQQKPGKAPKLLIYSGSYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSPPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 9	SYYIH
SEQ ID NO: 10	WIYPENDNTKYNEKFKD
SEQ ID NO: 11	DGYSRYYFDY
SEQ ID NO: 12	KSSQSLLNSRTRKNYLA
SEQ ID NO: 13	WTSTRKS
SEQ ID NO: 14	KQSFILRT
SEQ ID NO: 15	EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPENDNTKYNEKFKDRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDGYSRYYFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 16	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWTSTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFILRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 17	EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLT
SEQ ID NO: 18	WVRQPPGKGLEWLG
SEQ ID NO: 19	RLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSN
SEQ ID NO: 20	WGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 21	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
SEQ ID NO: 22	WFQQKPGKAPKLLIY
SEQ ID NO: 23	GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
SEQ ID NO: 24	FGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 25	EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFT
SEQ ID NO: 26	WVRQAPGQGLEWIG
SEQ ID NO: 27	RVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCAR
SEQ ID NO: 28	WGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 29	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC
SEQ ID NO: 30	WYQQKPGQSPKLLIY
SEQ ID NO: 31	GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC
SEQ ID NO: 32	FGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 33	gcagtttcagaacccagccagcctctctcttgctgcctagcctcctgccggcctcatcttcgcccagccaaccccgcctggagccctatggccaactgcgagttcagcccggtgtccggggacaaaccctgctgccggctctctaggagagcccaactctgtcttggcgtcagtatcctggtcctgatcctcgtcgtggtgctcgcggtggtcgtcccgaggtggcgccagcagtggagcggtccgggcaccaccaagcgctttcccgagaccgtcctggcgcgatgcgtcaagtacactgaaattcatcctgagatgagacatgtagactgccaaagtgtatgggatgctttcaagggtgcatttatttcaaaacatccttgcaacattactgaagaagactatcagccactaatgaagttgggaactcagaccgtaccttgcaacaagattcttctttggagcagaataaaagatctggcccatcagttcacacaggtccagcgggacatgttcaccctggaggacacgctgctaggctaccttgctgatgacctcacatggtgtggtgaattcaacacttccaaaataaactatcaatcttgcccagactggagaaaggactgcagcaacaaccctgtttcagtattctggaaaacggtttcccgcaggtttgcagaagctgcctgtgatgtggtccatgtgatgctcaatggatcccgcagtaaaatctttgacaaaaacagcacttttgggagtgtggaagtccataatttgcaaccagagaaggttcagacactagaggcctgggtgatacatggtggaagagaagattccagagacttatgccaggatcccaccataaaagagctggaatcgattataagcaaaaggaatattcaattttcctgcaagaatatctacagacctgacaagtttcttcagtgtgtgaaaaatcctgaggattcatcttgcacatctgagatctgagccagtcgctgtggttgttttagctccttgactccttgtggtttatgtcatcatacatgactcagcatacctgctggtgcagagctgaagattttggagggtcctccacaataaggtcaatgccagagacggaagcctttttccccaaagtcttaaaataacttatatcatcagcatacctttattgtgatctatcaatagtcaagaaaaattattgtataagattagaatgaaaattgtatgttaagttacttcactttaattctcatgtgatccttttatgttatttatatattggtaacatcctttctattgaaaaatcaccacaccaaacctctcttattagaacaggcaagtgaagaaaagtgaatgctcaagtttttcagaaagcattacatttccaaatgaatgaccttgttgcatgatgtatttttgtacccttcctacagatagtcaaaccataaacttcatggtcatgggtcatgttggtgaaaattattctgtaggatataagctacccacgtacttggtgctttaccccaacccttccaacagtgctgtgaggttggtattatttcattttttagatgagaaaatgggagctcagagaggttatatatttaagttggtgcaaaagtaattgcaagttttgccaccgaaaggaatggcaaaaccacaattatttttgaaccaacctaataatttaccgtaagtcctacatttagtatcaagctagagactgaatttgaactcaactctgtccaactccaaaattcatgtgctttttccttctaggcctttcataccaaactaatagtagtttatattctcttccaacaaatgcatattggattaaattgactagaatggaatctggaatatagttcttctggatggctccaaaacacatgtttttcttcccccgtcttcctcctcctcttcatgctcagtgttttatatatgtagtatacagttaaaatatacttgttgctggtactggcagcttatattttctctcttttttcatggattaaccttgcttgagggctttaacaattgtattactttttcaaagaactaagctttagcttcattgatttttttctatttaattgggttttgctcttctctttagcattggaaacatagaaatgctttctgatttctttgggtagatttacgtattcagcttcttgagatggaagtttagatcactgatccttcagcttgttttcttttttgtatacatagattttaggacgatatattttcccttgagttctgctttagctgcagctcttatgttttgatatgcctctctttattatccttcagttaaaaatatctttcaattcattgttatataaaaatatgtgcctagtttttaacatctggagattttctagttttgaaaaaaacataagccaggcatggtggctcacacctgtatccccagcactttgggaggccgagacgggaggatcgcctgagctcaggagtttttacaccagcctgggaataacagtgagacattatctccaaaaaaattacctgggtatggtgttgtgcacctgtagtcccagctactctggagactgaggtgggaggattgtttgagcttgggaggttgaggctgcagggagctgtgatcacaccactgcactctggcctgagtgacagattgagaccctgtctcaataaaagcaaaaataaagaaaataaaccatatgtgttgaacaaaggattaataaattaatttgagactccttcagggaatgaccacaatttattgaaaatagcctaaatgttggagtcaggcatttctggattcatattttgacatcatgctgtcatcttgaacaaaatgcctaacctttctgaacttcaacttccttgccactcaaataaggattacaaaacttaaaatgtggtaagtactaaagacgacagcaaaaattgagtccagcacagagcttcctaaataagcaagcactcaacagagttggttcctttcttcctcccctgcttgacaatccagtttcccacaggagcctttgtagctgtagccaccatggtcagtccagggattcttcactagccccttctcccctggcagacatccttgtgggagtttagtcttggctcgacatgaggatgggggtttgggaccagttctgagtgagaatcagacttgccccaagttgccattagctccccctgcagaatgtcttcagaatcggggcccggtcagtctcctgggtgacctgctgttttcctcttaagatcctttccactttggttgctgctttcgggactcatcgagtccttgctcaacaggataccccttgaagtggctgcctgggccacatccccttccaaacaagaaatcaaaatattagaaatcaatttttgaaatttcccctaggaagactcatttgagtgttcaagttcagagccagtggagaccttaggggagggtggtcacaaggattttgcacagtgctttagagggtcccagggagccacagaggtggtgaggggctgggtgctcttttctccgtgcatgaccttgtgtgtctatcttcattaccacaatgcctcatctctacctcctttccccctgtagttccaacgtgggtatctttgccatctctggcccgaaggactttctgacctacatgtataaataccccctcacaatatatattacttttcctataagtgacttctctactggattactggttgctcatacacctcatattttactcgtaaatctactactccctgtctgcctactccattctcatttgctgtagaaaattctcttaccatcccaactttcacccaccatcatgcttacccaaaggctgtgggaatgacctgggccctaatgccccttttctaaattcctaaggctcaccattttcctattgtaatggttcttgaccttataatgtttgaggcaccttttcaaatatagtcctttgatttcagactgaatacttgaaaggacacacacacacatacgtaagtgcatatgactgcatacacccacacacacacacgtgcctgtatacagtcatatgatacatacacaaacacacgcacacaagcctgcatacatcatatgccaacagtggggatatgttctgagaaatgcatcattagatgattttgtcattgtgtgaacatcatagagtgtacttacactaacctagatggtctaacctactacacacccaggctacatggtatcacctattcctcctaggctacaagcctgtacagcgtgtgtctgtactaaatgctgtgggcaattttaacctgatggtaaatgtttgtgtatctaaacatatctaaacatagaaaaggtacagtaaacatgcagtattataatcttatgagaccgtcatcatatatgtggtccactgtttgggccatcattggctgaaaagtggttatgcgacacatgactgtatatatactttcctgttacaacaacagtgtctctcaatccacagtaattgcagcatccagtaggtcttactttagccctgagtcaccatttgtgtcaacgtgtttagtgccatgtccacgtctctcatgtaactggcagagctatcaaatattttggcaaaacacattgtttctttggctttgccttggtaactttctgtgccttttgtagctcttgtttggaagaagctcaacccatgtctgcacactgtgatacaagggggacagcatcgacatcgacttacttcttggtgccttattcctccttagaacaattcctaaatctgtaacttaagtttctcaggaagattccatactgcacagaaaactgcttttgtgggtttttaaaaggcaagttgttatatgtgctggatagtttttaagtatgacataaaaattgtataaagtaaaatattaaaatacacctagaatactgtataactttaagtcattttatcaacacattgctaatccagatattttcccgcagtttttctttgaataacagagcaattaatttacttttactatgaagagtcatcattttagtatgtattttaagcaatccaccaagaactcagtaggcagctgagaggtgctgcccagagaagtggtgattagcttggccttagctcacccacacaaagcacaacaggctttgaactattccctaacggggcatttattcttttttttttttttttttgggagacggagtctcgctgtcgcccaggctagagtgcagtggcgcgatctcggctcactgcaggctccaccccctggggttcacgccattctcctgcctcagcctcccaagtagctgggactgcaggcgcccgccatctcgcccggctaattttttgtatttttagtagagacggggtttcaccgtgttagccaggatagggcatttattcttgaacttgattcagagaggcacacattaccattctctaatcagaatgcaagtagcgcaaggcggtggaaactatggaattcggaggcaggtgatgcattgggcgagtttattaacatctgtgactctctagtttgaaatttatttgtaacagacaaaaatgaattaaacaaacaataaaagtataataaagaa
SEQ ID NO: 34	MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
SEQ ID NO: 35	EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTRFGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFVSRLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSNHYYGSSDYALDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 36	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNLVVWFQQKPGKAPKLLIYSGSYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSPPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 37	EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPENDNTKYNEKFKDRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDGYSRYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 38	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWTSTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFILRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是此等描述及實例不應被解釋是限製本發明之範圍。本文引用的所有專利及科學文獻的揭露內容皆以引用的方式明確納入其所有內容。

圖 1為針對 CO43923 的頭孢他單抗 (「cevos」) + 來那度胺 (「Len」) 子研究之示意圖。D，天。

TW202413433A_112126825_SEQL.xml

Claims (115)

1. 一種治療患有具有高風險細胞遺傳特徵的多發性骨髓瘤 (MM) 之個體的方法，該方法包含向該個體投予 (i) 與片段可結晶受體樣 5 (fragment crystallizable receptor-like 5，FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合的雙特異性抗體及 (ii) 來那度胺 (lenalidomide)。
2. 如請求項 1 之方法，其中該個體在誘導療法後已經歷部分反應 (PR) 或更佳。
3. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該個體在該方法開始 100 天內已接受自體幹細胞移植 (ASCT) 且/或沒有進行性疾病。
4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體及來那度胺作為移植後維持療法投予患者。
5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該高風險細胞遺傳特徵包含下列中之一者或多者：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。
6. 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該個體在診斷 MM 時帶有該高風險細胞遺傳特徵。
7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體及來那度胺係以包含以下的給藥方案投予該個體： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體。
8. 如請求項 7 之方法，其中該第一階段及/或該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。
9. 如請求項 7 或 8 之方法，其進一步包含在該第一階段之前的預先階段，該預先階段包含一個或多個給藥週期，其中該預先階段包含每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體。
10. 如請求項 9 之方法，其中該預先階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。
11. 如請求項 10 之方法，其中該預先階段包含一個給藥週期 (C1)。
12. 如請求項 11 之方法，其中該預先階段包含在該 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
13. 如請求項 9 至 12 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係針對在該預先階段中之各投予而投予該個體。
14. 如請求項 9 至 12 中任一項之方法，其中該預先階段包含向該個體投予第一遞增 (step-up) 劑量之該雙特異性抗體。
15. 如請求項 14 之方法，其中該第一遞增劑量係在該 C1 之第 1 天投予該個體。
16. 如請求項 15 之方法，其中目標劑量係在該 C1 之第 8 天及第 15 天投予該個體。
17. 如請求項 9 至 12 中任一項之方法，其中該預先階段包含向該個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之該雙特異性抗體。
18. 如請求項 17 之方法，其中該第一遞增劑量係在該 C1 之第 1 天投予該個體且該第二遞增劑量係在該 C1 之第 8 天投予該個體。
19. 如請求項 18 之方法，其中目標劑量係在該 C1 之第 15 天投予該個體。
20. 如請求項 15 至 19 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 3.6 mg。
21. 如請求項 17 至 19 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 0.3 mg 且該第二遞增劑量為 3.6 mg。
22. 如請求項 8 至 21 中任一項之方法，其中該第一階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。
23. 如請求項 22 之方法，其中該第一階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。
24. 如請求項 23 之方法，其中該第一階段包含在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4 及/或該 C5 之第 1 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
25. 如請求項 24 之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係針對在該第一階段期間之各投予而投予該個體。
26. 如請求項 8 至 25 中任一項之方法，其中該第二階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。
27. 如請求項 26 之方法，其中該第二階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。
28. 如請求項 27 之方法，其中該第二階段包含在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4、該 C5、該 C6 及/或該 C7 之第 1 天向該個體投予該雙特異性抗體。
29. 如請求項 28 之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係針對在該第二階段期間之各投予而投予該個體。
30. 如請求項 13、16、19、25 及 29 中任一項之方法，其中該目標劑量係在 90 mg 至 198 mg 之間，包括端值。
31. 如請求項 30 之方法，其中該目標劑量為 90 mg。
32. 如請求項 30 之方法，其中該目標劑量為 132 mg。
33. 如請求項 30 之方法，其中該目標劑量為 160 mg。
34. 如請求項 1 至 33 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係經靜脈內投予該個體。
35. 如請求項 8 至 34 中任一項之方法，其中該來那度胺係在該第一階段及/或該第二階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天投予該個體。
36. 如請求項 10 至 35 中任一項之方法，其中該來那度胺係在該預先階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天投予該個體。
37. 如請求項 1 至 36 中任一項之方法，其中該來那度胺係以約 10 mg 至約 20 mg 之劑量投予該個體。
38. 如請求項 37 之方法，其中該來那度胺係以約 10 mg 之劑量投予該個體。
39. 如請求項 37 之方法，其中該來那度胺係以約 15 mg 之劑量投予該個體。
40. 如請求項 1 至 39 中任一項之方法，其中該來那度胺係經口服投予該個體。
41. 如請求項 1 至 40 中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予皮質類固醇。
42. 如請求項 7 至 41 中任一項之方法，其進一步包含在該第一階段及/或該第二階段期間向該個體投予皮質類固醇。
43. 如請求項 24 至 42 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段期間在該第一階段之該 C1 的第 1 天及第 15 天投予該個體。
44. 如請求項 24 至 43 中任一項之方法，其中如果該個體以先前劑量經歷細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件，則該皮質類固醇係在該第一階段之該 C2、該 C3、該 C4 及/或該 C5 中投予該個體。
45. 如請求項 28 至 44 中任一項之方法，其中如果該個體以先前劑量經歷 CRS 事件，則該皮質類固醇係在該第二階段之該 C1、該 C2、該 C3、該 C4、該 C5、該 C6 及/或該 C7 中投予該個體。
46. 如請求項 9 至 45 中任一項之方法，其進一步包含在該預先階段期間向該個體投予皮質類固醇。
47. 如請求項 11 至 46 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該預先階段期間在該 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該個體。
48. 如請求項 41 至 47 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係經靜脈內或經口服投予該個體。
49. 如請求項 48 之方法，其中該皮質類固醇係經靜脈內投予該個體。
50. 如請求項 41 至 49 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在投予該雙特異性抗體之前經靜脈內投予該個體。
51. 如請求項 50 之方法，其中該皮質類固醇係在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時經靜脈內投予該個體。
52. 如請求項 41 至 51 中任一項之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松 (dexamethasone) 或甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone)。
53. 如請求項 52 之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松。
54. 如請求項 52 或 53 之方法，其中該地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予該個體。
55. 如請求項 52 之方法，其中該甲基培尼皮質醇係以約 80 mg 之劑量投予該個體。
56. 如請求項 1 至 55 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含下列六個高度可變區 (HVR)： (a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列； (c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列； (e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；以及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
57. 如請求項 1 至 56 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
58. 如請求項 57 之方法，其中該第一結合域包含含有 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列的 VL 域。
59. 如請求項 1 至 58 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含下列六個 HVR： (a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列； (c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列； (e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；以及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
60. 如請求項 1 至 59 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含：(a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
61. 如請求項 60 之方法，其中該第二結合域包含含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列的 VL 域。
62. 如請求項 1 至 61 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中： (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列； (b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列； (c) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；且 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
63. 如請求項 1 至 62 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含去醣基化 (aglycosylation) 位點突變。
64. 如請求項 63 之方法，其中該去醣基化位點突變降低該雙特異性抗體之效應功能。
65. 如請求項 64 之方法，其中該去醣基化位點突變為取代突變。
66. 如請求項 65 之方法，其中該雙特異性抗體包含在 Fc 區中降低效應功能的取代突變。
67. 如請求項 1 至 66 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為單株抗體。
68. 如請求項 1 至 67 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為人源化抗體。
69. 如請求項 1 至 68 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為嵌合抗體。
70. 如請求項 1 至 61 及 63 至 69 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為結合 FcRH5 及 CD3 的抗體片段。
71. 如請求項 70 之方法，其中該抗體片段係選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') ₂片段。
72. 如請求項 1 至 71 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為全長抗體。
73. 如請求項 1 至 72 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為 IgG 抗體。
74. 如請求項 73 之方法，其中該 IgG 抗體為 IgG ₁抗體。
75. 如請求項 1 至 74 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域係選自第一 CH1 (CH1 ₁) 域、第一 CH2 (CH2 ₁) 域、第一 CH3 (CH3 ₁) 域、第二 CH1 (CH1 ₂) 域、第二 CH2 (CH2 ₂) 域及第二 CH3 (CH3 ₂) 域。
76. 如請求項 75 之方法，其中該一個或多個重鏈恆定域中之至少一者與另一重鏈恆定域配對。
77. 如請求項 76 之方法，其中該 CH3 ₁域及該 CH3 ₂域各包含隆凸或腔窩，且其中在該 CH3 ₁域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH3 ₂域中的該腔窩或隆凸中。
78. 如請求項 77 之方法，其中該 CH3 ₁域及該 CH3 ₂域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
79. 如請求項 75 至 78 中任一項之方法，其中該 CH2 ₁域及該 CH2 ₂域各包含隆凸或腔窩，且其中在該 CH2 ₁域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH2 ₂域中的該腔窩或隆凸中。
80. 如請求項 79 之方法，其中該 CH2 ₁域及該 CH2 ₂域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
81. 如請求項 80 之方法，其中該抗 FcRH5 臂包含該隆凸且該抗 CD3 臂包含該腔窩。
82. 如請求項 81 之方法，其中該抗 FcRH5 臂之 CH3 域包含含有 T366W 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之隆凸，且該抗 CD3 臂之 CH3 域包含含有 T366S、L368A 及 Y407V 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之腔窩。
83. 如請求項 1 至 69 及 72 至 82 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。
84. 如請求項 1 至 83 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體及該來那度胺係與一種或多種額外治療劑同時投予該個體。
85. 如請求項 84 之方法，其中該雙特異性抗體及/或該來那度胺係在投予一種或多種額外治療劑之前投予該個體。
86. 如請求項 84 之方法，其中該雙特異性抗體及/或該來那度胺係在投予一種或多種額外治療劑之後投予該個體。
87. 如請求項 84 至 86 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。
88. 如請求項 1 至 87 中任一項之方法，其中該個體具有 CRS 事件，且該方法進一步包含在中止用該雙特異性抗體治療的同時治療該 CRS 事件之症狀。
89. 如請求項 88 之方法，其中該方法進一步包含向該個體投予有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。
90. 如請求項 88 之方法，其中該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包含向該個體投予托珠單抗之一個或多個額外劑量以控制 (manage) 該 CRS 事件。
91. 如請求項 87、89 及 90 中任一項之方法，其中托珠單抗係藉由靜脈內輸注投予該個體。
92. 如請求項 91 之方法，其中： (a) 該個體體重 ≥ 30 kg，且托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予該個體；或 (b) 該個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予該個體。
93. 如請求項 87、91 及 92 中任一項之方法，其中托珠單抗係在投予該雙特異性抗體前 2 小時投予該個體。
94. 如請求項 84 至 93 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之 B 細胞成熟抗原定向 (BCMA-directed) 療法、額外免疫調節劑 (IMiD)、CD38 定向療法、或前述任一者之組合。
95. 如請求項 84 至 94 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之乙醯胺酚 (acetaminophen) 或撲熱息痛 (paracetamol)。
96. 如請求項 95 之方法，其中乙醯胺酚或撲熱息痛係以在約 500 mg 至約 1000 mg 之間的劑量投予該個體。
97. 如請求項 96 之方法，其中乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予該個體。
98. 如請求項 84 至 97 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之苯海拉明 (diphenhydramine)。
99. 如請求項 98 之方法，其中苯海拉明係以在約 25 mg 至約 50 mg 之間的劑量投予該個體。
100. 如請求項 99 之方法，其中苯海拉明係經口服投予該個體。
101. 一種治療患有具有高風險細胞遺傳特徵的 MM 之個體的方法，該方法包含向該個體投予頭孢他單抗 (cevostamab) 及來那度胺，其中： (i) 該個體在誘導療法後經歷 PR 或更佳； (ii) 該個體在該方法開始 100 天內已接受 ASCT 且/或沒有進行性疾病； (iii) 該頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予患者；且 (iv) 該高風險細胞遺傳特徵包含下列中之一者或多者：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。
102. 一種治療患有具有高風險細胞遺傳特徵的 MM 之個體的方法，該方法包含以含有以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺： (i) 預先階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)； (ii) 在該預先階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中該第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在該第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期， 其中頭孢他單抗係如下投予該個體： (i) 在該預先階段期間在該 C1 之第 1 天以第一遞增劑量及在該預先階段期間在該 C1 之第 8 天以第二遞增劑量； (ii) 在該預先階段期間在該 C1 之第 15 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4 及該 C5 之第 1 天及第 15 天以目標劑量；且 (iv) 在該第二階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4、該 C5、該 C6 及該 C7 之第 1 天以目標劑量；且 其中來那度胺係如下投予該個體： (i) 在該預先階段期間在該 C1 之第 1 天至第 21 天； (ii) 在該第一階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4 及該 C5 之第 1 天至第 21 天；且 (iii) 在該第二階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4、該 C5、該 C6 及該 C7 之第 1 天至第 21 天。
103. 如請求項 102 之方法，其中： (i) 頭孢他單抗之該第一遞增劑量為 0.3 mg； (ii) 頭孢他單抗之該第二遞增劑量為 3.6 mg； (iii) 頭孢他單抗之該目標劑量係在 90 mg 至 198 mg 之間，包括端值；且 (iv) 來那度胺係以 10 mg 或 15 mg 之劑量投予。
104. 如請求項 103 之方法，其中該目標劑量為 90 mg。
105. 如請求項 103 之方法，其中該目標劑量為 132 mg。
106. 如請求項 103 之方法，其中該目標劑量為 160 mg。
107. 如請求項 102 至 106 中任一項之方法，其中： (i) 該個體在誘導療法後經歷 PR 更佳； (ii) 該個體在該方法開始 100 天內已接受 ASCT 且/或沒有進行性疾病； (iii) 該頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予患者；且 (iv) 該高風險細胞遺傳特徵包含下列中之一者或多者：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。
108. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳特徵的 MM 之個體，該治療包含向該個體投予該雙特異性抗體及來那度胺。
109. 一種頭孢他單抗，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳特徵的 MM 之個體，該治療包含向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺，其中： (i) 該個體在誘導療法後經歷 PR 或更佳； (ii) 該個體在該方法開始 100 天內已接受 ASCT 且/或沒有進行性疾病； (iii) 該頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予患者；且 (iv) 該高風險細胞遺傳特徵包含下列中之一者或多者：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。
110. 一種頭孢他單抗，其用於治療患有具有高風險細胞遺傳特徵的 MM 之個體，該治療包含以含有以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗及來那度胺： (i) 預先階段，其包含 28 天給藥週期 (C1)； (ii) 在該預先階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中該第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在該第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期， 其中頭孢他單抗係如下投予該個體： (i) 在該預先階段期間在該 C1 之第 1 天以第一遞增劑量及在該預先階段期間在該 C1 之第 8 天以第二遞增劑量； (ii) 在該預先階段期間在該 C1 之第 15 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4 及該 C5 之第 1 天及第 15 天以目標劑量；且 (iv) 在該第二階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4、該 C5、該 C6 及該 C7 之第 1 天以目標劑量；且 其中來那度胺係如下投予該個體： (i) 在該預先階段期間在該 C1 之第 1 天至第 21 天； (ii) 在該第一階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4 及該 C5 之第 1 天至第 21 天；且 (iii) 在該第二階段期間在該 C1、該 C2、該 C3、該 C4、該 C5、該 C6 及該 C7 之第 1 天至第 21 天。
111. 如請求項 110 之頭孢他單抗，其中： (i) 頭孢他單抗之該第一遞增劑量為 0.3 mg； (ii) 頭孢他單抗之該第二遞增劑量為 3.6 mg； (iii) 頭孢他單抗之該目標劑量係在 90 mg 至 198 mg 之間，包括端值；且 (iv) 來那度胺係以 10 mg 或 15 mg 之劑量投予。
112. 如請求項 111 之頭孢他單抗，其中該目標劑量為 90 mg。
113. 如請求項 111 之頭孢他單抗，其中該目標劑量為 132 mg。
114. 如請求項 111 之頭孢他單抗，其中該目標劑量為 160 mg。
115. 如請求項 110 至 114 中任一項之頭孢他單抗，其中： (i) 該個體在誘導療法後經歷 PR 或更佳； (ii) 該個體在該方法開始 100 天內已接受 ASCT 且/或沒有進行性疾病； (iii) 該頭孢他單抗及來那度胺作為移植後維持療法投予患者；且 (iv) 該高風險細胞遺傳特徵包含下列中之一者或多者：易位事件 t(4;14) 或 t(14;16)、del(17p) 或 1q 增益。