TW202411234A - 製備雜環衍生化合物之方法、包括該化合物之組成物及該化合物之水合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關製備下列式I之雜環衍生化合物的新方法；上述方法中使用的新中間體化合物；一種用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之組成物，該組成物包括式I化合物，以劑量大於2mg至10mg或較低，每日一次口服給藥；及新的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(倍半水合物)：
Description
本發明涉及製備下列式I之雜環衍生化合物的新方法；上述方法中使用的新中間體化合物；一種用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之組成物，該組成物包括式I化合物，以劑量大於2mg至10mg或較低，每日一次口服給藥；及新的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(倍半水合物)：
目前用於治療或預防高尿酸血症及痛風的藥劑包含苯溴馬隆(Benzbromarone)，苯溴馬隆為具有
人尿酸陰離子轉運蛋白1(hURAT1)抑制活性的排尿酸劑，以及丙磺舒(Probenecid)及苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)。然而，這些藥物對URAT1不具有足夠的活性。特別是，苯溴馬隆具有一些不良作用的缺點。苯溴馬隆顯示對細胞色素P450(CYP450)蛋白中的2C9蛋白具有強力抑制功能而因此具有藥物相互作用的可能性。麩胱甘肽(GSH)共軛形成實驗也曾報導反應代謝物的形成[Dermot F.McGinnity et al.,Drug Metabolism and Disposition,33,p1700-1707(2005)]。
再者，因為苯溴馬隆具有與經報導顯示有肝毒性的苯碘達隆(Benziodarone)、苯扎隆(Benzarone)及胺碘酮(Amiodarone)之藥物結構類似的苯并呋喃主鏈，所以存在由於肝毒性而誘發的死亡病例發生率以及肝損傷的不良作用的問題。所以，給藥前需先檢查打算要服用這種藥物的患者之肝功能，且即使在給藥期間，也建議在治療過程中檢查一段時間(6個月)看是否引發肝毒性。因此，在醫學領域需要一種解決這些問題的藥物[Hautekeete M.L.,et al.,Liver,15,p25-29(1995)；Makoto Arai,et al.,Journal of Gastroenterology and Hepatology 17,p625-626(2002)；Saitama Medical College Magazine,30,p187-194(2003)；Priska Kaufmann,et al.,HEPATOLOGY,41,p925-935(2005)]。
專利合作條約公開號WO 2009/145456(C&C Research Laboratories)揭露下列[式I]之雜環衍生化合物，其中的具體實例為(3,5-二溴-4-羥基苯基)-(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮(化合物4)：
專利合作條約公開號WO 2009/145456揭露相較於傳統hURAT1活性抑制劑，上述雜環衍生化合物對人尿酸陰離子轉運蛋白1(hURAT1)顯示強力抑制活性，而因此適用作為尿酸再吸收抑制劑，具體而言為選擇性抑制劑。亦揭露該化合物不顯示對細胞色素P450(CYP450)的藥物相互作用，顯示在有機陰離子轉運蛋白間的選擇性，具有較高溶解性及代謝安定性，從而顯示出有利的藥物動力學，而因此相較於傳統藥物具有優異效用以治療或預防高尿酸血症、急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風石(痛風結節)、痛風性腎病、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症及報導伴隨血中尿酸增加的併發症諸如高血脂症、缺血性心臟病、心肌梗塞、動脈硬化症、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病及高血壓。
以上文件說明將上述雜環衍生化合物以3.75mg/kg、7.5mg/kg及15mg/kg口服給予捲尾猴(Cebus monkeys)的實驗。理論上將這些劑量轉化為適用於人類的劑量值時，它們的量約為15mg至60mg，而在這樣的高劑量下，副作用的風險是重大的。
再者，在上述雜環衍生化合物之鹽酸鹽的情況，由於其吸濕性，在用濕式製粒法調製口服給藥用的製劑時會有限制。
此外，作為用於合成雜環衍生化合物的方法，上述文件也揭露製備式I雜環衍生化合物的方法，包括步驟：(1)鹵化下式VII化合物而得到下列式X化合物，然後將所得式X化合物與下式IX化合物反應而得到下式VIII化合物，或者替代地，進行式VII化合物與式IX化合物的Mitsunobu反應而得到式VIII化合物；(2)環化所得式VIII化合物而得到下式IV化合物；及(3)進行所得式IV化合物與下式III化合物的肽耦合反應：
然而，在上述製備方法中得到的中間體之上述[式Ⅳ]的噁
衍生物中，具有以下結構的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
衍生物是液體且不安定，而其降解導致產生很可能造成致癌性或突變之雜質的問題。上述製備方法因為需要額外的製程來純化這些雜質，所以不適合於大規模生產。
再者，具有下列結構之3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯係上述製備方法中的上述[式III]化合物，該化合物係從昂貴的起始材料3,5-二溴-4-甲氧基苯甲酸而得到的。此外，用[式IV]的噁
衍生物合成[式III]化合物的方法具有產生基因突變的可能性，因此需要一種能夠最小化這種可能性的方法。
美國專利公開號US 2007-0010670 A1(Japan Tobacco Inc.)揭露下式之噁
衍生物化合物對治療高尿酸血症、痛風症等是有效的，及揭露該化合物的合成方法：
先前式I雜環衍生化合物的製備方法具有所得作為中間體之噁
衍生物之降解產生可能造成致癌性或突變之雜質的問題，及上述噁
衍生物與3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯的合成反應中產生毒性中間體而誘發基因突變的另一個問題。還具有一個缺點是在每一個步驟需要有額外的純化步驟來去除雜質，因此該製備方法必須通過許多步驟，所以不適用於大規模生產。為了要解決這些問題，本發明旨在提供製備式I之雜環衍生化合物的新方法，其特徵是採用上述噁
衍生物的安定形式之新穎噁
衍生物HBr鹽(二氫溴酸鹽，2HBr)，及不產生誘發毒性
之物質及能夠原位反應的新穎苯甲酸中間體，因而減少製備步驟及因此適用於大規模生產。
再者，本發明旨在提供上述製備方法中使用的新穎中間體化合物。
再者，本發明旨在提供一種使用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之組成物，該組成物包括式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物作為活性成分，以式I化合物的游離鹼計，劑量為大於2mg至10mg或較低，且以每日一次口服給藥。
再者，本發明旨在提供新穎的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(倍半水合物)。
本發明提供製備下列式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物的方法，包括耦合反應下列式III化合物與下列式IV化合物：
其中R為氫或第三丁氧羰基(Boc)。
在本發明的具體例中，可使下式II化合物與二碳酸二第三丁酯及吡啶反應而得到式III化合物。
在本發明的具體例中，上述製備式I化合物的方法可包括下列步驟：(1)使式III化合物與式IV化合物反應而得到式V化合物；(2)在酸存在下，使式V化合物與醇反應而得到式I化合物的鹽；及(3)先使式I化合物的鹽與鹼反應，然後再與酸反應：
在本發明的具體例中，上述步驟(1)及(2)可作為原位反應而進行。
在本發明的另一個具體例中，上述從式II化合物得到式III化合物的步驟，及上述步驟(1)及(2)可作為原位反應而進行。
在本發明的另一個具體例中，使3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
與在乙酸中的溴酸反應而
得到式IV化合物。
本發明亦提供下式III之中間體化合物：
其中R為氫或Boc。
再者，本發明提供下列式IV之中間體化合物：
本發明亦提供一種用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之醫藥組成物，該組成物包括式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物作為活性成分，以式I化合物的游離鹼計，劑量為大於2mg至10mg或較低，且以每日一次口服給藥。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物的用途，用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病，其中所述式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物是以基於式I化合物的游離鹼，為大於2mg至10mg或較低之劑量，每日一次口服給藥。
本發明亦提供一種用於治療或預防受試者之高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之方法，包括每日一次口服給藥有此需要的受試者式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，以式I化合物的游離鹼計，劑量為大於2mg至10mg或較低。
在本發明的具體例中，式I化合物的劑量，基於化合物的游離鹼，可以是3mg至8mg。
在本發明的具體例中，式I化合物可以是式I化合物的鹽酸鹽或其1.5水合物(倍半水合物)的形式。
本發明亦提供式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(倍半水合物)。
在本發明的具體例中，式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物可在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：
11.48°±0.5°、24.11°±0.5°、24.76°±0.5°、27.99°±0.5°、31.43°±0.5°、34.20°±0.5°。
在本發明的具體例中，式I化合物之鹽酸鹽之1.5水合物可進一步在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：
6.89°±0.5°、17.61°±0.5°、21.42°±0.5°、23.27°±0.5°。
本發明亦提供製備式I化合物之鹽酸鹽
1.5水合物的方法，包括使式I化合物與乙酸、鹽酸水溶液及丙酮反應而形成晶體。
本發明亦提供調配成口服給藥用的醫藥組成物，其包括式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物。
在本發明的具體例中，該醫藥組成物可以是錠劑的形式。
根據本發明之用於製備式I雜環衍生化合物的方法係採用噁
衍生物之安定HBr鹽(二氫溴酸鹽，2HBr)形式來取代噁
衍生物，而解決產生很可能造成致癌性或突變之雜質的問題。本發明的方法亦採用新穎苯甲酸中間體取代3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯，而解決產生會誘發基因突變的毒性中間體的另一個問題。據此，本發明的方法消除在各步驟中額外純化步驟的需求，這有利於通過原位反應的大規模生產。
再者，根據本發明的給藥方案為，其中式I化合物以大於2mg至10mg或較低之劑量每日一次口服給藥，在治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病上顯示顯著優益效用，並最小化副作用的可能性。
再者，先前的式I化合物之鹽酸鹽由於其吸濕性質，而在用濕式製粒法調配口服給藥用製劑時存在問題。根據本發明的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物解決這個問題，並展現適用於口服給藥用製劑(特別是錠劑)的
安定性。
第1圖顯示根據本發明在實施例1中製備的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(二氫溴酸鹽，2HBr)的NMR數據。
第2圖顯示根據本發明在實施例1中製備的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)的熱重(TG)/示差熱分析(DTA)結果。
第3圖顯示根據本發明在實施例2中製備的式I化合物的NMR數據。
第4圖顯示根據本發明在實施例3中製備的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物的粉末X射線繞射(XRD)分析結果。
第5圖顯示3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
硫酸鹽的NMR數據。
第6圖顯示3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
硫酸鹽的TG/DTA結果。
第7圖顯示3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
游離鹼形式的NMR數據。
第8圖顯示3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
游離鹼形式的TG/DTA結果。
第9圖顯示式I化合物之鹽酸鹽非溶劑合物(a)及根據本發明的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(b)的粉末X射線繞射(XRD)分析結果。
第10圖顯示式I化合物之鹽酸鹽非溶劑合物(a)及根據本發明的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(b)的TG/DTA結果。
第11圖顯示式I化合物之鹽酸鹽非溶劑合物(a)及根據本發明的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(b)的等溫吸濕曲線。
第12圖顯示根據本發明的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物與相同化合物之鹽酸鹽非溶劑合物相比較的溶解度。
第13圖顯示以低劑量(0.25mg、0.5mg、1mg)及2mg劑量給藥根據本發明的式I化合物時，血清尿酸值低於5.0mg/dL(右欄)的患者百分比及血清尿酸值低於6.0mg/dL(左欄)的患者百分比。
第14圖顯示以所要求給藥方案中的劑量(3mg、5mg、7mg、10mg)給予根據本發明的式I化合物時，血清尿酸值低於5.0mg/dL(右欄)的患者百分比及血清尿酸值低於6.0mg/dL(左欄)的患者百分比。
以下，將更詳細地說明本發明。
製備式I化合物、其鹽或水合物的方法
本發明係有關式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物的製備方法，包括使下式III化合物與下式IV化合物進行耦合反應：
其中R為氫或Boc。
具體地，將鹼添加至式III化合物中，並使該化合物與式IV化合物3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)進行耦合反應。使所得中間體化合物進行後處理而得到式I化合物，即(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明的具體例中，可使下式II化合物與二碳酸二第三丁酯及吡啶反應而得到式III化合物：
具體地，將溶劑添加至反應器中，然後於此添加式II之3,5-二溴-4-羥基苯甲酸，添加二碳酸二第三丁酯及添加吡啶，進行反應而得到式III化合物。
式II化合物，即3,5-二溴-4-羥基苯甲
酸，，係使用作為低成本的起始材料，且可參考已知方法而製備或可從試劑公司商業購買。
可使用一般對反應沒有不良作用的任何慣用溶劑。溶劑的較佳實例包含，但不限於：醚類溶劑諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴類溶劑諸如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴類溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇類溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯類溶劑諸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；及極性溶劑諸如丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈等。亦可使用選自上述者之2種溶劑的混合溶劑。四氫呋喃較適用於此反應。
具體地，將四氫呋喃(THF)添加至反應器中，然後於此添加式II化合物(即，3,5-二溴-4-羥基苯甲酸)，並添加二碳酸二第三丁酯。在氮氣氛圍下添加吡啶，進行反應而得到式III化合物。可在25至30℃溫度，攪拌約1至3小時而進行該反應。
所得式III化合物是新穎之苯甲酸中間體化合物。所以，本發明亦包含下式III化合物：
其中R為氫或Boc。
根據本發明製備式I化合物的方法可包括下列步驟：
(1)使式III化合物與式IV化合物反應而得到式V化合物；
(2)在酸存在下，使式V化合物與醇反應而得到式I化合物的鹽；及
(3)先使式I化合物的鹽與鹼反應，然後再與酸反應：
其中R為氫或Boc。
在本發明的具體例中，在步驟(1)之前，該方法可進一步包括使式II化合物與二碳酸二第三丁酯及吡啶反應的步驟。在此情況下，可用以下反應圖表示之製備式I化合物的方法：
[反應圖4]
其中R為氫或Boc。
在本發明的具體例中，上述步驟(1)及(2)可作為原位反應而進行。
在本發明的具體例中，從式II化合物得到式III化合物的上述步驟，及上述步驟(1)及(2)可作為原位反應而進行。
術語“原位反應”意指在一個反應器中進行連續的化學反應，也稱為“一鍋(one-pot)反應”。原位反應是非常經濟的，且適合大規模生產，因為它允許立即進行後續(下一個)反應，而不需要中間體化合物的分離步驟及純化步驟。
以下將更詳細地說明製備方法。
步驟(1)：使式III化合物與式IV化合物反應而得到式V化合物
將鹼添加至式III化合物中，使該化合物與式IV化合物(即，3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(二氫溴酸鹽，2HBr))反應。
反應中使用的鹼的實例包含有機鹼諸如三
乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌
、N-甲基哌
等；鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；及鹼金屬碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；及磷酸鉀。三乙胺較適用於此反應。
具體地，將三乙胺添加至反應溶液中，然後將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)(即，式IV)添加至反應溶液中，將反應溶液在25至30℃之溫度攪拌約5至7小時。去除形成的鹽(沉澱物)後，收集濾液，並在25至30℃之溫度濃縮濾液而得到(2,6-二溴-4-(1,2,3,4-四氫-1,7-
啶-1-羰基)苯基)碳酸第三丁酯，其為式V化合物。
步驟(2)：在酸存在下使式V化合物與醇反應而得到式I化合物的鹽
將醇添加至含有式V化合物(即，(2,6-二溴-4-(1,2,3,4-四氫-1,7-
啶-1-羰基)苯基)碳酸第三丁酯的反應器中，並在酸存在下使該混合物反應而得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮的鹽。
反應中使用的酸的實例包含無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、
葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等；及磺酸諸如甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸。鹽酸較適用於此反應。
反應中使用的醇的實例包含甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等，而異丙醇較適用於這個反應。
更具體地，將異丙醇在25至30℃之溫度添加至含有式V化合物(即，(2,6-二溴-4-(1,2,3,4-四氫-1,7-
啶-1-羰基)苯基)碳酸第三丁酯)的反應器中，然後在45℃或更低溫緩慢添加濃鹽酸。將反應溶液冷卻到25至30℃並攪拌約1至2小時。在25至30℃將異丙醇添加至反應溶液中並進一步攪拌約1小時，然後將反應溶液冷卻至20至25℃。過濾所得晶體並乾燥而得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)甲酮鹽酸鹽。
步驟(3)：先使式I化合物的鹽與鹼反應然後再與酸反應而得到式I化合物
將水添加至乾淨的反應器中，並將(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)甲酮的鹽添加至反應器中，然後依次與鹼及酸反應。過濾所得晶體而得到式I化合物，即(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮。
反應中使用的鹼的實例包含有機鹼諸如三
乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌
、N-甲基哌
等；鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；及鹼金屬碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；及磷酸鉀。氫氧化鈉較適用於此反應。
反應中使用的酸的實例包含無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等；及磺酸諸如甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸。鹽酸較適用於此反應。
更具體地，將水添加至乾淨的反應器中，並於25至30℃將上述步驟(2)中得到的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)甲酮鹽酸鹽添加至反應器中，然後將反應溶液在25至30℃攪拌約15分鐘。於25至30℃緩慢添加氫氧化鈉水溶液直至pH達10.0，過濾反應溶液，並收集濾液。將乙酸乙酯添加至反應器中加以攪拌並分離水層，於20至25℃添加鹽酸水溶液直至pH達6.4至6.7。過濾所得晶體而得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮，即式I化合物。
將在下列工作實施例中更詳細地說明如上述之製備式I化合物的方法。
製備式IV化合物的方法
在本發明的具體例中，可藉由製備方法生產式IV化合物，該製備方法包括使3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
與在乙酸中的溴酸反應的步驟。
在本發明的另一個具體例中，可藉由下列步驟生產式IV化合物：
具體地，上述製備方法如下。(1)將磷醯氧基氯化物(phosphoryloxy chloride)添加至4-羥基-硝基吡啶中而得到4-氯-3-硝基吡啶。
(2)將羥乙酸甲酯及碳酸鉀添加至4-氯-3-硝基吡啶中而得到2-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)乙酸甲酯。
(3)將氯化銨(NH4Cl)及鐵(Fe)添加至2-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)乙酸甲酯中而得到2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮。
(4)將氫化鋁鋰(LiAlH4，LAH)添加至2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮中而得到3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
。
(5)將溴酸的乙酸溶液添加至3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
中而最終得到3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)，其為式IV化合物。
所以，本發明亦包含下式IV之新穎中間體化合物：
將在下列工作實施例中更詳細地說明如上述之製備式IV化合物之中間體化合物的方法。
式I化合物的用途
再者，本發明係有關一種用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之醫藥組成物，該醫藥組成物包括式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物作為活性成分，以式I化合物的游離鹼計，劑量為大於2mg至10mg或較低，及每日一次口服給藥。
再者，本發明涉及式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物的用途，其係用於治療或預防高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病，其中所述式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，係基於式I化合物的游離鹼，以大於2mg至10mg或較低之劑量，每日一次口服給
藥。
再者，本發明涉及一種用於治療或預防受試者之高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之方法，包括每日一次口服給予有此需要的受試者式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，其基於式I化合物的游離鹼，劑量為大於2mg至10mg或較低。
在本發明的具體例中，作為活性成分而包含於醫藥組成物、用途及方法中的式I化合物，可以是其醫藥上可接受的鹽或其水合物的形式。
醫藥上可接受的鹽可包含由酸製備而成的酸加成鹽，這些酸形成含有醫學上可接受之陰離子的無毒酸加成鹽-例如，無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等；及磺酸諸如甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸。亦包含與鹼金屬諸如鈉、鉀等所成的鹽。此外，亦可包含與已知或傳統上有關芳香族脒衍生物或內酯環衍生物之技術領域使用的其他酸或鹼所成的鹽。再者，水合物形式可包含半水合物、一水合物、1.5水合物(倍半水合物)、二水合物、三水合物等。
具體地，醫藥上可接受的鹽可以是鹽酸鹽，及水合物可以是1.5水合物。
高尿酸血症是血中尿酸值異常高。其定義
為其中由於腎臟對尿酸排泄不足或肝臟中尿酸產生過多而血清尿酸值高於正常(男性7~8mg/dl，女性6mg/dl)的狀況。由於尿酸產生過多或尿酸排泄不足，痛風症具有比正常明顯較高值的血中尿酸(男性7~8mg/dl，女性6mg/dl)。尿酸結晶可沉積在結締組織軟組織諸如關節及韌帶，且針狀尿酸結晶可刺入(插入)關節周圍的肌肉。然後，身體的免疫系統攻擊尿酸結晶，導致關節周圍劇烈疼痛及腫脹。這種陣發性及發炎性形式的關節炎稱為痛風。尿酸結晶主要沉積在大腳趾蹠趾關節，腰椎則少見。[Vervaeck M.,et al.,Clinical Neurology and Neurosurgery,93,p233-236(1991)]。
痛風是一個非常危險的因素，因為它可能導致各種代謝疾病的併發症諸如糖尿病、高血壓、心臟病、肥胖症、腎結石、尿石症等。痛風的高發率主要見於40歲至50歲的男性，及停經後女性患者亦增加。而且，肥胖者及從事劇烈運動的人發病頻率較高。
痛風發作的發病率與患有高尿酸血症多年的患者密切相關。據報導，當體內尿酸值為9mg/dL或更高時，痛風發作的發病率為4.9%，當體內尿酸值為7.0至8.9mg/dL時為0.5%及當體內尿酸值為7mg/dL或更低時為0.1%，而體內尿酸值為9mg/dL或更高的患者之5年痛風發作的累積發病率約為22%[Campion E.W.et al.,Am.J.Med.,82,p421-426(1987)]。
降低血清尿酸(UA)值至低於6mg/dL，
更佳低於5mg/dL，對於治療重度痛風症患者具有臨床意義。根據本發明的給藥方案(其中式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，係基於式I化合物的游離鹼，以大於2mg至10mg或較低的劑量每日一次口服)，對降低患者血清尿酸值至低於5.0mg/dL具有顯著效果。
具體地，可如下文說明的實驗例4所示，根據本發明的給藥方案給予3mg、5mg、7mg及10mg的情況下，血尿酸值低於5mg/dL的患者的百分比分別約為23%、64%、80%及73%，換言之，在大約23%到80%的範圍內(見第14圖)。然而，在以劑量0.25mg/dL、0.5mg/dL及1mg/dL給藥同一化合物的情況下，沒有患者顯示低於5mg/dL的血清尿酸值，只有在2mg劑量的情況下，百分比僅為約8%(見第13圖)。從上述實驗結果，可以理解，在大於2mg的劑量下發現顯著的效果，這是根據本發明給藥方案的劑量範圍下限。
再者，根據本發明的給藥方案(其中以大於2mg至10mg或較低的劑量，每日一次口服給藥式I化合物)，顯示對人尿酸陰離子轉運蛋白1(HurAT1)的有效抑制活性，而因此適用於治療或預防高尿酸血症、痛風症諸如急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風結節及痛風性腎病；腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症及與尿酸有關的疾病，諸如高血脂症、缺血性心臟病、心肌梗塞、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病及高血壓等。
在本發明的具體例中，式I化合物的劑量
可以取決於患者的疾病、病狀、年齡、體重而變化，且劑量形式在大於2mg至10mg或較低的範圍內，每日一次口服給藥。具體地，該化合物可以以劑量3mg至8mg，每日一次口服，及更具體地，以劑量3mg至6mg，每日一次口服。上述劑量範圍係基於作為活性成分的式I化合物的游離鹼形式，並且式I化合物可以以鹽酸鹽的形式或其1.5水合物的形式給藥。具體地，當式I化合物以其鹽酸鹽1.5水合物形式給藥時，劑量可大於2.3mg至11.5mg或較低。
在等於或低於2mg的劑量下，對上述疾病的治療沒有發揮足夠的效果。在劑量為10mg時，已經展現出最大的效果。此外，雖然10mg以上的劑量顯示降低尿酸濃度的效果，此等劑量可在治療過程中引起關節痛、關節腫脹等，這可能會造成患者的疼痛，並且存在其他副作用的可能性。這些副作用包括增加肌酐值，而可能導致致命的疾病，特別是在腎臟。如以下說明的實驗例5所示，可以推斷，當劑量超過10mg(這是本發明給藥方案的最大劑量)時，有發生諸如關節痛和關節腫脹等不良反應發生率增加及尿肌酐濃度升高的更大風險。
根據本發明的使用對象是動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
式I化合物的鹽酸鹽1.5水合物
本發明亦涉及式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(倍半
水合物)。
本發明亦提供製備式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物的方法，包括使式I化合物與乙酸、鹽酸水溶液及丙酮反應而形成晶體。
具體地，於25℃，將式I化合物(即，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮)置於反應器中，並於同溫立即添加乙酸，並將水添加至反應器中。於25℃添加鹽酸水溶液至反應器後，將丙酮添加至反應溶液中而形成晶體，過濾並真空乾燥所得晶體而得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物。
將在下列工作實施例中更詳細地說明如上述之製備式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物的方法。
在本發明的具體例中，式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物可在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：
11.48°±0.5°、24.11°±0.5°、24.76°±0.5°、27.99°±0.5°、31.43°±0.5°、34.20°±0.5°。
在本發明的具體例中，式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物可進一步在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：
6.89°±0.5°、17.61°±0.5°、21.42°±0.5°、23.27°±0.5°。
在本發明的具體例中，式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物可在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：
6.89°±0.5°、10.84°±0.5°、11.48°±0.5°、13.73°±0.5°、15.85°±0.5°、17.61°±0.5°、18.51°±0.5°、19.98°±0.5°、21.42°±0.5°、22.99°±0.5°、23.27°±0.5°、24.11°±0.5°、24.76°±0.5°、27.37°±0.5°、27.99°±0.5°、31.43°±0.5°、34.20°±0.5°。
再者，本發明涉及經調配而用於口服給藥的醫藥組成物，該醫藥組成物包括式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物。
可經由混合有效量作為活性成分的式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物與藥學上可接受的載體、媒介物、黏合劑、安定劑及/或稀釋劑而製備根據本發明的醫藥組成物。可將根據本發明的醫藥組成物製造成單位劑型或可根據所屬領域熟練技術人員容易施行的方法與醫藥上可接受的載體及/或賦形劑調配而包含在多劑量容器中。醫藥上可接受的載體可以是固體或液體，也可以是從賦形劑、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、分散劑、吸附劑、表面活性劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、甜味劑、調味劑、助滑劑、釋放控制劑、潤濕劑、安定劑、懸浮劑及潤滑劑中選擇的一種或多種載體。此外，藥學上可接受的載體可以選自生理鹽水、滅菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、葡萄糖溶液、麥
芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
可將根據本發明的醫藥組成物製備成適合口服給藥的藥物製劑形式。上述藥物製劑可以以粉劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、糖漿或懸浮液的形式口服給藥，具體地，它們可以是錠劑的形式。而且，在具體例中，可以配製上述藥物製劑，使其覆蓋活性成分或保護使其不受胃中的降解。
下文中，將通過工作實施例更詳細地說明本發明。然而，下列工作實施例僅旨在說明一個或多個具體例，而非旨在限制本發明的範疇。
[實施例]
實施例1
式IV化合物：3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(二氫溴酸鹽，2HBr)的合成
(1)製備4-氯-3-硝基吡啶
將50g(0.356mmol)的4-羥基-硝基吡啶添加至50mL(1 T)DMF(二甲基甲醯胺)及450mL(9 T)乙酸乙酯中，並攪拌。將42.5mL磷醯氧基氯化物(POCl3，1.3eq)加入其中，並於70至80℃將混合物加熱回流2小時。反應完成後，使反應溶液冷卻至40℃並添加200mL水而終止反應。用200mL飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)及200mL鹽水分別洗滌分離的有機層，並用硫酸鎂(MgSO4)乾燥所收集的有機層，過濾，並於減壓下濃縮而
得到60g呈淺黃色的4-氯-3-硝基吡啶濃縮晶體。
(2)製備2-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)乙酸甲酯
將上述步驟(1)中得到的60g(0.356mmol)4-氯-3-硝基吡啶溶於300mL(5 T)DMF中，將36mL(1.3eq)羥乙酸甲酯及74g(1.5eq)碳酸鉀(K2CO3)粉末加入其中，於70至80℃將混合物加熱並反應1至2小時。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，經由添加150mL的10% HCl而稀釋並中和，用500mL乙酸乙酯萃取。用150mL鹽水洗滌所得有機層，於減壓下濃縮所得有機層並真空乾燥而得到62g(82%)呈淺褐色固體的2-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)乙酸甲酯。
(3)製備2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁-3(4H)-酮
將上述步驟(2)得到的62g(0.291mmol)的2-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)乙酸甲酯溶於480mL乙腈(ACN)及120mL水中(H2O)，將16g(1.0eq)氯化銨(NH4Cl)及33g(2.0eq)鐵粉(Fe)加入其中，於70至80℃將混合物加熱並反應1至2小時。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，將30mL濃HCl加入其中，將混合物攪拌30分鐘。過濾反應溶液而去除不溶物質。濃縮所得反應溶液直至產生固體。將濃縮物加入甲醇中，攪拌並過濾而得到2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮鹽酸鹽。將該物溶於水中，然後用10%氫氧化鈉
(NaOH)(pH 6至7)中和，過濾所得固體並乾燥而得到2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮。
1H-NMR(300MHz,MeOD-d)：δ=8.06(m,2H)，6.97(s,1H)，4.72(s,2H)。
(4)製備3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
將上述步驟(3)得到的38g(0.251mmol)的2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮溶於570mL的四氫呋喃(THF)(15 T)中，並將反應溶液的溫度冷卻至0℃。分數次於此添加15g(1.5eq)的氫化鋁鋰(LiAlH4，LAH)，使反應溶液回溫至室溫並攪拌2小時。反應完成後，使混合物冷卻至0℃，逐滴緩慢添加40mL的H2O，將混合物攪拌10分鐘。逐滴添加80mL的5% NaOH溶液並於室溫將混合物攪拌30分鐘。過濾反應溶液而去除Al(OH)3之不溶物質。用10% HCl中和(pH 7)濾液，用乙酸乙酯萃取，並用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液而得到3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
(30g，90%)。
(5)製備3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)
將100g(0.666mol)的2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮置於570mL的THF(15 T)中攪拌，將反應溶液的溫度冷卻至0℃。並將反應溶液的溫度冷卻至
0℃。分數次將38g(0.999mol，1.5eq)的氫化鋁鋰(LiAlH4，LAH)加入其中，使反應溶液回溫至室溫並攪拌2小時。反應完成後，使反應混合物於0℃冷卻並淬火，過濾並濃縮，與MC(二氯甲烷)攪拌並過濾。本文使用的MC為1,000mL(10體積/重量)的2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-3(4H)-酮。於20至30℃以20至30分鐘在3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]-噁
/MC溶液中逐滴添加溴酸於294g(210mL)33%乙酸(d，1.40g/mL)之溶液，相當於1.8當量(以2H-吡啶并[4,3-b][1,4]-噁
-3(4H)-酮計，1.199mmol)。將所得結晶溶液於室溫攪拌1小時，冷卻至5至10℃，然後再攪拌30分鐘。過濾結晶溶液，用300至500mL的MC洗滌，並於室溫真空乾燥5小時而得到95%產率的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)，其為下式IV化合物：
第1圖顯示上述化合物的NMR數據，而第2圖顯示該化合物的熱重(TG)/示差熱分析(DTA)結果。
實施例2
合成式I化合物：(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫
-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮
於25至30℃，將1L的四氫呋喃(THF)添加至反應器中，然後將139g(0.470mol)的3,5-二溴-4-羥基苯甲酸加入其中，並將278g(1.27mol)的二碳酸二第三丁酯添加至反應器中。在氮氣氛圍下添加125g(1.58mol)的吡啶，於25至30℃將反應溶液攪拌2小時而得到含有3,5-二溴-4-第三丁氧基羰基氧基-苯甲酸及3,5-二溴-4-((第三丁氧基羰基)氧基)苯甲酸(第三丁基羰基)酐的反應溶液。
於25至30℃，在上述反應溶液中添加170g(1.68mol)的三乙胺，並將在上述實施例1中製備的100g的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)加入其中。於25至30℃，將反應溶液攪拌6小時。去除形成的鹽(沉澱物)之後，收集濾液並於25至30℃的溫度濃縮而得到(2,6-二溴-4-(1,2,3,4-四氫-1,7-
啶-1-羰基)苯基)碳酸第三丁酯。
於25至30℃的溫度，將500mL的異丙醇添加至含有(2,6-二溴-4-(1,2,3,4-四氫-1,7-
啶-1-羰基)苯基)碳酸第三丁酯的反應器中，然後於45℃或較低溫將500mL的濃鹽酸緩慢加入其中。將反應溶液冷卻至25至30℃並攪拌1至2小時。於25至30℃，將3L的異丙醇添加至反應溶液並再攪拌1小時，然後將反應溶液冷卻至20至25℃。過濾所得晶體並乾燥而得到(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)甲酮鹽酸鹽。
將水添加至乾淨的反應器，於25至30℃將上述得到的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)甲酮鹽酸鹽添加至反應器中，然後於25至30℃，將反應溶液攪拌15分鐘。於25至30℃，緩慢添加100mL的4N氫氧化鈉水溶液直到pH達10.0，過濾反應溶液，收集濾液。將乙酸乙酯添加至反應器中並攪拌而分離水層，並於20至25℃添加10%的鹽酸水溶液直到pH達6.4至6.7。過濾所得晶體而得到式I化合物的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮(產率：60%，純度：98.0%或更高)。第3圖顯示上述化合物的NMR數據。
實施例3
合成(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物
於25℃將上述實施例2中製備的83g(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮置於反應器中，並於相同溫度，立即將584mL的乙酸加入其中，並將83mL的水添加至反應器中。於25℃將111mL的2M鹽酸水溶液添加至反應器中之後，將688mL的丙酮添加至反應溶液中而形成晶體，過濾所得晶體並真空乾燥12小時而得到(3,5-二溴-4-羥基-苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲
酮鹽酸鹽1.5水合物(產率：90%，純度：99.9%)。
第4圖顯示所得(3,5-二溴-4-羥基-苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物的粉末X射線繞射(XRD)分析結果。如第4圖所示，(3,5-二溴-4-羥基-苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物在下列的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：
6.89°±0.5°、10.84°±0.5°、11.48°±0.5°、13.73°±0.5°、15.85°±0.5°、17.61°±0.5°、18.51°±0.5°、19.98°±0.5°、21.42°±0.5°、22.99°±0.5°、23.27°±0.5°、24.11°±0.5°、24.76°±0.5°、27.37°±0.5°、27.99°±0.5°、31.43°±0.5°、34.20°±0.5°。
實驗例1
3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(二氫溴酸鹽，2HBr)的安定性
對根據本發明在實施例1中製備的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)及藉由相同方法所製備的不同的鹽形式進行安定性比較。所得3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
磷酸鹽係呈凝膠形式，而不是呈固體形式。呈半固體形式之3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
鹽酸鹽也是不安定的。只有3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
HBr鹽(2HBr)及3,4-二
氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
硫酸鹽係以固體形式獲得。
如以下表1所示，在硫酸鹽形式的情況下，不僅得到的材料的純度變成低於3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
的游離鹼形式，而且在安定性試驗中發生固體再次熔化成液體之現象。相反的，在HBr鹽的情況下，不僅純度改善且超過游離鹼形式，而且4星期的安定性試驗與初始純度相比沒有顯著變化。
此外，對HBr鹽形式、硫酸鹽形式及游離鹼形式，均進行NMR測量，並進行熱重(TG)分析及示差
熱分析(DTA)。
第1圖顯示HBr鹽(2HBr)的NMR數據，而第2圖顯示其熱重(TG)/示差熱分析(DTA)結果。
此外，第5圖顯示硫酸鹽的NMR數據，而第6圖顯示其TG/DTA結果。
此外，第7圖顯示游離鹼的NMR數據，而第8圖顯示其TG/DTA結果。
實驗例2
(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物的安定性
對於根據本發明在實施例3中製備的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物及該化合物的鹽酸鹽非溶劑合物，測量其粉末X射線繞射(XRD)分析、TG/DTA及等溫吸濕曲線，第9至11圖顯示其結果。
具體地，第9圖顯示非溶劑合物(a)及1.5水合物(b)的粉末X射線繞射(XRD)分析結果。
第10圖顯示非溶劑合物(a)及1.5水合物(b)的TG/DTA結果。
第11圖顯示非溶劑合物(a)及1.5水合物(b)的等溫吸濕曲線。
此外，比較製備上述1.5水合物及非溶劑
合物時對加工因素的物理安定性，下列表2顯示其結果。
如以上表2所示，比較研磨及壓錠之結晶度改變的結果，1.5水合物比非溶劑合物更加安定。另外，藉由對製粒中固體形式的比較，發現非溶劑合物部分轉化為1.5水合物，而1.5水合物則未顯示變化，所以認為
1.5水合物比非溶劑合物顯示更好的物理安定性。
實驗例3
(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物的安定性
比較根據本發明在實施例3中製備的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物及該化合物的鹽酸鹽非溶劑合物的安定性。使用50mL的FeSSIF(pH5.0)為介質，於37℃的操作條件下，將槳速設定為50rpm而進行溶解度試驗。使用10mg化合物及100mg乳糖的物理混合物作為樣品而測定溶解度，第12圖顯示其結果。在240分鐘時，鹽酸鹽1.5水合物的溶解度約為125μg/mL，而非溶劑合物的溶解度降至約112.5μg/mL。
實驗例4
比較每劑量(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮的功效
將根據本發明在實施例3中製備的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物給予總數60例的痛風患者。基於活性成分(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮(式I)，該化合物以劑
量0.25mg(N=12)、0.5mg(N=12)、1mg(N=12)及2mg(N=12)，及安慰劑(N=12)，口服給藥14天。與安慰劑比較，評估該化合物對血清尿酸(UA)值的效應及安全性。
給藥後第15天測量血清尿酸值，測定血清尿酸值低於6mg/dL及低於5mg/dL的患者百分比，並示於第13圖。如第13圖所示，在給藥該化合物的劑量為0.25mg、0.5mg及1mg的情況下，沒有患者顯示血清尿酸值低於5mg/dL，只有在2mg劑量的情況下，百分比僅約為8%。從以上結果可瞭解，小於2mg的劑量在治療疾病諸如高尿酸血症及痛風是無效的。
此外，將根據本發明的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物給予總數68例的痛風患者。基於活性成分(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮(式I)，該化合物以劑量3mg(N=13)、5mg(N=14)、7mg(N=15)及10mg(N=15)，及安慰劑(N=11)，口服給藥14天。與安慰劑比較，評估該化合物對血清尿酸值的效應及安全性。
給藥後第15天測量血清尿酸值，測定血清尿酸值低於6mg/dL及低於5mg/dL的患者百分比，並示於第14圖。如第14圖所示，在給藥該化合物的劑量為3mg、5mg、7mg及10mg的情況下，血清尿酸值低於5mg/dL的患者百分比分別約為23%、64%、80%
及73%，換言之，在23%至80%的範圍內。血清尿酸值低於6.0mg/dL的患者也出現在所有實驗劑量。
從上述實驗結果可瞭解，當劑量大於2mg，即根據本發明之給藥方案的劑量範圍下限時，產生顯著效果。
實驗例5
每劑量(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮的副作用的回顧
將根據本發明在實施例3中製備的(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮鹽酸鹽1.5水合物給予總數76例的痛風患者。基於活性成分(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁
-4-基)-甲酮(式I)，該化合物以劑量3mg(N=14)、5mg(N=15)、7mg(N=17)及10mg(N=17)，及安慰劑(N=13)，口服給藥14天，並調查不良藥物反應。其結果，如下列表3所示，上述給藥方案未顯示或顯示非常低的不良反應諸如關節痛及關節腫脹的發生率。
再者，也測量同樣患者的尿肌酐值。相較於基線，肌酐增加超過0.3mg/dL或超過1.5倍的病例數示於下列表4。
如表4所示，在安慰劑組及5mg劑量組中僅普遍觀察到一例，而在最大劑量的10mg劑量組中觀察到3例。從以上結果可以推斷，當劑量超過10mg的最大劑量時，尿肌酐濃度增加的風險更高。
Claims (16)
- 一種用於製備下式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其水合物之方法，包括使下式III化合物與下式IV化合物進行耦合反應：其中R為氫或第三丁氧羰基(Boc)。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係藉由使下式II化合物與二碳酸二第三丁酯及吡啶反應而得到式III化合物：
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包括下列步驟：(1)使該式III化合物與該式IV化合物反應而得到式V化合物；(2)在酸存在下使該式V化合物與醇反應而得到該式I化合物的鹽；及(3)先使該式I化合物的鹽與鹼反應，然後再與酸反應：
- 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中步驟(1)及(2)可作為原位反應而進行。
- 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中係藉由使該式II化合物與二碳酸二第三丁酯及吡啶反應而得到式III化合物：且以上步驟，及步驟(1)及(2)可作為原位反應而進行。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中係藉由使3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁與在乙酸中的溴酸反應而得到該式IV化合物。
- 一種下式IV的化合物：
- 一種醫藥組成物用於製備治療高尿酸血症、痛風症、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症或與尿酸有關的疾病之藥物的用途，其中，該醫藥組成物包括下式I化合物作為活性成分，以式I化合物計，人類的劑量為大於2mg且少於或等於10mg，每日一次口服給藥：
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該人類的劑量為3mg至8mg。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該活性成分為該式I化合物的鹽酸鹽或其1.5水合物(倍半水合物)。
- 一種如申請專利範圍第8項所述之式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物(倍半水合物)。
- 如申請專利範圍第11項所述之式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物，且在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：11.48°±0.5°、24.11°±0.5°、24.76°±0.5°、 27.99°±0.5°、31.43°±0.5°、34.20°±0.5°。
- 如申請專利範圍第12項所述之式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物，且進一步在下列粉末X射線繞射(XRD)分析中的2θ(two-theta)位置顯示特徵峰：6.89°±0.5°、17.61°±0.5°、21.42°±0.5°、23.27°±0.5°。
- 一種用於製備下式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物之方法，包括使式I化合物與乙酸、鹽酸水溶液及丙酮反應而形成晶體：
- 一種經調配而用於口服給藥的醫藥組成物，包括申請專利範圍第11項至第13項中任一項所述之式I化合物之鹽酸鹽1.5水合物。
- 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其呈錠劑形式。
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