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TW202345857A - 他波司他之穩定調配物 - Google Patents

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TW202345857A
TW202345857A TW112108531A TW112108531A TW202345857A TW 202345857 A TW202345857 A TW 202345857A TW 112108531 A TW112108531 A TW 112108531A TW 112108531 A TW112108531 A TW 112108531A TW 202345857 A TW202345857 A TW 202345857A
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TW
Taiwan
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formulation
amount
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
TW112108531A
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English (en)
Inventor
維什可瑪 庫庫瑪努
弗巴拉伯那 文凱斯沃魯
維杰庫馬爾 納蓋班迪
Original Assignee
美商昂科斯克塞爾醫療有限責任公司
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Publication date
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Abstract

本揭示案係關於適於口服投與之他波司他(talabostat)或其醫藥學上可接受之鹽的穩定調配物，該等調配物包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；矽化微晶纖維素、磷酸二氫鈉單水合物；磷酸及硬脂酸鎂。該等調配物在長期儲存及較高相對濕度下顯示尤其良好之穩定性。本揭示案進一步係關於製備該等調配物之方法及使用該等調配物之治療方法。

Description

他波司他之穩定調配物
本揭示案係關於適於口服投與之他波司他(talabostat)或其醫藥學上可接受之鹽之調配物( 例如錠劑或膠囊)。本揭示案涵蓋調配物，該等調配物包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽、矽化微晶纖維素、磷酸二氫鈉單水合物、磷酸及硬脂酸鎂。該調配物在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存至少6個月之時段時係穩定的。本揭示案進一步係關於製備調配物之製程及使用該等調配物之治療方法。
他波司他亦稱為PT-100 (Val-boro-Pro；L-纈胺醯基-L-硼脯胺酸)，其係二肽基肽酶(如FAP、DPP8及DPP9)之經口可用合成選擇性抑制劑。其在免疫逃避中起重要作用且調節先天免疫及/或獲得性免疫。美國專利第6,825,169號揭示他波司他之立體異構物，而美國專利第7,265,118號揭示口服調配物，例如錠劑、膠囊及口含錠。
由於穩定性問題，先前製造之他波司他之錠劑調配物問題需要儲存在冷藏條件( 例如2℃-8℃)下。然而，該儲存條件並非錠劑劑量形式所習用的，此乃因其在成本方面亦及患者之邏輯方面影響藥物之分銷鏈。雜質之形成可能影響安全性及功效，且因此對藥品有害。
醫藥調配物之穩定性係確保安全性以及一致及有效投與之一條最重要準則。在調配物之設計中賦形劑之選擇係基於其功能以及與原料藥之化學相容性來進行。調配製程、環境條件( 例如微環境pH、溫度、水含量、水活性及/或氧)及藥物/賦形劑比率或API粒度之任何變化亦可影響藥品穩定性。
需要開發可儲存在一系列溫度條件下、使得不再有任何儲存問題之穩定調配物。該等調配物將去除患者將藥物保持在特定儲存條件內之任何顧慮。
本揭示案藉由開發他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物解決了此項技術中之問題，該調配物在室溫及約60%相對濕度下以長期條件以及在40℃及75%相對濕度下在加速條件下儲存時使穩定性維持至少6個月，具有最小效能損失及最小水準之雜質。
本揭示案係基於以下發現：製造他波司他調配物期間初始效能損失及雜質之根本原因歸因於與調配物之一或多種組分相互作用引起之氧化及水解降解。在實施不同比率之他波司他與賦形劑之若干試驗及二元混合物研究後，本發明者驚奇地發現，在RRT 1.16下，初始分析及雜質形成之顯著下降歸因於他波司他與調配物中之氧化化合物相互作用。一種該化合物係崩解劑交聚維酮(crospovidone)。然而，去除交聚維酮向調配物提供不可接受之長崩解時間，因此需要替代崩解劑之存在以在5分鐘內達成快速崩解。
因此，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係基於適宜崩解劑之選擇，該等崩解劑在室溫及60%相對濕度(RH)下穩定至少6個月，且甚至在40℃及75% RH之加速儲存條件下亦係穩定的，具有最小雜質及效能損失。調配物之所有物理化學參數(包括例如硬度、厚度、崩解時間、溶解、含量均勻性)皆係可接受的，且自患者依從性之角度來看亦係有益的，使得更容易服用所需藥物。 包括他波司他之調配物
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物，該穩定錠劑調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%，並且在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下無可偵測到之雜質。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，雜質之總量小於0.5%。在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.2%。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中12個月後，調配物保留初始量之約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含： (i)   顆粒內部分及 (ii)  顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (b)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (c)  約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素；且 其中顆粒外部分包含： (a)    約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在約2℃至約8℃及約60% RH下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。在實施例中，調配物儲存在Multiblock HDPE瓶中。在實施例中，調配物儲存在正常HDPE瓶中。
在實施例中，在約2 ℃至約8℃下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.5%。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約98.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.2%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物，該穩定錠劑調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存1個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，調配物儲存在Multiblock HDPE瓶中。在實施例中，調配物儲存在正常HDPE瓶中。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含：(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分，其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存1個月後，雜質之總量小於0.2%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以佔調配物總重量約0.05%至約0.2% w/w之量存在。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克至約800微克之量存在。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克至約600微克之量存在。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克至約400微克之量存在。
在實施例中，單位劑量(例如錠劑)中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約10微克、約20微克、約30微克、約40微克、約50微克、約75微克、約100微克、約150微克、約180微克、約190微克、約200微克、約300微克、約400微克、約500微克、約600微克、約700微克或約800微克。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物( 例如錠劑)包含： (i)    約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素； (iii)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及 (iv)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素； (iii)    約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (v)     約0.05%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，調配物進一步包含微晶纖維素；硬脂酸；乳糖單水合物，及/或預膠凝澱粉。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)  磷酸。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物，該穩定錠劑調配物包含或由以下組成： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素； (iv)      預膠凝澱粉； (v)       硬脂酸； (vi)      矽化微晶纖維素； (vii)     磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)    磷酸。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約96%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含： (i)   顆粒內部分；及 (ii)  顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及 (c)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)    約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)   約5%至約95% w/w量之微晶纖維素； (c)    約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)   約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (e)    約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)    約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素， (iv)      預膠凝澱粉； (v)       硬脂酸； (vi)      矽化微晶纖維素； (vii)     磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)    磷酸。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約99%或約100%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物，該穩定錠劑調配物包含： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素； (iv)      預膠凝澱粉； (v)       硬脂酸； (vi)      矽化微晶纖維素； (vii)     磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)    磷酸。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約90%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約91%、約92%、約93%或約93.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含：(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含： (a)    約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)   約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物；及 (c)    約0.005%至約1% w/w之磷酸； 其中顆粒外部分包含： (a)    約25%至約95% w/w之乳糖單水合物； (b)   約5%至約95% w/w之微晶纖維素； (c)    約2%至約95% w/w之矽化微晶纖維素； (d)   約0.05%至約10% w/w之預膠凝澱粉； (e)    約0.05%至約2% w/w之硬脂酸；及 (f)    約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (iii)    約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    約50%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (v)     約5%至約95% w/w量之微晶纖維素； (vi)    約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (vii)   約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸； (viii)  約0.05%至約1% w/w量之磷酸；及 (ix)    約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，錠劑中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約300微克。在實施例中，錠劑中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約200微克。在實施例中，錠劑中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約50微克。
在實施例中，調配物視情況地包含防潮包衣。在實施例中，包衣係以佔調配物總重量約2%至約8% w/w之量存在。在實施例中，包衣佔調配物之總重量約4% /w/w。
在實施例中，防潮包衣聚合物包括(但不限於)纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素；蠟；聚乙烯基衍生物，例如PVA (聚乙烯醇)，例如可以商標Opadry AMB、Opadry II、Opadry QX (Kollicoat)獲得之彼等PVA，或PVP-PVAc共聚物(聚乙烯基吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物)及甲基丙烯酸聚合物( 例如Eudragit)及諸如此類。
在實施例中，包衣包含Opadry AMB-II藍光。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約98.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.7%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含：(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物，及(c)約0.5%至約1% w/w之磷酸；且顆粒外部分包含(d)約25%至約95% w/w之乳糖單水合物；(e)約5%至約95% w/w之微晶纖維素；(f)約2%至約95% w/w之矽化微晶纖維素；(g)約0.05%至約10% w/w之預膠凝澱粉；(h)約0.05%至約2% w/w之硬脂酸；及(i)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂。
在實施例中，調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣，且在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.6%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.7%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，及(c)約0.5%至約1% w/w量之磷酸；且顆粒外部分包含(d)約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物，(e)約5%至約95% w/w量之微晶纖維素，(f)約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素，(g)約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉，(h)約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸，及(i)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣，且在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物在RRT 1.06下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物在RRT 1.16下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約50%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (iii)    約5%至約95% w/w量之微晶纖維素； (iv)    約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (v)     約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸； (vi)    約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (vii)   約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物， (viii)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (ix)    約2% w/w至約4% w/w量之防潮薄膜包衣。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約96.5%或約97%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及 (c)      約0.005%至約2% w/w量之磷酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)      約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)     約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)      約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)     約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)      約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)      約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，調配物係穩定錠劑且包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鉀；及 (c)      約0.005%至約0.1% w/w量之鹽酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)    約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)   約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)    約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)   約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)    約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)    約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)    約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)   約0.01%至約2% w/w量之檸檬酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)    約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)   約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)    約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)   約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)    約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)    約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)    約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)   約0.01%至約2% w/w之蘋果酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)    約25%至約95% w/w之乳糖單水合物； (b)   約5%至約40% w/w之微晶纖維素； (c)    約2%至約95%之矽化微晶纖維素； (d)   約0.05%至約5% w/w之預膠凝澱粉； (e)    約0.02%至約2% w/w之硬脂酸；及 (f)    約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約2%至約95% w/w之矽化微晶纖維素； (iii)    約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    約50%至約95% w/w之乳糖單水合物； (v)     約5%至約40% w/w之微晶纖維素； (vi)    約0.05%至約5% w/w之預膠凝澱粉； (vii)   約0.05%至約0.1% w/w之磷酸；及 (viii)  約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，例如錠劑，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣，且在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸；及(c)約85%至約99% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，本揭示案提供他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物；(b)約0.5%至約1% w/w之磷酸；及(c)約25%至約75% w/w之矽化微晶纖維素；(d)約25%至約75% w/w之微晶纖維素；且顆粒外部分包含：(e)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(f)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣。
在實施例中，微晶纖維素係MCC-101。在實施例中，微晶纖維素係以約25% w/w存在且矽化微晶纖維素係以約75% w/w存在。在實施例中，微晶纖維素係以約50% w/w存在且矽化微晶纖維素係以約50% w/w存在。在實施例中，微晶纖維素係以約75% w/w存在且矽化微晶纖維素係以約25% w/w存在。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物；(b)約0.025%至約1% w/w之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w之微晶纖維素；且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；(e)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂；及(f)視情況地約0.5%至約5% w/w之預膠凝澱粉，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鉀，(b)約0.5%至約1% w/w之鹽酸，及(c)約85%至約99% w/w之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.5%至約2% w/w之蘋果酸，及(b)約85%至約99% w/w之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(c)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(d)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約2% w/w之檸檬酸，及(b)約85%至約99% w/w之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(c)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(d)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂。在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物在RRT 1.06下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物在RRT 1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，例如穩定錠劑，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存時，穩定錠劑調配物保留初始量之約96%、約96.5%、約97%或約97.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，在2℃-8℃下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物在RRT 1.06下不含可偵測到之雜質。在實施例中，在室溫下在約2℃至約8℃下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物在RRT 1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物，該穩定錠劑調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1.5%。在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存時，穩定錠劑調配物保留初始量之約96%、約96.5%或約97%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之穩定錠劑調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中錠劑進一步包含約2%至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物在RRT 1.06下含有不可偵測到之雜質。在實施例中，在室溫下在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物在RRT 1.16下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，包衣包含纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素；蠟；聚乙烯基衍生物，例如PVA (聚乙烯醇)，例如可以商標Opadry AMB、Opadry II、Opadry QX (Kollicoat)獲得之彼等PVA，或PVP-PVAc共聚物(聚乙烯基吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物)及甲基丙烯酸聚合物(例如Eudragit及諸如此類)，較佳地Opadry AMB藍光。
在實施例中，他波司他或其鹽之穩定錠劑調配物包含： (i)      約0.1%至約2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約2%至約95% w/w之矽化微晶纖維素； (iii)    約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    約0.005%至約0.1% w/w之磷酸； (v)     約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w之硬脂酸鎂，及 (vi)    約2% w/w至約4% w/w之防潮薄膜包衣。
在實施例中，包衣包含Opadry AMB藍光。
在實施例中，穩定錠劑調配物不含交聚維酮。
在實施例中，調配物儲存在Multiblock HDPE瓶中。
在實施例中，調配物儲存在正常HDPE瓶中。 製造調配物之方法
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物之製程，該製程包括： (i)      藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)     將矽化微晶纖維素添加至上述緩衝溶液中； (iii)    對溶液造粒，然後乾燥顆粒； (iv)    以顆粒外方式與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和； (v)     視情況地用硬脂酸鎂潤滑摻合物並壓縮成錠劑；及 (vi)    視情況地用薄膜包衣對錠劑包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物之製程，該製程包括： (i)      藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)     將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽添加至上述溶液中並對溶液造粒； (iii)    乾燥顆粒並與預膠凝澱粉及矽化微晶纖維素摻和； (iv)    潤滑摻合物並壓縮成錠劑；及 (v)     視情況地用薄膜包衣對錠劑包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物之製程，該製程包括： (i)      將矽化微晶纖維素過篩並分成多份， (ii)     將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽、第一份矽化微晶纖維素及正磷酸以及磷酸鈉緩衝液在塑膠袋中幾何混合10分鐘； (iii)    將步驟(ii)摻合物、第二份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (iv)    將步驟(iii)摻合物、第三份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (v)     將步驟(iv)摻合物、第四份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (vi)    潤滑摻合物並壓縮成錠劑；及 vii)     視情況地用薄膜包衣對錠劑包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之穩定錠劑調配物之製程，該製程包括： (i)        將矽化微晶纖維素過篩並分成4份， (ii)       將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽、第1份矽化微晶纖維素及正磷酸以及磷酸鈉緩衝液在塑膠袋中幾何混合10分鐘； (iii)      將步驟(ii)摻合物及第二份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (iv)      將步驟(iii)摻合物及第三份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (v)       將步驟(iv)摻合物及第四份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (vi)      預潤滑步驟(v)摻合物並形成小塊或壓塊； (vii)     藉由通過篩網研磨小塊或壓塊； (viii)    潤滑摻合物；及 (ix)      視情況地用薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之錠劑調配物係藉由包括直接壓縮、乾式造粒或濕式造粒在內之任一已知製程製備。在實施例中，將矽化微晶纖維素、酸性緩衝液及硬脂酸鎂在快速混合造粒機中乾摻和並壓縮。在實施例中，將緩衝劑包被至微晶纖維素上且將緩衝劑包被之微晶纖維素用於直接壓縮。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽在濕式造粒製程中係以顆粒外方式添加。在實施例中，用酸性緩衝液對矽化微晶纖維素造粒，且然後將酸化矽化微晶纖維素與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和。
在實施例中，將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽溶解於酸性緩衝溶液中以形成造粒流體。在實施例中，使用該造粒流體使乳糖單水合物及微晶纖維素之摻合物形成顆粒。
在實施例中，本揭示案提供用於製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之幹式調配製程，該製程包括以下步驟：在添加之水存在下，混合他波司他或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自矽化微晶纖維素、磷酸鈉、磷酸、硬脂酸鎂之賦形劑。
在實施例中，在製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程期間，將相對濕度維持在等於或低於60%以防止吸水及降解。在實施例中，製程係在暗光(即鈉蒸氣燈)下進行以防止他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之光解降解。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽在製程期間不與水性媒劑直接接觸。
在實施例中，矽化微晶纖維素在製備調配物之製程期間係以約2%至約95% w/w添加。在實施例中，矽化微晶纖維素在製備調配物之製程期間係以約85%至約99% w/w添加。在實施例中，磷酸在製程期間係以約0.005%至約0.1% w/w添加。在實施例中，磷酸在製程期間係以約0.005%至約2% w/w添加。在實施例中，磷酸二氫鈉單水合物在製程期間係以約0.01%至約2% w/w添加。在實施例中，硬脂酸鎂在製程期間係以約0.01%至約5% w/w添加。在實施例中，在錠劑製造期間製備之緩衝溶液具有約2至3之pH。 治療方法
在實施例中，本揭示案提供治療個體之癌症之方法，其包括經口投與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物(例如錠劑或膠囊)係以約300微克之劑量每天兩次以分開劑量經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係約200微克之劑量每天兩次經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約200微克之劑量每天三次以分開劑量經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係每天兩次經口投與，例如在一天中，早上之劑量為約400微克且晚上之劑量為約200微克。
在實施例中，本揭示案提供藉由經口投與調配物來治療有需要之個體之癌症之方法，該調配物包含有效量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽及另一活性劑，以適宜之單位劑量形式同時投與或相隔適當時間段依序投與。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含另一活性劑。在實施例中，另一活性劑係以用於口服投與之不同劑量形式存在，該劑量形式可為錠劑、膠囊、顆粒、小錠劑及諸如此類。 套組
在實施例中，本揭示案係關於提供為套組之個別單位劑量形式，其包含具或不具用於投與有需要之個體之說明書之容器中的如本文所述之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物。
在實施例中，套組包含包裝插頁，該包裝插頁包含使用本文所述之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物治療個體之癌症的說明書。
自說明書及圖式以及申請專利范圍將明瞭本揭示案之其他特徵、目標及優點。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張根據35 U.S.C. § 119(e)於2022年3月8日提出申請之美國臨時專利申請案第63/317,726號之優先權益，該美國臨時專利申請案之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中。
在以下段落中，更詳細地定義本揭示案之不同態樣。除非明確指示相反之情況，否則如此定義之每一態樣可與任何其他態樣組合。具體而言，指示為較佳或有利之任何特徵可與指示為較佳或有利之任何其他特徵組合。 縮寫
API：活性醫藥成分 Avg：平均值 %：百分比 CQA：關鍵品質屬性 CCS：交聯羧甲纖維素鈉 DPP：二肽基肽酶 DT：崩解時間 FAP：纖維母細胞活化蛋白 FBD：流體床乾燥器 HDPE：高密度聚乙烯 HPLC：高效液相層析 MCC：微晶纖維素 mg：毫克 min：分鐘 ml：毫升 NA：不適用 ND：未偵測到 RH：相對濕度 RMG：快速混合造粒機 RRT：相對滯留時間 RSD：相對標準偏差 SMCC：矽化微晶纖維素 SSG：羥乙酸澱粉鈉 ℃：攝氏度 µg：微克 UOD：劑量單位的均勻性 USP：美國藥典 定義
應理解，本文所用之術語僅出於闡述實施例之目的且不欲具有限制性。除非上下文另外明確規定，否則如本說明書中所用之單數形式「一（a、an）」及「該/該等(the)」包括復數個指示物。
在本說明書通篇中，提供某些量之數值範圍。應理解，該等範圍包括其中之所有子範圍。因此，範圍「50至80」包括其中所有可能的範圍(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。另外，給定範圍內之所有值可為其中所涵蓋之範圍之終點(例如，範圍50-80包括具有諸如55-80、50-75等終點之範圍)。
如本文所用之術語「約」係指所指示數值±10%。舉例而言，約50%包括45%至55%之范圍，而約20莫耳當量包括18至22莫耳當量之范圍。因此，當提及範圍時，「約」係指該範圍之每一端之所述值+/-所述值之10%中之每一者。例如，約1至約3之比率(重量/重量)包括0.9至3.3之範圍。
如本文所用之術語「投與」係指將本揭示案之組合物投與個體。
如本文所用，如本文所用之術語「癌症」包括可擴散至或侵入附近組織之惡性腫瘤。其亦可經由血液及淋巴系統擴散至身體之其他部分。
如本文所用之術語「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「包括(includes)」、「包括(including)」、「具有(having)」意指「包括(但不限於)」。
如本文所用，如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包括例如在最初提出申請之揭示案通篇中定義之規定量的如本文所述之規定活性產品成分(API)及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑的產品，其由特定組分(例如如本文所述之規定量之規定成分)之組合產生。除非另外明確意欲具有不同之含義，否則術語「調配物」、「組合物」及「藥物劑量形式」可互換使用。
如本文所用之術語「崩解劑」係指納入組合物中以在其與液體接觸時促進其崩解之醫藥賦形劑。舉例而言，崩解劑係用於製備錠劑之醫藥學上可接受之劑，其使錠劑在與水分接觸時崩解且釋放藥物物質。崩解劑之實例包括(但不限於)交聯聚合物，包括交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素鈉)，及改質澱粉羥乙酸澱粉鈉及諸如此類。在本揭示案之實施例中，崩解劑不包括交聯聚乙烯基吡咯啶酮(即交聚維酮)。
如本文所用之術語「崩解」係指以下狀態：其中除不溶性包衣或膠囊殼之片段外，保留在測試程序裝置之篩網上或黏附至圓盤(若使用)下表面之單位之任何殘餘物係不具可觸摸到之堅硬核心之軟塊。
如本文所用之術語「溶解」意指物質形成溶液之過程。溶解測試量測自劑量形式(例如錠劑、膠囊、軟膏劑等)形成溶液之程度及速率。藥物之溶解對其生物利用度及治療有效性至關重要。
如本文所用之術語「乾燥」意欲具有其一般含義，如例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(1995)或Handbook of pharmaceutical granulation technology，第7章，「Drugs and the pharmaceutical sciences」，第81卷，1997中所揭示；且包括在高剪切混合構件內部或外部以習用方式乾燥造粒混合物，例如(但不限於)藉由將潮濕的造粒混合物置於具有循環氣流及恆溫熱控制之乾燥櫥中。
如本文所用之術語「有效量」可與「治療有效劑量」或「治療有效量」互換使用，且其係指足以產生期望效應之量。
如本文所用之術語「賦形劑」意指可用於製備醫藥組合物之藥理學上無活性之組分，並且通常係安全、無毒的且係獸醫以及人類醫藥用途可接受的。對賦形劑之提及包括一種賦形劑及一種以上之賦形劑。
如本文所用之術語「助流劑」係指添加至粉末中以改良其流動性及/或潤滑性之物質。助流劑之實例可包括(但不限於)硬脂酸鎂、發煙二氧化矽、澱粉及滑石及諸如此類。
如本文所用之術語「患者」或「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥調配物治療之疾患的活的生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物及其他非哺乳動物。
如本文所用之術語「造粒」意欲具有其一般含義，如例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(1995)或Handbook of pharmaceutical granulation technology，第7章，「Drugs and the pharmaceutical sciences」，第81卷，1997中所揭示；且包括乾摻和、濕聚結及後造粒中之一或多者。
如本文所用之術語「親水二氧化矽」係指可用作固體產品形式之流動劑(抗結塊)、吸附劑及乾燥劑之醫藥賦形劑。其亦可用於增加組合物之機械穩定性及崩解速率。親水二氧化矽可為發煙的，即指其經由熱解過程產生以生成二氧化矽細粒子。發煙二氧化矽粒子之大小可自例如5 nm至100 nm、或自5 nm至50 nm變化。該等粒子可為無孔的且具有50-1,000 m 2/g或50-600 m 2/g之表面積。親水二氧化矽之實例包括Aerosil 200，其具有約200 m 2/g之比表面積。
如本文所用之術語「顆粒內」係指在造粒之前添加之組分，使得該組分納入顆粒內。如本文所用之術語「顆粒外」係指在壓縮(例如在壓錠機中)之前與顆粒合併之組分。
如本文所用之術語「潤滑劑」係指添加至調配物中以減少摩擦之物質。充當潤滑劑之化合物亦可具有作為助流劑之性質。潤滑劑之實例可包括(但不限於)滑石、二氧化矽及脂肪，例如植物脂、硬脂酸鎂或硬脂酸及諸如此類。
如本文所用之術語「微晶纖維素」係指式(C6H10O5)n之化學品，包括自由流動之白色粉末。微晶纖維素係具有優異的壓縮性質且以固體劑量形式(例如錠劑)使用之常用賦形劑。可形成硬、但快速溶解之錠劑。微晶纖維素與纖維素相同，只是其滿足USP標準。矽化微晶纖維素(SMCC)係可改良作為材料及錠劑調配物中之結合能力之製錠賦形劑。與規則微晶纖維素相比，該材料亦顯示對硬脂酸鎂之降解效應改良之抗性。MCC可未經修飾或經化學修飾，例如矽化微晶纖維素(SMCC)。MCC可具有增量劑之功能且由於其有利的壓縮特徵而有助於形成錠劑。
如本文所用之術語「醫藥學上或藥理學上可接受」係指在投與動物或人類時不會產生不良、過敏或其他不利反應之分子實體及組合物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」代表在生理學上適用於醫藥用途之活性成分之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽可與他波司他結合作為酸加成一級、二級、三級或四級銨鹽、鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽存在。該術語亦涵蓋與無機酸或有機酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類之任一鹽。
如本文所用，如本文所用之術語「相關物質」表示某些過程及/或降解相關之雜質，其可在藥物之製造及/或儲存期間及在含有藥物之醫藥調配物之製造及/或儲存期間形成。
如本文所用之術語「相對滯留時間」係分析物峰之滯留時間相對於在相同條件下獲得之用作參考之另一分析物峰之滯留時間的比率。
如本文所用之術語「室溫穩定的」意指，藥物劑量形式在25℃及60% RH下儲存3個月後，藉由HPLC偵測到之任何雜質不超過1%。
如本文所用之術語「依序投與」意指，投與個體之兩種組合物相隔一定時間間隔投與，該時間間隔足以容許在每一組合物發揮其效應時獲得所得有益效應。在實施例中，「依序投與」可意指，以超過約60分鐘之時間間隔投與組合物；例如間隔2小時、間隔3小時、間隔4小時、間隔5小時、間隔6小時、間隔7小時、間隔8小時、間隔9小時、間隔10小時、間隔11小時或間隔12小時。在實施例中，組合物可間隔約1小時至約24小時投與。
如本文所用之術語「儲架壽命」意指當將醫藥調配物儲存在指定儲存條件下(例如在室溫正常濕度下)時，醫藥調配物中之活性劑具有最少降解(例如不超過約5%降解)之儲存時段。
如本文所用之術語「矽化微晶纖維素」或「SMCC」係指共處理之微晶纖維素及二氧化矽之顆粒黏聚物。適用於本揭示案中之SMCC可包括以微晶纖維素之重量計約0.1%至約20%量之二氧化矽，其中基於平均初級粒度，二氧化矽可具有約1奈米(nm)至約100微米(μm)之粒度。舉例而言，二氧化矽可含有相對於微晶纖維素約0.5重量%至約10重量%、或約1.25重量%至約5重量%之矽化微晶纖維素。另外，二氧化矽可具有約5 nm至約40 μm、或約5 nm至約50 μm之粒度。二氧化矽可具有約10 m2/g至約500 m2/g、或約50 m2/g至約500 m2/g、或約175 m2/g至約350 m2/g之表面積。矽化微晶纖維素可自熟習此項技術者已知之多個供應商購得，包括Penwest Pharmaceuticals, Inc.，商標為PROSOLV®。PROSOLV®可以多個等級獲得，包括例如PROSOLV® SMCC 50、PROSOLV® SMCC 90及PROSOLV® HD。其他產品包括(但不限於) SMCC 50LD、SMCC HD90及SMCC 90LM及諸如此類。
如本文所用之術語「同時投與」意指在同一時間或在短時間段內，例如短於1小時、短於30分鐘、短於15分鐘或短於5分鐘。
如本文所用，如本文所用之術語「穩定」或「穩定性」係指保留其物理穩定性、多形穩定性及/或化學穩定性且符合USP藥典中給出之標準穩定性準則之醫藥調配物。
如本文所用之術語「山梨醇」係指D-葡萄糖醇之糖醇且可充當促進錠劑組合物中之成分黏著之黏合劑。
如本文所用之術語「治療有效量」係指可用於治療或改善所鑑別疾病或疾患、或可用於展現可偵測到之治療或抑制效應之化合物或醫藥組合物之量。「治療有效量」在其含義內進一步包括無毒但足以提供期望治療效應之特定藥物之量。所需確切量將自個體至個體而變化，此端視諸如患者之一般健康狀況、患者之年齡等因素而定。確切量將端視治療目的而定，且將由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (第1-3卷，1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003, Gennaro編輯，Lippincott, Williams & Wilkins)。
如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指治療或改善損傷、病理或疾患之成功之任何標記，包括任何客觀或主觀參數，例如減弱；緩解；減輕症狀或使患者更耐受損傷、病理或疾患；減緩變性或衰退之速率；使變性之終點不太虛弱；改良患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。
如本文所用，如本文所用之術語「腫瘤」包括當細胞生長及分裂超過其應生長或分裂之程度或在其應死亡時未死亡時形成之異常組織團塊。腫瘤可為良性(非癌症)或惡性(癌症)。良性腫瘤可能會長大，但不會擴散至或侵入附近組織或身體之其他部分。
如本文所用之術語「單位劑量形式」係指適宜作為人類個體及其他哺乳動物(例如狗)之單位劑量之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望起效、耐受性及/或治療效應之預定量之活性材料，以及適宜醫藥賦形劑。
如本文所用之術語「濕式造粒方法」代表製造顆粒之習用方式且揭示於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(1995)及/或Handbook of pharmaceutical granulation technology，第7章，「Drugs and the pharmaceutical sciences」，第81卷，1997中。濕式方法通常包括稱重、混合、造粒、篩選潮濕團塊、乾燥及視情況地乾篩選、潤滑及壓縮之步驟。
縮寫「(w/w)」係指片語「重量對重量」，即如根據本文所揭示之組合物組分之重量或質量或重量量所量測，混合物內之特定物質相對於組合物之總重量量之比例。因此，量係無單位的且代表組分相對於組合物總重量之重量百分比量舉例而言，2% (w/w)溶液意指將2克溶質溶解於100克溶液中。 活性劑：他波司他或其醫藥學上可接受之鹽
他波司他可互換地稱為PT-100、他波司他(USAN)及[(2R)-I-I [(2S)-2-胺基-3-甲基-1-側氧基丁基]-2-吡咯啶基]硼酸。他波司他之CAS登記號為149682-77-9。他波司他亦稱為Val-boro-pro (L-纈胺醯基-L-硼脯胺酸)，其揭示於PCT申請公開案第1989/003223號中。他波司他之IUPAC名稱係[(2R)-1-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]吡咯啶-2-基]硼酸。他波司他(PubChem ID：6918572)或其醫藥學上可接受之鹽，例如甲磺酸他波司他(PubChem CID：1152248)。在實施例中，可使用游離鹼。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽可為溶劑合物。在大多數臨床調配物中，他波司他提供為鹽形式(例如甲磺酸他波司他)。醫藥學上可接受之鹽可與他波司他結合作為酸加成一級、二級、三級或四級銨鹽、鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽存在。其亦涵蓋與無機酸或有機酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類之任一鹽。他波司他具有R, S組態之兩個手性中心。他波司他或其醫藥學上可接受之鹽可以直鏈及環狀形式存在(RJ Snow等人，J. Am. Chem. Soc., 1994, 116 (24)，第10860-10869頁)。
他波司他或其醫藥學上可接受之鹽藉由調節多種細胞內及細胞外二肽基肽酶有效地治療癌症。更特定而言，細胞內及細胞外二肽基肽酶包括纖維母細胞活化蛋白DPP 8/9、CD26/DPP4及DPP2。他波司他或其醫藥學上可接受之鹽具有雙重作用機制，其包括經由抑制FAP之間質靶向活性及經由抑制DPP 8/9之靶向免疫刺激活性。他波司他抑制FAP酶活性，由此抑制腫瘤生長。他波司他或其醫藥學上可接受之鹽亦抑制DPP8/9，由此誘導腫瘤及淋巴結之間質中之IL 1β反應(經由半胱天冬酶-1)。他波司他之雙重作用機制引入治療癌症之新穎治療方法，此乃因其將腫瘤靶向活性及免疫刺激活性組合於單一劑中。 劑量
調配物中包括之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量一般而言應介於約0.01%至約10% w/w範圍內，且較佳地其量係組合物總重量之約0.1%至約2% w/w。
在實施例中，存在於調配物(例如錠劑)中之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係組合物之約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、090%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.01%、1.02%、1.03%、1.04%、1.05%、1.06%、1.07%、1.08%、1.09%、1.10%、1.11%、1.12%、1.13%、1.14%、1.15%、1.16%、1.17%、1.18%、1.19%、1.20%、1.21%、1.22%、1.23%、1.24%、1.25%、1.26%、1.27%、1.28%、1.29%、1.30%、1.31%、1.32%、1.33%、1.34%、1.35%、1.36%、1.37%、1.38%、1.39%、1.40%、1.41%、1.42%、1.43%、1.44%、1.45%、1.46%、1.47%、1.48%、1.49%、1.50%、1.51%、1.52%、1.53%、1.54%、1.55%、1.56%、1.57%、1.58%、1.59%、1.60%、1.61%、1.62%、1.63%、1.64%、1.65%、1.66%、1.67%、1.68%、1.69%、1.70%、1.71%、1.72%、1.73%、1.74%、1.75%、1.76%、1.77%、1.78%、1.79%、1.80%、1.81%、1.82%、1.83%、1.84%、1.85%、1.86%、1.87%、1.88%、1.89%、190%、1.91%、1.92%、1.93%、1.94%、1.95%、1.96%、1.97%、1.98%、1.99%、2.00%、2.50%、3.00%、3.50%、4.00%、4.50%、5.00%、6.00%、7.00%、8.00%、9.00%或10.00% (w/w)。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之劑量介於約0.05微克至約600微克範圍內。例如錠劑中包括之適宜劑量之實例包括約0.05微克至約580微克、約0.1微克至約570微克、約0.5微克至約560微克、約1微克至約550微克、約1微克至約500微克、約2微克至約480微克、約5微克至約450微克、約10微克至約400微克、約15微克至約350微克、約20微克至約300微克、約30微克至約280微克、約35微克至約270微克、約40微克至約250微克、約45微克至約200微克、約50微克至約150微克、約60微克至約120微克、約65微克至約110微克、約70微克至約100微克、約75微克、約80微克、約85微克、約90微克、約95微克、約100微克、約120微克、約130微克、約140微克、約150微克、約160微克、約170微克、約180微克、約190微克、約200微克或約300微克。
劑量可每天投與一或多次，包括每天兩次、三次、四次、五次或六次。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約50微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約100微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約150微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約200微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約250微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約300微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約350微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約400微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約450微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約500微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約550微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸他波司他)係以約600微克之量以錠劑或膠囊投與。
在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物可以約200微克之劑量每天兩次以分開劑量經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物可以約300微克之劑量每天兩次以分開劑量經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約200微克之劑量每天三次以分開劑量經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係每天兩次經口投與，例如在24小時時段中，早上之劑量為約400微克且晚上之劑量為約200微克。
欲投與特定患者之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸鹽)之劑量可端視諸如以下之多種因素而定：疾患之類型及程度、特定患者之整體健康狀況、所投與他波司他之特定形式及用於治療患者之特定調配物。 醫藥調配物
在實施例中，本揭示案提供調配物，其包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在實施例中，用於納入調配物中之賦形劑或載劑包括(但不限於)填充劑/稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、緩衝劑或pH改質劑及其組合。在其他實施例中，用於納入調配物中之賦形劑或載劑選自由以下組成之群：填充劑/稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、緩衝劑或pH改質劑及其組合。醫藥學上可接受之載劑在所採用劑量及濃度下通常對接受者係無毒的。在實施例中，一或多種其他賦形劑處於錠劑核心中。 醫藥學上可接受之載劑
稀釋劑：根據本揭示案，如本文所述之調配物可包括至少一種填充劑或稀釋劑。本揭示案之填充劑或稀釋劑之實例包括(但不限於)糖(例如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、澱粉、經改質澱粉(羥基已經酯化之澱粉、羥丙基二澱粉磷酸酯、酶改質澱粉、羥乙基澱粉、羥丙基澱粉)及碳水化合物衍生物)、多糖(包括右旋糖酐及麥芽糖糊精)、聚三葡萄糖、麥芽糖糊精、益壽糖、樹膠(例如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂及黃原膠)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇、乳糖醇及山梨醇)、環糊精、碳酸鈣、碳酸鎂、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、其組合及諸如此類。若干類型之微晶纖維素可適用於本文所述之組合物，例如，微晶纖維素可選自(但不限於)部分解聚之纖維素(例如MICROCEL®)或藉由專門木漿之酸水解製造之經純化之部分解聚之α-纖維素(例如AVICEL®)，包括以下類型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301及諸如此類，及其他類型之微晶纖維素，例如矽化微晶纖維素。在實施例中，稀釋劑係微晶纖維素(AVICEL PH102)。在實施例中，稀釋劑係微晶纖維素(AVICEL PH101)。在實施例中，稀釋劑係矽化微晶纖維素(SMCC HD90)。
在實施例中，稀釋劑/填充劑可以佔調配物2%至99% (w/w)之量存在。舉例而言，存在於調配物中之稀釋劑/填充劑之量可介於以下范圍內：約2% w/w至約98% w/w、約2% w/w至約95% w/w、約2% w/w至約90% w/w、約2% w/w至約80% w/w、約2% w/w至約70% w/w、約2% w/w至約60% w/w、約2% w/w至約50% w/w、約5% w/w至約90% w/w、約10% w/w至約80% w/w、約20% w/w至約70% w/w、約30% w/w至約90% w/w、約30% w/w至約85% w/w，且包括介於其間之所有值(例如約97%、約96% w/w、約95% w/w、約94% w/w、約90% w/w、約85% w/w、約80% w/w、約75% w/w、約70% w/w、約65% w/w、約60% w/w、約55% w/w、約50% w/w、約45% w/w、約40% w/w、約35% w/w、約30% w/w、約25% w/w、約20% w/w、約15% w/w、約10% w/w、約5% w/w、約4% w/w、約3% w/w、約2% w/w)。在實施例中，稀釋劑之量係以約50%至約90% w/w之范圍存在於調配物中。在實施例中，稀釋劑之量係以約85% w/w之范圍存在於調配物中。在實施例中，存在於調配物中之稀釋劑/填充劑之量係約50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或約95% (w/w)。
崩解劑：在實施例中，如本揭示案中所用之崩解劑包括(但不限於)低取代之羥丙基纖維素、羧甲基澱粉、天然澱粉、羧甲基澱粉、羥乙酸澱粉鈉、糊精及其他經改質澱粉(羥基已經酯化之澱粉、羥丙基二澱粉磷酸酯、酶改質澱粉、預膠凝澱粉、羥乙基澱粉、羥丙基澱粉、預膠凝乙醯化二澱粉磷酸酯及預膠凝經純化澱粉)；羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(或交聯羧甲纖維素鈉)、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、纖維素膠及其混合物。在實施例中，崩解劑係預膠凝澱粉。在實施例中，崩解劑之量係以約1%至約5% w/w之范圍存在於調配物中。舉例而言，存在於劑量形式中之崩解劑之量可介於以下范圍內：約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約4% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約2% w/w至約5% w/w、約2% w/w至約4% w/w、約2% w/w至約3% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約3% w/w至約4% w/w、或約4% w/w至約5% w/w。在實施例中，崩解劑係以約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w或約5% w/w之量存在。
潤滑劑：在實施例中，潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、富馬酸硬脂酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋁、酒石酸鉀鈉、輕質矽酸酐、棕櫚蠟、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、水合二氧化矽、氫化油、氫化菜籽油及其混合物。在實施例中，潤滑劑係硬脂酸鎂。
在實施例中，調配物中潤滑劑之量係以約0.05%至約5% w/w之范圍存在。在實施例中，存在於調配物中之潤滑劑之量係約0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、090%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.01%、1.02%、1.03%、1.04%、1.05%、1.06%、1.07%、1.08%、1.09%、1.10%、1.11%、1.12%、1.13%、1.14%、1.15%、1.16%、1.17%、1.18%、1.19%、1.20%、1.21%、1.22%、1.23%、1.24%、1.25%、1.26%、1.27%、1.28%、1.29%、1.30%、1.31%、1.32%、1.33%、1.34%、1.35%、1.36%、1.37%、1.38%、1.39%、1.40%、1.41%、1.42%、1.43%、1.44%、1.45%、1.46%、1.47%、1.48%、1.49%、1.50%、1.51%、1.52%、1.53%、1.54%、1.55%、1.56%、1.57%、1.58%、1.59%、1.60%、1.61%、1.62%、1.63%、1.64%、1.65%、1.66%、1.67%、1.68%、1.69%、1.70%、1.71%、1.72%、1.73%、1.74%、1.75%、1.76%、1.77%、1.78%、1.79%、1.80%、1.81%、1.82%、1.83%、1.84%、1.85%、1.86%、1.87%、1.88%、1.89%、190%、1.91%、1.92%、1.93%、1.94%、1.95%、1.96%、1.97%、1.98%、1.99%或約2.00% (w/w)。
緩衝劑(或pH改質劑)：在實施例中，緩衝劑包括(但不限於)無機酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸)、無機鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣)、有機酸(例如檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、依地酸、葡糖醛酸、戊二酸、蘋果酸、甲酸、葡萄糖酸、抗壞血酸或脂肪酸)，及/或有機鹼(例如乙醇胺、三乙醇胺)或其混合物。在實施例中，緩衝劑可以佔調配物約0.05%至約2% w/w之範圍存在。舉例而言，緩衝劑之量可介於以下范圍內：約0.005% w/w至約1% w/w、約0.1% w/w至約2% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約2% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、或約1% w/w至約2% w/w。在實施例中，緩衝劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w或約2% w/w之量存在。
包衣聚合物：在實施例中，調配物包括包衣且防潮包衣聚合物之實例包括纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素、蠟；聚乙烯基衍生物，例如PVA (聚乙烯醇)，例如可以商標Opadry AMB、Opadry II、Opadry QX (Kollicoat)獲得之彼等PVA，或PVP-PVAc共聚物(聚乙烯基吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物)及甲基丙烯酸聚合物(例如Eudragit)及諸如此類。在實施例中，防潮包衣係以調配物之總重量計以約2%至約8%之量存在。在實施例中，包衣係以調配物之總重量計以約4%之量存在。在實施例中，存在於調配物中之防潮包衣聚合物之量係約2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4. 3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0% (w/w)。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂， 其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在RRT 1.06及1.16下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物係由以下組成： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物在RRT 1.06及1.16下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.5%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
在實施例中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他，且在1.06及1.16之RRT下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.2%。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.1%、99.2% 99.3%、99.3%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%之他波司他其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%或至少約0.2%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含/由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.5%。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約98.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.2%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸；及 (v)   硬脂酸鎂。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存1個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸， (vi)    預膠凝澱粉， (vii)   硬脂酸；及 (viii)  矽化微晶纖維素。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在1.06及1.16之RRT下含有不可偵測到之雜質。
在實施例中，調配物保留初始量之約96%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸， (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸；及 (viii)  矽化微晶纖維素。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)   他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)  乳糖單水合物； (iii) 微晶纖維素； (iv) 磷酸二氫鈉單水合物； (v)  磷酸， (vi) 預膠凝澱粉； (vii)       硬脂酸；及 (viii)      矽化微晶纖維素。
在實施例中，在2℃-8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在1.06及1.16之RRT下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在約2℃-8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約99%、約100%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸；及 (viii)  矽化微晶纖維素。
在實施例中，在40℃之溫度下及在75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約90%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約91%、約92%、約93%或約93.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素， (iii)    約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物， (iv)    50%至約95% w/w量之乳糖單水合物， (v)     約5%至約30% w/w量之微晶纖維素， (vi)    約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉， (vii)   約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸， (viii)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸，及 (ix)    約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂。
本揭示案之調配物可進一步用一或多個功能或非功能包衣層包衣。較佳地，調配物用一或多個非功能包衣層包衣。包衣層可包含一或多種成膜聚合物及包衣添加劑。在實施例中，包衣係防潮薄膜包衣。在實施例中，包衣提供氧化障壁。
成膜聚合物之實例包括纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素；蠟；及甲基丙烯酸聚合物(例如Eudragit)及諸如此類。替代地，市售包衣組合物包含成膜聚合物，包括例如將聚合物、塑化劑及顏料組合於無水濃縮物中之包衣系統或不含聚乙二醇(PEG)之經调配之基於PVA之立即釋放系統，其以多種商標名(例如Opadry AMB、Opadry II或Opadry QX (Kollicoat))出售。包衣添加劑可選自由以下組成之群：黏合劑、塑化劑、螯合劑、著色劑、潤滑劑、遮光劑或其混合物。
在實施例中，塑化劑可選自(但不限於)三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁基酯、聚乙二醇(PEG)、甘油、三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯。在實施例中，包衣可視情況地包括抗黏劑或助流劑，例如滑石、發煙二氧化矽或硬脂酸鎂。
在實施例中，包衣可視情況地包括遮光劑，例如二氧化鈦。
若適當，調配物之包衣可使用習用方法及標準設備來實施。
包衣可藉由使用此項技術中已知之任何習用包衣技術(例如在習用包衣機或流化床處理器中噴塗、浸塗或壓縮包衣)將包衣組合物施加為溶液/懸浮液/摻合物來實施。
在實施例中，防潮包衣聚合物包括纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素；蠟；聚乙烯基衍生物，例如PVA (聚乙烯醇) 例如可以商標Opadry AMB獲得之彼等PVA，或PVP-PVAc共聚物(聚乙烯基吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物)及甲基丙烯酸聚合物(例如Eudragit)及諸如此類，較佳地Opadry AMB。
在實施例中，包衣包含Opadry AMB-II藍光。
在實施例中，包衣係以佔組合物之總重量約2%至約8% w/w之量存在。在實施例中，包衣佔組合物之總重量約4% /w/w。在實施例中，調配物係使用自動化包衣機包衣。
在實施例中，包衣過程期間之固體含量係約20%。
在實施例中，槍至床之距離可介於約10-15 cm範圍內。
在實施例中，包衣期間之噴霧速率係約2-5 g/min。
在實施例中，包衣期間之入口溫度、排氣溫度及產物溫度可介於約40℃至約60℃範圍內。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸；及 (viii)  矽化微晶纖維素，及(ix)防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物係由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸； (viii)  矽化微晶纖維素；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物係由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸； (viii)  矽化微晶纖維素；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在1.06及1.16之RRT下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約98.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.7%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素； (iv)      磷酸二氫鈉單水合物； (v)       磷酸； (vi)      預膠凝澱粉； (vii)     硬脂酸； (viii)    矽化微晶纖維素；及 (ix)      防潮薄膜包衣。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸； (viii)  矽化微晶纖維素；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在約2℃至約8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在RRT 1.06及1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，在約2℃至約8℃下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.6%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸； (viii)  矽化微晶纖維素；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於約1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    磷酸二氫鈉單水合物； (v)     磷酸； (vi)    預膠凝澱粉； (vii)   硬脂酸； (viii)  矽化微晶纖維素；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在RRT 1.06及1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.7%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)        約0.1%至約2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       約50%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (iii)      約5%至約95% w/w量之微晶纖維素； (iv)      約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (v)       約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸； (vi)      約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (vii)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (viii)    約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (xi)      約2% w/w至約4% w/w量之防潮薄膜包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及 (c)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣。
在實施例中，調配物包含 (i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鉀；及 (c)  約0.005%至約0.1% w/w量之鹽酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含 (i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分； 其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之檸檬酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含 (i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之蘋果酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95%量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (iii)    約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    約50%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (v)     約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (vi)    約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (vii)   約0.05%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (viii)  約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂， 其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)矽化微晶纖維素；(iii)磷酸二氫鈉單水合物；(iv)磷酸；(v)硬脂酸鎂，及(vi)防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)矽化微晶纖維素；(iii)磷酸二氫鈉單水合物；(iv)磷酸；(v)硬脂酸鎂，及(vi)防潮薄膜包衣。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在RRT 1.06及1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約96.5%或約97%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在約2℃-8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸； (v)   硬脂酸鎂；及 (vi)  防潮薄膜包衣。
在實施例中，在約2℃-8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在RRT 1.06及1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在約2℃-8℃下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約96.5%、約97%或約97.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約0.8%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸； (v)   硬脂酸鎂；及 (vi)  防潮薄膜包衣。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1.5%。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且在RRT 1.06及1.16下不含可偵測到之雜質。
在實施例中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存時，調配物保留初始量之約96%、約96.5%或約97%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係約1%。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含： (i)      約0.1%至約2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (iii)    約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸； (v)     約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂；及 (vi)    約2% w/w至約4% w/w量之防潮薄膜包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，本揭示案提供他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約25%至約75% w/w量之矽化微晶纖維素，(d)約25%至約75% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(e)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(f)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，微晶纖維素係MCC-101。在實施例中，微晶纖維素係以約25% w/w之量存在且矽化微晶纖維素係以約75% w/w存在。在實施例中，微晶纖維素係以約50% w/w之量存在且矽化微晶纖維素係以約50% w/w之量存在。在實施例中，微晶纖維素係以約75% w/w之量存在且矽化微晶纖維素係以約25% w/w存在。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.025%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，及(f)視情況地約0.5%至約5% w/w量之預膠凝澱粉，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鉀，(b)約0.5%至約1% w/w量之鹽酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.5%至約2% w/w量之蘋果酸，及(b)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(c)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(d)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，本揭示案提供適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約2% w/w量之檸檬酸，及(b)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(c)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(d)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
應瞭解，任何給定賦形劑可具有一種以上之功能，例如作為填充劑/稀釋劑、崩解劑及潤滑劑。
將可自供應商Dupont/Signet獲得之矽化微晶纖維素或SMCC或矽化MCC用於本揭示案中，較佳地SMCC HD90。其係微晶纖維素(MCC)及膠質二氧化矽(CSD)之組合。矽化過程導致矽沈積，可能以二氧化矽之形式沈積在粒子之外包膜表面及粒子內之暴露表面上。在本揭示案中，SMCC經選擇以主要在製備調配物期間在顆粒外部分中添加且提供約1-3分鐘之崩解時間。在實施例中，在顆粒內部分中添加矽化MCC。
本揭示案中矽化微晶纖維素之量可介於約2%至約99% w/w範圍內。在實施例中，其他替代物包括交聯羧甲纖維素鈉、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠凝澱粉及經改質澱粉)、微晶纖維素及諸如此類及其組合。
在實施例中，微晶纖維素(MCC)用作濕式造粒、直接壓縮製錠之填充劑及黏合劑以及硬明膠膠囊之填充劑。其具有低化學反應性以及在低壓下優異的相容性。其限制包括低整體密度、高潤滑劑敏感性、較差的流動特徵及水分對壓縮特徵之影響。儘管MCC之高密度及大粒度等級在更大可塑性方面具有一些優點，但其形成比基底材料弱之壓塊，此可反映在壓縮期間用於結合之表面積減小。另外，大粒度等級之表面積減小使其對潤滑劑之效應更敏感且其可與低粒度藥物形成較差的有序摻合物。儘管當微晶纖維素在SMCC 90之製備中矽化時，在解析度及多形形式方面未觀察到MCC之整體化學變化，SMCC顯示改良之整體物理性質及機械特徵。
在實施例中，本揭示案中所用之微晶纖維素之量可介於約5%至約95% w/w範圍內。在實施例中，本揭示案中所用之微晶纖維素之量可介於約15%至約75% w/w範圍內。在實施例中，本揭示案中所用之微晶纖維素之量可介於約25%至約60% w/w範圍內。在實施例中，本揭示案中所用之微晶纖維素之量可介於約30%至約50% w/w範圍內。
在實施例中，容器係正常HDPE瓶。在實施例中，容器係Multiblock HDPE瓶。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係甲磺酸他波司他。
在實施例中，在室溫下及在約60%相對濕度下在容器中6個月後，調配物保留初始量之約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，在室溫及約60%相對濕度下在容器中12個月後，調配物保留初始量之約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，在室溫下在約60%相對濕度下在3個月、6個月或9個月後、或較佳地在12個月或更長時間後、例如在15個月、18個月、21個月、2年、2.5年、3年或更長時間後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他。較佳地，在室溫下儲存該等時間段後，錠劑保留初始量之至少約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，環狀形式(%)在可接受範圍內且係約10%至約60%。在實施例中，環狀形式(%)係約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或55%。在實施例中，藉由反相高壓液相層析(HPLC)方法分析甲磺酸他波司他環狀形式。
在實施例中，他波司他或其醫藥鹽之調配物在室溫下具有約24個月之儲架壽命。
在25±2℃/60±5% RH下製備之穩定性數據較佳地反映調配物之精確長期儲存條件而非40℃±2℃/75%±5% RH下之加速儲存條件。
使用反相高壓液相層析(HPLC)方法量測滯留時間超過2.5分鐘之峰之藥物及相關物質之量來確定他波司他穩定性。
在實施例中，調配物中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之初始量係約10微克、20微克、30微克、40微克、50微克、60微克、70微克、80微克、90微克、100微克、110微克、120微克、130微克、140微克、150微克、160微克、170微克、180微克、190微克或200微克。
在實施例中，他波司他或醫藥學上可接受之鹽係以佔調配物之總重量約0.05%至約1.0% w/w之量存在。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以佔調配物之總重量約0.05%之量存在。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以佔調配物之總重量約0.5% w/w之量存在。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以佔調配物之總重量約0.2% w/w之量存在。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克至約800微克、較佳地約50微克至約600微克、或約50微克至約400微克之量存在。在實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約10微克、約20微克、約30微克、約40微克、約50微克、約60微克、約70微克、約80微克、約90微克、約100微克、約110微克、約120微克、約130微克、約140微克、約150微克、約160微克、約170微克、約180微克、約190微克、約200微克、約210微克、約220微克、約230微克、約240微克、約250微克、約260微克、約270微克、約280微克、約290微克、約300微克、約400微克、約500微克、約600微克、約700微克或約800微克。
在實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約600微克。在實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約500微克。
在實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約400微克。在實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約300微克。在另一實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約200微克。在另一實施例中，單位劑量中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之量係約50微克。在多個實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽包含在單位劑量形式中，包括(但不限於)錠劑、膠囊或膠囊型錠劑。
在實施例中，調配物進一步包含微晶纖維素；硬脂酸；乳糖單水合物，及預膠凝澱粉。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物包含 (i)    約0.1%至約2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素， (iii)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (v)   約0.05%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
在實施例中，調配物不含交聚維酮。
在實施例中，調配物儲存在提供防潮層之容器中。在實施例中，調配物儲存在提供防氧障壁之容器中。在實施例中，調配物儲存在Multiblock HDPE瓶容器中。在實施例中，調配物儲存在正常HDPE瓶容器中。
在實施例中，儲存容器含有乾燥劑。在實施例中，乾燥劑係矽膠。在實施例中，包裝含有另一鋁袋。在實施例中，鋁袋在受控室溫下提供額外保護障壁及長期穩定性。
在實施例中，儲存容器不含乾燥劑或額外鋁袋。
在實施例中，容器用鋁感應密封及聚丙烯蓋封閉。
在實施例中，調配物含有不超過5.0% (w/w)之水。在實施例中，調配物含有不超過1.0%、1.2%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.85%、1.9%、1.95%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5.5%、6.0% (w/w)之水。在實施例中，錠劑之水含量係藉由Karl Fischer滴定(例如Karl Fischer庫侖滴定(Coulometric Titration)方法)來測定。
在實施例中，調配物展現1%或更小、或0.9%或更小、或0.8%或更小、或0.7%或更小、或0.6%或更小、或0.5%或更小、或0.4%或更小之乾燥損失。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物在水存在下在短於5分鐘(例如3分鐘或更短、2分鐘或更短、1.5分鐘或更短、1分鐘或更短)內崩解以改良投與之便利性。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物在約40至60秒內崩解。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物在約50秒內崩解。在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物在約15至30秒內崩解。在實施例中，藉由USP方法701來實施崩解測試。
通常在醫藥工業中實施溶解測試以測定固體劑量形式之溶解速率。除通常由醫藥公司用於證實活體內足夠的藥物釋放外，活體外溶解測試用於輔助調配物設計、製程開發，且尤其生產中批次間重現性之證實。溶解測試係醫藥公司通常對口服劑量調配物(例如錠劑、膠囊等)實施之若干測試中之一者，以測定順從性並發佈產品以供分銷及銷售。
他波司他在中性及鹼性環境中自直鏈轉化成環狀形式，為避免此轉化，酸性緩衝液較佳包括在調配物中。
在實施例中，他波司他或醫藥學上可接受之鹽之調配物之pH係約2至約5。在實施例中，他波司他或醫藥學上可接受之鹽之調配物之pH係約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5或約5。
用正磷酸調節期望pH，但本揭示案考慮其他酸，例如檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、酒石酸、天冬胺酸、麩胺酸、琥珀酸或其組合。
在實施例中，本揭示案之調配物可為錠劑或膠囊，且形狀可發生變化且係例如圓形、卵圓形、長方形、圓柱形、三葉草形或任何其他適宜形狀。在實施例中，錠劑係圓形。錠劑之邊緣可為傾斜或圓形的。在實施例中，錠劑係具有傾斜邊緣之三葉草形。錠劑可經刻痕或雕刻。
在實施例中，調配物可具有介於5 mm與10 mm之間的直徑(例如5 mm至8 mm之直徑，例如7 mm之直徑)，且具體而言介於7 mm與9 mm之間的直徑。其厚度介於約3 mm至5 mm範圍內，較佳地介於3.5 mm與4.5 mm之間。在實施例中，調配物可具有介於約8 kP至約15 kP範圍內之硬度。
在實施例中，調配物之脆度測試期間之最大重量損失不大於1%。如本文所用之脆度測試係指「Tablet Friability」，第1216章，USP 28，第2745頁中所述之技術，該文獻以引用方式併入本文中。
在實施例中，他波司他或醫藥學上可接受之鹽之調配物係藉由熟習醫藥技術者已知之任一製程(例如直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒或熔融造粒)製備。一種製程包括將他波司他或醫藥學上可接受之鹽溶解於適宜溶劑(含或不含黏合劑)中，且將此溶液均勻分佈在填充劑粒子(其可含有乳糖單水合物、微晶纖維素或二者)上以形成黏聚粒子/顆粒。顆粒可為適當大小的，或可藉由乾式造粒/結塊/滾壓方法進一步處理，然後進行研磨步驟以達成特定粒度分佈之適宜顆粒。定大小之顆粒可進一步與其他組分摻和，且然後在適宜摻和機中潤滑。亦可使用濕式造粒、包衣或噴霧製程。
在實施例中，將矽化微晶纖維素、酸性緩衝液及硬脂酸鎂在快速混合造粒機中乾摻和並壓縮。在實施例中，將緩衝劑包被至微晶纖維素上且將緩衝劑包被之微晶纖維素用於直接壓縮。在實施例中，將他波司他或醫藥學上可接受之鹽及矽化微晶纖維素共過篩且直接在RMG中摻和。在實施例中，將所得摻合物在同一RMG中潤滑且直接壓縮。
根據本揭示案，如本文所述之組合物可包括適用於本揭示案中之任一量之至少一種填充劑。在實施例中，本揭示案之組合物可包含(但不限於)以下中之一或多者：α纖維素、β纖維素、γ纖維素、澱粉、經改質澱粉、山梨醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、磷酸氫鈣、磷酸鈣或碳酸鈣及諸如此類。
在實施例中，用於本揭示案組合物中之代表性填充劑可包括(但不限於)澱粉、乳糖醇、乳糖、無機鈣鹽(例如磷酸鈣)、微晶纖維素、蔗糖、其組合及諸如此類。用於本揭示案組合物中之其他填充劑或稀釋劑可包括(但不限於)此項技術中通常已知之填充劑或稀釋劑，即其通常用於醫藥化合物之調配物中。根據本揭示案使用之該等填充劑或稀釋劑之實例可包括(但不限於)糖(例如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、澱粉及碳水化合物衍生物)、多糖(包括右旋糖酐及麥芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇及山梨醇)、環糊精、碳酸鈣、碳酸鎂、微晶纖維素、其組合及諸如此類。在實施例中，適用於本揭示案中之該等填充劑或稀釋劑可包括(但不限於)乳糖、微晶纖維素、其組合及諸如此類。若干類型之微晶纖維素可適用於本文所述之組合物中，例如微晶纖維素，包括(但不限於) MICROCEL®或AVICEL®類型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301及諸如此類，及其他類型之微晶纖維素，例如矽化微晶纖維素。在一個態樣中，適用於本揭示案中之填充劑可包括微晶纖維素(AVICEL PH102)。在另一態樣中，適用於本揭示案中之填充劑可包括微晶纖維素(AVICEL PH101)。
在實施例中，組合物可進一步包括微晶纖維素。在實施例中，組合物可進一步包括矽化微晶纖維素。在實施例中，組合物可進一步包括以下中之一或多者：α纖維素、β纖維素、γ纖維素、澱粉、經改質澱粉、山梨醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、磷酸氫鈣、磷酸鈣或碳酸鈣。在實施例中，組合物可進一步包括甘露醇。在實施例中，組合物可進一步包括山梨醇。
在實施例中，微晶纖維素可以佔組合物之2%至95% (w/w)之量存在於組合物之內相中。在實施例中，如本揭示案中所用之崩解劑包括(但不限於)低取代之羥丙基纖維素、羧甲基澱粉、天然澱粉、羧甲基澱粉、羥乙酸澱粉鈉、糊精及其他經改質澱粉(羥基已經酯化之澱粉、羥丙基二澱粉磷酸酯、酶改質澱粉、預膠凝二澱粉磷酸酯、羥乙基澱粉、羥丙基澱粉、預膠凝乙醯化二澱粉磷酸酯及預膠凝經純化澱粉)；羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(或交聯羧甲纖維素鈉)、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、纖維素膠及其混合物。在實施例中，崩解劑之量係以約2%至約95% w/w之范圍存在於調配物中。
在實施例中，存在於調配物中之崩解劑之量係約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%或約95% (w/w)。
在實施例中，稀釋劑/填充劑包括(但不限於)樹膠，例如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂及黃原膠；多糖；海藻酸鹽；羧甲基纖維素；鹿角菜膠；類糊精；果膠；及多肽/蛋白質或多糖複合物，例如明膠-阿拉伯樹膠複合物、澱粉、甘露醇、磷酸二鈣、硫酸鉀、微晶纖維素、右旋糖、乳糖、半乳糖及海藻糖；環狀糖，例如環糊精；無機鹽，例如磷酸鈉、氯化鈉及矽酸鋁；及具有2至12個碳原子之胺基酸，例如甘胺酸、L-丙胺酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-羥脯胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸及L-苯丙胺酸及其混合物。在實施例中，稀釋劑之量係以約50%至約90% w/w之范圍存在於調配物中。在實施例中，稀釋劑之量係以約85% w/w之范圍存在於調配物中。在實施例中，存在於調配物中之稀釋劑/填充劑之量係約50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或約95% (w/w)。
在實施例中，黏合劑包括(但不限於)澱粉、預膠凝澱粉、聚氧化乙烯、聚乙二醇、阿拉伯樹膠、海藻酸、黃蓍膠、蔗糖、瓜爾膠、膨潤土、纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)及羧甲基纖維素(CMC)及其鹽)；及其混合物。
在實施例中，潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、富馬酸硬脂酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋁、酒石酸鉀鈉、輕質矽酸酐、棕櫚蠟、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、水合二氧化矽、氫化油、氫化菜籽油及其混合物。在實施例中，調配物中潤滑劑之量係以約0.05%至約5% w/w之范圍存在。在實施例中，存在於調配物中之潤滑劑之量係約0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、090%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.01%、1.02%、1.03%、1.04%、1.05%、1.06%、1.07%、1.08%、1.09%、1.10%、1.11%、1.12%、1.13%、1.14%、1.15%、1.16%、1.17%、1.18%、1.19%、1.20%、1.21%、1.22%、1.23%、1.24%、1.25%、1.26%、1.27%、1.28%、1.29%、1.30%、1.31%、1.32%、1.33%、1.34%、1.35%、1.36%、1.37%、1.38%、1.39%、1.40%、1.41%、1.42%、1.43%、1.44%、1.45%、1.46%、1.47%、1.48%、1.49%、1.50%、1.51%、1.52%、1.53%、1.54%、1.55%、1.56%、1.57%、1.58%、1.59%、1.60%、1.61%、1.62%、1.63%、1.64%、1.65%、1.66%、1.67%、1.68%、1.69%、1.70%、1.71%、1.72%、1.73%、1.74%、1.75%、1.76%、1.77%、1.78%、1.79%、1.80%、1.81%、1.82%、1.83%、1.84%、1.85%、1.86%、1.87%、1.88%、1.89%、190%、1.91%、1.92%、1.93%、1.94%、1.95%、1.96%、1.97%、1.98%、1.99%或約2.00% (w/w)。
在實施例中，防潮包衣聚合物包括纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素、蠟；聚乙烯基衍生物，例如PVA (聚乙烯醇)，例如可以商標Opadry AMB、Opadry II、Opadry QX (Kollicoat)獲得之彼等PVA，或PVP-PVAc共聚物(聚乙烯基吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物)及甲基丙烯酸聚合物(例如Eudragit)及諸如此類。在實施例中，防潮包衣係以調配物之總重量計以約2%至約8%之量存在。在實施例中，包衣係以調配物之總重量計以約4%之量存在。在實施例中，存在於調配物中之防潮包衣聚合物之量係約2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0% (w/w)。
造粒液體(流體)含有溶劑或載劑材料，其必須係易揮發的，以使得其可藉由乾燥去除，且端視預期應用係無毒的。
在實施例中，造粒液體係單獨或組合之水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷。在實施例中，造粒液體係磷酸鈉於水中之酸性溶液。在實施例中，酸性溶液係藉由將磷酸鈉溶解於水中並用正磷酸將pH調節至2-2.5來製備。在實施例中，用於濕式造粒之造粒流體之體積係約30 mL。在實施例中，用於濕式造粒之造粒流體之體積係約70 mL。在實施例中，用於濕式造粒之造粒流體之體積係約10 mL、20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL或約70 mL。在實施例中，最終調配物之pH介於約1至約5範圍內。在實施例中，最終調配物之pH係約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5或約5。
本發明之例示性非限制性調配物圖解說明於下文例示性調配物A及例示性調配物B中。 例示性調配物 A
樣品編號 成分( 商標名) 對於50 mcg Qty/ 單位(mg) 對於200 mcg Qty/ 單位(mg) 對於100 mcg Qty/ 單位(mg) ( 在表22 、表24 、表26 、表28 及表30 中稱為最佳錠劑批次)
顆粒內部分
1 矽化微晶纖維素 (SMCC HD90) 49.38 197.54 98.768
2 磷酸鈉單水合物 (USP顆粒) 0.03 0.12 0.06
3 正磷酸 0.01 0.05 0.025
4 純化水 足量 足量 足量
顆粒外部分
5 甲磺酸他波司他 0.07 0.29 0.147
6 硬脂酸鎂 0.5 2.00 1.00
核心錠劑之總重量(mg) 50.00 200.00 100.00
包衣
7 Opadry AMB-II藍光 (88A205031) 2.00 8.00 4.00
8 純化水 足量 足量 足量
包衣錠劑之總重量(mg) 52.00 208.00 104.00
例示性調配物 B
樣品編號 成分( 商標名) 對於50 mcg Qty/ 單位(mg) 對於200 mcg Qty/ 單位(mg) 對於100 mcg Qty/ 單位(mg)
顆粒內部分
1 甲磺酸他波司他 0.05 0.200 0.100
2 矽化微晶纖維素 (SMCC HD90) 49.41 197.63 98.815
3 磷酸鈉單水合物 (USP顆粒) 0.03 0.12 0.06
4 正磷酸 0.01 0.05 0.025
5 純化水 足量 足量 足量
顆粒外部分
6 硬脂酸鎂 0.5 2.00 1.00
核心錠劑之總重量(mg) 50.00 200.00 100.00
包衣
7 Opadry AMB-II藍光 (88A205031) 2.00 8.00 4.00
8 純化水 足量 足量 足量
包衣錠劑之總重量(mg) 52.00 208.00 104.00
製備他波司他調配物之製程
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)      將所需量之選自稀釋劑、黏合劑及崩解劑中之一或多者之所有賦形劑過篩； (ii)     製備稀釋劑(例如乳糖)及崩解劑(例如微晶纖維素)之均勻混合物； (iii)    將磷酸鈉溶解於足量水中並使用磷酸調節至所需酸性pH以形成緩衝溶液， (iv)    將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽添加至上述緩衝溶液中； (v)     用步驟(iv)之溶液對步驟(ii)之混合物造粒以獲得濕團塊； (vi)    乾燥並篩選濕團塊以獲得顆粒； (vii)   視情況地摻和步驟(vi)之顆粒與選自預膠凝澱粉及硬脂酸之剩餘賦形劑， (viii)  潤滑摻合物，及(ix)視情況地用防潮薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)      將所需量之選自稀釋劑、黏合劑及崩解劑中之一或多者之所有賦形劑過篩； (ii)     製備酸性緩衝溶液； (iii)    添加步驟(ii)中之矽化微晶纖維素且對溶液造粒； (iv)    乾燥顆粒並以顆粒外方式與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽共過篩， (v)     視情況地與一或多種顆粒外賦形劑摻和， (vi)    潤滑摻合物，及 (vii)   視情況地用薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)    藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)   將矽化微晶纖維素添加至上述緩衝溶液中； (iii)  對溶液造粒，然後乾燥顆粒； (iv)  以顆粒外方式與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和； (v)   視情況地用硬脂酸鎂潤滑摻合物；及 (vi)  視情況地用薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)    藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)   將藥物他波司他或其醫藥學上可接受之鹽添加至上述溶液中且對溶液造粒； (iii)  乾燥顆粒並與預膠凝澱粉及矽化微晶纖維素摻和； (iv)  潤滑摻合物；及 (v)   視情況地用薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係藉由包括直接壓縮、乾式造粒或濕式造粒在內之任一已知製程製備。在實施例中，將矽化微晶纖維素、酸性緩衝液及硬脂酸鎂在快速混合造粒機中乾摻和並壓縮。在實施例中，將緩衝劑包被至微晶纖維素上且將緩衝劑包被之微晶纖維素用於直接壓縮。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽在濕式造粒製程中係以顆粒外方式添加。在實施例中，用酸性緩衝液對矽化微晶纖維素造粒，且然後將酸化矽化微晶纖維素與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和。
在實施例中，將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽溶解於酸性緩衝溶液中以形成造粒流體。在實施例中，使用該造粒流體使乳糖單水合物及微晶纖維素之摻合物形成顆粒。
在實施例中，本揭示案提供用於製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之乾式調配製程，該乾式調配製程包括在添加之水存在下，混合他波司他或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自矽化微晶纖維素、磷酸鈉、磷酸、硬脂酸鎂之賦形劑。
在實施例中，流化床乾燥器(FBD)中顆粒之乾燥溫度介於約35℃至約60℃範圍內。在實施例中，製造製程不涉及研磨步驟。在實施例中，製造製程涉及研磨/篩選步驟。
在實施例中，他波司他或醫藥學上可接受之鹽在濕式造粒製程中係以顆粒外方式添加。在實施例中，用酸性緩衝液對矽化微晶纖維素造粒，且然後將酸化矽化微晶纖維素與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和。
在實施例中，將他波司他或醫藥學上可接受之鹽溶解於酸性緩衝溶液中以形成造粒流體。在實施例中，用該造粒流體對乳糖單水合物及微晶纖維素之摻合物造粒。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)    藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)   將他波司他或醫藥學上可接受之鹽添加至上述溶液中且對溶液造粒； (iii)  乾燥顆粒並與預膠凝澱粉及矽化微晶纖維素摻和； (iv)  潤滑摻合物，及 (v)   視情況地用防潮薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)    藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)   將矽化微晶纖維素添加至上述緩衝溶液中； (iii)  對溶液造粒，然後乾燥顆粒； (iv)  以顆粒外方式與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和； (v)   視情況地用硬脂酸鎂潤滑摻合物；及 (vi)  視情況地用防潮薄膜包衣進行包衣。
在實施例中，矽化微晶纖維素在製備調配物之製程期間係以約2%至約95% w/w添加。
在實施例中，磷酸在製程期間係以約0.005%至約0.1% w/w添加。在實施例中，磷酸係以約0.005%至約2% w/w添加。
在實施例中，磷酸二氫鈉單水合物在製程期間係以約0.01%至約1% w/w添加。
在實施例中，硬脂酸鎂在製程期間係以約0.01%至約5% w/w添加。
在實施例中，所製備之緩衝溶液具有約2至5之pH。
在實施例中，本揭示案提供用於製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之乾式調配製程，該乾式調配製程包括在添加之水存在下，混合他波司他或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自矽化微晶纖維素、磷酸鈉、磷酸及硬脂酸鎂之賦形劑。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，如圖1中所顯示。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，如圖2中所顯示。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，如圖3中所顯示。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，如圖4中所顯示。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，如圖5中所顯示。
在實施例中，本揭示案提供製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，如圖6中所顯示。
可以習用方式測試醫藥組合物之穩定性，例如藉由量測他波司他及其降解產物、溶解、環狀含量、崩解時間、水含量、外觀及/或顯微術，例如在25℃及60%相對濕度下儲存、在2℃-8℃下儲存及/或在40℃及75%相對濕度下儲存所定義時間段後。
欲測試之調配物可分成一或多個不同之批次且儲存在典型儲存條件(例如4℃ (冰箱)或25℃ (室溫))下。亦可使用加速測試在經設計以增加原料藥之降解速率之過度儲存條件下偵測醫藥調配物中藥物之降解。舉例而言，批次可受「應力」(置於維持45℃溫度及75%濕度之室中)。然後在不同時間點(例如時間0、1個月、3個月、6個月)分析每批調配物之樣品仍存在於調配物中之藥物量。可藉由多種偵測方法來實施調配物中藥物之分析，該等偵測方法包括高效液相層析、晶體或粉末X射線繞射、紅外或拉曼光譜(Raman spectra)研究、顯微術、差示掃描量熱、熱重分析、高溫載台顯微術及固態核磁共振。
在多個實施例中，本揭示案進一步考慮具有相似穩定性質之用於口服投與之所有穩定固體調配物，例如錠劑、膠囊、丸劑或糖錠。 治療方法
在實施例中，本揭示案提供治療個體之癌症之方法，該方法包括經口投與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物。
在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約300微克之劑量每天兩次經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係約200微克之劑量每天兩次經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約200微克之劑量每天三次以分開劑量經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係每天兩次經口投與，例如在一天中，早上之劑量為約400微克且晚上之劑量為約200微克。
在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約50微克、100微克、150微克、200微克、250微克、300微克、350微克、400微克、450微克、500微克、550微克或約600微克之劑量每天一次經口投與。在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約50微克、100微克、150微克、200微克、250微克、300微克、350微克、400微克、450微克、500微克、550微克或約600微克之劑量每天兩次經口投與。
在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約50微克、100微克、150微克、200微克、250微克、300微克、350微克、400微克、450微克、500微克、550微克或約600微克之劑量每天三次經口投與。
在實施例中，包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約50微克、100微克、150微克、200微克、250微克、300微克、350微克、400微克、450微克、500微克、550微克或約600微克之劑量每天四次經口投與。
本揭示案之調配物可單獨使用或與適用於欲治療癌症及其他臨床症狀之其他療法結合使用。
在實施例中，本揭示案提供藉由經口投與調配物來治療個體癌症之方法，該調配物包含有效量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽及額外活性劑，以適宜之單位劑量形式同時投與或相隔適當時間段依序投與。
在實施例中，他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物另外包含相同劑量形式之另一活性劑。在實施例中，另一活性劑係以不同之劑量形式存在，該劑量形式可為用於口服投與之錠劑、膠囊、顆粒、小錠劑及諸如此類。
在實施例中，「同時投與」意指在同一時間或在短時間段內，通常短於1小時。
在實施例中，「適當時間段」意指1小時至30天之任一處。舉例而言，一種劑可在自投與另一活性劑約30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天、或24小時、23小時、22小時、21小時、20小時、19小時、18小時、17小時、16小時、15小時、14小時、13小時、12小時、11小時、10小時、9小時、8小時、7小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2小時或1小時內投與，且在一個實施例中，具體時間段係10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天、或24小時、23小時、22小時、21小時、20小時、19小時、18小時、17小時、16小時、15小時、14小時、13小時、12小時、11小時、10小時、9小時、8小時、7小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2小時或1小時。
在實施例中，個體係哺乳動物，較佳地需要治療干預之人類患者。
可使用本揭示案之穩定錠劑調配物抑制生長之較佳癌症包括通常對免疫療法有反應之癌症。用於治療之較佳癌症之非限制性實例包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、胃癌、神經膠母細胞瘤；頭頸癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、食管癌、小細胞肺癌、泌尿生殖器癌、急性骨髓性白血病、乳癌、慢性淋巴球性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；骨髓發育不良症候群；卵巢癌；葡萄膜黑色素瘤、結腸直腸癌、血液惡性病、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及神經膠質瘤。
用於治療之癌症之非限制性實例包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、神經膠母細胞瘤、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、胃癌、骨髓發育不良症候群；食管癌；卵巢癌；泌尿生殖器癌；葡萄膜黑色素瘤、腎上腺癌；肝癌。
在實施例中，癌症係實體腫瘤。在一些實施例中，癌症係泌尿生殖器癌(例如前列腺癌、腎細胞癌、膀胱癌)、甲狀腺癌、睪丸癌、外陰癌、威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)、激素敏感性或激素難治性前列腺癌、婦科癌症(例如卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮癌)、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃腸間質癌、胃腸癌(例如非轉移性或轉移性結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、膽管細胞癌)、惡性神經膠母細胞瘤、惡性間皮瘤、非轉移性或轉移性乳癌(例如激素難治性轉移性乳癌、三陰性乳癌)、惡性黑色素瘤、黑色素瘤、轉移性黑色素瘤、默克細胞癌(merkel cell carcinoma)或骨及軟組織肉瘤、口腔鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、腦癌、骨肉瘤、神經母細胞瘤、晚期轉移性癌症、發炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)、膽管癌、囊腺癌、釉質母細胞瘤、軟骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤、神經節神經膠質瘤、平滑肌肉瘤、神經管母細胞瘤、骨母細胞瘤及不可手術之非發炎性局部晚期疾病及諸如此類。最佳癌症係實體腫瘤(例如胰臟癌、結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、胃癌、星形膠質細胞瘤、神經外胚層腫瘤、頭頸癌、三陰性乳癌、胃食管癌、非小細胞肺癌及諸如此類)或造血系統癌症(白血病、淋巴瘤、淋巴球性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、急性淋巴母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病)。
在實施例中，生長可受抑制之癌症包括病毒相關之癌症，包括(但不限於)與以下病毒相關之癌症：愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、1型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-1)、2型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-2)及人類疱疹病毒，例如人類疱疹病毒8 (HHV-8)。熟習此項技術者已知與特定病毒相關之癌症。舉例而言，EBV相關之癌症包括(但不限於)淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、腮腺癌、乳癌及平滑肌肉瘤。與B型肝炎病毒(HBV)及C型肝炎病毒(HCV)相關之癌症之實例包括(但不限於)肝癌。與人類乳頭瘤病毒(HPV)相關之癌症之實例包括(但不限於)口咽頭頸癌、鼻咽頭頸癌以及子宮頸癌、陰戶癌、陰道癌、陰莖癌及肛癌。與1型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-1)及2型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-2)相關之癌症之實例分別包括(但不限於)成人T細胞白血病及毛細胞白血病。與人類疱疹病毒8 (HHV-8)相關之癌症之實例包括(但不限於)卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)。在實施例中，病毒相關癌症係與HPV相關之癌症。在實施例中，病毒相關癌症係與HCV相關之癌症。 套組
在實施例中，套組包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物及包裝插頁，該包裝插頁包含使用調配物治療或延遲患有癌症之個體之癌症進展或增強患有癌症之個體之免疫功能的說明書。
在實施例中，套組包含含有他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之容器。容器可包括自多種材料(例如玻璃或塑膠)形成之瓶。瓶可為正常HDPE或Multiblock HDPE。在一些實施例中，套組可包含標籤(例如在容器上或與容器相關)或包裝插頁。標籤或包裝插頁可指示，其中所含之化合物可用於或意欲用於治療或延遲患有癌症之個體之癌症進展或用於增強患有癌症之個體之免疫功能。
在實施例中，套組亦含有預定量之乾燥劑。
如本文所用之乾燥劑係藉由物理及/或化學方式吸收水分之材料。活化乾燥劑係已藉由加熱及通風或藉由其他方式處理之乾燥劑，其內表面可收集水分及某些蒸氣或氣體。欲用於本揭示案中之乾燥劑之實例包括活性碳、氯化鈣、金屬氧化物(例如鹼土金屬氧化物(例如氧化鈣(CaO)等)、鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣等)、鹼土金屬之硫酸鹽(例如硫酸鎂、硫酸鈣等))、二氧化矽(矽膠)、氧化鋁及二氧化矽之結合產物(二氧化矽氧化鋁)、氧化鋁(活性氧化鋁)、天然或合成沸石(分子篩3A、4A、SA、13X)、鋁英石、黏土、黏土及活性碳之混合物、矽膠及活性碳之混合物、矽膠及黏土之混合物、二氧化矽氧化鋁及活性碳之混合物、合成沸石及活性碳之混合物、鋁英石及活性碳之混合物(例如與活性碳一起添加之鋁英石或與活性碳一起揉合之鋁英石等)、含有矽膠之紙漿(例如在紙纖維之間混合之超細矽膠、包裝於紙管中之矽膠等)、含有氯化鈣之紙漿(例如用液體氯化鈣浸漬、乾燥並用薄膜包被之紙質材料等)、含有鋁英石之紙漿(例如用鋁英石液體浸漬、乾燥並用薄膜包被之紙漿、包裝於紙管中之鋁英石等)及諸如此類。在理想情形下，乾燥劑之量應至少足以吸收此水分並維持包裝內之乾燥環境用於產品儲架壽命。
在實施例中，本揭示案係關於套組，該等套組包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物及另一活性劑。在實施例中，另一活性劑含於第二組合物中。在實施例中，他波司他調配物及第二組合物可同時或依序(即間隔一段時間)投與，以獲得最大功效。 例示性實施例
實施例1. 一種適於口服投與之他波司他之調配物，其包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
實施例2. 如實施例1之調配物，其中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例3. 一種適於口服投與之他波司他之調配物，其係由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
實施例4. 如實施例3之調配物，其中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例5. 如實施例1至4中任一者之調配物，其中調配物保留初始量之約96%、約97%、約98%或約99%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.5%。
實施例6. 如實施例1至4中任一者之調配物，其中調配物保留初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.2%。
實施例7. 如實施例1至4中任一者之調配物，其中在室溫及約60%相對濕度下在容器中12個月後，調配物保留初始量之約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例8. 如實施例1至7中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例9. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含/由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
實施例10. 如實施例9之調配物，其中在約2℃至約8℃下在長期條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；且雜質之總量小於0.5%。
實施例11. 如實施例9之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例12. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含/由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸；及 (v)     硬脂酸鎂。
實施例13. 如實施例12之調配物，其中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存1個月後，調配物保留初始量之約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；且雜質之總量小於0.2%。
實施例14. 如實施例12之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例15. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素， (ii)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物， (iii)    約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (iv)    約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例16. 如實施例1至15中任一者之調配物，其中調配物進一步包含微晶纖維素；硬脂酸；乳糖單水合物，及預膠凝澱粉。
實施例17. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素， (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)  磷酸。
實施例18. 如實施例17之調配物，其中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例19. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物係由以下組成： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素， (iv)      預膠凝澱粉； (v)       硬脂酸； (vi)      矽化微晶纖維素； (vii)     磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)    磷酸。
實施例20. 如實施例19之調配物，其中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例21. 如實施例17至19中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例22. 如實施例17至19中任一者之調配物，其中調配物保留初始量之約96%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.8%。
實施例23. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含或由以下組成： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素， (iv)      預膠凝澱粉； (v)       硬脂酸； (vi)      矽化微晶纖維素； (vii)     磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)    磷酸。
實施例24. 如實施例23之調配物，其中，在2℃-8℃下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例25. 如實施例23之調配物，其中調配物保留初始量之約100.9%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.8%。
實施例26. 如實施例23至25中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例27. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含/由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素， (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物；及 (viii)  磷酸。
實施例28. 如實施例27之調配物，其中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，保留初始量之至少約90%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例29. 如實施例23或24之調配物，其中調配物保留初始量之約93%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.8%。
實施例30. 如實施例27至29中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例31. 如實施例17至30中任一者之調配物，其中調配物包含： (i)      約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (ii)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iii)    約50%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (iv)    約5%至約95% w/w量之微晶纖維素； (v)     約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (vi)    約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸； (vii)   約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (viii)  約0.01%至約2% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例32. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素； (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
實施例33. 如實施例32之調配物，其中在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例34. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物係由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素， (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
實施例35. 如實施例34之調配物，其中在室溫及約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例36. 如實施例32至35中任一者之調配物，其中調配物保留初始量之約98.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.7%。
實施例37. 如實施例32至36中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例38. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)        他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)       乳糖單水合物； (iii)      微晶纖維素， (iv)      預膠凝澱粉； (v)       硬脂酸； (vi)      矽化微晶纖維素； (vii)     磷酸二氫鈉單水合物； (viii)    磷酸；及 (ix)      防潮薄膜包衣。
實施例39. 如實施例38之調配物，其中在約2℃至約8℃下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例40. 如實施例38或39之調配物，其中調配物保留初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.6%。
實施例41. 如實施例38至40之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例42. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     乳糖單水合物； (iii)    微晶纖維素， (iv)    預膠凝澱粉； (v)     硬脂酸； (vi)    矽化微晶纖維素； (vii)   磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  磷酸；及 (ix)    防潮薄膜包衣。
實施例43. 如實施例42之調配物，其中在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例44 如實施例42或43之調配物，其中調配物保留初始量之約98%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.7%。
實施例45. 如實施例42至44中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例46. 如實施例32至45中任一者之調配物，其包含： (i)      約0.1%至約2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     約50%至約95% w/w之乳糖單水合物； (iii)    約5%至約95% w/w之微晶纖維素； (iv)    約0.05%至約10% w/w之預膠凝澱粉， (v)     約0.05%至約2% w/w之硬脂酸； (vi)    約2%至約95% w/w之矽化微晶纖維素； (vii)   約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物； (viii)  約0.005%至約0.1% w/w之磷酸；及 (ix)    約2% w/w至約4% w/w之防潮薄膜包衣。
實施例47. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
實施例48. 如實施例47之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例49. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物係由以下組成： (i)    他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   矽化微晶纖維素； (iii)  磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  磷酸； (v)   硬脂酸鎂；及 (vi)  防潮薄膜包衣。
實施例50. 如實施例49之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%
實施例51. 如實施例47至50中任一者之調配物，其中調配物保留初始量之約97%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.8%。
實施例52. 如實施例47至51中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例53. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含/由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
實施例54. 如實施例53之調配物，其中，在2℃-8℃之溫度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例55. 如實施例53或54之調配物，其中調配物保留初始量之約97.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係0.8%。
實施例56. 如實施例53至55中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例57. 一種適於口服投與之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含/由以下組成： (i)      他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸； (v)     硬脂酸鎂；及 (vi)    防潮薄膜包衣。
實施例58. 如實施例57之調配物，其中，在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約96%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1.5%。
實施例59. 如實施例57或58之調配物，其中調配物保留初始量之約97%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量係1%。
實施例60. 如實施例57至59中任一者之調配物，其中調配物在1.06及1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測到之雜質。
實施例61. 如實施例47至60中任一者之調配物，其包含： (i)    約0.1%至約2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   約2%至約95% w/w之矽化微晶纖維素； (iii)  約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物； (iv)  約0.005%至約0.1% w/w之磷酸； (v)   約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w之硬脂酸鎂；及 (vi)  約2% w/w至約4% w/w之防潮薄膜包衣。
實施例62. 如實施例32至61中任一者之調配物，其中防潮包衣包含纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素5cP及羥丙甲纖維素15cP)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素；蠟；聚乙烯基衍生物，例如PVA (聚乙烯醇)，例如可以商標Opadry AMB、Opadry II、Opadry QX (Kollicoat)獲得之彼等PVA，或PVP-PVAc共聚物(聚乙烯基吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物)及甲基丙烯酸聚合物(例如Eudragit)及諸如此類。
實施例63. 如實施例62之調配物，其中防潮包衣包含基於PVA之聚合物，較佳地Opadry AMB藍光。
實施例64. 如實施例1至63中任一者之調配物，其中調配物不含交聚維酮。
實施例65. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.005%至約0.1% w/w之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w之硬脂酸鎂。
實施例66. 如實施例65之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例67. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例68. 如實施例67之調配物，其中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例69. 如實施例65至68中任一者之調配物，其中調配物在RRT 1.06及1.16下含有不可偵測到之雜質。
實施例70. 一種他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例71. 一種他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.5%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約25%至約75% w/w量之矽化微晶纖維素，(d)約25%至約75% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(e)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(f)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例72. 如實施例70或71之調配物，其中微晶纖維素係MCC-101。
實施例73. 如實施例70或71之調配物，其中微晶纖維素係以約25% w/w存在且矽化微晶纖維素係以約75% w/w存在。
實施例74. 如實施例70或71之調配物，其中微晶纖維素係以約50% w/w存在且矽化微晶纖維素係以約50% w/w存在。
實施例75. 如實施例70或71之調配物，其中微晶纖維素係以約75% w/w存在且矽化微晶纖維素係以約25% w/w存在。
實施例76. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.025%至約1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，及(f)視情況地約0.5%至約5% w/w量之預膠凝澱粉，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例77. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鉀，(b)約0.5%至約1% w/w量之鹽酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例78. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.5%至約2% w/w量之蘋果酸，及(b)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(c)約0.1%至約0.2% w/w之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(d)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例79. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約2% w/w量之檸檬酸，及(b)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(c)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(d)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例80. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，及(c)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且顆粒外部分包含(d)約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物，(e)約5%至約95% w/w量之微晶纖維素，(f)約2%至約95%量之矽化微晶纖維素，(g)約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉，(h)約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸，(i)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例81. 如實施例80之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例82. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，及(c)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且顆粒外部分包含(d)約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物，(e)約5%至約95% w/w量之微晶纖維素，(f)約2%至約95%量之矽化微晶纖維素，(g)約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉，(h)約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸，(i)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例83. 如82之調配物，其中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在加速條件下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例84. 如實施例82及83之調配物，其中調配物在RRT 1.06及1.16下含有不可偵測到之雜質。
實施例85. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例86. 如實施例85之調配物，其中調配物進一步包含約2%至約4% w/w之防潮包衣。
實施例87. 如實施例84及85之調配物，其中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例88. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，(b)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸，及(c)約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素，且顆粒外部分包含：(d)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，及(e)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
實施例89. 如實施例88之調配物，其中錠劑進一步包含約2% w/w至約4% w/w之防潮包衣，且其中在40℃之溫度下在約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例90. 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；(b)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及(c)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且顆粒外部分包含(d)約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物，(e)約5%至約95% w/w量之微晶纖維素，(f)約2%至約95%量之矽化微晶纖維素，(g)約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉，(h)約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸，(i)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂；其中調配物進一步包含約2%至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例91. 如實施例90之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，穩定錠劑調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例92 一種適於口服投與之調配物，其包含(i)顆粒內部分，及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含：(a)約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物，及(c)約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且顆粒外部分包含(d)約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物，(e)約5%至約95% w/w量之微晶纖維素，(f)約2%至約95%量之矽化微晶纖維素，(g)約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉，(h)約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸，(i)約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂；其中調配物進一步包含約2%至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例93. 如實施例92之調配物，其中，在40℃之溫度及約75%相對濕度下在容器中儲存6個月後，調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
實施例94. 如實施例85至93之調配物，其中調配物在RRT 1.06及1.16下含有不可偵測到之雜質。
實施例95. 一種他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及 (c)  約0.005%至約0.1% w/w量之磷酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例96. 一種調配物，其包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w之磷酸二氫鉀；及 (c)  約0.005%至約0.1% w/w量之鹽酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例97. 一種他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之檸檬酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例98. 一種他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含(i)顆粒內部分；及(ii)顆粒外部分；其中顆粒內部分包含： (a)  約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)  約0.01%至約2% w/w量之蘋果酸；且 其中顆粒外部分包含： (a)  約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (b)  約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (c)  約2%至約95%量之矽化微晶纖維素； (d)  約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (e)  約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)   約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例99. 一種他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，該調配物包含： (i)      約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (ii)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iii)    約50%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (iv)    約5%至約40% w/w量之微晶纖維素； (v)     約0.05%至約5% w/w量之預膠凝澱粉； (vi)    約0.05%至約0.1% w/w量之磷酸；及 (vii)   約0.01%至約5% w/w、較佳地約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸鎂，其中調配物進一步包含約2% w/w至約4% w/w量之防潮包衣。
實施例100. 如實施例1至99中任一者之調配物，其中調配物儲存在正常HDPE瓶中。
實施例101. 如實施例1至99中任一者之調配物，其中調配物儲存在Multiblock HDPE瓶中。
實施例102. 如實施例32至63之調配物，其中包衣係以佔調配物總重量約2%至約8% w/w之量存在。
實施例103. 如實施例32至63之調配物，其中包衣佔調配物總重量之約4% w/w。
實施例104. 如實施例32至63之調配物，其中包衣提供防潮障壁。
實施例105. 如實施例32至63之調配物，其中包衣提供防氧障壁。
實施例106. 如實施例100或101之調配物，其中儲存容器視情況地含有乾燥劑。
實施例107. 如實施例106之調配物，其中乾燥劑係矽膠。
實施例108. 如實施例100或101之調配物，其中包裝視情況地含有鋁袋。
實施例109. 如實施例1至108中任一者之調配物，其中調配物在水存在下在小於5分鐘(例如3分鐘或更短、2分鐘或更短、1.5分鐘或更短、1分鐘或更短)內崩解。
實施例110. 如實施例1至109中任一者之調配物，其中調配物在水存在下在約40至約60秒內崩解。
實施例111. 如前述實施例中任一者之調配物，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係甲磺酸他波司他。
實施例112. 如前述實施例中任一者之調配物，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克至約400微克之量存在。
實施例113. 如實施例112之調配物，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克之量存在。
實施例114. 如實施例112之調配物，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約200微克之量存在。
實施例115. 如實施例112之調配物，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約400微克之量存在。
實施例116. 如前述實施例中任一者之調配物，其中他波司他或醫藥學上可接受之鹽係以佔調配物總重量約0.05%至約0.2% w/w之量存在。
實施例117. 如前述實施例中任一者之調配物，其中組合物之pH係約小於約5。
實施例118. 如前述實施例中任一者之調配物，其中組合物之pH係約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5或約5。
實施例119. 如前述實施例中任一者之調配物，其係藉由濕式造粒製程形成，其中他波司他係以顆粒外方式添加。
實施例120. 如前述實施例中任一者之調配物，其係藉由乾式造粒製程形成。
實施例121. 如前述實施例中任一者之調配物，其係藉由直接壓縮形成。
實施例122. 如實施例119至121中任一者之調配物，其中相對濕度在製備製程期間維持在等於或低於35%。
實施例123. 如實施例119至121中任一者之調配物，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽在製程期間不與水性媒劑直接接觸。
實施例124. 如前述實施例中任一者之調配物，其中調配物顯示在15分鐘內完全釋放。
實施例125. 如前述實施例中任一者之調配物，其中調配物滿足含量均勻性、硬度及脆度之可接受準則。
實施例126. 如前述實施例中任一者之調配物，其中環狀形式(%)在約10%至約60%之可接受範圍內。
實施例127. 如前述實施例中任一者之調配物，其中調配物展現1%之乾燥損失。
實施例128. 一種製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)      藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)     將矽化微晶纖維素添加至上述緩衝溶液中； (iii)    對溶液造粒，然後乾燥顆粒； (iv)    以顆粒外方式與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和； (v)     視情況地用硬脂酸鎂潤滑摻合物，及 (vi)    視情況地用防潮薄膜包衣進行包衣。
實施例129. 一種用於製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之乾式調配製程，該乾式調配製程包括在添加之水存在下，混合他波司他或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自矽化微晶纖維素、磷酸鈉、磷酸、硬脂酸鎂之賦形劑。
實施例130. 一種製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)    藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)   將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽添加至上述緩衝溶液中且對溶液造粒； (iii)  乾燥顆粒並與澱粉及矽化微晶纖維素摻和； (iv)  潤滑摻合物；及 (v)   視情況地用防潮薄膜包衣進行包衣。
實施例131. 如實施例128或130之製程，其中摻和/混合係在快速混合造粒機中進行。
實施例132. 如實施例128至131中任一者之製程，其中矽化微晶纖維素之量係約2%至約95% w/w。
實施例133. 如實施例128至131中任一者之製程，其中磷酸之量係約0.005%至約1% w/w。
實施例134. 如實施例128至131中任一者之製程，其中磷酸二氫鈉單水合物係約0.01%至約2% w/w。
實施例135. 如實施例128至131中任一者之製程，其中硬脂酸鎂之量係約0.01%至約5% w/w。
實施例136. 如實施例128至131中任一者之製程，其中在步驟(i)中製備之緩衝溶液具有約2至3之pH。
實施例137. 如實施例128至131中任一者之製程，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽不與水性媒劑直接接觸。
實施例138. 如實施例128至131中任一者之製程，其中該製程係在低於60%之相對濕度下實施。
實施例139. 一種製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之製程，該製程包括： (i)      將矽化微晶纖維素過篩並分成4份， (ii)     將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽、第1份矽化微晶纖維素及正磷酸以及磷酸鈉緩衝液在塑膠袋中幾何混合10分鐘； (iii)    將步驟(ii)摻合物及第二份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (iv)    將步驟(iii)摻合物及第三份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (v)     將步驟(iv)摻合物及第四份矽化微晶纖維素在塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (vi)    預潤滑步驟(v)摻合物並形成小塊或壓塊； (vii)   藉由通過篩網研磨小塊或壓塊； (viii)  潤滑摻合物；及 (ix)    視情況地用防潮包衣進行包衣。
實施例140. 一種治療個體之癌症或腫瘤之方法，其包括向個體經口投與如前述實施例中任一者之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物。
實施例141. 如實施例140之方法，其向個體進一步投與包含第二活性劑之組合物。
實施例142. 如實施例141之方法，其中第二組合物係經口、經頰、靜脈內、皮下、動脈內、肌內、經真皮、吸入及其任一組合、較佳地經口投與。
實施例143. 如實施例140之方法，其中包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約200微克之劑量每天兩次經口投與。
實施例144. 如實施例140之方法，其中包含他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物係以約200微克之劑量每天三次經口投與。
實施例145. 如實施例140或141之方法，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物及第二組合物可同時投與，或相隔特定時間段依序投與。
實施例146. 如實施例140或141之方法，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物及第二組合物可藉由相同投與途徑或不同投與途徑投與。
實施例147. 一種提供為套組之個別單位劑量形式，其包含具或不具用於投與有需要之個體之說明書之容器中的如前述實施例中任一者之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物。
實施例148. 如實施例147之套組，其包含包括使用本文所述之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物來治療個體之癌症的說明書之包裝插頁。
實施例149. 如前述實施例中任一者之調配物、方法、製程或套組，其中個體係人類。 實例
包括以下實例以展示本揭示案之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，在以下實例中所揭示之技術代表本發明者發現之在本揭示案之實踐中發揮良好功能之技術，且因此可視為構成其實踐之較佳模式。然而，熟習此項技術者根據本揭示案應瞭解，在不背離本揭示案之精神及範圍之情況下，可在所揭示之具體實施例中作出許多變化且仍獲得類似或相似之結果。 實例 1 ：根據本揭示案之穩定他波司他調配物 調配物 1 表 1
成分 組合物 (mg/ 單位 )
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.2 (0.29)
微晶纖維素，NF (Avicel PH 101) 18.68
乳糖單水合物，NF (Pharmatose 100M) 171
磷酸二氫鈉單水合物，USP 0.12
正磷酸，85%，NF QS
矽化微晶纖維素，NF (SMCC HD90) 4
預膠凝澱粉，NF (澱粉1500) 3
硬脂酸，NF (Kolliwax S Fine) 3
總計 200
注意：用於濕式造粒之水之體積係70 mL 簡單製造製程 ( 亦參見圖 1 及圖 2)
所有原材料皆係根據批次製造配方分配。
將微晶纖維素及乳糖單水合物過篩通過#40篩孔，轉移至RMG，且以200 rpm乾混合5分鐘。
製備造粒流體：將分配量之磷酸鈉溶解於所需量之水中；用正磷酸將pH調節至2.0-2.5。向此中添加分配量之他波司他且藉由攪拌溶解。使用上文所製備之造粒溶液對RMG之內容物造粒。收集上述造粒材料，轉移至流體床乾燥器(FBD)且在60℃下乾燥，直至LOD%達到小於1.0% (乾燥時間係5分鐘且LOD%係0.40%)。
將乾燥顆粒過篩通過#40篩孔且經由多磨機使用1.00 mm篩以中等速度研磨剩餘物。 #40篩孔上之剩餘物%：56.62 乾燥及研磨後之總產率%：93.55%
將經乾燥及研磨之材料轉移至同一RMG。
根據產率%分配顆粒外材料。將SMCC及澱粉過篩通過#40硬脂酸且添加至並以200 RPM預潤滑5分鐘。
將硬脂酸過篩通過#60篩孔且轉移至RMG。
以200 rpm潤滑5分鐘。
使用7.00 mm圓形標準沖孔在旋轉壓縮機上壓縮潤滑之摻合物。 調配物 2 表 2
成分 組合物 (mg/ 單位 ) 0.1  mg ( 在表 32 、表 34 、表 36 及表 38 中稱為最佳錠劑批次 )) 組合物 (mg/ 單位 )0.2 mg
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.10 0.2 (0.29)
正磷酸 0.025 0.05
磷酸二氫鈉單水合物 0.6 0.12
矽化MCC 98.82 197.54
硬脂酸鎂 1 2
總計 100 mg 200 mg
簡單製造製程(亦參見圖3及圖4)
將磷酸鈉及正磷酸溶解於純化水中以形成澄清溶液。將矽化微晶纖維素在RMG中用上述緩衝溶液造粒，然後在FBD中乾燥。將他波司他與2X-3X量之緩衝矽化微晶纖維素共過篩通過#40篩孔。將剩餘矽化微晶纖維素過篩通過同一篩且將硬脂酸鎂過篩通過#60篩孔。將矽化微晶纖維素及他波司他在RMG中混合約10分鐘，且然後在RMG中以100 rpm再潤滑10分鐘。將潤滑摻合物壓縮成錠劑。 調配物 3 表 3
成分 組合物 (mg/ 單位 ) 組合物 (mg/ 單位 ) ( 在表 12 、表 14 、表 16 、表 18 及表 20 中稱為最佳錠劑批次 )
核心錠劑組合物
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.2 (0.29) 0.1
微晶纖維素，NF (Avicel PH 101) 18 9.48
乳糖單水合物，NF (Pharmatose 100M) 171.68 85.36
磷酸二氫鈉單水合物，USP 0.12 0.06
磷酸，85%，NF QS QS
矽化微晶纖維素，NF (SMCC HD90) 5 2.5
預膠凝澱粉，NF (澱粉1500) 2 1
硬脂酸，NF (Kolliwax S Fine) 3 1.5
核心錠劑之總重量(mg) 200 100
防潮薄膜包衣   
Opadry AMB-II藍 光(88A205031) 8.00 4.00
純化水 Q.S QS
薄膜包衣錠劑之總重量(mg) 208 104
簡單製造製程(亦參見圖5)
所有原材料皆係根據批次製造配方分配。
將微晶纖維素及乳糖單水合物過篩通過#40篩孔，轉移至RMG，且以200 rpm乾混合5分鐘。
製備造粒流體：將分配量之磷酸鈉溶解於所需量之水中；用正磷酸將pH調節至2.0-2.5。向此中添加分配量之API且藉由攪拌溶解。
使用上文所製備之造粒溶液對RMG之內容物造粒且造粒參數提及於下表4中。 表 4
參數 葉輪 切碎機 時間 (Min)
速度 安培數 速度 安培數
乾混合 200 1.11-1.12 NA NA 5 min
添加藥物溶液 200 1.12-1.14 NA NA 3 min
混合1 200 1.12-1.15 NA NA 5 min
收集上述造粒材料，轉移至流體床乾燥器(FBD)且在60℃下乾燥，直至LOD%達到小於1.0% (乾燥時間係16分鐘且LOD%係0.79%)。將乾燥顆粒過篩通過#40篩孔且在篩孔上不存在剩餘物。乾燥及研磨後之總產率%：98.63%。將經乾燥及研磨之材料轉移至同一RMG。根據產率%分配顆粒外材料。將SMCC及澱粉過篩通過#40硬脂酸且添加至並以200 RPM預潤滑5分鐘。將硬脂酸過篩通過#60篩孔且轉移至RMG。以200 rpm潤滑5分鐘。使用7.00 mm圓形標準沖孔在旋轉壓縮機上壓縮潤滑之摻合物。
使用自動化包衣機用防潮薄膜包衣(Opadry AMB-II)對壓縮錠劑(等效於6000個錠劑)進行包衣。 表 5. 調配物 3 之核心及包衣他波司他錠劑 (200 mcg) 之結果之比較
參數 調配物 3 之核心錠劑 調配物 3 之包衣錠劑
分析(%) 101.3 100.6
水含量(%) 4.4 4.2
總雜質 0.08 0.08
溶解 時間 藥物釋放百分數(%) (平均值± % RSD, N=3)
在15 min時 100.6±1.0 101.0 ± 0.4
在30 min時 103.1±0.4 103.9 ± 0.3
在45 min時 106.0 ± 0.7 100.4 ± 0.7
在60 min時 104.7 ± 0.7 105.8 ± 0.9
環狀形式(%) 22.7 22.0
均勻性 平均值：97.8；Min：95.9 Max：99.7；%RSD：1.4；AV：3.90
結果：在核心錠劑上達成均勻薄膜包衣且所有薄膜包衣性質係令人滿意的。發現所有CQA之核心錠劑及包衣錠劑係令人滿意的。薄膜包衣對溶解無影響，此乃因在15分鐘內自核心錠劑及包衣錠劑觀察到完全藥物釋放。核心錠劑之初始分析及甚至在包衣後之分析係100.0%且在1.06 RRT及1.16 RRT下未觀察到雜質(參見表5)。 調配物 4 表 6
樣品編號 成分 ( 商標名 ) 對於 50 mcg Qty/ 單位 (mg) 對於 200 mcg Qty/ 單位 (mg) 對於 100 mcg Qty/ 單位 (mg) ( 在表 22 、表 24 、表 26 、表 28 及表 30 中稱為最佳錠劑批次 )
顆粒內部分
1 矽化微晶纖維素 (SMCC HD90) 49.38 197.54 98.768
2 磷酸鈉單水合物 (USP顆粒) 0.03 0.12 0.06
3 正磷酸 0.01 0.05 0.025
4 純化水 足量 足量 足量
顆粒外部分
5 甲磺酸他波司他 0.07 0.29 0.147
6 硬脂酸鎂 0.5 2.00 1.00
核心錠劑之總重量(mg) 50.00 200.00 100.00
包衣
7 Opadry AMB-II藍光 (88A205031) 2.00 8.00 4.00
8 純化水 足量 足量 足量
包衣錠劑之總重量(mg) 52.00 208.00 104.00
製造製程 ( 亦參見圖 6)
將磷酸鈉及正磷酸溶解於純化水中以形成澄清溶液。將矽化微晶纖維素在RMG中用上述緩衝溶液造粒，然後在FBD中乾燥。將他波司他與2X-3X量之緩衝矽化微晶纖維素共過篩通過#40篩孔。將剩餘矽化微晶纖維素過篩通過同一篩且將硬脂酸鎂過篩通過#60篩孔。將矽化微晶纖維素及他波司他在RMG中混合約10分鐘，且然後在RMG中以100 rpm再潤滑10分鐘。將潤滑之摻合物壓縮成錠劑並用具有以下組成之防潮薄膜包衣進行包衣。
製備包衣溶液(20%固體含量)：精確地對24克Opadry AMB-II稱重且將其溶解於96克純化水中並用機械攪拌器以80-100之緩慢RPM持續攪拌45分鐘。 表 7 ：調配物 4 之 200 mcg 及 50 mcg 他波司他核心錠劑之物理參數
強度 200 mcg 50 mcg
製程時間 壓縮開始 壓縮中間 壓縮接近結束 壓縮開始 壓縮中間 壓縮接近結束
重量變化 (mg) 200-205 199-205 199-204 48-52 48-52 49-53
錠劑硬度 (kp) 9.9-12.0 9.8-11.9 9.7-11.9 8.2-10.5 8.9-12.9 8.0-11.0
厚度 (mm) 4.24-4.28 4.23-4.27 4.22-4.29 2.98-3.05 2.99-3.04 2.99-3.03
崩解時間 (sec) 15-30 15-35 15-40 50-60 50-60 40-55
脆度 (% w/w) 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
表 8 ：調配物 4 之 200 mcg 及 50 mcg 他波司他核心錠劑之化學參數
強度 200 mcg 50 mcg
分析 (%) 102.5 101.1
水含量 (%) 5.9 5.5
溶解 時間 藥物釋放% (平均值±%RSD；N=3) NA
05 min 77.7 ± 4.4
10 min 93.0 ± 1.0
20 min 96.5 ± 0.8
30 min 98.3 ± 0.4
45 min 98.8 ± 0.3
60 min 100.7 ± 0.6
回收 101.5 ± 0.8
相關物質
方法A (在2.5 min後)
峰 -1 NMT 3% 在1.19 RRT下，0.030 NMT 3% 在2.17 RRT下，0.049
峰 -2 NMT 3% 在2.16 RRT下，0.037 NMT 3% ND
方法 C ( 在 2.5 min 前 )
峰 -1 NMT 3% 在0.83 RRT下，0.01 NMT 3% ND
總雜質 (%) (A+C) NMT 10.0% 0.08 NMT 10.0% 0.05
環狀形式 (%) 12.2 17.6
表 9. 調配物 4 之 200 mcg 及 50 mcg 他波司他薄膜包衣錠劑之物理參數
批次編號 200 mcg 50 mcg
錠劑之平均重量(mg) 209.76 53.20
錠劑硬度(kp) 11.9-16.0 9.9-14.8
厚度(mm) 4.28-4.35 3.00-3.03
崩解時間 50 sec-01 min 15 sec 01 min至01 min 20 sec
表 10 ：調配物 4 之 200 mcg 及 50 mcg 他波司他薄膜包衣錠劑之化學參數
批次編號 200 mcg 50 mcg
藥物分佈之均勻性 平均值：99.9 Min：96.4 Max：103.4 %RSD：2.6 AV：6.10 平均值：98.1 Min：94.5 Max：102.1 %RSD：2.8 AV：6.90
分析(%) 101.1 100.9
水含量 5.1 5.1
溶解 時間 藥物釋放% (平均值±%RSD；N=3) 未進行
05 min 91.4 ± 0.6
10 min 95.0 ± 0.7
20 min 97.1 ± 0.7
30 min 99.5 ± 0.9
45 min 101.0 ± 0.8
60 min 101.7 ± 0.2
回收 102.3 ± 0.3
相關物質   
方法A (在2.5 min後)   
峰-1 NMT 3% 在1.16 RRT下，0.005 在1.18 RRT下，0.042
峰-2 NMT 3% 在2.18 RRT下，0.217 在2.16 RRT下，0.112
方法C (在2.5 min前)
峰 -1 NMT 3% 在0.67 RRT下，0.01 ND
總雜質 (%) (A+C) NMT 10% 0.23 0.15
環狀形式 (%) 13.5 16.8
結果：在核心錠劑上達成均勻薄膜包衣且所有薄膜包衣性質係令人滿意的。發現所有CQA之核心錠劑及包衣錠劑係令人滿意的。觀察到薄膜包衣對溶解無影響，此乃因在15分鐘內自核心錠劑及包衣錠劑觀察到完全藥物釋放。核心錠劑之初始分析及甚至在包衣後之分析係100.0%且在1.06 RRT及1.16 RRT下未觀察到雜質。 表11：藉由使用不同其他比率之稀釋劑(乳糖單水合物:微晶纖維素)對調配物3中之甲磺酸他波司他錠劑之穩定性的比較效應
程序：以與表3下給出之製造製程相同之方式製備四批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物3)，但使用不同濃度之稀釋劑，即乳糖單水合物:微晶纖維素之比率為80:20、60:40、40:60及10:90 (在本文中分別稱為批次1、批次2、批次3及批次4)。藉由將該等錠劑批次在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價穩定性。
顆粒內部分
批次1 (80:20) 批次2 (60:40) 批次3 (40:60) 批次4 (10:90)
成分 技術等級 Q/單位 Q/單位 Q/單位 Q/單位
1 乳糖單水合物 Pharmatose 100M 75.87 56.90 37..94 9.48
2 微晶纖維素 Avicel PH 101 18.97 37.9 56.90 85.36
造粒流體 / 藥物溶液
3 磷酸鈉單水合物 USP顆粒 0.06 0.06 0.06 0.06
4 正磷酸 Emparta 0.025 0.025 0.025 0.025
5 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量
6 甲磺酸他波司他 N/A 0.1 0.1 0.1 0.1
顆粒外部分
7 預膠凝澱粉 澱粉1500 1 1 1 1
8 SMCC SMCC HD90 2.5 2.5 2.5 2.5
9 硬脂酸(Kolliwax S fine) Kolliwax s fine 1.5 1.5 1.5 1.5
核心總重量 (mg)       100 100 100 100
結果及討論：不同比率之稀釋劑之研究批次(批次1-4)之結果提供於下表12中： 表 12
參數 硬度 (KP) 崩解時間 (DT) 正規化分析 - 初始 (%) 正規化分析 -OE (%) 分析之 Diff ( 初始 -OE) RS 初始 (%) RS-OE (%) Diff RS (OE- 初始 )
乳糖:MCC比率 最佳批次(90:10) 3.9-4.8 38-45 sec 100 83.23 16.77 0.14 1.63 1.49
批次-1 (80:20) 6.5-7.0 25-30 sec 100 80.18 19.82 0.11 1.6 1.46
批次-2 (60:40) 5.8-7.2 2.30-2.40 min 100 73.77 26.23 0.11 2.0 1.89
批次-3 (40:60) 4.5-5.5 45 sec-1.10 min 100 74.01 25.99 0.11 2.3 2.16
批次-4 (10:90) 4.5-5.2 1.10 min至1.20 min 100 74.02 25.98 0.11 1.35 1.24
觀察到具有不同乳糖:MCC比率之所有研究批次之崩解時間介於25 sec至2.40 min範圍內且硬度介於4.5 KP至7.2 KP範圍內，發現該兩個參數與最佳批次錠劑之參數相似。在開放暴露7天後，分析值降低至73.77%-80.18%。觀察到19.82%至26.23%之分析值之總降低%，而最佳批次錠劑已顯示約16.77%之分析降低。在60:40、40:60及10:90比率之乳糖:MCC中觀察到相當高之降低。在所有批次中，初始時之總雜質係0.11%。在所有批次中在開放暴露階段後，總雜質範圍係1.35%-2.30%。用最佳批次錠劑觀察到之總雜質係1.63%。
表13：使用不同濃度之替代崩解劑(交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉(SSG)及交聯羧甲纖維素鈉(CCS))對調配物3中之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：以與表3下給出之製造製程相同之方式製備九批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物3)，但使用不同濃度之崩解劑。預膠凝澱粉係以0 mg、2.5 mg及5.0 mg之濃度進行研究，而其他崩解劑如交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉(SSG)及交聯羧甲纖維素鈉係以每錠劑1.0 mg及5.0 mg之兩種水準進行研究(在本文中分別稱為批次5-13)。藉由將該等批次在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
批次5 (PGS ：0 mg) 批次6 (PGS ：2.5 mg) 批次7 (PGS ：5 mg) 批次8 ( 交聚維酮1 mg) 批次9 ( 交聚維酮5 mg) 批次10 (SSG 1 mg) 批次11 (SSG 5 mg) 批次12 (CCS 1 mg) 批次13 (CCS 5 mg)
成分 技術等級 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位
1 乳糖單水合物 Pharmatose 100M 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36
2 微晶纖維素 Avicel PH 101 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48
3 磷酸鈉單水合物 USP顆粒 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
4 正磷酸 Emparta 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
5 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
6 甲磺酸他波司他 N/A 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
7 預膠凝澱粉 澱粉1500 0 2.5 5 0 0 0 0 0 0
   交聚維酮 Kollidon CL 0 0 0 1 5 0 0 0 0
   羥乙酸澱粉鈉 A型SSG 0 0 0 0 0 1 5 0 0
   交聯羧甲纖維素鈉 Ac-di-sol SD 711 0 0 0 0 0 0 0 1 5
8 SMCC SMCC HD90 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
9 硬脂酸 Kolliwax s fine 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
核心總重量(mg)       100 100 100 100 100 100 100 100 100
結果及討論：替代崩解劑之研究批次(批次編號5-13)之錠劑穩定性之結果提供於下表14中： 表 14 ：
參數 硬度(KP) 崩解時間 (DT) 正規化分析- 初始(%) 正規化分析 - 在 OE 時 (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始(%) OE 時之RS (%) Diff RS (OE- 初始)
最佳批次(PGS 1 mg) 3.9-4.8 38-45 sec 100 83.23 16.77 0.14 1.63 1.49
批次5 (PGS 0.0 mg) 4.5-5.1 35-45 sec 100 83.38 16.62 0.65 2.138 1.488
批次6 (PGS 2.5 mg) 3.4-4.5 40-45 sec 100 84.79 15.21 0.84 2.112 1.272
批次7 (PGS 5.0 mg) 3.5-4.35 29-35 sec 100 79.27 20.73 0.62 2.390 1.77
批次8 (交聚維酮1 mg) 3.5-4.5 25-35 sec 100 78.38 21.62 0.73 2.21 1.48
批次9 (交聚維酮5 mg) 4.5-5.5 25 sec 100 75.31 24.69 0.95 3.51 2.56
批次10 (SSG 1 mg) 3.8-5.0 40 sec 100 74.32 25.68 0.46 1.38 0.92
批次11 (SSG 5 mg) 4.5-5.2 35 sec 100 64.2 35.8 0.49 0.94 0.45
批次12 (CCS 1 mg) 3.9-4.9 40 sec 100 70.27 29.73 0.46 1.48 1.02
批次13 (CCS 5 mg) 3.9-5.1 30 sec 100 69.46 30.54 0.42 1.44 1.02
用不同水準之不同崩解劑製造之錠劑的崩解時間介於25 sec至45 sec範圍內且與最佳錠劑之DT相似。對用不同濃度水準之不同崩解劑產生之所有他波司他錠劑觀察到的硬度範圍係3.4 KP至5.5 KP。因此，使用所選崩解劑及水準未觀察到對錠劑硬度之顯著效應準。在開放暴露7天後，用不同變量製造之所有錠劑之分析值介於74.3%至84.7%範圍內。在使用CCS時觀察到分析之最高降低且用PGS觀察到分析之最小降低。所有批次之初始階段時之總雜質係0.42%-0.95%。當在開放條件下在40℃/75%下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.94%至3.51%範圍內。最佳批次顯示總雜質值為1.63%。
表 15 ：藉由使用不同濃度之硬脂酸 (0.5 mg 及 3 mg) 研究對調配物 3 中之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：以與表3下給出之製程相同之方式製備兩批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物3)，但使用不同濃度之潤滑劑硬脂酸，即每錠劑0.5 mg及5.0 mg (在本文中分別稱為批次14及批次15)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
顆粒內部分
批次14 ( 硬脂酸：0.5 mg) 批次15 ( 硬脂酸：3 mg)
成分 技術等級 Q/ 單位 Q/ 單位
1 乳糖單水合物 Pharmatose 100M 85.36 85.36
2 微晶纖維素 Avicel PH 101 9.48 9.48
造粒流體/ 藥物溶液
3 磷酸鈉單水合物 USP顆粒 0.06 0.06
4 正磷酸 Emparta 足量 足量
5 純化水 N/A 足量 足量
6 甲磺酸他波司他 N/A 0.1 0.1
顆粒外部分
7 預膠凝澱粉 澱粉1500 1.0 1.0
8 SMCC SMCC HD90 2.5 2.5
9 硬脂酸 Kolliwax s fine 0.5 5.0
核心總重量(mg)       100 100
結果及討論：研究批次(批次編號14及15)之錠劑穩定性之結果提供於下表16中： 表 16.
參數 硬度(KP) 崩解時間 (DT) 正規化分析- 初始(%) 正規化分析 - 在 OE 時 (%) 分析之Diff ( 初始-OE) RS 初始(%) OE 時之RS (%) Diff RS (OE- 初始)
最佳批次 (硬脂酸1 mg) 3.9-4.8 38-45 sec 100 83.23 16.77 0.14 1.63 1.49
批次14 (硬脂酸0.5 mg) 在壓縮期間，使用每錠劑0.5 mg硬脂酸觀察到嚴重的黏著問題。因此停止批量生產。
批次15 (硬脂酸5.0 mg) 4.5-5.1 45 sec至1 min 100 75.16 24.84 0.65 2.08 1.43
使用硬脂酸(每單位5 mg)之崩解時間介於45 sec至01 min範圍內且與他波司他之最佳錠劑之崩解時間範圍相似。硬度範圍與最佳錠劑相似(4.5 KP至5.1 KP)。當在40℃/75% RH下開放暴露7天時，分析之降低係24.84%。在含有每錠劑5 mg硬脂酸之錠劑中，總雜質在開放暴露後自初始0.65%增加至2.08%。
表 17 ：研究以不同水準使用之不同緩衝劑 ( 磷酸氫鉀及 HCl/ 檸檬酸 / 蘋果酸 / 酒石酸 ) 對調配物 3 中之甲磺酸他波司他之穩定性的比較效應。
程序：為評價其他緩衝劑系統穩定錠劑中之他波司他之適宜性，鑑別出提供約2.5之pH之緩衝劑系統且進行初始滴定以找出所需之最小量。以與表3下給出之製程相同之方式製備八批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物3)，但使用不同水準之不同緩衝劑(在本文中分別稱為批次16-23)。緩衝劑磷酸二氫鉀及鹽酸以及無水檸檬酸係以每錠劑0.09 mg及0.18 mg進行研究。蘋果酸係以0.10 mg及0.2 mg進行研究且酒石酸係以0.08 mg及0.16 mg進行研究。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
顆粒內部分
批次 16 批次 17 批次 18 批次 19 批次 20 批次 21 批次 22 批次 23
成分 技術等級 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位
1 乳糖單水合物 Pharmatose 100M 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36
2 微晶纖維素 Avicel PH 101 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48
造粒流體 / 藥物溶液
3 磷酸二氫鉀及HCl NA 0.09 0.18 0 0 0 0 0 0
檸檬酸 NA 0 0 0.09 0.18 0 0 0 0
   蘋果酸 NA 0 0 0 0 0.10 0.20 0 0
   酒石酸 NA 0 0 0 0 0 0 0.08 0.16
4 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
5 甲磺酸他波司他 N/A 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
顆粒外部分
6 預膠凝澱粉 澱粉1500 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
7 SMCC SMCC HD90 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
8 硬脂酸 Kolliwax s fine 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
核心總重量 (mg)       100 100 100 100 100 100 100 100
結果及討論：研究批次(批次編號16-23)之錠劑穩定性之結果提供於下表18中： 表 18 ：
參數 硬度 (KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始篩選(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次 (磷酸鈉單水合物/磷酸 0.06 mg) 3.9-4.8 38-45 sec 100 83.23 16.77 0.14 1.63 1.49
KH2PO4 及HCl
批次16 0.09 mg 4.0-5.0 35 sec至50 sec 100 85.53 14.47 0.48 1.33 0.85
批次17 0.18 mg 4.5-5.5 40 sec至50 sec 100 83.09 16.91 0.42 1.97 1.55
檸檬酸
批次18 0.09 mg 4.5-5.2 30-45 sec 100 84.85 15.15 0.28 0.55 0.27
批次19 0.18 mg 4.6-5.2 38-50 sec 100 78.63 21.37 0.23 0.43 0.2
馬來酸
批次20 0.1 mg 4.1-5.1 40-50 sec 100 86.35 13.65 0.74 0.66 -0.08
批次21 0.20 mg 4.7-5.20 40-55 sec 100 84.51 15.49 0.39 0.68 0.29
酒石酸
批次22 0.08 mg 4.5-5.6 30-40 sec 100 78.26 21.74 0.39 0.71 0.32
批次23 0.16 mg 4.0-5.5 40-52 sec 100 67.51 32.49 0.217 0.36 0.143
用研究緩衝劑變量(磷酸二氫鉀及鹽酸、檸檬酸、蘋果酸及酒石酸)觀察到之崩解時間範圍係30秒至55秒，與最佳錠劑之崩解時間範圍相似。緩衝劑組分對錠劑硬度無顯著效應。在40℃/75%-7天開放暴露條件下，使用酒石酸作為穩定劑(21.7%-3.42%)觀察到較高分析降低。每錠劑0.09 mg之檸檬酸及兩種研究水準之馬來酸顯示與最佳錠劑相當之穩定性。與最佳錠劑相比，總雜質水準無顯著增加。
表 19 ：研究不同類型之包衣 ( 兩種不同水準之增長 % 之 Opadry QX (Kollicoat IR) 、 HEC 包衣及基於 PVA 之 Opadry II 包衣 ) 對如調配物 3 中所用之甲磺酸他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：以與表3下給出之製程相同之方式製備六批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物3)，但使用兩種水準之增長%之不同包衣材料進行包衣(在本文中分別稱為批次24-29)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
顆粒內部分
批次 24 批次 25 批次 26 批次 27 批次 28 批次 29
成分 技術等級 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位 Q/ 單位
1 乳糖單水合物 Pharmatose 100M 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36 85.36
2 微晶纖維素 Avicel PH 101 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48 9.48
造粒流體 / 藥物溶液
3 磷酸鈉單水合物 USP顆粒 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
正磷酸 Emparta 足量 足量 足量 足量 足量 足量
4 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量 足量 足量
5 甲磺酸他波司他 N/A 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
顆粒外部分
6 預膠凝澱粉 澱粉1500 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
7 SMCC SMCC HD90 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
8 硬脂酸 Kolliwax s fine 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
核心總重量 (mg)       100 100 100 100 100 100
包衣
9 基於PVA之Opadry-II 85F18422 WHITE 2 4 0 0 0 0
10 Opadry QX (Kollicoat) 321A180025 WHITE 0 0 2 4 0 0
11 HEC NATROSOL 250L PHARM 0 0 0 0 2 4
包衣錠劑總重量 (mg)       102 104 102 104 102 104
結果及討論：研究批次(批次編號24-29)之錠劑穩定性之結果提供於下表20中： 表 20
參數 硬度(KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) 分析之Diff. ( 初始-OE) RS 初始(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
Opadry AMB-II ( 最佳)
4% 4.9-6.2 1 min 10 sec 100 80.95 19.05 0.49 3.158 2.668
基於PVC 之Opadry-II
批次24 (2%) 5.5 7.0 1 min 20 sec 100 82.04 17.96 0.47 3.812 3.342
批次25 (4%) 5.5-7.0 1 min 30 sec 100 80.34 19.66 0.46 2.69 2.23
Opadry QX (Kollicoat)
批次26 (2%) 5.5-6.0 5 min 10 sec 100 79.76 20.24 0.94 0.62 -0.32
批次27 (4%) 5.9-7.0 5 min 10 sec 100 79.72 20.28 2.81 2.66 -0.15
HEC
批次28 (2%) 4.8-5.6 50 sec 100 80.18 19.82 0.81 3.1 2.29
批次29 (4%) 5.5-6.5 1 min 10 sec 100 79.29 20.71 0.44 4.29 3.85
用不同包衣增重百分比水準之不同包衣材料包衣之錠劑的崩解時間介於1.10 min至5.10 sec範圍內，且HEC、Opadry-II及Opadry藍包衣錠劑DT與最佳錠劑(Opadry AMB-II包衣錠劑)之DT相似。在Opadry QX包衣錠劑中觀察到較高DT，即5.10 min。對用不同水準之不同包衣材料包衣之他波司他之所有最佳組成錠劑觀察到之硬度範圍係4.9 KP至6.2 KP。因此，在所選包衣材料及水準下觀察到對錠劑硬度無顯著效應。在所有批次中在40℃/75%-7天開放暴露條件下，分析降低與最佳批次錠劑(Opadry-AMB-II，4%包衣增重)相似。與最佳錠劑相比，總雜質水準無顯著增加。
表 21. 研究不同稀釋劑 (MCC101 、 MCC200) 及不同稀釋劑比率 (SMCCHD90: MCC 101 、 SMCC HD90: 磷酸鈣及 SMCCHD90: 乳糖單水合物 ) 對核心錠劑調配物 4 中所用之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：以與表6下給出之製程相同之方式製備12批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物4)，但使用不同稀釋劑及不同稀釋劑比率(在本文中分別稱為批次30-41)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。 表 21
顆粒內部分 批次30 (MCC 101替代SMCC) 批次31 (MCC 200替代SMCC) 批次32 (SMCC:MCC 75:25) 批次33 SMCC:MCC 50:50 批次34 SMCC:MCC 25:75 批次35 (磷酸鈣:SMCC 5:95) 批次36 (磷酸鈣:SMCC 10:90) 批次37 (磷酸鈣:SMCC 20:80) 批次38 (SMCC:乳糖90:10) 批次39 (SMCC:乳糖75:25) 批次40 (SMCC:乳糖50:50) 批次41 (SMCC:乳糖25:75)
成分 技術等級 Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg)
1 矽化微晶纖維素 SMCC HD90 0 0 74.08 49.378 24.69 93.83 88.888 79.014 88.89 74.08 49.39 24.69
   MCC-101 Avicel PH-101 98.77 0 24.69 49.39 74.028 0 0 0 0 0 0 0
   MCC-200 Avicel PH-200 0 98.77 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
   磷酸鈣 N/A 0 0 0 0 0 4.94 9.88 19.7536 0 0 0 0
   乳糖 Pharmatose 100M 0 0 0 0 0 0 0 0 9.88 24.69 49.39 74.08
2 磷酸鈉單水合物 (USP顆粒) USP顆粒 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
3 正磷酸 Emparta 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025
4 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
顆粒外部分
5 甲磺酸他波司他 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147
6 硬脂酸鎂 Ligamed MF-2V 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
核心錠劑之總重量 (mg) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
結果及討論：研究批次(批次編號30-41)之錠劑穩定性之結果提供於下表22中： 表 22 ：
參數 硬度(KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次(SMCC-98.7 mg) 3.9-4.5 35-40 sec 100 88.60 11.40 0.40 1.54 1.14
批次30 (MCC 101) 5.5-6.8 4 min 30 sec 100 91.40 8.60 0.02 0.21 0.19
批次31 (MCC 200) 2.6-3.5 25 sec 100 84.68 15.32 0.03 1.37 1.34
SMCC:MCC 比率
批次32 (75:25) 3.5-4.5 1 min 10 sec 100 97.48 2.52 0.03 0.71 0.68
批次33 (50:50) 4.0-4.6 1 min 20 sec 100 91.81 8.19 0.02 0.54 0.52
批次34 (25:75) 4.2-4.8 1 min 10 sec 100 92.78 7.22 0.01 0.5 0.49
磷酸鈣:SMCC 比率
批次35 (95:05) 3.9-5.1 40 sec 100 86.25 13.75 0.59 3.28 2.69
批次36 (90:10) 4.5-5.5 38-45 sec 100 88.09 11.91 1.82 3.64 1.82
批次37 (80:20) 4.5-5.5 38-50 sec 100 88.84 11.16 0.79 2.42 1.63
SMCC: 乳糖比率
批次38 (90:10) 2.5-3.5 20-25 sec 100 80.87 19.13 0.09 2.46 2.37
批次39 (75:25) 1.5-2.5 20 sec 100 84.11 15.89 0.07 1.29 1.22
批次40 (50:50) 1.2-2.2 30-40 100 76.09 23.91 0.08 2.06 1.98
批次41 (25:75) 1.5-2.5 40.00 100 61.11 38.89 0.13 3.55 3.42
對所選稀釋劑比率觀察到之崩解時間介於20 sec至4.30 min範圍內。該等批次中錠劑之硬度與使用最佳條件製造之錠劑之硬度相似。在開放暴露7天後，分析值降低至61.1%-97.4%。觀察到2.50%至38.89%之分析值之總降低%，而最佳批次錠劑顯示約11.40%之分析降低。在50:50及25:75比率之SMCC:乳糖單水合物中觀察到相當高之降低，即23.91%-38.89%。使用SMCC:磷酸鈣(90:10)製造之錠劑產生1.82%之總雜質值。其他批次中之總雜質範圍係0.02%-0.79%。在初始階段時，用最佳錠劑觀察到之總雜質係0.40%。在穩定性期間，在用不同比率之稀釋劑產生之錠劑中觀察到之總雜質介於0.21%-3.64%範圍內。
表 23. 研究不同水準之不同崩解劑 ( 預膠凝澱粉、交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉 ) 對核心錠劑調配物 4 中所用之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：以與表6下給出之製程相同之方式製備八批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物4)，但使用兩種水準1 mg及5 mg之不同崩解劑(在本文中分別稱為批次42-49)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
參數 硬度 (KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次(SMCC-98.7 mg) 3.9-4.5 35-40 sec 100 88.60 11.40 0.40 1.54 1.14
批次30 (MCC 101) 5.5-6.8 4 min 30 sec 100 91.40 8.60 0.02 0.21 0.19
批次31 (MCC 200) 2.6-3.5 25 sec 100 84.68 15.32 0.03 1.37 1.34
SMCC:MCC 比率
批次32 (75:25) 3.5-4.5 1 min 10 sec 100 97.48 2.52 0.03 0.71 0.68
批次33 (50:50) 4.0-4.6 1 min 20 sec 100 91.81 8.19 0.02 0.54 0.52
批次34 (25:75) 4.2-4.8 1 min 10 sec 100 92.78 7.22 0.01 0.5 0.49
磷酸鈣:SMCC 比率
批次35 (95:05) 3.9-5.1 40 sec 100 86.25 13.75 0.59 3.28 2.69
批次36 (90:10) 4.5-5.5 38-45 sec 100 88.09 11.91 1.82 3.64 1.82
批次37 (80:20) 4.5-5.5 38-50 sec 100 88.84 11.16 0.79 2.42 1.63
SMCC: 乳糖比率
批次38 (90:10) 2.5-3.5 20-25 sec 100 80.87 19.13 0.09 2.46 2.37
批次39 (75:25) 1.5-2.5 20 sec 100 84.11 15.89 0.07 1.29 1.22
批次40 (50:50) 1.2-2.2 30-40 100 76.09 23.91 0.08 2.06 1.98
批次41 (25:75) 1.5-2.5 40.00 100 61.11 38.89 0.13 3.55 3.42
結果及討論：研究批次(批次編號42-49)之錠劑穩定性之結果提供於下表24中： 表 24 ：
參數 硬度 (KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次(無崩解劑) 3.9-4.5 35-40 sec 100 88.60 11.40 0.40 1.54 1.14
批次42-PGS 1.0 mg 3.8-4.4 30 sec 100 88.89 11.11 0.08 0.50 0.42
批次43-PGS 5.0 mg 3.8-4.5 20-25 sec 100 87.62 12.38 0.07 0.54 0.47
批次44-交聚維酮1.0 mg 3.5-4.2 20-30 sec 100 83.30 16.70 0.08 1.69 1.61
批次45-交聚維酮5.0 mg 3.1-4.0 15-25 sec 100 81.05 18.95 0.43 2.12 1.69
批次46-SSG 1.0 mg 3.9-4.6 30-40 sec 100 91.34 8.66 0.09 0.49 0.40
批次47-SSG 5.0 mg 4.0-5.2 25-30 sec 100 95.40 4.60 0.03 0.42 0.39
批次48-CCS 1.0 mg 3.6-4.4 28-38sec 100 89.34 10.66 0.13 0.52 0.39
批次49-CCS 5.0 mg 3.5-4.5 20 sec 100 86.80 13.20 0.11 0.79 0.68
用不同水準之不同崩解劑製造之錠劑的崩解時間介於15 sec至40 sec範圍內且與不含崩解劑之最佳錠劑(SMCC自身用作崩解劑)之DT相似。對用不同濃度水準之不同崩解劑產生之所有他波司他錠劑觀察到的硬度範圍係3.1 KP至5.2 KP。因此，使用所選崩解劑及水準未觀察到對錠劑硬度之顯著效應準。在使用交聚維酮時觀察到分析之最高降低，且用剩餘崩解劑觀察到分析之最小降低。所有批次之初始階段時之總雜質係0.03%-0.43%。當在開放條件下在40℃/75%下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.42%至2.12%範圍內。最佳批次顯示總雜質值為1.54%。在使用交聚維酮之錠劑中觀察到最高最大總雜質。
表 25. 研究不同濃度之硬脂酸鎂作為潤滑劑對核心錠劑調配物 4 中所用之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：以與表6下給出之製程相同之方式製備2批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物4)，但使用不同水準(0.5 mg及3 mg)之硬脂酸鎂作為潤滑劑(在本文中分別稱為批次50及批次51)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
顆粒內部分 批次50(MgS：0.5 mg) 批次51(MgS：3 mg)
成分 技術等級 Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg)
1 矽化微晶纖維素 SMCC HD90 98.85 98.77
2 磷酸鈉單水合物(USP顆粒) USP顆粒 0.06 0.06
3 正磷酸 Emparta 0.025 0.025
4 純化水 N/A 足量 足量
5 甲磺酸他波司他    0.147 0.147
6 硬脂酸鎂 Ligamed MF-2V 0.5 3
核心錠劑之總重量(mg) 100.0 102.0
結果及討論：研究批次(批次編號50及51)之錠劑穩定性之結果提供於下表26中： 表 26.
參數 硬度(KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始 (%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次(MgS 1.5 mg) 3.9-4.5 35-40 sec 100 88.60 11.40 0.40 1.54 1.14
批次50-MgS 0.5 mg 2.8-3.5 30 sec 100 78.72 21.28 0.00 0.00 0.00
批次51-MgS 3.0 mg 4.5-5.2 40-45 sec 100 85.12 14.88 0.08 1.42 1.34
使用硬脂酸鎂(每錠劑0.5-3.0 mg)之崩解時間介於30 sec至45 sec範圍內且與他波司他之最佳錠劑之崩解時間範圍相似。亦發現硬度範圍與最佳錠劑相似。當在40℃/75% RH下開放暴露7天時，分析之降低係14.88%-21.28%。當在開放條件下在40℃/75%下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.00%至1.42%範圍內。在穩定性條件下，總雜質與最佳批次相似，即1.54%。
表 27 ：研究以不同水準使用之不同緩衝劑 ( 磷酸氫鉀及 HCl/ 檸檬酸 / 蘋果酸 / 酒石酸 ) 及不同濃度之磷酸鈉單水合物 /HCl 對如核心錠劑調配物 4 中所用之甲磺酸他波司他之穩定性之比較效應。
程序：為評價其他緩衝劑系統穩定錠劑中之他波司他之適宜性，鑑別出提供約2.5之pH之緩衝劑系統且進行初始滴定以找出所需之最小量。以與表6下給出之製程相同之方式製備十批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物4)，但使用不同水準之不同緩衝劑(在本文中分別稱為批次52-61)。緩衝劑磷酸二氫鉀及鹽酸以及無水檸檬酸係以每錠劑0.09 mg及0.18 mg進行研究。酒石酸係以0.10 mg及0.2 mg進行研究且緩衝劑蘋果酸係以0.12 mg及0.24 mg進行研究。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。 表 27.
顆粒內部分 批次52 批次53 批次54 批次55 批次56 批次57 批次58 批次59 批次60 批次61
成分 技術等級 Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg) Q/ 單位(mg)
1 矽化微晶纖維素 SMCC HD90 98.85 98.77 98.77 98.77 98.77 98.77 98.77 98.77 98.77 98.77
2 磷酸鈉單水合物 (USP顆粒) USP顆粒 0.12 0.18 0 0 0 0 0 0 0 0
3 正磷酸 Emparta 0.05 0.075 0 0 0 0 0 0 0 0
   磷酸二氫鉀 USP顆粒 0 0 0.09 0.18 0 0 0 0 0 0
   鹽酸 Emparta 0 0 qs qs 0 0 0 0 0 0
   檸檬酸 N/A 0 0 0 0 0.09 0.18 0 0 0 0
   蘋果酸 N/A 0 0 0 0 0 0 0.10 0.20 0 0
   酒石酸 N/A 0 0 0 0 0 0 0 0 0.08 0.16
4 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量 足量
5 甲磺酸他波司他 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147
6 硬脂酸鎂 Ligamed MF-2V 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
核心錠劑之總重量(mg) 100.0 102.0 100.0 100.0 100.0 100.5 100.0 100.0 100.0 100.0
結果及討論：研究批次(批次編號52-61)之錠劑穩定性之結果提供於下表28中： 表 28
參數 硬度(KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次 (磷酸鈉/磷酸0.06 mg) 3.9-4.5 35-40 sec 100 88.60 11.40 0.40 1.54 1.14
NaH2PO4 及HCl
批次52(0.12 mg) 3.6-4.5 30-35 sec 100 89.44 10.56 0.68 1.84 1.16
批次53 (0.18 mg) 3.9-4.8 35-42 sec 100 68.15 31.85 0.14 4.61 4.47
KH2PO4 及HCl
批次54 (0.09 mg) 3.2-4.2 15-25 sec 100 91.26 8.74 0.09 0.63 0.54
批次55 (0.18 mg) 3.5-4.5 30 sec 100 94.08 5.92 0.08 0.53 0.45
檸檬酸
批次56 (0.09 mg) 2.5-3.5 20 sec 100 93.28 6.72 0.22 1.80 1.58
批次57 (0.18 mg) 2.8-4.2 20-25 sec 100 75.52 24.48 0.21 1.69 1.48
蘋果酸
批次58 (0.12 mg) 2.8-3.6 15-25 sec 100 94.68 5.32 0.02 0.29 0.27
批次59 (0.24 mg) 3.6-4.2 20-30 sec 100 97.00 3.00 0.22 0.42 0.20
酒石酸
批次60 (0.10 mg) 3.9-4.5 20 sec 100 91.33 8.67 0.04 0.53 0.49
批次61 (0.20 mg) 3.6-4.2 25-30 sec 100 88.96 11.04 0.02 0.47 0.45
用所研究緩衝劑變量(磷酸二氫鈉/鹽酸、磷酸二氫鉀/鹽酸、檸檬酸、蘋果酸及酒石酸)觀察到之崩解時間範圍係15 sec至42 sec且與最佳錠劑之崩解時間範圍相似。緩衝劑組分對錠劑硬度無顯著效應。在40℃/75%-7天開放暴露條件下，用磷酸二氫鈉及鹽酸(每錠劑0.18 mg)以及檸檬酸(每錠劑0.18 mg)分別觀察到較高分析降低(31.85%及24.48%)。使用兩種水準之剩餘緩衝劑以及磷酸二氫鈉及鹽酸(每錠劑0.12 mg)及檸檬酸(每錠劑0.09 mg)顯示與最佳錠劑相當之穩定性。所有批次之初始階段時之總雜質係0.09%-0.68%。當在開放條件下在40℃/75%下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.29%至4.61%範圍內。最佳批次已顯示1.54%之總雜質值。在使用磷酸二氫鈉及鹽酸(每單位0.18)之錠劑中觀察到最高最大總雜質，即4.61%。
表29：研究以兩種水準之增長%使用之不同包衣材料對如核心錠劑調配物4中所用之甲磺酸他波司他之穩定性之比較效應。
程序：以與表6下給出之製程相同之方式製備八批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物4)，但使用不同水準(2%及4%增長)之包衣材料(在本文中分別稱為批次62-67)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。 表 29
顆粒內部分 批次62 批次63 批次64 批次65 批次66 批次67
成分 技術等級 Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg) Q/ 單位 (mg)
1 矽化微晶纖維素 SMCC HD90 98.85 98.85 98.85 98.77 98.85 98.85
2 磷酸鈉單水合物 (USP顆粒) USP顆粒 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
3 正磷酸 Emparta 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025
4 純化水 N/A 足量 足量 足量 足量 足量 足量
5 甲磺酸他波司他 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147
6 硬脂酸鎂 Ligamed MF-2V 1 1 1 1 1 1
核心錠劑之總重量 (mg) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
7 Opadry QX (Kollicoat IR) 321A180025 WHITE 2 4 0 0 0 0
羥乙基纖維素 NATROSOL 250L PHARM 0 0 2 4 0 0
基於PVA (Opadry II) 85F18422 WHITE 0 0 0 0 2 0
純化水    足量 足量 足量 足量 足量 足量
包衣錠劑總重量 (mg)    102.0 104.0 102.0 104.0 102.0 104.0
結果及討論：研究批次(批次編號62-67)之錠劑穩定性之結果提供於下表30中： 表 30
參數 硬度(KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析 ( 初始-OE) RS 初始 (%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
Opadry AMB-II ( 最佳)
4% 5.2-6.2 1 min 10秒 100 84.80 15.20 0.03 1.37 1.34
Opadry QX
批次62 (2%) 4.9-5.5 50秒 100 83.33 16.67 0.22 1.30 1.08
批次63 (4%) 5.2-6.2 1 min至1 min 20秒 100 82.24 17.76 0.17 1.39 1.22
HEC
批次64 (2%) 6.2-7.0 1 min 10 sec至1 min 30 sec 100 83.28 16.72 0.10 1.52 1.42
批次65 (4%) 7.5-8.4 4 min 10 sec至5 min 10 sec 100 81.31 18.69 0.22 1.27 1.05
Opadry-II
批次66 (2%) 4.9-5.6 50 sec至1 min 100 82.62 17.38 0.08 1.23 1.15
批次67 (4%) 5.5-6.5 1 min 10 sec至1 min 30秒 100 86.46 13.54 0.03 0.96 0.93
用不同包衣增重百分比水準之不同包衣材料包衣之錠劑以及Opadry QX、Opadry-II及Opadry藍包衣錠劑的崩解時間介於50 sec至5.10 min.範圍內。對不同包衣錠劑觀察到之DT與最佳錠劑(Opadry AMB-II包衣錠劑)之DT相似。在HEC包衣錠劑中觀察到較高DT，即5.10 min。對用不同水準之不同包衣材料包衣之他波司他之所有最佳組成錠劑觀察到之硬度範圍係4.9 KP至8.4 KP。因此，使用所選包衣材料及水準未觀察到對錠劑硬度之顯著效應。在40℃/75%-7天開放暴露條件下，所有批次之分析降低與最佳批次錠劑(Opadry-AMB-II，4%包衣增重)之分析降低相似。所有批次之初始階段時之總雜質係0.03%-0.22%。當在開放條件下在40℃/75%下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.96%至1.52%範圍內。最佳批次顯示總雜質值為1.54%。初始及穩定性數據與最佳批次數據相似。
表 31. 研究不同稀釋劑比率 ( 乳糖單水合物 : 微晶纖維素 ) 對錠劑調配物 2 中所用之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：藉由乾式造粒製程使用20:80、40:60、60:40及80:20之不同比率之稀釋劑乳糖:微晶纖維素製備4批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物2) (在本文中分別稱為批次68-71)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
成分 批次 68 乳糖 :MCC (80:20) Qty/ 單位 (mg) 批次 69 乳糖 :MCC (60:40) Qty/ 單位 (mg) 批次 70 乳糖 :MCC (40:60) Qty/ 單位 (mg) 批次 71 乳糖 :MCC (10:90) Qty/ 單位 (mg)
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.147 0.147 0.147 0.147
正磷酸 0.025 0.025 0 0
磷酸二氫鈉單水合物 0.06 0.1 0.1 0.1
MCC 79.06 59.29 39.53 19.76
乳糖 19.76 39.53 59.29 79.06
硬脂酸鎂 1 1 1 1
總計 100.1 mg 100.1 mg 100.1 mg 100.1 mg
結果及討論：研究批次(批次編號68-71)之錠劑穩定性之結果提供於下表32中： 表 32
參數 硬度 (KP) DT 正規化分析 - 初始 (%) 正規化分析 -OE (%) Diff. 分析 ( 初始 -OE) RS 初始 (%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始 )
最佳批次 (SMCC 98.2 mg) 3.5-4.5 30-40 sec 100 90.04 9.96 0.53 0.74 0.21
批次68 2.0-3.0 15-20 sec 100 71.34 28.66 0.20 1.53 1.33
批次69 2.0-3.2 30-40 sec 100 69.17 30.83 0.21 2.25 2.04
批次70 3.6-4.2 1 min-1 min 10 sec 100 72.04 27.96 0.22 1.47 1.25
批次71 4.5-5.3 35 sec-45 sec 100 72.24 27.96 0.17 1.92 1.75
對乳糖:MCC比率觀察到崩解時間介於15 sec至1 min.10 sec範圍內且與最佳批次相似。所有研究變量錠劑皆係以2.0 KP至5.3 KP壓縮，與最佳批次相似。在開放暴露7天後，分析值降低至69.17%-72.04%。觀察到27.96%至30.83%之分析值之總降低%，而最佳批次錠劑具有約9.96%之分析降低。與最佳批次相比，在乳糖:MCC比率批次中觀察到相當高之降低。
在所有批次中，初始階段時之總雜質係0.17%至0.22%。在40℃/75% RH-7天開放暴露條件下，總雜質介於1.47%至2.25%範圍內，而在40℃/75% RH下開放暴露後，最佳批次總雜質值係0.74%。與僅具有SMCC之最佳批次相比，在乳糖:MCC組合中觀察到增加的雜質趨勢。
表33. 研究不同水準之不同崩解劑(預膠凝澱粉、交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉)對調配物2中所用之他波司他錠劑之穩定性之比較效應。 表 33
成分 批次 72 (PGS-1 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 73 (PGS-5 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 74 ( 交聚維酮 1 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 75 ( 交聚維酮 5 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 76 (SSG-1 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 77 (SSG-5 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 78 (CCS 1 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 79 (CCS 5 mg) Qty/ 單位 (mg)
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147
正磷酸 0 0 0 0.1 0 0.1 0 0.1
磷酸二氫鈉單水合物 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2
矽化微晶纖維素 98.82 98.6 98.82 98.6 98.82 98.6 98.82 98.6
預膠凝澱粉 1 5 0 0 0 0 0 0
交聚維酮 0 0 1 5 0 0 0 0
羥乙酸澱粉鈉 0 0 0 0 1 5 0 0
交聯羧甲纖維素鈉 0 0 0 0 0 0 1 5
硬脂酸鎂 1 1 1 1 1 1 1 1
總計(mg) 101.1 105.0 101.1 105.0 101.1 105.0 101.1 105.0
程序：藉由乾式造粒製程使用各自為每錠劑1 mg及5 mg之量之不同崩解劑量來製備8批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物2) (在本文中分別稱為批次72-79)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。 結果及討論：研究批次(批次編號72-79)之錠劑穩定性之結果提供於下表34中： 表 34
參數 硬度 (KP) DT 正規化分析 - 初始 (%) 正規化分析 -OE (%) Diff. 分析 ( 初始 -OE) RS 初始 (%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始 )
最佳批次 (無崩解劑) 3.5-4.5 30-40 sec 100 90.04 9.96 0.53 0.74 0.21
批次72 3.8-4.6 20-35 sec 100 81.47 18.53 0.27 1.26 0.99
批次73 4.0-5.2 15-20 sec 100 82.20 17.80 0.26 1.0 0.74
批次74 4.8-5.2 40 sec 100 83.61 16.39 0.31 1.13 0.82
批次75 5.5-6.5 15-20 sec 100 81.13 18.87 0.78 1.43 0.65
批次76 4.5-5.3 20-35 sec 100 81.48 18.52 0.33 0.88 0.55
批次77 4.0-4.5 10-15 sec 100 74.87 25.13 0.51 0.78 0.27
批次78 4.5-5.3 20-30 sec 100 83.92 16.08 0.22 0.86 0.64
批次79 4.0-4.5 10-15 sec 100 79.37 20.63 0.22 0.94 0.72
用不同水準之不同崩解劑製造之錠劑的崩解時間介於10 sec至40 sec範圍內且與不含崩解劑之最佳錠劑(SMCC自身用作崩解劑)之DT相似。將所有摻合物壓縮以產生硬度範圍為3.8 KP至6.5 KP之錠劑。用不同比率之稀釋劑製造之所有錠劑之分析降低值介於74.87%至83.92%範圍內。研究錠劑之分析之降低%介於16.08%至25.13%範圍內，而最佳錠劑之降低%係9.9%。初始階段時之總雜質介於0.22%-1.43%範圍內，且在40℃/75% RH下之7天開放暴露條件下，範圍係0.78%至1.43%，而在40℃/75% RH下於開放條件暴露7天後，最佳批次總雜質值係0.74%。在每單位批次含有5 mg SSG之批次之分析期間，由於藥物他波司他及SSG相互作用，觀察到峰分離。
表 35. 藉由使用錠劑調配物 2 中所用之不同濃度之硬脂酸鎂潤滑劑 (0.5 mg 及 1.5 mg) 研究對甲磺酸他波司他錠劑之穩定性之比較效應。
程序：藉由乾式造粒製程使用不同量之硬脂酸鎂每錠劑0.5 mg及1.5 mg來製備2批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物2) (在本文中分別稱為批次80-81)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。
成分 批次80 (MgS-0.5 mg) Qty/ 單位(mg) 批次81 (MgS-1.5 mg) Qty/ 單位(mg)
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.147 0.147
正磷酸 0.03 0
磷酸二氫鈉單水合物 0.06 0.1
矽化微晶纖維素 98.82 98.8
硬脂酸鎂 0.50 1.5
總計 99.5 mg 100.5 mg
結果及討論：研究批次(批次編號80及81)之錠劑穩定性之結果提供於下表36中： 表 36
參數 硬度(KP) DT 正規化分析- 初始(%) 正規化分析-OE (%) Diff. 分析( 初始-OE) RS 初始(%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始)
最佳批次 (MgS 1 mg) 3.5-4.5 30-40 sec 100 90.04 9.96 0.53 0.74 0.21
批次80 4.5-5.5 30 sec 100 73.49 26.51 0.24 2.89 2.65
批次81 5.2-6.5 38-50 sec 100 84.91 15.09 0.49 0.73 0.24
使用硬脂酸鎂(每錠劑0.5-1.5 mg)之崩解時間介於30 sec至50 sec範圍內且與他波司他之最佳錠劑之崩解時間範圍相似。硬度範圍與最佳錠劑相似(4.5 KP至6.5 KP)。當在40℃/75% RH下開放暴露7天時，觀察到15.0%至26.5%之分析降低。當在開放條件下在40℃/75% RH下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.73%至2.89%範圍內。
表37. 研究以不同水準使用之不同緩衝劑(磷酸氫鉀及HCl/磷酸鈉單水合物/HCl/檸檬酸/蘋果酸/酒石酸)對如錠劑調配物2中所用之甲磺酸他波司他之穩定性之比較效應。
程序：藉由乾式造粒製程使用不同緩衝劑來製備五批0.1 mg甲磺酸他波司他錠劑(參見調配物2) (在本文中分別稱為批次82-86)。藉由將該等錠劑在開放條件下在40℃/75% RH下暴露7天來評價錠劑穩定性。 表 37
成分 批次 82 ( 磷酸鈉單水合物 /HCl ： 0.12 mg/0.05 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 83 (KH2PO4 及 HCl-0.09 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 84 ( 檸檬酸 -0.1 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 85 ( 蘋果酸 -0.1 mg) Qty/ 單位 (mg) 批次 86 ( 酒石酸 -0.1 mg) Qty/ 單位 (mg)
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.147 0.147 0.147 0.147 0.147
正磷酸 0.05 0 0 0 0
磷酸二氫鈉單水合物 0.12 0 0 0 0
磷酸二氫鉀及HCl 0 0.09 0 0 0
檸檬酸 0 0 0.1 0 0
蘋果酸 0 0 0 0.1 0
酒石酸 0 0 0 0 0.1
矽化微晶纖維素 98.82 98.82 98.82 98.82 98.82
硬脂酸鎂 1 1 1 1 1
總計 100.1 mg 100.1 mg 100.1 mg 100.1 mg 100.1 mg
結果及討論：研究批次(批次編號82-86)之錠劑穩定性之結果提供於下表38中。 表 38
參數 硬度 (KP) DT 正規化分析 - 初始 (%) 正規化分析 -OE (%) Diff. 分析 ( 初始 -OE) RS 初始 (%) RS OE (%) Diff. RS (OE- 初始 )
最佳批次 (磷酸鈉/磷酸0.06 mg/0.025 mg 3.5-4.5 30-40 sec 100 90.04 9.96 0.53 0.74 0.21
批次82 3.5-4.3 15-25 100 76.77 23.23 0.49 1.93 1.44
批次83 4.1-5.0 30 sec 100 82.20 17.80 0.42 2.29 1.87
批次84 4.0-5.0 25-30 sec 100 84.12 15.88 0.11 0.94 0.83
批次85 4.2-5.2 20-25 sec 100 83.52 16.48 0.09 1.12 1.03
批次86 4.5-5.5 20-30 sec 100 80.56 19.44 0.10 1.07 0.97
用所研究緩衝劑變量(磷酸二氫鈉及鹽酸、磷酸二氫鉀及鹽酸鹽、檸檬酸、蘋果酸及酒石酸)觀察到之崩解時間係15秒至30秒，與最佳錠劑之崩解時間相似。緩衝劑組分對錠劑硬度無顯著效應。在40℃/75% RH-7天開放暴露條件下，使用磷酸二氫鈉及鹽酸觀察到較高分析降低。其他緩衝劑顯示與用最佳組合物製造之錠劑相當之穩定性。所有批次之初始階段時之總雜質係0.09%-0.49%。當在開放條件下在40℃/75% RH下儲存7天時，總雜質水準有所增加，且該等值介於0.94%至2.29%範圍內。在開放暴露後，最佳批次顯示0.74%之總雜質值。在使用磷酸二氫鉀及鹽酸之錠劑中觀察到最高最大總雜質，即2.29%。
表 39. 評價在 40℃/75% RH 下開放暴露 7 天及 15 天後甲磺酸他波司他本身之穩定性。
程序：將甲磺酸他波司他(100 mg)吸收於20 mL瓶中。用鋁箔覆蓋瓶且用細針扎出小孔。然後將瓶裝載至穩定性上以評估初始階段時及在40℃/75% RH條件下直接開放暴露7天及15天後之物理及化學特徵。
結果：甲磺酸他波司他分子量係310.18 g/莫耳且他波司他分子量係214.07 g/莫耳。每100 mg甲磺酸他波司他含有69.01 mg他波司他且結果如下：
描述 ( 初始 ) 描述 (40℃/75% RH-7 天 ) 描述 (40°C/75% RH-15 天 ) 初始時之分析 在 40℃/75% RH-7 天時之分析 在 40℃/75% RH-15 天時之分析 RS 方法 -A ( 最大值未知 ) RS 方法 -C ( 最大值未知 )
初始 在 40℃/75% RH-7 天時之穩定性 在 40°C/75% RH-15 天時之穩定性 初始 在 40°C/75% RH-7 天時之穩定性 在 40°C/75% RH-15 天時之穩定性
白色至灰白色固體 白色至灰白色固體 白色至灰白色固體 99.4 99.6 100.0 0.07 0.07 0.08 ND ND ND
ND：未偵測到。
在40℃/75% RH下在開放條件下在07天及15天內未觀察到分析及雜質水準之顯著變化。 實例 2 ：
下文係表40中之先前技術調配物(在本文中稱為調配物A)，其係根據WO2008066729 (Point Therapeutics)及WO2017011831 (BioXcel之表3)中所揭示之賦形劑製備。 表 40
成分 組合物(% w/w)
他波司他(甲磺酸他波司他) 0.145
乳糖單水合物 85.315
微晶纖維素 9.480
磷酸 足量
磷酸鈉 0.060
交聚維酮 2.500
預膠凝澱粉 1.000
硬脂酸 1.500
製程：將磷酸鈉及正磷酸溶解於純化水中以形成澄清緩衝溶液。添加他波司他以溶解於緩衝溶液中。將微晶纖維素及乳糖單水合物混合並使用此藥物溶液造粒。將顆粒乾燥並經由適宜篩研磨/篩選。將乾燥顆粒與澱粉及交聚維酮摻和。用硬脂酸潤滑所獲得之摻合物並將潤滑之摻合物壓縮以獲得適宜大小之錠劑。
另外，比較本揭示案之調配物與調配物A之分析值及雜質概況且於表41中製成表格。 表 41 ：在不同時間點製造之不同批次之他波司他錠劑調配物之初始分析值及雜質數據。
調配物 批號 製造日期 錠劑強度 T=0 時之分析 % T=0 時之 RRT 1.RRT 1.06 T=0 時之 RRT 1.RRT 1.16
調配物A (Engg批次) 2018年4月 0.2 mg 94.6 0.51 2.50
批號CBPHG 2018年7月 0.2 mg 92.2 0.46 2.77
批號CCTWN 2019年3月 0.05 mg 96.2 ND 1.28
批號CGSMC 2021年1月 0.1 mg 95.6 0.13 1.81
調配物3 (200 mcg) NEU070-A-019B1 Oct2020 0.2 mg 101.3 ND 0.056
調配物4 (200 mcg) NEU070-A-020B1 2020年12月 0.2 mg 102.5 ND 0.03
調配物4 (50 mcg) NEU070-B-020B1 2020年12月 0.05 mg 101.1 ND ND
上表41中之數據顯示，錠劑調配物(調配物A)在製造後(t=0)具有低分析值且在RRT 1.06及1.16下形成高濃度(＞1%)之兩種雜質。另一方面，根據本揭示案製備之調配物3及調配物4具有適當分析值且在RRT 1.06及1.16下未形成可偵測到之雜質。
實例3：含/不含緩衝劑之調配物2之降解研究。
為理解調配物中之API (甲磺酸他波司他)之降解性質，在諸如以下之條件下實施產品暴露研究：在60℃±2℃下在開放及封閉條件下在HDPE瓶中暴露1週，及在40℃±2℃/75%±5% RH下在開放條件下暴露15天。 表 42 ： ( 含或不含緩衝劑 ) 之調配物 2 之穩定性研究 ：
調配物 分析(%)
初始 60℃±2℃ ，在開放條件下 60℃±2℃ ，在封閉條件下 40℃±2℃/75%±5% RH ，在開放條件下
實例2 (含有緩衝劑) 98.5 94.4 93.2 72.5
實例2 (不含緩衝劑) 98.1 95.0 91.0 47.0
結果：觀察到，發現兩種調配物在60℃±2℃下在開放及封閉條件下顯示相似之穩定性，此指示緩衝劑之存在對於調配物中藥物產品之熱解穩定性不具額外優點。然而，觀察到，不含緩衝劑之調配物在40℃±2℃/75%±5% RH下在開放條件下暴露15天時，與含有額外酸性緩衝劑之調配物(初始他波司他之72.5%)相比降解更多(初始他波司他之47.0%)，此指示調配物中存在緩衝劑在高溫及高濕度之組合存在下提供額外穩定性。
實例 4. 在不同儲存條件下，調配物 1 至 4 與先前技術調配物 A 之比較穩定性數據，如下表 43 及表 44 中所顯示。
以習用方式實施調配物1至4及調配物A之穩定性研究，且研究外觀之變化(藉由視覺檢查)、他波司他含量之變化(藉由化學分析研究)，並量測其降解產物及相關物質數據、環狀含量，例如在室溫25℃及60%相對濕度下儲存及在40℃及75%相對濕度下儲存所定義時間段後。穩定性測試之結果匯總於下表中。
結果：發現所製備錠劑(調配物1至4)之所有物理-化學參數皆係可接受的。發現環狀形式在可接受範圍內。發現產物在25℃/60% RH及40℃/75% RH下穩定6個月。在兩種包裝(正常HDPE及Multiblock HDPE瓶)中，所有估計之CQA皆在可接受之范圍內。 表 43 ：在 25℃/60% RH 之儲存條件下調配物 1 至 4 與調配物 A ( 先前技術調配物 ) 之穩定性研究之比較
屬性分析(%) 調配物 初始 3M 6M
調配物A 92.2 90.2 88.5
調配物1 101.3 98.8 98.8
調配物2 102.5 99.4 99.1
調配物3 HDPE 100.6 99.0 98.5
Multiblock 100.6 99.3 98.7
調配物4 HDPE 101.1 99.4 99.0
Multiblock 101.1 99.3 99.1
相關物質/總雜質(%) 調配物A 總計 4.74 4.48 6.2
RRT 1.06 0.46 0.43 0.95
RRT 1.16 2.77 2.47 2.88
調配物1 HDPE 0.08 0.89 0.63
Multiblock 0.08 0.80 0.63
調配物2 HDPE 0.08 0.72 0.51
Multiblock 0.08 0.77 0.46
調配物3 HDPE 0.08 0.66 0.68
Multiblock 0.07 0.66 0.58
調配物4 HDPE 0.15 0.39 0.17
Multiblock 0.15 0.42 0.40
環狀形式含量(%) 調配物A 23.8 29.3 30.3
調配物1 HDPE 22.7 NA 20.2
Multiblock 22.7 13.6 20.2
調配物2 HDPE 12.2 19.8 19
Multiblock NA 14.3 17.4
調配物3 HDPE 22 11.8 24.6
Multiblock 22 12.5 25.3
調配物4 HDPE 15.1 12.1 13.9
Multiblock 15.1 11.6 15.0
表 44 ：在 40℃/75% RH 之儲存條件下，調配物 1 至 4 與調配物 A ( 先前技術調配物 ) 之穩定性研究之比較
屬性 分析(%) 調配物 初始 3M 6M
調配物A 95.6 未獲得 未獲得
調配物1 HDPE 101.3 NA 98.4
Multiblock HDPE 101.3 NA 98.2
調配物2 HDPE 102.5 98.7 97.7
Multiblock HDPE 102.5 98.6 98.6
調配物3 HDPE 100.6 98.3 98.3
Multiblock HDPE 100.6 98.2 98.1
調配物4 HDPE 101.1 99.2 97.5
Multiblock HDPE 101.1 99.1 98.4
相關物質/雜質數據 調配物A 總計 2.49 未報告 未報告
RRT 1.06 0.13
RRT 1.16 1.81
調配物1 HDPE 0.08 0.83 0.65
Multiblock HDPE 0.08 0.89 0.67
調配物2 HDPE 0.08 0.68 0.47
Multiblock HDPE 0.08 0.77 0.42
調配物3 HDPE 0.08 0.90 0.69
Multiblock HDPE 0.08 0.82 0.70
調配物4 HDPE 0.15 0.43 0.22
Multiblock HDPE 0.15 0.55 0.41
環狀形式含量(%) 調配物A 23.0 未報告 未報告
調配物1 HDPE 22.7 20.5 21.2
Multiblock HDPE 22.7 14.8 22.1
調配物2 HDPE 12.2 13.7 20.0
   Multiblock HDPE 12.2 14.8 18.0
調配物3 HDPE 22.0 12.1 25.4
Multiblock HDPE 22.0 12.7 26.0
調配物4 HDPE 15.1 12.7 14.2
Multiblock HDPE 17.6 12.0 15.8
儘管本揭示案已具體闡述二氧化碳之分離及回收，但應瞭解，本揭示案可容易地用於分離其他氣體。
應理解，儘管本文可參考先前技術用途及出版物，但該等參考並不構成承認該等參考中之任一者在任何國家皆形成此項技術中之共同一般知識之一部分。
在不背離基本發明概念之情況下，除已闡述之彼等變化及修改外，熟習相關技術者將明瞭多種變化及修改。所有該等變化及修改皆應視為在本揭示案之范圍內，本揭示案之性質應由前述描述確定。
圖1圖解說明闡述實例1之調配物1之製造製程之例示性流程圖。 圖2圖解說明闡述實例1之調配物1 (不含矽化微晶纖維素)之製造製程之例示性流程圖。 圖3圖解說明闡述實例1之調配物2之製造製程之例示性流程圖。 圖4圖解說明闡述實例1之調配物2 (不含緩衝劑)之製造製程之例示性流程圖。 圖5圖解說明闡述實例1之調配物3之製造製程之例示性流程圖。 圖6圖解說明闡述實例1之調配物4之製造製程之例示性流程圖。

Claims (38)

  1. 一種適於口服投與之調配物，其包含： (i)      他波司他(talabostat)或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)     矽化微晶纖維素； (iii)    磷酸二氫鈉單水合物； (iv)    磷酸，及 (v)     硬脂酸鎂。
  2. 如請求項1之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存約6個月後，該調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
  3. 一種用於口服投與之調配物，其包含： (i)      顆粒內部分及 (ii)     顆粒外部分； 其中該顆粒內部分包含： (a)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (b)     約0.005%至約2.0% w/w量之磷酸；及 (c)     約85%至約99% w/w量之矽化微晶纖維素；且 其中該顆粒外部分包含： (a)     約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b)     約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
  4. 如請求項1之調配物，其中在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，該調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
  5. 如請求項1之調配物，其中在儲存約6個月時，該調配物保留該初始量之約99.5%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於0.5%。
  6. 如請求項1之調配物，其中該調配物在約1.06及約1.16之相對滯留時間(RRT)下含有不可偵測量之雜質。
  7. 如請求項1之調配物，其進一步包含 (i)      微晶纖維素； (ii)     硬脂酸； (iii)    乳糖單水合物，及 (iv)    預膠凝澱粉。
  8. 如請求項7之調配物，其包含： (i)      約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素； (ii)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物； (iii)    約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物； (iv)    約25%至約95% w/w量之微晶纖維素； (v)     約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (vi)    約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸； (vii)   約0.005%至約2.0% w/w量之磷酸；及 (viii)  約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
  9. 如請求項1之調配物，其進一步包含 (i)      約2%至約95% w/w量之矽化微晶纖維素， (ii)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物， (iii)    約0.05%至約2% w/w量之硬脂酸， (iv)    約0.005%至約2.0% w/w量之磷酸及 (v)     約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
  10. 一種適於口服投與之調配物，其包含： (i)      顆粒內部分；及 (ii)     顆粒外部分， 其中該顆粒內部分包含： (a)     約0.1%至約0.2% w/w量之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽； (b)     約0.01%至約2% w/w量之磷酸二氫鈉單水合物；及 (c)     約0.005%至約2.0% w/w量之磷酸；且 其中該顆粒外部分包含： (a)     約25%至約95% w/w量之乳糖單水合物， (b)     約5%至約95% w/w量之微晶纖維素； (c)     約2%至約95%量之矽化微晶纖維素； (d)     約0.05%至約10% w/w量之預膠凝澱粉； (e)     約0.02%至約2% w/w量之硬脂酸；及 (f)     約0.01%至約5% w/w量之硬脂酸鎂。
  11. 如請求項10之調配物，其中，在室溫下在約60%相對濕度下在容器中儲存6個月後，該調配物保留初始量之至少約95%之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽，且雜質之總量小於1%。
  12. 一種製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物的方法，該方法包括： (i)      將矽化微晶纖維素過篩並分成4份， (ii)     將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽、第1份矽化微晶纖維素、正磷酸及磷酸鈉緩衝液在塑膠袋中幾何混合10分鐘； (iii)    將步驟(ii)摻合物及第二份矽化微晶纖維素在該塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (iv)    將步驟(iii)摻合物及第三份矽化微晶纖維素在該塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (v)     將步驟(iv)摻合物及第四份矽化微晶纖維素在該塑膠袋中手動混合15分鐘，然後過篩； (vi)    預潤滑該步驟(v)摻合物； (vii)   研磨；及 (viii)  潤滑該摻合物。
  13. 如請求項10之調配物，其中該他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係甲磺酸他波司他。
  14. 如請求項10之調配物，其中在室溫及約60%相對濕度下在容器中12個月後，該調配物保留初始量之至少約98%之他波司他或醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項10之調配物，其中該他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約50微克至約400微克之量存在。
  16. 如請求項10之調配物，其中該他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約100微克、約200微克或約300微克之量存在於錠劑中。
  17. 如請求項10之調配物，其中該他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約100微克之量存在於錠劑中。
  18. 如請求項10之調配物，其中該他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約200微克之量存在於錠劑中。
  19. 如請求項10之調配物，其中該他波司他或其醫藥學上可接受之鹽係以約300微克之量存在於錠劑中。
  20. 如請求項10之調配物，其中該調配物不含交聚維酮(crospovidone)。
  21. 如請求項10之調配物，其進一步包含佔組合物總重量約2%至約8% w/w之量之防潮包衣。
  22. 如請求項10之調配物，其中該調配物在水存在下在小於5分鐘內崩解。
  23. 如請求項10之調配物，其中該調配物之pH係約1至5。
  24. 如請求項1之調配物，其中該調配物係藉由濕式造粒方法形成且其中他波司他係以顆粒外方式添加。
  25. 如請求項1之調配物，其中該調配物係藉由乾式造粒方法形成。
  26. 如請求項1之調配物，其進一步包含一或多種額外活性劑。
  27. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包括向該個體經口投與如請求項10之他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物。
  28. 如請求項27之方法，其進一步包括向該個體投與包含第二活性劑之調配物。
  29. 一種製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之方法，該方法包括： (i)      藉由將正磷酸及磷酸鈉溶解於純化水中來製備澄清緩衝溶液； (ii)     將矽化微晶纖維素添加至該緩衝溶液中； (iii)    對該溶液造粒以提供顆粒，且然後乾燥該等顆粒； (iv)    與他波司他或其醫藥學上可接受之鹽摻和；及 (v)     視情況地用硬脂酸鎂潤滑該摻合物。
  30. 一種製備他波司他或其醫藥學上可接受之鹽之調配物之方法，該方法包括： (i)      將矽化微晶纖維素過篩並分成一或多份； (ii)     將他波司他或其醫藥學上可接受之鹽與第一份矽化微晶纖維素及正磷酸以及磷酸鈉緩衝液在塑膠袋中混合約10分鐘； (iii)    將該步驟(ii)摻合物及第二份矽化微晶纖維素在該塑膠袋中混合約15分鐘，然後過篩； (iv)    將該步驟(iii)摻合物及第三份矽化微晶纖維素在該塑膠袋中混合15分鐘，然後過篩； (v)     將該步驟(iv)摻合物及第四份矽化微晶纖維素在該塑膠袋中混合15分鐘，然後過篩； (vi)    預潤滑該步驟(v)摻合物； (vii)   藉由通過篩網研磨該摻合物；及潤滑該摻合物。
  31. 如請求項29之方法，其係在低於約60%之相對濕度下實施。
  32. 如請求項29之方法，其中他波司他或其醫藥學上可接受之鹽不與水性媒劑直接接觸。
  33. 如請求項29之方法，其中矽化微晶纖維素係以約2%至約95% w/w之量存在。
  34. 如請求項29之方法，其中磷酸係以約0.005%至約0.1% w/w之量存在。
  35. 如請求項29之方法，其中磷酸二氫鈉單水合物係以約0.01%至約2% w/w之量存在。
  36. 如請求項29之方法，其中硬脂酸鎂係以約0.01%至約5% w/w之量存在。
  37. 如請求項29之方法，其中步驟(i)之該緩衝溶液具有約2至3之pH。
  38. 如請求項1之調配物，其中該調配物係錠劑。
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