[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TW202311260A - 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物 - Google Patents

含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202311260A
TW202311260A TW111117801A TW111117801A TW202311260A TW 202311260 A TW202311260 A TW 202311260A TW 111117801 A TW111117801 A TW 111117801A TW 111117801 A TW111117801 A TW 111117801A TW 202311260 A TW202311260 A TW 202311260A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
membered
cycloalkyl
halogen
Prior art date
Application number
TW111117801A
Other languages
English (en)
Inventor
寅生 張
朱炎
劉保民
蓋闊
陳少衛
施偉
Original Assignee
大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 filed Critical 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
Publication of TW202311260A publication Critical patent/TW202311260A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申請涉及含有亞磺醯亞胺基的ATR抑制劑化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症中的用途。一方面，本申請提供了式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，

Description

含有亞磺醯亞胺基的ATR抑制劑化合物
本申請涉及含有亞磺醯亞胺基的ATR抑制劑化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症中的用途。
共濟失調毛細血管擴張突變基因Rad3相關激酶(ATR)是對DNA損傷的細胞應答的蛋白激酶。ATR啟動後可通過多種信號調控細胞生命過程，包括細胞週期阻斷、抑制複製起點、啟動複製叉以及修復DNA雙鏈等。ATR激酶與ATM(運動失調性毛細血管擴張症突變)激酶和許多其他蛋白質一起發生作用以調節對DNA損傷的細胞應答，通常稱作DNA損傷應答(DDR)。當細胞通過DDR識別到DNA損傷後，會立即啟動DNA修復程式，啟動細胞週期檢驗點，阻礙細胞週期的正常進行，從而為DNA修復提供時間。沒有DDR，則細胞對內源性細胞損傷或用於治療癌症的化療和放療造成的DNA損傷更為敏感，且更易於死亡。
許多癌細胞在DNA修復通路中存在缺陷，顯示出其對包括ATR在內的剩餘的完好DNA修復蛋白的極大依賴性。ATR是對受損DNA複製應答的DDR的關鍵成員，它對於維持基因組的穩定性和完整性，促使細胞存活至關重要。許多癌細胞比正常細胞更加依賴ATR通路調控細胞DNA損傷修復促進細胞存活，這使ATR成為有希望的癌症治療靶點。因此ATR抑制劑對於此類腫瘤細胞具有潛在的治療作用。
目前尚無ATR抑制劑上市，研發更為安全有效的ATR抑制劑具有重要意義。
一方面，本申請提供了式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中，
Figure 02_image003
為雙鍵，並且X選自CR a，Y選自N；或者，
Figure 02_image003
為單鍵，並且X選自C=O，Y選自NR b；
R a選自氫、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 3-10環烷基、3~10員雜環烷基或C 3-10環烷基-C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 3-10環烷基、3~10員雜環烷基和C 3-10環烷基-C 2-6炔基任選地被一個或多個鹵素、羥基或氰基取代基取代；
R b選自氫或C 1-6烷基；
R 1和R 2分別獨立地選自C 1-10烷基、C 3~10環烷基、3~10員雜環烷基、C 6~10員芳基或5~10員雜芳基，其中所述C 3~10環烷基、3~10員雜環烷基、C 6~10員芳基和5~10員雜芳基任選地被一個或多個R c取代；
或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成3~10員雜環基，所述3~10員雜環基任選被一個或多個R d取代；
每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 3~10環烷基、3~10員雜環烷基、C 6~10員芳基或5~10員雜芳基；
R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5~10員雜芳基；
R e選自羥基、氨基、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-3烷基、C 3~6環烷基或3~6員雜環烷基。
在一些實施方案中，R a選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基或C 3-10環烷基-C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基和C 3-10環烷基-C 2-6炔基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、羥基、鹵素或C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代。在一些實施方案中，R a選自氫、羥基、鹵素或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或C 3-6環烷基-C 2-4炔基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基和C 3-6環烷基-C 2-4炔基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基乙炔基或環丙基丙炔基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基乙炔基和環丙基丙炔基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、溴、甲基、正丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、環丙基或環丙基乙炔基，其中所述甲基、正丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、環丙基和環丙基乙炔基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、溴、甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、異丁基、叔丁基、二氟甲氧基、環丙基或環丙基乙炔基。
在一些實施方案中，R a選自氫或鹵素。
在一些實施方案中，R a選自氫、氟、氯或溴。
在一些實施方案中，R a選自氫或溴。
在一些實施方案中，R b選自氫或C 1-3烷基。在一些實施方案中，R b選自氫。
在一些實施方案中，
Figure 02_image003
為雙鍵，並且X選自CR a，Y選自N。
在一些實施方案中，
Figure 02_image003
為單鍵，並且X選自C=O，Y選自NR b。
在一些實施方案中，
Figure 02_image003
為雙鍵，並且X選自CH或CBr，Y選自N。在一些實施方案中，
Figure 02_image003
為單鍵，並且X選自C=O，Y選自NH。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自C 1-6烷基、C 3~8環烷基、3~8員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基，其中所述C 3~8環烷基、3~8員雜環烷基、苯基和5~6員雜芳基任選地被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自C 1-4烷基、C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基，其中所述C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基和5~6員雜芳基任選地被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基，其中所述環丙基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和呋喃基任選地被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基或吡啶基，其中所述、環丙基、環戊基、環己基、苯基和吡啶基任選地被一個或多個R c取代。在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
選自
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
或
Figure 02_image052
。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自C 1-3烷基、C 3~4環烷基、苯基或5~6員雜芳基，其中所述C 3~4環烷基、苯基和5~6員雜芳基任選地被一個或多個R c取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、環丙基、苯基或吡啶基。
在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
選自
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image036
或
Figure 02_image048
。
在一些實施方案中，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-、C 3~8環烷基、3~8員雜環烷基、C 6~8員芳基或5~8員雜芳基。
在一些實施方案中，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-C(O)-、C 1-3烷基-S(O) 2-、C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基。
在一些實施方案中，每一個R c和R d分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、CH 3C(O)-、CH 3CH 2C(O)-、CH 3CH 2CH 2C(O)-、(CH 3) 2CH(O)-、CH 3S(O) 2-、CH 3CH 2S(O) 2-、CH 3CH 2CH 2S(O) 2-、(CH 3) 2CHS(O) 2-、環丙烷基、環戊烷基、環己烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌嗪基、哌啶基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。
在一些實施方案中，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。在一些實施方案中，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。在一些實施方案中，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，R c選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-C(O)-或C 1-3烷基-S(O) 2-。在一些實施方案中，R c選自鹵素、羥基或氨基。在一些實施方案中，R c選自氟、氯或溴。在一些實施方案中，R c選自溴。
在一些實施方案中，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或多個R d取代。
在一些實施方案中，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成4~6員單雜環烷基或7~10員螺雜環烷基，所述單雜環烷基和螺雜環烷基任選被一個或多個R d取代。
在一些實施方案中，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成4員、5員或6員單雜環烷基、或7員或9員螺雜環烷基，所述單雜環烷基和螺雜環烷基任選被1個、2個或3個R d取代。在一些實施方案中，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
或
Figure 02_image072
。在一些實施方案中，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
或
Figure 02_image090
。
在一些實施方案中，R d選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-C(O)-、C 1-3烷基-S(O) 2-、C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基（例如3員、4員、5員或6員）、苯基或5~6員雜芳基。在一些實施方案中，R d選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。在一些實施方案中，R d選自C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施方案中，R d選自C 1-6烷基。在一些實施方案中，R d選自C 1-3烷基。在一些實施方案中，R d選自甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R d選自甲基。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、
Figure 02_image092
；或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image098
。
在一些實施方案中，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、環丙基、苯基、
Figure 02_image092
；或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image098
。
在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
選自
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image098
。
在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
選自
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image098
。
在一些實施方案中，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5~6員雜芳基。
在一些實施方案中，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5員雜芳基。
在一些實施方案中，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5員含N的雜芳基。
在一些實施方案中，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的吡唑基。
在一些實施方案中，R 3選自任選地被1個R e取代的吡唑基。
在一些實施方案中，R 3選自
Figure 02_image138
或
Figure 02_image140
。
在一些實施方案中，R 3選自
Figure 02_image138
或
Figure 02_image143
。
在一些實施方案中，R e選自羥基、氨基、鹵素、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、C 3~6環烷基或3~6員雜環烷基。
在一些實施方案中，R e選自C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基或C 3~6環烷基。在一些實施方案中，R e選自甲基、三氟甲基或環丙基。
在一些實施方案中，R 3選自
Figure 02_image138
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
或
Figure 02_image149
。在一些實施方案中，R 3選自
Figure 02_image138
。
在一些實施方案中，本申請的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（II）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽
Figure 02_image152
其中，R 1、R 2以及R e的定義如前所述；
n選自0、1或2。在一些實施方案中，n選自0或1。
在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（III）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽
Figure 02_image154
其中，R 1、R 2、R b以及R e的定義如前所述；
n選自0、1或2。在一些實施方案中，n選自0或1。
在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（I-a）化合物、式（I-b）化合物、式（II-a）化合物、式（II-b）化合物、式（III-a）化合物或式（III-b）化合物，其立體異構體或其藥學上可接受的鹽
Figure 02_image156
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
Figure 02_image164
Figure 02_image166
其中，X、Y、R 1、R 2、R 3、R b以及R e的定義如前所述；
n選自0、1或2。在一些實施方案中，n選自0或1。
在一些實施方案中，結構單員
Figure 02_image006
的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述雜環基、雜環烷基、雜芳基中的雜原子選自N、O或S；進一步，雜原子的個數可以選自1個、2個或3個。
在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、三個、四個、五個或六個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、或三個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、或兩個。
在一些實施方案中，本申請包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。
在一些實施方案中，本申請的式（I）化合物選自以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image168
Figure 02_image170
Figure 02_image172
Figure 02_image174
Figure 02_image176
Figure 02_image178
Figure 02_image180
Figure 02_image182
Figure 02_image184
Figure 02_image186
Figure 02_image188
Figure 02_image190
Figure 02_image192
Figure 02_image194
Figure 02_image196
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
Figure 02_image204
Figure 02_image206
Figure 02_image208
Figure 02_image210
Figure 02_image212
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
Figure 02_image220
Figure 02_image222
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image228
。
在一些實施方案中，本申請的式（I）化合物選自以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image230
Figure 02_image232
Figure 02_image234
Figure 02_image236
Figure 02_image238
Figure 02_image240
Figure 02_image242
Figure 02_image244
Figure 02_image246
Figure 02_image248
Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
Figure 02_image256
Figure 02_image258
Figure 02_image260
。
另一方面，本申請提供了藥物組合物，其包含本申請的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
另一方面，本申請提供了抑制哺乳動物ATR激酶的方法，所述方法包括對需要該治療的哺乳動物，較佳人類，給予治療有效量的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備抑制ATR激酶的藥物中的用途。
另一方面，本申請提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在抑制ATR激酶中的用途。
另一方面，本申請提供了抑制ATR激酶的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請提供了治療哺乳動物與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症的方法，所述方法包括對需要該治療的哺乳動物，較佳人類，給予治療有效量的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備治療與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症的藥物中的用途。
另一方面，本申請提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在治療與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症中的用途。
另一方面，本申請提供了治療與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
在一些實施方案中，所述ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症選自過度增殖性疾病，例如癌症。在一些實施方案中，所述癌症選自肝癌、卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌、結直腸癌、肺癌、淋巴瘤等。
本申請的化合物具有良好的體外激酶及細胞增殖抑制活性，且體內外代謝穩定，具有較好的體內暴露量、半衰期以及生物利用度。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
化學鍵“
Figure 02_image003
”根據兩端所連接基團的不同分別代表單鍵或雙鍵。例如當化學鍵兩端連接的X、Y分別為CR a或N時，化學鍵“
Figure 02_image003
”為雙鍵；當化學鍵兩端連接的X、Y有一個為CO或NR a時，化學鍵“
Figure 02_image003
”為單鍵；本領域技術人員能夠理解，X、Y的選擇不會違反價鍵規則。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，隻要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，任選地被某基團取代表示未被取代、或被一個或多個該基團取代。具體的例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（CH 2CH 3）、單取代的（如CH 2CH 2F）、多取代的（如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等）或完全被取代的（CF 2CF 3）。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在及/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如“C 1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子；“C 1-3”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子或3個碳原子。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被2個R所取代，則每個R都有獨立的選項。
當其中一個變數選自共價鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表共價鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如， 結構單員
Figure 02_image263
或
Figure 02_image265
表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“氨基”指-NH 2基團。
術語“烷基”是指通式為C nH 2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C 1- 6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。
術語“烷氧基”是指-O-烷基。
術語“烷基氨基”是指-NH-烷基。
術語“炔基”是指含有2 至12 個碳原子，並且具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、炔丙基以及3-己炔基。
術語“鹵代烷基”是指烷基上的氫被一個或多個鹵素原子取代的烷基。鹵代烷基非限制性實例包括-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CCl 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3等。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3 至10員環。環烷基非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基（雙環[2.2.1] 庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳族）並且可以以單環、橋環或螺環存在的非芳族環。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧、磷及/或氮的雜原子（較佳1或2個雜原子）的3至7員環。雜環基的非限制性實例包括環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基或
Figure 02_image267
等。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧、磷及/或氮的雜原子（較佳1或2個雜原子）的3至7員環。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基、
Figure 02_image269
，6員雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。較佳為具有5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語“單雜環烷基”是指以單環存在的雜環烷基。
術語“螺雜環烷基”是指單環之間共用一個碳原子（稱螺原子）的完全飽和的5至20員多環，且該多環中一個或多個環原子選自硫、矽、磷、氧及/或氮的雜原子（較佳1或2個雜原子），其餘環原子為碳原子。較佳為6至14員，更佳為6至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環分為單螺雜環、雙螺雜環或多螺雜環，較佳為單螺雜環或雙螺雜環，更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環。螺雜環的非限制性實例包括
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
和
Figure 02_image289
。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氫化萘等。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。較佳的雜芳基具有單個5至8員環，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限制性實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
(ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“治療有效量”意指(i) 治療或預防特定疾病、病況或障礙，或(ii) 減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物及/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔料”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/ 或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和 (+)-對映體、( R)-和( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，“( D)”或者“(+)”表示右旋，“( L)”或者“(-) ”表示左旋，“（ DL）”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image291
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image293
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image295
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image297
）表示立體中心的相對構型。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物（例如用 3H及 14C標記的那些)可用於化合物及/或底物組織分佈分析中。氚化（即 3H）和碳-14（即 14C）同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其較佳的。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C和 18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定底物佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案及/或實施例中的那些類似的下列程式，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素（諸如氘（即 2H或D））取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點（例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是較佳的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合，來配製該藥物組合物。這些輔料能使本申請的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔料混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
本文所述的通式（I）化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式。
本申請的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本申請中的氨基）選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.本申請引用的所有參考文獻整體上併入本申請。
在一些實施方案中，本申請的化合物可以由有機合成領域技術人員參考以下路線來製備：
Figure 02_image299
其中，R 1、R 2的定義如上所述。
本申請採用以下縮略詞：
HEPES代表4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸；MgCl 2代表氯化鎂；DTT代表二硫蘇糖醇；EGTA 代表乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸；DMSO代表二甲基亞碸；EDTA代表乙二胺四乙酸；HU代表羥基脲；SEM代表（三甲基矽）乙氧基甲基。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本申請的範圍。對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下，針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
中間體的合成：
中間體 1: 化合物 A1 和化合物 A2 的合成
Figure 02_image301
步驟一：化合物 A1-2 的合成
將化合物 A1-1(20 g)溶於6 M稀鹽酸(140 mL)，混合物降溫至5°C，滴加1 M亞硝酸鈉水溶液(241 mL)，反應1小時，再向混合物中滴加1 M二氯化錫的鹽酸水溶液(480 mL)，室溫反應過夜。反應液濃縮，所得粗品加入乙酸乙酯(100 mL)打漿，過濾，乾燥，得到化合物 A1-2粗品62.9 g，直接用於下一步反應。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 99.07.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.88 (s, 3H), 7.64 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.82 (d, J=2.4Hz, 1H).
步驟二：化合物 A1-4 的合成
將化合物 A1-3(14 g)和甲苯(105 mL)、乙醚(105 mL)混合，降溫至-78°C，滴加2 M二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/正己烷溶液(35 mL)，-78°C反應1小時。向反應液加入甲酸乙酯(6.46 g)，-78°C繼續反應30分鐘。接著加入甲酸(5.35 g)以及乙酸乙酯(100 mL)，反應液升至室溫。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到11.2 g化合物 A1-4。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ10.11 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H).
步驟三：化合物 A1-5 的合成
將化合物 A1-2(15 g) 、化合物 A1-4(6 g)和乙醇(100 mL)混合，室溫反應30分鐘。反應液濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到6.02 g化合物 A1-5。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 349.87.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.01 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H).
步驟四：化合物 A1-6 的合成
將化合物 A1-5(10 g)、 N-甲基吡咯烷酮(140 mL)混合，微波加熱至200°C，反應20分鐘。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到7.4 g化合物 A1-6。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 329.83.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.67 (d, J= 2.3 Hz, 1H).
步驟五：化合物 A1-7 的合成
將化合物 A1-6(7 g)、( R)-3-甲基嗎啉(4.3 g)和二甲基亞碸(30 mL)混合，加熱至120°C，反應4小時。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到6.8 g化合物 A1-7。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 411.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.87 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.2Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.76 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.45 (d, J=4.9Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.95 (dd, J=11.4, 3.4Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.63 (dd, J=11.4, 2.9Hz, 1H), 3.48 (td, J=11.9, 2.9Hz, 1H), 3.17 (td, J=12.8, 3.6Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.7Hz, 3H).
步驟六：化合物 A1 和化合物 A2 的合成
將化合物 A1-7(4 g)、二異丙基乙胺(3.78 g)和二氯甲烷(60 mL)混合，滴加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(3.25 g)，室溫反應30分鐘。向反應液中加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸氫鈉(20 mL)，分離有機相，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 A1（2.02 g）和化合物 A2（1.13 g）。
化合物 A1：
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 541.02.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.59 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.72-5.65 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 13.3, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (td, J= 12.0, 3.1 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.25 (td, J= 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.78-0.72 (m, 2H), -0.15 (s, 9H).
化合物 A2：
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 541.02.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ8.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 3H), 3.48 (td, J= 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.17 (td, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.19 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
中間體 2 ：化合物 B1 的合成
Figure 02_image303
將化合物 B1-1(1 g)，二乙酸碘苯(10.71 g)，氨基甲酸銨(3.46 g)及甲醇(10 mL)混合，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)，得到化合物 B1（750 mg）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ3.01-2.88 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.4Hz, 6H).
中間體 3 ：化合物 C1 的合成
Figure 02_image305
將化合物 C1-1(0.8 g)，二乙酸碘苯(10.43 g)，氨基甲酸銨(3.37 g)及甲醇 (10 mL)混合，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)，得到化合物 C1（450 mg）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ4.01-3.80 (m, 4H), 2.13-1.96 (m, 2H).
中間體 4 ：化合物 D1 的合成 1- 亚氨基四氢 -1H-1l6- 噻吩 1- 氧化物 1-iminotetrahydro-1H-1l6-thiophene 1-oxide
1-iminotetrahydro -1H-1L6 - 噻吩-1-氧化物
1-iminotetrahydro -1H-1L6-thiophene-1-oxide
无法加载全部结果
重试
正在重试…
正在重试…
Figure 02_image307
將化合物 D1-1(1g)，二乙酸碘苯(3g)，氨基甲酸銨(9.28g)及甲醇 (20mL)混合，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到化合物 D1（1.12g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.15-3.12 (m, 4H), 2.28-2.24 (m, 4H).
中間體 5 ： 化合物 E1 的合成
Figure 02_image309
將化合物 E1-1硫代環戊烷(0.5 g)，甲醇(10 mL)，氨基甲酸銨(0.57 g)和二乙酸碘苯(3.31g)混合，室溫反應0.5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到化合物 E1（0.48 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.32 (s, 1H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.64 (qd, J=5.8, 4.9, 3.2Hz, 2H).
中間體 6 ： 化合物 F1 的合成
Figure 02_image311
將化合物 F1-1(0.5 g)，甲醇(10 mL)，氨基甲酸銨(0.56 g)和二乙酸碘苯(3.09g)混合，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到化合物 F1（0.605） g。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.17-4.08 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H).
中間體 7 ： 化合物 G1 的合成
Figure 02_image313
步驟一：化合物 G1-2 的合成
將化合物 G1-1(2.064 g)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入三乙胺(3.04 g)，冰浴下滴加苯甲醯氯(2.81 g)，加畢室溫反應過夜。反應液以二氯甲烷稀釋，依次以飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後得到4.1g化合物 G1-2。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45-7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J=6.7, 3.1 Hz, 2H), 3.86-3.54 (m, 4H), 2.72-2.54 (m, 4H).
步驟二： 化合物 G1 的合成
將化合物 G1-2(1 g)溶於甲醇(15 mL)，加入氨基甲酸銨(0.565 g)和二乙酸碘苯(3.26 g)，室溫反應0.5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到0.82 g化合物 G1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.56-7.37 (m, 5H), 4.29-4.07 (brs, 1H), 3.86-3.54 (m, 4H), 3.22-2.90 (m, 4H).
中間體 8 ： 化合物 H1 的合成
Figure 02_image315
步驟一：化合物 H1-2 的合成
將化合物 H1-1(2 g)，溶於吡啶(5 mL)，冰浴下，滴加對甲苯磺醯氯(5.82 g)的吡啶(56 mL)溶液，轉移至室溫反應過夜。反應液加入二氯甲烷，依次以1M稀鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到3.1 g化合物 H1-2。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.73 (d, J=8.3Hz, 4H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 4H), 3.83 (s, 4H), 2.46 (s, 6H), 1.32 (s, 10H).
步驟二：化合物 H1-3 的合成
將化合物 H1-2(3 g)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，加入九水合硫化鈉 (3.18 g)，加熱至100 oC反應7h。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，有機相依次以水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=19:1)，得到0.22 g化合物 H1-3。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 2.90 (s, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.40 (q, J=5.7Hz, 4H), 1.35-1.29 (m, 2H).
步驟三：化合物的合成
將化合物 H1-3(200 mg)溶於甲醇(10 mL)中，加入氨基甲酸銨(165 mg)和二乙酸碘苯(951 mg)，室溫反應0.5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到0.27 g化合物 H1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.84-3.74 (m, 4H), 1.79 (dt, J=19.5, 5.5 Hz, 4H), 1.48-1.42 (m 6H).
中間體 9 ：化合物 I1 的合成
Figure 02_image317
步驟一：化合物 I1-2 的合成
將化合物 I1-1(500 mg)、三乙胺(790 mg)溶於二氯甲烷(20 mL)，冰浴下，滴加苯甲醯氯(439 mg)的二氯甲烷溶液(2 mL)，室溫反應過夜。反應液加入二氯甲烷，依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後得到0.52 g化合物 I1-2，直接用於下一步反應。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.70-7.57 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 6.6Hz, 2H), 4.34-4.23 (m, 4H), 3.51-3.21 (m, 4H).
步驟二：化合物 I1 的合成
將化合物 I1-2溶於甲醇(10 mL)，加入氨基甲酸銨(160 mg)和二乙酸碘苯(925 mg)，室溫反應0.5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到0.25 g化合物 I1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.67-7.57 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.43 (dd, J=8.2, 6.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.20 (s, 1H).
中間體 10 ：化合物 J1
Figure 02_image319
步驟一：化合物 J1-2 的合成
將化合物 J1-1(1.5 g)溶於四氫呋喃(30 mL)，降溫至0 oC，氮氣保護下，滴加1 M 環丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(10.27 mL)，隨後轉移至室溫反應0.5小時。加入飽和氯化銨水溶液(60 mL)，以二氯甲烷萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯= 0:1)，得到0.4 g化合物 J1-2。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 2.65 (s, 3H), 2.16 (tt, J=8.0, 4.9Hz, 1H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 1H).
步驟二：化合物 J1 的合成
將化合物 J1-2(0.4 g)溶於甲醇(10 mL)，加入氨基甲酸銨 (0.45 g)和二乙酸碘苯 (3.31g)，室溫反應0.5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到0.42 g化合物 J1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.04 (s, 3H), 2.81 (brs, 1H), 2.56 (tt, J=7.9, 4.7Hz, 1H), 1.28-1.11 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 2H).
中間體 11 ：化合物 K1 的合成
Figure 02_image321
將化合物 K1-1(1 g)、醋酸碘苯(6.89 g)、氨基甲酸銨(2.22 g)及甲醇 (10 mL)混合，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=49:1)，得到600 mg化合物 K1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ7.98-7.88 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.91 (s, 1H).
中間體 12 ：化合物 L1
Figure 02_image323
步驟一：化合物 L1-2 的合成
將化合物 L1-1(3.66 g)和碳酸鉀(9.10 g)溶解於二氯甲烷(15mL)，降溫至0 oC，滴加碘甲烷(7.01 g)及三乙胺(0.459 mL)，室溫反應6小時。向反應液加入飽和氯化銨水溶液，水相用二氯甲烷萃取，有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得到3 g化合物 L1-2。
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.37 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
步驟二：化合物 L1 的合成
將化合物 L1-2(1 g)、醋酸碘苯(5.15 g)以及氨基甲酸銨(1.87 g)溶於甲醇(10 mL)，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=47:3)，得到化合物 L1（500 mg）。
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.86 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.87 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H).
中間體 13 ：化合物 M1
Figure 02_image325
將化合物 M1-1(500 mg)溶於甲醇(10 mL)中，加入氨基甲酸銨(412 mg)和二乙酸碘苯(2.2g)，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到0.31 g化合物 M1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.08 (s, 3H).
中間體 14 ：化合物 N1
Figure 02_image327
步驟一：化合物 N1-2 的合成
將化合物 N1-1(150 mg)、1,2-二甲基二碸(415 mg)、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2'-聯(4-叔丁基吡啶)]銥二(六氟磷酸)鹽(49.4 mg)和二氯乙烷(22 mL)混合，室溫光照(5 w，450 nm)下反應16小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，重複該實驗操作2次，共計投料450 mg，共得到150 mg化合物 N1-2。
步驟二：化合物 N1 的合成
將化合物 N1-2(150 mg)溶於甲醇(5 mL)，加入氨基甲酸銨(403 mg)和二乙酸碘苯(1.24 g)，室溫反應0.5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到100 mg化合物 N1。
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ3.48 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H).
中間體 15 ：化合物 O1
Figure 02_image329
步驟一：化合物 O1-2 的合成
將化合物 O1-1(30 g)溶解於甲醇 (182 mL)，降溫至5 oC，分批加入硼氫化鈉 (2.1 g)，保持5℃反應1小時。向反應液加入水(100 mL)，水相用二氯甲烷萃取，有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到28 g化合物 O1-2。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ): δ4.46 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 1.72 -1.60 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 4H).
步驟二：化合物 O1-3 的合成
將化合物 O1-2(9 g)溶解於二氯甲烷 (80 mL)，降溫至5℃，加三乙胺(17.27 g)及甲磺醯氯 (7.82 g)，保持5℃反應30分鐘。向反應液加入水(100 mL)，水相用二氯甲烷萃取，有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)，得到12 g化合物 O1-3。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ): δ4.76 (m, 1H), 3.94 -3.71 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
步驟三：化合物 O1-4 的合成
將化合物 O1-3(12.2 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺 ( 100 mL)中，降溫至5℃，分批加入甲硫醇鈉(4.16 g), 緩慢升到室溫，反應過夜。加入水(200 mL)，用乙酸乙酯萃取，有機相依次以水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到9 g化合物 O1-4。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 189.22.
步驟四：化合物 O1-5 的合成
將化合物 O1-4(9 g)溶於乙酸乙酯(85 mL)，滴加入3N鹽酸 (9 mL), 室溫反應30分鐘。加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取，有機相依次以水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到5.6 g化合物 O1-5 。
1H NMR (500 MHz, DMSO - d 6 ) δ3.07 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
步驟五：化合物 O1-6 的合成
將化合物 O1-5(5 g)溶於二氯甲烷 (50 mL)，降溫至0℃，向反應液滴加二乙胺基三氟化硫 (11.18 g)。保持0℃反應3小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，用二氯甲烷萃取，有機相依次以水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到3.5 g化合物 O1-6 。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ3.13 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.60 (dd, J= 20.3, 10.4 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H).
步驟六：化合物 O1 的合成
將化合物 O1-6(250 mg)溶於甲醇(5 mL)，加入氨基甲酸銨(470 mg)和二乙酸碘苯(1.45 g)，室溫反應1小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=15:1)，得到200 mg化合物 O1。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 198.02.
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ3.11 (dd, J= 21.0, 9.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.95 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J= 21.8 Hz, 1H), 1.74-1.55 (m, 3H)。
中間體 16 ： 化合物 P1 的合成
Figure 02_image331
將化合物 P1-1(0.5 g)、甲醇(10 mL)、氨基甲酸銨(0.56 g)和二乙酸碘苯(3.09g)混合，室溫反應5小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=16:1)，得到化合物 P1（0.416 g）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.77 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
中間體 17 ：化合物 Q1 的合成
Figure 02_image333
將化合物 Q1-1(54 g)溶於鹽酸水溶液(6 M，160 mL)，混合物降溫至5°C，滴加亞硝酸鈉水溶液(1 M，45 mL)，反應1小時，再向混合物中滴加二氯化錫的鹽酸水溶液(1 M，74 mL)，室溫反應過夜。反應液濃縮，所得粗品加入乙酸乙酯(100 mL)打漿，過濾，乾燥，得到化合物 Q1的鹽酸鹽粗品（40 g），直接用於下一步反應。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 139.10.
實施例 1 ：化合物 1 的合成
Figure 02_image335
步驟一：化合物 1-1 的合成
將化合物 A1(100 mg)、二甲基亞磺醯亞胺(20.68 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(8.47 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(10.71 mg)、碳酸銫(121 mg) 和1,4-二氧六環(5 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)，得到71 mg化合物 1-1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.28 (d, J=1.5Hz, 6H), 3.25-3.19 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.79-0.75 (m, 2H), -0.14 (s, 9H).
步驟二：化合物 1 的合成
將化合物 1-1(350 mg)溶於二氯甲烷(4 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (805 mg)和三氟乙酸(1 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)，得到化合物 1（212 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 376.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.33 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.75 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.64 (dd, J=11.3, 2.8Hz, 1H), 3.49 (td, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.13 (td, J=12.5, 3.5Hz, 1H), 1.18 (d, J=7.0Hz, 3H).
實施例 2 ：化合物 2 的合成
Figure 02_image337
以化合物 B1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 2(90 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 404.27.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ12.73 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.74 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.48 (dd, J=14.7, 7.5Hz, 5H), 3.11 (t, J=12.6Hz, 1H), 1.32 (td, J=7.3, 2.8Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.6Hz, 3H).
實施例 3 ：化合物 3 的合成
Figure 02_image339
以化合物 C1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 3(80 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 388.12.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ12.75 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 3H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.74 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.64 (dd, J=11.3, 2.4Hz, 1H), 3.49 (td, J=11.7, 2.4Hz, 1H), 3.12 (td, J=12.5, 2.8Hz, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.28 (dd, J=18.9, 9.2Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 3H).
實施例 4 ：化合物 4 的合成1l6-噻吩1-氧化物
Figure 02_image341
以化合物 D1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 4(46 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 402.15.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 3H), 2.36-2.31 (m, 4H), 1.27 (d, J=7.0Hz, 3H).
實施例 5 ：化合物 5 的合成
Figure 02_image343
以化合物 E1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 5(94 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 416.17.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 11.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.63 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.32 (td, J=12.7, 3.9Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 4H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 3H).
實施例 6 ：化合物 6 的合成 - 氧杂蒽 4- 氧化物
Figure 02_image345
以化合物 F1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 6(58 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 418.26.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 3H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 3H), 1.29 (d, J=6.5Hz, 3H).
實施例 7 ：化合物 7 的合成
Figure 02_image347
步驟一：化合物 7-1 的合成
將化合物 A1、化合物 G1(183 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (27.1 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (34.3 mg)、碳酸銫(386 mg)和二氧六環(10 mL)混合後，氮氣氛圍下80 oC反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到0.37 g化合物 7-1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 6.60 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.82-5.65 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.99 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.91 (dd, J=13.3, 2.9Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.56 (td, J=11.9, 3.2 Hz, 2H), 3.48-3.44 (m, 3H), 3.22 (td, J=12.7, 3.9 Hz, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.26 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.77 (dd, J=9.5, 7.2 Hz, 2H), 0.14 (s, 9H).
步驟二：化合物 7-2 的合成
將化合物 7-1(200 mg)溶於四氫呋喃(6 mL)，氮氣保護下，滴加2.5 M四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(0.18 mL)，室溫反應1小時。加入乙酸乙酯稀釋，依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到0.1g化合物 7-2。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.85-5.65 (m, 2H), 4.32 (dd, J=7.2, 2.9Hz, 1H), 3.99 (dd, J=11.4, 3.8Hz, 1H), 3.93 (dd, J=13.2, 2.9Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.3, 3.1Hz, 1H), 3.57 (td, J=11.9, 3.1Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 3H), 1.76 -1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.81-0.72 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).
步驟三：化合物 7-3 的合成
將化合物 7-2(70 mg)溶於甲醇(2 mL)，依次加入乙酸(16.09 mg)、37%甲醛水溶液(104 mg)、氰基硼氫化鈉(16.09 mg)，室溫反應1小時。加入三乙胺調節至pH約為8，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到0.096 g化合物 7-3。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92-5.63 (m, 2H), 4.32 (dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 3.99 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.77 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.3, 3.1Hz, 1H), 3.57 (td, J=11.9, 3.1Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.34 (ddd, J=13.6, 9.7, 3.3Hz, 2H), 3.22 (td, J=12.7, 3.9Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.82-0.71 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).
步驟四：化合物 7 的合成
將化合物 7-3(70 mg)溶於二氯甲烷(5 mL)，依次加入三乙基矽烷(145 mg)和三氟乙酸(2.277 g)，室溫反應0.5小時。反應液以二氯甲烷稀釋，冰浴下加入飽和碳酸氫鈉溶液，調節pH至中性。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到化合物 7（0.048 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 431.27.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 11.56 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.95 (dd, J=13.1, 2.9Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.63 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 3H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.7Hz, 3H).
實施例 8 ：化合物 8 的合成
Figure 02_image349
以化合物 H1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 8(68 mg)。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 456.15.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 11.37 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.87-6.70 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.64 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.33 (td, J=12.6, 3.9Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 6H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 3H).
實施例 9 ：化合物 9 的合成
Figure 02_image351
步驟一：化合物 9-1 的合成
將化合物 A1、化合物 I1(168 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (28 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (35.3 mg)、碳酸銫(597 mg)和二氧六環 (10 mL)混合，氮氣氛圍下80 oC反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到0.39 g化合物 9-1。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.2, 6.8Hz, 2H), 6.60 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.79-5.66 (m, 2H), 4.60-4.39 (m, 8H), 4.30 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.99 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.56 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.22 (td, J=12.7, 3.9Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.77 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 2H), 0.14 (s, 9H).
步驟二：化合物 9-2 的合成
將化合物 9-1(330 mg)溶於四氫呋喃(11 mL)。氮氣保護下，滴加2.5 M四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(0.30 mL)，室溫反應1小時。反應液加入乙酸乙酯，依次以水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)，得到0.16 g化合物 9-2。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 4H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.99 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 5H), 3.77 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.3, 3.1Hz, 1H), 3.57 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.22 (td, J=12.7, 3.8Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.81-0.72 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).
步驟三：化合物 9-3 的合成
將化合物 9-2(120 mg)溶於甲醇(10 mL)，依次加入乙酸(25.8 mg)、37%甲醛水溶液(174 mg)和氰基硼氫化鈉(27 mg)，混合物室溫反應1小時。加入三乙胺調節pH至鹼性，加入乙酸乙酯，依次以水、飽和食鹽水洗滌。過濾，濾液濃縮後得到化合物 9-3，直接用於下一步反應。
步驟四：化合物 9 的合成
將化合物 9-3(0.11 g)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入三乙基矽烷(0.22 g)和三氟乙酸(3.5 g)，室溫反應0.5小時。反應液加入二氯甲烷，冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至中性。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到化合物 9（0.065 g）。
MS (ESI) m/z: 443.20 [M+H] +.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47-4.25 (m, 5H), 4.04 (dd, J=11.4, 3.8Hz, 1H), 3.94 (dd, J=13.0, 3.0Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.63 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.32 (td, J=12.6, 3.9Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H).
實施例 10 ：化合物 10-A 和化合物 10-B 的合成
Figure 02_image353
(1)以化合物 J1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 10-2(110 mg)。上述化合物 10-2以手性HPLC製備分離(流動相：正己烷:乙醇=70:30；流速：40 mL/min；柱溫：22 oC；色譜柱：CHIRALART Amylose-SB 30×250)，依次分別得到化合物 10-A（42 mg）和化合物 10-B（39 mg）。
化合物 10-A：R t= 15.9 min.
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 402.1712.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 11.67 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.94 (dd, J=12.9, 2.9Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.64 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.32 (td, J=12.6, 3.9Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.7Hz, 4H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H).
化合物 10-B：R t= 26.3 min.
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 402.1706.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (s, 1H), 7.71-7.39 (m, 1H), 6.94-6.61 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.38-4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.7Hz, 1H), 3.91 (dd, J=13.2, 2.9Hz, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.56 (td, J=11.9, 3.1Hz, 1H), 3.24 (td, J=12.7, 3.8Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.44- 1.39 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.7Hz, 4H), 1.14-1.10 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 1H). 或
(2)以化合物 J1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 10-2(110 mg)。上述化合物 10-2以SFC製備分離(流動相：二氧化碳:乙醇=65：35；流速：60 mL/min；柱溫：35 oC；色譜柱：CHIRALART Cellulose -SB 30×250)，依次分別得到化合物 10-A（42 mg）和化合物 10-B（39 mg）。
化合物 10-A：R t= 2.4 min.
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 402.1712.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 11.67 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 3.94 (dd, J=12.9, 2.9Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.64 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.32 (td, J=12.6, 3.9Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 4H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H).
化合物 10-B：R t= 3.5 min.
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 402.1706.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.75 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.64 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (td, J=11.8, 3.1Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (td, J=12.8, 3.9 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 6H).
實施例 11 ：化合物 11-A 和化合物 11-B 的合成
Figure 02_image355
以化合物 K1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 11-2(130 mg)。上述化合物 11-2以手性HPLC製備分離(流動相：(正己烷:二氯甲烷=7:3):異丙醇=3:1；流速：40 mL/min；柱溫：25 oC；色譜柱：CHIRALART Amylose-SB 30×250)，依次分別得到化合物 11-A（40 mg）和化合物 11-B（45 mg）。
化合物 11-A：R t= 13.1 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 438.20.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ8.03 (d, J=7.6Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.06 (d, J=5.0Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.2, 3.0Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.69 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (dd, J=11.3, 2.6Hz, 1H), 3.42 (td, J=11.7, 2.6Hz, 1H), 2.97 (td, J=12.8, 3.6Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 3H).
化合物 11-B：R t= 20.8 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 438.20.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ8.12-7.89 (m, 3H), 7.76 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6Hz, 2H), 6.72 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.82 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.66 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (dd, J=11.4, 2.4Hz, 1H), 3.38 (td, J=11.8, 2.4Hz, 1H), 2.95 (td, J=12.9, 3.6Hz, 1H), 0.79 (d, J=6.6Hz, 3H).
實施例 12 ：化合物 12-A 和化合物 12-B 的合成
Figure 02_image357
以化合物 L1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 12-2(130 mg)。上述化合物 12-2以手性HPLC製備分離(流動相：正己烷:乙醇=9:11；流速：40 mL/min；柱溫：25 oC；色譜柱：CHIRALART Cellulose-SB 30×250mm)，依次分別得到化合物 12-A（52 mg）和化合物 12-B（50 mg）。
化合物 12-A：R t= 14.1 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 439.15.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.74 (s, 1H), 8.91 (d, J=4.5Hz, 2H), 8.00 (d, J=6.1Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.09 (d, J=5.0Hz, 1H), 3.91 (dd, J=11.3, 3.1Hz, 1H), 3.81 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.9Hz, 4H), 3.55 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.43 (td, J=11.8, 2.9Hz, 1H), 2.98 (td, J=12.7, 3.4Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.7Hz, 3H).
化合物 12-B：R t= 18.8 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 439.16.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.69 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4.5, 1.6Hz, 2H), 8.09-7.86 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 3H), 3.70 (d, J=9.0Hz, 3H), 3.67 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.58 (dd, J=11.4, 2.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=17.8, 8.8Hz, 1H), 2.96 (td, J=12.9, 3.7Hz, 1H), 0.81 (d, J=6.7Hz, 3H).
實施例 13 ：化合物 13 的合成
Figure 02_image359
步驟一：化合物 13-2 的合成
將化合物 13-1(3 g)溶於6 M的鹽酸溶液(20 mL)，降溫至5°C以下，滴加1 M亞硝酸鈉水溶液(31 mL)，5°C反應1小時。再向混合物中滴加1 M二氯化錫的鹽酸溶液(62 mL)，室溫反應過夜。反應液濃縮，所得粗品加入乙酸乙酯(30 mL)打漿，過濾，乾燥，得到化合物 13-2粗品（9.1 g），直接用於下一步反應。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.87 (s, 2H), 7.47-7.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
步驟二：化合物 13-3 的合成
將化合物 A1-4(3.7 g)、化合物 13-2(6.13 g)和乙醇(80 mL)混合，室溫反應0.5小時。濃縮，殘留物用乙酸乙酯(200 mL)溶解，依次以飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 13-3（2.1 g）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ11.66 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
步驟三：化合物 13-4 的合成
將化合物 13-3(1 g)、 N-甲基吡咯烷酮(15 mL)混合，微波加熱至200°C，反應20分鐘。向反應液加入水(100 mL)，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 13-4（202 mg）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
步驟四：化合物 13-5 的合成
將化合物 13-4(200 mg)、( R)-3-甲基嗎啉(118 mg)和二甲基亞碸(7 mL)混合，加熱至120°C，反應6小時。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 13-5（160 mg）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.04 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.0Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.63 (dd, J=11.4, 2.6Hz, 1H), 3.48 (td, J=11.9, 2.7Hz, 1H), 3.16 (td, J=13.0, 3.6Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.7Hz, 3H).
步驟五：化合物 13 的合成
將化合物 13-5(140 mg)、二甲基亞磺醯亞胺(40 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(15 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(19 mg)、碳酸銫(215 mg)和二氧六環(10 mL)混合，加熱至100°C，反應8小時。反應液過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到化合物 13（37 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 390.14.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.30 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.75 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.64 (dd, J=11.3, 2.5Hz, 1H), 3.49 (td, J=11.8, 2.5Hz, 1H), 3.40 (d, J=1.4Hz, 6H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 3H).
實施例 14 ：化合物 14-A 和 14-B 的合成
Figure 02_image361
以化合物 M1代替實施例1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例1所描述的類似方法合成化合物 14-2(180 mg)。上述化合物 14-2以手性HPLC製備分離(流動相：正己烷:乙醇= 60:40；流速：1 mL/min；柱溫：25 oC；色譜柱：CHIRALART Cellulose-SB)，依次分別得到化合物 14-A（67 mg）和化合物 14-B（70 mg）。
化合物 14-A：R t= 16.5 min.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 – 7.89 (m, 2H), 7.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H ), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.58 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (td, J= 12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
HRMS: (ESI) calculated for C 21H 22FN 7O 2S ([M+H] +) m/z: 456.1618 , found: 456.1613 .
化合物 14-B：R t= 24.5 min.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 11.48 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 2H), 7.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.79 – 3.69 (m, 2H), 3.56 (td, J= 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (td, J= 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
HRMS: (ESI) calculated for C 21H 22FN 7O 2S ([M+H] +) m/z: 456.1618 , found: 456.1612 .
實施例 15 ：化合物 15-A 和 15-B 的合成
Figure 02_image363
以化合物 N1代替實施例 1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例 1所描述的類似方法合成化合物 15-2(90 mg)。上述化合物 15-2以手性HPLC製備分離(流動相：正己烷:乙醇=3:2；流速：40 mL/min；柱溫：25℃；色譜柱：CHIRALART Cellulose-SB)，依次分別得到化合物 15-A（35 mg）和化合物 15-B（32 mg）。
化合物 15-A：R t= 10.6 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 430.19.
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.29 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.74 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J= 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
化合物 15-B：R t= 17.5 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 430.19.
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.96 (dd, J= 15.5, 7.3 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.49 (td, J= 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (td, J= 12.6, 3.0 Hz, 1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
實施例 16 ：化合物 16-A 和 16-B 的合成
Figure 02_image365
以化合物 O1代替實施例 1中步驟一的二甲基亞磺醯亞胺，採用與實施例 1所描述的類似方法合成化合物 16-2(85 mg)。上述化合物 16-2以手性HPLC製備分離(流動相：正己烷:乙醇=3:2；流速：40 mL/min；柱溫：25℃；色譜柱：CHIRALART Cellulose-SB)，依次分別得到化合物 16-A（30 mg）和化合物 16-B（28 mg）。
化合物 16-A：R t= 13.04 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 480.24.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.73 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.31 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.49 (dd, J= 23.4, 2.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.34 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.13-1.68 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
化合物 16-B：R t= 18.03 min.
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 480.24.
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 12.73 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.30 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.34 (t, J= 14.9 Hz, 2H), 2.21 (dd, J= 10.8, 4.7 Hz, 2H), 2.08-1.77 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例 17 ：化合物 17 的合成
Figure 02_image367
步驟一：化合物 17-1 的合成
將化合物 A1(170 mg)、化合物 P1(75 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(25.4 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(32.1 mg)、碳酸銫(362 mg) 和1,4-二氧六環(6 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得到化合物 17-1（200 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 548.31.
步驟二：化合物 17 的合成
將化合物 17-1(200 mg)溶於四氫呋喃（2 mL），向反應液中加入四丁基氟化銨(1 g, 1.912 mL)，氮氣氛圍下80℃反應16小時。反應液濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=13:1)，得到化合物 17（50 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 418.33.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.26 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 26.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 29.2, 11.9 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.12 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23-1.05 (m, 3H).
實施例 18 ：化合物 18 的合成
Figure 02_image369
步驟一：化合物 18-1 的合成
將化合物 A1-4(3g)溶於四氫呋喃中(30 mL)，加入肼的四氫呋喃溶液 (1M，11.15 mL)， 60℃攪拌反應1小時。反應液濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物 18-1（0.95 g）。
MS: (ESI，[M-H] -) m/z: 261.83
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 14.05 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.53 (s, 1H).
步驟二：化合物 18-2 的合成
將化合物 18-1(900mg)溶於二甲基亞碸 (10 mL)中，加入 (R)-3-甲基嗎啉(1384 mg, 13.69 mmol)，將混合物加熱至120 oC反應16小時。殘留物用乙酸乙酯(20 mL)溶解，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到化合物 18-2（0.72g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 344.90
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.71 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.13 (td, J= 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
步驟三：化合物 18-3 的合成
將化合物 18-2(700 mg)溶於二氧六環(10 mL)中，加入二甲基亞磺醯亞胺 (227 mg)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (186 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (235 mg)，碳酸銫 (1988 mg,) ，氮氣保護下，將反應液以微波(400W)加熱至110°C反應1小時。抽濾，濾液濃縮後粗品以用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到化合物 18-3（0.34g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 310.02
步驟四：化合物 18 的合成
將化合物 18-3(330 mg)、 N-甲基吡咯烷酮 (9 mL)、3-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(459 mg)、碳酸銫 (1043 mg)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (303 mg)和碘化亞銅 (305 mg)混合，置於120 oC油浴加熱反應16小時。抽濾，濾液濃縮後粗品以用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得到0.24g目標化合物粗品，以HPLC純化（流動相：0.1%冰醋酸水溶液：乙腈 = 65：35；流速：40 mL/min；柱溫： 25 oC；色譜柱：YMC-Triart Prep C18-S）得到化合物18（0.022g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 3H), 3.64 (td, J= 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 7H), 1.33 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 444.1426.
實施例 19 ：化合物 19-A 和 19-B 的合成
Figure 02_image371
步驟一：化合物 19-1 的合成
將化合物13-5 (550 mg)、二異丙基乙胺(260 mg)和二氯甲烷(20 mL)混合，滴加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(268 mg)，室溫反應1小時。向反應液中加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸氫鈉(20 mL)，分離有機相，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 19-1（503 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 555.07.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.45 (q, J= 11.3 Hz, 2H), 4.38 (dd, J= 6.5, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.42 (td, J= 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.21 – 3.07 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.57 (t, J= 8.2 Hz, 2H), -0.24 (s, 9H).
步驟二：化合物 19-2 的合成
將化合物 19-1(400 mg)、化合物 J1(129 mg) 、三(二亞苄基丙酮)二鈀(66.1 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(83 mg)、碳酸銫(588 mg) 和1,4-二氧六環(20 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 19-2（310 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 546.21.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.54 – 5.44 (m, 2H), 4.25 – 4.15 (m, 1H), 3.96 – 3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.38 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.27 – 3.17 (m, 2H), 3.10 – 2.94 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.37 – 1.26 (m, 1H), 1.24 – 1.18 (m, 1H), 1.17 – 1.08 (m, 5H), 0.65 – 0.57 (m, 2H), -0.20 (s, 9H).
步驟三：化合物 19-A 和化合物 19-B 的合成
將化合物 19-2(300 mg)溶於二氯甲烷(4 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (1.41 g)和三氟乙酸(12 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)，得到化合物 19（201 mg）。上述化合物 19以手性HPLC製備分離(流動相：正己烷:乙醇=70:30；流速：40 mL/min；柱溫：25 oC；色譜柱：CHIRALART Cellulose-SB 30×250)，依次分別得到化合物 19-A（52 mg）和化合物 19-B（57 mg）。
化合物 19-A：R t= 13.5 min.
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 416.1865.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.38 – 4.19 (m, 1H), 3.96 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.04 – 2.95 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.32 – 1.27 (m, 1H), 1.22 – 1.11 (m, 6H).
化合物 19-B：R t= 18.0 min.
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 416.1865.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.23 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 16.5, 8.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J= 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.10 (td, J= 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.00 – 2.93 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.36 – 1.28 (m, 1H), 1.23 – 1.07 (m, 6H).
實施例 20 ：化合物 20 的合成
Figure 02_image373
步驟一：化合物 20-1 的合成
將化合物 A1-3(6 g) 溶解於四氫呋喃（60 mL），降溫至-78°C，滴加2M二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/正己烷溶液 (3 g, 14.00 mL)，-78°C反應1小時。向反應液加入乙醛 (1.32 g)，-78°C繼續反應30分鐘。接著加入甲酸(2.29 g)以及乙酸乙酯(100 mL)，反應液升至室溫。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 20-1（5 g）。
步驟二：化合物 20-2 的合成
將化合物 20-1(5 g) 、二氧化錳(15.25 g)和甲苯 (80 mL)混合，60℃反應5小時。反應液過濾，洗滌，收集母液濃縮，得到化合物 20-2（4 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 284.12.
步驟三：化合物 20-3 的合成
將化合物 A1-2(500 mg)、化合物 20-2(500 mg)和乙醇(30 mL)混合，室溫反應1小時。反應液濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物 20-3（400 mg）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 363.91.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ11.94 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
步驟四：化合物 20-4 的合成
將化合物 20-3(400 mg)、 N-甲基吡咯烷酮(8 mL)混合，微波加熱至200°C，反應20分鐘。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 20-4（320 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 343.85.
1H NMR (500 MHz, DMSO - d 6 ) δ13.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
步驟五：化合物 20-5 的合成
將化合物 20-4(320 mg)、( R)-3-甲基嗎啉(250 mg)和二甲基亞碸(5 mL)混合，加熱至120°C，反應1小時。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 20-5（260 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 425.13.
步驟六：化合物 20-6 的合成
將化合物 20-5(260 mg)、二異丙基乙胺(250 mg)和二氯甲烷(5 mL)混合，滴加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(211 mg)，室溫反應30分鐘。向反應液中加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸氫鈉(20 mL)，分離有機相，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得到化合物 20-6（180 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 555.30.
步驟七：化合物 20-7 的合成
將化合物 20-6(180 mg),、二甲基亞磺醯亞胺(59.52 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(13.04 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(16.48 mg)、碳酸銫(186 mg) 和1,4-二氧六環(3 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=14:1)，得到化合物 20-7（140 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 520.27.
步驟八：化合物 20 的合成
將化合物 20-7(140 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (379 mg)和三氟乙酸(15.9 g)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)，得到化合物 20（80 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 390.27.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.63 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (dd, J= 11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.49 (td, J= 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (td, J= 12.4, 3.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例 21 ：化合物 21 的合成
Figure 02_image375
步驟一：化合物 21-1 的合成
將化合物 A1-3(2 g)和四氫呋喃 (20 mL)混合，降溫至-78℃，氮氣氛圍下，滴加二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液（2M，6.21 mL)， -78℃下反應1小時。向反應液中加入3-甲基丁醛 (1.430 g)，-78℃下繼續攪拌1小時後，反應液升至室溫。加入飽和氯化銨水溶液，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=19:1)，得到化合物 21-1（2.0 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.03 - 1.00 (m, 6H).
步驟二：化合物 21-2 的合成
將化合物 21-1(2 g)、二氧化錳 (5.32 g)和甲苯 (20 mL)混合，加熱至90 oC，反應16小時。TLC監控仍有原料剩餘，抽濾，濾液濃縮後補加二氧化錳 (10.63 g)繼續加熱至90 oC反應2小時。矽藻土抽濾，濾液濃縮後得到化合物 21-2（1.6 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 6.7, 1.7 Hz, 2H), 2.34 -2.26 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
步驟三：化合物 21-3 的合成
將化合物 21-2(1.5g)、5-肼基-1H-吡唑鹽酸鹽(3.10 g)和乙醇 (20 mL)混合，加熱至80℃攪拌反應過夜。濃縮蒸除溶劑後，依次加入N-甲基吡咯烷酮（20 mL）、5-肼基-1H-吡唑鹽酸鹽(3.10 g)，加熱至130℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，加入水（50 mL），析出固體，過濾，乾燥，得到化合物 21-3（1.5 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 385.99.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
步驟四： 化合物 21-4 的合成
將化合物 21-3(1 g) 、( R)-3-甲基嗎啉 (1.313 g)和二甲基亞碸(10 ml)混合，加熱至120 oC反應1小時。冷卻至室溫後，逐滴加入水（50 mL）中，抽濾，乾燥，得到化合物 21-4（1.5 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 467.07.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3 d) δ 7.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87 – 6.82 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.06 (dd, J= 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.62 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.34 (td, J= 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03 (dd, J= 6.6, 1.3 Hz, 6H).
步驟五：化合物 21-5 的合成
將化合物 21-4(1.2 g)、二異丙基乙胺 (0.672 mL)和二氯甲烷 (20 mL)混合，加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.515 g)，室溫攪拌反應過夜。殘留物用乙酸乙酯(50 mL)溶解，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，分離有機相，濃縮所得粗品用柱層析分離純化 (石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物 21-5（0.57 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 597.16.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (td, J= 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (dd, J= 6.6, 1.8 Hz, 6H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), -0.16 (s, 9H).
步驟六：化合物 21-6 的合成
將化合物 21-5(0.16g)和二甲基亞碸亞胺 (0.027 g)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.012 g)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.016 g)、碳酸銫(0.175 g,)，二氧六環(5 mL) 混合，氮氣保護下，加熱至80°C反應1小時。抽濾，濾液濃縮後所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 21-6（0.17 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 562.26
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.74 (q, J= 11.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.27 (d, J= 1.4 Hz, 6H), 3.20 (td, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 7.1, 3.3 Hz, 2H), 2.18 (hept, J= 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.98 (dd, J= 6.6, 1.5 Hz, 6H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), -0.15 (s, 9H).
步驟七：化合物 21 的合成
將化合物 21-6溶於二氯甲烷 (10 ml)，加入三乙基矽烷 (207 mg)，三氟乙酸 (2.115 ml)， 室溫反應半小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)，得到化合物 21（0.067 g）。
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 432.2175.
1H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ 7.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.64 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 7H), 2.82 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
實施例 22 ：化合物 22 的合成
Figure 02_image377
步驟一：化合物 22-1 的合成
將化合物 A1-3(6 g)和四氫呋喃 (60 mL)混合，降溫至-78℃，氮氣氛圍下，滴加二異丙基氨基鋰（2M，18.6 mL)，-78℃下反應1小時。向反應液中加入環丙基甲醛 (3.5 g)。-78℃下繼續攪拌1小時後，反應液升至室溫。加入飽和氯化銨水溶液，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 22-1（6 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 6.7, 2.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 0.80 - 0.64 (m, 1H), 0.62 - 0.43 (m, 3H).
步驟二：化合物 22-2 的合成
將化合物 22-1(6 g) 、二氧化錳 (33.5 g)和甲苯 (60 mL)混合，加熱至90 oC反應3小時。抽濾，濾液濃縮後得到化合物 22-2（5.8 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H).
步驟三：化合物 22-3 的合成
將化合物 22-2(5.7 g)和四氫呋喃(60 mL)混合，加入肼的四氫呋喃溶液(1 M，0.743 mL)。反應1小時後補加肼的四氫呋喃溶液(1 M，0.338 mL)，室溫反應過夜。將反應液濃縮後柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物 22-3（2.4 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 303.82.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 4H).
步驟四：化合物 22-4 的合成
將化合物 22-3(2.4 g)、( R)-3-甲基嗎啉 (4.00 g)和二甲基亞碸(50 mL)混合，加熱至120 oC反應。冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，分別以水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濾液濃縮後得到化合物 22-4（2.9 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 385.01.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 10.10 (brs, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.61 (td, J= 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.30 (td, J= 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 1.00 (m, 2H).
步驟五：化合物 22-5 的合成
將化合物 22-4(2.9 g)和 N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL)混合， 冰浴下加入60%鈉氫 (0.362 g)，反應半小時後滴加 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(2.008 mL)，室溫反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液攪拌5分鐘，以乙酸乙酯萃取，有機相分別以水洗、飽和食鹽水洗。無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮後所得粗品以矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)，得到化合物 22-5（3.2 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 515.14.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.97 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (dd, J= 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 3H), 3.26 (td, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.07 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.99 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
步驟六：化合物 22-6 的合成
將化合物 22-5(0.259 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.116 g)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.146 g)、碳酸銫 (1.647 g) 和二氧六環 (20 mL)混合，氮氣氛圍下，加熱至80°C反應2小時。自然冷卻至室溫，抽濾，濾液縮後所得粗品以矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 22-6（1.2 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 480.29.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.22 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (td, J= 14.0, 12.9, 3.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 2.5 Hz, 2H), 3.60 (tdd, J= 9.5, 4.8, 3.0 Hz, 3H), 3.26 (s, 7H), 2.43 (tt, J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.05 (dt, J= 5.9, 2.9 Hz, 2H), 1.02 - 0.82 (m, 4H), -0.07 (s, 9H).
步驟七：化合物 22-7 的合成
將化合物 22-6(1.2 g)溶於二氯甲烷 (60 mL)，加入三乙基矽烷 (4.00 mL)和三氟乙酸 (29.7 mL)，室溫反應半小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到化合物 22-7（0.82 g）。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.91 (brs, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.62 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 7H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.08 – 0.97 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 2H).
步驟八：化合物 22-8 的合成
將化合物 22-7(400 mg)、3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(742 mg)、碳酸銫 (1119 mg)、(1 R,2 R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(326 mg)、碘化亞銅 (327 mg)和N-甲基吡咯烷酮 (20 mL)混合，氮氣氛圍下，微波(400 W)加熱至140°C反應1小時。冷卻至室溫後，加入氨水（10 mL）和乙酸乙酯稀釋，分別以水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濾液縮後所得粗品以矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1:4)，得到化合物 22-8（0.442 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 546.27.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 7H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 4H), -0.02 (s, 9H).
步驟九：化合物 22 的合成
將化合物 22-8(0.2 g) 溶於二氯甲烷 (10 mL)，加入三乙基矽烷 (0.585 mL)和三氟乙酸 (4.36 mL)，室溫攪拌反應半小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)，得到化合物 22（0.037g）。
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 416.1866.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 13.0, 2.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 7H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.16 - 1.14 (m, 2H), 0.95 - 0.93 (m, 2H).
實施例 23 ：化合物 23 的合成
Figure 02_image379
步驟一 : 化合物 23-1 的合成
將化合物 A1-4(2.5 g)溶於四氫呋喃(30 mL)，氮氣保護下，滴加三氟甲基三甲基矽 (3.75 g)，室溫反應10分鐘。加入四丁基氟化銨（0.1 mL），室溫反應30分鐘，再加入鹽酸的水溶液 (6N，1.1 mL)，室溫攪拌5小時，加入乙酸乙酯稀釋，依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 23-1（1.9 g）。
步驟二：化合物 23-2 的合成
將化合物 23-1(1.9 g) 、二氧化錳(4 g)和甲苯 (30 mL)混合，70℃反應5小時。反應液過濾，洗滌，收集母液濃縮，得到化合物 23-2（1.3 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 338.42.
步驟三：化合物 23-3 的合成
將化合物 A1-2(3 g)、化合物 23-2(1.1 g)和乙醇(15 mL)混合，室溫反應1小時。反應液濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物 23-3（550 mg）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 418.03.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.25 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 15.8 Hz, 1H).
步驟四：化合物 23-4 的合成
將化合物 23-3(500 mg)、 N-甲基吡咯烷酮(5 mL)混合，微波加熱至200°C，反應20分鐘。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 23-4（200 mg）。
MS (ESI，[M+H]+) m/z: 398.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO - d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H).
步驟五：化合物 23-5 的合成
將化合物 23-4(170 mg)、( R)-3-甲基嗎啉(100 mg)和二甲基亞碸(3 mL)混合，加熱至120°C，反應1小時。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 23-5（150 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 479.10.
1H NMR (500 MHz, DMSO - d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.47 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (td, J= 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.19 (td, J= 12.8, 3.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
步驟六：化合物 23-6 的合成
將化合物 23-5(150 mg)、二異丙基乙胺(105 mg)和二氯甲烷(10 mL)混合，滴加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(89 mg)，室溫反應30分鐘。向反應液中加入二氯甲烷(30 mL)和飽和碳酸氫鈉(30 mL)，分離有機相，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得到化合物 23-6（110 mg）。
MS (ESI，[M+H]+) m/z: 609.30.
步驟七：化合物 23-7 的合成
將化合物 23-6(110 mg)、二甲基亞磺醯亞胺(33.7 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(8.28 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(10.46 mg)、碳酸銫(118 mg) 和1,4-二氧六環(5 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=15:1)，得到化合物 23-7（90 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 574.17.
步驟八：化合物 23 的合成
將化合物 23-7(90 mg)溶於二氯甲烷(4 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (182 mg)和三氟乙酸(2.8 g)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)，得到化合物 23（40 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 444.16.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.75 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.48 (td, J= 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.14 (td, J= 12.7, 3.6 Hz, 1H), 1.19 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例 24 ：化合物 24 的合成
Figure 02_image381
步驟一 : 化合物 24-1 的合成
將化合物 A1-3(1.3 g)和四氫呋喃（30 mL）混合，降溫至-78°C，滴加二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/正己烷溶液(2 M，3.5 mL)，-78°C反應1小時。向反應液加入 A1-2(1 g)，-78°C繼續反應30分鐘。接著加入甲酸(0.5 g)以及乙酸乙酯(100 mL)，反應液升至室溫。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 24-1（1.3 g）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ）δ 7.76 (s, 1H), 5.88 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.95 (dt, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
步驟二：化合物 24-2 的合成
將化合物11-1 (1.3 g) 、二氧化錳(4 g)和甲苯 (30 mL)混合，70℃反應5小時。反應液過濾，洗滌，收集母液濃縮，得到化合物 24-2（1 g）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ7.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.79-2.59 (m, 2H).
步驟三：化合物 24-3 的合成
將化合物 A1-2(1 g)、化合物 24-2(1 g)和乙醇(20 mL)混合，室溫反應1小時。反應液濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物 24-3（600 mg）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 446.31.
步驟四：化合物 24- 4 的合成
將化合物 24-3(600 mg)、 N-甲基吡咯烷酮(5 mL)混合，微波加熱至200°C，反應20分鐘。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到（250 mg）化合物 24-4。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 426.01.
步驟五：化合物 24- 5 的合成
將化合物 24-4(250 mg)、( R)-3-甲基嗎啉(200 mg)和二甲基亞碸(3 mL)混合，加熱至120°C，反應1小時。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 24-5（170 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 507.04.
1H NMR (500 MHz, DMSO - d 6 ) δ13.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.50 -3.41 (m, 2H), 3.31 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.18 (t, J= 8.1 Hz, 3H), 1.98-1.84 (m, 3H).
步驟六：化合物 24 的合成
將化合物 24-5(100 mg)、二甲基亞磺醯亞胺(37 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(11 mg)、碳酸銫(193 mg) 和1,4-二氧六環(5 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=15:1)，得到化合物 24（50 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 472.21.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ） δ12.68 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.30 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 11.1, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.73 (dq, J= 22.3, 11.3 Hz, 2H), 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例 25 ：化合物 25 的合成
Figure 02_image383
步驟一：化合物 25-1 的合成
將化合物 A1-3(10 g)和四氫呋喃(100 mL)混合，降溫至-78°C，滴加二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/正己烷溶液(2 M，29 mL)，-78°C反應1小時。向反應液加入特戊醛(7.15 g)，-78°C繼續反應30分鐘。接著加入甲酸(3.82 g)以及乙酸乙酯(100 mL)，反應液升至室溫。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 25-1（9.7 g）。
步驟二：化合物 25-2 的合成
將化合物 25-1(9.5 g)和甲苯(180 mL)混合，升溫至70°C反應過夜。反應液過濾，濃縮得到化合物 25-2（9.3 g）。
步驟三：化合物 25-3 的合成
將化合物 25-2(9 g)和四氫呋喃(90 mL)混合，降溫至0°C，滴加肼的四氫呋喃溶液(1 M，30 mL)，室溫反應過夜。反應液濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物 25-3（2.9 g）。
MS (ESI，[M-H] -) m/z: 317.83.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 1.61 (s, 9H).
步驟四：化合物 25-4 的合成
將化合物 25-3(2.8 g)、( R)-3-甲基嗎啉(4.44 g)和二甲基亞碸(15 mL)混合，加熱至120°C，反應過夜。向反應液加入乙酸乙酯(100 mL)，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物 25-4（3.2 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 401.10.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 2H), 3.71 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.11 (td, J= 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
步驟五：化合物 25-5 的合成
將化合物 25-4(3 g)和 N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)混合，降溫至0°C，分批加入60%鈉氫(360 mg)，0°C反應0.5小時。向反應液加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(1.87 g)，0°C反應0.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯(150 mL)和飽和氯化銨(50 mL)，分離有機相，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 25-5（3.64 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 531.12.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.34 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.47 – 4.38 (m, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.62 – 3.55 (m, 3H), 3.45 (td, J= 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.12 (td, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.83 – 0.75 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
步驟六：化合物 25-6 的合成
將化合物 25-5(1.5 g)、二甲基亞磺醯亞胺(290 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(129 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(164 mg)、碳酸銫(1.84 g) 和1,4-二氧六環(20 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 25-6（1.02 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 496.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.13 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.33 – 4.24 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 1H), 3.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.60 – 3.54 (m, 2H), 3.47 (td, J= 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.07 (td, J= 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.87 – 0.75 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
步驟七：化合物 25-7 的合成
將化合物 25-6(1 g)溶於二氯甲烷(10 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (2.93g)和三氟乙酸(30 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:4)，得到化合物 25-7（636 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 366.19.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.27 – 4.18 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 3.63 (dd, J= 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (td, J= 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.06 (td, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
步驟八：化合物 25-8 的合成
將化合物 25-7(400 mg)、3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(532 mg)、碘化亞銅(313 mg)、( 1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(375 mg)、碳酸銫(1.07 g) 和 N-甲基吡咯烷酮(10 mL)混合，微波加熱至140°C，反應1小時。向反應液加入乙酸乙酯(100 mL)，有機相依次以1 M氨水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 25-8（88 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 562.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.31 – 4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, J= 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.2, 2.5 Hz, 1H), 3.61 – 3.55 (m, 2H), 3.49 (td, J= 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.11 (td, J= 12.6, 3.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 – 0.84 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
步驟九：化合物 25 的合成
將化合物 25-8(80 mg)溶於二氯甲烷(1 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (331 mg)和三氟乙酸(3 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到化合物 25（48 mg）。
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 432.2180.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 3.95 (dd, J= 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J= 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.10 (td, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例 26 ：化合物 26 的合成
Figure 02_image385
步驟一：化合物 26-1 的合成
將化合物 A1-4(5.3 g)和四氫呋喃(100 mL)混合，降溫至0°C，滴加85%水合肼溶液(817 mg)，室溫反應過夜。反應液濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 26-1（1.8 g）。
MS (ESI，[M-H] -) m/z: 261.83.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 14.05 (s, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 1H), 7.53 (s, 1H).
步驟二：化合物 26-2 的合成
將化合物 26-1(1.8 g)和 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)混合，降溫至0°C，分批加入 N-溴代丁二醯亞胺 (1.34 g)，反應液升溫至室溫攪拌過夜。向反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 26-2（1.72 g）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 14.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
步驟三：化合物 26-3 的合成
將化合物 26-2(1.7 g)、( R)-3-甲基嗎啉(2.51 g)和二甲基亞碸(10 mL)混合，加熱至120°C，反應2小時。向反應液加入乙酸乙酯(100 mL)，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 26-3（1.75 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 422.94.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 1H), 3.99 – 3.87 (m, 2H), 3.71 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (td, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
步驟四：化合物 26-4 的合成
將化合物 26-3(1.7 g)和 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)混合，降溫至0°C，分批加入60%鈉氫(193 mg)，0°C反應0.5小時。向反應液加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(1.0 g)，保持0°C反應0.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)和飽和氯化銨(50 mL)，分離有機相，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到化合物 26-4（1.85 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 552.90.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.34 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 – 4.43 (m, 1H), 4.06 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.63 – 3.52 (m, 3H), 3.45 (td, J= 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.16 (td, J= 13.0, 3.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.86 – 0.78 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
步驟五：化合物 26-5 的合成
將化合物 26-4(1.8 g)、二甲基亞磺醯亞胺(333 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(298 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(376 mg)、碳酸銫(2.12 g) 和1,4-二氧六環(20 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 26-5（1.42 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 518.13.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 – 4.28 (m, 1H), 3.97 – 3.89 (m, 2H), 3.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (dq, J= 9.7, 3.0 Hz, 2H), 3.46 (td, J= 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.10 (td, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 – 0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
步驟六：化合物 26-6 的合成
將化合物 26-5(500 mg)、環丙乙炔(637 mg)、碘化亞銅(55 mg)、雙三苯基膦二氯化鈀(203 mg)、三乙胺(293 mg)、碳酸銫(2.12 g) 和乙腈(10 mL)混合，氮氣氛圍下85°C反應過夜。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 26-6（298 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 504.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.07 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.36 – 4.26 (m, 1H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.54 (dq, J= 9.8, 3.0 Hz, 2H), 3.49 – 3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.09 (td, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.57 (tt, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.92 – 0.86 (m, 2H), 0.86 – 0.79 (m, 2H), 0.79 – 0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
步驟七：化合物 26-7 的合成
將化合物 26-6(290 mg)溶於二氯甲烷(5 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (1.46 g)和三氟乙酸(15 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 26-7（191 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 374.20.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.25 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.08 (td, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.56 (tt, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.90 – 0.84 (m, 2H), 0.78 – 0.72 (m, 2H).
步驟八：化合物 26-8 的合成
將化合物 26-7(150 mg)、3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(260 mg)、碘化亞銅(115 mg)、( 1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(138 mg)、碳酸銫(393 mg) 和 N-甲基吡咯烷酮(5 mL)混合，微波加熱至140°C，反應0.5小時。向反應液加入乙酸乙酯(100 mL)，有機相依次以1 M氨水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 26-8（113 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 570.40.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.35 – 4.24 (m, 1H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.74 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.48 (td, J= 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.12 (td, J= 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.61 (tt, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.92 (td, J= 6.6, 3.9 Hz, 2H), 0.85 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 0.82 – 0.78 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
步驟九：化合物 26 的合成
將化合物 26-8(100 mg)溶於二氯甲烷(1 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (408 mg)和三氟乙酸(3 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷(30 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)，得到化合物 26（48 mg）。
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 440.1872.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35 – 4.26 (m, 1H), 3.95 (dd, J= 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.48 (td, J= 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.12 (td, J= 12.7, 3.5 Hz, 1H), 1.64 – 1.58 (m, 1H), 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.94 – 0.89 (m, 2H), 0.83 – 0.78 (m, 2H).
實施例 27 ：化合物 27 的合成
Figure 02_image387
步驟一：化合物 27-1 的合成
將化合物 A1-4(2 g)、化合物 Q1(5.19 g)和乙醇(30 mL)混合，室溫反應1小時。反應液濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物 27-1（2.6 g）。
MS: (ESI，[M+H] +) m/z: 390.24.
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ）δ 11.73 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.83 (dq, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.01-0.85 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).
步驟二：化合物 27-2 的合成
將化合物 27-1(2.6 g)、 N-甲基吡咯烷酮(20 mL)混合，微波加熱至200°C，反應20分鐘。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 27-2（1.6 g）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 370.14.
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ）δ 12.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.01 (dt, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.86-0.70 (m, 2H).
步驟三：化合物 27-3 的合成
將化合物 27-2(500 mg)、( R)-3-甲基嗎啉(274 mg)和二甲基亞碸(5 mL)混合，加熱至120°C，反應1小時。向反應液加入水，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到化合物 27-（260 mg） 3。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 451.28.
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ）δ 12.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.16 (td, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 3.3 Hz, 2H).
步驟四：化合物 27 的合成
將化合物 27-3(260 mg)、二甲基亞磺醯亞胺(81 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(26 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(33 mg)、碳酸銫(376 mg) 和1,4-二氧六環(7 mL)混合，氮氣氛圍下80°C反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 27（80 mg）。
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 416.1896.
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 – 3.86 (m, 2H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 3.12 (td, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 3.4 Hz, 2H).
實施例 28 ：化合物 28 的合成
Figure 02_image389
步驟一：化合物 28-1 的合成
將化合物 26-5(0.5 g)、 (N 1,N 2-雙(4-羥基-2,6-二甲基苯基)草醯胺(63 mg)、乙醯丙酮酸銅(50 mg)、氫氧化鋰(69 mg)和二甲基亞碸 (10 mL) 、水(3 mL)混合，氮氣氛圍下微波加熱至140°C，反應0.5小時。向反應液加入乙酸乙酯，有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 28-1（400 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 456.30.
步驟二：化合物 28-2 的合成
將化合物 28-1(0.4 g)、氫氧化鉀（1 g）、乙腈(10 mL)和水(10 mL)混合，降溫至-20°C，氮氣氛圍下分批加入溴氟甲基膦酸二乙酯 (0.7 g)，反應液-20°C攪拌30分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，濃縮所得粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得到化合物 28-2（330 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 506.26.
步驟三：化合物 28-3 的合成
將化合物 28-2(330 mg)溶於二氯甲烷(5 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (0.8 g)和三氟乙酸(9 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 28-3（220 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 376.05.
步驟四：化合物 28-4 的合成
將化合物 28-3(220 mg)、3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(385 mg)、碘化亞銅(165 mg)、( 1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(198 mg)、碳酸銫(572 mg) 和 N-甲基吡咯烷酮(11 mL)混合，微波加熱至140°C，反應0.5小時。向反應液加入乙酸乙酯，有機相依次以1 M氨水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮後粗品用柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到化合物 28-4（200 mg）。
MS (ESI，[M+H] +) m/z: 572.27.
步驟五：化合物 28 的合成
將化合物 28-4(200 mg)溶於二氯甲烷(3 mL)，降溫至0°C，加入三乙基矽烷 (405 mg)和三氟乙酸(5 mL)，室溫反應1小時。反應液加入二氯甲烷(40 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8。有機相依次以水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=18:1)，得到化合物 28（120 mg）。
HRMS: (ESI，[M+H] +) m/z: 442.1469.
1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 6H), 3.14 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
試驗例 1 ：體外 ATR 激酶抑制活性篩選
用激酶緩衝液(50 mM HEPES、10 mM MgCl 2、2 mM DTT、1 mM EGTA、0.01% Tween 20)將50 ng/μL的ATR母液進行稀釋，按每孔加入6 μL 1.67×的0.0835 ng/μL的工作液(終濃度為0.05 ng/μL)，用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為1000 nM - 0.24 nM，陽性為100 nM - 0.024 nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照空(不含酶)與陰性對照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶與化合物或溶媒反應30分鐘後，將用激酶緩衝液配製好的5×的50 μM ATP(終濃度為10 μM)與5×的0.5 μM底物(終濃度為0.1 μM，U Light-poly GT)，按1:1混合後按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2 小時後，每孔加入5 μL 4×的40 mM EDTA(終濃度為10 mM)，室溫5分鐘，再每孔加入 5 μL 4×的8 nM 檢測試劑(終濃度為2 nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室溫孵育1小時；PE儀器讀板(激發320 or 340 nm ，發射665 nm)，採用四參數擬合，計算IC 50，結果見表1，其中A表示IC 50＜50 nM。 表1 化合物對ATR激酶抑制活
化合物 IC 50(nM)
1 A
3 A
4 A
6 A
10-A A
10-B A
13 A
14-A A
15-A A
16-A A
17 A
19-A A
20 A
23 A
24 A
25 A
。
試驗例 2 ： TMD-8 細胞 CHK1 磷酸化抑制活性測定
取處於生長狀態良好的TMD-8細胞，收集至離心管，調整細胞密度至1×10 7個/mL，接種於384孔板上(4μL/孔)，使用納升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000 nM - 0.24 nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養0.5小時後加入10 mM HU(4μL/孔)，室溫孵育2小時後，利用p-CHK1(Ser345)檢測試劑盒(廠家：perkinelmer)，Envision酶標儀AlphaLISA程式檢測，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50，結果表明實施例化合物對TMD-8細胞CHK1磷酸化抑制活性IC 50＜50 nM。
試驗例 3 ： TMD-8 細胞增殖抑制活性測定
取處於生長狀態良好的TMD-8細胞，收集至離心管，調整細胞密度至4×10 4個/mL，接種於96孔板上(100μL/孔)，細胞培養箱中培養過夜，使用納升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為10000 nM - 4.57 nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8(廠家：同仁化學，10 μL/孔)，細胞培養箱中孵育4小時後，Envision酶標儀450 nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50，結果見表2，其中A表示IC 50≤ 200 nM。 表2. 化合物對TMD-8細胞增殖抑制活性
化合物 IC 50(nM)
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
15-A A
15-B A
17 A
19-A A
19-B A
20 A
21 A
22 A
23 A
24 A
25 A
26 A
。
試驗例 4 ：體外肝微粒體穩定性測定
200 μL最終的溫孵體系中，含20 μL肝微粒體（蛋白濃度：5 mg/mL），20 μL NADPH + MgCl 2，2 μL底物，158μL PBS緩衝液。其中有機溶劑的比例為1%。每個種屬平行2份，每份0.2 mL。每管先配好總體積為180 μL的底物及酶的混勻液和NADPH分別在37°C預溫孵5分鐘後，加入20 μL NADPH + MgCl 2混合，分別於0、15、60分鐘取出50 μL，用含內標的冰乙腈終止反應。
吸取50 μL溫孵樣品，加入300 μL含內標的乙腈沉澱，渦旋震盪5分鐘後，離心（13000 rpm，20°C）10分鐘。吸取上清液80 μL至96孔板中，用80 μL超純水稀釋混勻，進樣1 μL，進行LC-MS/MS分析。試驗結果見表3。 表3. 體外肝微粒體穩定性
化合物 人肝微粒體 （ 60 min 剩餘量 % ）
1 102.05
2 85.89
3 106.47
4 96.49
6 94.62
10-A 95.39
10-B 94.14
13 108.36
。
試驗例 5 ： 化合物在小鼠體內的藥代動力學評價
ICR小鼠，體重18-22 g, 適應3-5天后，隨機分為4組，每組9隻，按10 mg/kg劑量分別灌胃（IG）受試化合物，1 mg/kg劑量分別靜注（IV）受試化合物。
受試動物（ICR小鼠）給藥前禁食12小時，給藥後4小時給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。
灌胃給藥後分別於15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h眼眶取血約0.1 mL，靜注給藥後分別於5 min、10 min、30 min、l h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h眼眶取血約0.1 mL，每隻小鼠採集3-4個時間點，每個時間點3隻小鼠，採集全血置於含EDTA-K2離心管中，4℃保存，於1小時內在4℃、4000 rpm×10分鐘條件下離心分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取30 μL待測血漿樣品和標曲樣品，加入300 μL含內標（地西泮20 ng/mL）的乙腈溶液，振盪混勻5分鐘，13000rpm離心10分鐘，取上清80 μL，加入80 μL超純水稀釋，混勻，吸取2 μL用於液相色譜-質譜分析測定，計算藥代參數。試驗結果見表4。 表4 化合物在小鼠體內的藥代動力學評價結果
化合物 IG 半衰期 t1/2 (h) 達峰濃度 C max (ng/mL) 藥時曲線下面積 AUC 0-last (h•ng/mL) 組織分佈 Vd (L/kg) 絕對生物利用度 F (%)
10-A 1.3 4888 13943 0.68 66%
10-B 3.3 4633 10311 1.38 81%
19-A 1.16 2948 5403 4.58 88%
19-B 2.65 2210 4445 8.46 85%
20 1.93 6518 14581 1.04 74%
。
無
無
Figure 111117801-A0101-11-0002-2

Claims (15)

  1. 一種如式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    其中，
    Figure 03_image003
    為雙鍵，並且X選自CR a，Y選自N；或者，
    Figure 03_image003
    為單鍵，並且X選自C=O，Y選自NR b； R a選自氫、羥基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 3-10環烷基、3~10員雜環烷基或C 3-10環烷基-C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 3-10環烷基、3~10員雜環烷基和C 3-10環烷基-C 2-6炔基任選地被一個或多個鹵素、羥基或氰基取代基取代； R b選自氫或C 1-6烷基； R 1和R 2分別獨立地選自C 1-10烷基、C 3~10環烷基、3~10員雜環烷基、C 6~10員芳基或5~10員雜芳基，其中所述C 3~10環烷基、3~10員雜環烷基、C 6~10員芳基和5~10員雜芳基任選地被一個或多個R c取代； 或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成3~10員雜環基，所述3~10員雜環基任選被一個或多個R d取代； 每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 3~10環烷基、3~10員雜環烷基、C 6~10員芳基或5~10員雜芳基； R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5~10員雜芳基； R e選自羥基、氨基、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-3烷基、C 3~6環烷基或3~6員雜環烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中R a選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基或C 3-10環烷基-C 2-6炔基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基和C 3-10環烷基-C 2-6炔基任選地被一個或多個鹵素取代； 或者，R a選自氫、羥基、鹵素或C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基任選地被一個或多個鹵素取代； 或者，R a選自氫、羥基、鹵素或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選地被一個或多個鹵素取代； 或者，R a選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或C 3-6環烷基-C 2-4炔基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基和C 3-6環烷基-C 2-4炔基任選地被一個或多個鹵素取代； 或者，R a選自氫、溴、甲基、正丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、環丙基或環丙基乙炔基，其中所述甲基、正丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、環丙基和環丙基乙炔基任選地被一個或多個鹵素取代； 或者，R a選自氫、溴、甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、異丁基、叔丁基、二氟甲氧基、環丙基或環丙基乙炔基； 或者，R a選自氫或溴。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中R b選自氫或C 1-3烷基； 或者，R b選自氫。
  4. 如請求項1-3任一項所述的化合物，其中
    Figure 03_image003
    為雙鍵，並且X選自CH或CBr，Y選自N。
  5. 如請求項1-3任一項所述的化合物，其中
    Figure 03_image003
    為單鍵，並且X選自C=O，Y選自NH。
  6. 如請求項1-5任一項所述的化合物，其中R 1和R 2分別獨立地選自C 1-6烷基、C 3~8環烷基、3~8員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基，其中所述C 3~8環烷基、3~8員雜環烷基、苯基和5~6員雜芳基任選地被一個或多個R c取代； 或者，R 1和R 2分別獨立地選自C 1-4烷基、C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基，其中所述C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基和5~6員雜芳基任選地被一個或多個R c取代； 或者，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基，其中所述環丙基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基任選地被一個或多個R c取代； 任選地，R 1和R 2分別獨立地選自C 1-3烷基、C 3~4環烷基、苯基或5~6員雜芳基，其中所述C 3~4環烷基、苯基或5~6員雜芳基任選地被一個或多個R c取代； 或者，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基或吡啶基，其中所述、環丙基、環戊基、環己基、苯基和吡啶基任選地被一個或多個R c取代； 或者，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、環丙基、苯基或吡啶基； 任選地，結構單員
    Figure 03_image006
    選自
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    或
    Figure 03_image052
    ； 任選地，結構單員
    Figure 03_image006
    選自
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image036
    或
    Figure 03_image048
    。
  7. 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-、C 3~8環烷基、3~8員雜環烷基、C 6~8員芳基或5~8員雜芳基； 或者，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-C(O)-、C 1-3烷基-S(O) 2-、C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基； 或者，每一個R c和R d分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、CH 3C(O)-、CH 3CH 2C(O)-、CH 3CH 2CH 2C(O)-、(CH 3) 2CH(O)-、CH 3S(O) 2-、CH 3CH 2S(O) 2-、CH 3CH 2CH 2S(O) 2-、(CH 3) 2CHS(O) 2-、環丙烷基、環戊烷基、環己烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌嗪基、哌啶基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基； 任選地，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 或者，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 或者，每一個R c和R d分別獨立地選自鹵素或C 1-3烷基； 任選地，R c選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-C(O)-或C 1-3烷基-S(O) 2-； 或者，R c選自鹵素、羥基或氨基； 或者，R c選自氟、氯或溴； 或者，R c選自溴； 任選地，R d選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-C(O)-、C 1-3烷基-S(O) 2-、C 3~6環烷基、3~6員雜環烷基、苯基或5~6員雜芳基； 或者，R d選自鹵素、羥基、氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 或者，R d選自C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 任選地，R d選自C 1-6烷基； 或者，R d選自C 1-3烷基； 或者，R d選自甲基、乙基、正丙基或異丙基； 或者，R d選自甲基。
  8. 如請求項1-7任一項所述的化合物，其中R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或多個R d取代； 或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成4~6員單雜環烷基或7~10員螺雜環烷基，所述單雜環烷基或螺雜環烷基任選被一個或多個R d取代； 或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成4員、5員或6員單雜環烷基、或7員或9員螺雜環烷基，所述單雜環烷基或螺雜環烷基任選被1個、2個或3個R d取代； 或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    或
    Figure 03_image072
    ； 或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    或
    Figure 03_image090
    ； 任選地，R 1和R 2分別獨立地選自甲基、乙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、
    Figure 03_image092
    ；或者，R 1、R 2和與之相連的硫原子共同形成
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image086
    或
    Figure 03_image098
    。
  9. 如請求項1-8任一項所述的化合物，其中R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5~6員雜芳基； 或者，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5員雜芳基； 或者，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的5員含N的雜芳基； 或者，R 3選自任選地被一個或多個R e取代的吡唑基； 或者，R 3選自任選地被1個R e取代的吡唑基； 或者，R 3選自
    Figure 03_image138
    或
    Figure 03_image140
    ； 或者，R 3選自
    Figure 03_image138
    或
    Figure 03_image143
    ； 或者，R 3選自
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    或
    Figure 03_image149
    ； 或者，R 3選自
    Figure 03_image138
    。
  10. 如請求項1-9任一項所述的化合物，其中R e選自羥基、氨基、鹵素、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、C 3~6環烷基或3~6員雜環烷基； 或者，R e選自C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基或C 3~6環烷基； 或者，R e選自甲基、三氟甲基或環丙基。
  11. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其選自式(II)或式(III)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image152
    Figure 03_image154
    其中， R 1、R 2、R b及R e如請求項1、3、6-8、10任一項所定義； n選自0、1或2。
  12. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(II-a)化合物、式(II-b)化合物、式(III-a)化合物或式(III-b)化合物，其立體異構體或其藥學上可接受的鹽
    Figure 03_image156
    Figure 03_image158
    Figure 03_image160
    Figure 03_image162
    Figure 03_image164
    Figure 03_image166
    其中， X、Y、R 1、R 2、R 3、R b及R e如請求項2-10任一項所定義； n選自0、1或2。
  13. 一種如以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image168
    Figure 03_image170
    Figure 03_image172
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
    Figure 03_image180
    Figure 03_image182
    Figure 03_image184
    Figure 03_image186
    Figure 03_image188
    Figure 03_image190
    Figure 03_image192
    Figure 03_image194
    Figure 03_image196
    Figure 03_image198
    Figure 03_image200
    Figure 03_image202
    Figure 03_image204
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    Figure 03_image212
    Figure 03_image214
    Figure 03_image216
    Figure 03_image218
    Figure 03_image220
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    ；
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    Figure 03_image234
    Figure 03_image236
    Figure 03_image238
    Figure 03_image240
    Figure 03_image242
    Figure 03_image244
    Figure 03_image246
    Figure 03_image248
    Figure 03_image250
    Figure 03_image252
    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    Figure 03_image258
    Figure 03_image260
    。
  14. 一種藥物組合物，其包含請求項1-13任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
  15. 一種利用請求項1-13任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或請求項14所述的藥物組合物在製備治療與ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症的藥物中的用途； 任選地，所述ATR相關或由ATR介導的疾病及/或病症選自過度增殖性疾病。
TW111117801A 2021-05-12 2022-05-12 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物 TW202311260A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110517129.X 2021-05-12
CN202110517129 2021-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202311260A true TW202311260A (zh) 2023-03-16

Family

ID=84028114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111117801A TW202311260A (zh) 2021-05-12 2022-05-12 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4332103A1 (zh)
JP (1) JP2024517906A (zh)
KR (1) KR20240006579A (zh)
CN (1) CN117295740A (zh)
AU (1) AU2022271549A1 (zh)
CA (1) CA3218346A1 (zh)
IL (1) IL308409A (zh)
MX (1) MX2023013194A (zh)
TW (1) TW202311260A (zh)
WO (1) WO2022237875A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117867664A (zh) * 2023-12-25 2024-04-12 康龙化成(宁波)科技发展有限公司 一种On-DNA亚磺酰亚胺类化合物及其合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102311448B (zh) * 2010-07-07 2014-02-19 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN103958507A (zh) * 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
EP3828183A4 (en) * 2018-07-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFOXIMINE COMPOUND AS BROMO-DOMAIN INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAL USE THEREOF
CN111484491B (zh) * 2019-01-25 2022-09-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代吡啶并环化合物、其制备方法和用途
GB201908885D0 (en) * 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP4332103A1 (en) 2024-03-06
AU2022271549A1 (en) 2023-11-16
IL308409A (en) 2024-01-01
CN117295740A (zh) 2023-12-26
JP2024517906A (ja) 2024-04-23
MX2023013194A (es) 2023-11-15
KR20240006579A (ko) 2024-01-15
WO2022237875A1 (zh) 2022-11-17
CA3218346A1 (en) 2022-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
EP3676297B1 (en) Compounds, compositions and methods
EP3889154A1 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
WO2021078285A1 (zh) 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
CA3175436A1 (en) Biaryl derivatives as yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors
CA3101373A1 (en) 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-7-formamide derivative and application thereof
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
EP4074699A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
US11236086B2 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
TW202214631A (zh) 作為Akt激酶抑制劑的化合物
EP4353724A1 (en) Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof
CN107207476B (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
CN115066423B (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
TW202311260A (zh) 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物
CN111718332B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
EP3805230B1 (en) Thieno[2,3-c]pyridazin-4(1h)-one derivative and application thereof
JP7475370B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている１－アミノ－１ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN116783183A (zh) 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
TWI810547B (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
AU2022378644A1 (en) Rxfp1 agonists
WO2023077070A1 (en) Rxfp1 agonists
KR20240112316A (ko) 사이클로알킬 또는 할로알킬을 함유하는 화합물
CN118525021A (zh) 靶向malt1的蛋白降解化合物
CN113582988A (zh) 吡啶并环类化合物及其医药用途