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TW202310845A - 雜芳基衍生化合物及其用途 - Google Patents

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TW202310845A
TW202310845A TW111118417A TW111118417A TW202310845A TW 202310845 A TW202310845 A TW 202310845A TW 111118417 A TW111118417 A TW 111118417A TW 111118417 A TW111118417 A TW 111118417A TW 202310845 A TW202310845 A TW 202310845A
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amine
phenyl
alkyl
isoxazolidine
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TW111118417A
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李尹鎬
黃善娥
沈潾燮
田鉉琥
都佑美
柳希先
孫正範
金南斗
金聖桓
鄭弘烈
李榮伊
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韓商沃若諾伊生物公司
韓商沃若諾伊公司
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Abstract

本發明係關於一種雜芳基衍生物及其用途。本發明之雜芳基衍生物展現出對EGFR及/或HER2之極佳抑制活性，且因此可有效地用作EGFR相關疾病及/或HER2相關疾病之治療劑。

Description

雜芳基衍生化合物及其用途
本發明係關於一種雜芳基衍生化合物及其藥用用途。特定言之，本發明係關於具有EGFR及/或HER2抑制活性之雜芳基衍生化合物。
蛋白激酶藉由充當分子開關而參與信號傳導路徑，且細胞中激酶對目標蛋白的活性與非活性之間的轉變必須得到平穩調節。若活性與非活性狀態之間的轉變受調節異常，則細胞內信號傳遞就會被過度活化或失活，導致細胞分裂及增殖不可控。特定言之，因蛋白激酶基因之突變、擴增及/或過度表現之異常活化引起各種腫瘤之發展及惡化，或在諸如發炎性疾病、退行性腦病及自體免疫疾病及其類似者之各種疾病的發病中起決定性作用。
表皮生長因子受體(EGFR) (ErbB家族中之一種受體酪胺酸激酶)在許多上皮細胞腫瘤中異常活躍，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、大腸直腸癌、直腸腺癌、頭頸癌、胃癌及前列腺癌。已知EGFR酪胺酸激酶活化引起連續細胞增殖、侵入周圍組織、遠端癌轉移及血管生成，且增加細胞存活率。
另外，已知EGFR Del19或EGFR L858R (一種EGFR突變)為非小細胞肺癌及頭頸癌之主要病因，且已研發出Iressa及Tarceva (其為此等突變之治療劑)，並在目前正用於臨床實踐中。然而，當此等藥物用於患者中時，觀測到基於藥物結構引起EGFR二級突變之獲得性耐藥性，且亦發現此為抗藥性之真正主要原因。在使用第一代EGFR抑制劑平均約10個月時，產生位於EGFR激酶之守門因子處之稱為T790M突變的獲得性耐藥性，且因此使第一代EGFR抑制劑失去作用。換言之，出現EGFR Del19/T790M或EGFR L858R/T790M雙重突變，其阻止現有治療劑展現出藥物功效。已研發一種第三代EGFR-TKI靶向藥物奧希替尼(Osimertinib)，其對根據EGFR T790M突變之耐藥性展現出較高反應性，但亦有報告稱其引起耐藥性(Niederst MJ.等人, Clin Cancer Res, 2015, 17(21):3924-3933)。已表明EGFR C797S突變為引起對奧希替尼之耐藥性的主要機制中之一者，且有報告稱約40%之臨床試驗患者具有EGFR C797S突變(Thress KS.等人, Nature Medicine, 2015, 21:560-562)。因此，EGFR Del19/C797S (EGFR DC)或EGFR L858R/C797S (EGFR LC)可為主要目標。
此外，表現EGFR罕見(或不常見)突變及耐藥性突變之L861Q、G719A、S768I、L718Q、G724S或類似者亦可為潛在目標。
同時，HER2 (人類表皮生長因子受體2；亦稱為ErbB2)，作為ErbB家族之一種受體酪胺酸激酶，與其他EGFR受體，即HER1 (EGFR, ErbB1)、HER3 (ErbB3)或HER4 (ErbB4)形成均二聚體或雜二聚體，且藉由細胞內酪胺酸殘基處之自體磷酸化來活化，其在正常細胞與癌細胞之細胞增殖、分化及存活方面發揮重要作用(Di Fiore PP.等人, Science. 1987, 237(481):178-182)。已知HER2在諸如乳癌、胃癌及卵巢癌之若干癌瘤中過度表現(Hardwick RH.等人, Eur. J Surg Oncol. 1997, 23(1):30-35; Korkaya H.等人, Oncogene. 2008, 27(47):6120-6130;)。
如上文所描述，對能夠藉由調節EGFR活性(尤其C797S突變，諸如EGFR Del19/C797S及EGFR L858R/C797S、EGFR罕見突變、耐藥性突變或其類似者)及/或HER2，而有效地用於治療EGFR及/或HER2相關疾病的新穎化合物的逐漸增加之需求未得到滿足。
[ 技術問題 ]
本發明之目標為提供一種具有新穎結構之雜芳基衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種用於製備該雜芳基衍生化合物之方法。
本發明之又另一目標係提供雜芳基衍生化合物之醫藥用途，且特定言之，係關於一種用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病，包含雜芳基衍生化合物作為活性成分的醫藥組合物、該化合物用於治療或預防EGFR病及/或HER2相關疾病之用途，或一種用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病之方法，其包含投與該化合物。 [ 技術解決方案 ]
為實現上述目標，本發明人努力研究，且因此發現以下由化學式1表示之雜芳基衍生化合物，其抑制EGFR及/或HER2活化細胞之增殖，且完成本發明。 雜芳基衍生化合物
本發明提供一種由以下化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
Figure 02_image003
在化學式1中， X 1至X 3各自獨立地為CH或N； R X為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-NH 2、-NH(-C 1-6烷基)或-N(-C 1-6烷基)(-C 1-6烷基)； Y為-C 1-6烷基、-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n氫芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基，其中該-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n氫芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-(C=O)NR 1R 2、-(C=O)OR 3、-NR 4R 5、-OR 6、-鹵基、=O、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基或-鹵基取代； n為0、1、2、3或4； R 1至R 3各自獨立地為-H、-C 1-6烷基或環烷基； R 4及R 5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； R 6為-H、-C 1-6烷基或苯基，其中該苯基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基或鹵基取代； R Y1至R Y5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基，或R Y2及R Y3可彼此鍵聯以形成環烷基或雜環烷基，R Y4及R Y5可彼此鍵聯以形成環烷基或雜環烷基，且R Y3及R Y4可彼此鍵聯以形成芳基或雜芳基； L為-(CH 2)m-、-C(=O)-或不存在； m為0、1、2、3或4； 環Z為芳基、雜芳基、氫芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、氫芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6氰烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-NR 7R 8、-OH、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6鹵烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C(=N-O-C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、=O、-鹵基或Z 1取代，或該芳基、雜芳基、氫芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環之兩個或更多個取代基可彼此鍵聯以形成稠環或螺環，其中該稠環或螺環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、-鹵基或Z 1取代； R 7及R 8各自獨立地為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-(C=O)-C 1-6烷基或-(C=O)-C 1-6鹵烷基； Z 1為環烷基、雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C(=O)-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 9R 10、-鹵基、環烷基或Z 2取代； R 9及R 10各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； Z 2為雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 11R 12、環烷基或Z 3取代； R 11及R 12各自獨立地為-H或-C 1-6烷基；及 Z 3為雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或環烷基取代。
根據本發明之一個實施例，以上化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽可包括於以下範圍中： X 1至X 3各自獨立地為CH或N； R X為-H、-NH 2、-NH(-C 1-6烷基)或-N(-C 1-6烷基)(-C 1-6烷基)； Y為-C 1-6烷基、-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基，其中該-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-(C=O)NR 1R 2、-(C=O)OR 3、-NR 4R 5、-OR 6、-鹵基、=O、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該雜環烷基、芳基或雜芳基中之至少一個H可經-鹵基取代； n為0、1或2； R 1至R 3各自獨立地為-H、-C 1-6烷基或環烷基； R 4及R 5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； R 6為-C 1-6烷基或苯基，其中該苯基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基或鹵基取代； R Y1至R Y5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基，或R Y2及R Y3可彼此鍵聯以形成環烷基，且R Y3及R Y4可彼此鍵聯以形成芳基； L為-(CH 2)m-、-C(=O)-或不存在； m為0、1或2； 環Z為芳基、雜芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6氰烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-NR 7R 8、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-S-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6鹵烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C(=N-O-C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、=O、-鹵基或Z 1取代，或該芳基、雜芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環之兩個或更多個取代基可彼此鍵聯以形成稠環或螺環，其中該稠環或螺環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或Z 1取代； R 7及R 8各自獨立地為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-(C=O)-C 1-6烷基或-(C=O)-C 1-6鹵烷基； Z 1為環烷基、雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 9R 10、-鹵基、環烷基或Z 2取代； R 9及R 10各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； Z 2為雜環烷基、雜雙環烷基或-NH-雜環烷基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基或-NH-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 11R 12、環烷基或Z 3取代； R 11及R 12各自獨立地為-H或-C 1-6烷基；及 Z 3為雜環烷基、雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或環烷基取代。
根據本發明之一個實施例，以上化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽可包括於以下範圍中： X 1為N； X 2及X 3各自獨立地為CH或N；及 R X為-H、-NH 2或-NH(-C 1-6烷基)。
根據本發明之一個實施例，以上化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽可包括於以下範圍中： Y為-C 1-6烷基、-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基，其中該-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6炔基、-CN、-(C=O)NH-環烷基、-(C=O)O-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-O(C 1-6烷基)、-O-苯基、-鹵基、=O、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該雜環烷基、芳基或雜芳基中之至少一個H可經-鹵基取代； n為0或1；及 R Y1至R Y5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基，或R Y2及R Y3可彼此鍵聯以形成3員至6員環烷基，且R Y3及R Y4可彼此鍵聯以形成苯基。
根據本發明之一個實施例，以上化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽可包括於以下範圍中： L為-(CH 2)m-、-C(=O)-或不存在； m為0或1； 環Z為芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6氰烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-NR 7R 8、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-S-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6鹵烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、 -S(=O) 2-C 1-6烷基、-C(=N-O-C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、=O、-鹵基或Z 1取代，其中該芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或-鹵基取代，或該芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基環之兩個或更多個取代基可彼此鍵聯以形成稠環或螺環，其中該稠環或螺環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或Z 1取代； R 7及R 8各自獨立地為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-(C=O)-C 1-6烷基或-(C=O)-C 1-6鹵烷基； Z 1為3員至7員環烷基、5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基、6員至10員雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基，其中該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基、6員至10員雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基、6員至10員雜螺烷基、-C 1- 6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-鹵基、環烷基或Z 2取代； Z 2為5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-NH-雜環烷基，其中該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O及S組成之群中之至少一者，且該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-NH-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、3員至7員環烷基或Z 3取代；及 Z 3為5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基，其中該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基在該環中含有選自由N、O及S組成之群中之至少一者，且該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或3員至7員環烷基取代。
根據本發明之一個實施例，由以上化學式1表示之化合物可選自由以下表1中所列之化合物組成之群。
在本發明中，除非另外規定，否則術語「烷基」可指直鏈或分支鏈非環狀、環狀或其結合之飽和烴。舉例而言，「C 1-6烷基」可指示含有1至6個碳原子之烷基。舉例而言，非環狀烷基可包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基或類似者。如本文所用，環狀烷基(cyclic alkyl)可與「環烷基(cycloalkyl)」互換使用，且作為一個實例，可包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或類似者。
在本發明中，「烷氧基」可指示-(O-烷基)為烷基醚基，其中烷基與上文所定義相同。舉例而言，「C 1-6烷氧基」可意謂含C 1-6烷基，即-(O-C 1-6烷基)之烷氧基，且作為一個實例，可包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基或類似者。
在本發明中，「鹵基」可為F、Cl、Br或I。
如本文所用，「鹵烷基」可意謂具有一或多個如本文所定義之經鹵素取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。鹵烷基之實例可包括但不限於獨立地經一或多個鹵素(諸如F、Cl、Br或I)取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或正丁基。
如本文所用，「羥烷基」可指示具有經羥基(OH)取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。羥烷基之實例可包括但不限於獨立地經一或多個-OH取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或正丁基。
如本文中所使用，「胺烷基」可意謂具有經胺基(NR'R")取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。在此，R'及R"可各自獨立地選自由氫及C 1-6烷基組成之群，且所選R'及R"可各自獨立地經取代或未經取代。
如本文中所使用，「氰烷基」可指示具有經氰基(CN)取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。
在本發明中，「雜環烷基」可意謂在環中含有選自N、O、P、P(=O)及S中之至少一者，且可為飽和或部分不飽和的。此處，當不飽和時，其可被稱為雜環烯。除非另有說明，否則雜環烷基可為單環或多環，諸如螺環、橋接環或稠環。另外，「3員至12員雜環烷基」可指示含有3至12個原子形成環之雜環烷基。作為一個實例，雜環烷基可包括但不限於吡咯啶、哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜戊環、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二㗁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌𠯤、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、哌喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、奎寧環、䓬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷，或(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及其類似者。
在本發明中，「芳烴」可意謂芳族烴環。芳烴可為單環芳烴或多環芳烴。芳烴中之成環碳之數目可為5或更多且30或更少、5或更多且20或更少、或5或更多且15或更少。芳烴之實例可包括但不限於苯、萘、茀、蒽、菲、雙苯、三苯、四苯、五苯、六苯、聯伸三苯、芘、苯并丙二烯合茀、䓛及其類似者。在本說明書中，藉由自「芳烴」移除一個氫原子而獲得的殘基稱為「芳基」。
在本發明中，「雜芳烴」可為含有O、N、P、Si及S中之至少一者作為異質元素之環。雜芳烴中之成環碳之數目可為2或更多且30或更少，或2或更多且20或更少。雜芳烴可為單環雜芳烴或多環雜芳烴。多環雜芳烴可具有例如雙環或三環結構。雜芳烴之實例可包括噻吩、嘌呤、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、㗁唑、異噻唑、㗁二唑、三唑、吡啶、二吡啶基、三𠯤、吖啶基、嗒𠯤、吡𠯤、喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、啡㗁 𠯤、呔𠯤、嘧啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡𠯤、吡𠯤并吡𠯤、異喹啉、吲哚、咔唑、咪唑并嗒𠯤、咪唑吡啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡𠯤或吡唑并吡啶、N-芳基咔唑、N-雜芳基咔唑、N-烷基咔唑、苯并㗁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并咔唑、苯并噻吩、二苯并噻吩、噻吩并噻吩、苯并呋喃、啡啉、異㗁唑、㗁二唑、噻二唑、苯并噻唑、四唑、啡噻𠯤、二苯并噻咯、二苯并呋喃及其類似者，但不限於此。在本發明之一個實施例中，雜芳烴亦可包括雙環雜環芳烴，其含有稠合至雜環烷基環的芳烴環或稠合至環烷基環的雜芳烴。在本說明書中，藉由自「雜芳烴」移除一個氫原子而獲得的殘基稱為「雜芳基」。
在本發明中，「氫芳基」意謂「芳基」中存在之一或多個雙鍵經單鍵取代。
在本發明中，「氫雜芳基」意謂「雜芳基」中存在之一或多個雙鍵經單鍵取代。
在本發明中，術語「光學異構體(鏡像異構體)」意謂本發明之化合物或其鹽，其具有相同化學式或分子式但具有不同立體結構。此等鏡像異構體及其混合物中之各者亦包括在本發明之範疇內。除非另外規定，否則連接不對稱碳原子之直線實線鍵(-)可包括楔形實線鍵
Figure 02_image005
，或楔形虛線鍵
Figure 02_image007
指示立體中心之絕對組態。
在本發明中，術語「順式」係指一個環中的兩個取代基之結合方向相同的情況，且術語「反式」係指一個環中的兩個取代基之結合方向不同的情況。
本發明之化學式1之化合物可以「醫藥學上可接受之鹽」形式存在。作為鹽，由醫藥學上可接受之游離酸形成之酸加成鹽係有用的。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂由化學式1表示之化合物的任何及所有有機或無機酸加成鹽，其中由該鹽引起的副作用在具有有效作用的濃度下(對患者而言相對無毒且無害)，不降低化合物的有益功效。
藉由習知方法製備酸加成鹽，例如藉由將化合物溶解於過量水性酸溶液中且使用可與水混溶之有機溶劑(諸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沈澱鹽。可加熱等莫耳量之化合物及水中的酸或醇，隨後可將混合物蒸發至乾，或可藉由抽吸過濾出沈澱鹽。
此處，有機酸及無機酸可用作游離酸，其中無機酸可為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸或類似酸，且有機酸可為甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或其類似者。然而，本發明不限於此。
另外，有可能使用鹼製備醫藥學上可接受之金屬鹽。例如藉由將化合物溶解於過量鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中，過濾未溶解的化合物鹽且接著蒸發及脫水濾液，獲得鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。此處，製備鈉、鉀或鈣鹽作為金屬鹽為醫藥學上適合的，但本發明不限於此。此外，可藉由使鹼金屬或鹼土金屬鹽與適合銀鹽(例如硝酸銀)反應獲得對應銀鹽。
除非另外指明，否則本發明之醫藥學上可接受之鹽包括可存在於化學式1之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽可包括羥基之鈉鹽、鈣鹽及鉀鹽及其類似者，以及作為胺基之其他醫藥學上可接受之鹽，可包括氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)及對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)及類似鹽，且可藉由此項技術中已知之製備方法製備。 雜芳基衍生化合物之用途
本發明提供一種由以下化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽的用途： [化學式1]
Figure 02_image009
。
本發明之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽展現出對各種激酶之抑制活性。
根據本發明之一個實施例，由化學式1表示之雜芳基衍生物展現出極佳的對EGFR及/或HER2激酶之抑制活性，且由此可有效地用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病，尤其癌症。特定言之，化學式1之化合物能夠抑制EGFR及/或HER2野生型或突變型激酶，其藉由下文描述的實驗實例支援。EGFR突變可為C797S突變，諸如EGFR Del19/C797S (EGFR DC)或EGFR L858R/C797S (EGFR LC)，但不限於此。此外，EGFR突變可為EGFR L861Q、EGFR G719A、EGFR S768I、EGFR L718Q或EGFR G724S，但不限於此。此外，EGFR突變可為EGFR d746-750、EGFR d746-750/C797A、EGFR d746-750/C797S、EGFR d746-750/T790M/C797S、EGFR D761Y、EGFR G719C、EGFR G719D、EGFR G719S、EGFR L747S、EGFR L792F、EGFR L858R或EGFR L792F/L858R，但不限於此。
在本發明中，癌症包括由於EGFR及/或HER2激酶活性之抑制而能夠展現出治療或預防功效之任何癌症，且可為實體癌症或血液癌。列舉一個非限制性實例，癌症可為選自由以下組成之群的一或多者：假黏液瘤、肝內膽道癌、肝母細胞瘤、肝癌、甲狀腺癌、大腸癌、睪丸癌、骨髓發育不良症候群、神經膠母細胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈樣黴菌病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病、基細胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞癌、男性乳癌、腦癌、垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、膽囊癌、膽道癌、大腸直腸癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、壺腹癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、鼻竇癌、非小細胞肺癌、舌癌、星形細胞瘤、小細胞肺癌、小兒腦癌、小兒淋巴瘤、小兒白血病、小腸癌、腦膜瘤、食道癌、神經膠質瘤、腎盂癌、腎癌、心臟癌、十二指腸癌、惡性軟組織癌、惡性骨癌、惡性淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原發部位不明之癌症、胃淋巴瘤、胃癌、胃癌瘤、胃腸基質癌、威爾姆斯癌(Wilms cancer)、乳癌、肉瘤、陰莖癌、咽癌、妊娠期絨毛膜癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、前列腺癌、轉移性骨癌、轉移性腦癌、縱隔癌、直腸癌、直腸癌瘤、陰道癌、脊髓癌、聽神經瘤、胰臟癌、唾液腺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、佩吉特氏病(Paget's disease)、扁桃體癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚癌、肛門癌、橫紋肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血液癌及胸腺癌。癌症不僅包括原發癌且亦包括轉移癌。
根據本發明之一個實施例，本發明提供一種用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病的醫藥組合物，其含有由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。特定言之，EGFR及/或HER2相關疾病可為癌症。癌症類型與上文所描述相同。
本發明之醫藥組合物可進一步包括一或多種活性成分，除由以上化學式1表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之外，其亦展現出相同或類似藥物功效。
本發明之醫藥組合物可用於臨床投與，且可經製備而以各種經口及非經腸調配物投與。
此外，根據本發明之一個實施例，提供一種用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病之方法，其包含：向有需要之個體投與治療有效量之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。個體可為哺乳動物，包括人類。
如本文所用，術語「治療有效量」係指對治療或預防EGFR相關及/或HER2相關疾病有效的由化學式1表示之化合物的量。特定言之，「治療有效量」指示具有適用於醫學治療之合理效益/風險比的足以治療疾病之量，且有效劑量水準可視包括以下因素而確定：個體類型及嚴重程度、年齡、性別、疾病類型、藥物活性、藥物敏感性、投與時間、投與途徑及排泄率、治療期、同時使用之藥物及醫學領域中熟知之其他因素。本發明之醫藥組合物可作為個別治療劑投與或可與其他治療劑組合投與，且可與市售治療劑依序或同時投與。另外，本發明之醫藥組合物可以單次劑量或多次劑量投與。重要的是考慮到所有上述因素，投與能夠獲得最大功效而無副作用的最小量，且該量可容易地由熟習此項技術者確定。本發明之醫藥組合物之劑量可由醫療專家根據各種因素(諸如患者之病狀、年齡、性別、併發症及類似因素)來確定。因為本發明之醫藥組合物之活性成分具有極佳安全性，所以其可以高於所確定劑量之劑量使用。
此外，根據本發明之一個實施例，本發明提供一種由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病之藥物。用於製備藥物之由化學式1表示之化合物可與可接受佐劑、稀釋劑、載劑及其類似者混合，且可藉由與其他活性劑製備為複合調配物而具有活性成分之協同效應。
本發明之用途、組合物及治療方法中提及之物質同樣適用，但彼此不一致之情況除外。 [ 有利效應 ]
本發明之雜芳基衍生化合物展現出對EGFR及/或HER2之極佳抑制活性，且因此可有效地用於治療或預防EGFR相關疾病及/或HER2相關疾病。
[ 最佳模式] 在下文中，將經由實例及實驗實例更詳細地描述本發明。然而，呈現以下實例及實驗實例僅為說明本發明，且本發明之內容不限於此。
＜ 分析及純化條件 ＞本發明之實例中所合成之化合物藉由以下HPLC條件純化或進行結構分析。
1. HPLC 條件 分析型 HPLC 條件 (ACQUITY UPLC H 級 核心系統 )使用配備有由Waters公司製造之質量QDa偵測器的Waters UPLC系統(ACQUITY UPLC PDA偵測器)。所使用之管柱為Waters ACQUITY UPLC ®BEH C18 (1.7 μm, 2.1×50 mm)，且在30℃下進行。
含有0.1%甲酸之水用作流動相A，且含有0.1%甲酸之乙腈用作流動相B。
梯度條件(歷經3分鐘10%至100% B且流動速率=0.6 ml/min)
用於純化之 Prep-LCMS ( 製備型 - 液相層析質譜法 )使用配備有由Waters公司製造之質量QDa偵測器的Waters自動純化HPLC系統(2767樣品管理器，2545二元梯度模組，2998光電二極體陣列偵測器)。所用管柱為Waters SunFire®Prep C18 OBDTM (5 μm, 19×50mm)，且在室溫下進行。
含有0.035%三氟乙酸之水用作流動相A，且含有0.035%三氟乙酸之甲醇用作流動相B。
梯度條件(歷經10分鐘15%至100% B且流動速率=25 ml/min)
用於純化之 Prep-150 LC 系統 ( 製備型 - 液相層析 UV 光譜測定法 )使用Waters Prep 150 LC系統(2545四級梯度模組，2998光電二極體陣列偵測器，溶離份收集器III)。所用管柱為Waters XTERRA ®Prep RP18 OBD TM(10 μm, 30×300 mm)，且在室溫下進行。
梯度條件(歷經120分鐘3%至100% B且流動速率=40 ml/min)
用於純化之製備型 HPLC 系統 ( 製備型 - 液相層析 UV 光譜測定法 )使用Teledyne ACCQPrep HP150。所用管柱為Waters XTERRA ®Prep RP18 OBD TM(10 μm, 30×300 mm)，且在室溫下進行。
梯度條件(歷經120分鐘10%至100% B且流動速率=42 ml/min)
2. NMR 分析使用由Bruker製造之AVANCE III 400或AVANCE III 400 HD進行NMR分析，且資料以百萬分率(δ) (ppm)表示。
市售試劑未經進一步純化即使用。在本發明中，室溫或常溫(一般溫度)係指約5℃至40℃之溫度，例如10℃至30℃，作為另一實例20℃至27℃，其不嚴格地受限於以上範圍。使用旋轉式汽化器進行減壓濃縮或溶劑蒸餾。
＜ 製備實例 1＞ 製備 (S)-3- 苯基異㗁唑啶
Figure 02_image011
步驟 1 ： 製備 (R)-(3- 羥基 -3- 苯基丙氧基 ) 胺基甲酸三級丁酯將羥胺基甲酸三級丁酯(7.8 g，58.6 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(140 ml)中，接著在0℃下添加氫化鈉(2.58 g，64.5 mmol)且使反應混合物反應30 min。接下來，在0℃下緩慢逐滴添加溶解於二甲基甲醯胺(DMF；10 ml)中之(R)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(5 g，29.3 mmol) 10 min，且在室溫下攪拌72小時。藉由添加氯化銨水溶液至反應混合物中來終止反應，接著用乙酸乙酯及鹽水萃取，合併有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由使用中壓液相層析(乙酸乙酯/正己烷)純化獲得標題化合物(2.8 g，68%)。
MS (m/z): 150.17 [M+1] +, UPLC r.t. (min): 1.51
步驟 2 ： 製備 (S)-3- 苯基異㗁唑啶 -2- 甲酸三級丁酯將在以上步驟1中獲得之(R)-(3-羥基-3-苯基丙氧基)胺基甲酸三級丁酯(2.55 g，9.54 mmol)及三乙胺(3.13 ml，22.44 mmol)溶解於二氯甲烷(250 ml)中，接著冷卻至0℃。接下來，逐滴添加甲磺醯氯(1 ml，13 mmol)且使反應混合物在0℃下反應2小時。用鹽水及二氯甲烷萃取反應混合物，且合併有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得標題化合物，其不經純化即用於下一反應中。
MS (m/z): 194.13 [M+1] +, UPLC r.t. (min): 1.69
步驟 3 ： 製備 (S)-3- 苯基異㗁唑啶將在步驟2中獲得之(S)-3-苯基異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯(2.3 g)溶解於二氯甲烷(90 ml)中，接著添加三氟乙酸(14 ml)且在室溫下使反應混合物反應1小時。用碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，且隨後合併有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由使用中壓液相層析(四氫呋喃/正己烷)純化獲得標題化合物(1.3 g，94%)。
MS (m/z): 150.08 [M+1] +, UPLC r.t. (min): 0.72
＜ 製備實例 2＞ 製備 (R)-3- 苯基異㗁唑啶
Figure 02_image013
以與製備實例1類似之方式製備製備實例2之化合物，且用於下表1中所示的實例化合物之合成。
MS (m/z): 150.08 [M+1] +, UPLC r.t. (min): 0.72
＜ 製備實例 3＞ 製備 (R)-3-(3- 氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image015
步驟 1 ： 製備 3- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺將3-氟苯甲酸(90 g，642.35 mmol，1 eq.)溶解於吡啶(150 mL)中，且向其中添加N-甲氧基甲胺(75.19 g，770.81 mmol，1.2 eq，HCl)。隨後，在15℃下添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI；147.77 g，770.81 mmol，1.2 eq.)。在50℃下攪拌反應混合物30 min。作為TLC分析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=3:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有低極性之新斑點。藉由在減壓下濃縮移除吡啶溶劑，且使用二氯甲烷(DCM；500 mL)、鹽酸(500 mL，2N)及鹽水(200 mL)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物的標題化合物(110 g，600.50 mmol，產率93.49%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47-7.40 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
步驟 2 ： 製備 1-(3- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮將在以上步驟1中獲得之3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(110 g，600.50 mmol，1 eq.)溶解於四氫呋喃(THF；1 L)中，接著在0℃逐滴添加溴化(乙烯基)鎂(1M，630.53 mL，1.05 eq.)。接下來，在0℃下攪拌反應混合物30 min。作為TLC分析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=4:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有低極性之新斑點。藉由添加鹽酸(4N，500 mL)終止反應，且使用甲基三級丁基醚(MTBE；2000 mL)及鹽水(500 mL)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1)純化經濃縮之化合物，獲得呈黃色油狀物的標題化合物(80 g，532.80 mmol，88.73%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H).
步驟 3 ： 製備 3- 氯 -1-(3- 氟苯基 ) 丙 -1- 酮將在以上步驟2中獲得之1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(71 g，472.86 mmol，1.0 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；71 mL)中，且在0℃下添加HCl/二㗁烷(4 M，295.54 mL，2.5 eq.)。接下來，在15℃下攪拌反應混合物1.5小時。作為TLC分析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=10:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物。在減壓下濃縮反應混合物，且添加二氯甲烷(DCM；450 mL)及水(200 mL×5)以萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(73 g，391.19 mmol，產率82.73%)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.78-7.72 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.8 Hz, 2H).
步驟 4 ： 製備 (S)-3- 氯 -1-(3- 氟苯基 ) 丙 -1- 醇將(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊醇(1 M，32.15 mL，0.1 eq.)溶解於四氫呋喃(THF；1.2 L)中，接著在氮氣氛圍下在0℃下逐滴添加硼烷四氫呋喃(BH 3∙THF；1 M，186.48 mL，0.6 eq.)。在0℃下攪拌反應混合物30 min。隨後，在0℃下將稀釋於四氫呋喃中之步驟3中所獲得之3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(60 g，309.02 mmol，1 eq.)逐滴添加至反應混合物中。在0℃下攪拌反應混合物30 min。作為TLC分析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物之斑點。藉由在0℃下添加甲醇(100 mL)終止反應，且隨後在減壓下蒸餾掉溶劑。使用二氯甲烷(DCM；100 mL×3)及氯化銨(NH 4Cl)溶液(300 mL)自經濃縮之化合物萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。使用矽膠層析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=50:1至5:1)純化經濃縮之化合物，得到呈無色油狀之標題化合物(140 g，664.2 mmol，71.65%產率，89.49%純度，65.5% e.e)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.26-2.15(m, 2H).
步驟 5 ： 製備 (S)-(3-(3- 氟苯基 )-3- 羥丙氧基 ) 胺基甲酸三級丁酯將羥胺基甲酸三級丁酯(50.4 g，378.52 mmol，1.05 eq.)溶解於二甲基甲醯胺(DMF；500 mL)中，接著在0℃下在氮氣氛圍下添加氫化鈉(NaH；15.86 g，396.55 mmol，60%純度，1.1 eq.)。在10℃下攪拌反應混合物1小時，且在0℃下逐滴添加稀釋於二甲基甲醯胺(DMF；180 mL)中之步驟4中所獲得的(S)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(68 g，360.5 mmol，1 eq.)且在10℃下攪拌16小時。作為TLC分析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=2:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物。在藉由添加氯化銨水溶液(3 L)終止反應之後，使用乙酸乙酯(2000 mL)及鹽水(2000 mL)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(176 g，616.87 mmol，85.56%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67-7.64 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 9H).
步驟 6 ： 製備 (R)-3-(3- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 -2- 甲酸三級丁酯將以上步驟5中獲得之(S)-(3-(3-氟苯基)-3-羥丙氧基)胺基甲酸三級丁酯(88 g，308.44 mmol，1 eq.)及三乙胺(93.63 g，925.31 mmol，128.79 mL，3 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；1 L)中，且接著在0℃下緩慢添加甲磺酸酐(80.59 g，462.65 mmol，1.5 eq.)。在20℃下攪拌反應混合物12小時。作為TLC分析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=3:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到新斑點。在藉由添加水(2000 mL)終止反應之後，使用二氯甲烷(DCM；200 mL×3)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由層析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=50:1至5:1)純化經濃縮之化合物以萃取88 g具有82.5% e.e值之標題化合物。標題化合物經由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm, 10 μm)；移動相：[Neu-MeOH]；B%：15%至15%，3.4 min；380 min)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(51 g，189.66 mmol，30.74%產率，99.4%純度)。
在如下SFC條件下分析上述步驟6中所獲得之(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯之光學異構體的純度。 儀器：CAS-WH-ANA-SFC-C(SHIMADZU LC-30ADsf) 管柱：Amycoat 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm 移動相：針對CO 2，相A且針對MeOH(0.05 % DEA)，相B； 梯度溶離：MeOH(0.05 % DEA)/CO 2，5%至40% 流動速率：3 mL/min；偵測器：PDA； 管柱溫度：35℃；背壓：100巴
當在步驟6中獲得之(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯之光學異構體的純度較低時，藉由在如下SFC條件下進行純化獲得呈黃色液體狀之所需光學異構體。 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm×30 mm, 5 μm)； 移動相：[0.1% NH 3H 2O MeOH]; B%: 15%-15%, 3.8 min; 600 min
步驟 7 ：製備 (R)-3-(3- 氟苯基 ) 異㗁唑啶將在以上步驟6中獲得之(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯(50 g，185.94 mmol，1 eq.)溶解於乙酸乙酯(EA；200 mL)中，且接著在0℃下添加HCl/EtOAc (4 M，300 mL，6.45 eq.)。接下來，在10℃下攪拌反應混合物1小時。作為LCMS分析之結果，所有起始物質消失且在減壓下濃縮反應混合物以獲得固體，從而得到呈白色固體狀之標題化合物(32 g，150.26 mmol，80.81%產率，95.62%純度，100 % e.e. HCl)。
MS: m/z 168.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H).
以下條件用於純化或分析以上步驟7中之化合物的光學異構體。 儀器：CAS-WH-ANA-SFC-C(SHIMADZU LC-30ADsf) 管柱：Chiralpak AY-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm； 移動相：針對CO 2，相A且針對IPA(0.05 % DEA)，相B； 梯度溶離： B in A，5%至40%； 流動速率：3 mL/min；偵測器：PDA； 管柱溫度：35℃；背壓：100巴
＜ 製備實例 4 至 44＞以下製備實例4至44之化合物以類似於以上製備實例1至3之方式製備，且採用製備實例1至44之化合物以製備本發明之實例化合物。
＜ 製備實例 4＞ 製備 (R)-3-(3,5- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image017
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.27 (m, 3H), 5.04-4.98 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.25-4.19 (dd, J= 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H).
＜ 製備實例 5＞ 製備 (R)-3-(2,5- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image019
＜ 製備實例 6＞ 製備 (R)-3-(4- 氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image021
＜ 製備實例 7＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image023
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82-7.89 (dd, J= 2, 7.2, 1H), 7.56-7.51 (s, J= 15.6, 2H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H).
＜ 製備實例 8＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image025
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49-7.42 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H).
＜ 製備實例 9＞ 製備 (R)-3-(3- 甲氧苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image027
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H).
＜ 製備實例 10＞ 製備 (R)-3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image029
＜ 製備實例 11＞ 製備 (R)-3-(3- 乙炔基苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H).
＜ 製備實例 12＞ 製備 (R)-3- 甲基 -3- 苯基異㗁唑啶
Figure 02_image033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (br s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
＜ 製備實例 13＞ 製備 (R)-3-(2,4- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image035
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.52-7.47(m, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.73-2.64 (3, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H).
＜ 製備實例 14＞ 製備 (R)-3-( 萘 -1- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image037
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 5.54 (br s, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H, J= 6.4 Hz), 4.15-4.03 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H).
＜ 製備實例 15＞ 製備 (R)-3-( 噻吩 -2- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image039
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.97-4.58 (m, 2H), 4.11-3.96 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H).
＜ 製備實例 16＞ 製備 (R)-3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image041
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 5.64-5.19 (m, 1H), 4.58 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H).
＜ 製備實例 17＞ 製備 (R)-3-( 萘 -2- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image043
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.91-7.81 (m, 4H), 7.56-7.46 (m, 3H), 5.80-5.00 (m, 1H), 4.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H).
＜ 製備實例 18＞ 製備 (R)-3-(3,4- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image045
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.46 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dt, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H).
＜ 製備實例 19＞ 製備 (R)-3-(2,3- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image047
1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 7.29-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.75 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H).
＜ 製備實例 20＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -2,4- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image049
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.51 (dt, J= 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dt, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.94 (dt, J= 5.2, 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H).
＜ 製備實例 21＞ 製備 (R)-3-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image051
1H NMR (400 MHz,氧化氘) δ 7.48-7.38 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H).
＜ 製備實例 22＞ 製備 (R)-3-(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image053
＜ 製備實例 23＞ 製備 (R)-3-( 異㗁唑啶 -3- 基 )-N, N- 二甲基苯胺
Figure 02_image055
＜ 製備實例 24＞ 製備 (S)-3-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image057
＜ 製備實例 25＞ 製備 (R)-3-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image059
＜ 製備實例 26＞ 製備 (R)-3- 氟基 -5-( 異㗁唑啶 -3- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image061
＜ 製備實例 27＞ 製備 (S)-3- 氟 -5-( 異㗁唑啶 -3- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image063
＜ 製備實例 28＞ 製備 (R)-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image065
＜ 製備實例 29＞ 製備 (R)-3-( 呋喃 -2- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image067
＜ 製備實例 30＞ 製備 (R)-3-(5- 氯吡啶 -3- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image069
＜ 製備實例 31＞ 製備 (S)-3-(5- 氯吡啶 -3- 基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image071
＜ 製備實例 32＞ 製備 (R)-3-(3- 二氟甲基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image073
＜ 製備實例 33＞ 製備 (S)-3-(3-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image075
＜ 製備實例 34＞ 製備 (R)-3-(2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image077
＜ 製備實例 35＞ 製備 (S)-3- 苯甲基異㗁唑啶
Figure 02_image079
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 12.7-12.4 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.50 (dd, J= 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 10.4, 13.2 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H).
＜ 製備實例 36＞ 製備 (R)-3-( 異㗁唑啶 -3- 基 ) 苯甲酸異丙酯
Figure 02_image081
以與＜製備實例3＞類似之方式，使用下文＜製備實例36-1＞中製備之3-(異丙氧基羰基)苯甲酸作為中間物製備所需標題化合物。
＜ 製備實例 36-1＞ 製備 3-( 異丙氧基羰基 ) 苯甲酸
Figure 02_image083
步驟 1 ： 製備 3-( 異丙氧基羰基 ) 苯甲酸將間苯二甲酸(40 g，1 eq.)溶解於異丙醇(150 mL)及四氫呋喃(THF；450 mL)中，且接著添加硫酸(濃H 2SO 4；38.5 mL，3 eq.)。在75℃下攪拌反應混合物48小時。反應完成後，在減壓下使有機溶劑經濃縮，且使用乙酸乙酯(EA；500 mL)及水(200 mL)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由層析(二氯甲烷/甲醇=8/1)純化經濃縮之化合物，獲得呈透明油狀物的標題化合物(23.25 g，46.5%產率)。
＜ 製備實例 37＞ 製備 (R)-3-( 異㗁唑啶 -3- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image085
藉由用鹼水溶液水解＜製備實例36＞中獲得之(R)-3-(異㗁唑啶-3-基)苯甲酸異丙酯來製備所需標題化合物。
＜ 製備實例 38＞ 製備 (R)-N- 環己基 -3-( 異㗁唑啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image087
藉由HATU之方法，採用在＜製備實例37＞中獲得之(R)-3-(異㗁唑啶-3-基)苯甲酸，引入醯胺官能基來製備所需標題化合物。
＜ 製備實例 39＞ 製備 (R)-3-(3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image089
以與＜製備實例3＞類似之方式，使用下文＜製備實例39-1＞中製備之3-(苯甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺作為中間物製備所需標題化合物。
＜ 製備實例 39-1＞ 製備 3-( 苯甲氧基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image091
步驟 1 ： 製備 3-( 苯甲氧基 ) 苯甲酸甲酯將3-羥基苯甲酸甲酯(20 g，1.0 eq.)溶解於丙酮(260 mL)中，且接著添加(溴甲基)苯(18.76 ml 1.2 eq.)及碳酸鉀(54.5 g，3 eq.)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。作為TLC分析(己烷:乙酸乙酯=3:2)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物。在減壓下濃縮反應混合物，添加二氯甲烷(DCM；300 mL×2)及水(200 mL)以萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且隨後在減壓下濃縮。使用己烷再結晶經濃縮之化合物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(29.27 g，92%產率)。
步驟 2 ： 製備 3-( 苯甲氧基 ) 苯甲酸將在步驟1中獲得之3-(苯甲氧基)苯甲酸甲酯(29 g，1.0 eq.)溶解於甲醇(MeOH；300 ml)中，且添加氫氧化鉀(KOH；6M，4.5 eq.)。接下來，在80℃下攪拌反應混合物3小時。作為TLC分析(己烷:乙酸乙酯=7:3)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有低極性之新斑點。在減壓下濃縮反應混合物，添加水(100 ml)且逐滴添加鹽酸(3N)以酸化反應溶液至pH 1。所得沈澱物在減壓下過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(27 g，99%產率)。
步驟 3 ： 製備 3-( 苯甲氧基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺將在步驟2中獲得之3-(苯甲氧基)苯甲酸(20 g，1.0 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；700 ml)中，且緩慢添加1,1-羧基二咪唑(9.40 g，1.1 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(15.63 g，1.1 eq.)且在40℃下攪拌所得混合物18小時。進行UPLC/MS分析，及其結果為所有起始物質消失，且偵測到標題化合物。用鹽酸(1N，500 ml)及碳酸氫鈉飽和水溶液(500 ml)洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(90 g，85%產率)。
＜ 製備實例 40＞ 製備 (R)-3-(3- 苯氧基苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image093
以與＜製備實例39＞類似之方式製備所需標題化合物。
＜ 製備實例 41＞ 製備 (R)-3-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 異㗁唑啶鹽酸鹽
Figure 02_image095
步驟 1 ： 製備 3- 溴 -5- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺將3-溴-5-氟苯甲酸(10 g，1 eq.)溶解於二氯甲烷(110 mL)中，且接著在室溫下依序添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.4 g，1.2 eq.)、三乙胺(TEA；5.7 mL，0.9 eq.)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI；11.5 g，1.2 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。作為TLC分析(二氯甲烷)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有低極性之新斑點。使用乙酸乙酯(EA；300 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(400 mL×2)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(11.2 g，94.0%產率)。
步驟 2 ： 製備 1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮將步驟1中獲得的3-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(11.2 g，1 eq.)溶解於四氫呋喃(THF；220 mL)中，且接著在0℃下逐滴添加溴(乙烯基)鎂(0.7 M，93 mL，1.5 eq.)。接下來，在0℃下攪拌反應混合物1小時。作為TLC分析(己烷:二氯甲烷=1:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有低極性之新斑點。藉由添加鹽酸(1 N，50 mL)終止反應，且接著使用乙酸乙酯(EA；300 mL)及鹽酸(1 N，400 mL×2)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且隨後在減壓下濃縮。藉由層析(二氯甲烷/甲醇=1:1)純化經濃縮之化合物，獲得呈無色油狀物的標題化合物(7.9 g，76%產率)。
步驟 3 ： 製備 1-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-3- 氯丙 -1- 酮將步驟2中獲得之1-(3-溴-5-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(7.9 g，1.0 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；13 mL)中，且隨後在0℃下添加HCl/二㗁烷(4 M，13 mL，1.2 eq.)。隨後，在室溫下攪拌反應混合物12小時。作為TLC分析(己烷:二氯甲烷=1:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物。在減壓下濃縮反應混合物，且添加乙酸乙酯(EA；300 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(400 mL×2)以萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(8.9 g，97%產率)。
步驟 4 ： 製備 (S)-1-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-3- 氯丙 -1- 醇將(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊醇(1 M，6.7 mL，0.2 eq.)溶解於四氫呋喃(THF；84 mL)中，接著在氮氣氛圍下在0℃下逐滴添加硼烷二甲基硫醚(BH 3∙Me 2S；1 M，21.8 mL，1.3 eq.)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，且隨後在0℃下逐滴添加稀釋於四氫呋喃中且在步驟3中所獲得之1-(3-溴-5-氟苯基)-3-氯丙-1-酮(8.9 g，1 eq.)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。作為TLC分析(己烷:二氯甲烷=1:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物之斑點。藉由在20℃下添加甲醇(20 mL)終止反應，且隨後在減壓下蒸餾掉溶劑。經濃縮之化合物用乙酸乙酯(EA；300 mL)及鹽酸(1N，400 mL×2)處理以萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物的標題化合物(8.5 g，95%產率)。
步驟 5 ： 製備 (S)-(3-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-3- 羥丙氧基 ) 胺基甲酸三級丁酯將羥胺基甲酸三級丁酯(9.3 g，2.2 eq.)溶解於二甲基甲醯胺(DMF；80 mL)中，且接著在0℃下在氮氣氛圍下添加氫化鈉(NaH；3.1 g，60%純度，2.4 eq.)。在0℃下攪拌反應混合物30 min。在0℃下逐滴添加稀釋於二甲基甲醯胺(DMF；10 mL)中且在步驟4中所獲得之(S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-氯丙-1-醇(8.5 g，1 eq.)，且在室溫下攪拌12小時。作為TLC分析(二氯甲烷:EA=9:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到標題化合物。藉由添加鹽水(50 mL)終止反應，且隨後使用乙酸乙酯(EA；300 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(400 mL×3)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(9.2 g，79%產率)。
步驟 6 ： 製備 (R)-3-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 -2- 甲酸三級丁酯將在步驟5中獲得之(S)-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥丙氧基)胺基甲酸三級丁酯(9.2 g，1 eq.)及三苯膦(Ph 3P；8.6 g，1.3 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；110 mL)中，且接著在0℃下緩慢添加稀釋於二氯甲烷(DCM；20 mL)中之偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD；6.6 g，1.3 eq.)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。作為TLC分析(二氯甲烷(DCM):乙酸乙酯(EA)=9:1)之結果，所有起始物質消失，且偵測到新斑點。減壓濃縮反應混合物，且藉由層析(二氯甲烷:乙酸乙酯=10:0至9:1)純化經濃縮化合物，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(7.7 g，88%產率)。
步驟 7 ： 製備 (R)-3-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 異㗁唑啶鹽酸鹽將在步驟6中獲得之(R)-3-(3-溴-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯(7.7 g，1 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；40 mL)中，且接著在室溫下添加HCl/二㗁烷(4 M，28 mL，5 eq.)。隨後，在室溫下攪拌反應混合物2小時。作為LCMS分析之結果，所有起始物質消失，添加乙醚(200 mL)以獲得固體，且過濾所得沈澱並乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.3 g，84%產率)。
以下條件用於純化或分析以上步驟7中之化合物的光學異構體。 儀器：CAS-WH-ANA-SFC-C(SHIMADZU LC-30ADsf) 管柱：Chiralpak AY-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm； 移動相：針對CO 2，相A且針對IPA(0.05 % DEA)，相B； 梯度溶離： B in A，5%至40%； 流動速率：3 mL/min；偵測器：PDA； 管柱溫度：35℃；背壓：100巴
在如下SFC條件下純化步驟7中獲得之(R)-3-(3-溴-5-氟苯基)異㗁唑啶鹽酸鹽(5.3 g)以獲得所需光學異構體(100%純度，100% e.e.)。 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm×30 mm, 5 μm)； 移動相：[0.1% NH 3H 2O MeOH]; B%: 15%-15%, 3.8 min; 600 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.58 (m, 2H), 7.43 (dt, J= 9.8, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.36 (td, J= 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 2.81 (dtd, J= 12.4, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).
＜ 製備實例 42＞ 製備 (R)-3-(3',5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 異㗁唑啶鹽酸鹽
Figure 02_image097
步驟 1 ： 製備 (R)-3-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 -2- 甲酸三級丁酯將在＜製備實例41＞中獲得之(R)-3-(3-溴-5-氟苯基)異㗁唑啶鹽酸鹽(1 g，1 eq.)及三乙胺(TEA；1.5 mL，3 eq.)溶解於四氫呋喃(7 mL)中，且接著在0℃下緩慢添加二-二碳酸三級丁酯(Boc 2O；1.0 mL，1.2 eq.)。接下來，將反應混合物在50℃下攪拌2小時。作為TLC分析(DCM)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有不同極性之新斑點。使用乙酸乙酯(EA；70 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL×2)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(1.1 g，95%產率)。
步驟 2 ： 製備 (R)-3-(3 ' ,5- 二氟 -[1,1 ' - 聯苯 ]-3- 基 ) 異㗁唑啶 -2- 甲酸三級丁酯在室溫下在氮氣氛圍下，將在步驟1中獲得之(R)-3-(3-溴-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯(350 mg，1 eq.)、(3-氟苯基)硼酸(170 mg，1.2 eq.)及K 2CO 3(280 mg，2 eq.)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。接著，在80℃下將肆(三苯膦)鈀(0) (110 mg，0.1 eq.)添加至反應混合物中且攪拌3小時。作為TLC分析(DCM)之結果，所有起始物質消失，且偵測到具有不同極性之新斑點。使用乙酸乙酯(EA；70 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL×2)萃取有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，且隨後在減壓下濃縮。藉由層析(己烷/二氯甲烷=5:5至0:10)純化經濃縮之化合物，獲得呈無色油狀物的標題化合物(320 mg，88%產率)。
步驟 3 ： 製備 (R)-3-(3',5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 異㗁唑啶鹽酸鹽將在步驟2中獲得之(R)-3-(3',5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯(320 mg，1 eq.)溶解於二氯甲烷(DCM；40 mL)中，且接著在室溫下添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL，5 eq.)。隨後，在室溫下攪拌反應混合物2小時。作為LCMS分析之結果，所有起始物質消失，添加乙醚(10 mL)以獲得固體，且過濾所得沈澱並乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(240mg，91%產率)。
＜ 製備實例 43＞ 製備 (R)-3-(3-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image099
以與＜製備實例42＞類似之方式製備所需標題化合物。
＜ 製備實例 44＞ 製備 (R)-3-(3- 氟 -5- 硫代嗎啉基苯基 ) 異㗁唑啶
Figure 02_image101
化合物藉由諸如S NAr或類似方法，使用＜製備實例41＞之化合物製備。
＜ 實例 1＞ 製備 (R)-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-6-(3- 苯基異㗁唑啶 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image103
步驟 1 ： 製備 (R)-2-(6- 氯嘧啶 -4- 基 )-3- 苯基異㗁唑啶將4,6-二氯嘧啶(600 mg，1 eq.)及(R)-3-苯基異㗁唑啶(631 mg，1.05 eq.)溶解於二甲亞碸(DMSO，7 ml)中，且接著添加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA；1.41 mL，2 eq.)。在60℃下攪拌反應溶液30 min。反應完成之後，使用乙酸乙酯及水萃取反應溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由MPLC (乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈透明液體狀之標題化合物(810 mg，77%產率)。
步驟 2 ： 製備 (R)-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-6-(3- 苯基異㗁唑啶 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺將在步驟1中獲得的(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶(139 mg，1 eq.)、4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(152 mg，1.5 eq.)及碳酸鉀(220 mg，3 eq.)添加至且溶解於二級丁醇(1.8 ml)中，接著在氮氣下音波處理5 min以脫氣。向反應混合物中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3；47 mg，0.1 eq.)及Xphos (51 mg，0.2 eq.)且在100℃下攪拌1小時。反應完成之後，混合物經由矽藻土過濾且用二氯甲烷洗滌。濃縮所得濾液且藉由Prep-HPLC純化，獲得標題化合物(71 mg，32%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.23 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 8.4, 6.7 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.71 (dtd, J= 12.2, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 1H).
＜ 實例 2 至 237＞本發明之所有實例化合物(實例化合物編號1至237)係以與實例1類似之方式製備。各別實例化合物之化合物名稱、化學結構及NMR及LCMS分析結果概述及展示於下表1中。 [表1]
實例化合物 結構 化合物名稱 1H NMR; MS[M+H] +
1
Figure 02_image105
 (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 8.4, 6.7 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.71 (dtd, J= 12.2, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 1H); 417.4[M+H] +
2
Figure 02_image107
 (S)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 8.4, 6.7 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.71 (dtd, J= 12.2, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 1H); 417.3[M+H] +
3
Figure 02_image109
 (S)-6-(3-苯甲基㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 431.4[M+H] +
4
Figure 02_image111
 (R)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30-8.26 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.66 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.54 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.63-2.33 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H); 530.4[M+H] +
5
Figure 02_image113
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 7H), 2.58-2.47 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H); 530.4[M+H] +
6
Figure 02_image115
 (R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 592.3[M+H] +
7
Figure 02_image117
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嗎啉基苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.44 (dt, J= 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 5H), 2.54-2.44 (m, 1H); 550.4[M+H] +
8
Figure 02_image119
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (dt, J=6.8, 2.1 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.52 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.06 (s, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.81-3.47 (m, 7H), 3.37 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.84 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.13 (d, J= 9.4 Hz, 2H); 646.5[M+H] +
9
Figure 02_image121
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基苯基)嘧啶-4-胺 550.4[M+H] +
10
Figure 02_image123
 (R)-1'-(4-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-胺 674.6[M+H] +
11
Figure 02_image125
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-(甲磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺 614.3 [M+H] +
12
Figure 02_image127
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(甲磺醯基)-5-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 601.3 [M+H] +
13
Figure 02_image129
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-(甲磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺 531.3 [M+H] +
14
Figure 02_image131
 (R)-2-(3-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈 534.3 [M+H] +
15
Figure 02_image133
 (R)-2-(3-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-甲基丙腈 520.3 [M+H] +
16
Figure 02_image135
 (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-(3-苯氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.25 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dt, J= 4.1, 2.0 Hz, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.01 (dt, J= 5.3, 1.8 Hz, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 2H), 5.63 (dt, J= 8.6, 5.6 Hz, 2H), 4.22 (td, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 4H), 2.61 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (dd, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H); 509.4[M+H] +
17
Figure 02_image137
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 6.69 (tt, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.82 (s, 7H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.54 (tt, J= 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H); 536.4[M+H] +
18
Figure 02_image139
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 6.69 (tt, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 4H), 2.75 (t, J= 5.2 Hz, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (ddd, J= 12.4, 8.3, 4.7 Hz, 1H); 453.3[M+H] +
19
Figure 02_image141
 (R)-N 1-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-N 4-甲苯-1,4-二胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 3H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.63 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.36-2.27 (m, 1H); 455.3[M+H] +
20
Figure 02_image143
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.51 (s, 1H), 8.26 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.69 (tt, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.64 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 7H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.74 (qd, J= 11.9, 3.8 Hz, 2H); 580.4[M+H] +
21
Figure 02_image145
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 8H), 2.66-2.57 (m, 3H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H); 566.5[M+H] +
22
Figure 02_image147
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 3H), 2.48-2.28 (m, 8H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H); 511.5[M+H] +
23
Figure 02_image149
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.57 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.55 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.70 (tt, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.62 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.88 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 5H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.75 (tt, J= 11.9, 6.0 Hz, 2H); 604.4[M+H] +
24
Figure 02_image151
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-3-(甲磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30-8.26 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.70 (tt, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.63 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 9H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.75 (q, J= 11.9 Hz, 2H); 614.4[M+H] +
25
Figure 02_image153
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 7H), 3.13 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.79-2.62 (m, 12H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.96 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.73 (qd, J= 11.5, 3.2 Hz, 2H); 594.4[M+H] +
26
Figure 02_image155
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1)-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.25-8.20 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.69 (tt, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.55 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.82-2.65 (m, 8H), 2.64-2.47 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.94 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.82 (tt, J= 12.0, 6.0 Hz, 2H); 566.4[M+H] +
27
Figure 02_image157
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J= 15.8, 7.7 Hz, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.74 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.81-2.67 (m, 7H), 2.62 (s, 4H), 2.48-2.31 (m, 5H), 1.97 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H); 598.44[M+H] +
28
Figure 02_image159
 (R)-6-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 4H), 3.72 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.80-2.51 (m, 10H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.71 (q, J= 11.4, 10.9 Hz, 2H); 616.35[M+H] +
29
Figure 02_image161
 (R)-6-(3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.19 (dd, J= 13.5, 8.8 Hz, 2H), 6.94 (td, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.40 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.78-2.53 (m, 11H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.32 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1.96 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.70 (dt, J= 11.5, 7.9 Hz, 2H); 548.39[M+H] +
30
Figure 02_image163
 (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.00 (td, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.87 (dd, J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.80-2.66 (m, 7H), 2.56 (s, 4H), 2.42 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.70 (dd, J= 20.7, 11.3 Hz, 2H); 566.36 [M+H] +
31
Figure 02_image165
 (R)-6-(3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.50 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.63 (dd, J= 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.86 (d, J= 11.0 Hz, 4H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 5H), 2.58 (s, 6H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 4H), 1.97 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.70 (dd, J= 22.3, 10.3 Hz, 2H); 582.36[M+H] +
32
Figure 02_image167
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.54 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (dt, J= 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.86-2.60 (m, 11H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H); 566.31[M+H] +
33
Figure 02_image169
 (R)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J= 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (dt, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.88-2.55 (m, 11H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 4H), 1.97 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H); 548.31[M+H] +
34
Figure 02_image171
 (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.49 (q, J= 8.6, 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.07 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.68 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.72 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 5H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.67 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.83 (d, 2H), 1.51 (q, J= 11.4 Hz, 2H); 566.27[M+H] +
35
Figure 02_image173
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.55-6.49 (m, 2H), 6.38 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J= 8.3, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (td, J= 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.75 (td, J= 12.2, 2.3 Hz, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, 2H), 1.98 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H); 536.4[M+H] +
36
Figure 02_image175
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.76 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.63 (s, 4H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (d, 2H), 1.75 (ddd, 2H); 580.39[M+H] +
37
Figure 02_image177
 (R)-6-(3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 554.3 [M+H] +
38
Figure 02_image179
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75-8.49 (m, 2H), 8.22-8.12 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 1H), 7.57-7.27 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.91-3.67 (m, 6H), 3.50-3.27 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 6H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H); 545.4[M+H] +
39
Figure 02_image181
 (R)-6-(3-(3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 534.3 [M+H] +
40
Figure 02_image183
 (R)-6-(3-(3-氟-5-硫代嗎啉基苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 536.3 [M+H] +
41
Figure 02_image185
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(3-甲氧苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.62-6.52 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.54 (dd, J= 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.24 (td, J= 7.5, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 8H), 3.66 (s, 8H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 6H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H); 560.4 [M+H] +
42
Figure 02_image187
 (R)-6-(3-甲基-3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 431.3 [M+H] +
43
Figure 02_image189
 (R)-3-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲酸異丙酯 503.3 [M+H] +
44
Figure 02_image191
 (R)-N-環己基-3-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲醯胺； 542.3 [M+H] +
45
Figure 02_image193
 (R)-6-(3-(3',5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.45--7.10 (m, 9H), 7.09-6.90 (m, 3H), 6.40 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.76 (dtt, J= 12.2, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.44-2.31 (m, 4H); 529.4[M+H] +
46
Figure 02_image195
 (R)-N,N-二甲基-7-(2-甲基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺 499.3 [M+H] +
47
Figure 02_image197
 (R)-N,N-二甲基-2-(2-甲基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-胺 499.3 [M+H] +
48
Figure 02_image199
 (R)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁 𠯤-8-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.17 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 3H), 6.42 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 10.6, 2.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 10.6, 8.9 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.68 (dt, J= 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.16 (ddt, J= 11.5, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.88 (dt, J= 10.5, 2.6 Hz, 1H), 2.80 (td, J= 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.73 (ddt, J= 8.8, 7.6, 4.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (ddt, J= 11.6, 8.9, 3.8 Hz, 3H), 2.38 (dtd, J= 12.4, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.98-1.86 (m, 4H); 528.37[M+H] +
49
Figure 02_image201
 (6aR,8S)-8-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-N-(6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-6,6a,7,8,9,10-六氫苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]㗁 𠯤-3-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.41 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.98 (dd, J= 10.8, 8.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.79-2.47 (m, 10H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 7H); 584.45[M+H] +
50
Figure 02_image203
 N-(4-(4-(5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 570.3 [M+H] +
51
Figure 02_image205
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 544.3 [M+H] +
52
Figure 02_image207
 (R)-N-(2-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 30.2 Hz, 8H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.72 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H); 514.34[M+H] +
53
Figure 02_image209
 (R)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.83-2.61 (m, 8H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H); 514.3[M+H] +
54
Figure 02_image211
 (R)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.20 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.79-2.63 (m, 11H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.69 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H); 500.3[M+H] +
55
Figure 02_image213
 (R)-N-(2-乙氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 544.3 [M+H] +
56
Figure 02_image215
 N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.56 (p, J= 6.3 Hz, 1H), 4.13 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.84-2.46 (m, 11H), 2.40 (ddd, J= 12.5, 8.3, 4.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.68 (qd, J= 12.2, 4.0 Hz, 2H), 1.49-1.46 (m, 3H), 1.33-1.27 (m, 1H); 612.38[M+H] +
57
Figure 02_image217
 N-(2-甲氧基-4-(4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.95 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.03 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.95-2.81 (m, 7H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.31 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.94 (s, 3H); 542.40[M+H] +
58
Figure 02_image219
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 489.3 [M+H] +
59
Figure 02_image221
 N-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.35 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.97 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H); 446.3[M+H] +
60
Figure 02_image223
 (R)-1-(4-(1-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 558.3 [M+H] +
61
Figure 02_image225
 (R)-N-(4-(4-(4-環丙基-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.13 (td, J= 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.82-2.63 (m, 6H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.73 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H); 584.5 [M+H] +
62
Figure 02_image227
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.12 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.67-6.54 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.93-3.35 (m, 7H), 3.28-3.13 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.25-1.89 (m, 8H); 501.3 [M+H] +
63
Figure 02_image229
 (R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.64 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.55 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 12H), 2.49-2.35 (m, 5H), 1.98-1.63 (m, 12H); 639.56 [M+H] +
64
Figure 02_image231
 (R)-N-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, J= 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 3H), 3.89 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.72 (tdd, J= 8.7, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 7H); 436.24[M+H] +
65
Figure 02_image233
 (R)-N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)硫基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.36 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.16 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 6H); 452.21 [M+H] +
66
Figure 02_image235
 (R)-N-(2-甲氧基-4-硫代嗎啉基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 6.42 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.89 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.81-2.67 (m, 5H), 2.44-2.34 (m, 1H); 450.22[M+H] +
67
Figure 02_image237
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34 (td, J= 6.9, 6.3, 3.0 Hz, 3H), 7.24 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.31-6.23 (m, 2H), 5.68 (dd, J= 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.50 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.13 (p, J= 6.2 Hz, 1H); 461.21[M+H] +
68
Figure 02_image239
 (R)-N-(4-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.62 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 5.47-5.36 (m, 2H), 4.17 (td, J= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.04 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H); 443.3[M+H] +
69
Figure 02_image241
 N-(4-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 6H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.58 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.38 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.34 (m, 4H); 431.3 [M+H] +
70
Figure 02_image243
 N-(4-((S)-2-((二甲胺基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 445.3 [M+H] +
71
Figure 02_image245
 (R)-N-(1-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 463.3 [M+H] +
72
Figure 02_image247
 (R)-(4-甲基哌𠯤-1-基)(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.63 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (td, J= 7.7, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.63 (s, 4H), 2.48-2.37 (m, 4H); 445.24[M+H] +
73
Figure 02_image249
 (R)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.52 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 2.77 (dtd, J= 12.2, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H); 387.17 [M+H] +
74
Figure 02_image251
 N-(5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-氟吡啶-3-基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.37 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.46 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J= 8.6, 4.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 3H), 3.59 (dd, J= 9.1, 1.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.78 (dddd, J= 12.0, 8.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 2.43 (dtd, J= 12.5, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J= 22.7, 9.8, 2.4 Hz, 2H); 435.27 [M+H] +
75
Figure 02_image253
 (R)-1-(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)吡咯啶-2-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.49 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 2.75 (dtd, J= 12.5, 8.0, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 13.7, 6.3 Hz, 2H); 402.21 [M+H] +
76
Figure 02_image255
 (R)-2-甲基-5-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37 (td, J= 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.58 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 8.6, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.42 (dtd, J= 12.5, 7.9, 4.8 Hz, 1H); 388.23 [M+H] +
77
Figure 02_image257
 (R)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.19 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.39 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J= 6.5, 3.5 Hz, 4H), 3.17 (dd, J= 6.5, 3.5 Hz, 4H), 2.74 (dddd, J= 12.1, 8.7, 7.6, 4.5 Hz, 1H), 2.38 (dtd, J= 12.4, 7.9, 4.7 Hz, 1H); 403.23[M+H] +
78
Figure 02_image259
 (R)-N-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.61 (dd, J= 8.6, 4.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H); 374.2 [M+H] +
79
Figure 02_image261
 (R)-N-(5-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.76 (s, 1H), 8.30 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.0, 7.1 Hz, 3H), 7.36 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J= 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.42 (ddt, J= 11.5, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.80 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 1H); 446.30[M+H] +
80
Figure 02_image263
 (R)-N-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.39 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 4H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.95 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H); 457.2 [M+H] +
81
Figure 02_image265
 (R)-1-環丙基-4-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-1,4-氮磷雜環己烷4-氧化物 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.61 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.08 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 7H), 3.03 (td, J= 14.7, 4.9 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.18 (t, J= 17.1 Hz, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H); 506.3 [M+H] +
82
Figure 02_image267
 N-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 432.3 [M+H] +
83
Figure 02_image269
 6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-((R)-7-(吡咯啶-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.65 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.59 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.41 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 5H), 2.78 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H); 456.3 [M+H] +
84
Figure 02_image271
 (R)-N,N-二甲基-1'-(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.36 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.86 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.52-2.35 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.29-2.19 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 5H), 1.72 (d, J= 3.7 Hz, 2H); 528.3 [M+H] +
85
Figure 02_image273
 (R)-N-(5-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧苯基)丙醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.75-6.64 (m, 3H), 5.71-5.61 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.05 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17-3.01 (m, 4H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.46-2.29 (m, 11H), 2.24-2.16 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 5H), 1.31-1.23 (m, 3H); 665.6[M+H] +
86
Figure 02_image275
 3-氯-N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)丙醯胺 698.3 [M+H] +
87
Figure 02_image277
 (R)-N-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)丙醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.72 (s, 1H), 8.36-8.24 (m, 2H), 7.55 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.71 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 5.86 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 3H), 3.85-3.80 (m, 3H), 3.21 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.82-2.66 (m, 11H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 5H); 720.7[M+H] +
88
Figure 02_image279
 (R)-7-(5-甲氧基-2-甲基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29-8.27 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.73-6.65 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.65 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 5H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 5H), 2.35 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H); 565.3[M+H] +
89
Figure 02_image281
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.54 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.57-6.48 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.82 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.76 (dt, J= 19.9, 12.4 Hz, 11H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.71 (ddd, J= 24.0, 12.1, 3.8 Hz, 2H); 580.44[M+H] +
90
Figure 02_image283
 (R)-6-(3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.3 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.84-2.47 (m, 11H), 2.42 (dq, J= 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 4H), 1.97 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H); 566.31[M+H] +
91
Figure 02_image285
 (R)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.5, 5.3, 2.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (td, J= 8.7, 2.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.83 (d, J= 2.9 Hz, 3H), 3.13 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.84-2.59 (m, 13H), 2.50 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J= 2.9 Hz, 3H), 2.35 (dt, J= 8.0, 4.3 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 576.42 [M+H] +
92
Figure 02_image287
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (dq, J= 7.6, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J= 8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.88-2.49 (m, 13H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.95 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H); 594.33[M+H] +
93
Figure 02_image289
 (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.85 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 7.9, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.82-2.50 (m, 12H), 2.40-2.24 (m, 5H), 1.96 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.72 (qd, J= 12.0, 3.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 594.33[M+H] +
94
Figure 02_image291
 (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (td, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (td, J= 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.90-2.59 (m, 13H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.96 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.73 (qd, J= 11.8, 3.7 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 594.28 [M+H] +
95
Figure 02_image293
 (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 11.2, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.07 (ddt, J= 11.0, 5.5, 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 8.7, 4.9 Hz, 1H), 4.18 (td, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (dq, J= 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.38-2.18 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.54 (dt, J= 12.1, 5.9 Hz, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.19-0.98 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H); 566.4[M+H] +
96
Figure 02_image295
 (R)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J= 8.8, 5.6, 2.6 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.53 (dd, J= 8.6, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (td, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.75 (dq, J= 8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.37-2.22 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.54 (dt, J= 11.6, 5.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 1.05-0.80 (m, 2H); 548.3[M+H] +
97
Figure 02_image297
 N-(4-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.24 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.90 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.72 (d, J= 12.3 Hz, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.74 (ddd, J= 11.9, 7.9, 3.9 Hz, 4H), 2.39 (ddt, J= 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 2H), 2.29 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.99 (d, J= 12.8 Hz, 1H); 529.39 [M+H] +
98
Figure 02_image299
 (R)-N-(4-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.4, 6.7 Hz, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.52 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.39 (tt, J= 12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.16 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 2.80 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.72 (tt, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.16 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 1.98 (qd, J= 12.4, 4.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 7.3 Hz, 6H); 503.40 [M+H] +
99
Figure 02_image301
 N-(2-甲氧基-4-((R)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.54 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.56 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.66 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.14 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 5H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.06 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.87-0.80 (m, 1H); 544.39 [M+H] +
100
Figure 02_image303
 (R)-3-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲酸異丙酯 616.4 [M+H] +
101
Figure 02_image305
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.90 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.24 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.89-2.76 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 5H); 530.4 [M+H] +
102
Figure 02_image307
 (R)-N-(3-甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.11 (s, 4H), 2.98 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.88 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H); 530.3 [M+H] +
103
Figure 02_image309
 (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 550.44 [M+H] +
104
Figure 02_image311
 (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.23 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.51 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.47 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 7.9, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 11H), 2.44 (dtd, J= 11.7, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.96 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.72 (qd, J= 12.2, 3.3 Hz, 2H); 550.44[M+H] +
105
Figure 02_image313
 (R)-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.82 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.06 (td, J= 7.9, 4.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.55 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.72-2.39 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.80 (qd, J= 12.0, 3.7 Hz, 2H); 582.3[M+H] +
106
Figure 02_image315
 (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.05-6.80 (m, 6H), 6.48 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (td, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.55 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 7H), 2.54-2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.92 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.81 (qd, J= 11.9, 3.8 Hz, 2H); 566.4[M+H] +
107
Figure 02_image317
 (R)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.06-2.95 (m, 4H), 2.80-2.59 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H); 431.3 [M+H] +
108
Figure 02_image319
 (R)-N-(2-甲基-4-嗎啉基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (td, J= 7.9, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7.0, 5.9 Hz, 4H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.18 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H); 418.3 [M+H] +
109
Figure 02_image321
 (R)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.93 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.59 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (td, J= 7.6, 5.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 7H), 3.22 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.59 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 558.4 [M+H] +
110
Figure 02_image323
 (R)-N-(2-甲氧基-4-嗎啉基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (dd, J= 6.3, 2.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.72 (dtd, J= 12.3, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (ddt, J= 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 1H); 434.25 [M+H] +
111
Figure 02_image325
 (R)-N4-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-2,4-二胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.44-7.39 (m, 3H), 7.34 (dd, J= 8.4, 6.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H), 5.61 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.06 (td, J= 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.80-2.61 (m, 11H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.97 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.72 (q, J= 13.1, 9.2 Hz, 2H); 545.40 [M+H] +
112
Figure 02_image327
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-4-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)-1,3,5-三𠯤-2-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.33 (s, 1H), 7.59-7.28 (m, 7H), 6.55-6.45 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.69-5.45 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.69 (t, J= 11.4 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H); 531.3 [M+H] +
113
Figure 02_image329
 (R)-2-甲氧基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-N1-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.30 (s, 1H), 10.70-10.51 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.18 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.56 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.67-3.49 (m, 3H), 3.36 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 5H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 1.99 (q, J= 13.8, 11.8 Hz, 2H); 461.3 [M+H] +
114
Figure 02_image331
 (R)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.13 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39-7.17 (m, 6H), 6.61 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.62 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.95 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42-3.19 (m, 3H), 3.09 (s, 5H), 2.86-2.57 (m, 7H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 2H); 544.4 [M+H] +
115
Figure 02_image333
 (R)-1'-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.19 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.69 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.51 (dd, J= 8.6, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (td, J= 7.7, 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 8H), 2.50 (s, 6H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H); 558.5 [M+H] +
116
Figure 02_image335
 N-(4-(4-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.98 (s, 1H), 7.37-6.98 (m, 7H), 6.64-6.44 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.56-5.40 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.23 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.91-3.56 (m, 6H), 3.54-3.04 (m, 5H), 2.95-2.69 (m, 3H), 2.57-2.25 (m, 3H), 2.19-1.74 (m, 5H), 1.34-1.23 (m, 2H); 556.4 [M+H] +
117
Figure 02_image337
 (R)-N-(3-乙基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.20 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.49 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (td, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.71 (dqd, J= 26.2, 8.1, 7.3, 4.3 Hz, 7H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (dtd, J= 12.5, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.74 (qd, J= 11.7, 3.7 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 528.42[M+H] +
118
Figure 02_image339
 (R)-N-(4-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.78-2.65 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.51-2.35 (m, 5H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 544.3 [M+H] +
119
Figure 02_image341
 (R)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.34 (td, J= 8.4, 7.9, 2.8 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H), 6.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.64 (dd, J= 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (td, J= 7.7, 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 9H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.90 (qd, J= 12.2, 3.8 Hz, 2H); 475.3 [M+H] +
120
Figure 02_image343
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.67 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.6 Hz, 3H), 3.71 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.63 (t, J= 4.7 Hz, 3H), 2.43-2.34 (m, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.98 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.70 (qd, J= 12.1, 3.9 Hz, 2H); 517.3 [M+H] +
121
Figure 02_image345
 (R)-2-(4-(1-(2-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇 560.4 [M+H] +
122
Figure 02_image347
 (R)-1-(4-(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.21-8.10 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.87 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.15 (s, 3H); 445.3 [M+H] +
123
Figure 02_image349
 (R)-N-(3,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.92 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.97 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J= 11.9 Hz, 3H), 3.12 (t, J= 11.8 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 4H); 536.3 [M+H] +
124
Figure 02_image351
 (R)-N-(4-(4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.58 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 4H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.27 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.57 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.45-2.35 (m, 1H); 459.3 [M+H] +
125
Figure 02_image353
 (R)-6-(3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.05 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (tt, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), 3.86 -3.81 (m, 4H), 3.55 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.74-2.54 (m, 7H), 2.43 (ddt, J= 11.1, 7.3, 3.8 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.92 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.81 (qd, J= 12.0, 3.8 Hz, 2H); 582.3[M+H] +
126
Figure 02_image355
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 550.39 [M+H] +
127
Figure 02_image357
 (R)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.37 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 9H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.15 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.89 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 3H); 445.24[M+H] +
128
Figure 02_image359
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.47 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.89 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.55 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.75-2.51 (m, 9H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.93 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.81 (qd, J= 11.9, 3.8 Hz, 2H); 566.4 [M+H] +
129
Figure 02_image361
 (R)-6-(3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.63 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.78-2.65 (m, 10H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 4H), 1.97 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J= 24.4, 12.4, 3.3 Hz, 2H); 582.28[M+H] +
130
Figure 02_image363
 (R)-6-(3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (s, 1H), 7.45 (td, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (td, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.83 (dd, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.77 (td, J= 16.1, 12.7, 6.9 Hz, 11H), 2.49 (ddt, J= 11.5, 7.5, 3.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (dtd, J= 12.7, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.71 (qd, J= 12.1, 3.9 Hz, 2H); 600.28 [M+H] +
131
Figure 02_image365
 (R)-6-(3-(3-(二甲胺基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.59 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.70 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.83-2.65 (m, 11H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 4H), 1.97 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.71 (qd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H); 573.42 [M+H] +
132
Figure 02_image367
 (R)-N-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.36 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (td, J= 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.80-2.61 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.94 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H); 564.3 [M+H] +
133
Figure 02_image369
 (R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (d, J= 26.4 Hz, 2H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.59 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H); 323.2 [M+H] +
134
Figure 02_image371
 (R)-7-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.65 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.37 (dt, J= 7.9, 4.5 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.19-6.09 (m, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.67-1.20 (m, 9H); 474.3 [M+H] +
135
Figure 02_image373
 (R)-N-(4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.23 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.36 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 7H); 485.4 [M+H] +
136
Figure 02_image375
 N-(4-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.21 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 4H), 7.27-7.18 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.33 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.62 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.80 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.37 (dt, J= 7.9, 4.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 429.3 [M+H] +
137
Figure 02_image377
 (R)-3-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)㗁唑啶-2-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.36 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.73 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.96-3.87 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H); 434.2 [M+H] +
138
Figure 02_image379
 (R)-N-(5-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.34 (s, 1H), 8.31 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.64 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 7H), 2.01 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.73 (qd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H); 446.3 [M+H] +
139
Figure 02_image381
 (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.44 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.01 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.59 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.67 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.06 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.96-2.85 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 1H); 515.3 [M+H] +
140
Figure 02_image383
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.18-6.98 (m, 4H), 6.56-6.47 (m, 2H), 5.83-5.75 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.28 (m, 8H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (d, J= 12.5 Hz, 1H); 584.4 [M+H] +
141
Figure 02_image385
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17-6.98 (m, 3H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.80 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.27 (td, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.01-2.83 (m, 6H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.28 (q, J= 12.3 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H); 482.3 [M+H] +
142
Figure 02_image387
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (td, J= 7.6, 4.7 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 7H), 3.34-3.18 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.40 (td, J= 12.7, 7.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.18 (dd, J= 6.9, 2.2 Hz, 6H); 608.4 [M+H] +
143
Figure 02_image389
 (R)-N-(5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.58 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (td, J= 7.6, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 7H), 3.56 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.22 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H); 570.5 [M+H] +
144
Figure 02_image391
 (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-(3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 3H), 3.84 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.29 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 5.1 Hz, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.65 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H); 564.4 [M+H] +
145
Figure 02_image393
 (R)-1-(5-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.58-2.40 (m, 4H), 2.37-2.25 (m, 5H), 2.00 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H); 608.4 [M+H] +
146
Figure 02_image395
 (R,E)-1-(5-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮O-甲基肟 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.46-9.18 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-6.98 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.89-5.74 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.71 (m, 6H), 3.61-3.34 (m, 6H), 3.01-2.69 (m, 7H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 3H), 2.04-1.87 (m, 2H); 637.4 [M+H] +
147
Figure 02_image397
 (R)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.37 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.15 (td, J= 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 6H), 3.55 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.78-2.62 (m, 9H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H); 611.5 [M+H] +
148
Figure 02_image399
 (R)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.33 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.51 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.13 (td, J= 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.84-2.42 (m, 11H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.61 (dt, J= 11.9, 3.8 Hz, 2H); 628.4 [M+H] +
149
Figure 02_image401
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.33 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (dt, J= 11.0, 3.5 Hz, 2H), 2.87-2.36 (m, 11H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H); 646.3 [M+H] +
150
Figure 02_image403
 (R)-N-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-胺 452.1 [M+H] +
151
Figure 02_image405
 (R)-6'-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (ddd, J= 6.7, 5.3, 2.9 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.55 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (td, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (dt, J= 10.9, 6.4 Hz, 2H), 2.76 (ddd, J= 12.2, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J= 11.8, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.55 (q, J= 3.6, 3.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J= 3.5 Hz, 2H); 466.3 [M+H] +
152
Figure 02_image407
 (R)-1-(6-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-1'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.13 (dtd, J= 9.6, 5.2, 2.1 Hz, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.78 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.02 (d, J= 12.3 Hz, 3H), 1.71 (s, 2H); 605.4 [M+H] +
153
Figure 02_image409
 (R)-6-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-7-甲氧基螺[苯并[b][1,4]㗁 𠯤-2,1'-環丙烷]-3(4H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.55 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (td, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.26 (ddd, J= 12.7, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.25 (q, J= 4.1, 3.2 Hz, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H); 482.3 [M+H] +
154
Figure 02_image411
 (R)-N-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-6-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J= 7.4, 2.9 Hz, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.14 (td, J= 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.88-2.69 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (ddd, J= 12.9, 8.4, 5.1 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.60 (d, J= 12.9 Hz, 2H); 509.3 [M+H] +
155
Figure 02_image413
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 7.6, 2.9 Hz, 3H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.55 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.14 (td, J= 7.9, 3.8 Hz, 2H), 3.81 (q, J= 7.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 2.87 (dt, J= 11.7, 3.2 Hz, 2H), 2.76 (dt, J= 8.4, 4.5 Hz, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (td, J= 11.0, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (td, J= 9.5, 3.1 Hz, 2H); 494.4 [M+H] +
156
Figure 02_image415
 (R)-N-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲氧基-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-9H-咔唑-2-胺 572.3 [M+H] +
157
Figure 02_image417
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.17 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.12 (qd, J= 6.9, 3.0 Hz, 3H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.55 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 4.14 (td, J= 7.8, 3.8 Hz, 2H), 3.81 (q, J= 7.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.76 (ddp, J= 12.1, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.24 (dtd, J= 16.2, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.68 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H); 480.4 [M+H] +
158
Figure 02_image419
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.25 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dtd, J= 7.6, 4.2, 2.2 Hz, 3H), 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.39 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.18 (td, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 2.78 (dq, J= 8.2, 4.2, 3.6 Hz, 1H), 2.27 (dt, J= 12.6, 3.9 Hz, 1H); 477.3 [M+H] +
159
Figure 02_image421
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dq, J= 9.5, 3.2 Hz, 3H), 7.03 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.56 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.15 (td, J= 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.24 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.25 (ddt, J= 11.8, 7.8, 4.0 Hz, 1H); 397.2 [M+H] +
160
Figure 02_image423
 (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.26 (dt, J= 9.1, 4.7 Hz, 4H), 1.92 (s, 3H); 560.4 [M+H] +
161
Figure 02_image425
 (R)-N-(2-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.55 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.13 (dt, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.82 (q, J= 6.9, 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.77 (ddd, J= 12.3, 8.2, 4.1 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 13.7 Hz, 4H), 2.50 (d, J= 1.9 Hz, 6H), 2.38 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.99 (q, J= 6.0, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 17.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.10 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.45 (s, 2H), 0.32 (s, 2H); 663.4 [M+H] +
162
Figure 02_image427
 (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.53 (dd, J= 8.6, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 4.15 (td, J= 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.10 (d, J= 11.1 Hz, 7H), 2.74 (s, 4H), 2.24 (dtd, J= 12.8, 8.1, 5.0 Hz, 1H); 539.4 [M+H] +
163
Figure 02_image429
 (R)-N-(2-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-(3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (dt, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.81 (dd, J= 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.14 (td, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.65 (dd, J= 12.2, 3.6 Hz, 4H), 2.53 (d, J= 6.6 Hz, 8H), 2.43-2.32 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.10 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.40 (s, 2H), 0.28 (s, 2H); 633.4 [M+H] +
164
Figure 02_image431
 (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.5, 6.7 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.53 (dd, J= 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.74 (q, J= 8.9 Hz, 2H), 4.12 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.73 (qt, J= 7.9, 4.1 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 9H), 2.24 (hept, J= 7.9 Hz, 5H), 1.84 (dd, J= 13.2, 7.5 Hz, 2H), 1.61-1.43 (m, 3H); 678.5 [M+H] +
165
Figure 02_image433
 (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.53 (dd, J= 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.75 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 4.11 (tt, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.73 (dtd, J= 12.1, 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.57 (t, J= 12.6 Hz, 8H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.53 (s, 2H); 665.4 [M+H] +
166
Figure 02_image435
 (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (t, J= 1.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.54 (dd, J= 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.79 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (dd, J= 8.2, 4.1 Hz, 1H), 2.25 (dt, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H); 595.4 [M+H] +
167
Figure 02_image437
 (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嗎啉基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.27 (tt, J= 5.3, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.54 (dd, J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.79 (dt, J= 8.7, 4.4 Hz, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.89-2.84 (m, 4H), 2.82 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 2.28 (dt, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H); 582.4 [M+H] +
168
Figure 02_image439
 (S)-6-(3-(5-氟吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.76 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.75 (t, J= 12.1 Hz, 4H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.96 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J= 13.0, 12.5 Hz, 2H); 549.3 [M+H] +
169
Figure 02_image441
 (R)-6-(3-(5-氟吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (dt, J= 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.76 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (dt, J= 12.1, 3.4 Hz, 2H), 2.84-2.34 (m, 13H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.70 (qd, J= 12.1, 3.9 Hz, 2H); 549.3 [M+H] +
170
Figure 02_image443
 (R)-3-氟基-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲腈 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J= 9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.41 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.73 (dd, J= 9.5, 6.3 Hz, 2H), 2.84-2.33 (m, 12H), 2.31 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.97 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.70 (qd, J= 12.0, 3.8 Hz, 2H); 573.3 [M+H] +
171
Figure 02_image445
 (S)-3-氟-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲腈 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J= 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.70 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.72 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.84-2.32 (m, 13H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.70 (qd, J= 12.2, 4.1 Hz, 2H); 573.3 [M+H] +
172
Figure 02_image447
 (R)-3-(4-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 4.20 (qd, J= 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 526.25 [M+H] +
173
Figure 02_image449
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((R)-2-甲基異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.32 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.89 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H); 440.16 [M+H] +
174
Figure 02_image451
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((R)-異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.55 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.88 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H); 426.22 [M+H] +
175
Figure 02_image453
 (S)-3-(4-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.12 (td, J= 7.8, 5.6 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 526.20 [M+H] +
176
Figure 02_image455
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((S)-2-甲基異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.89 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.84 (dtd, J= 12.3, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H); 440.16 [M+H] +
177
Figure 02_image457
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((S)-異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.88 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.69 (ddd, J= 14.1, 12.3, 8.1 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J= 12.7, 8.4, 5.4 Hz, 2H); 426.22 [M+H] +
178
Figure 02_image459
 (R)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.34 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J= 8.1, 3.3 Hz, 1H), 4.14 (tt, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.86 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.35 (dd, J= 8.5, 3.7 Hz, 4H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (dtd, J= 12.2, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 2.38 (tdd, J= 7.9, 6.7, 3.4 Hz, 1H); 421.19 [M+H] +
179
Figure 02_image461
 (R)-6-(3-(呋喃-2-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.42-6.31 (m, 3H), 5.64 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.19 (dt, J= 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 1.6 Hz, 4H), 3.08-2.99 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (dt, J= 12.9, 6.5 Hz, 2H); 407.20 [M+H] +
180
Figure 02_image463
 (R)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.36 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.79 (dtt, J= 12.2, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J= 5.5 Hz, 4H), 2.33 (ddd, J= 12.6, 8.5, 4.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.91 (s, 3H); 452.1[M+H] +
181
Figure 02_image465
 (S)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H), 3.87 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.78 (dtd, J= 12.2, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 2H); 452.1[M+H] +
182
Figure 02_image467
 (R)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.59 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.15 (td, J= 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.77 (qt, J= 7.9, 3.9 Hz, 2H), 2.67 (td, J= 12.2, 2.4 Hz, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 5H), 1.85 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.51 (qd, J= 12.1, 3.9 Hz, 3H); 565.2 [M+H] +
183
Figure 02_image469
 (S)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 565.3 [M+H] +
184
Figure 02_image471
 (R)-6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.58 (dd, J= 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (tt, J= 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.80 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 22.3 Hz, 7H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.05 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H); 580.25 [M+H] +
185
Figure 02_image473
 (S)-6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.58 (dd, J= 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (td, J= 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.80 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 29.1 Hz, 7H), 2.79 (dqd, J= 10.1, 7.5, 4.4 Hz, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.04 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.73 (tt, J= 11.9, 6.1 Hz, 2H); 580.30 [M+H] +
186
Figure 02_image475
 (R)-3-(3-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.59 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (td, J= 7.9, 3.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 8.0, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (qd, J= 8.1, 7.7, 1.9 Hz, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 526.25 [M+H] +
187
Figure 02_image477
 (S)-3-(3-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (p, J= 2.7 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.06 (qt, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J= 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (dt, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); 526.20 [M+H] +
188
Figure 02_image479
 (R)-N-(6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.38 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 5.86 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (td, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (td, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.55 (dt, J= 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H); 347.19 [M+H] +
189
Figure 02_image481
 (R)-N-(6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.91 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.24 (td, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (td, J= 8.4, 7.4 Hz, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H); 383.20 [M+H] +
190
Figure 02_image483
 (R)-N-(環戊基甲基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.19 (s, 1H), 7.34 (qd, J= 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 5.00-4.84 (m, 1H), 4.14 (ddd, J= 8.3, 7.5, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.32 (tdd, J= 12.5, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.16 (hept, J= 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 3H); 361.22 [M+H] +
191
Figure 02_image485
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-氟苯甲基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.24 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.14 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.89 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.50 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.10 (tt, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H); 387.17 [M+H] +
192
Figure 02_image487
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.22 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (td, J= 7.9, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, 5H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H); 440.21 [M+H] +
193
Figure 02_image489
 (R)-6-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基異吲哚啉-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (ddd, J= 8.3, 7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H); 454.13 [M+H] +
194
Figure 02_image491
 (R)-3-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-甲腈 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.26 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (td, J= 7.0, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 5.95 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (td, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H); 420.15 [M+H] +
195
Figure 02_image493
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(9-(1-氟基-2-甲基丙-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (q, J= 8.7 Hz, 2H), 7.27 (q, J= 6.8, 6.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J= 8.3, 5.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.16 (td, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (t, J= 5.7 Hz, 4H), 2.45 (d, J= 6.5 Hz, 4H), 2.38 (s, 1H), 2.21 (tt, J= 8.7, 4.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.53 (s, 8H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); 691.3 [M+H] +
196
Figure 02_image495
 (R)-N-(2,5-二氯-4-(9-(1-氟基-2-甲基丙-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 649.3 [M+H] +
197
Figure 02_image497
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-5-(3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 684.3 [M+H] +
198
Figure 02_image499
 (R)-N-(5-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 597.3 [M+H] +
199
Figure 02_image501
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-乙烯基苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.75 (dd, J= 8.9, 5.1 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 17.7, 1.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J= 10.9, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (td, J= 8.0, 3.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 3H), 1.91 (s, 2H); 509.3 [M+H] +
200
Figure 02_image503
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dtd, J= 10.3, 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.74 (dd, J= 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.31 (td, J= 7.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.53 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (s, 4H); 507.3 [M+H] +
201
Figure 02_image505
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.31 (t, J= 1.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.80 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.89 (dd, J= 12.3, 3.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 2H); 564.3 [M+H] +
202
Figure 02_image507
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.75 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.20 (td, J= 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (s, 5H), 2.81 (dtd, J= 12.0, 8.1, 3.7 Hz, 4H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.91 (s, 3H); 564.3 [M+H] +
203
Figure 02_image509
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-4-嗎啉基苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.23 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.33 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.38 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H); 681.3 [M+H] +
204
Figure 02_image511
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N4-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺 595.3 [M+H] +
205
Figure 02_image513
 (R)-4-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-胺 565.3 [M+H] +
206
Figure 02_image515
 (R)-N-(4-(4-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.59-6.48 (m, 2H), 6.44 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.73 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.32-2.69 (m, 13H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-1.63 (m, 6H); 592.4[M+H] +
207
Figure 02_image517
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (dq, J= 5.9, 2.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.89-2.69 (m, 6H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.30 (dtd, J= 12.7, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.44-1.23 (m, 4H); 580.43[M+H] +
208
Figure 02_image519
 (R)-N-(4-(4-(4-環丁基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.11 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.16 (dddd, J= 16.0, 12.9, 8.6, 7.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.02 (p, J= 8.2 Hz, 1H), 2.92-2.74 (m, 7H), 2.64 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 5H); 606.42[M+H] +
209
Figure 02_image521
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.46-6.40 (m, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.09 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 2.87-2.63 (m, 7H), 2.45 (s, 4H), 2.30 (dtd, J= 12.6, 8.0, 4.7 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H); 608.37[M+H] +
210
Figure 02_image523
 (R)-N-(4-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.86-2.49 (m, 8H), 2.31 (ddd, J= 15.3, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.14 (s, 1H), 0.68 (s, 2H), 0.30 (s, 2H); 606.33[M+H] +
211
Figure 02_image525
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.57-6.48 (m, 2H), 6.44-6.37 (m, 1H), 5.90 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 5H), 2.84-2.67 (m, 4H), 2.31 (tt, J= 12.3, 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.79 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H); 578.4 [M+H] +
212
Figure 02_image527
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.64 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.86-2.74 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (ddd, J= 16.3, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 2.17-1.99 (m, 4H), 1.97-1.70 (m, 4H); 580.33[M+H] +
213
Figure 02_image529
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((R)-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.12 (s, 1H), 7.34-7.11 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.29 (td, J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.46 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 3H), 3.17-3.03 (m, 2H), 3.02-2.66 (m, 8H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.37 (td, J= 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.5 Hz, 3H); 580.38[M+H] +
214
Figure 02_image531
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((S)-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.99 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (td, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.80 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 12.9 Hz, 3H), 2.75 (dtd, J= 12.1, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 7H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.92 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.58 (q, J= 12.1, 11.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 3H); 580.38[M+H] +
215
Figure 02_image533
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (dd, J= 4.6, 2.3 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.70 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.74 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 10H); 608.41[M+H] +
216
Figure 02_image535
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 3H), 2.91-2.65 (m, 6H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 3H), 1.75-1.46 (m, 6H), 1.31-1.12 (m, 2H); 580.43[M+H] +
217
Figure 02_image537
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((R)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.86-2.70 (m, 6H), 2.31 (ddt, J= 16.1, 7.7, 4.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 3H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 1H); 580.38[M+H] +
218
Figure 02_image539
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.28 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.07 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 8.9, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (td, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, J= 7.1, 5.4 Hz, 2H), 3.41 (p, J= 6.1 Hz, 1H), 2.89-2.55 (m, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (dtd, J= 12.6, 8.1, 4.8 Hz, 1H); 502.3 [M+H] +
219
Figure 02_image541
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.94-5.87 (m, 1H), 4.10 (tt, J= 16.2, 12.4, 5.5 Hz, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 4H), 2.74 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 1H), 2.48 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.30 (dtd, J= 20.7, 14.5, 12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.19 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.38 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 592.4 [M+H] +
220
Figure 02_image543
 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(3-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.25 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.94 (p, J= 8.0 Hz, 3H), 3.86-3.83 (m, 3H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 6H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.18 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.41 (t, J= 8.5 Hz, 3H); 592.4 [M+H] +
221
Figure 02_image545
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4)-苯二氮酌-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.11 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 7H), 2.32 (ddd, J= 15.2, 7.8, 3.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 2H) ;580.43[M+H] +
222
Figure 02_image547
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (dq, J= 5.9, 2.6 Hz, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.10-2.71 (m, 9H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.30 (ddt, J= 16.5, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.45-1.23 (m, 6H); 594.44[M+H] +
223
Figure 02_image549
 (R)-1-(1-(4-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲氧苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌𠯤-2-酮 580.3 [M+H] +
224
Figure 02_image551
 (R)-4-(1-(4-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1-甲基哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J= 8.4, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.89 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.34 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.78 (ddd, J= 23.8, 11.4, 3.9 Hz, 5H), 2.43 (tt, J= 11.1, 3.7 Hz, 1H), 2.30 (dtd, J= 12.6, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.70 (qd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H); 580.33[M+H] +
225
Figure 02_image553
 (R)-1-甲基-5-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮 448.19 [M+H] +
226
Figure 02_image555
 (R)-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 561.33 [M+H] +
227
Figure 02_image557
 (S)-1-甲基-5-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮 448.19 [M+H] +
228
Figure 02_image559
 (S)-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 561.33 [M+H] +
229
Figure 02_image561
 N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基苯并[d]異㗁唑-2(3H)-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.36 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (p, J= 4.4 Hz, 5H), 6.98-6.75 (m, 9H), 5.64 (s, 1H), 3.22 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); 465.2[M+H] +
230
Figure 02_image563
 N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基苯并[d]異㗁唑-2(3H)-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.38 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 6.99-6.86 (m, 4H), 6.79 (dd, J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.80-2.64 (m, 6H), 2.59-2.37 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.73 (tt, J= 13.0, 6.6 Hz, 2H); 578.3[M+H] +
231
Figure 02_image565
 (S)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 7H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.37 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 0.85 (ddd, J= 9.9, 5.8, 4.5 Hz, 1H), 0.72 (dtd, J= 15.7, 9.8, 6.1 Hz, 2H), 0.38 (dt, J= 10.7, 5.4 Hz, 1H); 443.25 [M+H] +
232
Figure 02_image567
 (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.46-7.21 (m, 7H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.37 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.35 (dd, J= 9.6, 4.2 Hz, 4H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.72 (dtd, J= 15.8, 9.8, 6.1 Hz, 2H), 0.38 (dt, J= 10.7, 5.4 Hz, 1H); 443.21 [M+H] +
233
Figure 02_image569
 (S)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 6H), 6.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 5H), 2.72 (dd, J= 29.9, 19.2 Hz, 10H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.70 (ddd, J= 14.7, 9.6, 3.9 Hz, 2H), 0.36 (dt, J= 10.7, 5.4 Hz, 1H); 556.30 [M+H] +
234
Figure 02_image571
 (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 6H), 6.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 5H), 2.95-2.58 (m, 10H), 2.48 (ddd, J= 11.5, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 9.3 Hz, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 1H), 0.70 (dtd, J= 15.7, 9.8, 6.1 Hz, 2H), 0.36 (dt, J= 10.7, 5.4 Hz, 1H); 556.30 [M+H] +
235
Figure 02_image573
 (R)-6-(3-異丙基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 4.12 (td, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (td, J= 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (dt, J= 15.4, 7.7 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 7H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.77 (dq, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.90 (dd, J= 11.4, 6.7 Hz, 6H); 383.30 [M+H] +
236
Figure 02_image575
 (S)-6-(3-異丙基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.24 (td, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.05 (td, J= 8.1, 3.4 Hz, 1H), 3.70 (dt, J= 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.66 (d, J= 7.1 Hz, 7H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.89 (dq, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (dd, J= 11.4, 6.7 Hz, 6H); 383.30 [M+H] +
237
Figure 02_image577
 (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-(2-(甲磺醯基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.91 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 7.9, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.86-2.70 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.95 (d, J= 12.5 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J= 23.8, 11.7, 3.3 Hz, 3H); 658.35[M+H] +
＜ 實驗實例 1＞ 評估 EGFR 突變過度表現 Ba/F3 細胞之增殖抑制活性進行以下實驗以評估本發明之化合物對表現EGFR C797S、L861Q、G719A、S768I、L718Q及/或G724S突變之Ba/F3增殖的抑制活性。
對於Ba/F3細胞，使用含有10% FBS及5 ng/ml IL-3 (R&D Systems)之RPMI-1640。在添加1 μg/ml嘌呤黴素(Invitrogen)至同一培養基之後，培養經轉導Ba/F3細胞。
在用化合物處理之前24小時，將3000至5000個細胞等分至白色透明底96孔盤(Corning)之各孔中。將化合物稀釋於二甲亞碸中(3次稀釋，總計12個濃度)，且以1 μl之量注射以使得最終濃度為0.2 nM至5 μM。為了量測活細胞，在72小時化合物處理之後，使用CellTiter-Glo發光細胞存活試劑(Promega)將細胞儲存在室溫下10 min，且接著使用讀取器(SynergyNeo, Biotek)量測發光強度。各測試重複三次。所得值根據細胞生長速率(%)與對照組相比來計算。使用GraphPad Prism版本8.3.0程式創建圖表且計算GI 50值。
下表2展示表現EGFR Del19/C797S (EGFR DC)及EGFR L858R/C797S (EGFR LC)突變之Ba/F3細胞之增殖抑制活性的評估結果。 [表2]
實例化合物 Ba/F3 (EGFR DC) Ba/F3 (EGFR LC) 實例化合物 Ba/F3 (EGFR DC) Ba/F3 (EGFR LC) 實例化合物 Ba/F3 (EGFR DC) Ba/F3 (EGFR LC)
1 A A 79 A - 141 A -
2 B - 80 B - 142 A -
3 A - 81 B - 143 A -
4 A A 83 A - 145 A -
5 A A 84 A A 146 A -
6 B B 85 A - 147 A -
7 B B 86 A - 152 A -
8 A A 87 A - 154 A -
10 B B 88 A - 155 A -
11 B B 89 B - 157 A -
12 B B 90 A - 159 B -
13 B B 91 A - 160 B -
14 B - 92 A - 161 A -
15 A A 93 A - 162 A -
17 B - 94 A - 163 A -
18 B - 95 A - 164 A -
19 B - 96 A - 165 A -
20 A - 97 A - 166 A -
21 A - 98 A - 167 A -
22 A - 99 A - 169 B -
23 B - 100 B - 170 B -
24 B - 101 A - 174 B -
25 A - 102 A A 176 B -
26 A - 103 A - 177 B -
27 B - 104 A A 180 B -
28 B - 105 A - 182 A -
29 A - 106 A - 184 B -
30 A - 107 A - 193 B -
31 A - 108 A - 195 A -
32 A - 109 A - 199 A -
33 A - 110 A - 200 A -
34 A - 111 B - 201 A -
35 A - 112 B - 202 A -
36 B - 113 A - 203 A -
38 B - 114 A - 206 A -
41 B - 115 A - 207 A -
48 A - 116 A - 208 A -
49 A - 117 A - 209 A -
52 A - 118 A - 210 A -
53 A - 119 A - 211 A -
54 A - 120 A - 212 A -
56 A - 121 A - 213 A -
57 A    122 A - 214 A -
59 A    123 A - 215 A -
61 A    124 A - 216 A -
62 A    125 A - 217 A -
63 A    126 A - 218 A -
64 A    127 A - 219 A -
65 A    128 A A 220 A -
66 A    129 A A 221 A -
67 A - 130 B - 222 A -
68 A - 131 B - 224 A -
69 A - 132 A A 229 B -
72 B - 133 B - 230 B -
73 B - 134 A - 231 B -
74 A - 135 A - 233 A -
75 A - 136 A - 234 B -
76 A - 138 A - 235 A -
77 A - 139 A - 237 A -
78 A - 140 A -      
A: GI 50＜ 50 nM；B: 50 nM ≤ GI 50＜ 500 nM；C: 500 nM ≤ GI 50＜ 5000 nM；D: 5000 nM ≤ GI 50；
下表3展示表現EGFR罕見(或不常見)突變及耐藥性突變之Ba/F3細胞(諸如L861Q、G719A、S768I、L718Q、G724S及其類似者)之增殖抑制活性之評估結果。 [表3]
實例化合物 Ba/F3 G719A Ba/F3 L861Q Ba/F3 S768I Ba/F3 L718Q Ba/F3 G724S
4 A A B - -
34 A B B B A
A: GI 50＜ 50 nM；B: 50 nM ≤ GI 50＜ 500 nM；C: 500 nM ≤ GI 50＜ 5000 nM；D: 5000 nM ≤ GI 50；
下表4展示藉由請求外部委託組織，Reaction Biology (https://www.reactionbiology.com/)獲得之EGFR家族突變酶的活性值。 [表4]
EGFR突變酶 化合物 34(IC 50; nM)
EGFR (d746-750) 8.0
EGFR (d746-750/C797A) 3.5
EGFR (d746-750/C797S) ＜0.5
EGFR (d746-750/T790M/C797S) 60.5
EGFR (D761Y) ＜0.5
EGFR (G719C) 0.5
EGFR (G719D) ＜0.5
EGFR (G719S) 2.7
EGFR (L718Q) 49.8
EGFR (L747S) ＜0.5
EGFR (L792F) 8.7
EGFR (L792F/L858R) 78.1
EGFR (L861Q) ＜0.5
ERBB2/HER2 5.3
ERBB4/HER4 41.7
如上表2至表4中所展示，可瞭解，本發明之實例化合物展現出對包括EGFR C797S突變、罕見突變及其類似者之過度表現細胞株或酶具有高抑制能力。
如上文所描述，儘管本發明已經以較佳製備實例、實例及實驗實例詳細描述，但本發明之範疇不限於特定實例化合物，且應由隨附申請專利範圍解釋。另外，熟習此項技術者應理解，在不脫離本發明之範疇的情況下可進行許多修改及變化。
Figure 111118417-A0101-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種由以下化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
    Figure 03_image001
    在該化學式1中， X 1至X 3各自獨立地為CH或N； R X為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-NH 2、-NH(-C 1-6烷基)或-N(-C 1-6烷基)(-C 1-6烷基)； Y為-C 1-6烷基、-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n氫芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基，其中該-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n氫芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-(C=O)NR 1R 2、-(C=O)OR 3、-NR 4R 5、-OR 6、-鹵基、=O、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基或-鹵基取代； n為0、1、2、3或4； R 1至R 3各自獨立地為-H、-C 1-6烷基或環烷基； R 4及R 5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； R 6為-H、-C 1-6烷基或苯基，其中該苯基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基或鹵基取代； R Y1至R Y5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基，或R Y2及R Y3可彼此鍵聯以形成環烷基或雜環烷基，R Y4及R Y5可彼此鍵聯以形成環烷基或雜環烷基，且R Y3及R Y4可彼此鍵聯以形成芳基或雜芳基； L為-(CH 2)m-、-C(=O)-或不存在； m為0、1、2、3或4； 環Z為芳基、雜芳基、氫芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、氫芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6氰烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-NR 7R 8、-OH、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6鹵烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C(=N-O-C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、=O、-鹵基或Z 1取代，或該芳基、雜芳基、氫芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環之兩個或更多個取代基可彼此鍵聯以形成稠環或螺環，其中該稠環或螺環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、-鹵基或Z 1取代； R 7及R 8各自獨立地為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-(C=O)-C 1-6烷基或-(C=O)-C 1-6鹵烷基； Z 1為環烷基、雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C(=O)-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 9R 10、-鹵基、環烷基或Z 2取代； R 9及R 10各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； Z 2為雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基、芳基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 11R 12、環烷基或Z 3取代； R 11及R 12各自獨立地為-H或-C 1-6烷基；及 Z 3為雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或環烷基取代。
  2. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1至X 3各自獨立地為CH或N； R X為-H、-NH 2、-NH(-C 1-6烷基)或-N(-C 1-6烷基)(-C 1-6烷基)； Y為-C 1-6烷基、-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基，其中該-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-(C=O)NR 1R 2、-(C=O)OR 3、-NR 4R 5、-OR 6、-鹵基、=O、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該雜環烷基、芳基或雜芳基中之至少一個H可經-鹵基取代； n為0、1或2； R 1至R 3各自獨立地為-H、-C 1-6烷基或環烷基； R 4及R 5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； R 6為-C 1-6烷基或苯基，其中該苯基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基或鹵基取代； R Y1至R Y5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基，或R Y2及R Y3可彼此鍵聯以形成環烷基，且R Y3及R Y4可彼此鍵聯以形成芳基； L為-(CH 2)m-、-C(=O)-或不存在； m為0、1或2； 環Z為芳基、雜芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6氰烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-NR 7R 8、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-S-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6鹵烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C(=N-O-C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、=O、-鹵基或Z 1取代，或該芳基、雜芳基、氫雜芳基、環烷基或雜環烷基環之兩個或更多個取代基可彼此鍵聯以形成稠環或螺環，其中該稠環或螺環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或Z 1取代； R 7及R 8各自獨立地為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-(C=O)-C 1-6烷基或-(C=O)-C 1-6鹵烷基； Z 1為環烷基、雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基、雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 9R 10、-鹵基、環烷基或Z 2取代； R 9及R 10各自獨立地為-H或-C 1-6烷基； Z 2為雜環烷基、雜雙環烷基或-NH-雜環烷基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基或-NH-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-NR 11R 12、環烷基或Z 3取代； R 11及R 12各自獨立地為-H或-C 1-6烷基；及 Z 3為雜環烷基、雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基、雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該雜環烷基、雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或環烷基取代。
  3. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1為N； X 2及X 3各自獨立地為CH或N；及 R X為-H、-NH 2或-NH(-C 1-6烷基)。
  4. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為-C 1-6烷基、-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基，其中該-(CH 2) n芳基、-(CH 2) n雜芳基或-(CH 2) n氫雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6炔基、-CN、-(C=O)NH-環烷基、-(C=O)O-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-O(C 1-6烷基)、-O-苯基、-鹵基、=O、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該雜環烷基、芳基或雜芳基中之至少一個H可經-鹵基取代； n為0或1；及 R Y1至R Y5各自獨立地為-H或-C 1-6烷基，或R Y2及R Y3可彼此鍵聯以形成3員至6員環烷基，且R Y3及R Y4可彼此鍵聯以形成苯基。
  5. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為-(CH 2)m-、-C(=O)-或不存在； m為0或1； 環Z為芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6氰烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-CN、-NR 7R 8、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-S-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-C 1-6鹵烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-C(=N-O-C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、=O、-鹵基或Z 1取代，其中該芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或-鹵基取代，或該芳基、雜芳基、氫雜芳基、3員至7員環烷基或5員至7員雜環烷基環之兩個或更多個取代基可彼此鍵聯以形成稠環或螺環，其中該稠環或螺環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或Z 1取代； R 7及R 8各自獨立地為-H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-(C=O)-C 1-6烷基或-(C=O)-C 1-6鹵烷基； Z 1為3員至7員環烷基、5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基、6員至10員雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基，其中該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基、6員至10員雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O、P、P(=O)及S組成之群中之至少一者，且該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基、6員至10員雜螺烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-(C=O)-雜環烷基、-NH-雜環烷基或雜芳基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6胺烷基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烯基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-鹵基、環烷基或Z 2取代； Z 2為5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-NH-雜環烷基，其中該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-NH-雜環烷基在該環中含有選自由N、O及S組成之群中之至少一者，且該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-NH-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基、-C 1-6羥烷基、-C 1-6烯基、-C 1-6炔基、-C(=O)-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-S(=O) 2-C 1-6烷基、=O、-N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、3員至7員環烷基或Z 3取代；及 Z 3為5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基，其中該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基在該環中含有選自由N、O及S組成之群中之至少一者，且該5員至7員雜環烷基、6員至10員雜雙環烷基或-C 1-6烷基-雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1-6烷基或3員至7員環烷基取代。
  6. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中由該化學式1表示之該化合物係選自由以下化合物組成之群： (1)    (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (2)    (S)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (3)    (S)-6-(3-苯甲基㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (4)    (R)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (5)    (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (6)    (R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (7)    (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嗎啉基苯基)嘧啶-4-胺； (8)    (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (9)    (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-嗎啉基苯基)嘧啶-4-胺； (10)  (R)-1'-(4-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-胺； (11)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-(甲磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺； (12)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(甲磺醯基)-5-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (13)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-(甲磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺； (14)  (R)-2-(3-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈； (15)  (R)-2-(3-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-甲基丙腈； (16)  (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-(3-苯氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (17)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (18)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (19)  (R)-N 1-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-N 4-甲苯-1,4-二胺； (20)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (21)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (22)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (23)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-胺； (24)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-3-(甲磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺； (25)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (26)  (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1)-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (27)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (28)  (R)-6-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (29)  (R)-6-(3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (30)  (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (31)  (R)-6-(3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (32)  (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (33)  (R)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (34)  (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (35)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (36)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (37)  (R)-6-(3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (38)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (39)  (R)-6-(3-(3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (40)  (R)-6-(3-(3-氟-5-硫代嗎啉基苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (41)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(3-甲氧苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (42)  (R)-6-(3-甲基-3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (43)  (R)-3-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲酸異丙酯； (44)  (R)-N-環己基-3-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲醯胺； (45)  (R)-6-(3-(3',5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (46)  (R)-N,N-二甲基-7-(2-甲基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺； (47)  (R)-N,N-二甲基-2-(2-甲基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-胺； (48)  (R)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁 𠯤-8-胺； (49)  (6aR,8S)-8-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-N-(6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-6,6a,7,8,9,10-六氫苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]㗁 𠯤-3-胺； (50)  N-(4-(4-(5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (51)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (52)  (R)-N-(2-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (53)  (R)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (54)  (R)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (55)  (R)-N-(2-乙氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (56)  N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (57)  N-(2-甲氧基-4-(4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (58)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (59)  N-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (60)  (R)-1-(4-(1-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮； (61)  (R)-N-(4-(4-(4-環丙基-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (62)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (63)  (R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (64)  (R)-N-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (65)  (R)-N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)硫基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (66)  (R)-N-(2-甲氧基-4-硫代嗎啉基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (67)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (68)  (R)-N-(4-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (69)  N-(4-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (70)  N-(4-((S)-2-((二甲胺基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (71)  (R)-N-(1-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (72)  (R)-(4-甲基哌𠯤-1-基)(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)甲酮； (73)  (R)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-胺； (74)  N-(5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-氟吡啶-3-基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (75)  (R)-1-(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)吡咯啶-2-酮； (76)  (R)-2-甲基-5-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮； (77)  (R)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (78)  (R)-N-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺； (79)  (R)-N-(5-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (80)  (R)-N-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (81)  (R)-1-環丙基-4-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-1,4-氮磷雜環己烷4-氧化物； (82)  N-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (83)  6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)-N-((R)-7-(吡咯啶-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)嘧啶-4-胺； (84)  (R)-N,N-二甲基-1'-(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-胺； (85)  (R)-N-(5-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧苯基)丙醯胺； (86)  3-氯-N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)丙醯胺； (87)  (R)-N-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)丙醯胺； (88)  (R)-7-(5-甲氧基-2-甲基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺； (89)  (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (90)  (R)-6-(3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (91)  (R)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (92)  (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (93)  (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (94)  (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (95)  (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (96)  (R)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (97)  N-(4-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (98)  (R)-N-(4-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (99)  N-(2-甲氧基-4-((R)-2-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (100) (R)-3-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲酸異丙酯； (101) (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (102) (R)-N-(3-甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (103) (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (104) (R)-6-(3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (105) (R)-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (106) (R)-6-(3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (107) (R)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (108) (R)-N-(2-甲基-4-嗎啉基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (109) (R)-N-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (110) (R)-N-(2-甲氧基-4-嗎啉基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (111) (R)-N4-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-2,4-二胺； (112) (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-4-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)-1,3,5-三𠯤-2-胺； (113) (R)-2-甲氧基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-N1-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺； (114) (R)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (115) (R)-1'-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-胺； (116) N-(4-(4-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (117) (R)-N-(3-乙基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (118) (R)-N-(4-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (119) (R)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (120) (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (121) (R)-2-(4-(1-(2-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇； (122) (R)-1-(4-(4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮； (123) (R)-N-(3,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (124) (R)-N-(4-(4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (125) (R)-6-(3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (126) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (127) (R)-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (128) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (129) (R)-6-(3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (130) (R)-6-(3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (131) (R)-6-(3-(3-(二甲胺基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (132) (R)-N-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (133) (R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (134) (R)-7-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯； (135) (R)-N-(4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (136) N-(4-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (137) (R)-3-(3-甲氧基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)㗁唑啶-2-酮； (138) (R)-N-(5-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (139) (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (140) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (141) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺； (142) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (143) (R)-N-(5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (144) (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-(3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (145) (R)-1-(5-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮； (146) (R,E)-1-(5-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮O-甲基肟； (147) (R)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (148) (R)-6-(3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (149) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (150) (R)-N-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-胺； (151) (R)-6'-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮； (152) (R)-1-(6-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-1'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮； (153) (R)-6-((6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-7-甲氧基螺[苯并[b][1,4]㗁 𠯤-2,1'-環丙烷]-3(4H)-酮； (154) (R)-N-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1'-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-6-胺； (155) (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺； (156) (R)-N-(6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲氧基-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-9H-咔唑-2-胺； (157) (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺； (158) (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺； (159) (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺； (160) (R)-6-(3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-4-胺； (161) (R)-N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺； (162) (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (163) (R)-N-(2-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-(3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺； (164) (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (165) (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (166) (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (167) (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嗎啉基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (168) (S)-6-(3-(5-氟吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (169) (R)-6-(3-(5-氟吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (170) (R)-3-氟基-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲腈； (171) (S)-3-氟-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)苯甲腈； (172) (R)-3-(4-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯； (173) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((R)-2-甲基異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺； (174) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((R)-異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺； (175) (S)-3-(4-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯； (176) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((S)-2-甲基異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺； (177) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-((S)-異㗁唑啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺； (178) (R)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (179) (R)-6-(3-(呋喃-2-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (180) (R)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (181) (S)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (182) (R)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (183) (S)-6-(3-(5-氯吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (184) (R)-6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (185) (S)-6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (186) (R)-3-(3-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯； (187) (S)-3-(3-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯； (188) (R)-N-(6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺； (189) (R)-N-(6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； (190) (R)-N-(環戊基甲基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (191) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-氟苯甲基)嘧啶-4-胺； (192) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺； (193) (R)-6-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基異吲哚啉-1-酮； (194) (R)-3-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-甲腈； (195) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(9-(1-氟基-2-甲基丙-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺； (196) (R)-N-(2,5-二氯-4-(9-(1-氟基-2-甲基丙-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (197) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲基-5-(3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (198) (R)-N-(5-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (199) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-乙烯基苯基)嘧啶-4-胺； (200) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (201) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺； (202) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺； (203) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-4-嗎啉基苯基)嘧啶-4-胺； (204) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N4-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺； (205) (R)-4-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-胺； (206) (R)-N-(4-(4-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (207) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (208) (R)-N-(4-(4-(4-環丁基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (209) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (210) (R)-N-(4-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (211) (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (212) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (213) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((R)-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (214) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((S)-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (215) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (216) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (217) 6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-((R)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (218) (R)-N-(2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (219) N-(4-(4-(6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (220) N-(4-(4-(3-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)-6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺； (221) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4)-苯二氮酌-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (222) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)嘧啶-4-胺； (223) (R)-1-(1-(4-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲氧苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌𠯤-2-酮； (224) (R)-4-(1-(4-((6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1-甲基哌𠯤-2-酮； (225) (R)-1-甲基-5-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮； (226) (R)-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； (227) (S)-1-甲基-5-(2-(6-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮； (228) (S)-5-(2-(6-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)異㗁唑啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； (229) N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(3-苯基苯并[d]異㗁唑-2(3H)-基)嘧啶-4-胺； (230) N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-苯基苯并[d]異㗁唑-2(3H)-基)嘧啶-4-胺； (231) (S)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺； (232) (R)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺； (233) (S)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺； (234) (R)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-6-(7-苯基-5-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基)嘧啶-4-胺； (235) (R)-6-(3-異丙基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺； (236) (S)-6-(3-異丙基異㗁唑啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-胺；及 (237) (R)-6-(3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-(2-(甲磺醯基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4-胺。
  7. 一種用於治療或預防癌症之醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物、其光學異構體、或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該組合物抑制EGFR及/或HER2。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該組合物抑制選自由以下組成之群中之任一或多者： EGFR Del19/C797S、EGFR L858R/C797S、EGFR L861Q、EGFR G719A、EGFR S768I、EGFR L718Q、EGFR G724S、EGFR d746-750、EGFR d746-750/C797A、EGFR d746-750/C797S、EGFR d746-750/T790M/C797S、EGFR D761Y、EGFR G719C、EGFR G719D、EGFR G719S、EGFR L747S、EGFR L792F、EGFR L858R、EGFR L792F/L858R、ERBB2/HER2及ERBB4/HER4。
  10. 如請求項7之醫藥組合物，其中該癌症為選自由以下組成之群的一或多者：假黏液瘤、肝內膽道癌、肝母細胞瘤、肝癌、甲狀腺癌、大腸癌、睪丸癌、骨髓發育不良症候群、神經膠母細胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈樣黴菌病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病、基細胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞癌、男性乳癌、腦癌、垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、膽囊癌、膽道癌、大腸直腸癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、壺腹癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、鼻竇癌、非小細胞肺癌、舌癌、星形細胞瘤、小細胞肺癌、小兒腦癌、小兒淋巴瘤、小兒白血病、小腸癌、腦膜瘤、食道癌、神經膠質瘤、腎盂癌、腎癌、心臟癌、十二指腸癌、惡性軟組織癌、惡性骨癌、惡性淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原發部位不明之癌症、胃淋巴瘤、胃癌、胃癌瘤、胃腸基質癌、威爾姆斯癌(Wilms cancer)、乳癌、肉瘤、陰莖癌、咽癌、妊娠期絨毛膜癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、前列腺癌、轉移性骨癌、轉移性腦癌、縱隔癌、直腸癌、直腸癌瘤、陰道癌、脊髓癌、聽神經瘤、胰臟癌、唾液腺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、佩吉特氏病(Paget's disease)、扁桃體癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚癌、肛門癌、橫紋肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血液癌及胸腺癌。
  11. 一種用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防EGFR及/或HER2相關疾病之藥物。
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