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TW202329952A - 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法 - Google Patents

克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法 Download PDF

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TW202329952A
TW202329952A TW111148461A TW111148461A TW202329952A TW 202329952 A TW202329952 A TW 202329952A TW 111148461 A TW111148461 A TW 111148461A TW 111148461 A TW111148461 A TW 111148461A TW 202329952 A TW202329952 A TW 202329952A
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crystalline
pyridine
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TW111148461A
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哈格 依莉絲 艾格斯托弗
湯瑪士 伊薩爾諾
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瑞士商愛杜西亞製藥有限公司
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Abstract

本發明係關於克拉生坦二鈉鹽及其製備方法。

Description

克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法
本發明係關於一種用於製備克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽、製程中間物及最終產物之新穎方法。此外，本發明係關於包含克拉生坦之醫藥組合物及其作為內皮素受體拮抗劑用於預防及/或治療其中涉及內皮素受體之疾病或病症的用途，特別地用於預防及/或治療在動脈瘤性蛛膜下出血(aSAH)之後的腦血管痙攣(VSP)及/或其後續缺血性效應/症狀。
aSAH為由動脈瘤破裂引起之腦與顱骨之間的蛛膜下腔中之突發性危及生命的出血。為了停止出血，通常需要使用動脈瘤之血管內螺旋線圈或顯微手術夾閉進行緊急手術修復。在aSAH後之死亡率較高(約25%)，其中很大一部分倖存者會出現神經缺陷。VSP是出血周圍動脈強烈收縮，會減少流向附近大腦區域的血流量及氧氣，可在動脈瘤固定術之後4天與14天之間發生。在VSP之後，因血液供應不足，會出現可發生腦組織死亡的併發症，諸如遲發型大腦缺血及/或腦梗塞。
克拉生坦為一種有效的內皮素(ET A-選擇性)受體拮抗劑，其已在若干臨床試驗中(例如，NCT00111085、NCT00558311、NCT00940095、NCT02560532、NCT03585270、JapicCTI-163369及JapicCTI-163368)對aSAH後的VSP及/或其後續缺血性效應/症狀進行評估。2022年，克拉生坦(商品名Pivlaz)在日本獲得批准(Lee A. Clazosentan: First Approval. Drugs. 2022年4月;82(6):697-702. Doi: 10.1007/s40265-022-01708-0. PMID: 35362854)。
克拉生坦二鈉鹽(下文亦稱作式6化合物)已知具有若干系統性名稱，諸如5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽或5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺鈉鹽(1:2)。克拉生坦在此項技術中亦以其實驗室代碼已知，例如ACT-108475 (游離酸)、AXV-034343 (游離酸)、AXV-034343A (二鈉鹽)、ACT-108475A (二鈉鹽)、VML 588及Ro 61-1790；且可由以下結構表示： 式6。
EP0979822揭示克拉生坦二鈉鹽及其製備(實例9)。WO9619459揭示克拉生坦游離酸之實驗室規模製備(實例29)。克拉生坦二鈉鹽似乎在WO9619459之實例C b)中提及，但該文獻在製備方法方面未確定。EP0897914係關於一種製備2,5-二取代之吡啶的方法，其可用於製備克拉生坦游離酸(例如[0018]、[0024]及[0032])。EP0897914主要針對用於製備克拉生坦之方法的初始製造步驟。WO2000042035及WO2000052007係關於作為內皮素受體之抑制劑的雜環磺醯胺。Vorbrüggen等人.: Synthesis 1983(4):316-319, DOI: 10.1055/s-1983-30321；T. Sakamoto等人.:Chem.Pharm.Bull. 33, 565-571 (1985)及A. Kubo等人.:Chem.Pharm.Bull. 36, 4355-4363 (1988)論述雜環-N-氧化物之氰化。
根據本發明，已發現適用於大規模製備克拉生坦及其二鈉鹽之新穎方法。該等方法可提供有利的方法特徵/條件，諸如尤其適合之試劑/溶劑；高產率；高轉化率；短反應時間；低溫及壓力；高安全性及穩固性；及/或中間物/最終產物之良好可過濾性。此外，該方法可提供具有有利純度、雜質概況及/或正確鈉含量之克拉生坦二鈉鹽。此外，該方法可提供方法中間物及/或克拉生坦二鈉鹽之有利結晶形式。使用該等有利結晶形式可簡化且降低製造期間之材料處置/輸送/儲存/測試的成本；減少質量變化且由此簡化藥品製造中之投配；減少儲存條件下之聚結物形成；及/或改進散裝材料之均質性。已發現，本發明方法可提供變色之克拉生坦二鈉鹽。
1)本發明之一個態樣係關於一種包含以下之方法： (a)使式1化合物 式1 與5-甲基-吡啶-2-磺醯胺或其鹽(尤其鹼金屬鹽；尤其鉀鹽)在鹼性條件下反應，得到式2化合物或其鹽(尤其鹼金屬鹽；尤其鉀鹽) 式2。
如本文所用，術語「鹼性條件」係指能夠使5-甲基-吡啶-2-磺醯胺中之磺醯胺基團去質子化之化合物的存在，諸如鹼性鹼金屬鹽、鹼金屬氫氧化物、參-C 1-4烷基胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、脒鹼，諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)、未經取代、經C 1-4烷基(尤其甲基)單-、二-、或三取代之吡啶。較佳為鹼性鹼金屬鹽、鹼金屬氫氧化物及參-C 1-4烷基胺。尤其較佳為鹼性鹼金屬鹽或鹼金屬氫氧化物。
如本文所用，術語「三-C 1-4烷基胺」係指式N R 1R 2R 3 之化合物，其中 R 1 、 R 2 及 R 3 獨立地表示C 1-4烷基。術語C 1-4烷基係指具有一至四個碳原子之飽和、支鏈或直鏈、烴、單價基團。C 1-4烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、二級丁基及異丁基；尤其乙基。
鹼金屬鹽為在水中水解以形成pH值高於7之溶液的鹼金屬鹽。此類鹽之實例為鹼金屬之碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫化物、氰化物或乙酸鹽。值得注意地，鋰、鈉或鉀之碳酸鹽或碳酸氫鹽。適合之鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；尤其氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰。
2)另一實施例係關於如實施例1)之方法，其中步驟(a)在鹼性鹼金屬鹽(尤其碳酸鉀)存在下進行。
3)另一實施例係關於如實施例2)之方法，其中該鹼性鹼金屬鹽(尤其碳酸鉀)為約1當量至約3當量(尤其約2當量) [相對於式1化合物之量]。
4)另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之方法，其中步驟(a)係在極性非質子性有機溶劑或此類溶劑之混合物(尤其，乙腈、1,4-二㗁烷或其混合物；尤其乙腈)中進行。
應理解，在本發明之上下文中，術語「極性非質子有機溶劑」為具有大於15，尤其大於20 (在25℃下量測)之介電常數「ε」且不具有酸性氫原子的有機溶劑。舉例而言，此類溶劑可為丙酮、乙酸乙酯、二甲亞碸、1,4-二㗁烷、乙腈、N-甲基-吡咯啶酮或二甲基-甲醯胺。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之方法，其中5-甲基-吡啶-2-磺醯胺之量為約1當量至約1.5當量(尤其約1當量) [相對於式1化合物之量]。
6)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之方法，其中該式2化合物分離為以下形式： ●鉀鹽，亦即式2a化合物(尤其其水合物) 式2a； ●或尤其呈游離酸形式。
如實施例1)至6)中任一項之方法可用於製備式6化合物。
7)本發明之另一態樣係關於一種包含以下之方法： (b)使式2化合物或其鹽(尤其鹼金屬鹽；尤其鉀鹽) 式2 與乙二醇在鹼金屬氫氧化物(尤其氫氧化鈉)存在下反應，得到式3化合物或其鹽(尤其鈉鹽；尤其鈉鹽水合物) 式3。
8)另一實施例係關於如實施例7)之方法，其中使式2化合物(亦即，呈游離酸形式之式2化合物)反應。
9)另一實施例係關於如實施例7)或8)中任一項之方法，其中鹼金屬氫氧化物(尤其氫氧化鈉)之量為至少約4當量(尤其，至少約5當量；尤其約5.7當量)[相對於式2化合物之量]。
10)另一實施例係關於如實施例7)至9)中任一項之方法，其中步驟(b)在至少一種自由基清除劑(尤其2,6-二-三級丁基-4-甲苯酚)存在下進行。值得注意地，自由基清除劑以約0.1至約1當量(尤其約0.5當量)之量存在[相對於呈游離酸形式之式2化合物]。
在本發明之情形下，術語「自由基清除劑」係指與在過程期間形成之自由基物質反應且藉此防止形成副產物之化合物。此類化合物之實例為2,6-二-三級丁基-4-甲苯酚(BHT)、2-(1,1-二甲基乙基)-1,4-苯二酚、1,2-二氫-6-乙氧基-2,2,4-三甲基喹啉、三級丁基對苯二酚(TBHQ)、沒食子酸丙酯、沒食子酸十二烷基酯、五倍子酸或丁基化羥基大茴香醚，諸如2-三級丁基-4-羥基苯甲醚及3-三級丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)；尤其2,6-三級丁基-4-甲苯酚(BHT)之異構混合物。當使用諸如6-二-三級丁基-4-甲苯酚之自由基清除劑時，可將甲苯添加至反應混合物中。
11)另一實施例係關於如實施例7)至10)中任一項之方法，其中式3化合物經分離呈鈉鹽(尤其其水合物)形式，亦即式3a化合物(尤其其水合物) 式3a。
如實施例7)至11)中任一項之方法可用於製備式6化合物。
12)本發明之另一態樣係關於一種包含以下之方法： (c)使式3化合物或其鹽(尤其鈉鹽；尤其鈉鹽水合物) 式3 與氰化三甲基矽烷在單-、二-或三-C 1-4烷基胺存在下反應，得到式4化合物 式4。
13)另一實施例係關於如實施例12)之方法，其中該式3化合物以鹽形式，尤其以其鈉鹽(式3a)形式反應。
14)另一實施例係關於如實施例12)或13)中任一項之方法，其中步驟(c)在氯化三甲基矽烷存在下進行。值得注意的是，其中該氯化三甲基矽烷之量為約1至約2當量[相對於式3/3a化合物] (尤其約1.3當量)。
應理解，當起始物質中存在諸如殘餘乙二醇之額外醇部分時，可進一步增加氯化三甲基矽烷之量。
15)另一實施例係關於如實施例12)至14)中任一項之方法，其中在氰化三甲基矽烷中之量為約3至約6 (尤其約4.5當量) [相對於式3/3a化合物]。
16)另一實施例係關於如實施例12)至15)中任一項之方法，其中單-、二-或三-C 1-4烷基胺之量為約2至約4 (尤其3.1當量) [相對於式3/3a化合物]。
17)另一實施例係關於如實施例12)至16)中任一項之方法，其中步驟(c)在高於大氣壓(亦即高於約1巴；尤其約2至約10巴；尤其在約6巴下)之壓力下進行。
18)另一實施例係關於如實施例12)至17)中任一項之方法，其中步驟(c)在約70℃至約110℃(尤其約80℃至約100℃，尤其約93℃)之溫度下進行。
如實施例12)至18)中任一項之方法可用於製備式6化合物。
19)本發明之另一態樣係關於一種包含以下之方法： (d)使式4化合物 式4 與鹼金屬疊氮化合物(尤其疊氮化鈉)在氯化銨存在下反應，得到該式5化合物或其溶劑合物(尤其四氫呋喃溶劑合物)； 式5。
20)另一實施例係關於如實施例19)之方法，其中該式5化合物經分離(藉由固液分離)吸附在助濾劑上，該助濾劑包含矽藻土、活性碳或珍珠岩；尤其矽藻土。
應理解，分離式5化合物之固體殘餘物係指將懸浮液之固相與其液相分離。應理解，該分離可藉由用於固液分離之任何方法進行，諸如過濾(例如重力過濾，或尤其真空過濾)。
如本文所用，術語「助濾劑」係指由固體粒子組成之載體，其藉由例如降低餅可壓縮性及/或改進餅滲透性/孔隙度來改進流動速率及/或濾液透明度。助濾劑包含多孔粒子且添加至待過濾之懸浮液中或作為待過濾之懸浮液必須通過之層置放於過濾器上。助濾劑之實例為矽藻土(亦稱為矽藻土(kieselgur)、矽藻土(diatomaceous earth)或矽藻土(diatomite))，諸如Hyflo® Super Cel® NF、活性碳、珍珠岩、(木材)纖維素、農業纖維、鋸末、(煅燒)稻殼灰或紙纖維(例如，來自舊報紙的纖維)；尤其適合之助濾劑為矽藻土、活性碳或珍珠岩；尤其矽藻土。
21)另一實施例係關於如實施例20)之方法，其中所用助濾劑之量為式4化合物之量的至少約10% w/w (尤其至少約50% w/w；尤其至少75% w/w；尤其至少100%)。
22)另一實施例係關於如實施例19)至21)中任一項之方法，其中步驟(d)係在低於約110℃ (尤其約80℃至約110℃；尤其約95℃)之溫度下進行。
23)另一實施例係關於如實施例19)至22)中任一項之方法，其中步驟(d)在二甲基甲醯胺中進行。
24)另一實施例係關於如實施例19)至23)中任一項之方法，其中該經吸附式5化合物藉由溶解於適當溶劑中[例如，在四氫呋喃中(尤其在大於約50℃之溫度下，尤其在約66℃下)]而解除吸附，且式5化合物分離為溶劑合物，例如四氫呋喃溶劑合物(尤其藉由自適當溶劑(例如，四氫呋喃)沈澱及/或結晶；例如在低於約20℃之溫度下，尤其在約10℃下；其中該化合物尤其經由固液分離進行分離，且視情況在適當溶劑(例如四氫呋喃)中，尤其在回流下進一步漿化)。
如實施例19)至24)中任一項之方法可用於製備式6化合物。
25)另一態樣係關於一種方法，其包含以下步驟： (e)使式5化合物或其溶劑合物(尤其四氫呋喃溶劑合物；尤其四氫呋喃單溶劑合物) 式5 與含鈉鹼(尤其醇酸鈉、氫化鈉或氫氧化鈉；尤其含有一至四個碳原子之醇酸鈉；特定言之甲醇鈉)反應，得到該式6化合物 式6； (f)視情況藉由以下純化式6化合物： (f1)使[步驟(e)之]式6化合物在pH ≥ 7之水中(尤其pH ≥ 10；尤其pH為約14)再結晶；及/或 (f2)在選自低級醇或低級醇混合物之溶劑中研磨該式6化合物[步驟(e)或步驟(f1)]；及 (g)視情況乾燥該式6化合物。
在實施例25)之較佳子實施例中，步驟(f)及步驟(g)包含於如實施例25)之方法中(亦即，步驟(f)及步驟(g)不為視情況選用的)。在實施例25)之另一較佳子實施例中，步驟(f)及步驟(g)包含於如實施例25)之方法中(亦即，步驟(f)及步驟(g)不為視情況選用的)，其中步驟(f)包含步驟(f1)，其中步驟(f2)不存在。但在另一較佳子實施例中，步驟(f)及步驟(g)包含於如實施例25)之方法中(亦即，步驟(f)及步驟(g)不為視情況選用的)，其中步驟(f)包含步驟(f1)及步驟(f2)。但在實施例25)之另一較佳子實施例中，步驟(f)及步驟(g)包含於如實施例25)之方法中(亦即步驟(f)及步驟(g)不為視情況選用的)，其中步驟(f)包含步驟(f2)，其中步驟(f1)不存在。
如本文所用，術語「含鈉鹼」係指包含鈉之有機及/或無機布侖斯惕鹼(Brønsted base)；值得注意地，其中該鹼適合於由式5化合物接受質子(H +離子)以使得產生式6化合物。適合之布侖斯惕鹼可為醇酸鈉(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉及/或丁醇鈉)、氫化鈉、氧化鈉及/或氫氧化鈉；尤其醇酸鈉、氫化鈉或氫氧化鈉；尤其含有一至四個碳原子之醇酸鈉；尤其甲醇鈉。
如本文所用，術語「再結晶」係指在高溫下(例如，在約60至80℃下)將在步驟(e)中獲得之式6化合物(之固體殘餘物)溶解於pH ≥ 7之水中(尤其在等於約1至3之式6化合物/水之重量比下)，冷卻溶液且分離式6化合物(之固體殘餘物)(尤其藉由固液分離)。在實施例25)之再結晶步驟中提及的pH ≥ 7 (尤其pH ≥ 10；尤其pH值為約14)可藉由添加鹼(諸如鹼金屬鹼)；尤其藉由添加氫氧化鈉來達成。
如本文所用，術語「濕磨」係指用於純化含有可溶性雜質之粗有機化合物的方法。選擇溶劑，其中所需產物為不可溶的且非所需副產物為可溶的，或反之亦然。舉例而言，當雜質可溶且所需產物不可溶時，用溶劑洗滌粗物質且過濾，留下呈固體形式的純化產物及任何呈溶液之雜質。特定言之，如本文所用，術語「研磨」(亦稱為漿化)係指 ●將式6化合物(之固體殘餘物)[在步驟(f1)或步驟(e)中獲得]懸浮於選自低級醇或低級醇之混合物的溶劑中； ●視情況攪拌(例如，攪拌)懸浮液持續預定義時間量，尤其在加熱下；及 ●分離式6化合物(之固體殘餘物)。
應理解，懸浮步驟尤其在高於室溫之溫度下，尤其在約70℃下進行。攪拌步驟尤其在高於室溫之溫度下，尤其在回流下進行。分離步驟尤其放在冷卻至低於室溫，尤其低於0℃之溫度的步驟之前。應進一步理解，分離式6化合物(之固體殘餘物)係指將懸浮液之固相與其液相分離。此可藉由任何用於固液分離之方法進行，諸如過濾(例如，離心過濾、重力過濾或真空過濾)、沈降、傾析及/或離心；尤其藉由重力或真空過濾。
應理解，步驟(g)之乾燥可在高於室溫之溫度(尤其約25℃至約75℃)下，視情況在真空下進行。
如上文及下文中所用，術語「低級醇」係指含有一至五個(尤其一至三個；尤其一或兩個)碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷醇。低級醇之實例為甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、異丁醇、2-甲基-丙-2-醇、2-甲基-丙-1-醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇。
26)另一實施例係關於如實施例25)之方法，其中相對於式5化合物，含鈉鹼(尤其是醇酸鈉；尤其是甲醇鈉)為2至3(尤其約2.5)當量。
27)另一實施例係關於如實施例25)或26)中任一項之方法，其中步驟(e)在低級醇或低級醇之混合物(尤其甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物；尤其甲醇、乙醇或其混合物；尤其1 wt.甲醇及3 wt.乙醇之混合物)中進行。
28)另一實施例係關於如實施例25)至27)中任一項之方法，其中用於步驟(f2)中之研磨的溶劑係選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物[尤其甲醇、乙醇或其混合物；尤其甲醇與乙醇之混合物(尤其1 wt.甲醇與3 wt.乙醇之比率)。
如實施例25)至28)中任一項之方法可用於製備式6化合物。
29)本發明之另一態樣係關於一種製備式6化合物之方法，該方法包含步驟(e)，且視情況包含如實施例25)至28)中任一項之步驟(f)及(g)；該方法進一步包含以下步驟 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 或 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)；及 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]； 或 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]；及 如實施例7)至11)中任一項之步驟(b) [尤其如實施例9)至11)中任一項之步驟(b)]； 或 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]； 如實施例7)至11)中任一項之步驟(b) [尤其如實施例9)至11)中任一項之步驟(b)]；及 如實施例1)至6)中任一項之步驟(a)。
30)本發明之另一態樣係關於一種製備式6化合物之方法，其包含如實施例25)至28)中任一項之步驟(e)、(f)及(g)；該方法進一步包含以下步驟： ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 或 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)；及 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]； 或 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]；及 如實施例7)至11)中任一項之步驟(b) [尤其如實施例9)至11)中任一項之步驟(b)]； 或 ●如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]； 如實施例7)至11)中任一項之步驟(b) [尤其如實施例9)至11)中任一項之步驟(b)]；及 如實施例1)至6)中任一項之步驟(a)。
31)本發明之另一態樣係關於一種製備式6化合物之方法，其包含 ●如實施例1)至6)中任一項之步驟(a)； 如實施例7)至11)中任一項之步驟(b)； 如實施例12)至18)中任一項之步驟(c) [尤其如實施例14)至18)中任一項之步驟(c)]； 如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)； 如實施例25)至28)中任一項之步驟(e)； 如實施例25)至28)中任一項之步驟(f)；及 如實施例25)至28)中任一項之步驟(g)。
如實施例31)之子實施例係關於一種用於製備式6化合物之方法，該方法包含如實施例1)至6)中任一項之步驟(a)；如實施例7)之步驟(b)；如實施例12)之步驟(c)；如實施例19)之步驟(d)；如實施例25)之步驟(e)。
如實施例31)之子實施例係關於一種用於製備式6化合物之方法，該方法包含如實施例1)之步驟(a)；如實施例7)至11)中任一項之步驟(b)；如實施例12)之步驟(c)；如實施例19)之步驟(d)；如實施例25)之步驟(e)。
如實施例31)之子實施例係關於一種用於製備式6化合物之方法，該方法包含如實施例1)之步驟(a)；如實施例7)之步驟(b)；如實施例12)至18)中任一項之步驟(c)；如實施例19)之步驟(d)；如實施例25)之步驟(e)。
如實施例31)之子實施例係關於一種用於製備式6化合物之方法，該方法包含如實施例1)之步驟(a)；如實施例7)之步驟(b)；如實施例12)之步驟(c)；如實施例19)至24)中任一項之步驟(d)；如實施例25)之步驟(e)。
32)本發明之另一態樣係關於一種製備如實施例31)之式6化合物的方法，其中步驟(f)為視情況選用的。
33)本發明之另一態樣係關於一種製備如實施例31)之式6化合物的方法，其中步驟(g)為視情況選用的。
34)本發明之另一態樣係關於一種製備如實施例31)之式6化合物的方法，其中步驟(f)及步驟(g)為視情況選用的。
應理解，如本文所揭示之個別方法步驟(a)、(b)、(c)等可以字母次序執行，亦即，方法步驟(a)在方法步驟(b)之前；方法步驟(b)在方法步驟(c)之前等。然而，僅出於清楚起見，可在當前應用程式之技術方案/實施例中按不同於字母之次序呈現個別方法步驟。舉例而言，該等步驟之以下呈現次序係可能且預期的：方法步驟(b)、方法步驟(a)、方法步驟(c)等；或方法步驟(c)、方法步驟(a)、方法步驟(b)等。步驟(f)視情況包含步驟(f1)及步驟(f2)。若步驟(f1)不存在，則步驟(f)僅包含步驟(f2)。若步驟(f1)存在，則在步驟(f2)之前。
應理解，本申請案中所揭示之方法，尤其如實施例1)至34)中任一項之方法，適用於大規模製造，尤其是適用於製備超過1 kg的產物(中間產物或最終產物)，特別是超過5 kg的產物，特別是超過10 kg的產物。方法步驟(e)及(f)可尤其適合於製備超過1 kg (尤其超過3 kg；尤其超過5 kg；尤其超過10 kg)式6化合物。
35)另一態樣係關於式2a之化合物或其水合物。子實施例係關於可藉由如實施例1)至6)中任一項之方法之步驟(a)獲得的式2a化合物或其水合物。
35a)另一實施例係關於一種式2化合物之結晶形式；或係關於可藉由如實施例1)至6)中任一項之方法之步驟(a)獲得的式2化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：8.3°、9.1°及25.0°。
35b)另一實施例係關於一種式2化合物之結晶形式；或係關於可藉由如實施例1)至6)中任一項之方法之步驟(a)獲得的式2化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：8.3°、9.1°、20.2°、25.0°及27.1°。
35c)另一實施例係關於一種式2化合物之結晶形式；或係關於可藉由如實施例1)至6)中任一項之方法之步驟(a)獲得的式2化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：8.3°、9.1°、12.3°、16.7°、18.1°、20.2°、20.5°、25.0°、25.6°及27.1°。
35d)另一實施例係關於一種式2化合物之結晶形式；或係關於可藉由如實施例1)至6)中任一項之方法之步驟(a)獲得的式2化合物之結晶形式；特徵在於 ●具有含有選自以下之折射角2θ之至少四個峰、或尤其至少六個峰、或尤其至少八個峰的X射線粉末繞射圖：8.3°、9.1°、12.3°、16.7°、18.1°、20.2°、20.5°、25.0°、25.6°及27.1°；或 ●其中X射線粉末繞射圖基本上展示如圖2中所描繪之圖案。
36)另一態樣係關於式3a化合物或其水合物。子實施例係關於可藉由如實施例7)至11)中任一項之方法之步驟(b)獲得的式3a化合物或其水合物。
36a)另一實施例係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式；或係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式，其可藉由如實施例7)至11)中任一項之方法的步驟(b)獲得；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.8°、18.2°及23.1°。
36b)另一實施例係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式；或係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式，其可藉由如實施例7)至11)中任一項之方法的步驟(b)獲得；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.8°、18.2°、23.1°、26.2°及29.0°。
36c)另一實施例係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式；或係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式，其可藉由如實施例7)至11)中任一項之方法的步驟(b)獲得；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.8°、10.4°、18.2°、18.8°、19.2°、20.9°、23.1°、26.2°、27.1°及29.0°。
36d)另一實施例係關於一種實施例36)之式3a化合物或其水合物之結晶形式；或係關於一種如實施例36)之式3a化合物(或其水合物)之結晶形式，其可藉由如實施例7)至11)中任一項之方法的步驟(b)獲得；特徵在於 ●具有含有選自以下之折射角2θ之至少四個峰、或尤其至少六個峰、或尤其至少八個峰的X射線粉末繞射圖：9.8°、10.4°、18.2°、18.8°、19.2°、20.9°、23.1°、26.2°、27.1°及29.0°；或 ●其中X射線粉末繞射圖基本上展示如圖3中所描繪之圖案。
36e)另一實施例係關於一種式4化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例12)至18)中任一項之方法之步驟(c)獲得的式4化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：7.0°、13.8°及21.4°。
36f)另一實施例係關於一種式4化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例12)至18)中任一項之方法之步驟(c)獲得的式4化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：7.0°、8.6°、13.8°、21.4°及26.7°。
36g)另一實施例係關於一種式4化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例12)至18)中任一項之方法之步驟(c)獲得的式4化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：7.0°、8.6°、11.6°、12.6°、13.8°、18.2°、21.4°、23.1°、25.3°及26.7°。
36h)另一實施例係關於一種式4化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例12)至18)中任一項之方法之步驟(c)獲得的式4化合物之結晶形式；特徵在於 ●具有含有選自以下之折射角2θ之至少四個峰、或尤其至少六個峰、或尤其至少八個峰的X射線粉末繞射圖：7.0°、8.6°、11.6°、12.6°、13.8°、18.2°、21.4°、23.1°、25.3°及26.7°；或 ●其中X射線粉末繞射圖基本上展示如圖4中所描繪之圖案。
36i)另一實施例係關於一種式4化合物之結晶形式，尤其如實施例36e)至36h)中之任一項；或係關於一種式4化合物之結晶形式，尤其如實施例36e)至36h)中任一項，其可藉由如實施例12)至18)中任一項之方法之步驟(c)獲得；其特徵在於該差示掃描熱量測定熱分析圖(DSC2)中在約210℃ (值得注意地，210±5℃；尤其在210±2℃)下之吸熱峰。[亦即，其特徵在於約210℃；尤其210±5℃；尤其210±2℃下之熔點]。
為避免疑問，應理解，實施例36i)之結晶形式可藉由其在差示掃描熱量測定熱分析圖中之峰(亦即，藉由其熔點)，或藉由該峰與如實施例36e)至36h)中任一項中指定之X射線粉末繞射圖折射角之組合表徵。
37).另一態樣係關於式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其四氫呋喃單溶劑合物)。子實施例係關於一種可藉由如實施例19)或24)之方法之步驟(d)獲得的式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其四氫呋喃單溶劑合物)。
37a)另一實施例係關於一種如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.0°、24.2°及27.9°。
37b)另一實施例係關於一種如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.0°、15.4°、19.0°、24.2°及27.9°。
37c)另一實施例係關於一種如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.0°、15.4°、17.2°、19.0°、21.7°、23.6°、24.2°、24.4°、25.8°及27.9°。
37d)另一實施例係關於一種如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的如實施例37)之式5化合物之四氫呋喃溶劑合物(尤其，四氫呋喃單溶劑合物)的結晶形式；特徵在於 ●具有含有選自以下之折射角2θ之至少四個峰、或尤其至少六個峰、或尤其至少八個峰的X射線粉末繞射圖：9.0°、15.4°、17.2°、19.0°、21.7°、23.6°、24.2°、24.4°、25.8°及27.9°；或 ●其中X射線粉末繞射圖基本上展示如圖6中所描繪之圖案。
37e)另一實施例係關於一種式5化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的式5化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：6.0°、24.6°及25.8°。
37f)另一實施例係關於一種式5化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的式5化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：6.0°、9.0°、18.0°、24.6°及25.8°。
37g)另一實施例係關於一種式5化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的式5化合物之結晶形式；特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：6.0°、9.0°、12.7°、17.7°、18.0°、20.7°、23.0°、24.6°、25.8°及27.2°。
37h)另一實施例係關於一種式5化合物之結晶形式；或係關於一種可藉由如實施例19)至24)中任一項之方法之步驟(d)獲得的式5化合物之結晶形式；特徵在於 ●具有含有選自以下之折射角2θ之至少四個峰、或尤其至少六個峰、或尤其至少八個峰的X射線粉末繞射圖：6.0°、9.0°、12.7°、17.7°、18.0°、20.7°、23.0°、24.6°、25.8°及27.2°；或 ●其中X射線粉末繞射圖基本上展示如圖5中所描繪之圖案。
38)另一態樣係關於吸附在助濾劑上之式5化合物，該助濾劑包含矽藻土、活性碳或珍珠岩；尤其矽藻土。子實施例係關於吸附在助濾劑上之式5化合物，該助濾劑包含矽藻土、活性碳或珍珠岩；尤其矽藻土；可藉由如實施例19)至23)中任一項之方法的步驟(d)獲得。
39)本發明之另一態樣係關於可藉由如實施例25)至34)中任一項之方法獲得的式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)。
40)另一實施例係關於式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或如實施例39)之化合物；其特徵在於2.5% w/v該化合物於水中之測試溶液與參考溶液Y 3、BY 3、GY 3或(視情況) B 3中之任一者相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。在如實施例40)之子實施例中，測試溶液與參考溶液GY 3相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
醫藥活性成分之溶液之著色程度為廣泛使用之通用方法，其可藉由如歐洲藥典6.0 (Ph. Eur.)，第2.2.2.章(01/2008:20202)，方法I或II (尤其方法II)中所描述之目視色彩匹配進行。大體而言，製備由氯化鈷(II) (紅色)、氯化亞鐵(III) (黃色)及硫酸銅(II) (藍色)及1%鹽酸之三種母溶液，黃色(Y 1-Y 7)、青黃色(GY 1-GY 7)、棕黃色(BY 1-BY 7)、棕色(B 1-B 9)及紅色(R 1-R 7)之總共37種顏色參考溶液。確定溶液之著色程度的以下步驟描述於歐洲藥典中：i)研究中物質之測試溶液(本申請案中之克拉生坦)藉由將其預定量溶解於無色玻璃瓶中之適當溶劑中(諸如水)來製備。ii)根據歐洲藥典6.0，第2.2.2.章製備或作為即用型標準溶液購買(例如，來自Sigma-Aldrich或Merck)黃色(Y 1-Y 7)、青黃色(GY 1-GY 7)、棕黃色(BY 1-BY 7)、棕色(B 1-B 9)及紅色(R 1-R 7)之顏色參考溶液。iii)測試溶液及參考溶液之顏色根據方法I或方法II以肉眼進行比較，且確定所測試物質之溶液之顏色。各參考溶液在由例如藉由亮度、色調及色度(CIELAB色彩空間)之國際照明委員會定義的色彩空間中定義。本發明中所用之精確方法之相關說明見於歐洲藥典6.0之第2.2.2.章(01/2008:20202)，方法I或II (較佳為方法II)中。該方法以引用的方式併入本文中。應理解，歐洲藥典之若干不同編輯可描述用於判定著色之基本上相同方法，諸如至少歐洲藥典6.0及7.0。在如本文所用，表現「Y P、BY Q、GY R或B S」(例如Y 3、BY 3、GY 3或B 3)中，下標P、Q及R獨立地表示1至7之整數。下標S表示1至9之整數。為避免疑問，當測試溶液之著色被稱為與參考溶液Y P、BY Q、GY R或B S中之任一者相比著色相同或更低時，此意謂測試溶液與參考溶液Y P、或參考溶液BY Q、或參考溶液GY R、或參考溶液B S相比著色相同或更低。此可藉由視需要對照參考溶液Y 1至Y 7或對照參考溶液GY 1至GY 7或對照參考溶液BY 1至BY 7或對照參考溶液B 1至B 9比較測試溶液而確定。應進一步理解，測試溶液可僅與上述一系列參考溶液(專門參考溶液GY 1至GY 7)中之一者進行比較；其中該系列參考溶液表示與測試溶液之色彩最接近的色彩匹配，例如與參考溶液GY 1至GY 7相比之青黃色測試溶液；將棕黃色測試溶液與參考溶液BY 1至參考溶液BY 7等進行比較。在色彩匹配可能針對以上系列參考溶液中之兩者或更多者的狀況下，可針對兩個或更多個系列參考溶液執行比較。
41)另一實施例係關於式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其特徵在於2.5% w/v該化合物於水中之測試溶液與參考溶液Y 4、BY 4、GY 4或(視情況) B 4中之任一者相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。在如實施例41)之子實施例中，測試溶液與參考溶液GY 4相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
42)另一實施例係關於式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其特徵在於2.5% w/v該化合物於水中之測試溶液與參考溶液Y 5、BY 5、GY 5或(視情況) B 5中之任一者相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。在如實施例42)之子實施例中，測試溶液與參考溶液GY 5相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
43)另一實施例係關於式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物；其特徵在於2.5% w/v該化合物於水中之測試溶液與參考溶液Y 6、BY 6、GY 6或(視情況) B 6中之任一者相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。在如實施例43)之子實施例中，測試溶液與參考溶液GY 6相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
44)另一實施例係關於式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物；其特徵在於2.5% w/v該化合物於水中之測試溶液與參考溶液Y 7、BY 7、GY 7或(視情況) B 7中之任一者相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。在如實施例44)之子實施例中，測試溶液與參考溶液GY 7相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
45)另一實施例係關於一種式6化合物之結晶形式(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於一種如實施例39)至44)中任一項之化合物的結晶形式，特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.4°、12.0°及21.9°。
46)另一實施例係關於一種式6化合物之結晶形式(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於一種如實施例39)至44)中任一項之化合物的結晶形式，特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.4°、12.0°、18.4°、21.2°及21.9°。
47)另一實施例係關於一種式6化合物之結晶形式(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於一種如實施例39)至44)中任一項之化合物的結晶形式，特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.4°、12.0°、13.2°、17.7°、18.4°、19.8°、21.2°、21.9°及24.9°。
48)另一實施例係關於一種式6化合物之結晶形式(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於一種如實施例39)至44)中任一項之化合物的結晶形式，特徵在於 ●具有含有選自以下之折射角2θ之至少四個峰、或尤其至少六個峰、或尤其至少八個峰的X射線粉末繞射圖：9.4°、12.0°、13.2°、17.7°、18.4°、19.8°、21.2°、21.9°及24.9°；或 ●其中X射線粉末繞射圖基本上展示如圖1中所描繪之圖案。
無論以上實施例中之一者皆係指「在以下折射角2θ處之X射線粉末繞射圖」或「在具有含有折射角2θ之至少……個峰之X射線粉末繞射圖」中之峰，該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而無Kα2汽提獲得；且應理解，如本文所提供之2θ值的精確性在+/- 0.1-0.2°範圍內。值得注意地，當在本發明實施例及申請專利範圍中指定峰之折射角2θ (2theta)時，給定之2θ值應理解為自該值減0.2°至該值加0.2° (2θ +/-0.2°)之區間；且尤其自該值減0.1°至該值加0.1° (2θ +/-0.1°)之區間。
當在例如X射線粉末繞射圖中定義峰之存在時，常見方法為在S/N比率(S=訊號，N=雜訊)方面如此進行。根據此定義，當陳述峰必須存在於X射線粉末繞射圖中時，應理解X射線粉末繞射圖中之峰由大於x (x數值大於1)，通常大於2，尤其大於3之S/N比(S=訊號，N=雜訊)定義。
在陳述結晶化合物基本上分別展示如例如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖之情形下，術語「基本上」意謂該等圖中描繪之繞射圖之至少主要峰，亦即相較於繞射圖中之最強峰，相對強度大於20%、尤其大於10%之彼等者必須存在。然而，X射線粉末繞射之熟習此項技術者將認識到，X射線粉末繞射圖中之相對強度可由於可引起缺失峰或單個峰之強度變化的較佳取向作用而經歷較強強度變化。
49)另一態樣係關於如實施例40)至48)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其特徵在於分析結果為至少90% w/w、至少91% w/w、至少92% w/w；至少93% w/w、至少94% w/w、至少95% w/w、至少96% w/w、至少97% w/w、至少98% w/w、或至少99% w/w (尤其分析結果為99.1%)，以藉由高效液相層析(HPLC)所確定[藉由如本文所描述之HPLC方法B或藉由類似HPLC方法]。
術語「分析」係指醫藥學工業中對樣品中之分析物之量的定量量測中之常見者。特定言之，如本文所用，術語係指樣品中之式6化合物之量，表示為樣品總重量之百分比(% w/w)。分析(「按原樣」分析)尤其藉由HPLC，尤其藉由如本文所揭示之HPLC方法B量測。
50)另一態樣係關於如實施例40)至49)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過5% w/w，不超過4% w/w，尤其不超過3% w/w，尤其不超過2% w/w之雜質總量，其中該等雜質藉由高效液相層析(HPLC)確定[藉由如本文所描述之HPLC方法B或藉由類似HPLC方法]。
如本文所用，術語「雜質」係指藉由HPLC，尤其藉由如本文所揭示之HPLC方法B可偵測之指定及未指定雜質(亦稱為指定及未指定相關物質)的量。如本文所提及之雜質的總量係指藉由HPLC，尤其藉由如本文所揭示之HPLC方法B可偵測之基本上所有指定及未指定雜質之總和。
51)另一態樣係關於如實施例40)至50)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過5% w/w、不超過4% w/w、尤其不超過3% w/w、尤其不超過2% w/w、尤其不超過1% w/w之殘餘溶劑的總量，其中該等溶劑係選自由乙二醇、乙醇、甲醇、四氫呋喃及二甲基甲醯胺組成之群(其中殘餘溶劑之總量係藉由氣相層析法；尤其如本文所描述之頂空氣相層析法(GC-HS)確定)。
為避免疑問，殘餘溶劑之總量係指在樣品中確定之乙二醇、乙醇、甲醇、四氫呋喃及二甲基甲醯胺之個別量的總和。
52)另一態樣係關於如實施例40)至51)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過0.5% w/w之選自乙醇的殘餘溶劑(以藉由氣相層析法所確定；尤其如本文所描述之頂空氣相層析法(GC-HS))。
53)另一態樣係關於如實施例40)至52)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過0.3% w/w之選自甲醇的殘餘溶劑(以藉由氣相層析法所確定；尤其如本文所描述之頂空氣相層析法(GC-HS))。
54)另一態樣係關於如實施例40)至53)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過0.05% w/w之選自四氫呋喃的殘餘溶劑(以藉由氣相層析法所確定；尤其如本文所描述之頂空氣相層析法(GC-HS))。
55)另一態樣係關於如實施例40)至54)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過0.05% w/w之選自二甲基甲醯胺的殘餘溶劑(以藉由氣相層析法所確定；尤其如本文所描述之頂空氣相層析法(GC-HS))。
56)另一態樣係關於如實施例40)至55)中任一項之式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)；或係關於如實施例39)之化合物，其中該式6化合物包含不超過0.062% w/w之選自乙二醇的殘餘溶劑(以藉由氣相層析法所確定；尤其如本文所描述之頂空氣相層析法(GC-HS))。
應理解，實施例40)至56)中之任一項係指兩種替代例，亦即式6化合物(克拉生坦二鈉鹽)本身及根據實施例39)之化合物[或根據實施例39)至44)及49)至56)]，亦即可藉由相應方法獲得之式6化合物；其中該等替代方案中之各者獨立地進一步藉由各別技術特徵表徵，諸如折射角、著色、分析、雜質總量、殘餘溶劑量等。
57)另一態樣係關於一種醫藥組合物(尤其用於靜脈內輸注；尤其用於靜脈內輸注之溶液)，其包含如實施例39)至56)中任一項之化合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑(尤其水)及視情況至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。值得注意的是，此類醫藥組合物包含根據實施例39)至56)中任一項之化合物，視情況緩衝劑(例如，參(羥基甲基)胺基甲烷)(TRIS)、視情況螯合劑(例如，乙二胺四乙酸二鈉)、視情況等張劑(例如，氯化鈉)及水。
58)另一實施例係關於如實施例57之醫藥組合物(尤其用於靜脈內輸注；尤其此類組合物為用於靜脈內輸注之溶液)，其中該組合物包含 ●約20 mg/mL至約40 mg/mL之如實施例39)至56)中任一項之化合物； ●水； ●視情況約5 mg/mL至約15 mg/mL參(羥基甲基)胺基甲烷； ●視情況約0.05至約0.15 mg/mL乙二胺四乙酸二鈉；及 ●視情況約2.0至約3.0 mg/mL氯化鈉。
59)另一實施例係關於如實施例57)之醫藥組合物(尤其用於靜脈內輸注；尤其此類組合物為用於靜脈內輸注之溶液)，其中該組合物包含 ●約25.0 mg/mL至約29.0 mg/mL (尤其約27.0 mg/mL)之如實施例39)至56)中任一項之化合物； ●水； ●視情況約8.0 mg/mL至約12.0 mg/mL (尤其約10.0 mg/mL)參(羥基甲基)胺基甲烷； ●視情況約0.08 mg/mL至約0.12 mg/mL (尤其約0.1 mg/mL)乙二胺四乙酸二鈉；及 ●視情況約2.0 mg/mL至約3.0 mg/mL (尤其約2.5 mg/mL)氯化鈉。
應理解，根據本發明之醫藥組合物中之式6化合物二鈉鹽之量可以該等組合物中所存在之式6化合物游離酸之量計算，其中該式6化合物游離酸之量可藉由此項技術中常見之分析方法，諸如HPLC直接確定。舉例而言，應理解，約25.0 mg/mL至約29.0 mg/mL (或約27.0 mg/mL)式6二鈉鹽化合物對應於約23.2至約26.9(或約25.0 mg/mL)式6化合物游離酸，其中該式6化合物游離酸之量可直接藉由HPLC確定。如本文所用，術語「式6化合物游離酸」係指式5化合物。
60)另一實施例係關於如實施例57)之醫藥組合物(尤其用於靜脈內輸注；尤其此類組合物為用於靜脈內輸注之溶液)，其中該組合物包含 ●約23.5 mg/mL至約26.5 mg/mL (尤其約25 mg/mL)之如實施例39)至56)中任一項之化合物，其中該化合物之該濃度(以mg/mL為單位給出)係指呈其游離酸形式之如實施例39)至56)中任一項之化合物； ●約8.0 mg/mL至約12.0 mg/mL (尤其約10.0 mg/mL)參(羥基甲基)胺基甲烷； ●約0.08 mg/mL至約0.12 mg/mL (尤其約0.1 mg/mL)乙二胺四乙酸二鈉；及 ●約2.0 mg/mL至約3.0 mg/mL (尤其約2.5 mg/mL)氯化鈉。
61)另一實施例係關於如實施例59)或60)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物與參考溶液Y 3、BY 3、GY 3或(視情況) B 3相比著色相同或更低；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
62)另一實施例係關於如實施例59)或60)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物與參考溶液GY 3相比著色相同或更低，以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
應理解，根據本發明之醫藥組合物可進一步包含鹽酸，使得該等組合物之pH值為約7.0至約9.0；尤其約7.5至約8.5；尤其8.0 ± 0.1。
醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者將熟悉之方式實現(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其藉由將本發明之結晶形式(視情況與其他治療有價值的物質組合)引入蓋倫投藥劑型以及適合、無毒、惰性、醫藥學上可接受之固體或液體載劑物質及必要時常見醫藥佐劑。醫藥學上可接受之賦形劑的實例尤其為共溶劑、緩衝劑、金屬離子螯合劑、界面活性劑、容積滲透濃度調節劑、防腐劑、黏度調節劑及增溶劑。
應理解，根據本發明之結晶形態可包含非配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中用作結晶溶劑合物(例如，水合物)之術語。同樣，非配位溶劑在本文中用作物理吸附或物理包覆溶劑之術語(根據Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), 第8章: U.J. Griesser: The Importance of Solvates)中之多形現象定義)。如實施例45)至49)中任一項之結晶形式對應於非溶劑化、非水合結晶形式，但可包含非配位水或另一非配位溶劑。
以藉由DSC所量測，根據本發明之結晶形式在約250℃下分解。
應理解，如本文所揭示之式6化合物中之鈉含量為約2當量。該化合物之鈉含量可在製藥行業中可接受之正常技術限制內變化。值得注意的是，如本文所揭示之式6化合物鈉含量可為總重量之約6.4% w/w至約8.4% w/w；尤其約7.2% w/w至約7.7% w/w；尤其約7.4% w/w；以由此項技術中常見之方法(諸如，根據USP ＜541＞ /歐洲藥典2.2.20之潛在滴定)所確定。歐洲藥典2.2.20係指歐洲藥典6.0之第2.2.20章。可藉由本文所描述之方法進行潛在滴定。
63)另一態樣係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物用於製造醫藥組合物的用途；尤其如實施例57)至62)中任一項之醫藥組合物。
64)另一態樣係關於如實施例39)至56)中任一項之式6之化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其適用作藥劑。
65)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療涉及內皮素受體(尤其ET A-受體)之疾病或病症。
66)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血手術後的腦血管痙攣及/或血管痙攣相關腦梗塞及腦缺血性症狀。
67)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血手術後之患者的(血管痙攣相關及全因)發病率及(全因)死亡率(尤其血管痙攣相關發病率及全因死亡率)。
如本文中所提及，動脈瘤性蛛膜下出血手術(或動脈瘤修復)可尤其藉由手術截割或血管內捲繞進行。如本文所用，術語「動脈瘤性蛛膜下出血手術」亦係指動脈瘤性蛛膜下出血手術固定術。
68)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血手術後的腦血管痙攣及/或血管痙攣相關腦梗塞及腦缺血性症狀，其中包含該化合物之醫藥組合物以靜脈內連續輸注形式以約5 mg/h、約10 mg/h或約15 mg/h (值得注意地，約10 mg/h或約15 mg/h；尤其約10 mg/h)之劑量向患者投與，其中該劑量係指呈其游離酸形式之該化合物之量[其中該投與在動脈瘤性蛛膜下出血手術後開始，且在正常破裂後持續長達15天]。
69)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)中與腦血管痙攣相關之併發症及/或持久性腦損傷。
70)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於降低在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)中之腦血管痙攣之發生率及/或嚴重程度。
71)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於降低在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)中之腦梗塞之發生率及/或嚴重程度。
72)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)中因血管痙攣相關遲發型大腦缺血引起之腦梗塞。
73)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)中因血管痙攣相關遲發型大腦缺血引起之臨床惡化。
74)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)中之大腦血管痙攣。
75)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療(尤其預防)在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)的(尤其血管痙攣相關或全因；尤其血管痙攣相關)發病率及/或(尤其血管痙攣相關或全因；尤其血管痙攣相關)死亡率。
76)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於以下中之任一者中：減少患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)在重症監護病房之住院時間/持續時間；減少在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)的重返工作崗位的時間；減少在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)的康復的需求/數量；改進患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)的(長期)臨床結果；及/或改進在動脈瘤性蛛膜下出血後患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)的認知/認知功能/生活品質。
77)另一實施例係關於如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其係用於如實施例65)至76)中任一項，其中包含該化合物之醫藥組合物以靜脈內連續輸注形式以約5 mg/h、約10 mg/h或約15 mg/h (值得注意地，約10 mg/h或約15 mg/h；尤其約15 mg/h)之劑量向患者(特別為厚及瀰漫性血塊之患者)投與，其中該劑量係指呈其游離酸形式之化合物的量[其中該投與在動脈瘤破裂時間之後開始，且在其後持續至多14天]。
為避免疑問，任何提及如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療如實施例65)至76)之任何疾病或病症亦揭示一種預防或治療(尤其預防)該疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與(有效量之)如實施例39)至56)中任一項之式6化合物。
為避免疑慮，任何提及如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療如實施例65)至76)之任何疾病或病症亦揭示如實施例39)至49)中任一項之式6化合物之用途，其係用於製備用以預防或治療該疾病或病症之藥劑。
為避免疑慮，任何提及如實施例39)至49)中任一項之式6化合物，或如實施例49)至55)中任一項之組合物，其用於預防或治療如實施例65)至76)之任何疾病或病症亦揭示如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，其用於預防或治療該疾病或病症之方法中。
為避免疑慮，任何提及如實施例39)至56)中任一項之式6化合物，或如實施例57)至62)中任一項之組合物，其用於預防或治療如實施例65)至76)之任何疾病或病症亦揭示一種用於預防或治療(尤其預防)該疾病或病症之藥劑，該藥劑包含如實施例39)至56)中任一項之式6化合物。
如本文所用，術語「有效量」係指向個體投與約5毫克/天至約20毫克/天(尤其約5毫克/天、約10毫克/天或約15毫克/天)之劑量持續長達15天(尤其長達14天)。有效量較佳以連續輸注形式經靜脈內投與。
如本文所用，術語「厚及瀰漫性血塊」係指厚度大於4 mm，涉及3個或更多個基底池的厚的融合血塊，以藉由電腦斷層攝影術(CT)所量測。診斷患有厚及瀰漫性血塊的患者可分類為高風險患者，其中可特定地指示使用本發明化合物。
如本文所用，術語「腦梗塞」係指全因新穎及惡化的腦梗塞(值得注意地，該梗塞具有大於約5 cm 3之總體積)。新穎及惡化的腦梗塞可藉由中心放射學綜述來確定，該等放射學綜述比較在開始用藥物治療後16天進行之CT掃描與在療法開始前進行之CT掃描。
如本文所用，術語「臨床惡化」係指在mGCS或aNIHSS量表上與參考分數相比惡化至少兩分，持續至少2小時，其無法完全歸因於除腦血管痙攣以外之原因。由遲發型大腦缺血引起之臨床惡化可基於臨床資料、病例敍述、血管造影及/或CT掃描之綜述來裁定。術語「mGCS」係指格拉斯哥昏迷量表(the Glasgow Coma Scale)，其為旨在提供一種可靠且客觀的方式來記錄個人之意識狀態的神經量表。術語「aNIHSS」係指縮寫的美國國家衛生研究院中風量表：醫療保健提供者用來客觀量化中風引起之損害的工具。
術語「個體」及同樣地「患者」係指哺乳動物，尤其人類。較佳地，術語「個體」係指術語「患者」。
基於如上文中所揭示之不同實施例1)至6)之相依性，以下實施例因而係可能及預期的，且在此以個別化形式具體地揭示：2+1、3+2+1、4+1、4+2+1、4+3+2+1、5+1、5+2+1、5+3+2+1、5+4+1、5+4+2+1、5+4+3+2+1、6+1、6+2+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+2+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1或6+5+4+3+2+1。
基於如上文中所揭示之不同實施例7)至11)之相關性，以下實施例因此為可能的及預期的，且在此以以下個別化形式具體地揭示：8+7、9+7、9+8+7、10+7、10+8+7、10+9+7、10+9+8+7、11+7、11+8+7、11+9+7、11+9+8+7、11+10+7、11+10+8+7、11+10+9+7或11+10+9+8+7。
基於如上文中所揭示之不同實施例12)至18)之相依性，以下實施例因而係可能及預期的，且在此以個別化形式具體地揭示：13+12、14+12、14+13+12、15+12、15+13+12、15+14+12、15+14+13+12、16+12、16+13+12、16+14+12、16+14+13+12、16+15+12、16+15+13+12、16+15+14+12、16+15+14+13+12、17+12、17+13+12、17+14+12、17+14+13+12、17+15+12、17+15+13+12、17+15+14+12、17+15+14+13+12、17+16+12、17+16+13+12、17+16+14+12、17+16+14+13+12、17+16+15+12、17+16+15+13+12、17+16+15+14+12、17+16+15+14+13+12、18+12、18+13+12、18+14+12、18+14+13+12、18+15+12、18+15+13+12、18+15+14+12、18+15+14+13+12、18+16+12、18+16+13+12、18+16+14+12、18+16+14+13+12、18+16+15+12、18+16+15+13+12、18+16+15+14+12、18+16+15+14+13+12、18+17+12、18+17+13+12、18+17+14+12、18+17+14+13+12、18+17+15+12、18+17+15+13+12、18+17+15+14+12、18+17+15+14+13+12、18+17+16+12、18+17+16+13+12、18+17+16+14+12、18+17+16+14+13+12、18+17+16+15+12、18+17+16+15+13+12或18+17+16+15+14+12、18+17+16+15+14+13+12。
基於如上文中所揭示之不同實施例19)至24)之相依性，以下實施例因而係可能及預期的，且在此以個別化形式具體地揭示：20+19、21+20+19、22+19、22+20+19、22+21+20+19、23+19、23+20+19、23+21+20+19、23+22+19、23+22+20+19、23+22+21+20+19、24+19、24+20+19、24+21+20+19、24+22+19、24+22+20+19、24+22+21+20+19、24+23+19、24+23+20+19、24+23+21+20+19、24+23+22+19、24+23+22+20+19、或24+23+22+21+20+19。
基於如上文中所揭示之不同實施例25)至28)之相依性，以下實施例因而係可能及預期的，且在此以個別化形式具體地揭示：26+25、27+25、27+26+25、28+25、28+26+25、28+27+25或28+27+26+25。
基於如上文中所揭示之不同實施例39)至60)之相依性，以下實施例因而係可能及預期的，且在此以個別化形式具體地揭示：45+39、45+40、45+41、45+42、45+43、45+44、46+39、46+40、46+41、46+42、46+43、46+44、47+39、47+40、47+41、47+42、47+43、47+44、48+39、48+40、48+41、48+42、48+43、48+44、49+39、49+40、49+41、49+42、49+43、49+44、49+45+39、49+45+40、49+45+41、49+45+42、49+45+43、49+45+44、49+46+39、49+46+40、49+46+41、49+46+42、49+46+43、49+46+44、49+47+39、49+47+40、49+47+41、49+47+42、49+47+43、49+47+44、49+48+39、49+48+40、49+48+41、49+48+42、49+48+43、49+48+44、50+39、50+40、50+41、50+42、50+43、50+44、50+45+39、50+45+40、50+45+41、50+45+42、50+45+43、50+45+44、50+46+39、50+46+40、50+46+41、50+46+42、50+46+43、50+46+44、50+47+39、50+47+40、50+47+41、50+47+42、50+47+43、50+47+44、50+48+39、50+48+40、50+48+41、50+48+42、50+48+43、50+48+44、51+39、51+40、51+41、51+42、51+43、51+44、51+45+39、51+45+40、51+45+41、51+45+42、51+45+43、51+45+44、51+46+39、51+46+40、51+46+41、51+46+42、51+46+43、51+46+44、51+47+39、51+47+40、51+47+41、51+47+42、51+47+43、51+47+44、51+48+39、51+48+40、51+48+41、51+48+42、51+48+43、51+48+44、52+39、52+40、52+41、52+42、52+43、52+44、52+45+39、52+45+40、52+45+41、52+45+42、52+45+43、52+45+44、52+46+39、52+46+40、52+46+41、52+46+42、52+46+43、52+46+44、52+47+39、52+47+40、52+47+41、52+47+42、52+47+43、52+47+44、52+48+39、52+48+40、52+48+41、52+48+42、52+48+43、52+48+44、53+39、53+40、53+41、53+42、53+43、53+44、53+45+39、53+45+40、53+45+41、53+45+42、53+45+43、53+45+44、53+46+39、53+46+40、53+46+41、53+46+42、53+46+43、53+46+44、53+47+39、53+47+40、53+47+41、53+47+42、53+47+43、53+47+44、53+48+39、53+48+40、53+48+41、53+48+42、53+48+43、53+48+44、54+39、54+40、54+41、54+42、54+43、54+44、54+45+39、54+45+40、54+45+41、54+45+42、54+45+43、54+45+44、54+46+39、54+46+40、54+46+41、54+46+42、54+46+43、54+46+44、54+47+39、54+47+40、54+47+41、54+47+42、54+47+43、54+47+44、54+48+39、54+48+40、54+48+41、54+48+42、54+48+43、54+48+44、55+39、55+40、55+41、55+42、55+43、55+44、55+45+39、55+45+40、55+45+41、55+45+42、55+45+43、55+45+44、55+46+39、55+46+40、55+46+41、55+46+42、55+46+43、55+46+44、55+47+39、55+47+40、55+47+41、55+47+42、55+47+43、55+47+44、55+48+39、55+48+40、55+48+41、55+48+42、55+48+43、55+48+44、56+39、56+40、56+41、56+42、56+43、56+44、56+45+39、56+45+40、56+45+41、56+45+42、56+45+43、56+45+44、56+46+39、56+46+40、56+46+41、56+46+42、56+46+43、56+46+44、56+47+39、56+47+40、56+47+41、56+47+42、56+47+43、56+47+44、56+48+39、56+48+40、56+48+41、56+48+42、56+48+43、56+48+44、59+39、59+40、59+41、59+42、59+43、59+44、59+45+39、59+45+40、59+45+41、59+45+42、59+45+43、59+45+44、59+46+39、59+46+40、59+46+41、59+46+42、59+46+43、59+46+44、59+47+39、59+47+40、59+47+41、59+47+42、59+47+43、59+47+44、59+48+39、59+48+40、59+48+41、59+48+42、59+48+43、59+48+44、60+39、60+40、60+41、60+42、60+43、60+44、60+45+39、60+45+40、60+45+41、60+45+42、60+45+43、60+45+44、60+46+39、60+46+40、60+46+41、60+46+42、60+46+43、60+46+44、60+47+39、60+47+40、60+47+41、60+47+42、60+47+43、60+47+44、60+48+39、60+48+40、60+48+41、60+48+42、60+48+43或60+48+44。
在以上列舉中，數字係指根據上文所提供之實施例編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之依附性。不同個別化實施例藉由頓號分離。換言之，例如「5+2+1」係指實施例5)視實施例2)而定，視實施例1)而定，亦即，實施例「5+2+1」對應於進一步由實施例2)及1)之特徵表徵之實施例5)。
本文中所提供之定義意欲一律應用於如本文所揭示之實施例中之任一項中所定義之主題，且在細節上做必要之修正，在整個說明書及申請專利範圍中除非另外明確地陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。將充分理解，獨立於如本文中所限定之任何或所有其他術語或表述之任何定義或較佳定義(且與該定義或較佳定義相組合)，術語或表述之定義或較佳定義限定且可替代各別術語或表述。
當複數形式用於化合物、固體、醫藥組合物、疾病及其類似物時，此亦意欲意謂單一化合物、固體、醫藥組合物、疾病或其類似物。
除非關於溫度使用，否則位於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」係指在本申請案中自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間，且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。室溫意謂約25℃之溫度。
每當詞語「之間」或「至」用於描述數值範圍時，應理解指定範圍之端點明確包括在範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述於40℃與80℃之間(或40℃至80℃)，則此意謂端點40℃及80℃包括於範圍內；或若變數定義為例如1與7(或1至7)之間的整數，則此意謂變數為整數1、2、3、4、5、6或7。
在本發明之上下文中，單獨或組合使用之術語「溶劑合物」應理解為意謂包含如本文所定義之化合物或其鹽及一或多種溶劑分子之聚集體。水合物為溶劑合物之特定形式，其中該聚集體中所包含之一或多個溶劑分子為水分子。
呈如本文所揭示之其形式的式6化合物可相對於四唑環及/或磺醯胺基中之鈉原子之位置以不同異構/互變異構形式存在，如下文所描繪：
因此應理解，呈固體形式之式6化合物之所有可能異構體/互變異構體均屬於本發明之範疇內，即使可能在本文中僅描繪式6化合物之一種異構體/互變異構體。在溶液中，此類化合物通常以不同異構體/互變異構形式之混合物形式存在；在固態下通常一種形式佔優勢。以上化學式中之星號「*」及「**」表示相對應基團與式6化合物之分子之其餘部分的連接點。類似地，在本發明之範疇內，式2a及式3a化合物之所有可能的異構/互變異構形式相對於磺醯胺基。
術語「w/w」(重量/重量)、「w/v」(重量/體積)、「v/v」(體積/體積)係指濃度，亦即混合物內特定物質之比例，如按重量/體積比重量/體積所量測。當以百分比(諸如「% w/w」、「% w/v」或%「v/v」)表示時，該等術語係指對應百分比濃度。
表述「體積」表示每重量(以kg為單位，例如反應物之稱量)體積(以L為單位，例如溶劑之體積)。舉例而言，1體積係指每公斤(例如反應物)1公升(例如溶劑)。
術語「重量」係指化合物(例如反應物) A之重量(例如g) /化合物B (例如反應物)之重量(例如g)。舉例而言，1重量份化合物A/5 g化合物B意謂5 g化合物A；另外，1重量份甲醇及3重量份乙醇之混合物意謂混合物中甲醇:乙醇重量比為1:3。
術語「當量」(亦簡稱為eq.)係指與給定化學反應中之任意莫耳數之另一化合物反應(或等效於該化合物)的化合物莫耳數。
縮寫(如上文或下文中所使用)：  a/a              面積/面積 ACN           乙腈 aq.              水性 d                天(day/days) DABCO      1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DBU           1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DMF           二甲基甲醯胺 DMSO        二甲亞碸 BHT           2,6-二-三級丁基-4-甲苯酚 eq.              等效物 EDTA         乙二胺四乙酸 EtOH          乙醇 eq.              等效物 h                小時 1H-NMR     質子核磁共振 HPLC         高效液相層析 IPC            過程內對照組 iPr 2NEt       N,N-二異丙基乙基胺 KOtBu        三級丁醇鉀 MeOH        甲醇 min            分鐘 ml或mL      毫升 NaOMe       甲醇鈉 NEt 3三乙胺 2-PrOH       異丙醇 r.t.              室溫 THF           四氫呋喃 TMS-Cl      氯化三甲基矽基 TMS-CN     氰化三甲基矽烷 UV             紫外線
實驗部分  所有溫度均以℃為單位陳述。
HPLC 方法 A 設備 ：安捷倫1100系列系統，其具有在線脫氣機(例如G1322A)、低壓四元泵(例如G1311A)、自動取樣器(例如G1329A)、溫度控制管柱隔室(例如G1316A)及UV偵測器(例如DADG1315B)或等效物。 溶劑：ACN/H 2O = 3/1或ACN/H 2O = 1/1 (根據樣品，可能需要添加DMSO)。 管柱：鹵基C18 4.6 mm x 100 mm，2.7 μm。 移動相：A：0.05% (v/v) HCOOH於水中，B：0.05% (v/v) HCOOH於ACN中。 管柱溫度 ：40.0 ± 1.0℃。 資料收集時間：12 min。流動速率：1.5 mL/min。 梯度：
時間 [min] A [%] B [%]
0 97 3
7 3 97
10 3 97
10.1 97 3
12 97 3
方法 B 設備 ：安捷倫1100/1200/1260系列系統，其具有在線脫氣機(例如G1322A)、低壓四元泵(例如G1311A)、自動取樣器(例如G1329A)、溫度控制管柱隔室(例如G1316A)及UV偵測器(例如DADG1315B)或等效物。 溶劑 ：移動相A。 管柱：Waters X-Bridge C18，150 mm x 3.0 mm，3.5 µm。 移動相 ：A：緩衝液(3.7 mM重硼酸鈉十水合物pH 9.0) / ACN /氫氧化四丁銨70/30/0.35 (v/v/v)及B：緩衝液/ ACN /氫氧化四丁銨40/60/0.35 (v/v/v)。 管柱溫度：50℃。 資料收集時間：15 min。 流動速率：1.0 mL/min。 梯度：
時間 [min] A [%] B [%]
0 100 0
6 60 40
8 0 100
8.1 100 0
15 100 0
分析值(「按原樣」分析)可根據下式計算： ，其中PA SPL係指式6化合物在樣品溶液中之HPLC中的峰面積，以[mAU*min]給出；PA STD係指順序中之所有工作標準品中式6化合物之峰面積[mAU*min]；W STD係指工作標準品之重量[mg]；W SPL係指樣品重量[mg]；P STD係指參考標準品之效能[%]。P STD可根據以下式計算： ，其中「溶劑」係指參考材料之所有殘餘溶劑之總和[% w/w]；「水」係指針對參考材料確定之含水量(例如藉由卡爾費歇爾滴定(本文所描述之方法)) [%w/w]；純度係指參考材料之純度[%a/a]。
本申請案中所提及之分析值表示針對殘餘溶劑及水已校正之值，其可存在於用於分析之樣品中。殘餘溶劑為乙二醇、四氫呋喃、甲醇、乙醇及N,N-二甲基甲醯胺。校正係藉由以下進行：首先確定樣品中殘餘溶劑之量(藉由氣相層析法(本文所描述之方法))及水之量(藉由卡爾費歇爾滴定(本文所描述之方法))，且隨後根據下式計算分析值(亦即，無水及無溶劑分析)： ， 其中PA SPL係指式6化合物之HPLC中之峰面積，以[mAU*min]給出；PA STD係指順序中之所有工作標準品中式6化合物之峰面積[mAU*min]；W STD係指工作標準品之重量[mg]；W SPL係指樣品重量[mg]；P STD係指參考標準品之效能[%]，且根據上文所提及之式計算；「溶劑」係指樣品之殘餘溶劑的總和[% w/w]。殘餘溶劑為乙二醇、四氫呋喃、甲醇、乙醇及N,N-二甲基甲醯胺。「水」係指樣品之水含量[%w/w]。
各個別雜質(本文中亦稱作相關物質)之量可藉由下式計算： ，其中術語之含義在上文或下文上下文中給出，除了PA SPL係指個別相關物質之HPLC中的峰面積。CF係指根據下表，工作標準中指定及未指定相關物質之個別修正係數。
物質 CF
DMF 1.0
式3化合物 2.01
4-(4-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-((5-甲基吡啶)-2-磺醯胺基)嘧啶-2-基)吡啶甲醯胺 1.25
雜質2 (參見參考實例2) 1.30
式6化合物 1
N-(2-(2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-6-羥基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶-2-磺醯胺 0.79
式4化合物 1.33
N,N'-((乙烷-1,2-二基雙(氧基)))雙(2-(2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-6,4-二基))雙(5-甲基吡啶-2-磺醯胺) 0.93
任何未指定≥ 0.05 % w/w 1
光度滴定 設備 ：Titrino (例如，藉由Metrohm之型號716)。 電極：合併之pH-電極(例如，Metrohm 6.0232.100)。 滴定速率 ：量測漂移：10 mV/min，最大等待週期60 s，量測點密度：4，min。增量：10.0 µL，投配速率：最大mL/min。 溶劑水。 試劑：鹽酸0.1 mol/L。 標準品：Trizma鹼。 樣品濃度 ：約1.9 mg/mL。 溫度：環境。
X 射線粉末繞射 (XRPD) 在具有FlipStick™樣品台、Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)及1D-線形LynxEye™偵測器之Bruker D8進階繞射儀上量測X射線繞射圖。在具有25 mm直徑及0.5 mm深度之空腔的矽單晶樣品固持器上製備樣品。用顯微鏡載片延展粉末以獲得平坦表面，且在圖1中所示之X射線繞射圖的情況下，用Kapton箔覆蓋該粉末以保護其免受環境濕度影響。在反射模式下以在3-50° 2θ之範圍內之耦合θ/2θ角度、0.02°之增量及每步0.4 s之累積時間收集繞射圖。將發散狹縫設定成可變狹縫大小且將防散射狹縫設定成最大開口。在圖1中所展示之X射線繞射圖之情況下，發散狹縫及防散射狹縫可設定為0.3°。在量測期間，樣品以30 rpm連續旋轉。以+/- 0.2°之準確度給定峰位置之2θ值。
差示掃描熱量測定 1 (DSC1)在Mettler Toledo DSC單元(例如，DSC823E或DSC3+)上收集DSC資料。通常，在DSC坩堝中稱量若干mg各樣品，且在3-4 K/min之加熱勻變下自20℃加熱至400℃。報導熔點之峰值溫度。
差示掃描熱量測定 2 (DSC2) 用Mettler Toledo DSC 3+ STARe系統進行DSC量測。在環境條件下將1至5 mg化合物稱重至鋁盤中(Mettler Toledo，部件編號ME-51119870及ME-51119873)。該等盤用鋁蓋封閉，且在插入儀器中之前由儀器之自動進樣器自動刺穿。在以10℃/min之速率自-20℃至250℃進行掃描，同時以恆定氮氣流吹掃DSC烘箱。
1 H-NMR 樣品：將10 mg材料溶解於0.8 mL DMSO-d6中。 設備 ：400 MHz裝置；掃描數目16；停留時間60.200 μs；FIDRES約0.25 Hz；溫度293K；旋轉20 Hz；採集時間約3.95 s。
卡爾 - 費歇爾滴定 樣品：100 mg ； 設備 ：不具有隔膜之KF-電量計單元(例如，藉由Metrohm之型號756)；電極：雙Pt電極(例如，Metrohm 6.0341.100)；不具有隔膜之產生器電極(例如，Metrohm 6.0345.100)。 參數：I(pol)：10 μA；溫度：環境；產生器電流：400 mA (不具有隔膜)；滴定速度：最佳(控制範圍：70.0 mV，最大速率：最大μg/min，最小速率：15.0 μg/min)。 KF 試劑：Hydranal Coulomat AD。 KF- 標準品Hydranal-水標準品KF-烘箱140-160℃。
頂隙氣體 - 層析 (GS-HS) 樣品：100 mg於1.0 mL DMSO中(用於甲醇、乙醇、DMF及THF)或500 mg於1.0 mL DMF中(用於乙二醇)。 設備 ：安捷倫GC系統，其具有頂隙取樣器及FID偵測器，配備有管柱DB-624，30 m x 0.32 mm，1.8 μm (用於甲醇、乙醇及THF)，DB-624，30 m x 0.53 mm，3 μm (用於DMF)及DB-WAX，30 m x 0.32 mm，0.5 μm (用於乙二醇)流速：2-2.5 mL/min氦。 梯度：用於甲醇、乙醇及THF
初始溫度[℃] 初始時間[min] 速率[℃/min] 最終溫度[℃] 最終時間[min]
40 5.00 2 5 30 45 80 250 0 0 1.83
梯度 ：用於DMF
初始溫度[℃] 初始時間[min] 速率[℃/min] 最終溫度[℃] 最終時間[min]
35 8.00 20 250 5
梯度 ：用於乙二醇
初始溫度[℃] 初始時間[min] 速率[℃/min] 最終溫度[℃] 最終時間[min]
135 8.00 30 240 3
實例1 -合成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺  4-(4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基)-吡啶-1-氧化物(CAS RN 180385-16-4)及5-甲基-吡啶-2-磺醯胺(CAS RN 65938-77-4)為可商購的物質。
使4-(4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基)-吡啶-1-氧化物(1當量)及K 2CO 3(2當量)懸浮於ACN (2.77 kg/kg吡啶-1-氧化物)中且加熱至回流。經15-60 min添加含5-甲基-吡啶-2-磺醯胺(1.05當量)之ACN (6.36 kg/kg磺醯胺)，且將反應混合物再攪拌至少6 h，直至轉化率＞ 98.0%。使所得懸浮液冷卻至70℃。添加HCl水溶液(1M)，直至目標為pH 2-4。經約20 min之時段逐滴添加水(8 kg/kg吡啶-1-氧化物)。使懸浮液經至少90分鐘冷卻至0℃，攪拌至少60分鐘，且過濾。過濾之後，在5℃下用水(8 kg/kg吡啶-1-氧化物)洗滌殘餘固體，且隨後在相同溫度下用ACN (2.37 kg/kg吡啶-1-氧化物)洗滌。在乾燥之後，得到呈米色固體材料以及具有166℃之熔點(DSC1)及99%之純度(w/w，HPLC方法A)的5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺游離酸(產率90%)。藉由本文所揭示之方法進行的XRPD分析證實產物為結晶的(參見圖2)。DSC量測(DSC2)展現出在約260℃下之放熱事件，可能歸因於降解。使用上文所描述之方法成功產生若干大規模批料(55-75 kg)。最終產物亦可分離為鉀鹽，其限制條件為反應混合物相對於如上文所描述之pH 2至4酸化(例如用乙酸)至約pH 7。
參考實例1 –合成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺  使2.4當量之鹼B (表1)及4-(4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基)-吡啶-1-氧化物(1當量)懸浮於4體積之溶劑S (表1)中，且加熱至95℃ (或在ACN情況下回流)。在攪拌下逐滴添加含5-甲基-吡啶-2-磺醯胺(1當量)之溶劑(4體積)，且藉由HPLC (方法A)量測4-(4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基)-吡啶-1-氧化物之轉化率。在轉化率令人滿意後，將反應混合物冷卻至85℃ (7體積)水，且其後添加乙酸(0.6體積)，直至達到pH 6-6.5。進一步逐滴添加水(7體積)。使懸浮液冷卻至4℃且攪拌90分鐘。在過濾之後，固體用二㗁烷/水(比率= 1/10，24體積)洗滌。在乾燥之後，得到棕色固體之5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺。
表 1
實驗編號 溶劑 S 鹼 B 式 1 化合物 -＞ 式 2 化合物轉化率 式 2 化合物之純度 批註
[%] [%]
1 1,4-二㗁烷 NEt 3 0 (在1天後) n.a.   
2 1,4-二㗁烷 iPr 2NEt 0 (在1天後) n.a.   
3 1,4-二㗁烷 DBU 0 (在4小時之後) n.a. 起始物質之分解
4 1,4-二㗁烷 DABCO n.a. n.a. 反應混合物固化
5 1,4-二㗁烷 CaCO 3 0 (在1天後) n.a.   
6 1,4-二㗁烷 K 2CO 3 98.4 (在16小時之後) 86.5   
7 ACN K 2CO 3 99 (在16小時之後) ＞96   
8 N-甲基-2-吡咯啶酮 K 2CO 3 100 (在2小時之後) 46.9 大量雜質
9 N,N-二甲基甲醯胺 K 2CO 3 100 (在2小時之後) 44.6 大量雜質
通常基於HPLC峰面積計算上表中之轉化率/純度。
實例2 -合成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺  使5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺(1當量)及BHT (0.5當量)懸浮於乙二醇(6.66 kg/kg吡啶-N-氧化物)及甲苯(3.48 kg/kg吡啶-N-氧化物)中，且加熱至103-107℃。在正常壓力下初始蒸餾約3.0體積之溶劑(移除殘餘水)之後，經至少20 min逐滴添加NaOH (5.7當量)於乙二醇(5.55 kg/kg吡啶-N-氧化物)中之熱的(80-85℃)溶液，且將反應混合物攪拌90-120 min，直至轉化率≥ 98.0%。將懸浮液冷卻至70-75℃，且藉由在減壓下蒸餾移除甲苯。反應混合物之溫度設定為50℃至60℃，且經至少10分鐘添加甲醇(3.16 kg/kg吡啶-N-氧化物)，接著經至少60分鐘使混合物冷卻至0-5℃且再攪拌至少60分鐘。過濾所得懸浮液，且在0-5℃下用THF (2次1.78 kg/kg吡啶-N-氧化物)及用MeOH (2.37 kg/kg吡啶-N-氧化物)洗滌固體殘餘物。使母液排出。使固體懸浮於MeOH (3.56 kg/kg吡啶-N-氧化物)及水(0.5 kg/kg吡啶-N-氧化物)之混合物中，且加熱至80-90℃持續至少60分鐘。在冷卻至20℃持續至少60 min後，將懸浮液進一步攪拌至少30 min。進一步過濾且用MeOH (2.37 kg/kg吡啶-N-氧化物)洗滌，在乾燥之後得到呈灰白色固體材料以及具有＞99%純度(w/w，HPLC方法A)的5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺鈉鹽水合物(80-85%)。藉由本文所揭示之方法進行的XRPD分析證實產物為結晶的(參見圖3)。DSC量測(DSC2)顯示可能由於熔融在接近220℃下吸熱，接著在230℃以上放熱降解。使用上文所描述之方法成功產生若干大規模批料(44-90 kg)。
參考實例2 -合成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺  將3 g之5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基)懸浮於乙二醇(5至10體積)中且加熱至約105℃。添加呈溫熱溶液(4至6當量鹼於5體積乙二醇中)形式或呈固體形式之鹼(參見下表)。在攪拌持續預定義時間量(參見表2a)之後，藉由本文所描述之HPLC方法A量測經轉化起始物質之量。在未丟棄反應物之情況下，將溶液冷卻至90℃且添加HCl水溶液，直至pH=3。此外，逐滴添加水且使懸浮液冷卻至20℃，且過濾。用水及MeOH洗滌，得到呈灰白色固體之5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺。若乙酸用於中和反應混合物，直至達到約5.5之pH，則分離6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺之鈉鹽水合物。
以上方法中之術語「鹼」之含義給出於表2a/b/c中。
表 2a
實驗 鹼 在 2 小時 之後式 2 化合物 -＞ 式 3 化合物轉化率 式 3 化合物之產率 雜質 1 雜質 2 雜質 3 批註
[莫耳當量] [%] [%] [%，a/a] [%，a/a] [%，a/a]
1 K 2CO 3(4當量) 60 n.a. n.a. n.a. n.a. 低轉化率
2 KOtBu (4當量) 93 n.a. n.a. n.a. n.a. 不充分轉化率
3 Cs 2CO 3(4當量) 33 n.a. n.a. n.a. n.a. 低轉化率
4 NaH (4當量) 96 n.a. n.a. n.a. n.a. 極放熱反應
5 KOH (5當量) 98.4 85.6 8.2 0.2 1.1 雜質1過高
6 NaOH (5當量) 94.3 80.2 0.5 0.1 0.4 轉化緩慢，但雜質1降低
表 2b
實驗 鹼 觀測到最高純度之時間 式 2 化合物 -＞ 式 3 化合物轉化率 純度式 3 雜質 2 批註
[莫耳當量]    [%] [%，a/a] [%，a/a]
7 NaOH (6當量) 150 min 95.6 91.7 1.2 無添加劑
8 150 min 96.9 93.6 0.3 BHT (0.1當量)， 1體積甲苯
9 180 min 99.6 95.4 0.2 BHT (0.5當量)， 1體積甲苯
表 2c
實驗 在處理期間沖洗殘餘式 2 化合物 在處理期間沖洗雜質 1 在處理期間沖洗雜質 2 在處理期間沖洗雜質 3 分離
[%] [%] [%] [%]
10 -1 +17 -17 +22 游離酸之分離(8次實驗之平均值)
11 -45 -85 -32 +4 鈉鹽之分離(16次實驗之平均值)
表2c中之負值係指相對應的雜質之減少；陽性-其富集。
表2a/b/c中提及之雜質具有以下結構： 雜質1                雜質2                       雜質3 由於大規模製造中之潛在安全問題(例如爆炸)，如EP0897914中所揭示之5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基)、乙二醇及鈉金屬的反應不合乎需要。另外，使用鈉金屬可能引起副產物含量增加(參見例如Niphade等人.:Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1382-1387)。在鹼與醇存在下之吡啶-N-氧化物的還原由以下論述：Bjørsvik等人.：J. Org. Chem. 2005 70 (8), 3218-3224, DOI: 10.1021/jo047919b 。
實例 3 - 合成 5- 甲基 - 吡啶 -2- 磺酸 2-(2- 氰基 - 吡啶 -4- 基 )-6-(2- 羥基 - 乙氧基 )-5-(2- 甲氧基 - 苯氧基 )- 嘧啶 -4- 基 醯胺將5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺鈉鹽(1當量)懸浮於ACN (4.71 kg/kg吡啶-N-氧化物)中。隨後在正常壓力下蒸餾出2.4體積之ACN (同沸蒸餾用於脫水)且再添加ACN (1.90 kg/kg吡啶-N-氧化物)。隨後使反應混合物冷卻至20-25℃。添加NEt 3(1.4當量/「酸性」H)，且使混合物冷卻至0-5℃。經至少20 min之時段添加TMS-Cl (1.15當量/醇部分)。然後直接在0-10℃下經至少20 min添加TMS-CN (4.85當量/吡啶-N-氧化物)。關閉反應器，且將混合物加熱至90-95℃，用氮氣(6至7巴)加壓，且在此溫度下攪拌至少16小時。隨後使反應混合物達到55-60℃且經至少30分鐘投配乙酸(1.96 kg/kg吡啶-N-氧化物)。經至少15 min添加水(2 kg/kg吡啶-N-氧化物)。在60℃下攪拌30 min之後，蒸餾出5.4體積之溶劑。經至少30分鐘之時段添加水(8 kg/kg吡啶-N-氧化物)。所得懸浮液在至少60分鐘期間冷卻至20℃，在此溫度下再攪拌至少60分鐘，且過濾。如下洗滌固體：首先用ACN (1.1 kg/kg吡啶-N-氧化物) /水(0.86 kg/kg吡啶-N-氧化物)，隨後用水(2 kg/kg吡啶-N-氧化物)，且最後用ACN (2 kg/kg吡啶-N-氧化物)洗滌兩次。乾燥得到呈米色固體材料以及＞98.5% w/w純度之5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基醯胺(86-96%)。藉由本文所揭示之方法進行的XRPD分析證實產物為結晶(參見圖4)。DSC量測(DSC2)展現出在210±2℃下之吸熱事件。使用上文所描述之方法成功產生若干大規模批料(例如27 kg)。
參考實例 3 - 合成 5- 甲基 - 吡啶 -2- 磺酸 2-(2- 氰基 - 吡啶 -4- 基 )-6-(2- 羥基 - 乙氧基 )-5-(2- 甲氧基 - 苯氧基 )- 嘧啶 -4- 基 醯胺 a) 不存在 TMS-Cl類似於實例3，在回流下在含三乙胺(2.0當量)之ACN的存在下使5 g之5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺鈉鹽與TMS-CN (3.0當量)反應。16小時後，未形成產物。添加額外三乙胺(1.0當量)及TMS-CN (1.0當量)且反應進行39小時。反應混合物之HPLC分析表明，形成約14%之5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基醯胺且85%起始物質仍存在於反應混合物中。
b) 不存在 TMS-Cl 及存在二甲基胺甲醯氯類似於實例3，在室溫下使5 g之5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺鈉鹽與TMS-CN (2.0當量)及二甲基胺甲醯氯(1.5當量)在ACN (6體積)中反應。在48小時之後，未觀測到起始物質之轉化。
c) 升高之反應壓力觀測到實例3之方法中之高壓(例如，6至7巴)引起明顯較短的反應時間，由此防止雜質形成，諸如雜質2 (參考實例2中展示之結構)。
實例 4 - 合成 5- 甲基 - 吡啶 -2- 磺酸 {6-(2- 羥基 - 乙氧基 )-5-(2- 甲氧基 - 苯氧基 )-2-[2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 醯胺 ( 矽藻土上觀測 )使5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基醯胺(1當量)及NH 4Cl (2.48當量)懸浮於DMF (4.06 kg/kg/氰基-吡啶)中。在15 min內在20-25℃下添加NaN 3(2.48當量)於水(0.9 kg/kg氰基-吡啶)中之溶液。將混合物加熱至95℃歷經至少60分鐘，在此溫度下攪拌12至15小時，且冷卻。在20-25℃下，經至少40 min添加NaNO 2(5.04當量)於H 2O (1.8 kg/kg氰基-吡啶)中之溶液。所得反應混合物經至少20 min加熱至多40-45℃，且經至少60 min用HCl水溶液(2M，約3.9 kg/kg氰基-吡啶)投配，直至pH為約3.3。使懸浮液加熱至30℃且經助濾劑Hyflo Super-Cel NF™ (1.00 kg/kg氰基-吡啶；用HCl水溶液及水預洗滌)過濾。在45℃下過濾之後，固體在相同溫度下使用H 2O (3.30 kg/kg氰基-吡啶)漿料洗滌且隨後過濾。固體殘餘物使用MeOH (3.86 kg/kg氰基-吡啶)再漿料洗滌且過濾，接著使用EtOH (3.86 kg/kg氰基-吡啶)再次漿料洗滌及最終過濾。乾燥固體得到呈灰白色固體之吸附在Hyflo® Super Cel®  NF (91-100%)上的5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺。使用上文所描述之方法成功生產若干大規模批次(相對於附著至吸附劑之最終產物38-48 kg)。
在實例4中獲得呈極細粒之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺，這使得其直接過濾在大規模生產中幾乎不可能。添加助濾劑，諸如Hyflo® Super Cel®  NF使得過濾速率顯著改進。觀測到當在20℃下經100% w/w Hyflo® Super Cel®  NF之墊過濾反應混合物時，在5 g規模下過濾大約需要13分鐘。減少助濾劑之量50%，使過濾時間加倍。因此，在無助濾劑之情況下或在其減少量之情況下過濾不視為對於大規模製造是有活力的。
實例 5 - 合成 5- 甲基 - 吡啶 -2- 磺酸 {6-(2- 羥基 - 乙氧基 )-5-(2- 甲氧基 - 苯氧基 )-2-[2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 醯胺 或其四氫呋喃溶劑合物將實例4中獲得之吸附於Hyflo Super-Cel NF™上之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺在回流下懸浮於THF (47.6 kg/kg氰基-吡啶)中，在此溫度下攪拌至少90 min且過濾。使固體殘餘物在回流下再次懸浮於THF (約6 kg/kg氰基-吡啶)中，在此溫度下攪拌至少20 min且過濾。藉由在正常壓力下蒸餾THF (53.5體積)濃縮經合併濾液。產物溶液經至少60 min冷卻至10-15℃，攪拌至少60 min且過濾。使用EtOH (3 kg/kg氰基-吡啶)，隨後使用MeOH (3 kg/kg氰基-吡啶)漿料洗滌固體殘餘物；且在≤ 80℃下在真空下乾燥至少2小時，得到呈固體材料之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺。藉由本文所揭示之方法進行的XRPD分析證實產物為結晶的(參見圖5)。DSC量測(DSC2)顯示在約245-250℃下之吸熱，接著放熱分解。視情況，將溫熱(61-63℃) THF (約5 kg/kg氰基-吡啶)添加至固體材料中，且將所得懸浮液在回流下攪拌至少60 min。使產物懸浮液經至少60 min冷卻至20℃，進一步攪拌至少30 min，過濾且在20-25℃下用THF洗滌濾餅漿料。在處置母液及清洗溶液之後，在≤ 80℃下預乾燥濾餅且在真空下在相同溫度下再乾燥，得到呈白色固體材料之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺四氫呋喃溶劑合物(75-90%)。藉由本文所揭示之方法進行的XRPD分析證實產物為結晶的(參見圖6)。DSC量測(DSC2)展示可歸因於THF損失而在約160℃下之廣泛吸熱及在約245℃下之吸熱，接著放熱分解。使用上文所描述之方法成功產生若干大規模批料(相對於THF溶劑合物為14-19 kg)。
如上文所揭示之實例4及5可有利地在單個步驟(疊縮程序)中組合，其中吸附於Hyflo® Super Cel®  NF上之產物未分離但其在實例5中揭示之條件下經THF直接處理，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺或其四氫呋喃溶劑合物。
實例 6 - 合成 5- 甲基 - 吡啶 -2- 磺酸 {6-(2- 羥基 - 乙氧基 )-5-(2- 甲氧基 - 苯氧基 )-2-[2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 嘧啶 -4- 基 }- 醯胺二鈉鹽 ( 克拉生坦二鈉鹽 )A)鹽形成：將5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺或其四氫呋喃溶劑合物(粗物質；藉由HPLC-分析校正之1當量)懸浮於MeOH (4.34 kg/kg粗物質)中，且在25 - 30℃下攪拌至少1 h。在25 - 42℃下向懸浮液中添加含30% NaOMe溶液之MeOH (2.55當量)。將反應混合物加熱至35-42℃，且在此溫度下攪拌60-120 min。在60-180 min內將懸浮液冷卻至20-25℃，且在此溫度下攪拌240-360 min。在120-240分鐘內將懸浮液進一步冷卻至約-13℃，且進一步攪拌至少180分鐘。過濾出產物，且濾餅用冷(-15℃) MeOH (1kg/kg粗產物)洗滌，且隨後用冷(-15℃) EtOH (1kg/kg粗產物)洗滌。在真空中在T≤70℃下乾燥粗產物，得到固體5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽。
B)再結晶：將獲自步驟A)之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽懸浮於水(2.8 kg/kg粗物質)中，所得懸浮液經至少30分鐘加熱至75-80℃，且在此溫度下維持至少10 min，接著在相同溫度下在攪拌下添加NaOH (20%，0.3當量)之熱的水溶液，直至得到澄清溶液(8-12 min)。在經由經預加熱過濾器過濾之後，溶液經60至120分鐘之時段冷卻至約40℃，且進一步攪拌90-180分鐘，直至結晶開始。隨後歷經2至24小時之時段使所形成之懸浮液冷卻至0至5℃，且攪拌1至24小時。將母液排出。剩餘固體在2℃下在MeOH (1 kg/kg粗物質)中攪拌至少10分鐘，接著排出溶劑，且在2℃下在EtOH (1 kg/kg粗物質)中進一步洗滌至少10分鐘。最後，排出母液，且獲得固體產物。
C)研磨(再漿化)：將來自步驟B)之固體材料懸浮於熱的(70℃) MeOH/EtOH混合物(2 kg/kg粗物質/6 kg/kg粗物質)中，經至少20 min加熱至回流(90-95℃)，且攪拌至少60 min。在大氣壓下部分蒸餾(1.5體積)溶劑。剩餘懸浮液經至少180 min之時段冷卻至-15℃，攪拌至少120 min，且使固體材料與母液分離。在-15℃下在MeOH/EtOH混合物(0.3 kg/kg粗物質/0.8 kg/kg粗物質)中進一步洗滌固體產物至少20分鐘，且隨後在-15℃下在EtOH (1 kg/kg粗物質)中再次洗滌至少20分鐘。最後，排出母液且獲得固體材料。
D)乾燥：來自步驟C)之固體材料在≤ 70℃下在減壓下預乾燥，直至未觀測到縮合物，且在≤75℃下在真空下再乾燥，得到呈白色至淡黃色結晶粉末之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽(克拉生坦二鈉鹽)。使用上文所描述之方法成功產生若干大規模批次(13-20 kg輸出量)。分析資料概述於表3中。
表 3
量測 結果
XRPD (根據本文所描述之方法) 結晶形式A；圖1
色度(根據歐洲藥典2.2.2.確定) GY 6，GY 7
鈉含量(根據USP ＜541＞ /歐洲藥典2.2.20之光度滴定) 7.3% w/w
分析(HPLC方法B) 99.1% w/w
參考實例 4 - 變色實驗不經純化步驟(f)之製造方法產生當溶解於水中時展現出顯著著色之克拉生坦二鈉鹽。進行若干嘗試以使產物變色：例如1)步驟(c)之反應溫度降低至對於大規模製造可行的時間；2)合成步驟(a)中之5-甲基-2-吡啶-磺醯胺的純度自95% w/w增加至99% w/w；3)鹽形成步驟(e)中所用之甲醇鈉經氫氧化鈉或氫化鈉置換，且測試不同量之甲醇鈉、氫氧化鈉及氫化鈉；及4)在完成步驟(d)後將諸如木炭、矽膠及氧化鋁之吸附劑材料添加至反應混合物中。然而，上述措施中無一者引起原料藥之令人滿意的非所需著色之改進。問題可僅藉由引入純化步驟(f)解決。變色實驗之結果顯示於下表4中。
表 4
編號 變色措施 色度 鈉含量， % w/w
1 不經純化步驟(f)之鹽形成步驟(e) GY 1 n.a.
2 步驟(c)之低溫 GY 4或更多著色 n.a.
3 增加5-甲基-2-吡啶-磺醯胺之純度 GY 1 n.a.
4 在步驟(e)中藉由氫氧化鈉或氫化鈉置換甲醇鈉 GY 1 n.a.
5 在步驟(d)中將吸附劑添加至反應混合物中 GY 1，GY 2 n.a.
6 在乙醇中濕磨 GY 3 6.78
7 在水中再結晶(pH=7.5至8.3) GY 4 n.a.
8 於水中再結晶，隨後於乙醇中研磨 GY 5 6.38
9 再結晶於水/NaOH (pH=11至14)中，接著在乙醇及甲醇之混合物中研磨 GY 6，GY 7 7.26
圖1展示呈結晶形式A之5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為Cu Kα輻射之繞射角2θ的函數。圖1之X射線繞射圖展示相比於繞射圖中之最強峰，在指定的折射角2θ處具有以下百分比(括弧中給出之相對峰強度)之相對強度的峰(報導相對強度大於或等於10%之5至35°2θ範圍的所選擇峰)：9.4° (100%)、12.0° (19%)、13.2° (15%)、17.7° (16%)、18.4° (20%)、19.8° (18%)、21.2° (23%)、21.9° (35%)及24.9° (15%)。
圖2展示5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺(游離酸)之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為Cu Kα輻射之繞射角2θ的函數。圖2之X射線繞射圖展示相比於繞射圖中之最強峰，在指定的折射角2θ處具有以下百分比(括弧中給出之相對峰強度)之相對強度的峰(報導相對強度大於或等於7%之5至35°2θ範圍的所選擇峰)：8.3° (100%)、9.1° (34%)、12.3° (10%)、16.7° (11%)、18.1° (10%)、20.2° (26%)、20.5° (11%)、25.0° (27%)、25.6° (7%)及27.1° (18%)。
圖3展示5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基醯胺鈉鹽之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為Cu Kα輻射之繞射角2θ的函數。圖3之X射線繞射圖展示相比於繞射圖中之最強峰，在指定的折射角2θ處具有以下百分比(括弧中給出之相對峰強度)之相對強度的峰(報導相對強度大於或等於4%之5至35°2θ範圍的所選擇峰)：9.8° (100%)、10.4° (11%)、18.2° (21%)、18.8° (7%)、19.2° (4%)、20.9° (10%)、23.1° (17%)、26.2° (11%)、27.1° (10%)及29.0° (12%)。
圖4展示5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基醯胺之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為Cu Kα輻射之繞射角2θ的函數。圖4之X射線繞射圖展示相比於繞射圖中之最強峰，在指定的折射角2θ處具有以下百分比(括弧中給出之相對峰強度)之相對強度的峰(報導相對強度大於或等於10%之5至35°2θ範圍的所選擇峰)：7.0° (100%)、8.6° (38%)、11.6° (17%)、12.6° (25%)、13.8° (54%)、18.2° (34%)、21.4° (63%)、23.1° (30%)、25.3° (26%)及26.7° (42%)。
圖5展示5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為Cu Kα輻射之繞射角2θ的函數。圖5之X射線繞射圖展示相比於繞射圖中之最強峰，在指定的折射角2θ處具有以下百分比(括弧中給出之相對峰強度)之相對強度的峰(報導相對強度大於或等於20%之5至35°2θ範圍的所選擇峰)：6.0° (100%)、9.0° (34%)、12.7° (29%)、17.7° (35%)、18.0° (48%)、20.7° (36%)、23.0° (31%)、24.6° (66%)、25.8° (54%)及27.2° (31%)。
圖6展示5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺四氫呋喃溶劑合物之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為Cu Kα輻射之繞射角2θ的函數。圖6之X射線繞射圖展示相比於繞射圖中之最強峰，在指定的折射角2θ處具有以下百分比(括弧中給出之相對峰強度)之相對強度的峰(報導相對強度大於或等於5%之5至35°2θ範圍的所選擇峰)：9.0° (100%)、15.4° (11%)、17.2° (6%)、19.0° (14%)、21.7° (10%)、23.6° (9%)、24.2° (19%)、24.4° (12%)、25.8° (10%)及27.9° (15%)。
為避免疑慮，以上所列峰值描述展示於圖1至6中之X射線粉末繞射圖的實驗結果。應理解，相比於以上峰清單，僅需要一系列特徵峰以充分且明確地表徵本發明之結晶形式的對應化合物。

Claims (15)

  1. 一種式6化合物 式6， 其特徵在於 該化合物之鈉含量為7.2% w/w至7.7% w/w； 及/或 2.5% w/v該化合物於水中之測試溶液與參考溶液Y 5、BY 5、GY 5或B 5中之任一者相比著色相同或較少；以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定；及/或 該化合物為結晶； 及/或 該化合物呈非水合形式； 及/或 該化合物呈非溶劑化形式； 及/或 該化合物具有至少98% w/w之分析結果，以藉由高效液相層析所確定；及/或 該化合物包含不超過2% w/w之雜質總量，以藉由高效液相層析所確定； 及/或 該化合物包含總量低於1% w/w之殘餘溶劑，其中該等溶劑選自由乙醇、甲醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺及乙二醇組成之群；以藉由氣相層析法所確定。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為結晶，其中該結晶化合物之特徵在於具有至少四個峰之X射線粉末繞射圖，該等峰具有選自以下之折射角2θ：9.4°、12.0°、13.2°、17.7°、18.4°、19.8°、21.2°、21.9°及24.9°。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為結晶，其中該結晶化合物之特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.4°、12.0°及21.9°。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物為結晶，其中該結晶化合物之特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.4°、12.0°、18.4°、21.2°及21.9°。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物為結晶，其中該結晶化合物之特徵在於在以下折射角2θ處在該X射線粉末繞射圖中存在峰：9.4°、12.0°、13.2°、17.7°、18.4°、19.8°、21.2°、21.9°及24.9°。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物為結晶，其中該結晶化合物之特徵在於該X射線粉末繞射圖基本上展示如圖1中所描繪之圖案。
  7. 一種用於製備如請求項1至6中任一項之式6化合物的方法，該方法包含以下步驟： (e)使式5化合物或其溶劑合物 式5 與含鈉鹼反應，得到該式6化合物 式6； (f)藉由以下步驟來純化該式6化合物： (f1)在pH ≥ 7之水中使該式6化合物再結晶； 及 (f2)在選自甲醇、乙醇或其混合物之溶劑中研磨該式6化合物； (g)乾燥該式6化合物。
  8. 如請求項7之用於製備如請求項1至6中任一項之式6化合物的方法，該方法包含以下步驟： (a)使式1化合物 式1 與5-甲基-吡啶-2-磺醯胺或其鹽在鹼性條件下反應，得到式2化合物或其鹽 式2； (b)使該式2化合物或其鹽與乙二醇在鹼金屬氫氧化物存在下反應，得到式3化合物或其鹽 式3； (c)使該式3化合物或其鹽與氰化三甲基矽烷在單-、二-或三-C 1-4烷基胺存在下反應，得到式4化合物 式4； (d)使該式4化合物與鹼金屬疊氮化合物在氯化銨存在下反應，得到該式5化合物或其溶劑合物 式5； 及(e)、(f)及(g)，各自如請求項7。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，該組合物包含 23.5 mg/mL至26.5 mg/mL之如請求項1至6中任一項之化合物，其中該濃度係指呈其游離酸形式之如請求項1至6中任一項之化合物； 8.0 mg/mL至12.0 mg/mL參(羥基甲基)胺基甲烷； 0.08 mg/mL至0.12 mg/mL乙二胺四乙酸二鈉；及 2.0 mg/mL至3.0 mg/mL氯化鈉； 其中該組合物之pH值為7.0至9.0。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該組合物與參考溶液GY 3相比著色相同或更低，以根據歐洲藥典6.0之第2.2.2.章所確定。
  12. 如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項9至11中任一項之組合物，其用作藥劑。
  13. 如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項9至11中任一項之組合物，其用於預防在動脈瘤性蛛膜下出血手術/固定術後的腦血管痙攣及血管痙攣相關腦梗塞及腦缺血性症狀。
  14. 如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項9至11中任一項之組合物，其用於預防在動脈瘤性蛛膜下出血手術後的腦血管痙攣及血管痙攣相關腦梗塞及腦缺血性症狀，其中以10 mg/h之劑量以靜脈內連續輸注形式向患者投與包含該化合物之醫藥組合物，其中該劑量係指呈其游離酸形式之該化合物的量，其中該投與在動脈瘤性蛛膜下出血手術之後開始，且在動脈瘤破裂後持續長達15天。
  15. 如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項9至11中任一項之組合物，其用於降低在動脈瘤性蛛膜下出血之後患者的腦血管痙攣之發生率及/或嚴重程度。
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