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TW202333717A - 用於皮膚治療的組合物、調配物及方法 - Google Patents

用於皮膚治療的組合物、調配物及方法 Download PDF

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TW202333717A
TW202333717A TW112100542A TW112100542A TW202333717A TW 202333717 A TW202333717 A TW 202333717A TW 112100542 A TW112100542 A TW 112100542A TW 112100542 A TW112100542 A TW 112100542A TW 202333717 A TW202333717 A TW 202333717A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
haloalkyl
salt
compound
Prior art date
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TW112100542A
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English (en)
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阿維納什 波柏納
孔昱 張
愛文 趙
康納 威爾遜 科利
伊莉莎白 李
維多利亞 心薇 符
葛洛莉亞 盧
Original Assignee
美商蕾瑞拉股份有限公司
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Abstract

本文提供用於皮膚治療之組合物及調配物。本文亦提供皮膚治療之方法，例如預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法。該等方法可預防或減少皺紋或細紋，增加皮膚緊緻度，或潤濕皮膚。

Description

用於皮膚治療的組合物、調配物及方法
皮膚病狀、病症或疾病(不論皮膚病狀、病症或疾病是否已診斷)係常見問題，其(例如)係天然的或因長期使用某些化學品(例如商業產品或治療藥)而以化學方式促進。
本發明提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病(不論是否皮膚病狀、病症或疾病已診斷)之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物之結構之化合物的組合物。化合物或其鹽可選自 表 1-8中所陳述者或其任何子組。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(V)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  Y 1係O、S或NR 1，其中R 1係H、烷基或鹵烷基；  R 2係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基及芳烷基；且  R 3係選自H、烷基、鹵烷基、-(CH 2) m1-OR a1、-(CH 2) m2-O-(CH 2) m3-OR a2、-(CH 2) m4-NR b1R b2、(CH 2) m5-C(O)OR c，其中：  R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基；且  m1、m2、m3、m4及m5各自獨立地選自1、2、3及4。
在一些實施例中，Y 1係O或S。在一些實施例中，Y 1係O。在一些實施例中，R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1-C 6烷基，例如C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1烷基或C 2烷基。在一些實施例中，m1、m2、m3及m4各自獨立地係2或3。在一些實施例中，m5為1。在一些實施例中，R 2係H。
在一些實施例中，式(V)化合物或其鹽係選自： , 及其任一者之鹽。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(IV)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  R 1係選自烷基或雜環烷基，其中R 1之烷基或雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自雜環烷基、-C(O)NR x1R x2、烷氧基、-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1、-C(O)OR y2及-OR z之取代基取代；其中：  R x1、R x2、R y1、R y2及R z各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基；  R A係H或烷基；  X係-O-、-S-或-NR B-；R B係H、烷基或鹵烷基；  R 2及R 3各自獨立地選自H、直鏈C 1-C 6烷基、具支鏈C 1-C 6烷基；或替代地，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成C 4-C 6環烷基或芳基，其中環烷基或芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代；且  其中虛線指示存在單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，R 2及R 3各自獨立地選自C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之C 4-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之環己基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之C 5-8芳基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，R A係H。
在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-NR B-，視情況其中R B係H。
在一些實施例中，R 1係選自：-(CH 2) aC(O)OH、-(CH 2) aOCH 3、-(CH 2) aCH(OH)CH 3、 及 其中：a為0、1、2或3。
在一些實施例中，R 1係選自：-CH 2C(O)OH、-(CH 2) 2OCH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、 及 。
在一些實施例中，R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R y1係H。
在一些實施例中，R y2係H。
在一些實施例中，R Z係H。
在一些實施例中，式(IV)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(VII)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  A係選自O、NH、S；  R 1係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環；  R 2係選自6至10員雜環，其中6至10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基、-OR 11、-SR 11、-NO 2、=O、=NH、-CN、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-NR 11S(O) 2R 11、-C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)R 11、-N(R 11)C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)OR 11、-S(O) 2(R 11)、-S(O) 2N(R 11) 2、C 1-10烷基、C 3-C 12碳環及5至12員雜環；  n係選自1、2、3、4、5及6；  每一R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-12碳環，其中之每一者視情況經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代。
在一些實施例中，A係O。
在一些實施例中，R 1係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1係C 1烷基。
在一些實施例中，n係選自1及3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為3。
在一些實施例中，R 2之6至10員雜環係選自吡喃、吡啶、六氫吡啶、咪唑、噻唑、二噁烷、嗎啉、嘧啶、苯并咪唑、六氫吡嗪、噻二嗪、氧雜環庚烷、硫呯、氮雜環辛四烯、吲哚、異吲哚、吲嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑及二苯并呋喃(dibesofuran)。
在一些實施例中，R 2係選自苯并咪唑及六氫吡嗪。在一些實施例中，R 2係 。在一些實施例中，R 2係六氫吡嗪。在一些實施例中，六氫吡嗪視情況經一或多個獨立地選自=O及-C(O)R 11之取代基取代。在一些實施例中，R 11係經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，C 1-6烷基係C 1烷基或C 2烷基。在一些實施例中，3至6員雜環係 。
在一些實施例中，每一R 2係選自： 及 。
在一些實施例中，式(VII)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
本文亦提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(III)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  L 1、L 2及L 3各自獨立地選自鍵、直鏈C 1-6烷基或具支鏈C 1-6烷基；  A係N-醯胺基、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；  環B係選自C 4- 6環烷基、5-或6員雜環基、C 5-8芳基、雜芳基及芳烷基；  R x及R y各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基；  m為0、1或2；且  n為0或1。
在一些實施例中，環B係選自C 5-8芳基、雜芳基及芳烷基。在一些實施例中，環B係選自C 5-8芳基及雜芳基。在一些實施例中，C 5-8芳基係苯基且雜芳基係咪唑基。
在一些實施例中，R x係C 1-C 3烷氧基。在一些實施例中，R x係-OCH 3。
在一些實施例中，環B係 或 。在一些實施例中，環B係 或 。
在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，式(III)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(II)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  R 1a及R 1b各自獨立地選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、C 5-8芳基及芳烷基；  R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基；  p為1、2或3；  q為0、1或2；  R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-二烷基胺基及鹵烷基胺基；且  R 3係選自H、烷基及鹵烷基。
在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地選自H及C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b係H。
在一些實施例中，R x係C 1至C 6烷氧基。在一些實施例中，R x係-OCH 3。
在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，R 2係C 1-6烷基、烷基-二(C 1-C 6)烷基胺基、單-(C 1-C 6)烷基胺基及二(C 1-C 6)烷基胺基。在一些實施例中，R 2係選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基及 。
在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，式(II)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(I)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  R 1a及R 1b獨立地選自H、烷基及鹵烷基；  R 3係選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；  R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基；  p為1、2或3；  q為0、1或2；且  Q係選自O、S及N-R 2，其中R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基。
在一些實施例中，Q係N-R 2。
在一些實施例中，R 2係選自胺基、C 1-3烷基或C 1-3烯基。
在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地選自H、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b係H。
在一些實施例中，R 3係選自C 4- 6環烷基、5-或6員雜環基、芳基、雜芳基、烷基芳基及芳烷基。在一些實施例中，R 3係 或 。在一些實施例中，R 3係 或 。
在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(VI)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中：  R a各自獨立地選自烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基及烷氧基；  R 1及R 2中之一者係H或烷基；  R 1及R 2中之另一者係選自H、烷基、烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x1-(C 1-C 6伸烷基)-芳基及-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x2-(C 1-C 6烷基)，其中R x1及R x2各自獨立地係H、烷基或鹵烷基；且  p為0、1或2。
在一些實施例中，R x1係H。在一些實施例中，R x2係H。
在一些實施例中，R 1及R 2中之一者係H。在一些實施例中， R 1及R 2中之另一者係選自C 1-C 6烷基、 及- 。在一些實施例中，R 1及R 2中之另一者係選自異丙基、 及 。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，R a係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R a係C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基。在一些實施例中，R a係-CH 3或-OCH 3。
在一些實施例中，式(VI)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
本文提供預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括選自以下之化合物之組合物： 及其任一者之鹽。
在一些實施例中，受試者已經診斷患有皮膚病狀、病症或疾病。在一些實施例中，受試者尚未經診斷患有皮膚病狀、病症或疾病。
在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，組合物進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。
在一些實施例中，組合物係化妝組合物。在一些實施例中，組合物進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：化妝上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。
在一些實施例中，將組合物調配為爽膚水、乳霜、乳液、洗劑、軟膏、膏劑、凝膠、懸浮液、精華液、油、噴霧劑、乳劑、慕絲或霧劑。
在一些實施例中，該投與包括將該組合物投與該受試者之皮膚區域中。在一些實施例中，皮膚區域包括面部皮膚、肘部皮膚、頸部皮膚、手部皮膚、關節周圍皮膚或其組合。在一些實施例中，面部皮膚包括前額、太陽穴、顴骨區域、鼻唇溝、木偶紋、頦、下頜、中顏面、耳前區、眶周凹陷、面頰、頜輪廓、嘴唇或其任何組合之皮膚。
在一些實施例中，該方法會預防或減少皺紋或細紋。在一些實施例中，該方法會增加皮膚緊緻度。在一些實施例中，該方法會潤濕/潤澤皮膚。在一些實施例中，該方法會增加皮膚膠原產生或膠原沈積細胞增殖。在一些實施例中，該方法會增加纖維母細胞增殖。
自以下詳細闡述，熟習此項技術者將易於明瞭本發明之額外態樣及優點，以下闡述中僅展示及闡述本發明之闡釋性實施例。將瞭解，本發明能夠具有其他及不同之實施例且其數個細節能夠在各個顯而易見態樣進行修改，而所有該等修改皆不背離本發明。因此，應將各圖式及說明視為實質上具有闡釋性而非限定性。
交叉參考
本申請案主張2022年1月7日提出申請之美國臨時專利申請案第63/297,413號之權益，該美國臨時專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。 以引用方式併入
本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及個別地指出將每一個別出版物、專利或專利申請案以引用方式併入一般。
儘管已在本文中展示並闡述了本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將瞭解，該等實施例僅作為實例來提供。熟習此項技術者現將構想出許多變化、改變及替代，此並不背離本發明。應理解，可在實踐本發明中採用本文所述本發明實施例之各種替代實施例。因此，意欲使所附申請專利範圍界定本發明之範圍且借此涵蓋此申請專利範圍之範圍及其等效內容內之結構及方法。
在某些態樣中，本發明提供可用於預防或治療脫髮或頭髮稀疏之組合物及化合物。化合物可包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物之結構或其鹽。化合物可包含 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7或 表 8中之結構或其鹽。化合物可包含於醫藥或化妝組合物或調配物中。
在某些態樣中，本發明提供預防或治療脫髮或頭髮稀疏(例如不論是否已診斷有脫髮或頭髮稀疏)之方法。一些態樣包含預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法。一些實施例包含治療皮膚病狀、病症或疾病之方法。皮膚病狀、病症或疾病可出現於受試者中。受試者可或可不已經診斷患有皮膚病狀、病症或疾病。該方法可包括向有需要之受試者投與包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物之結構之化合物或其鹽的組合物。該方法可包括向有需要之受試者投與包括具有 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7或 表 8中之結構之化合物或其鹽之組合物。 定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之意義。
除非上下文明確指示其他含義，否則說明書及申請專利範圍中使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包含複數個指示物。
每當術語「至少」、「大於」或「大於或等於」位於兩個或更多個數值之系列中之第一數值之前時，術語「至少」、「大於」或「大於或等於」適用於該數值系列中之每一數值。舉例而言，大於或等於1、2或3等效於大於或等於1、大於或等於2或大於或等於3。
每當術語「不大於」、「小於」或「小於或等於」位於兩個或更多個數值之系列中之第一數值之前時，術語「不大於」、「小於」或「小於或等於」適用於該數值系列中之每一數值。舉例而言，小於或等於3、2或1等效於小於或等於3、小於或等於2或小於或等於1。
表達「A及B中之至少一者」及「A或B中之至少一者」可解釋為意指至少A、至少B或至少A及B (亦即包括A及B之集合，該集合可包含一或多個其他要素)。術語「A及/或B」可解釋為意指僅A、僅B或A及B二者。
表達「至少約A、B及C」及「至少約A、B或C」可解釋為意指至少約A、至少約B或至少約C。表達「至多約A、B及C」及「至多約A、B或C」可解釋為意指至多約A、至多約B或至多約C。
表達「介於約A與B、C與D及E與F之間」可解釋為意指介於約A與約B之間、介於約C與約D之間及介於約E與約F之間。表達「介於約A與B、C與D或E與F之間」可解釋為意指介於約A與約B之間、介於約C與約D之間或介於約E與約F之間。
表達「約A至B及C至D」可解釋為意指介於約A與約B之間及介於約C與約D之間。表達「約A至B或C至D」可解釋為意指介於約A與約B之間或介於約C與約D之間。
本文所用之術語「實例性」意指「用作實例、例子或闡釋」。在本文中闡述為「實例性」之實施例並不解釋為較其他實施例為較佳或有利的。
術語「C x-y」或「C x-C y」在連同化學部分(例如烷基、烯基或炔基)一起使用時意欲包含在鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C 1-6烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基，包含含有1至6個碳之直鏈烷基及具支鏈烷基。
術語「C x-y烯基」及「C x-y炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團，其與上述烷基具有類似長度及可能取代，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。
術語「芳基」係指芳香族單環或芳香族多環烴環系統。芳香族單環或芳香族多環烴環系統僅含有氫及來自5至18個碳原子之碳，其中環系統中之至少一個環係芳香族的，亦即，根據休克爾理論(Hückel theory)其含有環狀、離域(4n+2) π電子系統。自其衍生芳基之系統包含(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘等基團。
術語「環烷基」係指每一環原子為碳之飽和環。環烷基可包含單環及多環，例如3至10員單環、5至12員雙環、螺雙環及5至12員橋接環。在某些實施例中，環烷基包含3至10個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含5至7個碳原子。環烷基可藉由單鍵連接至分子之其他部分。單環環烷基之實例包含(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
術語「鹵基」或替代地「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基係氟、氯或溴。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵基取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1‑氯甲基‑2‑氟乙基及諸如此類。在一些實施例中，鹵烷基之烷基部分視情況進一步如本文所闡述經取代。
本文所用之術語「雜環」係指包括一或多個雜原子之飽和、不飽和或芳香族環。實例性雜原子包含N、O、Si、P、B及S原子。雜環包含3至10員單環、6至12員雙環、5至12員螺雙環及5至12員橋接環。雙環雜環包含飽和、不飽和及芳香族雙環之任何組合，只要化合價允許即可。在實例性實施例中，芳香族環(例如吡啶基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷、嗎啉、六氫吡啶或環己烯。雙環雜環包含不同環大小之任何組合，例如4-5稠合環系統、5-5稠合環系統、5-6稠合環系統、6-6稠合環系統、5-7稠合環系統、6-7稠合環系統、5-8稠合環系統及6-8稠合環系統。雙環雜環進一步包含螺雙環，例如5至12員螺雙環。
術語「雜環烷基」係指穩定包括2至12個碳原子及至少一個雜原子之3至12員非芳香族環基團，其中每一雜原子可選自N、O、Si、P、B及S原子。雜環烷基可選自單環或雙環及稠合或橋接環系統。雜環烷基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜環烷基係部分或完全飽和。雜環烷基經由雜環烷基之任何原子(只要化合價允許，例如雜環烷基之任何碳或氮原子)連接至分子之其餘部分。雜環烷基之實例包含(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。
術語「雜芳基」係指包括2至17個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之衍生自5至18員芳基環基團之基團。本文所用之雜芳基係單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環為芳香族，亦即，根據休克爾理論其含有環狀、離域(4n+2) π電子系統。雜芳基包含稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基經由環之任一原子連接至分子之其他部分。雜芳基之實例包含(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基及噻吩基(亦即噻吩基)。
術語「取代」係指具有代替化合物之一或多個碳或可取代雜原子(例如NH或NH 2)上之氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經取代」包含以下隱含前提：此取代與經取代原子及取代基之允許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，亦即不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，取代係指具有代替同一碳原子上之兩個氫原子之取代基(例如使用側氧基、亞胺基或側硫基取代單一碳上之兩個氫原子)之部分。如本文中所使用，術語「取代」考慮包含有機化合物之所有容許取代基。廣義上，該等容許取代基包含有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環狀及雜環狀、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等容許取代基可為一或多個且可相同或不同。
在一些實施例中，取代基可包含本文所闡述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、側硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH 2)、-R bb-OR aa、-R bb-OC(O)-R aa、-R bb-OC(O)-OR aa、-R bb-OC(O)-N(R aa) 2、-R bb-N(R aa) 2、-R bb-C(O)R aa、-R bb-C(O)OR aa、-R bb-C(O)N(R aa) 2、-R bb-O-R cc-C(O)N(R aa) 2、-R bb-N(R aa)C(O)OR aa、-R bb-N(R aa)C(O)R aa、-R bb-N(R aa)S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tOR aa(其中t為1或2)及-R bb-S(O) tN(R aa) 2(其中t為1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中之任一者可視情況由烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、側硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R bb-OR aa、-R bb-OC(O)-R aa、-R bb-OC(O)-OR aa、-R bb-OC(O)-N(R aa) 2、-R bb-N(R aa) 2、-R bb-C(O)R aa、-R bb-C(O)OR aa、-R bb-C(O)N(R aa) 2、-R bb-O-R cc-C(O)N(R aa) 2、-R bb-N(R aa)C(O)OR aa、-R bb-N(R aa)C(O)R aa、-R bb-N(R aa)S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tOR aa(其中t為1或2)及-R bb-S(O) tN(R aa) 2(其中t為1或2)取代；其中每一R aa獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中每一R aa在化合價允許時可視情況經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、側硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R bb-OR aa、-R bb-OC(O)-R aa、-R bb-OC(O)-OR aa、-R bb-OC(O)-N(R aa) 2、-R bb-N(R aa) 2、-R bb-C(O)R aa、-R bb-C(O)OR aa、-R bb-C(O)N(R aa) 2、-R bb-O-R cc-C(O)N(R aa) 2、-R bb-N(R aa)C(O)OR aa、-R bb-N(R aa)C(O)R aa、-R bb-N(R aa)S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tOR aa(其中t為1或2)及-R bb-S(O) tN(R aa) 2(其中t為1或2)取代；且其中每一R bb獨立地選自直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，且每一R cc係直鏈或具支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。
連至氧原子之雙鍵(例如側氧基)在本文中表示為「=O」及「(O)」。連至氮原子之雙鍵表示為「=NR」及「(NR)」。連至硫原子之雙鍵表示為「=S」及「(S)」。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相應之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用之片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一載劑必須係「可接受之」，此意指可與調配物之其他成分相容且不損害患者。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包含：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。
術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自業內熟知之各種有機及無機相對離子之鹽。可使用無機酸及有機酸形成醫藥上可接受之酸加成鹽。可自其衍生鹽之無機酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包含例如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，及諸如此類。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁，及諸如此類。可自其衍生鹽之有機鹼包含例如一級、二級及三級胺，經取代之胺，包含天然存在之經取代之胺，環狀胺、鹼性離子交換樹脂，及諸如此類，具體而言例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
在某些實施例中，術語「化妝上可接受之鹽」意指在適當地用於化妝處理時、尤其在使用於或施加至人類及/或哺乳動物時，在化妝上耐受之任何鹽。在某些實施例中，該等鹽包含(但不限於)用於形成鹼加成鹽，其係無機鹽，諸如且以非限制性意義，鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁之鹽等，或有機鹽，諸如且以非限制性意義，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、離胺酸、組胺酸或六氫吡嗪之鹽等；或酸加成鹽，其係有機鹽，諸如且以非限制性意義，乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、琥珀酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽或葡萄糖酸鹽等，或無機鹽，諸如且以非限制性意義，氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽等。
本文所用之「化妝有效量」係指足以改良個體之外表之化合物之量。應理解，「化妝有效」量可因許多因素，包含例如個體之年齡、體重、一般狀況、所治療病狀、所治療病狀之嚴重程度及處方醫師之判斷，而在個體之間變化。
本文所用之片語「化妝上可接受之賦形劑」或「化妝上可接受之載劑」包括作為醫藥乳霜基質、水包油型乳液、油包水型乳液、凝膠，或諸如此類。熟習此項技術者應理解，適當載劑通常含有成分，諸如通常發現於化妝及藥妝領域中者：油、蠟，或其他標準脂肪物質，或習用膠凝劑及/或增稠劑；乳化劑；潤濕劑；軟化劑；防曬劑；親水性或親脂性活性劑；抗自由基劑；防腐劑；鹼化或酸化劑；芳香劑；表面活性劑；填充劑；天然產品或天然產品提取物，諸如蘆薈或綠茶提取物；維他命；或著色材料。
術語「活體內」通常係指發生於個體身體中之事件。
術語「活體外」通常係指發生於個體身體外部之事件。舉例而言，活體外分析涵蓋運行於個體外部之任何分析 。活體外分析涵蓋採用活或死細胞之基於細胞之分析。活體外分析亦涵蓋不採用完整細胞之無細胞分析。
「可選的」或「視情況」意指可發生但未必發生隨後所闡述之事件或情況，且說明包含事件或情況發生之情形及事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經取代之芳基」意指芳基可經取代或可不經取代，且該闡述包含經取代芳基及無取代芳基二者。
「醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包含(但不限於)由美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。 化合物
本發明提供用於皮膚治療之化合物、其鹽以及其組合物及調配物。化合物或其鹽可具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構。化合物或其鹽可選自 表 1-8中所陳述者或其任何子組。本文所揭示之化合物及其鹽可用於本發明方法中。 式 (I) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示具有式(I)結構之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： R 1a及R 1b獨立地選自H、烷基及鹵烷基； R 3係選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代； R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； p為1、2或3； q為0、1或2；且 Q係選自O、S及N-R 2，其中R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基。
在具有結構式(I)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，Q係N-R 2。在一些實施例中，R 2係選自胺基、(例如C 1-C3)烷基及(例如C 1-C3)烯基。在一些實施例中，R 2係C 1烷基。在一些實施例中，R 2係C 2烷基。在一些實施例中，R 2係-CH 2CHCH 2。在一些實施例中，R 2係-NH 2。
在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地選自H、(例如C 1-6，例如C 1-4)烷基及(例如C 1-6，例如C 1-4)鹵烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b係H。
在一些實施例中，R 3係選自(例如C 4-C 6)環烷基、(例如5-或6員)雜環基、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如吡啶)、烷基芳基及芳烷基(例如苄基)。在一些實施例中，R 3係 或 。在一些實施例中，R 3係 或 。在一些實施例中，R 3係 。在一些實施例中，R 3係 。在一些實施例中，R 3係 。在一些實施例中，R 3係 。
在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物係選自 表 1中所陳述者及其鹽。 表 1. 式 (I) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
I-1 1-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[(4-甲基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮 330.457
I-2 2-[(4-胺基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-1-六氫吡啶-1-基乙酮 317.418
I-3 2-[[4-胺基-5-(4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-1-吡咯啶-1-基乙酮 317.418
I-4 2-[(4-胺基-5-環己基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-1-吡咯啶-1-基乙酮 309.439
I-5 1-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[(4-乙基-5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮 345.472
I-6 1-六氫吡啶-1-基-2-[(4-丙-2-烯基-5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮 343.456
I-7 2-[(4-甲基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-1-六氫吡啶-1-基乙酮 316.430
式 (II) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示由式(II)代表之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： R 1a及R 1b各自獨立地選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)； R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； p為1、2或3； q為0、1或2； R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-二烷基胺基及鹵烷基胺基；且 R 3係選自H、烷基及鹵烷基。
在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地選自H及(例如C 1-6，例如C 1-4)烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地係C 1-4烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地係C 1烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b係H。
在一些實施例中，R x係C 1至C 6烷氧基。在一些實施例中，R x係-OCH 3。
在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，R 2係(例如C 1至C 6)烷基、烷基-二烷基胺基、單烷基胺基(例如單-(C 1-C 6)烷基胺基)及二烷基胺基(例如二(C 1-C 6)烷基胺基)。在一些實施例中，烷基-二烷基胺基係(例如) (CH 3CH 2) 2N(CH 2)-。在一些實施例中，烷基胺基係(例如) -CH 2NH-。在一些實施例中，二烷基胺基係(例如) (CH 3CH 2) 2N-。在一些實施例中，R 2係直鏈C 2烷基。在一些實施例中，R 2係直鏈C 3烷基。在一些實施例中，R 2係直鏈C 4烷基。在一些實施例中，R 2係具支鏈C 3烷基。在一些實施例中，R 2係具支鏈C 4烷基。在一些實施例中，R 2係具支鏈C 3烷基。在一些實施例中，R 2係選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基及 。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，具有結構式(II)之化合物係選自 表 2中所陳述者及其鹽。 表 2. 式 (II) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
II-1 N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]戊醯胺 235.327
II-2 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丁醯胺 207.273
II-3 2-(二乙基胺基)-N-(1-苯基乙基)乙醯胺 234.343
II-4 N-(1-苯基乙基)丙醯胺 177.247
II-5 3-甲基-N-(1-苯基乙基)丁醯胺 205.301
II-6 N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-甲基丙醯胺 235.327
式 (III) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示由式(III)代表之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： L 1、L 2及L 3各自獨立地選自鍵或(例如C 1-6，例如C 1-3)烷基(例如直鏈或具支鏈)； A係N-醯胺基、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-； 環B係選自(例如C 4-C 6)環烷基、(例如5-或6員)雜環基、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如咪唑基)及芳烷基(例如苄基)； R x及R y各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； m為0、1或2；且 n為0或1。
在一些實施例中，L 1、L 2及L 3各自獨立地係鍵。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3各自獨立地係直鏈C 1-6烷基。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3各自獨立地係具支鏈C 1-6烷基。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3各自獨立地係直鏈C 1-3烷基。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3各自獨立地係具支鏈C 1-3烷基。
在一些實施例中，A係N-醯胺基。在一些實施例中，A係-NH-C(O)-。在一些實施例中，A係-C(O)-NH-。
在一些實施例中，對於式(III)之化合物或鹽而言，環B係選自芳基(例如苯基)、雜芳基(例如咪唑基)及芳烷基(例如苄基)。在一些實施例中，環B係選自芳基(例如苯基)及雜芳基(例如咪唑基)。在一些實施例中，環B係選自苯基及咪唑基。在一些實施例中，環B係 或 。在一些實施例中，環B係 或 。
在一些實施例中，R x係C 1-C 3烷氧基。在一些實施例中，R x係-OCH 3。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，具有結構式(III)之化合物係選自 表 3中所陳述者及其鹽。 表 3. 式 (III) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
III-1 N-(3-咪唑-1-基丙基)-N'-(4-甲氧基苯基)草醯胺 302.334
III-2 N-(3-咪唑-1-基丙基)-N'-[(4-甲氧基苯基)甲基]草醯胺 316.361
III-3 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N'-(1-苯基乙基)草醯胺 312.369
III-4 N,N'-雙(1-苯基乙基)草醯胺 296.370
III-5 N-[1-(1-咪唑-1-基丙烷-2-基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]-4-甲氧基苯甲醯胺 358.442
式 (IV) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示由式(IV)代表之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： R 1係選自烷基或雜環烷基，其中R 1之烷基或雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自雜環烷基(例如 )、-C(O)NR x1R x2、烷氧基、-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1、-C(O)OR y2及-OR z之取代基取代；其中： R x1、R x2、R y1、R y2及R z各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基；且 X係-O-、-S-或-NR B-；R A係H、烷基或鹵烷基； R 2及R 3各自獨立地選自H、(例如C 1-6，例如C 1-3)烷基(例如直鏈或具支鏈)；或替代地，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成(例如C 4-C 6)環烷基或芳基(例如苯基)，其中環烷基或芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代， 其中虛線指示存在單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： (例如 )。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有以下結構式： 。
在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-NR B-，視情況其中R B係H。
在一些實施例中，R 1係選自-(CH 2) aC(O)OH、-(CH 2) aOCH 3、-(CH 2) aCH(OH)CH 3、 及 其中：a為0、1、2或3。在一些實施例中，R 1係選自– (CH 2) aC(O)OH、-(CH 2) aOCH 3、-(CH 2) aCH(OH)CH 3、 及 其中：a為0、1、2或3。在一些實施例中，R 1係選自-CH 2C(O)OH、-(CH 2) 2OCH 3、CH 2CH(OH)CH 3、 及 。在一些實施例中，R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 6(例如C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R y1係H。在一些實施例中，R y2係H。在一些實施例中，R z係H。
在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個獨立地選自雜環烷基(例如 )、-C(O)NR x1R x2、烷氧基、-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1、-C(O)OR y2及-OR z之取代基取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個雜環烷基(例如 )取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 1係視情況經一個雜環烷基(例如 )取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 1係 。在一些實施例中，C 1烷基視情況經一或多個-C(O)N R x1R x2取代。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個-C(O)NCH 3CH 3取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 1係視情況經一個 取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 1係 。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個烷氧基取代之烷基。在一些實施例中，R 1係-(CH 2) aOCH 3，其中a為0、1、2或3。在一些實施例中，R 1係-(CH 2)OCH 3。在一些實施例中，R 1係-(CH 2) 2OCH 3。在一些實施例中，R 1係-(CH 2) 3OCH 3。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個-OR z取代之烷基。在一些實施例中，R 1係經一或多個-OR z取代之C 3烷基，其中R z係H。在一些實施例中，R 1係CH 2CH(OH)CH 3。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個獨立地選自雜環烷基(例如 )、-C(O)NR x1R x2、烷氧基、-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1、-C(O)OR y2及-OR z之取代基取代之雜環烷基。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個獨立地選自-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1之取代基取代之雜環烷基，其中R y1係H。在一些實施例中，雜環烷基係 。在一些實施例中，R 1係 。在一些實施例中，R 1係視情況經一或多個-C(O)OR y2取代之C 1烷基，其中R y2係H。在一些實施例中，R 1係-CC(O)OH。
在一些實施例中，R 2及R 3各自獨立地選自C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之C 4-C 6環烷基(例如環己基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之環己基。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之苯基。在一些實施例中，R A係H。
在一些實施例中，具有結構式(IV)之化合物係選自 表 4中所陳述者及其鹽。 表 4. 式 (IV) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
IV-1 2,3-二甲基-N-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺 272.348
IV-2    6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲酸[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]酯 300.358
IV-3 N-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲醯胺 272.348
IV-4 N-(2-羥丙基)-6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲醯胺 272.348
IV-5 2-[4-(2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-羰基胺基)六氫吡啶-1-基]乙酸 355.438
IV-6 2-(6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羰基胺基)乙酸 272.304
式 (V) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示由式(V)代表之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： Y 1係O、S或NR 1，其中R 1係H、烷基或鹵烷基； R 2係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)；且 R 3係選自H、烷基、鹵烷基、-(CH 2) m1-OR a1、-(CH 2) m2-O-(CH 2) m3-OR a2、-(CH 2) m4-NR b1R b2、(CH 2) m5-C(O)OR c，其中： R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基；且 m1、m2、m3、m4及m5各自獨立地選自1、2、3及4。
在一些實施例中，對於式(V)之化合物或鹽而言，Y 1係O或S。在一些實施例中，Y 1係O。在一些實施例中，R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1-C 6烷基，例如C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a1係C 1烷基。在一些實施例中，R a1係C 2烷基。在一些實施例中，R a1係C 3烷基。在一些實施例中，R a2係C 1烷基。在一些實施例中，R a2係C 2烷基。在一些實施例中，R a2係C 3烷基。在一些實施例中，R b1係C 1烷基。在一些實施例中，R b1係C 2烷基。在一些實施例中，R b1係C 3烷基。在一些實施例中，R b2係C 1烷基。在一些實施例中，R b2係C 2烷基。在一些實施例中，R b2係C 3烷基。在一些實施例中，R c係C 1烷基。在一些實施例中，R c係C 2烷基。在一些實施例中，R c係C 3烷基。在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，m1係選自1、2、3及4。在一些實施例中，m1為1。在一些實施例中，m1為2。在一些實施例中，m1為3。在一些實施例中，m1為4。在一些實施例中，m2係選自1、2、3及4。在一些實施例中，m2為1。在一些實施例中，m2為2。在一些實施例中，m2為3。在一些實施例中，m2為4。在一些實施例中，m3係選自1、2、3及4。在一些實施例中，m3為1。在一些實施例中，m3為2。在一些實施例中，m3為3。在一些實施例中，m3為4。在一些實施例中，m4係選自1、2、3及4。在一些實施例中，m4為1。在一些實施例中，m4為2。在一些實施例中，m4為3。在一些實施例中，m4為4。在一些實施例中，m5係選自1、2、3及4。在一些實施例中，m5為1。在一些實施例中，m5為2。在一些實施例中，m5為3。在一些實施例中，m5為4。
在一些實施例中，具有結構式(V)之化合物係選自 表 5中所陳述者及其鹽。 表 5. 式 (V) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
V-1 3-(3-乙氧基丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮 248.282
V-2 3-[3-(二甲基胺基)丙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 247.298
V-3 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 233.271
V-4 2-(2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基)乙酸甲酯 234.211
V-5 3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 278.308
式 (VI) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示由式(VI)代表之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： R a(在存在時)各自獨立地選自烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基及烷氧基； R 1及R 2中之一者係H或烷基； R 1及R 2中之另一者係選自H、烷基、烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x1-(C 1-C 6伸烷基)-芳基及-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x2-(C 1-C 6烷基)，其中R x1及R x2各自獨立地係H、烷基或鹵烷基；且 p為0、1或2。
在某些實施例中，對於式(VI)之化合物或鹽而言，R x1係H。在一些實施例中，R x2係H。
在一些實施例中，R 1及R 2中之一者係H。在一些實施例中，R 1及R 2中之另一者係選自C 1-C 6(例如C 1-C 3)烷基、 及- 。在一些實施例中，R 1及R 2中之另一者係選自異丙基、 及 。在一些實施例中，R 1及R 2中之另一者係異丙基。在一些實施例中，R 1及R 2中之另一者係 。在一些實施例中，R 1及R 2中之另一者係 。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，R a係C 1-C 6(例如C 1-C 3)烷基或C 1-C 6(例如C 1-C 3)烷氧基。在一些實施例中，R a係-CH 3。在一些實施例中，R a係-OCH 3。
在一些實施例中，具有結構式(VI)之化合物係選自 表 6中所陳述者及其鹽。 表 6. 式 (VI) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VI-1 N-[2-側氧基-2-(1-苯基乙基胺基)乙基]噻吩-2-甲醯胺 288.372
VI-2 3-甲基-N-丙烷-2-基噻吩-2-甲醯胺 183.276
VI-3 3-甲氧基-N-[4-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基戊烷-2-基]噻吩-2-甲醯胺 284.381
式 (VII) 化合物及其鹽
在某些態樣中，本文揭示由式(VII)代表之化合物： 或其(例如醫藥上或化妝上可接受之)鹽，其中： A係選自O、NH、S； R 1係選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環； R 2係選自6至10員雜環，其中6至10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基、-OR 11、-SR 11、-NO 2、=O、=NH、-CN、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-NR 11S(O) 2R 11、-C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)R 11、-N(R 11)C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)OR 11、-S(O) 2(R 11)、-S(O) 2N(R 11) 2、C 1-10烷基、C 3-C 12碳環及5至12員雜環； n係選自1、2、3、4、5及6； 每一R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-12碳環，其中之每一者視情況經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代。
在一些實施例中，A係氧。在一些實施例中，R 1係C 1-6烷基。在一些實施例中，C 1-6烷基係C 1烷基。在一些實施例中，R 1係-CH 3。
在一些實施例中，n係選自1及3。在一些實施例中，n係選自1。在一些實施例中，n係選自3。
在一些實施例中，R 2之6至10員雜環係選自吡喃、吡啶、六氫吡啶、咪唑、噻唑、二噁烷、嗎啉、嘧啶、苯并咪唑、六氫吡嗪、噻二嗪、氧雜環庚烷、硫呯、氮雜環辛四烯、吲哚、異吲哚、吲嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑及二苯并呋喃。在一些實施例中，R 2之6至10員雜環係苯并咪唑 。在一些實施例中，6至10員雜環R 2係六氫吡嗪 。在一些實施例中，六氫吡嗪視情況經一或多個獨立地選自=O及-C(O)R 11之取代基取代。
在一些實施例中，R 11係經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 11係C 1烷基或C 2烷基。在一些實施例中，3至6員雜環係 。
在一些實施例中，每一R 2係選自： 及 。
在一些實施例中，具有結構式(VII)之化合物係選自 表 7中所陳述者及其鹽。 表 7. 式 (VII) 之實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VII-32 4-(3-咪唑-1-基丙醯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡嗪-2-酮 342.399
VII-33 2-咪唑-1-基-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡嗪-1-基]乙酮 314.389
VII-34 2-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-1H-苯并咪唑 266.344
其他化合物及其鹽
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係選自 表 8中所陳述者及其鹽。 表 8. 其他實例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VII-1 4-乙基-2,5,5-三甲基-1,2,4-三唑啶-3-硫酮 173.285
VII-2 六氫吡嗪-1-胺 101.153
VII-3 4-胺基硫雜環戊烷-3-醇 119.189
VII-4 1,3,5-三氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-7-胺 154.217
VII-5 3,5,5-三甲基-4H-吡唑-1-甲醛 140.186
VII-6 二乙氧基甲氧基乙烷 148.202
VII-7 (5S,6R)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-5-醇 170.256
VII-8 2-甲基六氫吡嗪 100.165
VII-9 2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物 150.203
VII-10 六氫吡啶-4-酮 99.133
VII-11 N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺 102.181
VII-12 1-(氮雜環庚烷-1-基)-2-(4-溴-5-甲基-3-硝基吡唑-1-基)乙酮 345.197
VII-13 環氧丙烷-3-胺 73.095
VII-14 2,4,6-三甲氧基嘧啶 170.168
VII-15 1-(1-甲基四唑-5-基)乙胺 127.151
VII-16 1-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]六氫吡啶-2-甲酸 262.353
VII-17 2,2,5,5-四甲基吡咯啶-3-甲醯胺 170.256
VII-18 2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-甲醯胺 190.246
VII-19 3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫烷基-N-乙基丙醯胺 239.344
VII-20 N-[1-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]六氫吡啶-4-基]乙醯胺 275.396
VII-21 N-(2-胺甲醯基環己基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺 281.743
VII-22 2-[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基六氫吡嗪-2-基]-N,N-二甲基乙醯胺 305.378
VII-23 [4-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-嗎啉-4-基甲酮 332.448
VII-24 3-乙基-2-肼基喹唑啉-4-酮 204.233
VII-25 2-(4-甲氧基苯氧基)-N-[3-側氧基-3-(丙基胺基)丙基]丙醯胺 308.378
VII-26 2-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]苯氧基]-N-(1-苯基乙基)乙醯胺 376.478
VII-27 4-丙烷-2-基-1,2,4-三唑 111.148
VII-28 乙酸(2-咪唑-1-基-1-苯基乙基)酯 230.267
VII-29 1-咪唑-1-基丁烷-2-胺 139.202
VII-30 1-(2,2-二乙氧基乙基)咪唑 184.239
VII-31 3-(1-咪唑-1-基丙烷-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(3-苯基丙基)脲 344.459
VII-35 2-[[5-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙基)硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-1-吡咯啶-1-基乙酮 372.541
VII-36 2-[1-(4-羥基苯基)四唑-5-基]硫烷基-1-六氫吡啶-1-基乙酮 319.390
VII-37 2-(1-甲基四唑-5-基)硫烷基-1-六氫吡啶-1-基乙酮 241.320
VII-38 1-[(4S)-1-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]-4-甲氧基吡咯啶-3-基]-3-乙基脲 320.437
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係選自 表 1至 8中之任一者或其組合中所陳述者(或其任何子組)及其鹽。
本發明化合物亦可包含彼等化合物之結晶及非晶形形式、醫藥上可接受之鹽及該等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物，包含(例如)化合物之多形體、假多型、溶劑合物、水合物、未溶劑化多形體(包含無水物)、構形多形體及非晶形形式以及其混合物。
本發明中包含本文所闡述化合物之鹽、尤其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物擁有足夠酸之官能基、足夠鹼之官能基或兩種官能基，其可與多種無機鹼以及無機及有機酸中之任一者反應形成鹽。或者，固有地帶電之化合物(例如具有四級氮者)可與適當相對離子(例如鹵化物，例如溴化物、氯化物或氟化物、尤其溴化物)形成鹽。
本文所闡述之化合物可在一些情形下以非對映異構體、對映異構體或其他立體異構體形式存在。本文所呈現化合物包含所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。可藉由層析或藉由形成非對映異構體並藉由重結晶或層析進行分離或其任何組合來分離立體異構體。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981，此揭示內容以引用方式併入本文中)。亦可藉由立體選擇性合成獲得立體異構體。
本文所闡述之方法及組合物包含使用非晶形形式以及結晶形式(亦稱為多形體)。本文所闡述之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，該等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物亦包含於本發明範圍中。另外，本文所述化合物可以非溶合形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)的溶合形式存在。本文所呈現化合物之溶合形式亦視為本文所揭示之化合物。
可用於合成本文所闡述化合物之合成化學轉變及方法為業內所已知且包含(例如)以下文獻中所闡述者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis ， 第2版(1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；及L. Paquette編輯， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)。 組合物
本發明提供本文所揭示化合物及其鹽之組合物。
在一些實施例中，組合物係用於預防或治療皮膚病狀、病症或疾病且包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或 表 8之結構之化合物。在一些實施例中，組合物係用於治療皮膚病狀、病症或疾病且包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或 表 8之結構之化合物。在一些實施例中，相對於組合物之總重量，組合物中化合物之重量%介於約0.05重量%至約10.0重量%之間。在一些實施例中，組合物中化合物之重量%介於約0.01%至約5%之間。在一些實施例中，組合物中化合物之重量%介於約0.01%至約2.0%之間。在一些實施例中，相對於組合物之總重量，組合物中化合物之重量%介於約0.01重量%至約10重量%之間。在一些實施例中，相對於組合物之總重量，組合物中化合物之重量%為至少約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量%。在一些實施例中，相對於組合物之總重量，組合物中化合物之重量%為至多約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10重量%。在一些實施例中，相對於組合物之總重量，組合物中化合物之重量%介於約0.01重量%至10重量%、0.02重量%至9重量%、0.03重量%至8重量%、0.04重量%至7重量%、0.05重量%至6重量%、0.06重量%至5重量%、0.07重量%至4重量%、0.08重量%至3重量%、0.09重量%至2重量%、0.1重量%至1重量%、0.2重量%至0.9重量%、0.3重量%至0.8重量%、0.4重量%至0.7重量%或0.5重量%至0.6重量%之間。
本文所揭示之組合物可進一步包括至少一種選自(但不限於)由以下組成之群之添加劑以極為接近市售產品形式：水、防腐劑、抗氧化劑、防曬劑、表面活性劑、乳化劑、失透劑、揮發劑、推進劑、液體媒劑、載劑、鹽、pH調節劑、中和劑、緩衝劑、天然提取物、保濕劑、芳香劑、加香劑、油、軟化劑、潤滑劑、乳酪、滲透劑、增稠劑、黏度改良劑、聚合物、樹脂、成膜劑、吸收劑、油、潤濕劑、增白劑、抗皺劑及痤瘡緩解劑、異位緩解劑、防曬劑、生髮劑、維他命及衍生物、胺基酸或多肽、抗發炎劑、雌性激素、表皮脫落劑、殺真菌劑、胎盤素、尿囊素、酵母提取物、膠原、彈性蛋白、DHA、EPA、神經醯胺及其組合。本文所揭示用於預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之組合物可調配成任何適宜物理形式。舉例而言，在一些實施例中，適宜物理形式包含(但不限於)爽膚水、乳液、乳霜、凝膠、護髮素、肥皂、精華液、噴霧劑、具有低中黏度之液體、洗劑、乳劑、慕絲、油及諸如此類。在一些實施例中，組合物經調配以藉由霧化、擦拭、摩擦、潤濕、滴下或噴射來投與。
在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構之化合物或其鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包括具有 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7或 表 8中之結構之化合物或其鹽。醫藥組合物可進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑以極為接近市售產品形式：醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。
在一些實施例中，組合物係化妝組合物。在一些實施例中，化妝組合物包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構之化合物或其鹽。在一些實施例中，化妝組合物包括具有 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7或 表 8中之結構之化合物或其鹽。化妝組合物可進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑以極為接近市售產品形式：化妝上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。組合物可調配為液體溶液。本文所揭示之化妝組合物可調配成任何適宜物理形式。舉例而言，在一些實施例中，適宜物理形式包含(但不限於)爽膚水、乳液、乳霜、凝膠、護髮素、肥皂、精華液、噴霧劑、具有低中黏度之液體、洗劑、乳劑、慕絲、油及諸如此類。在一些實施例中，組合物可用作噴霧。在一些實施例中，組合物可用作霧劑。
在一些實施例中，皮膚之非限制性實例包含面部皮膚、肘部皮膚、頸部皮膚、手部皮膚、關節周圍皮膚或其組合。在一些實施例中，面部皮膚包括前額、太陽穴、顴骨區域、鼻唇溝、木偶紋、頦、下頜、中顏面、耳前區、眶周凹陷、面頰、頜輪廓、嘴唇或其任何組合之皮膚。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物會預防或減少皺紋或細紋。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會增加皮膚緊緻度。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會淡化老年斑。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會軟化粗糙皮膚區塊。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會潤濕/潤澤皮膚。在一些實施例中，本文所揭示之組合物保護皮膚免於紫外線損害。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會增加皮膚膠原產生或膠原沈積細胞增殖。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會增加纖維母細胞增殖。在一些實施例中，本文所揭示之組合物會癒合傷口。
組合物之非限制性實例展示於 表 9至 表 13中。組合物可包含該等表中之任一者之任何態樣或態樣組合。 表 9至 13中之A、B、C、D及E代表每一成分之重量百分比之實例性範圍。舉例而言，A係指小於約0.5%之值，B係指等於或大於約0.5%且小於約2%之值，C代表等於或大於約2%且小於約10%之值，且D係指等於或大於約10%之值。基於該等實例，組合物可以 表 9至 13中所展示之量包含該等表中之任何態樣。 表 9. 組合物之實例
成分 重量 %
水 D
甘油 C
DMI C
乙氧基二甘醇 C
聚甘油-4癸酸酯 B
本文所揭示之化合物 B
辛酸/癸酸三甘油酯 C
異硬脂酸異硬脂基酯 C
乳酸月桂基酯 C
蔗糖硬脂酸鹽 C
聚甘油-4月桂酸酯/癸二酸酯(及)聚甘油-6辛酸酯/癸酸酯(及)水 C   
聚丙烯酸酯交聯聚合物-6 B
乙烯基二甲基聚矽氧烷/甲基聚矽氧烷倍半矽氧烷交聯聚合物 B
苯氧基乙醇 B
辛醯異羥肟酸、1,2-己二醇、丙二醇 B
表 10. 組合物之實例
成分 重量 %
水(Aqua/Eau/Water) D
丙二醇 C
甘油 C
辛酸/癸酸三甘油酯 C
異硬脂酸異硬脂基酯 C
乳酸月桂基酯 C
碳酸二辛醯基酯 C
聚丙烯醯胺及C13-14異鏈烷烴及月桂醇聚醚-7 C
二甲基異山梨醇 C
乙氧基二甘醇 C
聚甘油-4癸酸酯 B
本文所揭示之化合物 B
苯氧基乙醇 B
乙基己基甘油 A
聚甲基倍半矽氧烷 B
芳香劑 A
表 11. 組合物之實例
成分 重量 %
水 D
黃原膠 A
丙二醇 C
甘油 C
辛酸/癸酸三甘油酯 C
異硬脂酸異硬脂基酯 C
乳酸月桂基酯 C
碳酸二辛醯基酯 C
鯨蠟醇(及)鯨蠟基葡萄糖苷 C
花生醇(及)山崳醇(及)花生基葡萄糖苷 B
硬脂酸甘油基酯 C
二甲基異山梨醇 C
乙氧基二甘醇 C
聚甘油-4癸酸酯 B
聚丙烯酸酯交聯聚合物-6 B
本文所揭示之化合物 B
苯氧基乙醇 B
氯苯甘醚 A
乙二胺四乙酸二鈉 A
乙烯基二甲基聚矽氧烷/甲基聚矽氧烷倍半矽氧烷交聯聚合物 B
芳香劑 A
表 12. 組合物之實例
成分 重量 %
水 D
丙二醇 C
甘油 C
菌類植物膠 A
辛酸/癸酸三甘油酯 C
異硬脂酸異硬脂基酯 C
乳酸月桂基酯 C
碳酸二辛醯基酯 C
山崳醇 C
硬脂醇 C
鯨蠟磷酸鉀 B
二甲基異山梨醇 C
乙氧基二甘醇 C
聚甘油-4癸酸酯 B
本文所揭示之化合物 B
苯氧基乙醇 B
乙基己基甘油 A
耐綸-12 B
芳香劑 A
表 13. 組合物之實例
成分 重量 %
水 D
丙二醇 C
甘油 C
辛酸/癸酸三甘油酯 C
異硬脂酸異硬脂基酯 C
乳酸月桂基酯 C
碳酸二辛醯基酯 C
聚丙烯醯胺及C13-14異鏈烷烴及月桂醇聚醚-7 C
二甲基異山梨醇 C
乙氧基二甘醇 C
聚甘油-4癸酸酯 B
本文所揭示之化合物 B
苯氧基乙醇 B
乙基己基甘油 A
氮化硼 B
芳香劑 A
在 表 9-13中，「本文所揭示之化合物」可包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或 表 8之結構之化合物或其鹽。在 表 9-13中，「本文所揭示之化合物」可包含具有 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7或 表 8中之結構之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文揭示包含 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合之調配物。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1%或由上文所提及百分比中之任兩者界定之範圍。百分比可為重量/重量或重量/體積。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之約0.001%、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%或約0.1%或由上文所提及百分比中之任兩者界定之範圍。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之至少0.001%、至少0.002%、至少0.003%、至少0.004%、至少0.005%、至少0.006%、至少0.007%、至少0.008%、至少0.009%、至少0.01%、至少0.02%、至少0.03%、至少0.04%、至少0.05%、至少0.06%、至少0.07%、至少0.08%、至少0.09%或至少0.1%。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔不大於組合物之0.001%、不大於0.002%、不大於0.003%、不大於0.004%、不大於0.005%、不大於0.006%、不大於0.007%、不大於0.008%、不大於0.009%、不大於0.01%、不大於0.02%、不大於0.03%、不大於0.04%、不大於0.05%、不大於0.06%、不大於0.07%、不大於0.08%、不大於0.09%或不大於0.1%。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%或由上文所提及百分比中之任兩者界定之範圍。百分比可為重量/重量或重量/體積。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2.5%、約5%、約7.5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%或由上文所提及百分比中之任兩者界定之範圍。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之至少0.1%、至少0.2%、至少0.3%、至少0.4%、至少0.5%、至少0.6%、至少0.7%、至少0.8%、至少0.9%、至少1%、至少2.5%、至少5%、至少7.5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。 表 9-13中之任一者之態樣或態樣組合可各自佔組合物之不大於0.1%、不大於0.2%、不大於0.3%、不大於0.4%、不大於0.5%、不大於0.6%、不大於0.7%、不大於0.8%、不大於0.9%、不大於1%、不大於2.5%、不大於5%、不大於7.5%、不大於10%、不大於15%、不大於20%、不大於25%、不大於30%、不大於35%、不大於40%、不大於45%、不大於50%、不大於55%、不大於60%、不大於65%、不大於70%、不大於75%、不大於80%、不大於85%、不大於90%或不大於95%。 方法
本文亦提供者包含使用本文所揭示之化合物或鹽治療皮膚之方法。
在某些態樣中，本文揭示預防或治療皮膚病狀、病症或疾病(不論是否已診斷皮膚病狀、病症或疾病)之方法。在一些實施例中，該方法係用於治療皮膚病狀、病症或疾病。在一些實施例中，該方法包括向有需要之受試者投與包括本文所闡述之化合物或鹽之組合物或本文所闡述之組合物。化合物或其鹽可具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或 表 8之結構式。化合物或其鹽可選自表1-8之任一者中所述者或其任何子組或其任何組合。在一些實施例中，該方法包含使用、投與或施加具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構之化合物或其鹽。在一些實施例中，該方法包含使用、投與或施加具有 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7或 表 8中之結構之化合物或其鹽。
可能已診斷或可能尚未診斷皮膚病狀、病症或疾病。在本文所闡述任何方法之一些實施例中，受試者可能已經診斷患有皮膚病狀、病症或疾病。在本文所闡述任何方法之一些實施例中，受試者可能尚未診斷有皮膚病狀、病症或疾病。
在一些實施例中，該方法包括向該受試者之皮膚區域投與組合物。在一些實施例中，皮膚區域係面部皮膚、肘部皮膚、頸部皮膚、手部皮膚或關節周圍皮膚。在一些實施例中，面部皮膚包括前額、太陽穴、顴骨區域、鼻唇溝、木偶紋、頦、下頜、中顏面、耳前區、眶周凹陷、面頰、頜輪廓、嘴唇或其任何組合之皮膚。
在一些實施例中，該方法預防或減少皺紋或細紋。在一些實施例中，該方法增加皮膚緊緻度。在一些實施例中，該方法淡化老年斑。在一些實施例中，該方法軟化粗糙皮膚區塊。在一些實施例中，該方法潤濕/潤澤皮膚。在一些實施例中，該方法保護皮膚免於紫外線損害。在一些實施例中，該方法增加皮膚膠原產生或膠原沈積細胞增殖。在一些實施例中，該方法增加纖維母細胞增殖。在一些實施例中，該方法癒合傷口。
在一些實施例中，該方法包括向該受試者之皮膚區域投與組合物。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物可進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合，以達成接近市售產品形式。
在一些實施例中，每天投與醫藥組合物一至三次。在一些實施例中，每天投與醫藥組合物一次。在一些實施例中，每天投與醫藥組合物兩次。在一些實施例中，每天投與醫藥組合物三次。在一些實施例中，每隔一天投與醫藥組合物。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少連續兩天。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少連續三天。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少連續四天。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少連續五天。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少連續七天。
在一些實施例中，投與醫藥組合物至少約2天、3天、5天、7天、10天、15天、20天、30天、50天、60天、80天、90天、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、2年或3年。在一些實施例中，投與醫藥組合物至多約2天、3天、5天、7天、10天、15天、20天、30天、50天、60天、80天、90天、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、2年或3年。在一些實施例中，投與醫藥組合物約2天至3年、3天至2年、5天至一年、7天至11個月、10天至10個月、15天至9個月、20天至8個月、30天至7個月、50天至6個月、60天至5個月、80天至4個月或90天至3年。
在一些實施例中，組合物係化妝組合物。在一些實施例中，化妝組合物進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑以極為接近市售產品形式：化妝上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。組合物可調配為液體溶液。本文所揭示之化妝組合物可調配成任何適宜物理形式。舉例而言，在一些實施例中，適宜物理形式包含(但不限於)爽膚水、乳液、乳霜、凝膠、護髮素、肥皂、精華液、噴霧劑、具有低中黏度之液體、洗劑、乳劑、慕絲、油及諸如此類。 編號實施例
一些態樣包含下列編號實施例中之任一者： 1. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(V)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： Y 1係O、S或NR 1，其中R 1係H、烷基或鹵烷基； R 2係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基及芳烷基；且 R 3係選自H、烷基、鹵烷基、-(CH 2) m1-OR a1、-(CH 2) m2-O-(CH 2) m3-OR a2、-(CH 2) m4-NR b1R b2、(CH 2) m5-C(O)OR c，其中： R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基；且 m1、m2、m3、m4及m5各自獨立地選自1、2、3及4。 2. 如實施例1之方法，其中Y 1係O或S。 3. 如實施例1或2之方法，其中Y 1係O。 4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1-C 6烷基。 5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1-C 3烷基。 6. 如實施例5之方法，其中R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1烷基或C 2烷基。 7. 如實施例1至6中任一項之方法，其中m1、m2、m3及m4各自獨立地係2或3。 8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中m5為1。 9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中R 2係H。 10.   如實施例1之方法，其中該式(V)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 11.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(IV)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R 1係選自烷基或雜環烷基，其中R 1之該烷基或雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自雜環烷基、-C(O)NR x1R x2、烷氧基、-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1、-C(O)OR y2及-OR z之取代基取代；其中： R x1、R x2、R y1、R y2及R z各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基； R A係H或烷基； X係-O-、-S-或-NR B-；R B係H、烷基或鹵烷基； R 2及R 3各自獨立地選自H、直鏈C 1-C 6烷基、具支鏈C 1-C 6烷基；或替代地，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成C 4-C 6環烷基或芳基，其中該環烷基或芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代；且 其中虛線指示存在單鍵或雙鍵。 12.   如實施例11之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。 13.   如實施例12之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。 14.   如實施例11之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。 15.   如實施例14之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。 16.   如實施例11至15中任一項之方法，其中R 2及R 3各自獨立地選自C 1-C 6烷基。 17.   如實施例11至15中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之C 4-C 6環烷基。 18.   如實施例17之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之環己基。 19.   如實施例11至15中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之C 5-8芳基。 20.   如實施例19之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代之苯基。 21.   如實施例11至20中任一項之方法，其中R A係H。 22.   如實施例11至21中任一項之方法，其中X係-O-。 23.   如實施例11至22中任一項之方法，其中X係-NR B-，視情況其中R B係H。 24.   如實施例11至23中任一項之方法，其中R 1係選自： -(CH 2) aC(O)OH、-(CH 2) aOCH 3、-(CH 2) aCH(OH)CH 3、 及 其中：a為0、1、2或3。 25.   如實施例11至24中任一項之方法，其中R 1係選自： -CH 2C(O)OH、-(CH 2) 2OCH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、 及 。 26.   如實施例11至25中任一項之方法，其中R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 6烷基。 27.   如實施例11至26中任一項之方法，其中R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 3烷基。 28.   如實施例11至27中任一項之方法，其中R y1係H。 29.   如實施例11至28中任一項之方法，其中R y2係H。 30.   如實施例11至29中任一項之方法，其中R z係H。 31.   如實施例11之方法，其中該式(IV)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 32.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(VII)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： A係選自O、NH、S； R 1係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環； R 2係選自6至10員雜環，其中該6至10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基、-OR 11、-SR 11、-NO 2、=O、=NH、-CN、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-NR 11S(O) 2R 11、-C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)R 11、-N(R 11)C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)OR 11、-S(O) 2(R 11)、-S(O) 2N(R 11) 2、C 1-10烷基、C 3-C 12碳環及5至12員雜環； n係選自1、2、3、4、5及6； 每一R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-12碳環，其中之每一者視情況經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代。 33.   如實施例32之方法，其中A係O。 34.   如實施例32或33之方法，其中R 1係C 1-6烷基。 35.   如實施例34之方法，其中R 1係C 1烷基。 36.   如實施例32至35中任一項之方法，其中n係選自1及3。 37.   如實施例36之方法，其中n為1。 38.   如實施例37之方法，其中n為3。 39.   如實施例32至38中任一項之方法，其中R 2之該6至10員雜環係選自吡喃、吡啶、六氫吡啶、咪唑、噻唑、二噁烷、嗎啉、嘧啶、苯并咪唑、六氫吡嗪、噻二嗪、氧雜環庚烷、硫呯、氮雜環辛四烯、吲哚、異吲哚、吲嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑及二苯并呋喃(dibesofuran)。 40.   如實施例39之方法，其中R 2係選自苯并咪唑及六氫吡嗪。 41.   如實施例40之方法，其中R 2係 。 42.   如實施例40之方法，其中R 2係六氫吡嗪。 43.   如實施例42之方法，其中六氫吡嗪視情況經一或多個獨立地選自=O及-C(O)R 11之取代基取代。 44.   如實施例32至43中任一項之方法，其中R 11係經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代之C 1-6烷基。 45.   如實施例44之方法，其中C 1-6烷基係C 1烷基或C 2烷基。 46.   如實施例44或45之方法，其中該3至6員雜環係 。 47.   如實施例32至46中任一項之方法，其中每一R 2係選自： 及 。 48.   如實施例32之方法，其中該式(VII)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 49.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(III)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： L 1、L 2及L 3各自獨立地選自鍵、直鏈C 1-6烷基或具支鏈C 1-6烷基； A係N-醯胺基、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-； 環B係選自C 4- 6環烷基、5-或6員雜環基、C 5-8芳基、雜芳基及芳烷基； R x及R y各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； m為0、1或2；且 n為0或1。 50.   如實施例49之方法，其中環B係選自C 5-8芳基、雜芳基及芳烷基。 51.   如實施例49或50之方法，其中環B係選自C 5-8芳基及雜芳基。 52.   如實施例51之方法，其中C 5-8芳基係苯基且雜芳基係咪唑基。 53.   如實施例49至52中任一項之方法，其中R x係C 1-C 3烷氧基。 54.   如實施例53之方法，其中R x係-OCH 3。 55.   如實施例49至54中任一項之方法，其中環B係 或 。 56.   如實施例49或55中任一項之方法，其中環B係 或 。 57.   如實施例49至56中任一項之方法，其中m為0或1。 58.   如實施例49至57中任一項之方法，其中n為0。 59.   如實施例49之方法，其中該式(III)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 60.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(II)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R 1a及R 1b各自獨立地選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、C 5-8芳基及芳烷基； R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； p為1、2或3； q為0、1或2； R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-二烷基胺基及鹵烷基胺基；且 R 3係選自H、烷基及鹵烷基。 61.   如實施例60之方法，其中R 1a及R 1b獨立地選自H及C 1-6烷基。 62.   如實施例60或61之方法，其中R 1a及R 1b係H。 63.   如實施例60至62中任一項之方法，其中R x係C 1至C 6烷氧基。 64.   如實施例62之方法，其中R x係-OCH 3。 65.   如實施例60至64中任一項之方法，其中q為0或1。 66.   如實施例60至65中任一項之方法，其中p為1。 67.   如實施例60至66中任一項之方法，其中R 2係C 1- 6烷基、烷基-二(C 1-C 6)烷基胺基單-(C 1-C 6)烷基胺基及二(C 1-C 6)烷基胺基。 68.   如實施例60至67中任一項之方法，其中R 2係選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基及 。 69.   如實施例60至68中任一項之方法，其中R 3係H。 70.   如實施例60之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 71.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(I)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R 1a及R 1b獨立地選自H、烷基及鹵烷基； R 3係選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，其中該環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代； R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； p為1、2或3； q為0、1或2；且 Q係選自O、S及N-R 2，其中R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基。 72.   如實施例71之方法，其中Q係N-R 2。 73.   如實施例71或72之方法，其中R 2係選自胺基、C 1- 3烷基及C 1- 3烯基。 74.   如實施例71至73中任一項之方法，其中R 1a及R 1b獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。 75.   如實施例71至74中任一項之方法，其中R 1a及R 1b獨立地選自H、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。 76.   如實施例71至75中任一項之方法，其中R 1a及R 1b係H。 77.   如實施例71至76中任一項之方法，其中R 3係選自C 4- 6環烷基、5-或6員雜環基、芳基、雜芳基、烷基芳基及芳烷基。 78.   如實施例71至77中任一項之方法，其中R 3係 或 。 79.   如實施例71至78中任一項之方法，其中R 3係 或 。 80.   如實施例71至79中任一項之方法，其中q為0。 81.   如實施例71之方法，其中該式(I)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 82.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括具有式(VI)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R a各自獨立地選自烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基及烷氧基； R 1及R 2中之一者係H或烷基； R 1及R 2中之另一者係選自H、烷基、烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x1-(C 1-C 6伸烷基)-芳基及-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x2-(C 1-C 6烷基)，其中R x1及R x2各自獨立地係H、烷基或鹵烷基；且 p為0、1或2。 83.   如實施例82之方法，其中R x1係H。 84.   如實施例82或83之方法，其中R x2係H。 85.   如實施例82至84中任一項之方法，其中R 1及R 2中之一者係H。 86.   如實施例85之方法，其中R 1及R 2中之另一者係選自C 1-C 6烷基、 及- 。 87.   如實施例85之方法，其中R 1及R 2中之另一者係選自異丙基、 及 。 88.   如實施例82至87中任一項之方法，其中p為0。 89.   如實施例82至87中任一項之方法，其中p為1。 90.   如實施例82之方法，其中R a係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。 91.   如實施例82之方法，其中R a係C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基。 92.   如實施例82至91中任一項之方法，其中R a係-CH 3或-OCH 3。 93.   如實施例82之方法，其中該式(VI)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。 94.   一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括選自以下之化合物之組合物： 及其任一者之鹽。 95.   如實施例1至94中任一項之方法，其中該受試者已經診斷患有該皮膚病狀、病症或疾病。 96.   如實施例1至94中任一項之方法，其中該受試者尚未經診斷患有該皮膚病狀、病症或疾病。 97.   如實施例1至96中任一項之方法，其中該組合物係醫藥組合物。 98.   如實施例97之方法，其進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。 99.   如實施例1至96中任一項之方法，其中該組合物係化妝組合物。 100.  如實施例99之方法，其進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：化妝上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑及其組合。 101.  如實施例1至100中任一項之方法，其中該組合物係調配為爽膚水、乳霜、乳液、洗劑、軟膏、膏劑、凝膠、懸浮液、精華液、油、噴霧劑、乳劑、慕絲或霧劑。 102.  如前述實施例中任一項之方法，其中該投與包括將該組合物投與該受試者之皮膚區域中。 103.  如前述實施例中任一項之方法，其中該皮膚區域包括面部皮膚、肘部皮膚、頸部皮膚、手部皮膚、關節周圍皮膚或其組合。 104.  如實施例103之方法，其中該面部皮膚包括前額、太陽穴、顴骨區域、鼻唇溝、木偶紋、頦、下頜、中顏面、耳前區、眶周凹陷、面頰、頜輪廓、嘴唇或其任何組合之皮膚。 105.  如前述實施例中任一項之方法，其中該方法會預防或減少皺紋或細紋。 106.  如前述實施例中任一項之方法，其中該方法會增加皮膚緊緻度。 107.  如前述實施例中任一項之方法，其中該方法會潤濕/潤澤皮膚。 108.  如前述實施例中任一項之方法，其中該方法會增加皮膚膠原產生或膠原沈積細胞增殖。 109.  如前述實施例中任一項之方法，其中該方法會增加纖維母細胞增殖。 實例
現已大致闡述本發明，藉由參照下列實例將更易於理解，包含該等實例僅用於闡釋本發明之某些態樣及實施例，且並不意欲以任一方式限制本發明。 實例 1 ： 人類真皮纖維母細胞 (hDFC) 增殖之分析使用細胞生存力分析(例如Promega CellTiter-Glo ®發光細胞生存力分析)、MTT細胞增殖分析(ATCC ®30-1010K)或人工細胞計數來測試本發明之化合物或鹽增加人類真皮纖維母細胞之增殖之能力。在一些情形下，使用Promega CellTiter-Glo ®及人工細胞計數。
以跨越至少2-log範圍之不同濃度來添加化合物或鹽。在經組織培養液處理之塑膠上使用含有鹼性纖維母細胞生長因子(FGFβ)之預定生長培養基(亦即纖維母細胞生長培養基；Promocell)來培養纖維母細胞。在 表 14中，「活性」係指hFDPC之增殖增加百分比(%)。對於活性而言，「A」代表hFDPC增殖之增加小於1%，「B」代表hFDPC增殖之增加等於或大於1%且小於4%，「C」代表hFDPC增殖之增加等於或大於4%且小於8%，且「D」代表hFDPC增殖之增加等於或大於8%。 表 14. 基於 hDFC 增殖之小分子評估
ID 化學名稱 活性
I-1 1-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[(4-甲基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮 C
I-2 2-[(4-胺基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-1-六氫吡啶-1-基乙酮 B
I-3 2-[[4-胺基-5-(4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-1-吡咯啶-1-基乙酮 C
I-4 2-[(4-胺基-5-環己基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-1-吡咯啶-1-基乙酮 C
I-5 1-(氮雜環庚烷-1-基)-2-[(4-乙基-5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮 C
I-6 1-六氫吡啶-1-基-2-[(4-丙-2-烯基-5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]乙酮 C
I-7 2-[(4-甲基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-1-六氫吡啶-1-基乙酮 B
II-1 N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]戊醯胺 C
II-2 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丁醯胺 B
II-3 2-(二乙基胺基)-N-(1-苯基乙基)乙醯胺 A
II-4 N-(1-苯基乙基)丙醯胺 C
II-5 3-甲基-N-(1-苯基乙基)丁醯胺 D
II-6 N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-甲基丙醯胺 C
III-1 N-(3-咪唑-1-基丙基)-N'-(4-甲氧基苯基)草醯胺 D
III-2 N-(3-咪唑-1-基丙基)-N'-[(4-甲氧基苯基)甲基]草醯胺 D
III-3 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N'-(1-苯基乙基)草醯胺 B
III-4 N,N'-雙(1-苯基乙基)草醯胺 B
III-5 N-[1-(1-咪唑-1-基丙烷-2-基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]-4-甲氧基苯甲醯胺 B
IV-1 2,3-二甲基-N-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺 C
IV-2 6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲酸[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]酯 B
IV-3 N-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲醯胺 D
IV-4 N-(2-羥丙基)-6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲醯胺 C
IV-5 2-[4-(2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-羰基胺基)六氫吡啶-1-基]乙酸 D
IV-6 2-(6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羰基胺基)乙酸 B
V-1 3-(3-乙氧基丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮 C
V-2 3-[3-(二甲基胺基)丙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 A
V-3 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 A
V-4 2-(2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基)乙酸甲酯 A
V-5 3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 D
VI-1 N-[2-側氧基-2-(1-苯基乙基胺基)乙基]噻吩-2-甲醯胺 D
VI-2 3-甲基-N-丙烷-2-基噻吩-2-甲醯胺 B
VI-3 3-甲氧基-N-[4-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基戊烷-2-基]噻吩-2-甲醯胺 D
VII-1 4-乙基-2,5,5-三甲基-1,2,4-三唑啶-3-硫酮 D
VII-2 六氫吡嗪-1-胺 D
VII-3 4-胺基硫雜環戊烷-3-醇 D
VII-4 1,3,5-三氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-7-胺 D
VII-5 3,5,5-三甲基-4H-吡唑-1-甲醛 D
VII-6 二乙氧基甲氧基乙烷 D
VII-7 (5S,6R)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-5-醇 D
VII-8 2-甲基六氫吡嗪 D
VII-9 2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物 D
VII-10 六氫吡啶-4-酮 C
VII-11 N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺 D
VII-12 1-(氮雜環庚烷-1-基)-2-(4-溴-5-甲基-3-硝基吡唑-1-基)乙酮 C
VII-13 環氧丙烷-3-胺 D
VII-14 2,4,6-三甲氧基嘧啶 B
VII-15 1-(1-甲基四唑-5-基)乙胺 D
VII-16 1-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]六氫吡啶-2-甲酸 D
VII-17 2,2,5,5-四甲基吡咯啶-3-甲醯胺 D
VII-18 2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-甲醯胺 D
VII-19 3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫烷基-N-乙基丙醯胺 C
VII-20 N-[1-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]六氫吡啶-4-基]乙醯胺 D
VII-21 N-(2-胺甲醯基環己基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺 D
VII-22 2-[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-側氧基六氫吡嗪-2-基]-N,N-二甲基乙醯胺 D
VII-23 [4-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-嗎啉-4-基甲酮 D
VII-24 3-乙基-2-肼基喹唑啉-4-酮 D
VII-25 2-(4-甲氧基苯氧基)-N-[3-側氧基-3-(丙基胺基)丙基]丙醯胺 B
VII-26 2-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]苯氧基]-N-(1-苯基乙基)乙醯胺 D
VII-27 4-丙烷-2-基-1,2,4-三唑 D
VII-28 乙酸(2-咪唑-1-基-1-苯基乙基)酯 A
VII-29 1-咪唑-1-基丁烷-2-胺 A
VII-30 1-(2,2-二乙氧基乙基)咪唑 D
VII-31 3-(1-咪唑-1-基丙烷-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(3-苯基丙基)脲 A
VII-32 4-(3-咪唑-1-基丙醯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡嗪-2-酮 A
VII-33 2-咪唑-1-基-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡嗪-1-基]乙酮 C
VII-34 2-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-1H-苯并咪唑 D
VII-35 2-[[5-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙基)硫烷基-1,3,4-噻二唑-2-基]硫烷基]-1-吡咯啶-1-基乙酮 C
VII-36 2-[1-(4-羥基苯基)四唑-5-基]硫烷基-1-六氫吡啶-1-基乙酮 D
VII-37 2-(1-甲基四唑-5-基)硫烷基-1-六氫吡啶-1-基乙酮 C
VII-38 1-[(4S)-1-[[2-(二甲基胺基)苯基]甲基]-4-甲氧基吡咯啶-3-基]-3-乙基脲 D
   視黃醇 B
*對照係DMSO。 實例 2 ： 人類真皮微血管內皮細胞 (HDMEC) 之分析
在48hr之後，使用細胞生存力分析(例如Promega CellTiter-Glo ®發光細胞生存力分析)、MTT細胞增殖分析(ATCC ®30-1010K)或細胞計數來測試本發明之化合物或鹽影響成人真皮微血管內皮細胞之增殖之能力。以跨越至少2-log範圍之不同濃度來添加化合物或鹽。 實例 3 ： 角質細胞之分析
在聚L-離胺酸處理板上培養成人表皮角質細胞且在48hr之後，使用細胞生存力分析(例如Promega CellTiter-Glo ®發光細胞生存力分析)、MTT細胞增殖分析(ATCC ®30-1010K)或細胞計數來量測本發明之化合物或鹽影響增殖之能力。以跨越至少2-log範圍之不同濃度來添加化合物或鹽。 實例 4 ： 原代表皮黑色素細胞 ( 正常、成人 ， HEMa) 之分析
在48hr之後，使用細胞生存力分析(例如Promega CellTiter-Glo ®發光細胞生存力分析)、MTT細胞增殖分析(ATCC ®30-1010K)或細胞計數來測試本發明之化合物或鹽影響成人表皮黑色素細胞之增殖之能力。以跨越至少2-log範圍之不同濃度來添加化合物或鹽。使用衍生自至少兩個具有不同基底皮膚色素沉著程度之不同供體之黑色素細胞。 實例 5 ： 電腦安全性 / 毒理學研究
藉由針對一系列計算模型篩選化學結構來測定化合物之電腦安全性/毒理學特徵。該等模型包含Pred-hERG 4.2心臟毒性模型及NeuroDeRisk IL Profiler神經毒性模型以及來自QSAR Toolbox之生殖及發育毒性、致癌性(遺傳毒性及非遺傳毒性)、皮膚敏化、DNA突變及染色體異常模型。 實例 6 ： 安全性 / 毒理學研究
經由一系列活體外遺傳毒性分析來評估本發明之化合物或鹽之安全性/毒理學特徵，包含用以測定細菌遺傳毒性之SOS顯色測試及用以測定染色體損害及正向突變之TK.6微核分析。實施標準活性含氧物(ROS)及半胱天冬酶3/7分析以測定一般細胞毒性。此外，實施一系列敏化測試以預測任何潛在之皮膚敏感性。該等測試包含用以評估半抗原化之直接肽反應性分析、用以經由細胞保護路徑活化來測定任何潛在敏感性之KeratinoSens報告基因分析及使用人類不成熟單核球源樹突狀細胞來評估任何潛在免疫原性之免疫分析。
實例性化合物不展現遺傳毒性轉變可能( 圖 5A- 圖 5E)。TK.6淋巴母細胞係用於基因突變分析之細胞系。TK.6淋巴母細胞對於胸苷激酶基因(TK)係雜合的且使得能夠檢測正向突變及染色體損害，該等細胞表現為微核。TK.6淋巴母細胞可經由流式細胞術檢測。向TK.6細胞中加入化合物或媒劑對照(0.1% v/v DMSO)並在無S9代謝活化下培養24 hr。 圖 5A- 圖 5E展示活體外遺傳毒性分析及TK.6微核分析之結果。 圖 5A係經化合物V-1處理之TK.6細胞之實例性繪圖。使用甲磺酸甲酯(一種遺傳毒性烷基化劑)作為微核檢測之陽性對照。 圖 5B展示在使用一定濃度範圍內之各種化合物處理後TK.6微核分析之量化。 圖 5C展示使用遺傳毒素(4-NQ；4-硝基喹啉-1-氧化物)及不同濃度之實例性化合物之SOS顯色測試之正規化β-半乳糖苷酶活性(如經由吸光度所量化)。SOS顯色測試係用於遺傳毒性之基於細菌之測試。 圖 5B及 圖 5C之結果展示，實例性化合物V-1不展現任何遺傳毒性轉變可能，而化合物IV-2、I-1、II-1、III-1及IV-1在較高濃度下展現輕度遺傳毒性。 圖 5D展示在24 hr之後相對於媒劑對照(0.1% v/v DMSO)經5 μg/mL實例性化合物處理之人類真皮乳頭細胞中之正規化活性含氧物(ROS)活性。與基線媒劑對照相比，所測試之所有實例性化合物皆誘導最小或零ROS活性變化。 圖 5E顯示HepG2細胞(用於研究藉由小分子誘導之細胞凋亡之一種永生化肝細胞系)中之正規化半胱天冬酶3/7活性。使用化合物或含有相應地% v/v匹配量之DMSO之媒劑對照來處理細胞。高代表10 μg/mL，而低代表1 μg/mL。所測試化合物在低及高濃度下不誘發或誘發較小之半胱天冬酶3/7活化。在 圖 5A- 圖 5E中，數據代表平均值± s.d.且代表至少2個實驗重複。
未來研究包含機制導向研究，包含著眼於本發明之化合物或鹽誘導或抑制細胞色素P450之能力之代謝及轉運研究、使用Caco-2細胞系之被動/主動轉運(一種成熟之化合物轉運分析)。其他安全性及毒性研究包含分別在人類iPSC源心肌細胞及神經元中之功能性心臟毒性及神經毒性。最後，使用本發明之化合物或鹽對200名人類受試者實施重複刺激貼片測試以預測任何潛在之誘導性過敏性接觸皮膚炎及相關反應。 實例 7 ： 皮膚敏化可能或免疫原性
實例性化合物不展現任何皮膚敏化可能或免疫原性( 圖6A- 圖6E)。Nrf2-ARE路徑係氧化應力之細胞保護反應之主要調控因子，且係皮膚敏化之早期指示因子。Nrf2 (核因子紅樣2相關因子)係結合至抗氧化反應元件(ARE)之轉錄因子。藉由使ARE融合至產光螢光素酶基因，構建KeratinoSens Nrf2-ARE報告基因分析，其中螢光素酶信號與Nrf2-ARE路徑活化直接相關。 圖 6A展示使用敏化化合物(肉桂醛)及一定濃度範圍內之實例性化合物之正規化ARE-螢光素酶活性。化合物IV-1展現敏化可能，而化合物I-1、II-1、III-1、IV-2、V-1及VII-34不展現表觀Nrf2-ARE路徑活化。 圖 6B闡述活體外樹突狀細胞敏化測試。樹突狀細胞活化與下游免疫原性廣泛相關。收穫來自人類供體周邊單核細胞之CD14+細胞並使用顆粒球-巨噬球群落刺激因子(GM-CSF)及介白素-4 (IL-4)使其分化成不成熟單核球源DC，然後使用先導化合物進行處理。使用經殺死大腸桿菌(E. Coli)及TNF-α作為陽性對照。 圖 6C- 圖 6E係展示HLA-DR表現變化之實例性繪圖。CD80 ( 圖6C)、PDL-1 ( 圖6D)及CD141 ( 圖6E)之表現係在投用實例性化合物後經由平均螢光強度(MFI)所量化。 圖 6C- 圖 6E展示，實例性化合物不展現任何mo-DC活化可能。在 圖 6A- 圖 6E中，數據代表平均值± s.d.且代表至少2個實驗重複。 實例 8 ： 臨床研究
臨床測試係由Eurofins | CRL, Inc.實施。該測試遵循經設計以確保臨床研究受試者之幸福感及可靠研究數據之生成之臨床測試的已確立標準化程序。選擇總共120名男性及女性受試者(年齡介於18歲至70歲之間)來參與研究。研究目標在於測定含有0.01% v/v化合物V-1之測試材料(呈調配物)形式在重複貼片施加後誘發真皮刺激及/或誘導敏化之可能。 表 15. 使用化合物 V-1 之臨床重複刺激貼片測試
完成之受試者 性別 貼片類型 不良反應
105/120 (11名受試者在隨訪期間丟失，4名受試者因個人原因而停止) 26男性及79女性 封閉性 0/105 (0%)*
使用化合物V-1實施臨床消費者感知研究。使用第三組(組3)來測試化合物V-1及低劑量視黃醇(呈調配物形式)之一般調配物相容性及刺激性。據報告，在所有組(包含組3)中具有0個不良效應。測試結果展示於 表 16中。 表 16. 使用化合物 V-1 之臨床消費者感知研究
研究設計 問題 皮膚彈性測試儀
組 不良效應 盲化法 迄今為止 (4 週 ) 享受產品效果 該產品使皮膚感覺水潤 產品之副效應較易忍受且輕於所用之其他治療 8 週時之皮膚彈性量測
組1 (0.5%視黃醇) 0/43 (0%)* 受試者並不知曉測試材料之名稱 69.23% 53.85% 53.85% 相對於基線之平均差異百分比 11.55% (p=0.037)
改良受試者之百分比 69.23% (NS)
組2 (含有V-1之配方) 78.57% 78.57% 71.43% 相對於基線之平均差異百分比 20.58% (p=0.031)
改良受試者之百分比 92.86% (p=0.012)
在8週之後使用Canfield Visia-CR系統獲取照片( 圖7)。受試者係女性且年齡介於51-70歲之間。使用含有實例性化合物V-1 (0.5% w/v)之簡單水基配方。指導受試者每天在使用絲塔芙日常清潔劑(Cetaphil’s Daily Cleanser)清潔之後施加該配方1-2次。要求施加防曬劑(露得清無油保濕劑(Neutrogena Oil Free Moisture)，SPF 35)並鼓勵避免直曬。研究無需隨機化且受試者並不知曉測試材料之名稱。基於皮膚彈性測試儀讀數，相對於黃金標準0.5%視黃醇配方，使用含有化合物V-1之配方之受試者展現皮膚彈性之2倍改良。受試者亦報告少於0.5%視黃醇之副效應。
總共43名健康男性受試者同意、入選並完成臨床研究。在表17中，組1代表使用黃金標準0.5%視黃醇配方之參與者小組。組2代表使用含有實例性化合物V-1 (0.5% w/v)之簡單水基配方之參與者小組。組3代表使用實例性化合物V-1及低劑量視黃醇(0.3%視黃醇)之組合配方之參與者小組。 表 17. 使用化合物 V-1 之臨床消費者感知研究之受試者人口統計學
編號 受試者編號 年齡 治療
1 001 68 組2
2 002 65 組3
3 003 68 組1
4 004 63 組1
5 005 61 組3
6 006 62 組1
7 007 68 組3
8 008 65 組3
9 009 69 組3
10 010 54 組3
11 011 63 組1
12 012 67 組2
13 013 63 組2
14 014 66 組3
15 015 70 組3
16 016 64 組2
17 017 65 組2
18 018 53 組1
19 019 55 組3
20 021 70 組3
21 022 59 組2
22 023 67 組2
23 024 70 組3
24 025 58 組1
25 026 62 組2
26 027 69 組3
27 028 68 組1
28 029 67 組3
29 030 63 組1
30 031 61 組2
31 032 64 組1
32 033 65 組3
33 034 67 組2
34 035 69 組2
35 036 63 組2
36 037 57 組1
37 038 51 組1
38 039 61 組3
39 040 67 組1
40 041 63 組2
41 042 69 組2
42 043 54 組1
43 045 56 組3
實例 9 ：效能研究
在諸多離體模型及觀察性臨床試驗中繼續探究本發明之化合物或鹽之功能特徵。另外，對具有成熟功能作用之相關基因及蛋白質(例如暴露於本發明之化合物或鹽之細胞上之膠原)實施轉錄組學及蛋白質體學分析。使用本發明之化合物或鹽處理在美容手術中切下之活人類皮膚移植物以在組織學研究中評估人類真皮纖維母細胞之靶向活化。實施其他機械測試(包含韌性及黏彈性量測)以進一步評估本發明之化合物或鹽之功能益處。最後，使用至少30名人類受試者實施臨床效能試驗以測定本發明之化合物或鹽改良皮膚緊緻外觀之有效性。隨後可進行使用更多受試者且跨越更廣泛年齡群組及人口統計學之其他試驗。 實例 10 ： 機制分析
使用轉錄組學資料組，實施一系列機制計算分析以鑑別可能之作用機制。該等分析可包含DE分析及後續GO術語及路徑富集以表徵先導化學品之生物印記。另外，實施擬時及細胞週期分析以探測該等化學品對靶細胞之發育效應。可在其他探究中使用各種模型來驗證所獲取觀點。 實例 11 ：化合物 V-1 之合成 反應圖 1
步驟A：將化合物1 (20g, 0.2mol)溶於150 ml二氯甲烷中，且添加化合物2 (34.3g, 0.2mol)。將混合物劇烈振盪12小時。在真空中蒸發溶劑。將150 ml正己烷添加至剩餘固體中且將混合物劇烈振盪20 min。自固體殘餘物傾析溶劑，且在真空中乾燥固體。產量：43g。
步驟B：在室溫下，向化合物3 (43g, 0.15 mol)於MeOH (155 ml)中之溶液中添加1 M KOH水溶液(2當量))。將反應混合物回流直至起始材料完全消耗為止，如藉由液相層析質譜(LCMS)所監測。使用CH 2Cl 2(300 ml)洗滌水層，然後使用濃HCl酸化至pH 2以獲得固體沈澱物，藉由過濾收集。使用水(3×100ml)充分洗滌沈澱物以提供產物。產量為32 g。 實例 12 ： 化合物 IV-2 之合成 反應圖 2
步驟A：將化合物2 (20g, 0.1mol)溶於150ml乙腈中且添加NaHCO 3(0.2mol)。將混合物在室溫下攪拌30 min且添加化合物1 (12.4g, 0.11mol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h (薄層層析及LCMS控制)，在真空中蒸發溶劑且在10℃下添加150ml水。過濾沈澱物，使用冷水(3×100ml)洗滌並在真空中乾燥10h。產量為9.8g。
儘管已在本文中展示並闡述了本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將瞭解，該等實施例僅作為實例來提供。熟習此項技術者現將構想出許多變化、改變及替代，此並不背離本發明。應理解，可在實踐本發明中採用本文所述本發明實施例之各種替代實施例。因此，意欲使所附申請專利範圍界定本發明之範圍且借此涵蓋此申請專利範圍之範圍及其等效內容內之結構及方法。
本發明之新穎特徵特定陳述於隨附申請專利範圍中。藉由參考闡述其中利用本發明原理之闡釋性實施例之下文詳細闡述及附圖(亦「圖(Figure及FIG.)」)將會更好地瞭解本發明之特徵及優點。
圖1展示化合物I-1之劑量反應曲線之實例性繪示圖。
圖2展示化合物II-1之劑量反應曲線之實例性繪示圖。
圖3展示化合物IV-2之劑量反應曲線之實例性繪示圖。
圖4展示化合物V-1之劑量反應曲線之實例性繪示圖。
圖5A- 圖5E展示不展現遺傳毒性轉變可能之實例性化合物。 圖 5A展示經化合物V-1處理之TK.6細胞之實例性繪圖。使用甲磺酸甲酯(一種遺傳毒性烷基化劑)作為微核檢測之陽性對照。 圖 5B展示在使用一定濃度範圍內之各種實例性化合物處理後TK.6微核分析之量化。 圖 5C展示使用遺傳毒素(4-NQ；4-硝基喹啉-1-氧化物)及不同濃度之實例性化合物之SOS顯色測試之正規化β-半乳糖苷酶活性(如經由吸光度所量化)。SOS顯色測試係用於遺傳毒性之基於細菌之測試。 圖 5D展示在24 hr之後相對於媒劑對照(0.1% v/v DMSO)經5 μg/mL實例性化合物處理之人類真皮乳頭細胞中之正規化活性含氧物(ROS)活性。與基線媒劑對照相比，所測試之所有實例性化合物皆誘導最小ROS活性變化。 圖 5E展示HepG2細胞(用於研究藉由小分子誘導之細胞凋亡之一種永生化肝細胞系)中之正規化半胱天冬酶(caspase) 3/7活性。
圖6A- 圖6E展示不展現任何皮膚敏化可能或免疫原性之實例性化合物。 圖 6A展示使用敏化化合物(肉桂醛)及一定濃度範圍內之實例性化合物之正規化ARE-螢光素酶活性。 圖 6B闡述活體外樹突狀細胞敏化測試。樹突狀細胞活化與下游免疫原性廣泛相關。 圖 6C- 圖 6E係展示HLA-DR表現之變化之實例性繪圖。在投用實例性化合物後經由平均螢光強度(MFI)來量化CD80 ( 圖 6C)、PDL-1 ( 圖 6D)及CD141 ( 圖 6E)之表現。
圖7展示臨床研究中之受試者之實例性照片。

Claims (109)

  1. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(V)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： Y 1係O、S或NR 1，其中R 1係H、烷基或鹵烷基； R 2係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基及芳烷基；且 R 3係選自H、烷基、鹵烷基、-(CH 2) m1-OR a1、-(CH 2) m2-O-(CH 2) m3-OR a2、-(CH 2) m4-NR b1R b2、(CH 2) m5-C(O)OR c，其中： R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基；且 m1、m2、m3、m4及m5各自獨立地選自1、2、3及4。
  2. 如請求項1之方法，其中Y 1係O或S。
  3. 如請求項1之方法，其中Y 1係O。
  4. 如請求項1之方法，其中R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1-C 6烷基。
  5. 如請求項1之方法，其中R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1-C 3烷基。
  6. 如請求項5之方法，其中R a1、R a2、R b1、R b2及R c各自獨立地係C 1烷基或C 2烷基。
  7. 如請求項1之方法，其中m1、m2、m3及m4各自獨立地係2或3。
  8. 如請求項1之方法，其中m5為1。
  9. 如請求項1之方法，其中R 2係H。
  10. 如請求項1之方法，其中該式(V)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  11. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(IV)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R 1係選自烷基或雜環烷基，其中R 1之該烷基或雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自雜環烷基、-C(O)NR x1R x2、烷氧基、-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)OR y1、-C(O)OR y2及-OR z之取代基取代；其中： R x1、R x2、R y1、R y2及R z各自獨立地選自H、烷基及鹵烷基； R A係H或烷基； X係-O-、-S-或-NR B-；R B係H、烷基或鹵烷基； R 2及R 3各自獨立地選自H、直鏈C 1-C 6烷基、具支鏈C 1-C 6烷基；或替代地，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成C 4-C 6環烷基或芳基，其中該環烷基或芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代；且 其中虛線指示存在單鍵或雙鍵。
  12. 如請求項11之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。
  13. 如請求項12之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。
  14. 如請求項11之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。
  15. 如請求項14之方法，其中該式(IV)化合物具有以下結構式： 。
  16. 如請求項11之方法，其中R 2及R 3各自獨立地選自C 1-C 6烷基。
  17. 如請求項11之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成C 4-C 6環烷基，視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
  18. 如請求項17之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成環己基，視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
  19. 如請求項11之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成C 5-8芳基，視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
  20. 如請求項19之方法，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成苯基，視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
  21. 如請求項11之方法，其中R A係H。
  22. 如請求項11之方法，其中X係-O-。
  23. 如請求項11之方法，其中X係-NR B-，視情況其中R B係H。
  24. 如請求項11之方法，其中R 1係選自： -(CH 2) aC(O)OH、-(CH 2) aOCH 3、-(CH 2) aCH(OH)CH 3、 及 其中：a為0、1、2或3。
  25. 如請求項11之方法，其中R 1係選自： -CH 2C(O)OH、-(CH 2) 2OCH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、 及 。
  26. 如請求項11之方法，其中R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 6烷基。
  27. 如請求項11之方法，其中R x1及R x2各自獨立地係C 1-C 3烷基。
  28. 如請求項11之方法，其中R y1係H。
  29. 如請求項11之方法，其中R y2係H。
  30. 如請求項11之方法，其中R z係H。
  31. 如請求項11之方法，其中該式(IV)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  32. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(VII)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： A係選自O、NH、S； R 1係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環； R 2係選自6至10員雜環，其中該6至10員雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基、-OR 11、-SR 11、-NO 2、=O、=NH、-CN、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-OC(O)N(R 11) 2、-NR 11S(O) 2R 11、-C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C (O)R 11、-N(R 11)C(O)N(R 11) 2、-N(R 11)C(O)OR 11、-S(O) 2(R 11)、-S(O) 2N(R 11) 2、C 1-10烷基、C 3-C 12碳環及5至12員雜環； n係選自1、2、3、4、5及6； 各R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-12碳環，各視情況經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代。
  33. 如請求項32之方法，其中A係O。
  34. 如請求項32之方法，其中R 1係C 1-6烷基。
  35. 如請求項34之方法，其中R 1係C 1烷基。
  36. 如請求項32之方法，其中n係選自1及3。
  37. 如請求項36之方法，其中n為1。
  38. 如請求項37之方法，其中n為3。
  39. 如請求項32之方法，其中R 2之該6至10員雜環係選自吡喃、吡啶、六氫吡啶、咪唑、噻唑、二噁烷、嗎啉、嘧啶、苯并咪唑、六氫吡嗪、噻二嗪、氧雜環庚烷(oxepane)、硫呯(thiepine)、氮雜環辛四烯(azocine)、吲哚、異吲哚、吲嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑及二苯并呋喃(dibesofuran)。
  40. 如請求項39之方法，其中R 2係選自苯并咪唑及六氫吡嗪。
  41. 如請求項40之方法，其中R 2係 。
  42. 如請求項40之方法，其中R 2係六氫吡嗪。
  43. 如請求項42之方法，其中六氫吡嗪視情況經一或多個獨立地選自=O及-C(O)R 11之取代基取代。
  44. 如請求項32之方法，其中R 11係經一或多個選自3至6員雜環之取代基取代之C 1-6烷基。
  45. 如請求項44之方法，其中C 1-6烷基係C 1烷基或C 2烷基。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該3至6員雜環係 。
  47. 如請求項32之方法，其中各R 2係選自： 及 。
  48. 如請求項32之方法，其中該式(VII)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  49. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(III)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： L 1、L 2及L 3各自獨立地選自鍵、直鏈C 1-6烷基或具支鏈C 1-6烷基； A係N-醯胺基、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-； 環B係選自C 4- 6環烷基、5-或6員雜環基、C 5-8芳基、雜芳基及芳烷基； R x及R y各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； m為0、1或2；且 n為0或1。
  50. 如請求項49之方法，其中環B係選自C 5-8芳基、雜芳基及芳烷基。
  51. 如請求項49之方法，其中環B係選自C 5-8芳基及雜芳基。
  52. 如請求項51之方法，其中C 5-8芳基係苯基且雜芳基係咪唑基。
  53. 如請求項49之方法，其中R x係C 1-C 3烷氧基。
  54. 如請求項53之方法，其中R x係-OCH 3。
  55. 如請求項49之方法，其中環B係 或 。
  56. 如請求項49之方法，其中環B係 或 。
  57. 如請求項49之方法，其中m為0或1。
  58. 如請求項49之方法，其中n為0。
  59. 如請求項49之方法，其中該式(III)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  60. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(II)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R 1a及R 1b各自獨立地選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、C 5-8芳基及芳烷基； R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； p為1、2或3； q為0、1或2； R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-二烷基胺基，及鹵烷基胺基；且 R 3係選自H、烷基及鹵烷基。
  61. 如請求項60之方法，其中R 1a及R 1b獨立地選自H及C 1-6烷基。
  62. 如請求項60之方法，其中R 1a及R 1b係H。
  63. 如請求項60之方法，其中R x係C 1至C 6烷氧基。
  64. 如請求項62之方法，其中R x係-OCH 3。
  65. 如請求項60之方法，其中q為0或1。
  66. 如請求項60之方法，其中p為1。
  67. 如請求項60之方法，其中R 2係C 1- 6烷基、烷基-二(C 1-C 6)烷基胺基、單-(C 1-C 6)烷基胺基，及二(C 1-C 6)烷基胺基。
  68. 如請求項60之方法，其中R 2係選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基及 。
  69. 如請求項60之方法，其中R 3係H。
  70. 如請求項60之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  71. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(I)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R 1a及R 1b獨立地選自H、烷基及鹵烷基； R 3係選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，其中該環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代； R x各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基； p為1、2或3； q為0、1或2；且 Q係選自O、S及N-R 2，其中R 2係選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基。
  72. 如請求項71之方法，其中Q係N-R 2。
  73. 如請求項71之方法，其中R 2係選自胺基、C 1- 3烷基及C 1- 3烯基。
  74. 如請求項71之方法，其中R 1a及R 1b獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  75. 如請求項71之方法，其中R 1a及R 1b獨立地選自H、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。
  76. 如請求項71之方法，其中R 1a及R 1b係H。
  77. 如請求項71之方法，其中R 3係選自C 4- 6環烷基、5-或6員雜環基、芳基、雜芳基、烷基芳基及芳烷基。
  78. 如請求項71之方法，其中R 3係 或 。
  79. 如請求項78之方法，其中R 3係 或 。
  80. 如請求項71之方法，其中q為0。
  81. 如請求項71之方法，其中該式(I)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  82. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括具有式(VI)結構之化合物之組合物： 或其鹽，其中： R a各自獨立地選自烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基及烷氧基； R 1及R 2中之一者係H或烷基； R 1及R 2中之另一者係選自H、烷基、烷氧基、-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x1-(C 1-C 6伸烷基)-芳基，及-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)NR x2-(C 1-C 6烷基)，其中R x1及R x2各自獨立地係H、烷基或鹵烷基；且 p為0、1或2。
  83. 如請求項82之方法，其中R x1係H。
  84. 如請求項82之方法，其中R x2係H。
  85. 如請求項82之方法，其中R 1及R 2中之一者係H。
  86. 如請求項85之方法，其中R 1及R 2中之另一者係選自C 1-C 6烷基、 及 。
  87. 如請求項85之方法，其中R 1及R 2中之另一者係選自異丙基、 及 。
  88. 如請求項82之方法，其中p為0。
  89. 如請求項82之方法，其中p為1。
  90. 如請求項82之方法，其中R a係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
  91. 如請求項82之方法，其中R a係C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基。
  92. 如請求項82之方法，其中R a係-CH 3或-OCH 3。
  93. 如請求項82之方法，其中該式(VI)化合物或其鹽係選自： 及其任一者之鹽。
  94. 一種預防或治療皮膚病狀、病症或疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括選自以下之化合物之組合物： 及其任一者之鹽。
  95. 如請求項94之方法，其中該個體已經診斷患有該皮膚病狀、病症或疾病。
  96. 如請求項94之方法，其中該個體尚未診斷患有該皮膚病狀、病症或疾病。
  97. 如請求項94之方法，其中該組合物係醫藥組合物。
  98. 如請求項97之方法，其進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑，及其組合。
  99. 如請求項94之方法，其中該組合物係化妝組合物。
  100. 如請求項99之方法，其進一步包括至少一種選自由以下組成之群之添加劑：化妝上可接受之載劑、賦形劑、佐劑、稀釋劑，及其組合。
  101. 如請求項94之方法，其中該組合物係調配為爽膚水(toner)、乳霜、乳液、洗劑(lotion)、軟膏、膏劑(paste)、凝膠、懸浮液、精華液(serum)、油、噴霧劑、乳劑、慕絲(mousse)，或霧劑(mist)。
  102. 如請求項94之方法，其中該投與包括將該組合物投與至該個體之皮膚區域。
  103. 如請求項94之方法，其中該皮膚區域包括面部皮膚、肘部皮膚、頸部皮膚、手部皮膚、關節周圍皮膚，或其組合。
  104. 如請求項103之方法，其中該面部皮膚包括前額、太陽穴(temple)、顴骨區域、鼻唇溝、木偶紋、頦、下頜、中顏面、耳前區、眶周凹陷(periorbital hollow)、面頰、頜輪廓(jaw contour)、嘴唇，或其任何組合之皮膚。
  105. 如請求項94之方法，其中該方法預防或減少皺紋或細紋。
  106. 如請求項94之方法，其中該方法增加皮膚緊緻度。
  107. 如請求項94之方法，其中該方法使皮膚潤濕/保濕。
  108. 如請求項94之方法，其中該方法增加皮膚膠原產生或膠原沈積細胞增殖。
  109. 如請求項94之方法，其中該方法增加纖維母細胞增殖。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407116B1 (en) * 1997-09-16 2002-06-18 Takeda Chemical Industries, Inc. Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US20040067212A1 (en) * 1998-03-11 2004-04-08 Kabushiki Kaisha Soken Skin conditioner
US9868728B2 (en) * 2010-10-29 2018-01-16 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
BR112017003959B1 (pt) * 2014-08-20 2022-08-02 Samumed, Llc Uso de um composto de fórmula i ou um sal dermatologicamente aceitável do mesmo
WO2018096117A1 (en) * 2016-11-25 2018-05-31 Universite Grenoble Alpes New biomarkers of human skin aging

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