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TW202319056A - Ｓｈｐ２抑制劑及其用途 - Google Patents

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TW202319056A
TW202319056A TW111125765A TW111125765A TW202319056A TW 202319056 A TW202319056 A TW 202319056A TW 111125765 A TW111125765 A TW 111125765A TW 111125765 A TW111125765 A TW 111125765A TW 202319056 A TW202319056 A TW 202319056A
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mmol
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methyl
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金敉延
朴都炫
金東秀
尹卿珍
崔盛弼
林相均
鄭余德
李美貞
全多惠
張素妍
李庚翊
金鎮煥
金恩智
閔智恩
李康雨
柳孜京
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南韓商治納輔醫藥科技有限公司
南韓商永進藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種SHP2抑制劑、包含其之用於預防或治療與SHP2相關之疾病的醫藥組成物、使用其治療及預防疾病之方法，以及其用途。因此，本發明可有效地預防或治療與SHP2相關之疾病。

Description

SHP2抑制劑及其用途
發明領域
本發明係關於一種作為SHP2抑制劑之化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，及其用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病的用途。
本發明得到韓國科學技術情報通信部(Ministry of Science and ICT)、產業通商資源部(Ministry of Trade, Industry and Energy)及衛生福利部(Ministry of Health and Welfare)提供資金之韓國藥物開發基金會(KOREA DRUG DEVELOPMENT FUND)之國內新藥物開發項目支持(National New Drug Development Project Support) (HN22C0066)的支持。
發明背景
含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)係一種蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP)，亦稱為蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體第11型(PTPN11)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1D (PTP-1D)或蛋白質酪胺酸磷酸酶2C (PTP-2C)。已知SHP2為調節各種細胞功能，包括細胞生長、分化、細胞週期及致癌轉化的傳訊分子。SHP2以及SHP1在N端處由二個串聯SH2區域組成。在非活性狀態下，N端處之SH2區域結合至PTP區域且阻斷受質與活性位點結合，藉此抑制SHP2。在結合磷酸化酪胺醯基殘基後，N端處之SH2區域自PTP區域釋放且酶經活化。
已知SHP2中之突變導致努南氏症候群(Noonan syndrome)及豹皮症候群(Leopard syndrome)，且已知與癌症相關，諸如少年性骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、大腸癌、頭癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、退行性大細胞淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胰臟癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、肝癌及第1型神經纖維瘤病。
因此，需要開發一種能夠抑制SHP2之活性之新穎化合物、其製備方法、包含其之醫藥組成物及使用其預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病的方法。
發明概要 技術問題
提供一種能夠抑制SHP2之活性之新穎化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽。
提供一種使用能夠抑制SHP2之活性之新穎化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病的醫藥組成物。
提供一種使用能夠抑制SHP2之活性之新穎化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病的方法。
提供一種能夠抑制SHP2之活性之新穎化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。 問題的解決方案
本文所揭露之各描述及實施例亦可適用於各其他描述及實施例。亦即，本文中所揭露之各種要素的所有組合均屬於本申請案之範疇內。另外，不應解釋本申請案之範疇受下文闡述之特定描述限制。
在一個態樣中，提供一種由式1A表示之化合物，或其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： [式1A]
Figure 02_image001
由式1A表示之化合物可具有其中吡
Figure 111125765-A0304-2
環與環A及苯環之稠環經由硫化物基(-S-)連接，且吡
Figure 111125765-A0304-2
環與哌啶環連接的結構。
在式1A中，R 1為H、鹵素、羥基、氰基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1可為H、鹵素或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1可為鹵素或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 1可為鹵素。舉例而言，R 1可為F或Cl。
在式1A中，R 2係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 1-C 20鹵烷基、羥基-(C 1-C 20烷基)-、C 2-C 20烷氧基烷基(例如，(C 1-C 10烷氧基)-(C 1-C 10烷基)-)、經胺基團取代之C 1-C 20烷基(例如，H 2N-(C 1-C 20烷基)-)、胺基團(例如，-NH 2、-NH(C 1-C 20烷基)、-N(C 1-C 20烷基) 2)、亞胺基(例如，=NH)、硝基、氰基、甲脒基、-C(O)NH 2、-C(O)(C 1-C 20烷基)、-C(O)O(C 1-C 20烷基)及羧基或其鹽。
在一些實施例中，R 2可選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-、H 2N-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、硝基、氰基、甲脒基、-C(O)NH 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及羧基或其鹽。在一些實施例中，R 2可選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、(C 1-C 3烷氧基)-(C 1-C 3烷基)-、H 2N-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2、硝基、氰基、-C(O)NH 2、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)及羧基或其鹽。在一些實施例中，R 2可選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 2可選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)(C 1-C 3烷基)。
在一些實施例中，R 2可包括H、甲基、乙基、丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、胺基、甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基(丙醯基)、胺甲醯基及其類似基團。舉例而言，R 2可為H、-CH 3、-CH 2OH、-NH 2、-C(O)NH 2或-C(O)CH 3。
在式1A中，p為0至2之整數。在一些實施例中，當p為2時,二個R 2可彼此相同或不同。
在式1A中，構成吡
Figure 111125765-A0304-2
環之原子可具有
Figure 02_image003
之位置編號。在此情況下，
Figure 02_image005
指示與硫原子之結合位置，且*指示與哌啶環之氮原子之結合位置。
在一些實施例中，R 2可鍵結於吡
Figure 111125765-A0304-2
環之3位及/或6位。舉例而言，R 2為鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH 2或氰基，且可鍵結於吡
Figure 111125765-A0304-2
環之3位。在一些實施例中，R 2為羥基-(C 1-C 6烷基)-、-C(O)NH 2或-C(O)(C 1-C 6烷基)-，且可鍵結於吡
Figure 111125765-A0304-2
環之6位。在一些實施例中，當p為2時，R 2可分別鍵結於吡
Figure 111125765-A0304-2
環之3位及6位。
在式1A中，R 3及R 4可各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、胺基團(例如，-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2)或經胺基團取代之C 1-C 6烷基(例如，H 2N-(C 1-C 6烷基)-)，R 3及R 4可彼此連接以形成環B。舉例而言，當R 3及R 4彼此連接以形成環B時，可形成包括環B及哌啶環之螺多環。
環B為任擇地含有一個氧原子且任擇地經取代之3員至8員環狀環基團。環B可任擇地與環烷基、芳基或雜芳基環稠合。與環B稠合之環烷基、芳基或雜芳基環可各自任擇地經取代。
在一些實施例中，R 3及R 4可各自獨立地為H、C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或H 2N-(C 1-C 3烷基)-。在一些實施例中，R 3及R 4中之一者可為C 1-C 3烷基，且另一者可為-NH 2或H 2N-(C 1-C 3烷基)-。在一個實施例中，R 3可為甲基或乙基，R 4可為胺基、胺基甲基或胺基乙基。舉例而言，R 3可為甲基，且R 4可為胺基或胺基甲基。
在一些實施例中，環B可為C 3-C 8環烷基或3員至8員雜環烷基環，其任擇地含有一個氧原子。環B可任擇地經至少一個R B取代。在一些實施例中，環B可為C 4-C 6環烷基或4員至6員雜環烷基環，其任擇地含有一個氧原子且任擇地經至少一個R B取代。舉例而言，環B可為環戊烷環或四氫呋喃環。
R B可選自由以下組成之群：氘、(C 1-C 6烷基)、胺基團(例如，-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2)及經胺基團取代之C 1-C 6烷基(例如，H 2N-(C 1-C 6烷基)-)。在一些實施例中，R B可選自由以下組成之群：氘、(C 1-C 3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2及H 2N-(C 1-C 3烷基)-。在一些實施例中，環B可任擇地經至少一個選自氘、C 1-C 3烷基及-NH 2之R B取代。舉例而言，R B可為選自氘、甲基及-NH 2之一或多者。
在一些實施例中，環B可任擇地與選自C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基及含有一或二個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基的環BB稠合。在此情況下，環BB可任擇地經至少一個R BB取代。在一些實施例中，環BB可選自C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基及含有一或二個選自N、O及S之雜原子的5員至7員雜芳基。舉例而言，環BB可為C 3-C 6環烷基環、苯環、吡啶環或噻唑環。
在一些實施例中，環B為環戊烷環，且可與選自環丙烷環、苯環、吡啶環及噻唑環之環BB稠合。在一些實施例中，環B為四氫呋喃環，且可與選自苯環及吡啶環之環BB稠合。
R BB可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-、H 2N-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、硝基、氰基及甲脒基。在一些實施例中，R BB可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、(C 1-C 3烷氧基)-(C 1-C 3烷基)-、H 2N-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2、硝基及氰基。在一些實施例中，R BB可為選自由以下組成之群之至少一者：鹵素、氰基、羥基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基。舉例而言，R BB可為選自由以下組成之群之一或多者：鹵素、氰基、羥基、甲基及甲氧基。
在一些實施例中，式1A之
Figure 02_image007
可選自以下結構：
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
及
Figure 02_image031
。
在以上結構中，R 41可為C 1-C 3烷基，且q可為0至3之整數。舉例而言，R 41可為甲基，且q可為0或1。
以上結構中之環B可任擇地經至少一個選自氘、甲基及-NH 2之R B取代。另外，環BB可任擇地經至少一個選自由鹵素、氰基、羥基、甲基及甲氧基組成之群的R BB取代。
舉例而言，式1A之
Figure 02_image033
可選自以下結構：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
及
Figure 02_image031
。 (在以上結構中，R 41為甲基，且q為0或1。)
在此情況下，環B可任擇地經至少一個選自甲基及-NH 2之R B取代，且環BB可任擇地經至少一個選自由鹵素、氰基、羥基、甲基及甲氧基組成之群的R BB取代。
在一些實施例中，式1A之
Figure 02_image037
可選自以下結構：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
及
Figure 02_image165
。
舉例而言，式1A之
Figure 02_image167
可選自以下結構：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image151
及
Figure 02_image153
。
另外，式1A之
Figure 02_image176
可包括專利公開案第WO2019/183367號、第WO2020/063760號、第WO2020/201991號、第WO2020/081848號、第WO2020/073949號、第WO2021/197452號、第WO2021/147879號、第WO2020/049079號、第WO2021/218752號、第WO2021/218755號、第WO2022/017444號、第WO2021/115286號、第WO2021/088944號及其類似者中所揭露之對應結構，或容易由熟習此項技術者自其衍生之結構。
在式1A中，
Figure 02_image178
係選自以下稠環結構：
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
及
Figure 02_image184
。
在以上稠環結構中，
Figure 02_image186
根據環元素所允許之價數為單鍵或雙鍵。(例如，氮原子允許3個鍵且碳原子允許4個鍵)。
舉例而言，當X為N，Y為N且Z為C(O)時，X與Z之間的
Figure 02_image186
為單鍵，且CR 6與Y之間的
Figure 02_image186
為雙鍵。舉例而言，當W為C，U為N且V為NR 6時，V與W之間的
Figure 02_image186
為單鍵，且W與U之間的
Figure 02_image186
為雙鍵，且因此由5員環與6員環共用之
Figure 02_image186
為雙鍵。舉例而言，當W及U為N且V為CH時，V及U中之各者與由6員環共用之各別碳原子之間的
Figure 02_image186
為雙鍵，且W與V之間的
Figure 02_image186
及W與U之間的
Figure 02_image186
為單鍵，且因此由5員環與6員環共用之
Figure 02_image186
為單鍵。
在以上稠環結構中，X可為N或C，Y可為N、CH或CH 2，且Z可為C(O)、S(O) 2或N。在此情況下，當Z為N時，X為C且Y為CH，且當Z為S(O) 2時，X及Y均為N。
在一些實施例中，在以上稠環結構中，X可為N或C，Y可為N、CH或CH 2，且Z可為C(O)或S(O) 2。在此情況下，當Z為S(O) 2時，X及Y均可為N。
在以上稠環結構中，U可為N、NR 6或CHR 6，V可為CH、C(O)、S、O、N或NR 6，且W可為N或C。在此情況下，當W為C時，U及V中之一者為N，且另一者為S、O或NR 6。另外，當W為N時，U為CHR 6且V為C(O)，或U為N且V為CH。U、V及W中之一或二者為N。
在一些實施例中，在以上稠環結構中，U可為N或NR 6，V可為CH、N或NR 6，且W可為N或C。在此情況下，當W為C時，U及V中之一者為N，且另一者為NR 6。此外，當W為N時，U為N，且V為CH。
在一些實施例中，式1A中之
Figure 02_image188
可選自以下結構：
Figure 02_image190
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
及
Figure 02_image214
。
在一些實施例中，
Figure 02_image216
可選自以下結構：
Figure 02_image190
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
及
Figure 02_image226
。 R 5可各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素原子、羥基、酮基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、C 3-C 20雜環烷基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳烷基、C 1-C 20雜芳基、C 1-C 20雜芳基烷基、C 1-C 20雜芳基氧基、C 1-C 20雜芳基氧基烷基及C 3-C 20雜環烷基，以及多環C 5-C 12雜芳烷基。
R 5可為H、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之噻唑基烷基、經取代或未經取代之咪唑基烷基、經取代或未經取代之吡咯啶基烷基、經取代或未經取代之吡啶基烷基、經取代或未經取代之嘧啶基烷基、經取代或未經取代之吡
Figure 111125765-A0304-2
基烷基、經取代或未經取代之苯并咪唑基烷基或經取代或未經取代之吡咯并吡啶基烷基。苯基、苯甲基、噻唑基烷基、咪唑基烷基、吡咯啶基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、吡
Figure 111125765-A0304-2
基烷基、苯并咪唑基烷基或吡咯并吡啶基烷基可未經取代或經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基、-CN、-NH 2、-NO 2、-OR a及-SO 2R a。經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基可為-CF 3。R a可為H、鹵素原子或經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。-OR a可為-OCH 3。-SO 2R a可為-SO 2F。
在一個實施例中，在以上稠環結構中，R 5可各自獨立地選自以下(i)至(vi)： (i) H、鹵素、羥基、胺基團(諸如-NH 2)、亞胺基(諸如=NH)、-C(O)NH 2、硝基、氰基、甲脒基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 20烷基或C 1-C 20烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20鹵烷基、C 1-C 20烷氧基、C 1-C 20鹵烷氧基、胺基團(例如，-NR'R'')、羰基(例如，R'C(O)-)、磺醯基(例如，R'S(O) 2-)、烷基磺醯胺基(例如，R'S(O) 2NR''-)、胺基羰基或烷胺基羰基(例如，R''R'NC(O)-)及R'C(O)NR''-； (iii) C 6-C 20芳基、(C 6-C 12芳基)-(C 1-C 8烷基)-、C 6-C 20芳氧基、(C 6-C 12芳氧基)-(C 1-C 8烷基)-、C 6-C 20芳基羰基、(C 6-C 12芳基羰基)-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-(C 6-C 12芳基)、-CONH-(C 1-C 8烷基)-(C 6-C 12芳基)、-NHCO-(C 6-C 12芳基)或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-(C 6-C 12芳基)； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基羰基、雜芳基羰基-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-雜芳基、-CONH-(C 1-C 8烷基)-雜芳基、-NHCO-雜芳基或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-雜芳基(其中雜芳基環可為含有至少一個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜芳基；或雜芳基環可為C 1至C 20雜芳基環)； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 8烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 8烷基)-、雜環烷基羰基、雜環烷基羰基-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-雜環烷基、-CONH-(C 1-C 8烷基)-雜環烷基、-NHCO-雜環烷基或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-雜環烷基(其中雜環烷基環可為含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3員至10員完全飽和或部分不飽和雜環烷基；或雜環烷基環可為C 3至C 20雜環烷基)；以及 (vi) C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-(C 1-C 8烷基)-、C 3-C 10環烷基氧基、(C 3-C 10環烷基氧基)-(C 1-C 8烷基)-、C 3-C 10環烷基羰基、(C 3-C 10環烷基羰基)-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-(C 3-C 10環烷基)、-CONH-(C 1-C 8烷基)-(C 3-C 10環烷基)、-NHCO-(C 3-C 10環烷基)或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-(C 3-C 10環烷基)。
R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-C 3烷基。此外，R'及R''可各自獨立地為H、甲基或乙基。
以上(iii)至(vi)中所描述之芳基環、雜芳基環、雜環烷基環及環烷基環可各自任擇地經取代。在以上(iii)至(vi)中，「芳基環」、「雜芳基環」、「雜環烷基環」及「環烷基環」用於統指環與其他化學結構連接在一起之取代基中的彼等環部分。舉例而言，「芳基環」用於統指芳基以及包括於芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、-CONH-芳基、-CONH-烷基-芳基、-NHCO-芳基及-NHCO-烷基-芳基中之芳基環。
在一些實施例中，R 5可各自獨立地選自： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、=NH、-C(O)NH 2、硝基、氰基、甲脒基或羧基或其鹽(例如，H、鹵素、羥基、-NH 2、-C(O)NH 2、硝基、氰基或羧基或其鹽)； (ii) C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NR'R''、R'C(O)-、R'S(O) 2-、R'S(O) 2NR''-、R''R'NC(O)-及R'C(O)NR''- (例如，H、鹵素、羥基、-NH 2、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-或(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷氧基)-)； (iii) C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 5烷基)-、C 6-C 10芳氧基、(C 6-C 10芳氧基)-(C 1-C 5烷基)-、C 6-C 10芳基羰基、(C 6-C 10芳基羰基)-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-(C 6-C 10芳基)、-CONH-(C 1-C 5烷基)-(C 6-C 10芳基)、-NHCO-(C 6-C 10芳基)或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-(C 6-C 10芳基) (例如，C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 3烷基)-、C 6-C 10芳氧基、(C 6-C 10芳氧基)-(C 1-C 3烷基)-、C 6-C 10芳基羰基或(C 6-C 10芳基羰基)-(C 1-C 3烷基)-，其中芳基環可任擇地經至少一個R 5a取代)； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 5烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 5烷基)-、雜芳基羰基、雜芳基羰基-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-雜芳基、-CONH-(C 1-C 5烷基)-雜芳基、-NHCO-雜芳基或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-雜芳基(例如，雜芳基、雜芳基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基羰基或雜芳基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中雜芳基環為含有一至三個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基；或含有一或二個選自N、O及S之雜原子的5員或6員單環雜芳基或9員或10員雙環雜芳基，且可任擇地經至少一個R 5a取代)； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 5烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 5烷基)-、雜環烷基羰基、雜環烷基羰基-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-雜環烷基、-CONH-(C 1-C 5烷基)-雜環烷基、-NHCO-雜環烷基或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-雜環烷基(例如，雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基羰基或雜環烷基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中雜環烷基環為含有一或三個選自N、O及S之雜原子的3員至10員完全飽和或部分不飽和雜環烷基；或含有一或二個選自N、O及S之雜原子的4員至7員完全飽和或部分不飽和雜環烷基，且可任擇地經至少一個R 5a取代)；或 (vi) C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-(C 1-C 5烷基)-、C 3-C 8環烷基氧基、(C 3-C 8環烷基氧基)-(C 1-C 5烷基)-、C 3-C 8環烷基羰基、(C 3-C 8環烷基羰基)-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-(C 3-C 8環烷基)、-CONH-(C 1-C 5烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-NHCO-(C 3-C 8環烷基)或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-(C 3-C 8環烷基) (例如，C 4-C 8環烷基、(C 4-C 8環烷基)-(C 1-C 3烷基)-、C 4-C 8環烷基氧基、(C 4-C 8環烷基氧基)-(C 1-C 3烷基)-、C 4-C 8環烷基羰基或(C 4-C 8環烷基羰基)-(C 1-C 3烷基)-，其中環烷基環可任擇地經至少一個R 5a取代)。
R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-C 3烷基。此外，R'及R''可各自獨立地為H、甲基或乙基。
R 5a可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、氰基、側氧基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；經鹵素、羥基、C 1-C 6烷氧基、-NH 2或氰基取代之C 1-C 6烷基；經鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、-NH 2或氰基取代之C 1-C 6烷氧基；及鹵素-SO 2-、(C 1-C 6烷基)-SO 2-、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C 1-C 6烷基)及-SO 2N(C 1-C 6烷基) 2。在一些實施例中，R 5a可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、硝基、氰基、鹵素-SO 2-、(C 1-C 6烷基)-SO 2-及-SO 2NH 2。
在一個實施例中，R 5可各自獨立地選自以下(i)至(vi)： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、-C(O)NH 2、硝基、氰基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 6烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NR'R''、R'C(O)-、R'S(O) 2-、R'S(O) 2NR''-、R''R'NC(O)-及R'C(O)NR''-；C 1-C 6烷氧基；或(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷氧基)- (其中R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 3烷基)； (iii)苯基、苯基-(C 1-C 3烷基)-、苯氧基、苯氧基-(C 1-C 3烷基)-、苯基羰基或苯基羰基-(C 1-C 3烷基)- (其中苯環可任擇地經至少一個R 5a取代)； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基羰基或雜芳基羰基-(C 1-C 3烷基)- (其中雜芳基環係選自由以下組成之群：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異
Figure 111125765-A0304-1
唑基、
Figure 111125765-A0304-1
唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 111125765-A0304-2
基、嗒
Figure 111125765-A0304-2
基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure 111125765-A0304-1
唑基、苯并異
Figure 111125765-A0304-1
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其可任擇地經至少一個R 5a取代)； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基羰基或雜環烷基羰基-(C 1-C 3烷基)- (其中雜環烷基環係選自由以下組成之群：氮丙啶基、環氧乙烷基、氧呾基、吖呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、4H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、哌
Figure 111125765-A0304-2
基、
Figure 111125765-A0304-3
啉基、硫代
Figure 111125765-A0304-3
啉基、
Figure 111125765-A0304-1
唑啶基及2-側氧基-
Figure 111125765-A0304-1
唑啶基，其可任擇地經至少一個R 5a取代)；以及 (vi) C 5-C 7環烷基、(C 5-C 7環烷基)-(C 1-C 3烷基)-、C 5-C 7環烷基氧基、(C 5-C 7環烷基氧基)-(C 1-C 3烷基)-、C 5-C 7環烷基羰基或(C 5-C 7環烷基羰基)-(C 1-C 3烷基)- (其中環烷基環可任擇地經至少一個R 5a取代)。
在此情況下，R 5a可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2、硝基、氰基、-SO 2F及-SO 2Cl。
在一個實施例中，(iii)之雜芳基環可選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基、異
Figure 111125765-A0304-1
唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、吡
Figure 111125765-A0304-2
基、苯并咪唑基、苯并
Figure 111125765-A0304-1
唑基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。另外，(iv)之雜環烷基環可選自由以下組成之群：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、
Figure 111125765-A0304-3
啉基、氧呾基、哌啶基及2-側氧基-
Figure 111125765-A0304-1
唑啶基。
舉例而言，R 5可選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、1-苯基乙基、苯氧基、吡啶基甲基、吡啶基氧基、吡啶基羰基甲基、吡唑基甲基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、異
Figure 111125765-A0304-1
唑基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基甲基、3,6-二氫-2H-哌喃基甲基、
Figure 111125765-A0304-3
啉基甲基、氧呾基甲基、哌啶基羰基甲基、2-側氧基-
Figure 111125765-A0304-1
唑啶基乙基、2-側氧基-
Figure 111125765-A0304-1
唑啶基甲基、呋喃基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、吡
Figure 111125765-A0304-2
基甲基、苯并咪唑基甲基、苯并
Figure 111125765-A0304-1
唑基甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基甲基及環己基，且R 5可任擇地經至少一個選自由以下組成之群的R 5a取代：至少一個F、Cl、OH、-CH 3、-OCH 3、氰基、側氧基、-NH 2、NO 2、SO 2F及CF 3。
在一些實施例中，R 5可選自以下結構： H、CH 3-、HOCH 2CH 2-、HOCH 2CH 2CH 2-、CF 3CH 2-、CF 3CH 2CH 2-、
Figure 02_image228
、FCH 2CH 2CH 2-、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
及
Figure 02_image384
。 (在以上結構中，
Figure 02_image005
表示與該化合物之剩餘殘基之結合位置。)
在以上稠環結構中，R 6為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6可為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 6可為H或甲基。
在一些實施例中，由式1A表示之化合物可為由下式1A-1表示之化合物： [式1A-1]
Figure 02_image387
在式1A-1中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、環B及p之定義如上文關於式1A所描述。
在一些實施例中，由式1A表示之化合物可選自以下：
Figure 02_image389
Figure 02_image391
Figure 02_image393
Figure 02_image395
Figure 02_image397
Figure 02_image399
Figure 02_image401
Figure 02_image403
Figure 02_image405
Figure 02_image407
Figure 02_image409
Figure 02_image411
及
Figure 02_image413
。
在一些實施例中，由式1A表示之化合物可為由下式1A-2至式1A-9中之任一者表示之化合物： [式1A-2]
Figure 02_image415
[式1A-3]
Figure 02_image417
[式1A-4]
Figure 02_image419
[式1A-5]
Figure 02_image421
[式1A-6]
Figure 02_image423
[式1A-7]
Figure 02_image425
[式1A-8]
Figure 02_image427
[式1A-9]
Figure 02_image429
在式1A-2至式1A-9中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、環B及p之定義如上文關於式1A所描述。
在一個實施例中，化合物可為式1A-4、1A-5、1A-8或1A-9化合物。
在式1A-4、1A-5、1A-8或1A-9化合物中，式1A之
Figure 02_image431
為
Figure 02_image184
，且U、V及W定義如下： W為N，U為N，且V為CH，或U為CHR 6，且V為C(O)；或
W為C，且U及V中之任一者為N，且另一者為NR 6。 在一個實施例中，式1A-4、1A-5、1A-8或1A-9之R 5可選自以下(i)至(vi)： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、=NH、-C(O)NH 2、硝基、氰基、甲脒基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 6烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及C 1-C 6；C 1-C 6烷氧基；或(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷氧基)- (例如，其可為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷氧基)-，且亦可為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基及其類似基團)； (iii) C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 3烷基)-或C 6-C 10芳氧基(例如，芳基環可為苯基)； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 3烷基)-或雜芳基氧基(例如，雜芳基環可為含有一或二個N原子之5員或6員單環雜芳基，且例如雜芳基環可為嘧啶基或吡啶基)； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 3烷基)-或雜環烷基氧基(例如，雜環烷基可為含有一或二個選自N及O之雜原子的4員至7員完全飽和或部分不飽和雜環烷基，且例如雜環烷基環可為四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基或
Figure 111125765-A0304-3
啉基)；以及 (vi) C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烷基-(C 1-C 3烷基)-或C 3-C 8環烷基氧基。
以上(iii)至(vi)中所描述之芳基環、雜芳基環、雜環烷基環及環烷基環可各自任擇地經取代。舉例而言，此等環可任擇地經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、-NH 2、氰基、硝基、C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基。
在一個實施例中，式1A-4、1A-5、1A-8或1A-9之R 5可為C 1-C 6烷基(例如，甲基、乙基)、苯甲基、苯基、苯氧基、四氫呋喃基、四氫呋喃基氧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基甲基、嘧啶基、嘧啶基甲基、嘧啶基氧基、甲氧基苯基或甲氧基苯甲基。
在一些實施例中，由式1A-2至式1A-9表示之化合物可選自以下：
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
及
Figure 02_image468
。
在一些實施例中，由式1A表示之化合物之吡
Figure 111125765-A0304-2
核心可經另一雜芳基環，例如含有氮原子之5員至10員雜芳基環置換。含有氮原子之5員至10員雜芳基環可包括吡啶、嗒
Figure 111125765-A0304-2
、嘧啶、三
Figure 111125765-A0304-2
、咪唑并嘧啶、吡唑并吡
Figure 111125765-A0304-2
或吡唑并嘧啶。
在此情況下，由式1A表示之化合物可由下式1表示： [式1]
Figure 02_image470
在式1中，環D係選自以下結構：
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
及
Figure 02_image494
。(*表示與硫原子之結合位置。)
R 1、R 2、R 3、R 4、環A、環B及p之定義如上文關於式1A所描述。
在由式1表示之化合物中，具有除吡
Figure 111125765-A0304-2
核心以外之結構作為環D的化合物可選自例如由下式表示之化合物：
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
及
Figure 02_image508
。
在一個態樣中，提供一種由下式2表示之化合物，或其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： [式2]
Figure 02_image510
在式2中，T可為C或N。
在式2中，R 7可為H、鹵素原子或C 1-C 6鹵烷基。
在式2中，R 8可為-COOR c、-SO 2R c、-SO 2NR cR d、-COR c、-NHCOR c或-CONHR c。R c及R d可各自獨立地為H、鹵素、C 1-C 6烷基、-(CH 2) m-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) m-(5員至10員雜芳基)。m可為0、1或2之整數。
C 6-C 10芳基可為苯基。5員至10員雜芳基可包括一或二個選自N、O及S之雜原子。舉例而言，5員至10員雜芳基可為含有一或二個N之5員或6員雜芳基(例如，吡咯基、吡啶基、嘧啶基等)。
在一個實施例中，R 8可為-CONH-CH 2-苯基、-CONH-CH 2-吡啶基、-COOCH 3、-SO 2F、-SO 2-NH 2、-SO 2-NH-CH 3或-SO 2-NH-CH 2-苯基。
在式2中，R 9可選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基及羧基或其鹽。
在式2中，R 10及R 11可各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基，或R 10及R 11可彼此連接以形成環C。
R 10可為胺基團或胺基甲基。
R 11可為甲基。
環C為任擇地含有一個氧原子之3員、4員、5員、6員、7員或8員環基，其可任擇地經C 1-C 6烷基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基取代。環C可為經取代或未經取代之四氫呋喃。四氫呋喃可經選自由以下組成之群之一或多者取代：C 1-C 6烷基、胺基團及經胺基團取代之C 1-C 6烷基。
環C可任擇地與芳基或雜芳基環稠合。
在一個實施例中，R 10及R 11可彼此連接以形成環C，環C可為環戊烷或四氫呋喃，環C可任擇地經C 1-C 6烷基或-NH 2取代。此外，環C可任擇地與苯基或吡啶稠合。
在一個實施例中，式2之
Figure 02_image512
可選自以下：
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image521
及
Figure 02_image113
。
在式2中，q可為0、1或2之整數。
式2化合物可選自由下式組成之群：
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
及
Figure 02_image542
。
在一個態樣中，提供一種由式3A表示之化合物，或其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： [式3A]
Figure 02_image544
在式3A中，J可不存在或為S。
在式3A中，G可為C或N。
在式3A中，o可為0、1、2、3、4或5之整數。o可為0或1之整數。
在式3A中，R 31可為H、鹵素原子或經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。R 31可為H或鹵素原子。
在式3A中，R 32可選自由以下組成之群：H、鹵素原子、羥基、酮基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳烷基、C 6-C 20雜芳基、C 6-C 20雜芳基烷基、C 6-C 20雜芳基氧基、C 6-C 20雜芳基氧基烷基及C 6-C 20雜環烷基。R 32可選自由以下組成之群：H、鹵素原子、胺基團、-COOH或-COOR e。R e可為H、鹵素原子或任擇地經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。
在式3A中，R 31及R 32可各自為鹵素。
在式3A中，R 33及R 34可各自獨立地為H、C 1至C 6烷基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基。R 33及R 34可各自獨立地為H、甲基、胺基團或經胺基團取代之C 1至C 6烷基。
在式3A中，R 35可表示二個或更多個取代基。二個或更多個R 35可彼此相同或不同。
R 35可為選自由以下組成之群之至少一者：H、鹵素、羥基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基氧基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基氧基烷基及經取代或未經取代之C 6-C 20雜環烷基。R 35可為選自由以下組成之群之至少一者：H、鹵素原子、C 1-C 20烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基及經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基烷基。舉例而言，R 35可為C 1-C 6烷基或NH 2。
在一個態樣中，提供一種由下式3B表示之化合物，或其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： [式3B]
Figure 02_image546
在式3B中，J可不存在或為S。
在式3B中，o可為0、1、2、3、4或5之整數。o可為0或1之整數。
在式3B中，R 31可為H、鹵素原子或經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。R 31可為H或鹵素原子。
在式3B中，R 33及R 34可各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基。R 33及R 34可各自獨立地為H、甲基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基。
在式3B中，R 35可表示二個或更多個取代基。二個或更多個R 35可彼此相同或不同。
R 35可為選自由以下組成之群之至少一者：H、鹵素原子、羥基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基氧基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基氧基烷基及經取代或未經取代之C 6-C 20雜環烷基。R 35可為選自由以下組成之群之至少一者：H、鹵素原子、C 1-C 20烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基及經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基烷基。舉例而言，R 35可為C 1-C 6烷基或NH 2。
在式3B中，
Figure 02_image548
可為
Figure 02_image550
。
R 21及R 22可各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素原子、羥基、酮基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳烷基、C 6-C 20雜芳基、C 6-C 20雜芳基烷基、C 6-C 20雜芳基氧基、C 6-C 20雜芳基氧基烷基及C 6-C 20雜環烷基。
R 21及R 22可各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 20烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳烷基、C 6-C 20雜芳基及C 6-C 20雜芳基烷基。
R 21及R 22可各自獨立地為H或苯基。
在一個態樣中，提供一種由下式3C表示之化合物，或其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： [式3C]
Figure 02_image552
在式3C中，J可不存在或為S。
在式3C中，G可為C或N。
在式3C中，L可為C、N或O。當L為CH 2或NH時，R 35可經L之碳原子或氮原子取代。
在式3C中，o可為0、1、2、3、4或5之整數。o可為0或1之整數。
在式3C中，R 31可為H、鹵素原子或經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。R 1可為H或鹵素原子。
在式3C中，R 32可選自由以下組成之群：H、鹵素原子、羥基、酮基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳烷基、C 6-C 20雜芳基、C 6-C 20雜芳基烷基、C 6-C 20雜芳基氧基、C 6-C 20雜芳基氧基烷基及C 6-C 20雜環烷基。R 32可選自由以下組成之群：H、鹵素原子、胺基團、-COOH或-COOR f。R f可為H、鹵素原子或任擇地經鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。
在式3C中，R 31及R 32可各自為鹵素。
在式3C中，R 33及R 34可各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基。R 33及R 34可各自獨立地為H、甲基、胺基團或經胺基團取代之C 1-C 6烷基。舉例而言，R 33及R 34各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2或H 2N-(C 1-C 6烷基)-。在一些實施例中，R 33及R 34可各自獨立地為C 1-C 3烷基或-NH 2。在一些實施例中，R 33可為-NH 2，且R 34可為甲基。
在式3C中，R 35可表示二個或更多個取代基。二個或更多個R 35可彼此相同或不同。
R 35可為選自由以下組成之群之至少一者：H、鹵素原子、羥基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、亞胺基、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、C 1-C 20雜烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基氧基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基氧基烷基及經取代或未經取代之C 6-C 20雜環烷基。R 35可為選自由以下組成之群之至少一者：H、鹵素原子、C 1-C 20烷基、胺基團、經胺基團取代之C 1-C 20烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳基、經取代或未經取代之C 6-C 20芳烷基、經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基及經取代或未經取代之C 6-C 20雜芳基烷基。R 35可表示二個或更多個取代基。舉例而言，R 35可為經至少一個選自由以下組成之群之取代基取代的C 1-C 6烷基：-NH 2、5員至10員雜芳基(例如，吡啶基)及C 6-C 10芳基(例如，苯基)。
根據一些實施例，式3C中之
Figure 02_image554
可選自以下結構：
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
及
Figure 02_image576
。
在一些實施例中，在式3A至3C中，R 35係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、(C 1-C 10烷氧基)-(C 1-C 10烷基)-、H 2N-(C 1-C 20烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 20烷基)、-N(C 1-C 20烷基) 2、=NH、硝基、氰基、甲脒基、羧基或其鹽、雜環烷基、C 6-C 20芳基、(C 6-C 12芳基)-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基氧基及雜芳基氧基-(C 1-C 8烷基)-。在此情況下，(C 6-C 12芳基)-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基-(C 1-C 8烷基)-及雜芳基氧基-(C 1-C 8烷基)-之-(C 1-C 8烷基)-可任擇地經鹵素、羥基、-NH 2、硝基或氰基取代。
在一些實施例中，由式3A、3B或3C表示之化合物可選自由下式表示之化合物：
Figure 02_image578
Figure 02_image580
Figure 02_image582
及
Figure 02_image584
。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵素原子」係指屬於週期表之第17族之原子。鹵素原子包括F、Cl、Br、I及其類似原子。
術語「烷基」係指完全飽和分支鏈或未分支鏈(或直鏈或線性)烴。烷基可為經取代或未經取代之烷基。C 1-C 20烷基可為例如C 1-C 15、C 1-C 10或C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基可為C 1-C 5、C 1-C 4、C 1-C 3或C 1-C 2烷基。烷基可為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、異戊基或正己基。
術語「鹵烷基」係指經至少一個鹵素取代之烷基。
術語「羥基(hydroxy)」係指-OH官能基(羥基(hydroxyl group))。
術語「側氧基」係指=O，且「經側氧基取代」意謂碳原子具有呈-C(=O)-形式之=O取代基。
術語「羰基」係指-C(=O)-。
術語「烷氧基」係指與氧原子結合之烷基。C 1-C 20烷氧基可為例如C 1-C 15、C 1-C 10或C 1-C 6烷氧基。C 1-C 6烷基可為C 1-C 5、C 1-C 4、C 1-C 3或C 1-C 2烷氧基。烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指與烷基結合之烷氧基。C 2-C 20烷氧基烷基可為例如C 2-C 15、C 2-C 10或C 2-C 6烷氧基烷基。舉例而言，C 2-C 20烷氧基烷基可為(C 1-C 10烷氧基)-(C 1-C 10烷基)、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)及其類似基團，且烷氧基及烷基中之碳原子數可相同或不同。烷氧基可為例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及其類似基團。
術語「烷氧基烷氧基」係指與烷氧基結合之烷氧基。烷氧基烷氧基可包括例如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基及其類似基團。
術語「胺基」係指-NH 2。
術語「胺基團」係指氨之一個、二個或全部三個氫經有機官能基置換之取代基，且包括所有一級胺、二級胺及三級胺，亦包括胺基。
術語「亞胺」係指在碳原子與氮原子之間含有雙鍵的官能基。
術語「硝基」係指-NO 2。
術語「氰基」係指-CN，其為由碳原子與氮原子之間的參鍵組成之官能基。
術語「甲脒基」係指-C(-NH 2)=NH。
術語「羧基」係指-COOH。羧基之鹽係指羧酸之共軛鹼。
術語「磺醯基」係指-SO 2-基團。
術語「環烷基」、「環狀環」或「碳環」係指飽和或部分不飽和非芳族單環、雙環或三環烴基。環狀環基團可含有3至20個碳原子，例如5至10、3至8或3至6個碳原子。單環基團可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基及其類似基團。雙環基團可為例如莰基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基或雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。三環基團可為例如金剛烷基。
術語「芳基」亦包括芳環與一或多個碳環稠合之基團。C 6-C 30芳基可為例如C 6-C 15或C 6-C 10芳基。芳基可為苯基、萘基或四氫萘基。
術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
術語「芳氧基」係指與氧原子結合之芳基。
術語「雜芳基」係指含有一或多個雜原子之單環或雙環芳族化合物，其餘環原子為碳。雜芳基可包括例如1至5、1至3、1或2個雜原子，且可包括5至10個環成員。「雜芳基」可為例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異
Figure 111125765-A0304-1
唑基、
Figure 111125765-A0304-1
唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 111125765-A0304-2
基、嗒
Figure 111125765-A0304-2
基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure 111125765-A0304-1
唑基、苯并異
Figure 111125765-A0304-1
唑基、苯并噻唑基或及其類似基團。
術語「雜芳基烷基」係指經雜芳基取代之烷基。
術語「雜芳基氧基」係指與氧原子結合之雜芳基。
術語「雜環烷基」或「雜環基」係指含有至少一個雜原子之飽和或部分不飽和環烴。雜環基環基團可為單環基團、二環基團或三環基團。二環基團可為螺環基團、橋環基團及稠環基團。雜環基環基團可含有3至20、3至10、3至8、3至7、5至7、4至6或5至6個環原子。雜原子可為任何一或多個，例如1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子。舉例而言，雜環烷基可為氮丙啶基、環氧乙烷基、氧呾基、吖呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、
Figure 111125765-A0304-3
啉基、硫代
Figure 111125765-A0304-3
啉基或
Figure 111125765-A0304-1
唑啶基及其類似基團。
術語「雜環烷基烷基」係指經雜環烷基取代之烷基。
術語「雜環烷基氧基」係指與氧原子結合之雜環烷基。
雜原子可為選自由N、O、P及S組成之群的任何一或多者。雜原子可為1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子。
包括於「經取代或未經取代」中之術語「經取代」係指當藉由用其他原子團取代有機化合物中之一或多個氫原子形成衍生物時氫原子之置換及其他原子團之引入，且術語「取代基」係指所引入之原子團。本文中在對取代基無任何限制之情況下使用之「經取代」可意謂用例如以下取代：鹵素原子、經鹵素原子取代之C 1-C 20烷基(例如，CCF 3、CHCF 2、CH 2F、CCl 3等)、C 1-C 20烷氧基、C 2-C 20烷氧基烷基、羥基、-NH 2、=NH、硝基、氰基、甲脒基、肼、腙、羧基或其鹽、磺醯基、胺磺醯基、磺酸基或其鹽、磷酸或其鹽、C 1-C 20烷基、C 2-C 20烯基、C 2-C 20炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳烷基、C 6-C 20雜芳基、C 7-C 20雜芳基烷基、C 6-C 20雜芳基氧基、C 6-C 20雜芳基氧基烷基或C 6-C 20雜芳基烷基及其類似基團。
包括於「立體異構物」中之術語「異構物」係指具有相同分子式但在分子中組成原子之原子連接性或空間排列方面不同的化合物。異構物包括例如結構異構物及立體異構物。立體異構物可為非鏡像異構物或鏡像異構物。鏡像異構物係指為不可重疊鏡像之一對異構物，諸如左手與右手之間的關係，且亦稱為光學異構物。當4個或更多個取代基在對掌性中心碳處彼此不同時，鏡像異構物分為R (右：順時針)及S (左：逆時針)。非鏡像異構物係指非鏡像立體異構物且係由原子之不同空間排列產生之異構物。非鏡像異構物可分為順反異構物及構形異構物或構形物。
術語「溶劑合物」係指在有機或無機溶劑中溶合之化合物。溶劑合物為例如水合物。
術語「鹽」係指化合物之無機及有機酸加成鹽。醫藥學上可接受之鹽可為對經化合物投予之生物體不造成嚴重刺激且不損害化合物之生物活性及特性的鹽。無機酸鹽可為鹽酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或二硫酸鹽。有機酸鹽可為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、樟腦磺酸鹽、乙二磺酸鹽(edicylate)、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙醇酸鹽、丁二酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、雙羥萘酸鹽、麩胺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽或天冬胺酸鹽。金屬鹽可為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鍶鹽或鉀鹽。
式1、1A、1A-1至1A-9、2、3A、3B及3C中之任何一或多者之化合物可為含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)之抑制劑。含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)可為屬於蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP)之蛋白質。SHP2亦可稱為酪胺酸蛋白質磷酸酶非受體第11型(PTPN11)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1D (PTP-1D)或蛋白質酪胺酸磷酸酶2C (PTP-2C)。SHP2可包括N端處之二個串聯SH2區域以及SPP1。SHP2可為包含人類中Uniprot編號Q06124之胺基酸序列或小鼠中Uniprot編號P35235之胺基酸序列的蛋白質。SHP2可為野生型SHP2或SHP2突變體。SHP2之抑制劑可為抑制SHP2之表現或活性的抑制劑。
在另一態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含根據一個態樣之化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種用於預防或治療與含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)之異常活性相關之疾病的醫藥組成物，其包含根據一個態樣之化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽。
以上化合物、立體異構物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽及SHP2如上文所描述。
與SHP2之異常活性相關之疾病可選自由以下組成之群：癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫病症、纖維化及眼部病症。
癌症可選自由以下組成之群：卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、外陰癌、乳癌、皮膚癌、頭頸癌、胰臟癌、肺癌、大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、腎癌、皮膚癌、腦脊髓腫瘤、腦癌、胸腺瘤、間皮瘤、支氣管癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、膽道癌、睪丸癌、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、急性白血病、慢性白血病、多發性骨髓瘤、內分泌系統癌症及肉瘤。
癌轉移係指腫瘤自原發部位擴散至另一身體部位，在該身體部位腫瘤定居且增殖。癌轉移可導致癌細胞擴散至血管、淋巴管或組織。
心血管疾病係指發生於心臟或大動脈(例如，主動脈、肺動脈、頸動脈、腦血管、腎動脈、下肢動脈)之疾病。心血管疾病可選自由以下組成之群：高血壓、缺血性心臟病、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化(動脈硬化)、腦血管疾病、中風、心律不整、急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭及低血壓。
免疫病症係指不產生正常免疫反應之狀態。免疫病症可選自由以下組成之群：後天性免疫缺乏、自體免疫疾病、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛、顳動脈炎、結節性多動脈炎及白塞氏症候群(Behcet's syndrome)。
纖維化係指組織或器官之一部分中纖維組織過度增加的症狀。纖維化可選自由以下組成之群：肝纖維化、囊腫纖維化、骨髓纖維化、心內膜心肌纖維化及腹膜後纖維化。
眼部病症係指影響眼之各種結構的病症。眼部病症可選自由以下組成之群：內眼炎、退化性近視、眼之退化性病症、眼之低張症、眼內異物、眼球積血及眼脫位。
與SHP2之異常活性相關之疾病可選自由以下組成之群：努南氏症候群、豹皮症候群、少年性骨髓單核球白血病(JMML)、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、大腸癌、頭癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、退行性大細胞淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胰臟癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、肝癌及第1型神經纖維瘤病。
術語「預防」係指藉由投予醫藥組成物抑制與SHP2相關之疾病發生或延遲其發作的任何作用。術語「治療」係指藉由投予醫藥組成物改善或有利地改變與SHP2相關之疾病之症狀的任何作用。
醫藥組成物可包括醫藥學上可接受之載劑。載劑在包括賦形劑、稀釋劑或佐劑的意義上使用。舉例而言，載劑可選自由以下組成之群：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、水、生理食鹽水、緩衝劑(諸如PBS)、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。組成物可包括填充劑、抗聚集劑、潤滑劑、潤濕劑、調味劑、乳化劑、防腐劑或其組合。
醫藥組成物可根據習知方法以任何調配物形式製備。組成物可調配為例如經口劑型(例如，散劑、錠劑、膠囊、糖漿、丸劑或顆粒)或非經腸劑型(例如，注射劑)。另外，組成物可製備為全身調配物或局部調配物。
在醫藥組成物中，用於經口投予之固體製劑可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒或膠囊。固體製劑可進一步包括賦形劑。賦形劑可為例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖或明膠。另外，固體製劑可進一步包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石。在醫藥組成物中，用於經口投予之液體製劑可為懸浮液、內部溶液、乳液或糖漿。液體製劑可包括水或液體石蠟。液體製劑可包括賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑或防腐劑。在醫藥組成物中，用於非經腸投予之製劑可為無菌水溶液、非水溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥製劑或栓劑。非水溶液或懸浮液可包括植物油或酯。植物油可為例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油。酯可為例如油酸乙酯。栓劑之基質可為witepsol、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂脂或甘油明膠。
醫藥組成物包含根據一個態樣之化合物、其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽作為醫藥組成物之活性成分。「活性成分」係指用於達成藥理學活性(例如，治療與SHP2之異常活性相關之疾病)的生理學活性物質。
醫藥組成物可以有效量包含根據一個態樣之化合物、其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。術語「有效量」係指當向有需要之個體投予時足以展現預防或治療疾病之效果的量。有效量可由一般熟習此項技術者根據待選擇的細胞或個體來適當地選擇。醫藥組成物之較佳劑量視個體之病狀及體重、疾病之嚴重程度、藥物形式、投予途徑及持續時間而變化，但可由一般熟習此項技術者適當地選擇。根據醫藥組成物，有效量可為約0.5 μg至約2 g、約1 μg至約1 g、約10 μg至約500mg、約100 μg至約100 mg或約1 mg至約50 mg。然而，化合物、其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽可以例如約0.0001 mg/kg至約100 mg/kg或約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之量投予，其可以分次劑量一天1至24次、每2天至1週1至7次或每1個月至12個月1至24次投予。醫藥組成物中，按整個組成物之總重量計，可以約0.0001重量%至約10重量%或約0.001重量%至約1重量%之量包括化合物、其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
投予方法可為經口或非經腸投予。投予方法可為例如經口、經皮、皮下、經直腸、靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、胸骨內、局部、鼻內、氣管內或皮內途徑。組成物可單獨或與其他醫藥學上活性化合物組合全身性或局部投予。
在另一態樣中，提供一種用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病的方法，其包含向個體投予根據一個態樣之化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽。
以上化合物、立體異構物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、SHP2、與SHP2之異常活性相關之疾病、預防及治療如上文所描述。
個體可為哺乳動物，諸如人類、小鼠、大鼠、牛、馬、豬、犬、猴、綿羊、山羊、猿或貓。個體可為罹患或可能罹患與SHP2之異常活性相關之疾病相關症狀的個體。
該方法可進一步包含向個體投予已知具有預防或治療與SHP2相關之疾病之效果的活性成分。已知活性成分可與根據一個態樣之化合物、其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序向個體投予。
投予方法可為經口或非經腸投予。投予方法可為例如經口、經皮、皮下、經直腸、靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、胸骨內、局部、鼻內、氣管內或皮內途徑。醫藥組成物可單獨或與其他醫藥學上活性化合物組合全身性或局部投予。
醫藥組成物之較佳劑量視患者之病狀及體重、疾病之嚴重程度、藥物形式、投予途徑及持續時間而變化，但可由一般熟習此項技術者適當地選擇。對於成人而言，劑量可例如在約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg或約0.1 mg/kg至約1 mg/kg範圍內。投予可一天一次、一天2至24次、每3天1至2次、一週1至6次、每2週1至10次、每3週1至15次、每4週1至3次或一年1至12次進行。
在另一態樣中，提供根據一個態樣之化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病。
以上化合物、立體異構物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、SHP2、與SHP2之異常活性相關之疾病、預防及治療如上文所描述。
在另一態樣中，提供根據一個態樣之化合物、其立體異構物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之疾病的藥劑。
以上化合物、立體異構物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、SHP2、與SHP2之異常活性相關之疾病、預防及治療如上文所描述。 發明效果
與SHP2相關之疾病可藉由SHP2抑制劑有效地預防或治療，包含其之用於預防或治療與SHP2相關之疾病的醫藥組成物、使用其治療及預防疾病之方法及其用途。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將藉助於以下實例更詳細地描述本發明。然而，以下實例僅用於說明本發明，且本發明之範疇不限於此。 製備實例1 ： 合成(1-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-1)
Figure 02_image586
在圓底燒瓶中，將Et 3N (5.6 mL，42 mmol)逐滴添加至溶解於二甲基甲醯胺(DMF，34 mL，0.25 M)中之2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(2 g，8.4 mmol)與(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.98 g，9.25 mmol)之反應混合物中，且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。用H 2O終止反應，且用乙酸乙酯(EA)萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得產物藉由中壓液相層析(MPLC) (EA:己烷(Hx)=1:9)分離且濃縮，獲得中間物I-1 (2.43 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 (b, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 3H); MS m/z: 371 [M+H] +。 製備實例2 ： 合成((1-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-2)
Figure 02_image588
在圓底燒瓶中，將Et 3N (5.6 mL，39.8 mmol)逐滴添加至溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF，32 mL，0.25 M)中之2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(1.89 g，7.96 mmol)與((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，8.76 mmol)之反應混合物中，且將反應混合物在90℃下攪拌2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離。濃縮所得化合物，獲得中間物I-2 (2 g，65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.88 (b, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.90 (s, 3H); MS m/z: 385 [M+H] +。 製備實例3 ： 合成N-((3S,4S)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 對胺基苯磺醯胺( 中間物I-3)
Figure 02_image590
步驟1 ：2- 甲基-N-((3S,4S)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 丙烷-2- 對胺基苯磺醯胺
將(3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(3 g，8.0 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM) (200 mL，0.04 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加三氟乙酸(TFA) (6.1 mL，80.1 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌3小時。反應完成後，濃縮反應混合物，獲得[2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-對胺基苯磺醯胺]。 步驟2 ：N-((3S,4S)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 對胺基苯磺醯胺( 中間物I-3)
將2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-對胺基苯磺醯胺及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(4.4 g，16.0 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(DMF) (16 mL，0.5 M)中。向反應混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA) (14 mL，80.1 mmol)，且隨後將其在100℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用乙酸乙酯(EA)萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得中間物I-3 (2.4 g，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 5.12(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14-3.99(m, 2H), 3.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.13-3.02(m, 2H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.16(s, 9H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 431 [M+H] +。 製備實例4 ： 合成((3S,4S)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-4)
Figure 02_image592
將((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.74 mmol)及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(260 mg，1.1 mmol)溶解於DMF (1.5 mL，0.5 M)中。向反應混合物中添加DIPEA (0.64 mL，3.7 mmol)，且隨後將其在100℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得中間物I-4 (265 mg，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20-1.12(m, 1H), 3.88(dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.44-3.38(m, 1H), 1.68-1.55(m, 3H), 1.51-1.46(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 427 [M+H] +。 製備實例 5 ：合成 2- 氯 -3- 巰基苯甲酸甲酯 ( 中間物 I-5)
Figure 02_image594
步驟1 ：2- 氯-3-((3- 乙氧基-3- 側氧基丙基) 硫基) 苯甲酸甲酯
在圓底燒瓶中，將DIPEA (1.4 mL，8.0 mmol)添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(7 mL，0.6 M)中之3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1 g，4.0 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(0.7 mL，5.2 mmol)、Pd 2(dba) 3(180 mg，0.2 mmol)及XantPhos (230 mg，0.4 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:20)分離且濃縮，獲得2-氯-3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)硫基)苯甲酸甲酯(940 mg，73%)。 步驟 2 ： 2- 氯 -3- 巰基苯甲酸甲酯 ( 中間物 I-5)
在圓底燒瓶中，將2-氯-3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)硫基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.0 mmol)溶解於四氫呋喃(THF, 2 mL，0.5 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加1 M三級丁醇鉀溶液(1.5 mL，1 M THF溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:100)分離且濃縮，獲得中間物I-5 (110 mg，54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.75(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02(bs, 1H), 3.86(s, 3H); MS m/z: 202 [M+H] +。 製備實例 6 ：合成 2- 氯 -3- 巰基苯甲酸乙酯 ( 中間物 I-6)
Figure 02_image596
步驟1 ：2- 氯-3-((3- 乙氧基-3- 側氧基丙基) 硫基) 苯甲酸甲酯
在圓底燒瓶中，將DIPEA (1.4 mL，8.0 mmol)添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(7 mL，0.6 M)中之3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1 g，4.0 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(0.66 mL，5.21 mmol)、Pd 2(dba) 3(183 mg，0.2 mmol)及XantPhos (231 mg，0.4 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC EA:Hx (EA 2%)分離且濃縮，獲得2-氯-3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)硫基)苯甲酸甲酯(2.06 g，52%)。 步驟 2 ： 2- 氯 -3- 巰基苯甲酸乙酯 ( 中間物 I-6)
在圓底燒瓶中，將2-氯-3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)硫基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.66 mmol)溶解於四氫呋喃THF (2.64 mL，0.25 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加乙醇鈉溶液(21 wt%乙醇溶液) (517 μL，1.32 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物濃縮且藉由MPLC (MC:MeOH=20:1)分離。濃縮所獲得之化合物，獲得中間物I-6 (89 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (b, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS m/z: 217 [M+H] +。 製備實例 7 ：合成 3- 胺基 -2- 氯硫酚 ( 中間物 I-7)
Figure 02_image598
步驟1 ：3-((3- 胺基-2- 氯苯基) 硫基) 丙酸乙酯
在圓底燒瓶中，將DIPEA (5.1 mL，29.06 mmol)添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(30 mL，0.5 M)中之3-溴-2-氯苯胺(3 g，14.53 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(2.4 mL，18.89 mmol)、Pd 2(dba) 3(665 mg，0.73 mmol)及XantPhos (840 mg，1.45 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌12小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:5)分離且濃縮，獲得3-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)丙酸乙酯(4.0 g，99%)。 步驟 2 ： 3- 胺基 -2- 氯硫酚 ( 中間物 I-7)
在圓底燒瓶中，將3-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)丙酸乙酯(4.0 g，14.53 mmol)溶解於THF (73 mL，0.2 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加1 M三級丁醇鉀溶液(19 mL，1 M THF溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌4小時。用H 2O終止反應。使用1 N HCl將無機層調節至pH 4至pH 5，且隨後用EA萃取。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:10)分離且濃縮，獲得中間物I-7 (2.1 g，91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ6.86(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.33(s, 1H); MS m/z: 159 [M+H] +。 製備實例8 ： 合成5- 氯-6- 巰基喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-8)
Figure 02_image600
步驟1 ：3-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 丙酸乙酯
將DIPEA (9.2 mL，52.9 mmol)逐滴添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(66 mL，0.4 M)中之6-溴-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(6.87 g，26.47 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(4 mL，34.41 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.21 g，1.32 mmol)及XantPhos (1.53 g，2.65 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在140℃下攪拌16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮，獲得3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(7.03 g，91%)。 步驟 2 ：5- 氯-6- 巰基喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-8)
將3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(7.03 g，22.5 mmol)溶解於THF (113 mL，0.2 M)中，且隨後將溫度降至-78℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加三級丁醇鉀溶液(45 mL，1 M THF溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌3小時。反應完成後，濃縮反應混合物，且隨後添加水，且使用1 N HCl將pH調節至1至2，且隨後用EA及THF萃取。濃縮萃取之化合物，獲得中間物I-8 (5.17 g，91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.31 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 1H); MS m/z: 212 [M+H] +。 製備實例9 ： 合成5- 氯-6- 巰基-2- 甲基喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-9)
Figure 02_image602
步驟1 ：6- 胺基-3- 溴-2- 氯苯甲酸
在圓底燒瓶中，將2-胺基-6-氯苯甲酸(4 g，23.3 mmol)溶解於DMF (47 mL，0.5 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(NBS，4.6 g，25.6 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌24小時。反應完成後，添加水，且藉由過濾獲得沈澱固體。乾燥所得化合物，獲得6-胺基-3-溴-2-氯苯甲酸(4.6 g，79%)。 步驟 2 ： 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮
將6-胺基-3-溴-2-氯苯甲酸(250 mg，1.0 mmol)及乙酸酐(4 mL，0.25 M)置於圓底燒瓶中，且隨後在140℃下攪拌3小時。反應完成後，將反應混合物濃縮，且隨後添加NH 3溶液(28% H 2O溶液) (4 mL，0.25 M)，且在100℃下攪拌12小時。將反應期間沈澱之固體藉由過濾收集，用H 2O及MeOH洗滌，且隨後乾燥，獲得6-溴-5-氯-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(203 mg，74%)。 步驟 3 ： 3-((5- 氯 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 丙酸乙酯
在圓底燒瓶中，將DIPEA (240 μL，1.38 mmol)逐滴添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.8 mL，0.25 M)中之6-溴-5-氯-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(190 mg，0.69 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(97 μL，0.76 mmol)、Pd 2(dba) 3(32 mg，0.034 mmol)及XantPhos (40 mg，0.07 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=9:1)分離且濃縮，獲得3-((5-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(128 mg，57%)。 步驟 4 ： 5- 氯 -6- 巰基 -2- 甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮 ( 中間物 I-9)
在圓底燒瓶中，將3-((5-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(123 mg，0.38 mmol)溶解於THF (1.9 mL，0.2 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加三級丁醇鉀溶液(0.49 mL，1 M THF溶液)，且隨後將其攪拌1小時。反應完成後，經濃縮之化合物經EA過濾，獲得中間物I-9。所獲得之化合物不經進一步純化過程即用於下一反應。MS m/z: 227 [M+H] +。 製備實例10 ： 合成(1-(5- 巰基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-10)
Figure 02_image604
步驟1 ：3-((5-(4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 甲基哌啶-1- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基) 丙酸甲酯
在圓底燒瓶中，將DIPEA (2.3 mL，13.47 mmol)逐滴添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(15 mL，0.45 M)中之(1-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g，6.73 mmol)、甲基-3-巰基丙酸酯(0.82 mL，7.41 mmol)、Pd 2(dba) 3(308 mg，0.337 mmol)及XantPhos (195 mg，0.337 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=9:1)分離且濃縮，獲得3-((5-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)丙酸甲酯(2.7 g，98%)。 步驟 2 ：(1-(5- 巰基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-10)
在圓底燒瓶中，將3-((5-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)丙酸甲酯(2.7 g，6.58 mmol)溶解於THF (10 mL，0.67 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加1 M三級丁醇鉀溶液(5 mL，1 M THF溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得中間物I-10 (1.2 g，56%)。MS m/z: 325 [M+H] +。 製備實例11 ： 合成6- 溴-7- 氯-2- 甲基苯并[d] 噻唑( 中間物I-11)
Figure 02_image606
步驟1 ：N-(4- 溴-3- 氯-2- 氟苯基) 乙醯胺
在0℃下，將4-溴-3-氯-2-氟苯胺(250 mg，1.11 mmol)及二異丙基乙胺(DIPEA，0.485 mL，2.78 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM，2 mL，0.56 M)中，且隨後向其中添加乙酸酐(0.1 mL，1.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。向混合物中添加1 M HCl及NaHCO 3水溶液，且隨後萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙醯胺(200 mg，83%)。 步驟 2 ：6- 溴-7- 氯-2- 甲基苯并[d] 噻唑( 中間物I-11)
將N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙醯胺(200 mg，0.75 mmol)溶解於二甲苯(3 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加勞森試劑(Lawesson's reagent) (300 mg，0.45 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物18小時。向反應混合物中添加碳酸銫(800 mg，1.5 mmol)，且隨後將其在110℃下進一步攪拌18小時。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，且隨後藉由添加水及EA萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得中間物I-11 (150 mg，76%)。MS m/z: 262 [M+H] +。 製備實例12 ： 合成4- 氯-2- 甲基-2H- 吲唑-5- 硫醇( 中間物I-12)
Figure 02_image608
步驟1 ：5- 溴-4- 氯-2- 甲基-2H- 吲唑
將5-溴-4-氯-1H-吲唑(360 mg，1.56 mmol)溶解於乙酸乙酯(3 mL，0.52 M)中，且隨後在0℃下添加固體三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(250 mg，1.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。向混合物中添加NaHCO 3水溶液，且隨後萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得5-溴-4-氯-2-甲基-2H-吲唑(300 mg，79%)。 步驟 2 ：3-((4- 氯-2- 甲基-2H- 吲唑-5- 基) 硫基) 丙酸甲酯
在圓底燒瓶中，將DIPEA (0.43 mL，2.44 mmol)逐滴添加至溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(5 mL，0.31 M)中之5-溴-4-氯-2-甲基-2H-吲唑(250 mg，1.56 mmol)、甲基-3-巰基丙酸酯(0.2 mL，1.83 mmol)、Pd 2(dba) 3(112 mg，0.122 mmol)及XantPhos (71 mg，0.122 mmol)之反應混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=9:1)分離且濃縮，獲得3-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫基)丙酸甲酯(300 mg，86%)。 步驟 3 ： 4- 氯 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 硫醇 ( 中間物 I-12)
在圓底燒瓶中，將3-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫基)丙酸甲酯(300 mg，1.22 mmol)溶解於THF (2 mL，0.61 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加1 M三級丁醇鉀溶液(1 mL，1 M THF溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得中間物I-12 (100 mg，47.8%)。MS m/z: 199 [M+H] +。 製備實例13 ： 合成5- 氯-6- 巰基-3- 苯基喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-13)
Figure 02_image610
步驟 1 ： 6- 溴 -5- 氯 -3- 苯基喹唑啉 -4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將苯胺(0.18 mL，1.92 mmol)及NH 4Cl (43 mg，0.80 mmol)逐滴添加至溶解於原甲酸三乙酯(0.4 mL，2.40 mmol)中之6-胺基-3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(600 mg，1.60 mmol)之反應混合物中，且隨後將反應混合物在100℃下攪拌16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hex=1:3)分離且濃縮，獲得6-溴-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(503 mg，94%)。MS m/z: 535.00 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-((5- 氯 -4- 側氧基 -3- 苯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 丙酸甲酯
在圓底燒瓶中，將3-巰基丙酸甲酯(0.17 mL，1.51 mmol)、Pd 2(dba) 3(106 mg，0.12 mmol)、XantPhos (69 mg，0.12 mmol)及DIPEA (0.40 mL，2.32 mmol)逐滴添加至溶解於二
Figure 111125765-A0304-1
烷中之6-溴-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(390 mg，1.16 mmol)之反應混合物中，且隨後將反應混合物在100℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hex=1:3)分離且濃縮，獲得3-((5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸甲酯(116 mg，27%)。MS m/z: 375.10 [M+H] +。 步驟 3 ： 5- 氯 -6- 巰基 -3- 苯基喹唑啉 -4(3H)- 酮 ( 中間物 I-13)
在圓底燒瓶中，將KOt-bu (69 mg，0.62 mmol)逐滴添加至溶解於THF中之3-((5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸甲酯(116 mg，0.31 mmol)之反應混合物中，且隨後將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。用1 M HCl水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hex=1:3)分離且濃縮，獲得中間物I-13 (62 mg，69%)。MS m/z: 289.00 [M+H] +。 製備實例14 ： 合成N-[1-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基] 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-14)
Figure 02_image612
步驟1 ：(1-(4- 胺基-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫吡啶-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將6-胺基-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(500 mg，3.54 mmol)、BOP (1.57 g，3.54 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，539 mg，3.54 mmol，534.02 μL)溶解於DMF (10 mL，0.35 M)中，且隨後添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(758 mg，3.54 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在藉由LCMS確認反應材料已完全消失之後，向反應混合物中添加鹽水(20 mL)及EtOAc (20 mL×3)且萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC (中性)分離且濃縮，獲得(1-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(320 mg，26.8%)。MS m/z: 338 [M+H] +。 步驟2 ：(1-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫吡啶-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-14)
將(1-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，950 μmol)溶解於ACN (3 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加N-碘丁二醯亞胺(NIS，214 mg，950 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在形成白色沈澱物，且LCMS確認反應材料已完全消失之後，用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得中間物I-14 (360 mg，82%)。MS m/z: 464 [M+H] +。 製備實例15 ： 合成2- 苯甲基-6- 溴-7- 氯-1H- 苯并[d] 咪唑( 中間物I-15)
Figure 02_image614
步驟 1 ： N-(6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯苯基 )-2- 苯乙酸酯
在圓底燒瓶中，將4-溴-3-氯苯-1,2-二胺(100 mg，0.45 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，且隨後向其中添加三乙胺(0.13 mL，0.9 mmol)。向反應混合物中添加2-苯乙醯氯(70 mg，0.45 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hex=1:3)分離且濃縮，獲得N-(6-胺基-3-溴-2-氯苯基)-2-苯乙酸酯(135 mg，89%)。MS m/z: 339 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 苯甲基 -6- 溴 -7- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑
將乙酸(5 mL)添加至N-(6-胺基-3-溴-2-氯苯基)-2-苯乙酸酯(135 mg，0.4 mmol)中，接著在100℃下攪拌1小時。反應完成後，向混合物中添加水且用DCM萃取。DMC層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得中間物I-15 (100 mg，77%)。MS m/z: 321 [M+H] +。 製備實例16 ： 合成((3S,4S)-8-(5- 巰基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-16)
Figure 02_image616
中間物I-16使用中間物I-4作為起始材料根據製備實例10合成。MS m/z: 381 [M+H] +。 製備實例17 ： 合成2- 苯甲基-5- 溴-4- 氯-2H- 吲唑( 中間物I-17)
Figure 02_image618
在圓底燒瓶中，將5-溴-4-氯-2H-吲唑(100 mg，0.43 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，且隨後向其中添加NaH (34 mg，0.86 mmol)。向反應混合物中添加苯甲基溴(74 mg，0.43 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。隨後，二種異構物藉由MPLC (EA:Hex=1:3)分離且濃縮，獲得中間物I-17 (50 mg，36%)。MS m/z: 321 [M+H] +。 製備實例18 ：N- 苯甲基-3- 氯-4- 巰基吡啶甲醯胺( 中間物I-18)
Figure 02_image620
步驟 1 ： 3,4- 二氯吡啶甲酸
將1 N氫氧化鈉溶液(7.29 mL，7.29 mmol)逐滴添加至3,4-二氯吡啶甲酸甲酯(500 mg，2.43 mmol)中，接著在40℃下攪拌1小時。終止反應，且隨後逐滴添加5 M HCl溶液以將pH調節至4。過濾沈澱固體，獲得3,4-二氯吡啶甲酸(354.6 mg，76%)。所獲得之化合物不經進一步純化過程即用於下一反應。MS m/z: 191 [M+H] +。 步驟 2 ： N- 苯甲基 -3,4- 二氯吡啶甲醯胺
將3,4-二氯吡啶甲酸(100 mg，0.5 mmol)及苯基甲胺(65 μL，0.6 mmol)溶解於DMF中，且向其中逐滴添加DIPEA (260 μL，1.5 mmol)，且隨後向其中逐滴添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU) (380 mg，1.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離且濃縮，獲得N-苯甲基-3,4-二氯吡啶甲醯胺(92 mg，66%)。MS m/z: 281 [M+H] +。 步驟 3 ： 3-((2-( 苯甲基胺甲醯基 )-3- 氯吡啶 -4- 基 ) 硫基 ) 丙酸乙酯
將N-苯甲基-3,4-二氯吡啶甲醯胺(92 mg，0.33 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(63 μL，0.495 mmol)、Pd 2(dba) 3(18 mg，0.02 mmol)及XantPhos (19 mg，0.033 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1 mL，0.4 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (115 μL，0.66 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌18小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離且濃縮，獲得3-((2-(苯甲基胺甲醯基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸乙酯(61 mg，49%)。MS m/z: 379 [M+H] +。 步驟 4 ： N- 苯甲基 -3- 氯 -4- 巰基吡啶甲醯胺
將3-((2-(苯甲基胺甲醯基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸乙酯(120 mg，0.32 mmol)溶解於THF (1.6 mL，0.2 M)中，且隨後冷卻至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加乙醇鈉溶液(21 wt%乙醇溶液) (128 μL，0.35 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌1小時。反應完成後，濃縮反應混合物，且添加二氯甲烷(MC)，且隨後過濾沈澱固體，獲得中間物I-18。所得化合物不經進一步純化過程即用於下一反應。MS m/z: 279 [M+H] +。 製備實例19 ：3- 氯-4- 巰基-N-( 吡啶-3- 基甲基) 吡啶甲醯胺( 中間物I-19)
Figure 02_image622
以與製備實例18中相同的方法獲得中間物I-19，不同之處在於在製備實例18之步驟2中使用吡啶-3-基甲胺代替苯基甲胺。MS m/z: 280 [M+H] +。 製備實例20 ：2- 苯甲基-8- 氯-7- 巰基-3,4- 二氫異喹啉-1(2H)- 酮( 中間物I-20)
Figure 02_image624
步驟1 ：(4- 溴苯乙基) 胺基甲酸4- 硝基苯酯
將4-溴苯乙胺(2000 mg，10.0 mmol)及碳酸鈉(1170 mg，11.0 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(1,2-DCE) (100 mL，0.1 M)中，接著在0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯(2015 mg，10.0 mmol)，且隨後將其在0℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物，接著用鹽水洗滌。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮，獲得(4-溴苯乙基)胺基甲酸4-硝基苯酯(3630 mg，99%)。 步驟 2 ： 7- 溴 -3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮
將(4-溴苯乙基)胺基甲酸4-硝基苯酯(3630 mg，9.95 mmol)溶解於1,2-DCE (100 mL，0.1 M)中，且隨後用氮氣吹掃且在0℃下攪拌。向反應混合物中緩慢添加三氟甲磺酸(TfOH) (8.8 mL，99.5 mmol)，且隨後將其在0℃下攪拌10分鐘。在將反應溫度升高至80℃且攪拌3小時之後，用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。將EA層用1 N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。藉由與EA及Hx結晶獲得7-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1150 mg，51%)。 步驟 3 ： 2- 苯甲基 -7- 溴 -3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮
將7-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(100 mg，0.44 mmol)、苯甲基氯(0.1 mL，0.93 mmol)、碳酸銫(400 mg，1.24 mmol)及碘化鉀(50 mg，0.22 mmol)溶解於DMF (6.2 mL，0.1 M)中，接著在室溫下攪拌24小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:10)分離且濃縮，獲得2-苯甲基-7-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(110 mg，80%)。 步驟 4 ： 2- 苯甲基 -7- 溴 -8- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮
將2-苯甲基-7-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(340 mg，1.07 mmol)溶解於H 2SO 4(2.1 mL，0.5 M)中，且隨後在0℃下攪拌。向反應混合物中添加N-氯丁二醯亞胺(NCS) (160 mg，1.18 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:10)分離且濃縮，獲得2-苯甲基-7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(96 mg，26%)。 步驟 5 ： 3-((2- 苯甲基 -8- 氯 -1- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 硫基 ) 丙酸乙酯
將2-苯甲基-7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(96 mg，0.27 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(0.05 mL，0.41 mmol)、Pd 2(dba) 3(25 mg，0.03 mmol)、XantPhos (16 mg，0.03 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.55 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.7 mL，0.4 M)中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:10)分離且濃縮，獲得3-((2-苯甲基-8-氯-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)硫基)丙酸乙酯(100 mg，91%)。 步驟 6 ： 2- 苯甲基 -8- 氯 -7- 巰基 -3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮
將3-((2-苯甲基-8-氯-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)硫基)丙酸乙酯(100 mg，0.25 mmol)溶解於DMF (1.3 mL，0.2 M)中，且隨後在0℃下攪拌。向反應混合物中添加1 M三級丁醇鹽(0.37 mL，0.37 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌1小時。將反應停止，且隨後使用濃縮器濃縮，獲得中間物I-20 (粗產物)。MS m/z: 304 [M+H] +。 製備實例21 ：N-((S)-1'-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-21)
Figure 02_image626
步驟1 ：N-((S)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將(1S)-1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.5 g，1.23 mmol)溶解於DCM (6.9 ml，0.18 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加TFA (1.3 ml，0.095 M)，且隨後將其在室溫下攪拌3小時。反應完成後，濃縮反應混合物，獲得N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。 步驟2 ：N-((S)-1'-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(0.51 g，1.84 mmol)溶解於DMF (8.2 ml，0.15 M)中。向反應混合物中添加三乙胺(TEA) (0.83 mL，5.90 mmol)，且隨後將其在80℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:3)分離且濃縮，獲得中間物I-21 (150 mg，26%)。 製備實例22 ：6- 溴-5- 氯-3H- 喹唑啉-4- 酮( 中間物I-22)
Figure 02_image628
步驟1 ：6- 胺基-3- 溴-2- 氯- 苯甲酸
在0至10℃下，向2-胺基-6-氯-苯甲酸(10.0 g，58.2 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中以4份添加NBS (12.4 g，69.9 mmol)。在0至25℃下攪拌反應混合物16小時。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，獲得呈棕色油狀物之6-胺基-3-溴-2-氯-苯甲酸(14.0 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 6- 溴 -5- 氯 -3H- 喹唑啉 -4- 酮
將6-胺基-3-溴-2-氯-苯甲酸(10.0 g，27.9 mmol)於甲醯胺(18.2 g，405 mmol)中之混合物在140℃下攪拌5小時。將反應混合物用NH 4Cl (20 mL)稀釋且過濾。真空乾燥濾餅，獲得呈棕色固體狀之中間物I-22 (4.00 g，55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 製備實例23 ：3- 苯甲基-6-((5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-23)
Figure 02_image630
步驟 1 ： 3- 苯甲基 -6- 溴 -5- 氯 - 喹唑啉 -4- 酮
將中間物I-22 (4.00 g，12.3 mmol)、溴甲基苯(2.53 g，14.8 mmol)及K 2CO 3(3.41 g，24.6 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc=2:1)純化，獲得呈棕色固體狀之3-苯甲基-6-溴-5-氯-喹唑啉-4-酮(2.00 g，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.17 (s, 2H)。 步驟 2 ：3-((3- 苯甲基-5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 丙酸 2- 乙基己酯
將3-苯甲基-6-溴-5-氯-喹唑啉-4-酮(1.60 g，4.58 mmol)、3-硫基丙酸2-乙基己酯(999 mg，4.58 mmol)、Pd 2(dba) 3(41 mg，457 μmol)、XantPhos (529 mg，915 μmol)及DIEA (1.77 g，13.7 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(10 mL)中之混合物在N 2下在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc=3:1)純化，獲得呈黃色油狀物之3-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(2.00 g，89%產率)。 步驟 3 ： 3- 苯甲基 -5- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 硫醇鈉
在25℃下向3-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(500 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加t-BuONa (147 mg，1.54 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，向反應混合物中添加PE且隨後過濾。真空乾燥濾餅，獲得呈紅色固體狀之3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-硫醇鈉(230 mg，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ = 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H)。 步驟 4 ： 3- 苯甲基 -6-((5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
在0℃下向2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(1.00 g，4.20 mmol)及K 2CO 3(195 mg，1.42 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加含3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-硫醇鈉(230 mg，708 μmol)之DMF (10 mL)。在0至25℃下攪拌反應混合物16小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc=2:1)純化，獲得呈黃色油狀物之中間物I-23 (110 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 5.10 (s, 2H)。 製備實例24 ：(R)-2- 甲基-N-[(1R)- 螺[ 茚烷-2,4'- 哌啶]-1- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-24)
Figure 02_image632
步驟1 ：1-[(R)- 三級丁基亞磺醯基] 亞胺基螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
將1-側氧基螺[茚烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.32 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(402 mg，3.32 mmol)及Ti(OEt) 4(2.27 g，9.95 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在70℃下攪拌36小時。將反應混合物在0℃下傾入水(10 mL)中且隨後過濾。用水(10 mL)稀釋濾液，且用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc=3:1)純化，獲得呈黃色固體狀之1-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(900 mg，67%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 1H)。 步驟2 ：(1R)-1-[[(R)- 三級丁基亞磺醯基] 胺基] 螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
在N 2下在-78℃下，向1-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(800 mg，1.98 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiBH 4(129 mg，5.93 mmol)。在-78至25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物藉由在0℃下添加NH 4Cl (10 mL)淬滅，且隨後用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 μm；移動相：[己烷-EtOH(0.1% NH 3·H 2O)]；B%：1%-35%, 15分鐘)純化，分別獲得呈白色固體狀之(1S)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(540 mg，67%產率)及(1R)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(130 mg，16%產率)。
(1S)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
(1R)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。 步驟3 ：(R)-2- 甲基-N-[(1R)- 螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺
將(1R)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(130 mg，319 μmol)及TFA (1.30 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在0℃下攪拌1小時。用NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得呈無色油狀物之中間物I-24 (90 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 4.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H)。 製備實例25 ：(R)-2- 甲基-N-[(5S)- 螺[5,7- 二氫環戊[b] 吡啶-6,4 '- 哌啶]-5- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-25) 及(R)-2- 甲基-N-[(5R)- 螺[5,7- 二氫環戊[b] 吡啶-6,4 '- 哌啶]-5- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-26)
Figure 02_image634
步驟 1 ： 3- 溴 -2-( 溴甲基 ) 吡啶
向3-溴-2-甲基-吡啶(20.0 g，116 mmol)於CCl 4(200 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(NBS) (22.8 g，128 mmol)及偶氮雙異丁腈(AIBN) (1.91 g，11.6 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由MPLC (PE/EA=30:1)純化，獲得呈棕色固體狀之3-溴-2-(溴甲基)吡啶(12.5 g，42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 2H); MS (EI) m/z: 251.8 [M+H] +。 步驟 2 ： 4-[(3- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-氰基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.1 g，47.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰(LDA) (2 M，23.9 mL)，接著在-78℃下攪拌0.5小時。隨後，向反應混合物中緩慢添加含3-溴-2-(溴甲基)吡啶(10.0 g，39.9 mmol)之THF (100 mL)，且隨後將其在-78℃下攪拌2.5小時。反應混合物藉由在0℃下添加氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，用水(100 mL)稀釋，且用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈棕色固體狀之4-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(13.5 g，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 9H); MS (EI) m/z: 402.0 [M+23] +。 步驟3 ：5- 側氧基螺[7H- 環戊并[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
將4-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.90 g，15.5 mmol)、4-二-三級丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯鈀(Pd(AmPhos)Cl 2) (1.10 g，1.55 mmol)、TEA (6.28 g，62.1 mmol)於(DMA) (120 mL)及H 2O (12 mL)中之混合物脫氣，且隨後用N 2吹掃3次。將混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋，且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EA=3:1)純化，獲得呈棕色固體狀之5-側氧基螺[7H-環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.2 g，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.89 - 8.79 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 11H); MS (EI) m/z: 303.4 [M+H] +。 步驟4 ：(5Z)-5-[(R)- 三級丁基亞磺醯基] 亞胺基螺[7H- 環戊并[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
向5-側氧基螺[7H-環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.00 g，9.92 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(34.0 g，149 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.81 g，39.7 mmol)。在70℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物用EA (300 mL)稀釋且用水(50 mL)淬滅，且隨後過濾且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1%氫氧化銨)純化，獲得呈黃色固體狀之(5Z)-5-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基螺[7H-環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.35 g，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 9H), 1.27 - 1.22 (m, 9H); MS (EI) m/z: 406.2 [M+H] +。 步驟5 ：(5S)-5-[[(R)- 三級丁基亞磺醯基] 胺基] 螺[5,7- 二氫環戊[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯及(5R)-5-[[(R)- 三級丁基亞磺醯基] 胺基] 螺[5,7- 二氫環戊[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
向(5Z)-5-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基螺[7H-環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(2.00 g，4.93 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiBH 4(537 mg，24.7 mmol)，且將混合物在-70℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在0℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(30 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10 μm，移動相：[己烷-EtOH(0.1% NH 3·H 2O)], B%：10%-50%，15分鐘純化，分別獲得呈黃色固體狀之以下化合物。
(5S)-5-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[5,7-二氫環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(630 mg，31%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 11H), 1.34 - 1.26 (m, 11H); MS (EI) m/z: 408.3 [M+H] +。
(5R)-5-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[5,7-二氫環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(150 mg，7%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.59 - 8.52 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.46 (m, 10H), 1.30 - 1.25 (m, 11H)。 步驟6 ：(R)-2- 甲基-N-[(5S)- 螺[5,7- 二氫環戊[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-5- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺及(R)-2- 甲基-N-[(5R)- 螺[5,7- 二氫環戊[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-5- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺
向(5S)-5-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[5,7-二氫環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(200 mg，491 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.68 g，14.7 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物在25℃下傾入K 2CO 3水溶液(20 mL)中，且隨後用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之中間物I-25 (140 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) = 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 11H); MS (EI) m/z: 308.4 [M+H] +。
同時，以與中間物I-25之製備中相同的方法，使用(5R)-5-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[5,7-二氫環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯獲得呈黃色固體狀之中間物I-26 (100 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) = 8.46 - 8.41 (m, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.33 - 1.31 (m, 11H), MS (EI) m/z: 308.4 [M+H] +。 製備實例26 ：6-((5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(( 四氫呋喃-3- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-27)
Figure 02_image636
以與製備實例23中相同的方法獲得呈黃色固體狀之中間物I-27，不同之處在於在製備實例23之步驟1中使用3-(溴甲基)四氫呋喃代替溴甲基苯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H)。 製備實例27 ：5- 氯-6-((5- 碘吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3-( 吡啶-3- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-28)
Figure 02_image638
步驟 1 ： 6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 - 苯甲酸
向2-胺基-6-氯-苯甲酸(5 g，29.1 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NBS (5.71 g，32.1 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之6-胺基-3-溴-2-氯-苯甲酸(7 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H); MS (EI) m/z: 249.8 [M+H] +。 步驟 2 ： 6- 溴 -5- 氯 -3-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
向6-胺基-3-溴-2-氯-苯甲酸(3 g，12.0 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加I 2(304 mg，1.20 mmol)、二乙氧基甲氧基乙烷(2.66 g，18.0 mmol)及3-吡啶基甲胺(1.94 g，18.0 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物用MeOH (30 mL)濕磨，獲得呈棕色固體狀之6-溴-5-氯-3-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.5 g，36%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.2, 4.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); MS (EI) m/z: 351.9 [M+H] +。 步驟 3 至步驟 5 ： 5- 氯 -6-((5- 碘吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
以與製備實例23之步驟2至4中相同的方法，使用5-氯-6-((5-碘吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-3-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮作為起始材料獲得呈黃色固體狀之中間物I-28。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); MS (EI) m/z: 508.0 [M+H] +。 製備實例28 ：6-((5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-29)
Figure 02_image640
步驟1 ：3-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 丙酸2- 乙基己酯向3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(10 g，25.2 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(4.2 g，30.2 mmol)、K 2CO 3(6.96 g，50.4 mmol)及TBAI (931 mg，2.52 mmol)，且將混合物在55℃下攪拌3小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且隨後用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0.1%甲酸)純化，獲得呈黃色固體狀之3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(6.8 g，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 2.0, 5.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 6H); MS (EI) m/z: 455.3 [M+H] + 步驟 2 及步驟 3 ： 6-((5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
以與製備實例23之步驟3及4中相同的方法，使用3-(5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯作為起始材料，獲得呈黃色固體狀之中間物I-29 (1.4 g，22%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); MS (EI) m/z: 429.1 [M+H] +。 製備實例29 ：3-[3-[ 三級丁基( 二甲基) 矽基] 氧基丙基]-5- 氯-6-(5- 碘吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基- 喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-30)
Figure 02_image642
以與製備實例28中相同的方法製備中間物I-30 (470 mg，32%)，不同之處在於在製備實例28之步驟1中使用(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.60 - 8.42 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 製備實例30 ：6-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基-5- 氯-3-(3- 氟丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-31)
Figure 02_image644
以與製備實例28中相同的方法製備中間物I-31 (320 mg，20%)，不同之處在於在製備實例28之步驟1中使用1-溴-3-氟丙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 1H); MS (EI) m/z: 431.1 [M+H] +。 製備實例31 ：6-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基-3-[3-[ 三級丁基( 二甲基) 矽基氧基丁基]-5- 氯- 喹唑啉-4(3H)- 酮( 中間物I-32)
Figure 02_image646
步驟1 ：3- 羥丁基-4- 甲基苯磺酸酯
向丁烷-1,3-二醇(2.0 g，22.2 mmol)及TEA (6.74 g，66.6 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加TosCl (5.08 g，26.6 mmol)及DMAP (271 mg，2.22 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌12小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且隨後用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之6-胺基-3-溴-2-氯-苯甲酸(7 g，96%產率)。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=3/1)純化，獲得3-羥丁基-4-甲基苯磺酸酯(4.2 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丁酯
向3-羥丁基-4-甲基苯磺酸酯(4.0 g，16.4 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加(2.79 g，40.9 mmol)及DMAP (200 mg，1.64 mmol)，且緩慢逐滴添加TBSCl (2.96 g，19.7 mmol)。在0℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，用水(100 mL)稀釋，且隨後用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之6-胺基-3-溴-2-氯-苯甲酸(7 g，96%產率)。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=15/1)純化，獲得4-甲基苯磺酸3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丁酯(5.3 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (d, J = 17.6 Hz, 6H)。 步驟 3 至 5 ： 6-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 -3-[3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丁基 ]-5- 氯 - 喹唑啉 -4(3H)- 酮
以與製備實例28中相同的方法，使用以上步驟2中所獲得之4-甲基苯磺酸3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丁酯作為起始材料製備中間物I-32 (320 mg，19%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H); MS (EI) m/z: 557.1 [M+H] +。 製備實例32 ：5-((3S,4S)-4-( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 硫醇鈉( 中間物I-33)
Figure 02_image648
步驟1 ：(3S,4S)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
向(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(5.00 g，20.6 mmol，2HCl)於DMF (50 mL)中之溶液中添加TEA (6.24 g，61.7 mmol)及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(4.89 g，20.6 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，且隨後用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色油狀物之(3S,4S)-8-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(6.7 g，粗產物)，其直接用於下一步驟。MS (EI) m/z: 329.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-[(3S,4S)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基] 胺基甲酸三級丁酯
向(3S,4S)-8-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(6.7 g，20.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加Boc 2O (6.70 g，30.7 mmol)及TEA (3.11 g，30.7 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，且隨後用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=5:1)純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(3S,4S)-8-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(5.5 g，63%產率)。MS (EI) m/z: 429.1 [M+H] +。 步驟3 ：3-((5-((3S,4S)-4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基) 丙酸2- 乙基己酯
將N-[(3S,4S)-8-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(5.50 g，12.9 mmol)、3-硫基丙酸2-乙基己酯(4.22 g，19.3 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.18 g，1.29 mmol)、XantPhos (1.49 g，2.57 mmol)及DIEA (4.96 g，38.6 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(80 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=3:1)純化，獲得呈黃色油狀物之3-[5-[(3S,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]硫基丙酸2-乙基己酯(5.00 g，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (dd, J =5.8, 2.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.27 (m, 6H), 1.21 (d, J =6.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 6H); MS (EI) m/z: 565.4 [M+H] +。 步驟4 ：5-((3S,4S)-4-( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 硫醇鈉
向3-[5-[(3S,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]硫基丙酸2-乙基己酯(270 mg，478 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加t-BuONa (68.9 mg，717 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。殘餘物用PE (10 mL)濕磨，獲得呈黃色固體狀之中間物I-33 (150 mg，粗產物)，其直接用於下一步驟。MS (EI) m/z: 381.1 [M+H] +。 製備實例33 ：2- 苯甲基-8- 氯-7- 碘-2H- 苯并[e][1,2,4] 噻
Figure 111125765-A0304-2
1,1- 二氧化物( 中間物I-34)
Figure 02_image650
步驟1 ： 苯甲基(2- 氯-6- 硝基苯基) 硫烷
向苯基甲硫醇(BnSH) (3.23 g，26.0 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加EtONa (1.95 g，28.7 mmol)。隨後，向混合物中添加1,2-二氯-3-硝基-苯(5.0 g，26.0 mmol)，且隨後將其在80℃下攪拌1小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(30 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=10:1)純化，獲得呈黃色固體狀之苯甲基(2-氯-6-硝基苯基)硫烷(5.7 g，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.86 (dd, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.15 (s, 2H)。 步驟 2 ： 2- 氯 -6- 硝基苯磺醯氯
向2-苯甲基硫基-1-氯-3-硝基苯(3.70 g，13.2 mmol)於AcOH (40 mL)及H 2O(13 mL)中之溶液中添加NCS (7.06 g，52.9 mmol)。在0℃下攪拌混合物3小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=5:1)純化，獲得呈黃色固體狀之2-氯-6-硝基苯磺醯氯(2.70 g，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H)。 步驟 3 ： N- 苯甲基 -2- 氯 -6- 硝基苯磺醯胺
向2-氯-6-硝基苯磺醯氯(2.80 g，10.9 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(30 mL)中之溶液中添加TEA (1.66 g，16.4 mmol)及苯基甲胺(BnNH 2) (1.76 g，16.40 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=5:1)純化，獲得呈黃色固體狀之N-苯甲基-2-氯-6-硝基苯磺醯胺(2.5 g，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 (br s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 4.14 (s, 2H)。 步驟 4 ： 2- 胺基 -N- 苯甲基 -6- 氯苯磺醯胺
向N-苯甲基-2-氯-6-硝基苯磺醯胺(2.00 g，6.12 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pt-V/C (239 mg，1.22 mmol)，且將混合物在25℃下在H 2氛圍(15 psi)下攪拌2小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之2-胺基-N-苯甲基-6-氯苯磺醯胺(1.8 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 7.10 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J =8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J =7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.03 (d, J=6.4 Hz, 2H); MS (EI) m/z: 297.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 6- 胺基 -N- 苯甲基 -2- 氯 -3- 碘苯磺醯胺
向2-胺基-N-苯甲基-6-氯苯磺醯胺(2.00 g，6.74 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(NIS) (1.67 g，7.41 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=3:1)純化，獲得呈黃色固體狀之6-胺基-N-苯甲基-2-氯-3-碘苯磺醯胺(2.4 g，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.70 (br s, 2H), 6.55 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J =6.4 Hz, 2H); MS (EI) m/z: 422.9 [M+H] +。 步驟 6 ：2- 苯甲基-8- 氯-7- 碘-2H- 苯并[e][1,2,4] 噻
Figure 111125765-A0304-2
1,1- 二氧化物
向6-胺基-N-苯甲基-2-氯-3-碘苯磺醯胺(2.3 g，5.44 mmol)於二乙氧基甲氧基乙烷(24.1 g，163 mmol)中之溶液中添加原甲酸三乙酯，且將混合物在150℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物用MeOH (30 mL)濕磨，獲得呈灰白色固體狀之中間物I-34 (2.1 g，89%產率)。 製備實例34 ：6- 溴-2,7- 二氯-1-((2- 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑( 中間物I-35)
Figure 02_image652
步驟 1 ： 4- 溴 -3- 氯 -2- 硝基苯胺
向3-氯-2-硝基苯胺(5.0 g，29.0 mmol)於HOAc (250 mL)中之溶液中添加NBS (5.16 g，29.0 mmol)，且將混合物在120℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=10/1)純化，獲得呈棕色固體狀之4-溴-3-氯-2-硝基苯胺(5.35 g，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H)。 步驟 2 ： 4- 溴 -3- 氯苯 -1,2- 二胺
向4-溴-3-氯-2-硝基苯胺(3.8 g，15.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加Pt-V/C (983 mg，151 μmol，3%純度)，且將混合物在25℃下在H 2氛圍(15 psi)下攪拌1小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，獲得呈棕色固體狀之4-溴-3-氯-苯-1,2-二胺(3.1 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (br s, 4H)。 步驟 3 ： 5- 溴 -4- 氯 -1,3- 二氫苯并咪唑 -2- 酮
向4-溴-3-氯-苯-1,2-二胺(470 mg，2.12 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加1,1'-碳二亞胺(CDI) (413 mg，2.55 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(40 mL)中，藉此獲得灰白色沈澱物。收集固體且將其用EA (40 mL)洗滌，且隨後真空乾燥，獲得呈灰白色固體狀之5-溴-4-氯-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(370 mg，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.36 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。 步驟 4 ： 6- 溴 -2,7- 二氯 -1H- 苯并咪唑
將5-溴-4-氯-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(350 mg，1.41 mmol)於POCl 3(2 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由在25℃下添加NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(30 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之6-溴-2,7-二氯-1H-苯并咪唑(340 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 267.0 [M+H] +。 步驟5 ：6- 溴-2,7- 二氯-1-((2- 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑
向6-溴-2,7-二氯-1H-苯并咪唑(290 mg，1.09 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (48.0 mg，1.20 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後，向混合物中緩慢添加含2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl) (273 mg，1.64 mmol)之THF (5 mL)，且隨後將其在0℃下攪拌1.5小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(30 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=30/1)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-35 (400 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.04 (s, 9H); MS (EI) m/z: 397.1 [M+H] +。 製備實例35 ：6- 溴-7- 氯-1- 甲基-2- 四氫呋喃-3- 基氧基- 苯并咪唑( 中間物I-36) 及5- 溴-4- 氯-1- 甲基-2- 四氫呋喃-3- 基氧基- 苯并咪唑( 中間物I-37)
Figure 02_image654
步驟1 ：2-[(6- 溴-7- 氯-2- 四氫呋喃-3- 基氧基- 苯并咪唑-1- 基) 甲氧基] 乙基- 三甲基- 矽烷
在0℃下向四氫呋喃-3-醇(166 mg，1.89 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加NaH (75.5 mg，1.89 mmol，60%純度)。在氮氣氛圍下在0℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在0℃下添加中間物I-35 (500 mg，1.26 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在氮氣氛圍下在20℃下攪拌混合物1小時。反應混合物在0℃下用水(10 mL)淬滅，且隨後用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液。粗產物藉由逆相急驟管柱層析(0.1%FA條件)純化，獲得呈黃色油狀物之2-[(6-溴-7-氯-2-四氫呋喃-3-基氧基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(230 mg，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 0.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), -0.03 (d, J = 1.2 Hz, 9H)。 步驟 2 ： 6- 溴 -7- 氯 -2- 四氫呋喃 -3- 基氧基 -1H- 苯并咪唑
向2-[(6-溴-7-氯-2-四氫呋喃-3-基氧基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(230 mg，513 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol，2 mL)。在20℃下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物用水(10 mL)稀釋且用K 2CO 3飽和水溶液鹼化直至pH變為7。用EA (3×10 mL)萃取混合物。用鹽水(2×50 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物之6-溴-7-氯-2-四氫呋喃-3-基氧基-1H-苯并咪唑(160 mg，98%產率)。MS (EI) m/z: 318.9 [M+H] +。 步驟3 ：6- 溴-7- 氯-1- 甲基-2- 四氫呋喃-3- 基氧基- 苯并咪唑及5- 溴-4- 氯-1- 甲基-2- 四氫呋喃-3- 基氧基- 苯并咪唑
向6-溴-7-氯-2-四氫呋喃-3-基氧基-1H-苯并咪唑(160 mg，503 μmol)及Cs 2CO 3(492 mg，1.51 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加MeI (107 mg，755 μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-I]；B%：44%-64%，2分鐘)純化，分別獲得呈黃色固體狀之中間物I-36及中間物I-37。
6-溴-7-氯-1-甲基-2-四氫呋喃-3-基氧基-苯并咪唑(53 mg，31%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ =7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H)。
5-溴-4-氯-1-甲基-2-四氫呋喃-3-基氧基-苯并咪唑(40 mg，24%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ =7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H)。 製備實例36 ：((3S,4S)-8-(5- 溴-3-( 羥甲基)-6- 甲基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-38)
Figure 02_image656
步驟1 ：3- 羥基-5- 甲基- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲酸乙酯
在0℃下向丙烷-1,2-二胺(25.5 g，344 mmol)於EtOH (300 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加2-側氧基丙二酸二乙酯(59.9 g，344 mmol)，將混合物升溫至25℃。在25℃下攪拌反應混合物2小時，且隨後在95℃下攪拌反應混合物18小時。減壓濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物用EA (100 mL)濕磨，獲得呈紅色固體狀之3-羥基-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(10 g，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 11.46 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 6- 溴 -3- 羥基 -5- 甲基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲酸乙酯
向3-羥基-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(2.85 g，15.6 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加NBS (2.92 g，16.4 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=10/1至5:1)純化，獲得呈黃色固體狀之6-溴-3-羥基-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(2.65 g，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.56 (br s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 261.3 [M+H] +。 步驟 3 ： 6- 溴 -3- 氯 -5- 甲基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲酸乙酯
向含PPh 3(3.01 g，11.5 mmol)之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(30 mL)中添加NCS (1.56 g，11.68 mmol)，且將所得混合物升溫至25℃且攪拌30分鐘，且隨後立即添加6-溴-3-羥基-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(1 g，3.83 mmol)，且將所得混合物升溫至100℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且向其中添加TEA (3.88 g，38.3 mmol)。將反應混合物過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=15/1至10:1)純化，獲得呈黃色油狀物之6-溴-3-氯-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(0.3 g，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.53 - 4.44 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟4 ：3-[(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基]-6- 溴-5- 甲基- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲酸乙酯
向6-溴-3-氯-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(0.3 g，1.07 mmol)於DMA (4 mL)中之溶液中添加DIEA (694 mg，5.37 mmol)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(287 mg，1.18 mmol，2HCl)，且將混合物在60℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(30 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色油狀物之3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-溴-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(350 mg，粗產物)。MS (EI) m/z: 415.3 [M+H] +。 步驟5 ：6- 溴-3-[(3S,4S)-4-( 三級丁氧基羰基胺基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基]-5- 甲基- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲酸乙酯
向3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-溴-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(250 mg，605 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Boc 2O (198 mg，907 μmol)及TEA (184 mg，1.81 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之6-溴-3-[(3S,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(250 mg，80%產率)。MS (EI) m/z: 513.2 [M+H] +。 步驟6 ：N-[(3S,4S)-8-[5- 溴-3-( 羥甲基)-6- 甲基- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基]-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基] 胺基甲酸三級丁酯
向6-溴-3-[(3S,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸乙酯(150 mg，292 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H) (1 M甲苯溶液，1.17 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在-70℃下添加2 mL MeOH淬滅，且隨後用DCM (50 mL)稀釋。過濾混合物且減壓濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA=1:1)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-38 (120 mg，87%產率)。MS (EI) m/z: 471.3 [M+H] +。 製備實例37 ： (R)-N-((S)-1 ' -(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-5,7- 二氫螺[ 環戊并[b] 吡啶 -6,4 ' - 哌啶]-5- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-39)
Figure 02_image658
步驟 1 ： 6-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 -5- 氯 -3H- 喹唑啉 -4- 酮
向5-氯-6-巰基喹唑啉-4(3H)-酮(880 mg，3.75 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.56 g，11.3 mmol)及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(3.57 g，15.00 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=1/1至0:1)純化，獲得呈黃色固體狀之6-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 371.1 [M+H] +。 步驟2 ： (R)-N-((S)-1 ' -(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-5,7- 二氫螺[ 環戊并[b] 吡啶 -6,4 ' - 哌啶]-5- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將6-(5-溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮(150 mg，406 μmol)、中間物I-25 (150 mg，487 μmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(RuPhos-Pd-G2) (31.5 mg，40.6 μmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos) (37.8 mg，81.2 μmol)及K 2CO 3(168 mg，1.22 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在-70℃下添加MeOH (2 mL)淬滅，用DCM (50 mL)稀釋，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-39 (80 mg，33%產率)。MS (EI) m/z: 596.1 [M+H] +。 製備實例 38 ： 3- 苯甲基 -7- 溴 -8- 氯 - 喹唑啉 -4- 酮 ( 中間物 I-40)
Figure 02_image660
步驟1 ：2- 胺基-4- 溴-3- 氯- 苯甲酸甲酯
向2-胺基-4-溴-苯甲酸甲酯(20.0 g，86.9 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加NCS (12.7 g，95.6 mmol)。在100℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE:EA=1:0)純化，且隨後粗產物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA條件)純化，獲得呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(4 g，17%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氯 - 苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(2.00 g，7.56 mmol)於THF (18 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加NaOH (1.51 g，37.8 mmol)。在40℃下攪拌混合物12小時。用1 M HCl將殘餘物調節至pH 6，獲得白色固體沈澱物。收集固體且隨後將其真空乾燥，獲得呈白色固體狀之2-胺基-4-溴-3-氯-苯甲酸(1.80 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.16 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 步驟 3 ： 7- 溴 -8- 氯 -3H- 喹唑啉 -4- 酮
將2-胺基-4-溴-3-氯-苯甲酸(1.00 g，3.99 mmol)於甲醯胺(6.78 g，150 mmol，6 mL)中之溶液在140℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且用EA (20 mL)洗滌濾液。真空乾燥濾餅，獲得呈黃色固體狀之7-溴-8-氯-3H-喹唑啉-4-酮(900 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 步驟 4 ： 3- 苯甲基 -7- 溴 -8- 氯 - 喹唑啉 -4- 酮
將7-溴-8-氯-3H-喹唑啉-4-酮(300 mg，1.16 mmol)、苯甲基溴(395 mg，2.31 mmol)及K 2CO 3(479 mg，3.47 mmol)於乙腈(MeCN) (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌24小時。過濾反應混合物且藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化濾液，獲得呈黃色固體狀之中間物I-40 (60 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.74 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28~7.38 (m, 5H), 5.19 (s, 2H)。 製備實例 39 ： 2- 苯甲基 -7- 氯 -6- 碘異吲哚啉 -1- 酮 ( 中間物 I-41)
Figure 02_image662
步驟 1 ： 2- 氯 -6- 甲基苯甲酸甲酯
向2-氯-6-甲基-苯甲酸(10.0 g，58.6 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加MeI (24.9 g，175 mmol)及K 2CO 3(12.1 g，87.9 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，且隨後用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色油狀物之2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(10.5 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (EI) m/z: 185.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 2-( 溴甲基 )-6- 氯 - 苯甲酸甲酯
向2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(7.90 g，42.8 mmol)於CCl 4(70 mL)中之溶液中添加NBS (8.38 g，47.1 mmol)及過氧化苯甲醯(BPO) (207 mg，856 μmol)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物之2-(溴甲基)-6-氯-苯甲酸甲酯(10 g，粗產物)。MS (EI) m/z: 263.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 7- 氯異吲哚啉 -1- 酮
向2-(溴甲基)-6-氯-苯甲酸甲酯(10.0 g，38.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NH 3·H 2O (53.2 g，379 mmol，30%純度)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且隨後用水(100 mL)稀釋，且用EA (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=0/1)純化，獲得呈黃色固體狀之7-氯異吲哚啉-1-酮(2.8 g，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.69 (br s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H)。 步驟 4 ： 7- 氯 -6- 碘 - 異吲哚啉 -1- 酮
向7-氯異吲哚啉-1-酮(12 g，71.6 mmol)於H 2SO 4(120 mL)中之溶液中添加NIS (20.9 g，93.0 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2.5小時。將反應混合物傾入冰水中，且隨後用水(200 mL)稀釋且用EA (3×300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=1:1)純化，獲得呈黃色固體狀之7-氯-6-碘-異吲哚啉-1-酮(3 g，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.75 (br s, 1H), 8.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H); MS (EI) m/z: 293.8 [M+H] +。 步驟 5 ： 2- 苯甲基 -7- 氯 -6- 碘異吲哚啉 -1- 酮
向7-氯-6-碘-異吲哚啉-1-酮(500 mg，1.70 mmol)、溴甲基苯(437 mg，2.56 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.11 g，3.41 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後用水(30 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：50%-80%，10分鐘)純化，獲得呈白色固體狀之中間物I-41 (80 mg，20%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)。 製備實例40 ：6-(3- 胺基-5- 氯- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4- 酮( 中間物I-42)
Figure 02_image664
將在製備實例28之步驟2中獲得的[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基鈉(630 mg，2.15 mmol)、3-溴-6-氯-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺(538 mg，2.58 mmol)、Pd 2(dba) 3(197 mg，215 μmol)、XantPhos (249 mg，431 umo)及DIEA (835 mg，6.46 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(20 mL)中之混合物脫氣，且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-42 (120 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (EI) m/z: 398.0 [M+H] +。 製備實例41 ：6- 溴-7- 氯-2-(3- 甲氧基苯甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑( 中間物I-43)
Figure 02_image666
將4-溴-3-氯苯-1,2-二胺(150 mg，0.677 mmol)溶解於DMF (8.2 mL，0.15 M)中，且向其中添加2-(3-甲氧基苯基)乙酸(113 mg，0.677 mmol)、HATU (515 mg，1.354 mmol)及TEA (0.19 mL，1.354 mmol)，且隨後在室溫下攪拌8小時。反應用H 2O終止且用EA萃取。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:3)分離且濃縮，獲得中間物I-43 (150 mg，產率60%)。MS (EI) m/z: 351.6 [M+H] +。 製備實例42 ：(S)-2- 甲基-N-[(1R)- 螺[ 茚烷-2,4'- 哌啶]-1- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-44)
Figure 02_image668
步驟1 ：(S)-1-(((R)- 三級丁基亞磺醯基) 胺基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
在N 2下在-78℃下，向1-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(800 mg，1.98 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiBH 4(129 mg，5.93 mmol)。在-78至25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物藉由在0℃下添加NH 4Cl (10 mL)淬滅，且隨後用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 μm；移動相：[己烷-EtOH(0.1% NH 3·H 2O)]；B%：1%-35%, 15分鐘)純化，分別獲得呈白色固體狀之(1S)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(540 mg，67%產率)及(1R)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(130 mg，16%產率)。
(1S)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。 步驟3 ：(R)-N-((S)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基]-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將(1S)-1-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，245 μmol)及TFA (1.30 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得呈無色油狀物之中間物I-44 (70 mg，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.29 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。 製備實例43 ：6- 溴-7- 氯-2-( 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑( 中間物I-45)
Figure 02_image670
以與製備實例41中相同的方法製備中間物I-45 (100 mg，20%)，不同之處在於在製備實例41中使用2-(吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)乙酸代替2-(3-甲氧基苯基)乙酸。MS (EI) m/z: 323.5 [M+H] +。 製備實例44 ：6- 溴-7- 氯-2-( 吡啶-3- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑( 中間物I-46)
Figure 02_image672
以與製備實例41中相同的方法製備中間物I-46 (100 mg，20%)，不同之處在於在製備實例41中使用2-(吡啶-3-基)乙酸代替2-(3-甲氧基苯基)乙酸。MS (EI) m/z: 322.5 [M+H] +。 製備實例45 ：2- 氯-6- 側氧基- 螺[4H- 環戊并[d] 噻唑 -5,4'-- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯( 中間物I-47)
Figure 02_image674
步驟 1 ： (2- 氯噻唑 -4- 基 ) 甲醇
向2-氯噻唑-4-甲酸乙(30 g，157 mmol)酯於EtOH (300 mL)中之溶液中添加NaBH 4(41.5 g，1.10 mol)，且將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在0℃下用氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，在水(100 ml)中稀釋，且隨後用EA (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈無色油狀物之(2-氯噻唑-4-基)甲醇(22 g，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.12 (s, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 1H); MS (EI) m/z: 150.5 [M+H] +。 步驟 2 ： (2- 氯噻唑 -4- 基 ) 甲基甲磺酸酯在0℃下向2-氯噻唑-4-甲酸乙酯(30 g，157 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加TEA (27.1 g，267 mmol)及MsCl (21.4 g，187 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在25℃下用NaHCO 3水溶液(100 mL)淬滅，在水(100 ml)稀釋，且隨後用DCM (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色油狀物之(2-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯(28 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.29 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.01 (s, 3H) 步驟 3 ： O1- 三級丁基 O4- 乙基 4-[(2- 氯噻唑 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1,4- 二甲酸酯
將2-氯噻唑-4-甲酸乙酯(30 g，157 mmol)於THF (30 mL)中之溶液在-60℃下在氮氣下攪拌，且隨後向其中逐滴添加LDA (2 M，81.6 mL)。將反應混合物在-60℃下攪拌0.5小時，且向其中逐滴添加含(2-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯(26.5 g，117 mmol)之THF (15 ml)。將反應混合物在-60℃下攪拌0.5小時，且隨後使溫度緩慢升高至室溫且攪拌2小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，在水(200 ml)中稀釋，且隨後用EA (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色油狀物之O1-三級丁基O4-乙基4-[(2-氯噻唑-4-基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸酯(14 g，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.80 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 4 ： 2- 氯 -6- 側氧基 - 螺 [4H- 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
向O1-三級丁基O4-乙基4-[(2-氯噻唑-4-基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸酯(13.8 g，35.5 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M，44.4 mL)，且將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在0℃下用氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，在水(100 ml)中稀釋，且隨後用EA (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色油狀物之中間物I-47 (6.1 g，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.16 (br s, 2H), 3.09 - 3.02 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 11H)。 製備實例 46 ： (R)-2- 甲基 -N-[(6S)- 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-6- 基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-48)
Figure 02_image676
步驟1 ： (6Z)-6-[(R)- 三級丁基亞磺醯基] 亞胺基-2- 氯- 螺[4H- 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
向中間物I-47 (3.0 g，8.75 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.24 g，35.0 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加Ti(OEt) 4(29.9 g，131 mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌12小時。向反應混合物中添加EA (300 mL)，將其在水(50 ml)中稀釋，且隨後用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之(6Z)-6-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基-2-氯-螺[4H-環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.5 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.28 - 4.14 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H); MS (EI) m/z: 446.0 [M+H] +。 步驟 2 ： (6S)-6-[[(R)- 三級丁基亞磺醯基 ] 胺基 ] 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
向(6Z)-6-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基-2-氯-螺[4H-環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.5 g，7.85 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加BH 3.THF (1 M，31.4 mL)，且將反應混合物在-70℃下攪拌2小時。將反應混合物在0℃用MeOH (10 mL)淬滅，在水(100 ml)中稀釋，且隨後用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之(6S)-6-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(660 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.78 (s, 1H), 4.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.64 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (s, 9H)。 步驟 3 ： (R)-2- 甲基 -N-[(6S)- 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-6- 基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺
向(6S)-6-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(200 mg，484 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2.76 g，24.2 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在25℃下用K 2CO 3飽和水溶液(20 mL)淬滅，在水(30 ml)中稀釋，且隨後用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之中間物I-48 (140 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.24 (s, 9H)。 製備實例 47 ： (S)-2- 甲基 -N-[(6R)- 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-6- 基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-49)
Figure 02_image678
步驟1 ： (6Z)-6-[(S)- 三級丁基亞磺醯基] 亞胺基-2- 氯- 螺[4H- 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
向中間物I-47 (3.0 g，8.75 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(29.9 g，131 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.24 g，35.0 mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(30 ml)淬滅且用EA (300 mL)萃取。過濾之後，將濾液減壓濃縮，向其中添加EA (100 mL)，用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且隨後減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之(6Z)-6-[(S)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基-2-氯-螺[4H-環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.7 g，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.28 - 4.15 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。 步驟2 ：(6R)-6-[[(S)- 三級丁基亞磺醯基] 胺基]-2- 氯- 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
向(6Z)-6-[(S)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基-2-氯-螺[4H-環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.48 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，13.4 mL)，且將反應混合物在-60℃下攪拌1小時。將反應混合物在-60℃下用甲醇(0.5 ml)淬滅且過濾。將濾液減壓濃縮且藉由管柱層析純化，獲得呈淡黃色固體狀之(6R)-6-[[(S)-三級丁基亞磺醯基]胺基]-2-氯-螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.6 g，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.77 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.57 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H); MS (EI) m/z: 448.2 [M+H] +。 步驟 3 ： (6R)-6-[[(S)- 三級丁基硫基 ] 胺基 ] 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
向(6R)-6-[[(S)-三級丁基亞磺醯基]胺基]-2-氯-螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.23 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加TEA (677 mg，6.70 mmol)，接著用N 2吹掃3次。將Pd/C (100 mg，10%純度)添加至反應混合物中，且向其中注入H 2氣體。在40℃下攪拌反應混合物16小時。過濾之後，減壓濃縮濾液，且隨後藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之(6R)-6-[[(S)-三級丁基硫基]胺基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(880 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.79 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.08 - 2.81 (m, 4H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H); MS (EI) m/z: 414.2 [M+H] +。 步驟4 ： (S)-2- 甲基 -N-[(6R)- 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-6- 基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺
向(6R)-6-[[(S)-三級丁基硫基]胺基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(400 mg，967 μmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)，接著在0℃下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，用飽和K 2CO 3調節至pH 9，且隨後用DCM/i-PrOH=3/1 (3×5 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後減壓濃縮，獲得呈淡黃色油狀物之中間物I-49 (310 mg，粗產物)。MS (EI) m/z: 314.2 [M+H] +。 製備實例48 ：6-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基-5- 氯-3H- 喹唑啉-4- 酮( 中間物I-50)
Figure 02_image680
向5-氯-6-巰基喹唑啉-4(3H)-酮(880 mg，3.75 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.56 g，11.3 mmol)及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(3.57 g，15.00 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且用EA (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA=1/1至0:1)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-50 (500 mg，36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 371.1 [M+H] +。 製備實例49 ：(S)-N-[(6R)-1'-[5-[(5- 氯-4- 側氧基-3H- 喹唑啉-6- 基) 硫基] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基] 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-6- 基]-2- 甲基- 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-51)
Figure 02_image682
向中間物I-50 (402 mg，1.09 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(5 mL)中之溶液中添加中間物I-49 (310 mg，989 μmol)、RuPhos (92.3 mg，198 μmol)、RuPhos-Pd-G2 (76.8 mg，98.9 μmol)及K 2CO 3(410 mg，2.97 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，且殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-51 (180 mg，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H); MS (EI) m/z: 602.3 [M+H] +。 製備實例50 ：(R)-N-[(6S)-1'-[5-[(5- 氯-4- 側氧基-3H- 喹唑啉-6- 基) 硫基] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基] 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-6- 基]-2- 甲基- 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-52)
Figure 02_image684
以與製備實例49中相同的方法製備中間物I-52 (300 mg，53%)，不同之處在於在製備實例49中使用中間物I-48代替中間物I-49。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.74 - 10.64 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。 製備實例 51 ： 2- 氯 -4- 側氧基 - 螺 [6H- 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 I-53)
Figure 02_image686
步驟 1 ： O4- 乙基 4-[(2- 氯噻唑 -5- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1,4- 二甲酸酯
在-70℃下向O1-三級丁基O4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯(30.3 g，118 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加LDA (2 M，64.3 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌1小時。向反應混合物中逐滴添加含2-氯-5-(氯甲基)噻唑(18 g，107 mmol)之THF (40 mL)，且將其在-70℃下攪拌1小時。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅且用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色油狀物之O4-乙基4-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸酯(25 g，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.22 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟2 ：2- 氯-4- 側氧基- 螺[6H- 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
在-70℃下向O4-乙基4-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-1,4-二甲酸酯(15 g，38.6 mmol)於THF (350 mL)中之溶液中添加LDA (2 M，30.9 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌1小時。將反應混合物在0℃下用氯化銨水溶液(500 mL)淬滅且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-53 (4.0 g，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.47 - 1.44 (m, 1H)。 製備實例52 ：(S)-2- 甲基-N-[(4R)- 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-4- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-54)
Figure 02_image688
以與製備實例46中相同的方法製備中間物I-54 (50 mg，粗產物)，不同之處在於在製備實例46中使用中間物I-53代替中間物I-47，且使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.91 - 9.65 (m, 1H), 8.76 - 8.52 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。 製備實例53 ：(R)-2- 甲基-N-[(4S)- 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-4- 基] 丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-55)
Figure 02_image690
以與製備實例52中相同的方法製備中間物I-55 (260 mg)，不同之處在於在製備實例52中使用(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.74 (s, 1H), 4.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H)。 製備實例 54 ： (S)-N-[(4R)-1'-[5-[(5- 氯 -4- 側氧基 -3H- 喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-4- 基 ]-2- 甲基 - 丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-56)
Figure 02_image692
以與製備實例49中相同的方法製備中間物I-56 (240 mg，34%)，不同之處在於在製備實例49中使用中間物I-54代替中間物I-49。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.48 - 12.11 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.16 (s, 9H)。 製備實例55 ：N-[(3S,4S)-8-[5- 溴-3-( 羥甲基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基]-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基] 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-57)
Figure 02_image694
步驟1 ： 3-[(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基]-6- 溴- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲酸甲酯
向3,6-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(500 mg，1.69 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.09 g，8.45 mmol)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(384 mg，1.86 mmol，HCl)，且將混合物在20℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，獲得呈棕色油狀物之3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-溴-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(650 mg，粗產物)。MS (EI) m/z: 387.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 6- 溴 -3-[(3S,4S)-4-( 三級丁氧基羰基胺基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲酸甲酯
向3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-溴-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(650 mg，1.69 mmol)於CM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (436 mg，3.37 mmol)及(Boc) 2O (552 mg，2.53 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之6-溴-3-[(3S,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(710 mg，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.12 (s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 487.0 [M+H] +。 步驟 3 ： N-[(3S,4S)-8-[5- 溴 -3-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在-60℃下向6-溴-3-[(3S,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(300 mg，618 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，1.85 mL)，且將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物在-60℃下用甲醇(0.5 mL)淬滅且過濾。減壓濃縮濾液，且隨後藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之中間物I-57 (90 mg，31%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.20 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 459.0 [M+H] +。 製備實例 56 ： N-[(3S,4S)-8-(6- 胺基 -5- 溴 -3- 胺甲醯基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 I-58)
Figure 02_image696
步驟 1 ： 5- 胺基 -3- 氯 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲腈
向5-溴-6-氯-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺(10 g，48.0 mmol)於NMP (100 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(2.77 g，2.40 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物在室溫下用氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，用水(100 mL)稀釋，且隨後用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之5-胺基-3-氯-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲腈(2.6 g，35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.11 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -3-[(3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲腈
向5-胺基-3-氯-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲腈(1.0 g，6.47 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(1.21 g，7.12 mmol，2 HCl)及DIEA (4.18 g，32.4 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在室溫下用氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，且隨後用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得呈黃色固體狀之5-胺基-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲腈(1.8 g，粗產物)。MS (EI) m/z: 289.4 [M+H] +。 步驟 3 ： N-[(3S,4S)-8-(6- 胺基 -3- 氰基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向5-胺基-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲腈(1.8 g，6.24 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Boc 2O (2.04 g，9.36 mmol)及TEA (1.90 g，18.7 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下用氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，且隨後用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(3S,4S)-8-(6-胺基-3-氰基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(1.3 g，54%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.39 (s, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 4 ： N-[(3S,4S)-8-(6- 胺基 -3- 胺甲醯基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[(3S,4S)-8-(6-胺基-3-氰基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，772 μmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加NaOH (92.7 mg，2.32 mmol)及H 2O 2(4.38 g，38.6 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下用硫代硫酸鈉水溶液(5 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，且隨後用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(3S,4S)-8-(6-胺基-3-胺甲醯基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 407.4 [M+H] +. 步驟 5 ： N-[(3S,4S)-8-(6- 胺基 -5- 溴 -3- 胺甲醯基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[(3S,4S)-8-(6-胺基-3-胺甲醯基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，394 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加NBS (77.1 mg，433 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.25小時。將反應混合物在室溫下用氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，用水(20 mL)稀釋，且隨後用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之中間物I-58 (160 mg，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.17 (s, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.21 - 1.16 (m, 3H); MS (EI) m/z: 487.3 [M+H] +。 製備實例 57 ： 6- 溴 -5- 氟 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮 ( 中間物 I-59)
Figure 02_image698
步驟 1 ： 6- 胺基 -3- 溴 -2- 氟 - 苯甲酸
向2-胺基-6-氟苯甲酸(20.0 g，129 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加NBS (24.1 g，135 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且隨後用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮，獲得呈淺色固體狀之6-胺基-3-溴-2-氟-苯甲酸(24.3 g，73.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.39 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 234.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 6- 溴 -5- 氟 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
向6-胺基-3-溴-2-氟-苯甲酸(2.0 g，8.55 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加I 2(217 mg，855 μmol)、二乙氧基甲氧基乙烷(1.90 g，12.8 mmol)及2-甲氧基乙胺(963 mg，12.8 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且隨後用EA (3×15 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾且真空濃縮。將EtOAc (10 mL)添加至殘餘物中，獲得呈白色固體狀之中間物I-59 (970 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。 製備實例 58 ： (S)-N-((R)-2- 氯 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-6- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-60)
Figure 02_image700
根據與製備實例47相同的程序製備中間物I-60 (300 mg，53%)，不包括來自其之步驟3。MS (EI) m/z: 348.1 [M+H] +。 製備實例 59 ： (R)-N-((S)-5- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-3- 基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-61)
Figure 02_image702
步驟1 ：6- 甲氧基-1- 側氧基-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 甲酸三級丁酯
向6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5.0 g，30.8 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (3.70 g，92.5 mmol，60%純度)，且將混合物在60℃下攪拌0.5小時。向反應混合物中緩慢逐滴添加N,N-雙(2-氯乙基)胺基甲酸三級丁酯(8.21 g，33.9 mmol)，且隨後將其在60℃下攪拌1.5小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，用水(100 mL)稀釋，且用EA (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析分離，獲得呈黃色固體狀之6-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(640 mg，6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。 步驟 2 ： (R,Z)-1-(( 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 -6- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
向6-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(630 mg，1.90 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(6.50 g，28.5 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(922 mg，7.60 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(20 mL)淬滅，且隨後過濾且減壓濃縮。用EA (3×50 mL)萃取混合物，且將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析分離，獲得呈黃色固體狀之(R,Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(800 mg，97%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). 步驟 3 ： (S)-1-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-6- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
向(R,Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(800 mg，1.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，5.52 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌1小時。將反應混合物用甲醇(2 mL)淬滅，用DCM (100 mL)稀釋且隨後過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析分離，獲得呈黃色固體狀之(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(520 mg，65%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。 步驟 4 ： (R)-N-((S)-5- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-3- 基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
向(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(520 mg，1.19 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2.72 g，23.8 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，且將殘餘物用碳酸鈣水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋且隨後用DCM (3×50 mL)萃取。將混合物用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析分離，獲得呈黃色固體狀之中間物I-61 (390 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。 製備實例 60 ： (S)-N-[(4R)-1'-[5-[(5- 氯 -4- 側氧基 -3H- 喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-4- 基 ]-2- 甲基 - 丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-62)
Figure 02_image704
以與製備實例49中相同的方法製備中間物I-62 (300 mg，41%產率)，不同之處在於在製備實例49中使用中間物I-55代替中間物I-49。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (dd, J = 2.0, 13.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); MS (EI) m/z: 602.1 [M+H] +。 製備實例 61 ： (R)-N-[(6S)-2- 氯螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-6- 基 ]-2- 甲基 - 丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-63)
Figure 02_image706
以與製備實例58中相同的程序製備中間物I-63 (100 mg，粗產物)，不同之處在於使用(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。MS (EI) m/z: 348.3 [M+H] +。 製備實例 62 ： (R)-N-((S)-5- 羥基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-64)
Figure 02_image708
步驟 1 ： 6- 羥基螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1(3H)- 酮
向6-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.5 g，4.53 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加BBr 3(11.3 g，45.3 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。反應混合物藉由在0℃下添加水(50 mL)淬滅且隨後用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之6-羥基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(980 mg，粗產物)。MS (EI) m/z: 217.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 6- 羥基 -1- 側氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
向6-羥基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(980 mg，4.51 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加Boc 2O (1.97 g，9.02 mmol)及NaOH (902 mg，22.6 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析分離，獲得呈黃色固體狀之6-羥基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.3 g，91%產率)。MS (EI) m/z: 340.3 [M+Na] +。 步驟 3 至步驟 5 ： (R)-N-((S)-5- 羥基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
藉由在製備實例47之步驟1中使用(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，且用所得中間物進行其步驟2及步驟4來製備中間物I-64 (90 mg，66%產率)。MS (EI) m/z: 323.4 [M+H] +。 製備實例 63 ： 6-((3- 胺基 -5- 氯吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮 ( 中間物 I-65)
Figure 02_image710
向中間物I-8 (1.7 g，7.25 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(50 mL)中之溶液中添加3-溴-6-氯-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺(1.66 g，7.97 mmol)、Pd 2(dba) 3(664 mg，725 μmol)、XantPhos (838 mg，1.45 mmol)及DIEA (2.81 g，21.7 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，接著過濾所得固體。將固體用EA (50 mL)及甲醇(30 mL)洗滌，且隨後減壓濃縮，獲得呈黑色固體狀之中間物I-65 (0.7 g，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.30 (s, 2H)。 製備實例 64 ： 6- 溴 -3-((S)-6-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺 ( 中間物 I-66)
Figure 02_image712
步驟 1 ： 3,6- 二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺
向3,6-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸(1.0 g，3.55 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (570 mg，10.6 mmol)、HATU (1.62 g，4.26 mmol)及DIEA (2.29 g，17.7 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，且隨後向其中添加水(30 mL)且用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之3,6-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲醯胺(310 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) 步驟 2 ： 6- 溴 -3-((S)-6-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺
向3,6-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲醯胺(100 mg，0.36 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液中添加DIEA (230 mg，1.78 mmol)及中間物I-48 (112 mg，0.36 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析分離，獲得呈黃色固體狀之中間物I-66 (130 mg，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.95 - 5.88 (m, 1H), 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.22 (s, 9H)。 製備實例 65 ： 6- 溴 -3-((S)-4-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺 ( 中間物 I-67)
Figure 02_image714
以與製備實例64中相同的方法合成中間物I-67 (80 mg，55%產率)，不同之處在於在製備實例64之步驟2中使用中間物I-55代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。 製備實例 66 ： 6- 溴 -3-((S)-4-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺 ( 中間物 I-68)
Figure 02_image716
以與製備實例64中相同的方法合成中間物I-68 (70 mg，78%產率)，不同之處在於在製備實例64之步驟2中使用中間物I-25代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 4.54 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 1.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.64 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。 製備實例 67 ： 5- 氯 -4- 側氧基 -3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -6- 硫醇鈉 ( 中間物 I-69)
Figure 02_image718
以與製備實例28之步驟1及2中相同的方法合成中間物I-69 (85 mg，粗產物)，不同之處在於在製備實例28之步驟1中使用4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃代替1-溴-2-甲氧基乙烷。MS (EI) m/z: 310.9 [M+H] +。 製備實例 68 ： 6-((5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 氟 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 ( 中間物 I-70)
Figure 02_image720
以與製備實例28中相同的方法合成中間物I-70 (150 mg，65%產率)，不同之處在於在製備實例28之步驟1中使用1-溴-2-氟-2-甲基丙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 製備實例 69 ： 6-((3- 胺基 -5- 氯吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 ( 中間物 I-71)
Figure 02_image722
以與製備實例28中相同的方法合成中間物I-71 (150 mg，65%產率)，不同之處在於在製備實例28之步驟1中使用4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯代替1-溴-2-甲氧基乙烷。MS (EI) m/z: 411.9 [M+H] +。 製備實例 70 ： 合成 N-((R)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 中間物 I-72)
Figure 02_image724
步驟1 ：(1R)-1-(( 三級丁基亞磺醯基) 胺基)-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 甲酸三級丁酯
將1-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(2 g，7.89 mmol)、乙醇鈦(IV) (6.63 mL，31.6 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.91 g，15.78 mmol)溶解於THF (36 mL，0.22 M)中且在90℃下攪拌1小時。將溫度降至0℃，且向混合物中添加LiBH 4(21 mg，9.7 mmol)且將其攪拌30分鐘。用MeOH終止反應，且濃縮混合物。將所得產物用鹽水稀釋且隨後用EA萃取。過濾沈澱白色固體，在燒瓶中獲得(1R)-1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(912.7 mg，32%)。MS m/z: 373.5 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 甲基 -N-((R)-8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺
將(1R)-1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(913 mg，2.55 mmol)溶解於DCM (51 mL，0.05 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加三氟乙酸(2.9 mL，38.3 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮所得產物，獲得2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。MS m/z: 273.5 [M+H] +。 步驟3 ： N-((R)-8-(5- 溴吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
將2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(粗產物，2.55 mmol)及2,5-二溴吡
Figure 111125765-A0304-2
(1.4 g，5.1 mmol)溶解於DMF (5.1 mL，0.5 M)中。向混合物中添加DIPEA (6.6 mL，38.25 mmol)，且隨後將其在100℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且隨後濃縮，獲得中間物I-72 (382 mg，36%)。MS m/z: 430.5 [M+H] +。 製備實例 71 ： 5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 硫醇鉀 ( 中間物 I-73)
Figure 02_image726
步驟 1 ： 6- 溴 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將6-溴-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(58.7 g，226.1 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(32 mL，339.2 mmol)及碳酸銫(147 g，452.3 mmol)溶解於DMF (565 mL，0.4 M)中，且隨後在50℃下攪拌2小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。添加EA及Hx以沈澱固體，且隨後過濾固體，獲得6-溴-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(53.5 g，74.5%)。MS m/z: 318.5 [M+H] +。 步驟 2 ：3-(( 5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 丙酸乙酯
在圓底燒瓶中，將6-溴-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(26.7 g，84.2 mmol)、乙基-3-巰基丙酸酯(20.4 mL，160 mmol)、Pd 2(dba) 3(3.7 g，4.0 mmol)及XantPhos (4.6 g，8.0 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(267 mL，0.3 M)中，且隨後向其中逐滴添加DIPEA (28 mL，160.4 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在120℃下攪拌5小時。在經由矽藻土過濾之後，向混合物中添加H 2O且用EA萃取。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。添加EA及Hx，且隨後過濾沈澱固體，獲得3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(58.7 g，99%)。MS m/z: 371.5 [M+H] +。 步驟 3 ： 5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 硫醇鉀
在圓底燒瓶中，將3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸乙酯(29.4 g，79.2 mmol)溶解於THF (400 mL，0.2 M)中，且隨後將溫度降至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加三級丁醇鉀(9.7 g, 87.1 mmol)，且將其在0℃下攪拌30小時。反應完成後，濃縮反應混合物，獲得中間物I-73 (45.7 g，93%)。MS m/z: 270.5 [M+H] +。 製備實例72 ： 合成N-((S)-1'-(6- 氯-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-74) 及N-((S)-1'-(3- 氯-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-75)
Figure 02_image728
步驟1 ：N-((S)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將(1S)-1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(201 mg，0.49 mmol)溶解於DCM (1.63 mL，0.3 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加三氟乙酸(TFA) (0.38 mL，4.94 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮所得產物，獲得N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。MS m/z: 307.5 [M+H] +。 步驟2 ：N-((S)-1'-(6- 氯-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-74) 及N-((S)-1'-(3- 氯-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺( 中間物I-75)
將濃縮之N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(粗產物，0.49 mmol)及3,6-二氯-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-1
(73 mg，0.49 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.45 mL，0.2 M)中。向混合物中添加DIPEA (0.85 mL，4.9 mmol)，且隨後將其在50℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)純化且隨後濃縮，獲得中間物I-74 (65.6 mg，32%)及中間物I-75 (55.7 mg，27%)。MS m/z: 420.5 [M+H] +。 製備實例73 ： 合成6- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基-2-( 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基) 嘧啶-4(3H)- 酮( 中間物I-76)
Figure 02_image730
步驟1 ：4-(4- 胺基-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
將6-胺基-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(2 g，14.17 mmol)、苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP，6.27 g，14.17 mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.16 g，14.17 mmol，2.14 mL)溶解於DMF (30.0 mL，0.47 M)中，且隨後向其中添加哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(2.90 g，15.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在藉由LCMS確認反應材料已完全消失之後，向反應混合物中添加鹽水(20.0 mL)及EtOAc (20.0 mL×3)且萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC (中性)分離且濃縮，獲得4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，40.7%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 5.23 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS m/z: 310.3 [M+H] +。 步驟2 ：4-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
將4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(1.6 g，5.17 mmol)溶解於DMF (10 mL，0.52 M)中，且隨後向其中添加N-碘丁二醯亞胺(NIS，1.16 g，5.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在形成白色沈澱物，且LCMS確認反應材料已完全消失之後，藉由添加Na 2SO 3水溶液(5 mL)終止反應。過濾之後，用甲基三級丁基醚(MBTE，200 mL)洗滌濾餅。乾燥濾餅，獲得呈白色固體狀之4-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，75.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 3.44 (br s, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); MS m/z: 435.9 [M+H] +。 步驟3 ：4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
將2,3-二氯苯硫酚(395 mg，2.21 mmol)、4-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.84 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(26.14 mg，183.80 μmol)及K 3PO 4(780.28 mg，3.68 mmol)溶解於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(15 mL)中，且隨後向其中添加(35.00 mg，183.80 μmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。向反應混合物中添加NaHCO 3水溶液及EtOAc且萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(640.0 mg，71%)。MS m/z: 486 [M+H] +。 步驟4 ：6- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基-2-( 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基) 嘧啶-4(3H)- 酮
將4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(640 mg，1.32 mmol)溶解於中二氯甲烷(DCM，3 mL，0.4 M)中，且隨後向反應混合物中添加TFA (1 mL)且將其在25℃下攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，且隨後藉由MPLC分離，獲得中間物I-76 (400 mg，79%)。MS m/z: 386 [M+H] +。 製備實例74 ： 合成6- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基-2-(1,4- 二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1- 基) 嘧啶-4(3H)- 酮( 中間物I-77)
Figure 02_image732
以與製備實例73中相同的方法合成中間物I-77，不同之處在於使用1,4-二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1-甲酸三級丁酯代替哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯。MS m/z: 400 [M+H] +。 製備實例75 ： 合成N-[2-[4-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基)- 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基] 乙基] 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-78)
Figure 02_image734
步驟1 ：N-[2-[4-(4- 胺基-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基)- 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基] 乙基] 胺基甲酸三級丁酯
將6-胺基-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(500 mg，3.54 mmol)、BOP (1.57 g，3.54 mmol)、DBU (539 mg，3.54 mmol，534.02 μL)溶解於DMF (10 mL，0.35 M)中，且隨後向其中添加哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(812 mg，3.54 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在藉由LCMS確認反應材料已完全消失之後，向反應混合物中添加鹽水(20 mL)及EtOAc (20 mL×3)且萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC (中性)分離且濃縮，獲得N-[2-[4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基)-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(320 mg，23.6%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 5.22 (s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.45 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS m/z: 353.4 [M+H] +。 步驟2 ：N-[2-[4-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基)- 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基] 乙基] 胺基甲酸三級丁酯
將N-[2-[4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基)-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，737 μmol)溶解於DMF (3 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加NIS (166 mg，737 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在形成白色沈澱物，且LCMS確認反應材料已完全消失之後，用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離且濃縮，獲得中間物I-78 (360 mg，97%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 5.03 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.29 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.55 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS m/z: 479.3 [M+H] +。 製備實例76 ： 合成(1-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯( 中間物I-79)
Figure 02_image736
步驟1 ：(1-(4- 胺基-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將6-胺基-3-甲基嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮(300 mg，2.13 mmol)及苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP，942 mg，2.13 mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，324 mg，2.13 mmol，0.32 mL)溶解於DMF中，且隨後向其中逐滴添加1-(三級丁基)2-甲基(S)-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(502.1 mg，2.34 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得(1-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(760 mg，97%)。MS m/z: 368.20 [M+H] +。 步驟2 ：(1-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將NIS (567 mg，2.52 mmol)逐滴添加至溶解於ACN中之1-(三級丁基)2-甲基(S)-4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(772 mg，2.52 mmol)之反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得中間物I-79 (981 mg，94%)。MS m/z: 494.10 [M+H] +。 實例 1 ： 合成 3-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯苯甲酸甲酯
Figure 02_image738
步驟1 ：3-((5-(4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 甲基哌啶-1- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸甲酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-1 (220 mg，0.59 mmol)、中間物I-5 (110 mg，0.53 mmol)、Pd 2(dba) 3(50 mg，0.053 mmol)及XantPhos (30 mg，0.053 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.2 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.19 mL，1.07 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌1小時。將所得產物用EA洗滌且經由矽藻土過濾，且濃縮濾液。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:5)分離且隨後濃縮，獲得3-((5-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-2-氯苯甲酸甲酯(230 mg，87%)。MS m/z: 494.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯苯甲酸甲酯
在圓底燒瓶中，將3-((5-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-2-氯苯甲酸甲酯(22 mg，0.045 mmol)溶解於DCM (0.15 mL，0.3 M)中。將含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.15 mL)緩慢逐滴添加至反應混合物中，接著在室溫下攪拌1小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:10)分離且濃縮，獲得實例1之化合物(8 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.23(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.83-3.75(m, 2H), 3.67-3.61(m, 2H), 1.77-1.66(m, 4H), 1.32(s, 3H); MS m/z: 393 [M+H] +。 實例2 ： 合成3-((4- 胺基-2-(4- 胺基-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸乙酯
Figure 02_image740
步驟1 ：3-((6- 胺基-3- 甲基-2,4- 二側氧基-1,2,3,4- 四氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸乙酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-6 (89 mg，0.4 mmol)、6-胺基-5-溴-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(75 mg，0.34 mmol)、CuI (13 mg，0.068 mmol)、四甲基乙二胺(TMEDA，20 μL，0.136 mmol)及K 3(PO) 4(217 mg，1.02 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.8 mL，0.5 M)中，接著在100℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得產物藉由MPLC (MC:MeOH=20:1)分離且濃縮，獲得3-((6-胺基-3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸乙酯(38 mg，32%)。MS m/z: 356.5 [M+H] +。 步驟2 ：3-((4- 胺基-2-(4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸乙酯
在圓底燒瓶中，將3-((6-胺基-3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸乙酯(38 mg，0.11 mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(34 mg，0.16 mmol)、BOP (232 mg，0.33 mmol)及DBU (84 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (0.1 mL，0.1 M)中，接著在室溫下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=4:1)分離且濃縮，獲得3-((4-胺基-2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸乙酯(31 mg，54%)。MS m/z: 553.1 [M+H] +。 步驟3 ：3-((4- 胺基-2-(4- 胺基-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸乙酯
在圓底燒瓶中，將3-((4-胺基-2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸乙酯(31 mg，0.06 mmol)溶解於甲醇(1.2 mL，0.05 M)中。向反應混合物中添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1.5 mL)，且將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。所得產物藉由MPLC (MC:MeOH=20:1)分離且濃縮，獲得實例2之化合物(10.4 mg，38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.41(dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77-6.57(m, 2H), 4.34(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.24-3.21(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.34-1.30(m, 3H), 1.24-1.22(m, 3H); MS m/z: 452 [M+H] +。 實例 3 ： 合成 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image742
步驟1 ：((1-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-8 (150 mg，0.6 mmol)、中間物I-2 (154 mg，0.4 mmol)、Pd 2(dba) 3(36 mg，0.04 mmol)及XantPhos (46 mg，0.08 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1 mL，0.4 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (139 μL，0.8 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MC:MeOH=9:1)分離且濃縮，獲得((1-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(5 mg，3%)。MS m/z: 518.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
將((1-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(5 mg，0.01 mmol)置於圓底燒瓶中且溶解於DCM (0.25 mL)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.25 mL)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，濃縮所得產物且向其中逐滴添加EA。沈澱固體經EA過濾，獲得呈鹽形式之實例3之化合物(3 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.51-12.39(m, 1H), 8.48(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.90-7.83(m, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 2.81-2.80(m, 2H), 1.59-1.44(m, 4H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 417 [M+H] +。 實例 4 ： 合成 6-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image744
以與以上實例3中相同的方法合成實例4之化合物，不同之處在於使用中間物I-1代替中間物I-2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 3H); MS m/z: 403 [M+H] +。 實例5 ： 合成6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image746
步驟1 ：N-((3S,4S)-8-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 對胺基苯磺醯胺
在圓底燒瓶中，將中間物I-8 (108 mg，0.43 mmol)、中間物I-3 (170 mg，0.39 mmol)、Pd 2(dba) 3(36 mg，0.04 mmol)及XantPhos (46 mg，0.08 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1 mL，0.4 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (136 μL，0.8 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MC:MeOH=9:1)分離且濃縮，獲得N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-對胺基苯磺醯胺(10.3 mg，5%)。MS m/z: 560.1 [M+H] +。 步驟2 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
將N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-對胺基苯磺醯胺(10.3 mg，0.017 mmol)置於圓底燒瓶中溶解於DCM (0.25 mL)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(63 μL)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，濃縮所得產物且向其中逐滴添加EA。沈澱固體經EA過濾，獲得實例5之化合物(4 mg，47%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.61-12.54(m, 1H), 8.52(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10(s, 2H), 8.09(b, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20-3.13(m, 2H), 1.84-1.71(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 459 [M+H] +。 實例 6 ： 合成 3-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯苯磺醯氟
Figure 02_image748
步驟1 ：((1-(5-((3- 胺基-2- 氯苯基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-2 (200 mg，0.52 mmol)、中間物I-7 (100 mg，0.62 mmol)、Pd 2(dba) 3(48 mg，0.052 mmol)及XantPhos (30 mg，0.052 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.1 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.18 mL，1.04 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:5)分離且濃縮，獲得((1-(5-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(187 mg，78%)。MS m/z: 465.1 [M+H] +。 步驟2 ：((1-(5-((2- 氯-3-( 氟磺醯基) 苯基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將((1-(5-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，0.45 mmol)溶解於乙醇(0.5 mL，1.0 M)中，且隨後用氮氣吹掃。向反應混合物中添加48 wt%四氟硼酸(HBF 3，0.11 mL，0.91 mmol)，且隨後將溫度降至0℃。添加三級丁腈(0.15 mL，1.14 mmol)，接著在室溫下攪拌30分鐘。使用濃縮器濃縮所得產物。將1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(二氧化硫)加合物：DABSO，110 mg，0.045 mmol)、二氟氫化鉀(177 mg，2.27 mmol)、氯化銅(12 mg，20 mol%)及6,6'-二甲基-2,2'-吡啶基(17 mg，20 mol%)添加至含有反應混合物之圓底燒瓶中，且隨後溶解於乙腈(2.3 mL，0.2 M)中。將反應混合物用氮氣吹掃且在室溫下攪拌3小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:5)分離且濃縮，獲得((1-(5-((2-氯-3-(氟磺醯基)苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(13 mg，7%)。MS m/z: 532.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 3-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯苯磺醯氟
在圓底燒瓶中，將((1-(5-((2-氯-3-(氟磺醯基)苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(13 mg，0.024 mmol)溶解於甲醇(0.5 mL，0.05 M)中。向反應混合物中添加4 M HCl溶液(0.7 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。將所得產物用EA洗滌，且隨後過濾，獲得實例6之化合物(12 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.45(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.71(m, 4H), 7.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 2.80-2.79(m, 2H), 1.58-1.52(m, 2H), 1.49-1.43(m, 2H), 1.09(s, 3H); MS m/z: 431 [M+H] +。 實例 7 ： 合成 3-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯苯磺醯氟
Figure 02_image750
以與以上實例6中相同的方法合成實例7之化合物，不同之處在於使用中間物I-1代替中間物I-2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.49(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 ((t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.92 -3.88 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 4H), 1.27 (s, 3H); MS m/z: 417 [M+H] +。 實例 8 ： 合成 3-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯 -N- 甲基苯磺醯胺
Figure 02_image752
以與以上實例6中相同的方法合成實例8之化合物，不同之處在於使用中間物I-1代替中間物I-2，且使用KCl代替KHF 2，且隨後添加甲胺(10當量)及DIPEA (3當量)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.10 (s, 3H); MS m/z: 428 [M+H] +。 實例9 ： 合成3-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 氯苯磺醯胺
Figure 02_image754
步驟 1 ： 2- 氯 -3-((5- 氯吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 ) 苯胺
將2-氯-5-碘吡
Figure 111125765-A0304-2
(116 mg，0.48 mmol)、3-胺基-2-氯苯硫醇(100 mg，0.62 mmol)、K 3PO 4(266 mg，1.25 mmol)、CuI (18 mg，0.09 mmol)、1,10-啡啉(38 mg，0.19 mmol)及1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1.6 mL，0.3 M)置於圓底燒瓶中，且用氮氣吹掃且隨後在80℃下攪拌1.5小時。過濾反應混合物，且將濾液濃縮且隨後藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離。濃縮所得產物，獲得2-氯-3-((5-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)苯胺(75 mg，57%)。MS m/z: 273.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氯 -3-((5- 氯吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 ) 苯磺醯胺
在圓底燒瓶中，將2-氯-3-((5-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)苯胺(75 mg，0.27 mmol)溶解於乙醇(0.2 mL，1.5 M)中，且隨後用氮氣吹掃。向反應混合物中添加48 wt%四氟硼酸(0.07 mL)，且隨後將溫度降至0℃。添加三級丁腈(0.08 mL，0.6 mmol)，接著在室溫下攪拌30分鐘。使用濃縮器濃縮所得產物。將1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(73 mg，0.304 mmol)、氯化鉀(144 mg，1.93 mmol)、氯化銅(7.4 mg，20 mol%)及6,6'-二甲基-2,2'-吡啶基(10 mg，20 mol%)添加至含有反應混合物之圓底燒瓶中且溶解於乙腈(1.3 mL，0.2 M)中。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加氨溶液(0.8 mL，7 M MeOH溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離且濃縮，獲得2-氯-3-((5-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)苯磺醯胺(10 mg，11%)。MS m/z: 337.1 [M+H] +。 步驟3 ：((3S,4S)-8-(5-((2- 氯-3- 胺磺醯基苯基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，0.1 mL，0.3 M)添加至2-氯-3-((5-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)苯磺醯胺(10 mg，0.03 mmol)、((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(9 mg，0.03 mmol)及DIPEA (30 μL，0.18 mmol)中，接著在100℃下攪拌3小時。用水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得((3S,4S)-8-(5-((2-氯-3-胺磺醯基苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 mg，59%)。MS m/z: 571.1 [M+H] +。 步驟4 ：3-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 氯苯磺醯胺
將((3S,4S)-8-(5-((2-氯-3-胺磺醯基苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 mg，0.018 mmol)溶解於甲醇(0.3 mL，0.05 M)中。向反應混合物中添加4 M HCl溶液(0.3 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。緩慢添加EA以沈澱固體，將其過濾，獲得實例9之化合物(5 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 470 [M+H] +。 實例10 ： 合成3-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-N- 苯甲基-2- 氯苯磺醯胺
Figure 02_image756
以與實例9中相同的方法合成實例10之化合物，不同之處在於使用苯甲胺代替氨。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 3H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 -3.41 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 460 [M+H] +。 實例11 ： 合成3-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 氯苯磺醯氟
Figure 02_image758
以與實例9中相同的方法合成實例11之化合物，不同之處在於使用KHF 2代替氨。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.3-8.2 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 4.38(m, 3H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS m/z: 473 [M+H] +。 實例12 ： 合成3-((3- 胺基-5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 氯苯磺醯胺
Figure 02_image760
步驟 1 ： 3-((3- 胺基 -2- 氯苯基 ) 硫基 )-6- 氯吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 胺
將3-溴-6-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺(501 mg，2.409 mmol)、3-胺基-2-氯苯硫醇(500 mg，3.132 mmol)、K 3PO 4(1.3 g，6.24 mmol)、CuI (92 mg，0.482 mmol)，1,10-啡啉(190 mg，0.96 mmol)及1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(8.0 mL，0.3 M)置於圓底燒瓶中，且用氮氣吹掃且隨後在80℃下攪拌6小時。過濾反應混合物，且將濾液濃縮且隨後藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離。濃縮所得產物，獲得3-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)-6-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺(155 mg，22%)。MS m/z: 288.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-((3- 胺基 -5- 氯吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-2- 氯苯磺醯胺
在圓底燒瓶中，將3-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)-6-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺(90 mg，0.31 mmol)溶解於乙醇(0.2 mL，1.5 M)中，且隨後用氮氣吹掃。向反應混合物中添加48 wt%四氟硼酸(0.06 mL)，且隨後將溫度降至0℃。添加三級丁腈(0.07 mL，0.6 mmol)，接著在室溫下攪拌30分鐘。使用濃縮器濃縮所得產物。將1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(75 mg，0.344 mmol)、氯化鉀(163 mg，2.19 mmol)、氯化銅(8.4 mg，20 mol%)及6,6'-二甲基-2,2'-吡啶基(11 mg，20 mol%)置於含有反應混合物之圓底燒瓶中，且隨後溶解於乙腈(1.5 mL，0.2 M)中。將反應混合物用氮氣吹掃且在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加氨溶液(0.8 mL，7 M MeOH溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離且濃縮，獲得3-((3-胺基-5-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-2-氯苯磺醯胺(16 mg，15%)。MS m/z: 352.1 [M+H] +。 步驟3 ：((3S,4S)-8-(6- 胺基-5-((2- 氯-3- 胺磺醯基苯基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將NMP (0.1 mL，0.3 M)添加至3-((3-胺基-5-氯吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-2-氯苯磺醯胺(15 mg，0.043 mmol)、((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(12 mg，0.043 mmol)及DIPEA (15 mg，0.086 mmol)中，接著在100℃下攪拌3小時。用水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得((3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-氯-3-胺磺醯基苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 mg，40%)。MS m/z: 586.1 [M+H] +。 步驟4 ：3-((3- 胺基-5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 氯苯磺醯胺
將((3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-氯-3-胺磺醯基苯基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 mg，0.017 mmol)溶解於甲醇(0.1 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加4 M HCl溶液(0.7 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。緩慢添加EA以沈澱固體，將其過濾，獲得實例12之化合物(5 mg，56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.74 (dd, J = 8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.26 (brs, 2H), 4.21-4.11 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 485 [M+H] +。 實例 13 ： 合成 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image762
步驟1 ：((1-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-2 (275 mg，0.71 mmol)、中間物I-8 (215 mg，0.86 mmol)、Pd 2(dba) 3(64 mg，0.07 mmol)及XantPhos (40 mg，0.07 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(3.0 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.25 mL，1.4 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得((1-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(144 mg，40%)。MS m/z: 518.1 [M+H] +。 步驟2 ：((1-(5-((3- 苯甲基-5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將((1-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg，0.05 mmol)、苯甲基氯(6 μL，0.05 mmol)、碘化鈉(7 mg，0.05 mmol)及碳酸鉀(34 mg，0.25 mmol)溶解於丙酮(0.5 mL，0.1 M)中。在100℃下攪拌反應混合物1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得((1-(5-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(21 mg，60%)。MS m/z: 608.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將((1-(5-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(21 mg，0.03 mmol)溶解於甲醇(0.6 mL，0.05 M)中。向反應混合物中添加4 M鹽酸(0.8 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。用EA洗滌反應混合物，且藉由過濾收集固體，獲得實例13之化合物(16 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.61(s, 1H), 8.47(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93(bs, 3H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96-3.91(m, 2H), 3.50-3.43(m, 2H), 2.80-2.79(m, 2H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.48-1.45(m, 2H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 507 [M+H] +。 實例 14 ： 合成 6-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(3- 硝基苯甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image764
以與實例13中相同的方法合成實例14之化合物，不同之處在於使用中間物I-1代替中間物I-2，且使用3-硝基苯甲基溴代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.25 (s, 3H); MS m/z: 538 [M+H] +。 實例 15 ： 合成 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3- 甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image766
以與實例13中相同的方法合成實例15之化合物，不同之處在於使用MeI代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.49(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86(bs, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.93(m, 2H), 3.58-3.44(m, 5H), 2.81-2.80(m, 2H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.48-1.45(m, 4H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 531 [M+H] +。 實例 16 ： 合成 3-((6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯氟
Figure 02_image768
以與實例13中相同的方法合成實例16之化合物，不同之處在於使用3-(溴甲基)苯磺醯氟代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.68(s, 1H), 8.48(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.11-8.08(m, 1H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84(bs, 3H), 7.79(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.81-2.79(m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.48-1.44(m, 2H), 1.09(s, 3H); MS m/z: 589 [M+H] +。 實例 17 ： 合成 4-((6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯氟
Figure 02_image770
以與實例13中相同的方法合成實例17之化合物，不同之處在於使用4-(溴甲基)苯磺醯氟代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.64(s, 1H), 8.48(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90(bs, 3H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.06-3.93(m, 4H), 3.50-3.44(m, 2H), 2.81-2.79(m, 2H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.48-1.44(m, 2H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 589 [M+H] +。 實例18 ： 合成6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 苯甲基-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image772
步驟1 ：N-((3S,4S)-8-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 對胺基苯磺醯胺
在圓底燒瓶中，將中間物I-3 (345 mg，0.8 mmol)、中間物I-8 (300 mg，1.2 mmol)、Pd 2(dba) 3(73 mg，0.08 mmol)及XantPhos (46 mg，0.08 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(3.2 mL，0.25 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.28 mL，1.6 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後在100℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:50)分離且濃縮，獲得N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-對胺基苯磺醯胺(190 mg，42%)。MS m/z: 564.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-((3S,4S)-8-(5-((3- 苯甲基-5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 對胺基苯磺醯胺
在圓底燒瓶中，將N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-對胺基苯磺醯胺(50 mg，0.09 mmol)、苯甲基氯(13 μL，0.12 mmol)及碳酸銫(44 mg，0.13 mmol)溶解於DMF (0.9 mL，0.1 M)中。在50℃下攪拌反應混合物2小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:50)分離且濃縮，獲得N-((3S,4S)-8-(5-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-對胺基苯磺醯胺(37 mg，62%)。MS m/z: 654.1 [M+H] +。 步驟3 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 苯甲基-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將N-((3S,4S)-8-(5-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-對胺基苯磺醯胺(37 mg，0.056 mmol)溶解於DCM (0.6 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加4 M鹽酸(0.14 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在40℃下攪拌30分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。用EA洗滌反應混合物，且藉由過濾收集固體，獲得實例18之化合物(35 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.61(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(bs, 3H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.82-1.71(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 549 [M+H] +。 實例19 ： 合成3-((6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 甲基) 苯磺醯氟
Figure 02_image774
以與實例18中相同的方法合成實例19之化合物，不同之處在於使用3-(溴甲基)苯磺醯氟代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.68(s, 1H), 8.511(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.11-8.09(m, 4H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.80-1.74(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 631 [M+H] +。 實例20 ： 合成6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 吡啶-3- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image776
以與實例18中相同的方法合成實例20之化合物，不同之處在於使用3-(溴甲基)吡啶代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.93(s, 1H), 8.77-8.75(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.51(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38-8.36(m, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11(s, 3H), 7.86-7.83(m, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-3.13(m, 3H), 1.83-1.71(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 550 [M+H] +。 實例 21 ： 合成 3-((6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -2 甲基 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯氟
Figure 02_image778
步驟1 ：((1-(5-((5- 氯-2- 甲基-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-2 (132 mg，0.34 mmol)、中間物I-9 (131 mg，0.58 mmol)、Pd 2(dba) 3(16 mg，0.017 mmol)及XantPhos (20 mg，0.034 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1 mL，0.3 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (120 μL, 0.68 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MC:MeOH=9:1)分離且濃縮，獲得((1-(5-((5-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(67 mg，37%)。MS m/z: 532.1 [M+H] +。 步驟2 ：((1-(5-((5- 氯-3-(3-( 氟磺醯基) 苯甲基)-2- 甲基-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4- 甲基哌啶-4- 基) 甲基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將((1-(5-((5-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，0.03 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中，且隨後在0℃下向其中添加NaH (1.4 mg，0.06 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且向其中添加3-(溴甲基)苯磺醯氟(7.9 mg，0.031 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=4:1)分離且濃縮，獲得((1-(5-((5-氯-3-(3-(氟磺醯基)苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(8.2 mg，39%)。MS m/z: 704.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 3-((6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -2- 甲基 -4- 側氧基喹唑啉 -3(4H)- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯氟
將((1-(5-((5-氯-3-(3-(氟磺醯基)苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(8.2 mg，0.012 mmol)置於圓底燒瓶中且溶解於DCM (0.25 mL)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.25 mL)，且隨後將其在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，濃縮所得產物，且隨後向其中逐滴添加EA。沈澱固體經EA過濾，獲得實例21之化合物(3.5 mg，48%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.55(s, 1H), 8.37(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.15-8.14(m, 1H), 7.90(b, 3H), 7.82(d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 4.02-3.99(m, 2H), 3.55-3.50(m, 2H), 2.87-2.86(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.64-1.51(m, 4H), 1.16(s, 3H); MS m/z: 603 [M+H] +。 實例 22 ： 合成 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -2- 甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image780
以與實例21中相同的方法，藉由對步驟2中獲得之((1-(5-((5-氯-3-(3-(氟磺醯基)苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯進行Boc保護基脫除來合成實例22之化合物。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.28 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 13.9, 4.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.60 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 4H), 1.20 (s, 3H); MS m/z: 431 [M+H] +。 實例 23 ： 合成 6-((5-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯 -2- 甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image782
以與實例21中相同的方法合成實例23之化合物，不同之處在於使用苯甲基溴代替3-(溴甲基)苯磺醯氟。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 5H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.07 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.20 (s, 3H); MS m/z: 521 [M+H] +。 實例 24 ： 合成 1-(5-((7- 氯 -2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺
Figure 02_image784
步驟 1 ： (1-(5-((7- 氯 -2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-10 (100 mg，0.31 mmol)、中間物I-11 (89 mg，0.34 mmol)、Pd 2(dba) 3(28 mg，0.031 mmol)及XantPhos (18 mg，0.031 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2 mL，0.15 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.11 mL，0.62 mmol)。使用微波儀器在150℃下進行反應30分鐘。將反應混合物用EA洗滌且經由矽藻土過濾，且隨後濃縮濾液。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:3)分離且濃縮，獲得(1-(5-((7-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，13%)。MS m/z: 506 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(5-((7- 氯 -2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺
在圓底燒瓶中，將(1-(5-((7-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，0.31 mmol)溶解於DCM (1 mL，0.3 M)中。向反應混合物中添加三氟乙酸(0.5 mL，0.62 M)，且隨後將其在室溫下攪拌1小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC分離且濃縮，獲得實例24之化合物(4.5 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H),1.49 (s, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H); MS m/z: 406 [M+H] +。 實例 25 ： 合成 1-(5-((4- 氯 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺
Figure 02_image786
步驟 1 ： (1-(5-((4- 氯 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-1 (50 mg，0.135 mmol)、中間物I-12 (32 mg，0.162 mmol)、Pd 2(dba) 3(12 mg，0.0135 mmol)及XantPhos (8 mg，0.0135 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1 mL，0.14 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (47 μL，0.27 mmol)。使用微波儀器在150℃下進行反應30分鐘。將反應混合物用EA洗滌且經由矽藻土過濾，且隨後濃縮濾液。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:3)分離且濃縮，獲得(1-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，23%)。MS m/z: 489 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(5-((4- 氯 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺
在圓底燒瓶中，將(1-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，0.03 mmol)溶解於DCM (1 mL，0.03 M)中。向反應混合物中添加三氟乙酸(0.5 mL，0.06 M)，且隨後將其在室溫下攪拌1小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC分離且濃縮，獲得呈TFA鹽形式之實例25之化合物(4.1 mg，35%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (dt, J = 14.2, 4.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 3H); MS m/z: 389 [M+H] +。 實例26 ： 合成(3S,4S)-8-(5-((4- 氯-2- 甲基-2H- 吲唑-5- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image788
以與實例25中相同的方法合成實例26之化合物，不同之處在於使用中間物I-4代替中間物I-1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m,4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 445 [M+H] +。 實例27 ： 合成3-((4- 胺基-2-(4- 胺基-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸
Figure 02_image790
步驟1 ：3-((4- 胺基-2-(4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸甲酯
在圓底燒瓶中，將中間物I-79 (1.04 g，2.13 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷中，且隨後向其中逐滴添加中間物I-5 (763 mg，4.26 mmol)、K 3PO 4(904 mg，4.26 mmol)、CuI (82 mg，0.43 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(61 mg，0.43 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得3-((4-胺基-2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸甲酯(280 mg，24%)。MS m/z: 538.20 [M+H] +。 步驟2 ：3-((4- 胺基-2-(4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸
在圓底燒瓶中，將1 M NaOH水溶液(0.5 mL，0.50 mmol)逐滴添加至溶解於EtOH中之3-((4-胺基-2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸甲酯(134 mg，0.25 mmol)之反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用1 M HCl水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，獲得3-((4-胺基-2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)硫基)-2-氯苯甲酸(121 mg，92%)。MS m/z: 524.20 [M+H] +。 步驟3 ：3-((4- 胺基-2-(4- 胺基-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-2- 氯苯甲酸
將N-[2-[4-[4-胺基-5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，136 μmol)溶解於DCM (0.5 mL)中，且隨後向其中添加TFA (2.69 g，23.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。反應完成後，將反應混合物濃縮且藉由添加NH 3 ·H 2O中和。所得產物藉由製備型HPLC分離，得到實例27之化合物(7 mg，18%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.48 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.00 (td, J = 11.8, 3.9 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H); MS m/z: 424.10 [M+H] +。 實例 28 ： 合成 6-((5-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3- 苯基喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image792
以與實例26中相同的方法合成實例28之化合物(33 mg，82%)，不同之處在於使用中間物I-13代替中間物I-12。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.41 - 8.31 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 4H), 1.52 (s, 3H); MS m/z: 479.10 [M+H] +。 實例29 ： 合成6-((4- 胺基-2-(4- 胺基-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image794
以與實例27中相同的方法合成實例29之化合物(8 mg，20%)，不同之處在於使用中間物I-8代替中間物I-6。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H); MS m/z: 448.10 [M+H] +。 實例30 ： 合成6-((4- 胺基-2-(4- 胺基-4- 甲基哌啶-1- 基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5- 基) 硫基)-5- 氯-3- 苯基喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image796
以與實例27中相同的方法合成實例30之化合物(9 mg，13%)，不同之處在於使用中間物I-13代替中間物I-6。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.22 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); MS m/z: 524.20 [M+H] +。 實例31 ：3-((6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 甲基) 苯甲腈
Figure 02_image798
以與實例18中相同的方法合成實例31之化合物(18 mg，97%)，不同之處在於使用3-(溴甲基)苯甲腈代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (bs, 3H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.73(m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.33 - 4.17 (m, 3H), 3.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 573.17 [M+H] +。 實例32 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(1- 苯乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image800
以與實例18中相同的方法合成實例32之化合物(8.5 mg，83%)，不同之處在於使用1-(溴乙基)苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (bs, 3H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 562.19 [M+H] +。 實例33 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 氟苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image802
以與實例18中相同的方法合成實例33之化合物(17 mg，85%)，不同之處在於使用1-(溴甲基)-3-氟苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (b, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 3H),3.41-3.39 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.05 (s, 1H); MS m/z: 566.17 [M+H] +。 實例34 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 三氟甲基) 苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image804
以與實例18中相同的方法合成實例34之化合物(15.4 mg，71%)，不同之處在於使用1-(溴甲基)-3-(氟甲基)苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.05 (b, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.92 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.24-1.23 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 1H); MS m/z: 616.16 [M+H] +。 實例35 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 噻唑-2- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image806
以與實例18中相同的方法合成實例35之化合物(27 mg，91%)，不同之處在於使用2-(氯甲基)噻唑代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (b, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8Hz, 1.6Hz, 1H),  7.28 (dd, J = 8.8Hz, 2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (d, J = 8Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8Hz, 1H), 3.40 (b, 1H), 3.15 (b, 2H), 1.81 (b, 2H), 1.72 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.25 (m, 4H), 1.05 (d, J = 1.6Hz, 1H), 0.87-0.86 (m, 1H); MS m/z: 555.13 [M+H] +。 實例36 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 甲氧基苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image808
以與實例18中相同的方法合成實例36之化合物(18.7 mg，87%)，不同之處在於使用3-甲氧基苯甲基溴代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 3.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 1.79 - 1.76 (m, 3H), 1.61- 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z: 578.19 [M+H] +。 實例37 ：3-((1H- 苯并[d] 咪唑-2- 基) 甲基)-6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image810
以與實例18中相同的方法合成實例37之化合物(5.1 mg，74%)，不同之處在於使用2-(氯甲基)苯并咪唑代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (bs, 3H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 588.18 [M+H] +。 實例38 ：2-((6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 甲基) 苯磺醯氟
Figure 02_image812
以與實例18中相同的方法合成實例38之化合物(8 mg，67%)，不同之處在於使用2-(溴甲基)苯磺醯氟代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 5H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 4H), 1.0 (d, J = 1.2Hz, 1H); MS m/z: 630.13 [M+H] +。 實例39 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 吡啶-4- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image814
以與實例18中相同的方法合成實例39之化合物(1.5 mg，34%)，不同之處在於使用4-(溴甲基)吡啶代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (bs, 3H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m. 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 549.17 [M+H] +。 實例40 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(4- 氟苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image816
以與實例18中相同的方法合成實例40之化合物(22 mg，81%)，不同之處在於使用1-(溴甲基)-4-氟苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9Hz, 2H),  5.14 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.16 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 566.17 [M+H] +。 實例41 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(4- 甲氧基苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image818
以與實例18中相同的方法合成實例41之化合物(32 mg，97%)，不同之處在於使用4-甲氧基苯甲基氯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (bs, 3H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 578.19 [M+H] +。 實例42 ：3-((1H- 吡咯并[2,3-b] 吡啶-6- 基) 甲基)-6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image820
以與實例18中相同的方法合成實例42之化合物(24 mg，87%)，不同之處在於使用6-(氯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.12(bs, 3H), 7.97(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.34(s, 2H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.84-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 588.18 [M+H] +。 實例43 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 氟苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image822
以與實例18中相同的方法合成實例43之化合物(18 mg，90%)，不同之處在於使用1-(溴甲基)-2-氟苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (b, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 566.17 [M+H] +。 實例44 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image824
以與實例18中相同的方法合成實例44之化合物(24.4 mg，72%)，不同之處在於使用2-(氯甲基)吡
Figure 111125765-A0304-2
及氫化鈉代替苯甲基氯及碳酸銫，且在0℃下進行反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52-8.51(m, 2H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14(bs, 3H), 7.61-7.58(m, 1H), 7.28(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.31-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.91-1.70(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 550.17 [M+H] +。 實例45 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 嘧啶-4- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image826
以與實例18中相同的方法合成實例45之化合物(33 mg，99%)，不同之處在於使用4-(溴甲基)嘧啶及氫化鈉代替苯甲基氯及碳酸銫，且在0℃下進行反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 3H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (bs, 3H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.22 - 4.20 (m, 3H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 550.17 [M+H] +。 實例46 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 嘧啶-5- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image828
以與實例18中相同的方法合成實例46之化合物(27 mg，99%)，不同之處在於使用5-(氯甲基)嘧啶代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 550.17 [M+H] +。 實例47 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3-( 苯并[d]
Figure 111125765-A0304-1
 唑-2- 基甲基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image830
以與實例18中相同的方法合成實例47之化合物(13.2 mg，35%)，不同之處在於使用2-(氯甲基)苯并[d]
Figure 111125765-A0304-1
唑代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (bs, 3H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.20 -3.12 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 589.17 [M+H] +。 實例48 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3-((6- 胺基吡啶-3- 基) 甲基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image832
以與實例18中相同的方法合成實例48之化合物(16 mg，71%)，不同之處在於使用5-(溴甲基)吡啶-2-胺代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.78-13.77 (b, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (b, 2H), 8.03 (b, 2H), 7.94 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.6Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.68 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.05 (s, 1H); MS m/z: 565.09 [M+H] +。 實例49 ：(3S,4S)-8-(5-((2- 苯甲基-4- 氯-2H- 吲唑-5- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image834
以與以上實例25中相同的方法合成實例49之化合物(3 mg，20%)，不同之處在於使用中間物I-16代替中間物I-1，且使用中間物I-17代替中間物I-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 3.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.40 -3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.09 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 521 [M+H] +。 實例50 ：(3S,4S)-8-(5-((2- 苯甲基-7- 氯-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image836
以與以上實例25中相同的方法合成實例50之化合物(3 mg，20%)，不同之處在於使用中間物I-16代替中間物I-1，且使用中間物I-15代替中間物I-2。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 4.20 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.3Hz, 1H), 3.40 - 3.38 (m 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.30 (dd, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 521 [M+H] +。 實例51 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3- 苯基喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image838
以與以上實例26中相同的方法合成實例51之化合物(5 mg，22%)，不同之處在於使用中間物I-13代替中間物I-12。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 535 [M+H] +。 實例52 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3-((2- 胺基吡啶-3- 基) 甲基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image840
以與實例18中相同的方法合成實例52之化合物(2.7 mg，61%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用3-(氯甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(1:1)代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.07 (br s, 2H), 7.98 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.7Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.92 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.70 (d, J= 9.1Hz, 1H), 3.17 (br s, 3H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.24 (br s, 3H); MS m/z: 565 [M+H] +。 實例53 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((1- 甲基-1H- 吡唑-3- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image842
以與實例18中相同的方法合成實例53之化合物(13 mg，81%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02(br s, 3H), 7.63(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10(s 2H), 4.29-4.18(m, 3H), 3.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.81-1.66(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例54 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 吡咯啶-2- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image844
以與實例18中相同的方法合成實例54之化合物(25 mg，80%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用2-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30-9.22(m, 2H), 8.51(s, 2H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20(br s, 3H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.19(m, 5H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.68(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 3.19-3.11(m, 4H), 2.17-2.11(m, 1H), 2.02-1.89(m, 2H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.63-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例55 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 吡咯啶-3- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image846
以與實例18中相同的方法合成實例55之化合物(31 mg，95%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26-9.09(m, 2H), 8.51-8.48(m, 2H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20-8.16(m, 3H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.03(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.28-3.24(m, 2H), 3.19-3.12(m, 3H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.81-1.65(m, 4H), 1.60-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例56 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 異
Figure 111125765-A0304-1
 唑-3- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image848
以與實例18中相同的方法合成實例56之化合物(23 mg，83%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-(氯甲基)異
Figure 111125765-A0304-1
唑代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05(br s, 3H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65(d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29(s 2H), 4.30-4.18(m, 3H), 3.91(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例57 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 異
Figure 111125765-A0304-1
 唑-5- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image850
以與實例18中相同的方法合成實例57之化合物(44 mg，94%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用5-(溴甲基)異
Figure 111125765-A0304-1
唑代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (d, J = 2.5Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 3H), 3.91 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 540 [M+H] +。 實例58 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 羥乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image852
以與實例18中相同的方法合成實例58之化合物(5 mg，85%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用2-氯乙醇代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.00(br s, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.18(m, 3H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71-3.61(m, 4H), 3.21-3.12(m, 3H), 1.78-1.71(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例59 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3-((6- 胺基吡啶-3- 基) 甲基)-5- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image854
以與實例18中相同的方法合成實例59之化合物(3.8 mg，80%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用5-(氯甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(1:1)代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.81-13.64 (m ,1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 5H), 8.02 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.24 (br s, 3H); MS m/z: 565 [M+H] +。 實例60 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((2- 氯吡啶-4- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image856
以與實例18中相同的方法合成實例60之化合物，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-氯-4-(氯甲基)吡啶代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (br s, 3H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.35(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18(s 2H), 4.29-4.18(m, 3H), 3.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.81-1.66(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例61 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(( 四氫呋喃-3- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image858
以與實例18中相同的方法合成實例61之化合物(57.7 mg，88%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-(溴甲基)四氫呋喃代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.19 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.99-3.94(m, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 2.9, 5.7Hz , 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 543 [M+H] +。 實例62 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(( 四氫呋喃-2- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image860
以與實例18中相同的方法合成實例62之化合物(24.5 mg，70%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用四氫呋喃基溴代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 5H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS m/z: 543 [M+H] +。 實例63 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 羥丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image862
以與實例18中相同的方法合成實例63之化合物(29 mg，81%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-溴-1-丙醇代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09(br s, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.04-3.98(m, 2H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72-3.60(m, 2H), 3.45(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.39(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.86-1.70(m, 4H), 1.61-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例64 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image864
以與實例18中相同的方法合成實例64之化合物(101 mg，98%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-溴乙基甲基醚代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(br s, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.13(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.60(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例65 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(( 四氫-2H- 哌喃-4- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image866
以與實例18中相同的方法合成實例65之化合物(76 mg，98%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 4H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 3H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 6H); MS m/z: 557 [M+H] +。 實例66 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 羥基苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image868
以與實例18中相同的方法合成實例66之化合物(48.8 mg，81%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-(溴甲基)苯酚代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.25 (d. J = 7.6Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.2Hz, 3H); MS m/z: 565 [M+H] +。 實例67 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2-( 二甲胺基) 乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image870
以與實例18中相同的方法合成實例67之化合物(6 mg，85%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用2-溴-N,N-二甲基乙胺代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(br s, 3H), 7.54(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32-4.19(m, 5H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.55-3.47(m, 3H), 3.22-3.12(m, 2H), 2.88(s, 6H), 1.77-1.64(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 4.4 Hz, 3H)。 實例68 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3-( 二甲胺基) 丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image872
以與實例18中相同的方法合成實例68之化合物(28 mg，88%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.24(br s, 3H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.28(m, 1H), 4.22-4.20(m, 2H), 4.03(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69-3.67(m, 2H), 3.45-3.39(m, 2H), 3.14-3.12(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.13-2.10(m, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.63-1.60(m, 1H), 1.24(d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例69 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 氟-4- 甲苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image874
以與實例18中相同的方法合成實例69之化合物(86 mg，80%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用2-氟-4-甲苯甲基溴代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, J = 9.5Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 11.6Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 581 [M+H] +。 實例70 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 氟-3- 甲氧基苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image876
以與實例18中相同的方法合成實例70之化合物(31 mg，67%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用2-氟-3-甲氧基苯甲基溴代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 11.2Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 597 [M+H] +。 實例71 ：4-((6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 甲基)2- 氰基吡啶 (picolinonitrile)
Figure 02_image878
以與實例18中相同的方法合成實例71之化合物(82 mg，99%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用4-(溴甲基)2-氰基吡啶代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.13-8.07(m, 4H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.29-4.18(m, 3H), 3.92(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.69(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.82-1.66(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例72 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 氟-4- 甲氧基苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image880
以與實例18中相同的方法合成實例72之化合物，不同之處在於在實例18之步驟2中使用1-(溴甲基)-2-氟-4-甲氧基苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.31(s, 1H), 8.02(br s, 3H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 12.4 Hz,2H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10(s 2H), 4.28-4.17(m, 3H), 3.91-3.89(m, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 1.81-1.73(m, 3H), 1.60-1.55(m, 1H), 1.22(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H)。 實例73 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 氟-4- 甲氧基苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image882
以與實例18中相同的方法合成實例73之化合物(62 mg，93%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d, J = 9.3Hz, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.60 (d, J = 12.7Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 597 [M+H] +。 實例74 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((1- 甲基吡咯啶-2- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image884
以與實例18中相同的方法合成實例74之化合物，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-(溴甲基)-1-甲基吡咯啶鹽酸鹽代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50(d, J = 7.2 Hz 2H), 8.32(s, 1H), 8.07(br s, 3H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.30-4.19(m, 4H), 3.92-3.90(m, 1H), 3.70-3.68(m, 3H), 3.56(s, 2H), 3.21-3.08 (m, 5H), 2.90(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22-2.18(m, 1H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.84-1.70(m, 3H), 1.62-1.55(m, 1H), 1.22(d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例75 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2,2,2- 三氟乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image886
以與實例18中相同的方法合成實例75之化合物，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-溴-1,1,1-三氟乙烷代替苯甲基氯。MS m/z: 542 [M+H] +。 實例76 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 氟-2- 羥丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image888
以與實例18中相同的方法合成實例76之化合物(60 mg，87%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用1-氯-3-氟異丙醇代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.15(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53-4.45(m, 1H), 4.42-4.32(m, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.22-4.16(m, 3H), 4.08-4.02(m, 2H), 3.93(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.68(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40(br s, 1H), 3.16-3.14(m, 2H), 1.81-1.69(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例77 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 氟丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image890
以與實例18中相同的方法合成實例77之化合物(77 mg，99%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用1-碘-3-氟丙烷代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.15(br s, 2H), 7.53(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.22-4.19(m, 2H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.93(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.40(br s, 1H), 3.16-3.14(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.81-1.70(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.1 Hz, 3H)。 實例78 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((N-
Figure 111125765-A0304-3
 啉基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image892
以與實例18中相同的方法合成實例78之化合物(101.7 mg，100%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用4-(2-氯乙基)
Figure 111125765-A0304-3
啉代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69-10.65 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.40 (br s, 1H), 3.16-3.14 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.2Hz, 3H); MS m/z: 558 [M+H] +。 實例79 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((4- 氟四氫-2H- 哌喃-4- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image894
以與實例18中相同的方法合成實例79之化合物(31 mg，99%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用4-(溴甲基)-4-氟
Figure 111125765-A0304-1
烷代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 4.23-4.19(m, 3H), 3.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76-3.74(m, 2H), 3.69(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.53-3.45(m, 2H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.91-1.55(m, 8H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例80 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((3- 氟氧呾-3- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image896
以與實例18中相同的方法合成實例80之化合物(34 mg，99%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用3-(溴甲基)-3-氟氧呾代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.94-3.93(m, 2H), 3.91-3.89(m, 2H), 3.70-3.63(m, 4H), 3.43-3.40(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.82-1.70(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例81 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 羥基-2- 甲基丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image898
以與實例18中相同的方法合成實例81之化合物(33 mg，89%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用1-氯-2-甲基-2-丙醇代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.08(br s, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.92(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11(s, 6H)。 實例82 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2-( 甲磺醯基) 乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image900
以與實例18中相同的方法合成實例82之化合物(77 mg，99%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用2-溴甲基-甲基碸代替苯甲基氯，且添加1當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37(t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.30-4.26(m, 2H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.19-3.15(m, 2H), 3.10(s, 3H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例83 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((4- 羥基四氫-2H- 哌喃-4- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image902
以與實例18中相同的方法合成實例83之化合物(6.5 mg，59%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用1,6-二氧雜螺[2,5]辛烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.41 (br s, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.35 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS m/z: 573 [M+H] +。 實例 84 ： (S)-6-((5-(1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image904
步驟1 ：N-((S)-1'-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將中間物I-21 (150 mg，0.32 mmol)、中間物I-8 (106 mg，0.42 mmol)、Pd 2(dba) 3(30 mg，0.032 mmol)及XantPhos (18.5 mg，0.032 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(3.2 mL，0.2 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.11 mL，0.64 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌5小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:50)分離且濃縮，獲得N-((S)-1'-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(140 mg，73%)。MS m/z: 596.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-((S)-1'-(5-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將N-((S)-1'-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，0.084 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(17.5 mg，0.126 mmol)及碳酸銫(54.7 mg，0.168 mmol)溶解於DMF (0.84 mL，0.1 M)中。在50℃下攪拌反應混合物2小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:50)分離且濃縮，獲得N-((S)-1'-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.6 mg，17%)。MS m/z: 654.1 [M+H] +。 步驟 3 ： (S)-6-((5-(1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
將N-((S)-1'-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.6 mg，0.0146 mol)溶解於DCM (0.1 mL，0.1M)中。向反應混合物中添加4 M HCl (0.0036 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且將其在40℃下攪拌1小時。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。用EA洗滌反應混合物，且藉由過濾收集固體，獲得實例84之化合物(6.3 mg，74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.32-8.28(m, 5H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.26-7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.34(m, 2H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.74-3.70(m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。 實例85 ：7-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 苯甲基-8- 氯-3,4- 二氫異喹啉-1(2H)- 酮
Figure 02_image906
步驟1 ：N-((3S,4S)-8-(5-((2- 苯甲基-8- 氯-1- 側氧基-1,2,3,4- 四氫異喹啉-7- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 磺醯胺
將中間物I-20 (0.25 mmol)、中間物I-3 (160 mg，0.37 mmol)、Pd 2(dba) 3(23 mg，0.02 mmol)、XantPhos (14 mg，0.02 mmol)及DIPEA (0.09 mL，0.5mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1.0 mL，0.25 M)中。將反應混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌3小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:50)分離且濃縮，獲得N-((3S,4S)-8-(5-((2-苯甲基-8-氯-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(74 mg，47%)。MS m/z: 655.1 [M+H] +。 步驟2 ：7-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 苯甲基-8- 氯-3,4- 二氫異喹啉-1(2H)- 酮
將N-((3S,4S)-8-(5-((2-苯甲基-8-氯-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(74 mg，0.12 mmol)溶解於DCM (1.2 mL，0.1M)中。向反應混合物中添加鹽酸水溶液(0.3 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且將其在室溫下攪拌1小時。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。用EA洗滌反應混合物，且藉由過濾收集固體，獲得實例85之化合物(60 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(br s, 3H), 7.75(s, 1H), 7.45-7.27(m, 6H), 4.66(s, 2H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.90(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.37(m, 1H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.93(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.79-1.67(m, 3H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.22(d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例86 ：4-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-N- 苯甲基-3- 氯吡啶甲醯胺
Figure 02_image908
步驟1 ：N- 苯甲基-4-((5-((3S,4S)-4-(( 三級丁基亞磺醯基) 胺基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 氯吡啶甲醯胺
將中間物I-18 (0.32 mmol)、中間物I-3 (117 mg，0.27 mmol)、Pd 2(dba) 3(25 mg，0.027 mmol)及XantPhos (16 mg，0.027 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1.4 mL，0.2 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (94 μL，0.54 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在110℃下攪拌5小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得N-苯甲基-4-((5-((3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-3-氯吡啶甲醯胺(44 mg，22%)。MS m/z: 279 [M+H] +。 步驟2 ：4-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-N- 苯甲基-3- 氯吡啶甲醯胺
將N-苯甲基-4-((5-((3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-3-氯吡啶甲醯胺(44 mg，0.07 mmol)溶解於MC (0.7 mL，0.1 M)中。向反應混合物中逐滴添加含4 M HCl (84 μL，0.35 mmol)之二
Figure 111125765-A0304-1
烷，且將其在40℃下攪拌10分鐘。濃縮反應混合物且向其中添加MC以沈澱固體，且隨後過濾沈澱固體，獲得呈鹽酸鹽形式之實例86之化合物(33.2 mg，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (t, J = 6.3Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.16 (br s, 2H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.1Hz, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.70 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.22-3.17 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 525 [M+H] +。 實例87 ：4-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 氯-N-( 吡啶-3- 基甲基) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image910
步驟1 ：4-((5-((3S,4S)-4-(( 三級丁基亞磺醯基) 胺基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 氯-N-( 吡啶-3- 基甲基) 吡啶甲醯胺
將中間物I-19 (0.45 mmol)、中間物I-3 (162 mg，0.38 mmol)、Pd 2(dba) 3(34 mg，0.038 mmol)及XantPhos (22 mg，0.038 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.3 mL，0.2 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (130 μL，0.75 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在110℃下攪拌5小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:1)分離且濃縮，獲得4-((5-((3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-3-氯-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲醯胺(27 mg，10%)。MS m/z: 630 [M+H] +。 步驟2 ：4-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 氯-N-( 吡啶-3- 基甲基) 吡啶甲醯胺
將4-((5-((3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-3-氯-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲醯胺(27 mg，0.043 mmol)溶解於MC (0.43 ml，0.1 M)中。向反應混合物中逐滴添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(54 μL，0.22 mmol)，且將其在40℃下攪拌10分鐘。濃縮反應混合物且向其中添加MC以沈澱固體，且隨後過濾沈澱固體，獲得呈鹽酸鹽形式之實例87之化合物(25 mg，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46-9.43 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.93 (d, J = 9.2Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 526 [M+H] +。 實例88 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 吡啶-2- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image912
以與實例18中相同的方法合成實例88之化合物(5 mg，30%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-(氯甲基)吡啶代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 -7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 15.9, 10.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 550.1 [M+H] +。 實例89 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2-( 吡咯啶-1- 基) 乙基喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image914
以與實例18中相同的方法合成實例89之化合物(6.1 mg，35%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 - 8.27 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 556.3 [M+H] +。 實例90 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 側氧基-2-( 吡啶-3- 基) 乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image916
以與實例18中相同的方法合成實例90之化合物(27 mg，13%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.15(s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.4(s, 1H), 8.32 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 578.9 [M+H] +。 實例91 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3- 環己基喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image918
以與實例18中相同的方法合成實例91之化合物(7 mg，18%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用溴環己烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 - 8.26 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 6H), 1.89 (s, 1H), 1.80 (s, 9H), 1.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 8H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 541.1 [M+H] +。 實例92 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 側氧基丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image920
以與實例18中相同的方法合成實例92之化合物(13 mg，45%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用氯丙酮代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 515.3 [M+H] +。 實例93 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基-5- 甲苯甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image922
以與實例18中相同的方法合成實例93之化合物(8.5 mg，30%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-甲苯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 16.5, 1.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 593.4 [M+H] +。 實例94 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3- 甲氧基丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image924
以與實例18中相同的方法合成實例94之化合物(10 mg，31%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用1-氯-3-甲氧基丙烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 32H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 1.92 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 531.7 [M+H] +。 實例95 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 側氧基-(2- 哌啶-1- 基) 乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image926
以與實例18中相同的方法合成實例95之化合物(15 mg，50%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-氯-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.64 (s, 54H), 3.54 - 3.39 (m, 7H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 1.47 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 584.4 [M+H] +。 實例96 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2-( 三氟甲氧基) 乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image928
以與實例18中相同的方法合成實例96之化合物(4.5 mg，20%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 7.91 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H),  3.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 571.2 [M+H] +。 實例97 ：2-(6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 乙醯胺
Figure 02_image930
以與實例18中相同的方法合成實例97之化合物(4.8 mg，30%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-氯乙醯胺代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36-8.27 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 8H), 4.57 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.17 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 516.1 [M+H] +。 實例98 ：3-(6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 丙醯胺
Figure 02_image932
以與實例18中相同的方法合成實例98之化合物(18 mg，50%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用3-氯丙醯胺代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.93 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.31 -4.16 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 530.4 [M+H] +。 實例 99 ： (S)-6-((5-(1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image934
步驟1 ：(R)-N-((S)-1'-(5-((3- 苯甲基-5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將中間物I-23 (100 mg，217 μmol)、中間物I-44 (70.0 mg，228 μmol)、RuPhos (20.3 mg，43.5 μmol)、RuPhos-Pd-G 2(33.7 mg，43.5 μmol)及K 2CO 3(90.1 mg，652.5 μmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.00 mL)中之混合物在N 2下在100℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之(R)-N-((S)-1'-(5-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70.0 mg，46%產率)。MS (E SI) m/z: 685.2 [M+H] +。 步驟 2 ： (S)-6-((5-(1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
向(R)-N-((S)-1'-(5-((3-苯甲基-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70.0 mg，102 μmol)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.3 mL)，接著在25℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，10分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之實例99之化合物(12 mg，20%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H); MS (EI) m/z: 581.1 [M+H] +。 實例 100 ： 6-[5[(1R)-1- 胺基螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -3- 苯甲基 -5- 氯 - 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image936
以與實例99中相同的方法合成實例100之化合物(6 mg，35%)，不同之處在於在實例99之步驟1中使用中間物I-24代替中間物I-44。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 1H); MS (E SI) m/z: 581.1 [M+H] +。 實例 101 ： (R)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image938
以與實例99中相同的方法合成實例101之化合物(11 mg，43%)，不同之處在於在實例99之步驟1中使用中間物I-26代替中間物I-44。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 1H); MS (EI) m/z: 582.1 [M+H] +。 實例 102 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-3- 苯甲基 -5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image940
以與實例99中相同的方法合成實例102之化合物(11 mg，42%)，不同之處在於在實例99之步驟1中使用中間物I-25代替中間物I-44。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H); MS (EI) m/z: 582.1 [M+H] +。 實例 103 ： 6-((5-((S)-1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image942
以與實例99中相同的方法合成實例103之化合物(20 mg，52%)，不同之處在於在實例99之步驟1中使用中間物I-27代替中間物I-23。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H); m/z ES+: 575.2 [M+H] +。 實例 104 ： 6-((5-((R)-1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image944
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-24及中間物I-27作為起始材料合成實例104之化合物(15 mg，30%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 4.20 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.58 (m, 1H); MS (EI) m/z: 575.3 [M+H] +。 實例 105 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -(3- 吡啶 -3- 基甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image946
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-25及中間物I-28作為起始材料合成實例105之化合物(2.1 mg，23%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H) ; MS (EI) m/z: 583.2 [M+H] +。 實例 106 ： (R)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -(3- 吡啶 -3- 基甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image948
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-26及中間物I-28作為起始材料合成實例106之化合物(20 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.32 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 583.2 [M+H] +。 實例 107 ： 6-((5-((S)-5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image950
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-27及中間物I-25作為起始材料合成實例107之化合物(15 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 1H); MS (EI) m/z: 576.2 [M+H] +。 實例 108 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image952
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-25及中間物I-29作為起始材料合成實例108之化合物(135 mg，49%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H, FA), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H); MS (EI) m/z: 550.2 [M+H] +。 實例 109 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(3- 羥丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image954
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-25及中間物I-30作為起始材料合成實例109之化合物(5.72 mg，26%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H); MS (EI) m/z: 550.2 [M+H] +。 實例 110 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(3- 氟丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image956
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-25及中間物I-31作為起始材料合成實例110之化合物(22 mg，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 1H); MS (EI) m/z: 552.2 [M+H] +。 實例 111 ： (6-((5-((S)-5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(3- 羥丁基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image958
以與實例99中相同的方法，在實例99之步驟1中使用中間物I-25及中間物I-32作為起始材料合成實例111之化合物(22 mg，69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 2.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H] +。 實例 112 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 側氧基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image960
步驟1 ：(R)-N-((S)-1'-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3-(2- 側氧基丙基)-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-5,7- 二氫螺[ 環戊并[b] 吡啶-6,4'- 哌啶]-5- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
向中間物I-39 (80.0 mg，134 μmol)及1-溴丙-2-酮(36.8 mg，268 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(55.6 mg，403 μmol)及四正丁基碘化銨(TBAI) (4.96 mg，13.4 μmol)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，用水(20 mL)稀釋且用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之(R)-N-((S)-1'-(5-((5-氯-4-側氧基-3-(2-側氧基丙基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，69%產率)。MS (EI) m/z: 652.1 [M+H] +。 步驟 2 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 側氧基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
向(R)-N-((S)-1'-(5-((5-氯-4-側氧基-3-(2-側氧基丙基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，76.7 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M)，且隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：8%-38%, 7分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之實例112之化合物(12 mg，25%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H, FA), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H); MS (EI) m/z: 548.1 [M+H] +。 實例113 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(3,3,3- 三氟丙基) 喹唑啉-4(3H) 酮
Figure 02_image962
以與實例18中相同的方法合成實例113之化合物(40 mg，73%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用3-氯-1,1,1-三氟-丙烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H, FA), 7.97 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (E SI) m/z: 555.1 [M+H] +。 實例114 ：3-(2-6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 乙基)
Figure 111125765-A0304-1
 唑啶-2- 酮
Figure 02_image964
以與實例18中相同的方法合成實例114之化合物(60 mg，79%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用3-(2-氯乙基)
Figure 111125765-A0304-1
唑啶-2-酮代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 572.2 [M+H] +。 實例115 ：N-(2-(6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 乙基) 乙醯胺
Figure 02_image966
以與實例18中相同的方法合成實例115之化合物(45 mg，45%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用N-(2-溴乙基)乙醯胺代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 544.2 [M+H] +。 實例116 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-(3-(2- 異丙氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image968
以與實例18中相同的方法合成實例116之化合物(43 mg，53%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用2-(2-溴乙氧基)丙烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, FA), 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (EI) m/z: 545.3 [M+H] +。 實例117 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-(3-((3,6- 二氫-2H- 哌喃-4- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image970
以與實例18中相同的方法合成實例117之化合物(8 mg，63%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用4-(氯甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H, FA), 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 555.2 [M+H] +。 實例118：5-((6-((5-(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-5-氯-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)甲基)
Figure 111125765-A0304-1
唑啶-2-酮
Figure 02_image972
以與實例18中相同的方法合成實例118之化合物(25 mg，59%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用5-(溴甲基)
Figure 111125765-A0304-1
唑啶-2-酮代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 558.2 [M+H] +。 實例119 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-( 呋喃-3- 基甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image974
以與實例18中相同的方法合成實例119之化合物(20 mg，30%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用3-(溴甲基)呋喃代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 539.2 [M+H] +。 實例120 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image976
以與實例18中相同的方法合成實例120之化合物(22 mg，61%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用1-氯-2-甲氧基丙烷代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 531.2 [M+H] +。 實例121 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-((4- 側氧基環己基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image978
以與實例18中相同的方法合成實例121之化合物(14 mg，54%)，不同之處在於在實例18之步驟1中使用4-甲基苯磺酸(4-側氧基環己基)甲酯代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H, FA), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H); MS (EI) m/z: 569.3 [M+H] +。 實例122 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2,3- 二羥丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image980
步驟1 ：N-((3S,4S)-8-(5-((5- 氯-3-( 環氧乙烷-2- 基甲基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
向在實例18之步驟1中獲得的N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，178 μmol)及2-(溴甲基)環氧乙烷(36.5 mg，266 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(73.6 mg，533 μmol)及TBAI (6.56 mg，17.8 μmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，用水(20 mL)稀釋，且用EA (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (EA/MeOH=10/1)純化，獲得呈黃色固體狀之N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-3-(環氧乙烷-2-基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 619.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-((3S,4S)-8-(5-((5- 氯-3-(2,3- 二羥丙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
向N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-3-(環氧乙烷-2-基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，161 μmol)於H 2O (6 mL)及二
Figure 111125765-A0304-1
烷(3 mL)中之溶液中添加氰酸鉀(26.2 mg，323 μmol)，且隨後將混合物在100℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，用水(20 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-3-(2,3-二羥丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(80 mg，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 3H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.27 - 1.25 (m, 9H), 1.22 ((d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 637.1 [M+H] +。 步驟3 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2,3- 二羥丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
向N-((3S,4S)-8-(5-((5-氯-3-(2,3-二羥丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(80 mg，126 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M，1.57 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：4%-34%，7分鐘)純化，獲得呈灰白色固體狀之實例122之化合物(37 mg，55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 533.2 [M+H] +。 實例123 ：N-(2-(6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-4- 側氧基喹唑啉-3(4H)- 基) 乙基)-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image982
以與實例18中相同的方法合成實例123之化合物(40 mg，62%)，不同之處在於在實例18之步驟2中使用N-(2-溴乙基)-N-甲基甲磺醯胺代替苯甲基氯。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H, FA), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 594.1 [M+H] +。 實例124 ：7-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 苯甲基-8- 氯-2H- 苯并[e][1,2,4] 噻二
Figure 111125765-A0304-2
1,1- 二氧化物
Figure 02_image984
以與實例18之步驟1及3中相同的方法，使用中間物I-33及中間物I-34作為起始材料合成實例124之化合物(7 mg，38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.06 (d, J =4.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 3H), 1.28 (d, J =6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 585.1 [M+H] +。 實例125 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2- 苯氧基-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-4- 胺
Figure 02_image986
步驟1 ：2-[(6- 溴-7- 氯-2- 苯氧基- 苯并咪唑-1- 基) 甲氧基] 乙基- 三甲基- 矽烷
向中間物I-35 (380 mg，959 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(938 mg，2.88 mmol)及苯酚(181 mg，1.92 mmol)。在100℃下攪拌混合物12小時。反應混合物藉由在25℃下添加氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色油狀物之2-[(6-溴-7-氯-2-苯氧基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(300 mg，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.49 - 7.41 (m, 5H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.03 (d, J = 2.4 Hz, 9H)。 步驟2 ：((3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2- 苯氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將2-[(6-溴-7-氯-2-苯氧基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(150 mg，331 μmol)、中間物I-33 (160 mg，397 μmol)、Pd 2(dba) 3(30.3 mg，33.1 μmol)、XantPhos (38.3 mg，66.1 μmol)及DIEA (128 mg，992 μmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。隨後，將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之((3S,4S)-8-(5-((7-氯-2-苯氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(25 mg，10%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.64 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 - 1.18 (m, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.04 (m, 9H)。 步驟3 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2- 苯氧基-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-4- 胺
向((3S,4S)-8-(5-((7-氯-2-苯氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，26.6 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (303 mg，2.65 mmol)，且隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之實例125之化合物(10 mg，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 523.2 [M+H] +。 實例126 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2-(( 四氫呋喃-3- 基) 氧基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-4- 胺
Figure 02_image988
以與實例125中相同的方法合成實例126之化合物(9.03 mg，79%)，不同之處在於在實例125之步驟1中使用四氫呋喃-3-醇代替苯酚。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.53 (s, 1H, FA), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 6H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 516.9 [M+H] +。 實例127 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2-(2- 甲氧基乙氧基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-4- 胺
Figure 02_image990
以與實例125中相同的方法合成實例127之化合物(18.7 mg，68%)，不同之處在於在實例125之步驟1中使用2-甲氧基乙醇代替苯酚。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 505.2 [M+H] +。 實例128 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2-( 吡啶-3- 基氧基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-4- 胺
Figure 02_image992
以與實例125中相同的方法合成實例128之化合物(23.7 mg，68%)，不同之處在於在實例125之步驟1中使用吡啶-3-醇代替苯酚。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 524.2 [M+H] +。 實例129 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-1- 甲基-2-(( 四氫呋喃-3- 基) 氧基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image994
以與實例18之步驟1及3中相同的方法，使用中間物I-33及中間物I-36作為起始材料合成實例129之化合物(45.8 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.47 (s, 1H, FA), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 531.2 [M+H] +。 實例130 ：(3S,4S)-8-(5-((4- 氯-1- 甲基-2-( 四氫呋喃-3- 基) 氧基)-1H- 苯并[d] 咪唑-5- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-4- 胺
Figure 02_image996
以與實例18之步驟1及3中相同的方法，使用中間物I-33及中間物I-37作為起始材料合成實例130之化合物(13 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H); MS (EI) m/z: 531.3 [M+H] +。 實例131 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基)-6-( 羥甲基)-3- 甲基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image998
步驟1 ：((3S,4S)-8-(5-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-3-( 羥甲基)-6- 甲基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將中間物I-38 (120 mg，255 μmol)、在製備實例28之步驟2中獲得的[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基鈉(111 mg，382 μmol)、Pd 2(dba) 3(23.3 mg，25.5 μmol)、XantPhos (29.5 mg，50.9 μmol)及DIEA (98.7 mg，764 μmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA=1:10)純化，獲得呈黃色固體狀之((3S,4S)-8-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，36%產率)。MS (EI) m/z: 661.2 [M+H] +。 步驟2 ：6-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基)-6-( 羥甲基)-3- 甲基- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
向((3S,4S)-8-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，90.7 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.03 g，9.07 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物，獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：11%-41%，7分鐘)純化，獲得呈白色固體狀之實例131之化合物(42 mg，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 561.2 [M+H] +。 實例132 ：7-((5-(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基)- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-3- 苯甲基-8- 氯喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1000
以與實例131中相同的方法，使用中間物I-40及中間物I-33作為起始材料獲得呈白色固體狀之實例132之化合物(16 mg，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 549.1 [M+H] +。 實例133 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4,5] 癸-8- 基)- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-2- 苯甲基-7- 氯異吲哚啉-1- 酮
Figure 02_image1002
以與實例131中相同的方法，使用中間物I-41及中間物I-33作為起始材料合成實例133之化合物(13 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 6H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.23 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 3H); MS (EI) m/z: 536.1 [M+H] +。 實例 134 ： (S)-6-((3- 胺基 -5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1004
以與實例99中相同的方法使用中間物I-25及中間物I-42合成實例134之化合物(13 mg，25%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.66 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.90 ( d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.66 ( d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.39 ( d, J = 13.2 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 565.2 [M+H] +。 實例135 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2-(3- 甲氧基苯甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image1006
以與實例131中相同的方法，使用中間物I-43及中間物I-33作為起始材料合成實例135之化合物(18 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 16.9, 8.3 Hz, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 4.39 - 4.24 (m, 5H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (EI) m/z: 551.1 [M+H] +。 實例136 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2-( 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image1008
以與以上實例135中相同的方法合成實例136之化合物(6 mg，33%)，不同之處在於使用中間物I-45代替中間物I-43。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 4H); MS (EI) m/z: 523.6 [M+H] +。 實例137 ：(3S,4S)-8-(5-((7- 氯-2-( 吡啶-3- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 胺
Figure 02_image1010
以與以上實例135中相同的方法合成實例137之化合物(5.1 mg，31%)，不同之處在於使用中間物I-46代替中間物I-43。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 4H); MS (EI) m/z: 522.7 [M+H] +。 實例 138 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 ]-6,4 ' - 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 )-5- 氯 -3-( 呋喃 -3- 基甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1012
以與實例112中相同的方法合成實例138之化合物(7.8 mg，38%)，不同之處在於在實例112之步驟1中使用3-(溴甲基)呋喃代替1-溴丙-2-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 572.2 [M+H] +。 實例139 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 氟-2- 甲基丙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1014
以與實例18中相同的方法合成實例139之化合物(9.1 mg，69%)，不同之處在於在實例18之步驟2中，使用1-溴-2-氟-2-甲基丙烷代替苯甲基氯，且添加1.5當量碘化鉀。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 4H), 3.92 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.59 (d, J = 16Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS m/z: 533 [M+H] +。 實例 140 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-((3- 氟氧呾 -3- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1016
以與實例112中相同的方法合成實例140之化合物(16 mg，75%)，不同之處在於在實例112之步驟1中使用4-甲基苯磺酸3-(氟氧呾-3-基)甲酯代替1-溴丙-2-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 4H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H)； 實例 141 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-( 嘧啶 -4- 基甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1018
以與實例112中相同的方法合成實例141之化合物(26 mg，87%)，不同之處在於在實例112之步驟1中使用4-(氯甲基)嘧啶代替1-溴丙-2-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.15 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 3H), 2.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H); MS (EI) m/z: 584.1 [M+H] +。 實例 142 ： 6-((5-((S)-5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1020
以與實例112中相同的方法合成實例142之化合物(26 mg，87%)，不同之處在於在實例112之步驟1中使用2-甲氧基丙基-4-甲基苯磺酸酯代替1-溴丙-2-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 6H), 2.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H] +。 實例143 ：6-((3- 胺基-5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1022
將中間物I-42 (40 mg，101 μmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(29.6 mg，151 μmol)溶解於DMSO (3 mL)中，且向其中添加DIEA (649 mg，5.02 mmol)，接著在110℃下攪拌12小時。反應完成後，用水及EA萃取反應混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC分離且濃縮，獲得實例143之化合物(20 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.26 (s, 1H, FA), 8.25 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 532.2 [M+H] +。 實例 144 ： 6-[5-[(6S)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1024
步驟1 ：(R)-N-[(6S)-1'-[5-[5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基- 喹唑啉-6- 基] 硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基] 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-6- 基]-2- 甲基- 丙烷-2- 亞磺醯胺
向中間物I-29 (50 mg，117 μmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(3 mL)中之溶液中添加中間物I-48 (36.7 mg，117 μmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(9.08 mg，11.7 μmol)、RuPhos (10.9 mg，23.4 μmol)及K 2CO 3(48.8 mg，351 μmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時並過濾，且隨後減壓濃縮濾液。濾液藉由逆相急驟管柱層析(0.1% FA)純化，獲得呈黃色固體狀之(R)-N-[(6S)-1'-[5-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，26%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.16 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.24 (s, 9H)。 步驟 2 ： 6-[5-[(6S)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
向(R)-N-[(6S)-1'-[5-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，30.3 μmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M，757 μL)，接著在25℃下攪拌0.5小時。過濾反應混合物，且隨後減壓濃縮濾液。濾液藉由管柱層析純化，獲得呈黃白色固體狀之實例144之化合物(12 mg，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 5H), 3.68 (br s, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 5H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H); MS (EI) m/z: 556.0 [M+H] +。 實例 145 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1026
步驟1 ： (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基- 喹唑啉-6- 基] 硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基] 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-6- 基]-2- 甲基- 丙烷-2- 亞磺醯胺
將TBAI (2.36 mg，6.39 μmol)、K 2CO 3(26.5 mg，191 μmol)及1-溴-2-甲氧基-乙烷(9.77 mg，70.3 μmol)添加至含中間物I-51 (55 mg，63.9 μmol)之DMF (0.5 mL)中。在60℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾，且減壓濃縮濾液。濾液藉由管柱層析純化，獲得呈淡黃色固體狀之(S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(30 mg，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.24 (s, 9H); MS (EI) m/z: 660.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
將HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M，0.5 mL)添加至含(S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(30 mg，45.4 μmol)之甲醇(0.5 mL)中。在20℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物減壓濃縮且藉由管柱層析純化，獲得呈淡黃色固體狀之實例145之化合物(11.55 mg，45.71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 5H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H); MS (EI) m/z: 556.0 [M+H] +。 實例 146 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1028
步驟 1 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3H- 喹唑啉 -4- 酮
將HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M，2 mL)添加至含中間物I-51 (180 mg，299 μmol)之甲醇(2 mL)中。在20℃下攪拌反應混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，獲得呈淡黃色固體狀之6-[5-[(6R)-6-胺基螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]硫基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮(150 mg，粗產物，HCl)。MS (EI) m/z: 520.2 [M+Na] +。 步驟2 ：(R)-(1'-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4,6- 二氫螺[ 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-6- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將TEA (85.2 mg，842 μmol)及碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(91.9 mg，421 μmol)添加至含6-[5-[(6R)-6-胺基螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基]吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]硫基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮(150 mg，281 μmol，HCl)之DCM (5 mL)中。在20℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾，且隨後減壓濃縮濾液。濾液藉由管柱層析純化，獲得呈淡黃色固體狀之(R)-(1'-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4,6-二氫螺[環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，46%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (s, 9H); MS (EI) m/z: 698.3 [M+H] +。 步驟3 ：(R)-(1'-(5-((5- 氯-3-(2- 羥基-2- 甲基丙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4,6- 二氫螺[ 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-6- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將Cs 2CO 3(74.7 mg，229 μmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(496 mg，6.87 mmol)添加至含(R)-(1'-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4,6-二氫螺[環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，115 μmol)之DMF (2 mL)中。在80℃下攪拌反應混合物48小時。反應混合物減壓濃縮且藉由管柱層析純化，獲得呈淡黃色油狀之(R)-(1'-(5-((5-氯-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4,6-二氫螺[環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)胺基甲酸三級丁酯(35 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.28 - 8.00 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 6H); MS (EI) m/z: 670.4 [M+H] +。 步驟 4 ： (R)-6-((5-(6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
將TFA (0.5 mL)添加至含(R)-(1'-(5-((5-氯-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4,6-二氫螺[環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)胺基甲酸三級丁酯(35 mg，52.2 μmol)之DCM (1.5 mL)中。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。將反應混合物減壓濃縮且藉由管柱層析純化，獲得呈白色固體狀之實例146之化合物(13.78 mg，46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.11 (s, 6H); MS (EI) m/z: 570.1 [M+H] +。 實例 147 ： 6-[5-[(6S)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1030
以與實例146中相同的方法合成實例147之化合物(1.4 mg，16%)，不同之處在於在實例146之步驟1中使用中間物I-52代替中間物I-51。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (EI) m/z: 570.2 [M+H] +。 實例 148 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-( 四氫哌喃 -4- 基甲基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1032
步驟1 ：(S)-N-[(6R)-1'-[5-[5- 氯-4- 側氧基-3-( 四氫哌喃-4- 基甲基) 喹唑啉-6- 基] 硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基] 螺[4,6- 二氫環戊[d] 噻唑-5,4'- 哌啶-6- 基]-2- 甲基- 丙烷-2- 亞磺醯胺
將K 2CO 3(26.5 mg，191 μmol)及4-(溴甲基)四氫哌喃(12.5 mg，70.3 μmol)添加至含中間物I-51 (55 mg，63.9 μmol)之DMF (0.5 mL)中。在60℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物減壓濃縮，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾，且隨後減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈淡黃色固體狀之(S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-氯-4-側氧基-3-(四氫哌喃-4-基甲基)喹唑啉-6-基]硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶-6-基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); MS (EI) m/z: 700.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-( 四氫哌喃 -4- 基甲基 ) 喹唑啉 -4- 酮
將HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M，0.5 mL)添加至含(S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-氯-4-側氧基-3-(四氫哌喃-4-基甲基)喹唑啉-6-基]硫基吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基]螺[4,6-二氫環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶-6-基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，35.7 μmol)之甲醇(0.5 mL)中。在20℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物減壓濃縮且藉由管柱層析純化，獲得呈白色固體狀之實例148之化合物(12.39 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.13 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H); MS (EI) m/z: 596.4 [M+H] +。 實例 149 ： 6-[5-[(6S)-6- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-( 四氫哌喃 -4- 基甲基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1034
以與實例148中相同的方法合成實例149之化合物(3.97 mg，31%)，不同之處在於在實例148之步驟1中使用中間物I-52代替中間物I-51。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.47 (m, 2H); MS (EI) m/z: 596.1 [M+H] +。 實例 150 ： 6-[5-[(4R)-4- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1036
以與實例144中相同的方法合成實例150之化合物(12.6 mg，72%)，不同之處在於在實例144之步驟1中使用中間物I-54代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H),8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H); MS (EI) m/z: 556.0 [M+H] +。 實例 151 ： 6-[5-[(4S)-4- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1038
以與實例150中相同的方法合成實例151之化合物(5.37 mg，42%)，不同之處在於在實例150之步驟1中使用中間物I-55代替中間物I-54。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H); MS (EI) m/z: 556.2 [M+H] +。 實例 152 ： 6-[5-[(4R)-4- 胺基螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1040
以與實例146中相同的方法合成實例152之化合物(5.98 mg，54%)，不同之處在於在實例146之步驟1中使用中間物I-56代替中間物I-51。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 3H), 1.11 (s, 6H); MS (EI) m/z: 570.4 [M+H] +。 實例153 ：6-[5-[(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基]-6-( 羥甲基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基] 硫基-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4- 酮
Figure 02_image1042
以與實例18之步驟1及步驟3中相同的方法合成實例153之化合物(66.33 mg，60%產率)，不同之處在於在實例18之步驟1中使用中間物I-57代替中間物I-3，且使用在製備實例28之步驟2中獲得的產物代替中間物I-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.32 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3. 52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (s, 3H); MS (EI) m/z: 547.2 [M+H] +。 實例154 ： 5- 胺基 -3-[(3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基]-6-[5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基- 喹唑啉-6- 基] 硫基- 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲醯胺
Figure 02_image1044
以與實例153中相同的方法合成實例154之化合物(6.29 mg，49%)，不同之處在於使用中間物I-58代替實例153之中間物I-57。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; MS (EI) m/z: 575.0 [M+H] +。 實例 155 ： 6-[6- 乙醯基 -3- 胺基 -5-[(3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1046
步驟 1 ： N-[(3S,4S)-8-(3- 乙醯基 -6- 胺基 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將MeMgBr (1 M，7.72 mL)添加至含N-[(3S,4S)-8-(6-胺基-3-氰基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，772 μmol，在製備實例56之步驟3中獲得的產物)之THF (2 mL)中，且隨後將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋且隨後用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾，且隨後減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(3S,4S)-8-(3-乙醯基-6-胺基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.37 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4.6, 10.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 2 ： N-[(3S,4S)-8-(3- 乙醯基 -6- 胺基 -5- 溴 - 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將NBS (46.1 mg，259 μmol)添加至含N-[(3S,4S)-8-(3-乙醯基-6-胺基-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，247 μmol)之DCM (2 mL)中，接著在0℃下攪拌0.2小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，用水(20 mL)稀釋且隨後用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾，且隨後減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(3S,4S)-8-(3-乙醯基-6-胺基-5-溴-吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.20 (s, 2H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.31(m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 3 及步驟 4 ： 6-[6- 乙醯基 -3- 胺基 -5-[(3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
以與實例153之步驟1及步驟2中相同的方法合成實例155之化合物(6.78 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 574.2 [M+H] +。 實例 156 ： 6-[5-[(3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氟 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1048
以與實例153中相同的方法合成實例156之化合物(16.87 mg, 52%)，不同之處在於使用中間物I-33代替中間物I-57，且使用中間物I-59代替在製備實例28之步驟2中獲得的產物[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-喹唑啉-6-基]硫基鈉。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 501.2 [M+H] +。 實例 157 ： 6-[5-[(6R)-6- 胺基 -2- 氯 - 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1050
以與實例144中相同的方法合成實例157之化合物(11.89 mg，46%)，不同之處在於在實例144中使用中間物I-60代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 5H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 3H); MS (EI) m/z: 612.1 [M+Na] +。 實例 158 ： 6-[5-[(1S)-1- 胺基 -6- 甲氧基 - 螺 [ 茚烷 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1052
以與實例144中相同的方法合成實例158之化合物(18 mg，69%)，不同之處在於在實例144中使用中間物I-61代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 579.2 [M+H] +。 實例 159 ： 6-[5-[(5R)-5- 胺基螺 [5,7- 二氫環戊 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1054
以與實例146之步驟3及步驟4中相同的方法合成實例159之化合物(3.36 mg，26%產率)，不同之處在於在實例146之步驟3中使用中間物I-39作為起始材料。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H] +。 實例 160 ： 6-[5-[(4S)-4- 胺基 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1056
以與實例146中相同的方法合成實例160之化合物(7 mg，55%產率)，不同之處在於在實例146之步驟1中使用中間物I-62代替中間物I-51。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.31 - 1.23 (m, 2H); MS (EI) m/z: 570.2 [M+H] +。 實例 161 ： 6-[5-[(6S)-6- 胺基 -2- 氯 - 螺 [4,6- 二氫環戊 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ] 硫基 -5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image1058
以與實例144中相同的方法合成呈白色固體狀之實例161之化合物(13 mg，50%產率)，不同之處在於在實例144中使用中間物I-63代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H); MS (EI) m/z: 612.1 [M+Na] +。 實例 162 ： (S)-6-((5-(1- 胺基 -6- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1060
步驟 1 及步驟 2 ： (S)-6-((5-( 1- 胺基 -6- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯喹唑啉 -4(3H)- 酮
以與實例144中相同的方法合成呈黃色固體狀之(S)-6-((5-(1-胺基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(250 mg，粗產物)，不同之處在於在實例144中，使用中間物I-50代替中間物I-29，且使用中間物I-61代替中間物I-48。MS (EI) m/z: 521.3 [M+H] +。 步驟 3 至步驟 5 ： (1'-(5-((5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-5- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸 (S)- 三級丁酯
以與實例146之步驟2至4中相同的方法合成呈白色固體狀之實例162之化合物(9.53 mg，45%產率)，不同之處在於在實例146之步驟3中使用(S)-6-((5-(1-胺基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)硫基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮作為起始材料。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.32 (s, 6H) ; MS (EI) m/z: 615.2 [M+Na] +。 實例 163 ： (S)-6-((5-(1- 胺基 -6- 羥基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1062
以與實例144中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例163之化合物(7.14 mg，85%產率)，不同之處在於在實例144中使用中間物I-64代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.38 - 8.24 (m, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.16 - 2.88 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H] +。 實例 164 ： (S)-6-((3- 胺基 -5-(6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1064
以與實例144中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例164之化合物(14.6 mg，34%產率)，不同之處在於在實例144中使用中間物I-42代替中間物I-29。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H); MS (EI) m/z: 571.2 [M+H] +。 實例 165 ： (S)-6-((3- 胺基 -5-(4- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1066
步驟1 ： (R)-N-((S)-1'-(6- 胺基-5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-4,6- 二氫螺[ 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
向中間物I-65 (200 mg，588 μmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (2.28 g，17.6 mmol)及中間物I-55 (184 mg，588 μmol)，且隨後將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋且隨後用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾，且隨後減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈棕色固體狀之(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-4,6-二氫螺[環戊并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(180 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.87 - 10.74 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。 步驟 2 至 5 ： (S)-6-((3- 胺基 -5-(4- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
以與實例146之步驟1至步驟4中相同的方法，使用以上步驟1中獲得之產物合成實例165之化合物(12 mg，47%產率)。 1H NMR (400 MHz, CCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 5H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (EI)m/z: 585.2 [M+H] +。 實例 166 ： (S)-6-((3- 胺基 -5-(6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1068
以與實例165中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例166之化合物(20 mg，58%產率)，不同之處在於在實例165中使用中間物I-48代替中間物I-55。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (EI) m/z: 585.2 [M+H] +。 實例 167 ： (S)-6-((3- 胺基 -5-(4- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1070
以與實例164中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例167之化合物(15.8 mg，36%產率)，不同之處在於在實例164中使用中間物I-55代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H); MS (EI) m/z: 571.3 [M+H] +。 實例 168 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1072
步驟 1 ： 6- 溴 -3-((S)-5-(((S)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲酸甲酯
以與製備實例55之步驟1中相同的方法合成呈黃色固體狀之6-溴-3-((S)-5-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(520 mg，61%產率)，不同之處在於在製備實例55之步驟1中使用中間物I-25代替(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H)。 步驟 2 ： (S)-N-((S)-1'-(5- 溴 -3-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在-60℃下向6-溴-3-((S)-5-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸甲酯(500 mg，957 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，2.87 mL)，且隨後將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物在-60℃下用甲醇(5 mL)淬滅，且隨後過濾。減壓濃縮濾液，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-N-((S)-1'-(5-溴-3-(羥甲基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(230 mg，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 3H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。 步驟 3 ： (S)-N-((S)-1'-(5-((5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 )-3-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
向(S)-N-((S)-1'-(5-溴-3-(羥甲基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，202 μmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(18.5 mg，20.2 μmol)、XantPhos (23.4 mg，40.5 μmol)及DIEA (78.4 mg，607 μmol)，接著在100℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，且隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-N-((S)-1'-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-3-(羥甲基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。 步驟 4 ： (S)-6-((5-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
將HCl/二
Figure 111125765-A0304-1
烷(4 M，2.56 mL)添加至含(S)-N-((S)-1'-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-3-(羥甲基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70 mg，102 μmol)之MeOH (6 mL)中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。將反應混合物減壓濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之實例168之化合物(26.8 mg，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 3H), 2.88 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H); MS (EI) m/z: 580.2 [M+H] +。 實例 169 ： (S)-6-((5-(6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1074
以與實例168中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例169之化合物(1.51 mg，18%產率)，不同之處在於在實例168中使用中間物I-48代替中間物I-25。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 9.14 - 9.12 (m, 1H), 8.25 - 8.24 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H); MS (EI) m/z: 586.1 [M+H] +。 實例 170 ： (S)-6-((5-(4- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-( 羥甲基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1076
以與實例168中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例170之化合物(11.02 mg，43%產率)，不同之處在於在實例168中使用中間物I-55代替中間物I-25。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H); MS (EI) m/z: 586.1 [M+H] +。 實例171 ： (S)-3-(6- 胺基-4,6- 二氫螺[ 環戊并[d] 噻唑-5,4'- 哌啶]-1'- 基)-6-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲醯胺
Figure 02_image1078
以與實例18之步驟1及步驟3中相同的方法合成實例171之化合物(13 mg，51%產率)，不同之處在於在實例18之步驟1中使用中間物I-66代替中間物I-3，且使用在製備實例28之步驟2中獲得的產物代替中間物I-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H); MS (EI) m/z: 599.1 [M+H] +。 實例 172 ： (S)-3-(4- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-((5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1080
以與實例18之步驟1及步驟3中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例172之化合物(5 mg，59%產率)，不同之處在於在實例18之步驟1中使用中間物I-67代替中間物I-3，且使用在製備實例28之步驟2中獲得的產物代替中間物I-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.42 - 6.19 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 599.1 [M+H] +。 實例 173 ： (S)-3-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-((5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1082
以與實例18之步驟1及步驟3中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例173之化合物(18 mg，71%產率)，不同之處在於在實例18之步驟1中使用中間物I-68代替中間物I-3，且使用在製備實例28之步驟2中獲得的產物代替中間物I-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 593.2 [M+H] +。 實例 174 ： (S)-3-(6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-6-((5- 氯 -4- 側氧基 -3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1084
以與實例18之步驟1及步驟3中相同的方法合成呈黃色固體狀之實例174之化合物(12 mg，47%產率)，不同之處在於在實例18之步驟1中使用中間物I-66代替中間物I-3，且使用中間物I-69代替中間物I-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 2.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H); MS (EI) m/z: 639.1 [M+H] +。 實例 175 ： (S)-6-((5-(6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 氟 -2- 甲基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1086
以與實例144中相同的方法合成呈白色固體狀之實例175之化合物(18 mg，67%產率)，不同之處在於在實例144之步驟1中使用中間物I-70代替中間物I-29。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); MS (EI) m/z: 572.1 [M+H] +。 實例 176 ： 6-((3- 胺基 -5-((S)-6- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1088
以與實例144中相同的方法合成呈白色固體狀之實例176之化合物(5.38 mg，30%產率)，不同之處在於在實例144之步驟1中使用中間物I-71代替中間物I-29。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 1.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 607.2 [M+Na] +。 實例 177 ： 6-((3- 胺基 -5-((S)-4- 胺基 -4,6- 二氫螺 [ 環戊并 [d] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1090
以與實例144中相同的方法合成呈白色固體狀之實例177之化合物(12.38 mg，70%產率)，不同之處在於在實例144之步驟1中，使用中間物I-71代替中間物I-29，且使用中間物I-55代替中間物I-48。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 585.0 [M+H] +。 實例 178 ： 合成 6-((6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -3- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1092
步驟 1 ： 6- 氯 -3- 碘 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
在圓底燒瓶中，將6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
(500 mg，1.78 mmol)、3,4-二氫-2H-呋喃(0.5 ml，5.35 mmol)及對甲苯磺酸(102 mg，0.53 mmol)溶解於DCM (9 ml，0.2 M)中，且在室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加15 mL碳酸氫鈉水溶液，且將其在室溫下攪拌10分鐘。用H 2O終止反應，且用鹽水洗滌DCM層。DCM層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮，獲得6-氯-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
(620 mg，96%)。MS m/z: 365.5 [M+H] +。 步驟2 ：((3S,4S)-8-(3- 碘-1-( 四氫-2H- 哌喃-2- 基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-3- 甲基-2- 氧雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將6-氯-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
(550 mg，1.51 mmol)溶解於NMP (1.5 ml，1.0 M)中，且隨後向其中添加三乙胺(0.42 ml，3.02 mmol)，接著在120℃下攪拌2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:2)分離且濃縮，獲得((3S,4S)-8-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-3-甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(780 mg，96%)。MS m/z: 599.5 [M+H] +。 步驟3 ：((3S,4S)-8-(3-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1-( 四氫-2H- 哌喃-2- 基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-3- 甲基-2- 氧雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將((3S,4S)-8-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(780 mg，1.31 mmol)、中間物I-72 (500 mg，1.96 mmol)、Pd 2(dba) 3(120 mg，0.13 mmol)、XantPhos (150 mg，0.26 mmol)及碳酸銫(850 mg，2.62 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(22 ml，0.06 M)中。將反應混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌5小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:100)分離且濃縮，獲得((3S,4S)-8-(3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(680 mg，76%)。MS m/z: 649.5 [M+H] +。 步驟4 ：((3S,4S)-8-(3-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1-( 四氫-2H- 哌喃-2- 基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將((3S,4S)-8-(3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(85 mg，0.13 mmol)、2-溴乙基甲基醚(18 μL，0.19 mmol)、碳酸銫(81 mg，0.25 mmol)及碘化鉀(21 mL，0.13 mmol)溶解於(1.3 mL，0.1 M)中且在50℃下攪拌1小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:Hx=1:20)分離且濃縮，獲得((3S,4S)-8-(3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，85%)。MS m/z: 707.5 [M+H] +。 步驟5 ： 6-((6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -3- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將((3S,4S)-8-(3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.12 mmol)溶解於DCM (1.1 ml，0.1 M)中且冷卻至0℃。向反應混合物中添加鹽酸水溶液(0.3 ml，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且將其在室溫下攪拌3小時。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。用EA洗滌反應混合物，且藉由過濾收集固體，獲得呈HCl鹽形式之實例178之化合物(63 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87(br s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.12(br s, 2H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.28-4.12(m, 2H), 4.13(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.61(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.23-3.17(m, 2H), 1.81-1.71(m, 3H), 1.63-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例179 ： 合成6-((6-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基) 硫基)-5- 氯-3-(( 四氫呋喃-3- 基) 甲基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1094
以與實例178中相同的方法合成實例179之化合物(53 mg，99%)，不同之處在於在實例178之步驟4中使用3-(溴甲基)四氫呋喃代替2-溴乙基甲基醚。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.12(br s, 2H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.20(m, 3H), 4.00-3.92(m, 3H), 3.84-3.78(m, 1H), 3.71-3.60(m, 3H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.39-3.38(m, 1H), 3.25-3.17(m, 2H), 2.75-2.67(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.81-1.70(m, 3H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例 180 ： 合成 (R)-6-((5-(1- 胺基 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1096
步驟1 ：N-((R)-8-(5-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-8- 氮雜螺[4.5] 癸-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
在圓底燒瓶中，將中間物I-8 (158 mg，0.63 mmol)、中間物I-72 (200 mg，0.48 mmol)、Pd 2(dba) 3(44 mg，0.048 mmol)及XantPhos (28 mg，0.048 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.4 mL，0.2 M)中，且隨後向其中添加DIPEA (0.17 mL，0.96 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃且在120℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:50)分離且濃縮，獲得N-((R)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(55 mg，21%)。MS m/z: 548.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-((R)-8-(5-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基) 吡
Figure 111125765-A0304-2
-2- 基)-8- 氮雜螺[4.5] 癸-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
在圓底燒瓶中，將N-((R)-8-(5-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(55 mg，0.1 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.014 mL，0.15 mmol)、碘化鉀(16.6 mg，0.1 mmol)及碳酸銫(65 mg，0.2 mmol)溶解於DMF (1 mL，0.1 M)中。在50℃下攪拌反應混合物6小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (胺管柱，EA:Hex=80:20)分離，獲得N-((R)-8-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.9 mg，13%)。MS m/z: 606.1 [M+H] +。 步驟 3 ： (R)-6-((5-(1- 胺基 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 吡
Figure 111125765-A0304-2
 -2- 基 ) 硫基 )-5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮在圓底燒瓶中，將N-((R)-8-(5-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.9 mg，0.013 mmol)溶解於DCM (0.13 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.016 mL，0.0652 mmol)，且將其在40℃下攪拌10分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。用MC/EA洗滌反應混合物，且藉由過濾收集固體，獲得實例180之化合物(2.1 mg，30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.97(brs, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(dd, J = 26.6, 13.6 Hz, 2H), 4.13(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.18-3.12(m, 3H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.72-1.39(m, 7H), 1.23(s, 1H) 實例181 ： 合成6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡啶-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1098
步驟1 ：2- 甲基-N-((3S,4S)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 丙烷-2- 亞磺醯胺
將(3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.53 mmol)溶解於DCM (13 ml，0.04 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加TFA (0.4 ml，5.3 M)，且將其在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾入1 N NaOH水溶液中且隨後用EA/MeOH萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾且減壓濃縮，獲得2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺。MS m/z: 275.5 [M+H] +。 步驟2 ：N-((3S,4S)-8-( 6- 溴吡啶-3- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，0.36 mmol)、2-溴-5-碘吡啶(114 mg，0.40 mmol)、Pd 2(dba) 3(33 mg，0.036 mmol)、XantPhos (21 mg，0.036 mmol)及碳酸銫(235 mg，0.72 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在120℃下攪拌3小時。反應混合物經由矽藻土過濾且隨後減壓濃縮，獲得殘餘物。向混合物中添加H 2O且將其用EA萃取。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(EA/Hex=80:20)純化，獲得N-((3S,4S)-8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(47 mg，31%)。MS m/z: 431.5 [M+H] +。 步驟 3 ： N-((3S,4S)-8-(6-((5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
將N-((3S,4S)-8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(47 mg，0.11 mmol)、5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-硫醇鉀(40.3 mg，0.13 mmol)、Pd 2(dba) (10.1 mg，0.011 mmol)、XantPhos (6.4 mg，0.011 mmol)及DIPEA (0.038 mL，0.22 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在110℃下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且隨後減壓濃縮，獲得殘餘物。向殘餘物中添加NaHCO 3水溶液且將其用EA萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(MeOH:MC=1:50)純化，獲得N-((3S,4S)-8-(6-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(16 mg，24%)。MS m/z: 621.5 [M+H] +。 步驟4 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 吡啶-2- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
將N-((3S,4S)-8-(6-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(16 mg，0.026 mmol)溶解於DCM (0.26 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加鹽酸(0.032 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在50℃下攪拌10分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。將反應混合物用EA洗滌，且隨後過濾，獲得呈HCl鹽形式之實例181之化合物(8.3 mg，58%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.38(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10-8.06(m, 2H), 7.54(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 4.21 (quin, J = 6.7, 5.6 Hz, 1H), 4.13(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.39(br s, 1H), 2.90(q, J = 13.6, 12.6 Hz, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.72(d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.60(d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例182 ： 合成6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 咪唑并[1,2-c] 嘧啶-8- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1100
步驟1 ：5- 溴-2- 氯-N-(2,2- 二甲氧基乙基) 嘧啶-4- 胺
在0℃下，將三乙胺(TEA) (6.1 mL，43.9 mmol)及胺基乙醛二甲縮醛(3.1 mL，28.5 mmol)添加至含5-溴-2,4-二氯嘧啶(5 g，21.9 mmol)之EtOH中，接著攪拌15分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且隨後濃縮。在0℃下，向混合物中添加乙醚且將其稀釋，且隨後經由矽藻土過濾以移除固體。經過濾之材料經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮，獲得5-溴-2-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(6.94 g，100%)。MS m/z: 297.5 [M+H] +。 步驟 2 ： 8- 溴咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 醇
將含5-溴-2-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(2 g，6.74 mmol)之硫酸(20 ml，20 V)在75℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入冷蒸餾水中，且緩慢逐滴添加5 M NaOH水溶液以將pH調節至6。將沈澱之固體過濾且用MC洗滌。乾燥所得固體，獲得8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(320 mg，22%)。MS m/z: 215.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 8- 溴 -5- 氯咪唑并 [1,2-c] 嘧啶
將8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(100 mg，0.47 mmol)、POCl 3(1.3 mL，14 mmol)及苯甲基三乙基氯化銨(321 mg，1.41 mmol)置於圓底燒瓶中，且隨後在130℃下攪拌4小時。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。向混合物中緩慢逐滴添加NaHCO 3水溶液且將其用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮，獲得8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(72.9 mg，67%)。MS m/z: 233.5 [M+H] +。 步驟4 ：2- 甲基-N-((3S,4S)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 丙烷-2- 亞磺醯胺
將(3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(112 mg，0.3 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM) (7.5 mL，0.04 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加三氟乙酸(TFA) (0.23 mL，3.0 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮所得產物，獲得2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺。MS m/z: 275.5 [M+H] +。 步驟5 ：N-((3S,4S)-8-(8- 溴咪唑并[1,2-c] 嘧啶-5- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將DIPEA (0.52 mL，3.0 mmol)添加至含[2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺] (粗產物，0.3 mmol)及8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(72.9 mg，0.31 mmol)之ACN中，接著在60℃下攪拌1小時。用蒸餾水終止反應，且用EA萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(MeOH:MC=1:15)純化，獲得N-((3S,4S)-8-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(131 mg，93%)。MS m/z: 471.5 [M+H] +。 步驟 6 ： N-((3S,4S)-8-(8-((5- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -6- 基 ) 硫基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
將N-((3S,4S)-8-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，0.21 mmol)、5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-硫醇鉀(78 mg，0.26 mmol)、Pd 2(dba) 3(9.6 mg，0.01 mmol)、XantPhos (12.2 mg，0.021 mmol)及DIPEA (0.109 mL，0.63 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-2
烷(1.1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在120℃下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且隨後減壓濃縮，獲得殘餘物。向殘餘物中添加NaHCO 3水溶液且將其用EA萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(MeOH:MC=1:20)純化，獲得N-((3S,4S)-8-(8-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.6 mg，7.1%)。MS m/z: 661.1 [M+H] +。 步驟7 ：6-((5-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基) 咪唑并[1,2-c] 嘧啶-8- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮將N-((3S,4S)-8-(8-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.6 mg，0.015 mmol)溶解於DCM (0.15 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加鹽酸(0.019 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在50℃下攪拌10分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。將反應混合物用EA洗滌，且隨後過濾，獲得呈HCl鹽形式之實例182之化合物(3.5 mg，39%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.28(s, 1H), 8.19(br s, 1H), 8.10-8.07(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.26(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.97-3.90(m, 4H), 3.75(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.99-1.98(m, 3H), 1.83(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.25(d, J = 6.45 Hz, 3H), 1.05 (s, 1H) 實例183 ： 合成6-((3-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1102
步驟1 ：2- 甲基-N-((3S,4S)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基) 丙烷-2- 亞磺醯胺
將(3S,4S)-4-((三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸三級丁酯(300 mg，2.0 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM) (6.7 mL，0.3 M)中。向反應混合物中緩慢逐滴添加三氟乙酸(TFA) (1.53 mL，20.0 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮所得產物，獲得2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺。MS m/z: 275.5 [M+H] +。 步驟2 ：N-((3S,4S)-8-(6- 氯-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將2-甲基-N-((3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺(粗產物，2.0 mmol)及3,6-二氯-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
(300 mg，2.0 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷(10 mL，0.2 M)中。向反應混合物中添加DIPEA (1.22 mL，7.0 mmol)，且隨後將其在50℃下攪拌4小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (EA:己烷(Hx)=4:1)純化且濃縮，獲得N-((3S,4S)-8-(6-氯-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(119 mg，15%)。MS m/z: 388.5 [M+H] +。 步驟3 ：N-((3S,4S)-8-(6-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基)-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-4- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將N-((3S,4S)-8-(6-氯-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(97 mg，0.25 mmol)、5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-硫醇鉀(93 mg，0.3 mmol)、Pd 2(dba) 3(11 mg，0.012 mmol)、XantPhos (15 mg，0.025 mmol)及DIPEA (0.087 mL，0.5 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(1.25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在120℃下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且隨後減壓濃縮，獲得殘餘物。向殘餘物中添加NaHCO 3水溶液且將其用EA萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(胺管柱，EA:Hex=3:1)純化，獲得N-((3S,4S)-8-(6-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.1 mg，8.4%)。MS m/z: 623.1 [M+H] +。 步驟4 ：6-((3-((3S,4S)-4- 胺基-3- 甲基-2- 氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸-8- 基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
將N-((3S,4S)-8-(6-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.1 mg，0.02 mmol)溶解於DCM (0.2 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加鹽酸(0.025 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在50℃下攪拌10分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。將反應混合物用EA/Hex洗滌，且隨後過濾，獲得呈HCl鹽形式之實例183之化合物(5.9 mg，53%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.98-7.95(m, 2H), 7.66(t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 14.9, 13.2 Hz, 1H), 4.16-4.14(m, 3H), 4.02(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.94-3.92(m, 1H), 3.84(d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.37(br s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.22-3.14(m, 1H), 3.03(dd, J = 14.2, 12.4 Hz, 1H), 1.66-1.45(m, 5H), 1.20(d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例184 ： 合成(S)-6-((3-(1- 胺基-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1104
步驟1 ：N-((S)-1'-(6-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將中間物I-74 (42 mg，0.1 mmol)、中間物I-8 (33 mg，0.13 mmol)、Pd 2(dba) 3(4.6 mg，0.005 mmol)、XantPhos (5.8 mg，0.01 mmol)及DIPEA (0.035 mL，0.2 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在120℃下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且隨後減壓濃縮，獲得殘餘物。向殘餘物中添加NaHCO 3水溶液且將其用EA萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(MeOH:MC=1:20)純化，獲得N-((S)-1'-(6-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(45 mg，76%)。MS m/z: 597.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-((S)-1'-(6-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
在圓底燒瓶中，將N-((S)-1'-(6-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(45.1 mg，0.076 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.011 mL，0.11 mmol)及碳酸銫(50 mg，0.15 mmol)溶解於DMF (0.76 mL，0.1 M)中。在50℃下攪拌反應混合物3小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (胺管柱，EA:Hex=1:1)分離，獲得N-((S)-1'-(6-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(33 mg，67%)。MS m/z: 655.1 [M+H] +。 步驟3 ：(S)-6-((3-(1- 胺基-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
將N-((S)-1'-(6-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(33 mg，0.05 mmol)溶解於DCM (0.5 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加4 M鹽酸(0.064 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在50℃下攪拌10分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。將反應混合物用EA/Hex洗滌，且隨後過濾，獲得呈HCl鹽形式之實例184之化合物(31.3 mg，100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41-8.33(m, 4H), 8.11(d, J = 4.35 Hz, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.34-7.30(m, 3H), 4.47-4.40(m, 1H), 4.33(br s, 1H), 4.12(br s, 2H), 4.03-4.00(m, 1H), 3.25(br s, 2H), 3.18(s, 3H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.94(d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.71-1.50(m, 3H), 1.42-1.39(m, 1H), 1.25-1.17(m, 1H), 1.05(s, 1H)。 實例185 ： 合成(S)-6-((6-(1- 胺基-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
Figure 02_image1106
步驟1 ：N-((S)-1'-(3-((5- 氯-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
將中間物I-75 (42 mg，0.1 mmol)、中間物I-8 (33 mg，0.13 mmol)、Pd 2(dba) 3(4.6 mg，0.005 mmol)、XantPhos (5.8 mg，0.01 mmol)及DIPEA (0.035 mL，0.2 mmol)於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在120℃下攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且隨後減壓濃縮，獲得殘餘物。向殘餘物中添加NaHCO 3水溶液且將其用EA萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由管柱層析(MeOH:MC=1:20)純化，獲得N-((S)-1'-(3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(41 mg，69%)。MS m/z: 597.1 [M+H] +。 步驟2 ：N-((S)-1'-(3-((5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基)-4- 側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-6- 基) 硫基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-6- 基)-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1- 基)-2- 甲基丙烷-2- 亞磺醯胺
在圓底燒瓶中，將N-((S)-1'-(3-((5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(41 mg，0.069 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.010 mL，0.103 mmol)及碳酸銫(50 mg，0.15 mmol)溶解於DMF (0.69 mL，0.1 M)中。在50℃下攪拌反應混合物3小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (胺管柱，EA:Hex=1:1)分離，獲得N-((S)-1'-(3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(34.1 mg，75%)。MS m/z: 655.1 [M+H] +。 步驟3 ：(S)-6-((6-(1- 胺基-1,3- 二氫螺[ 茚-2,4'- 哌啶]-1'- 基)-1,2,4- 三
Figure 111125765-A0304-2
-3- 基) 硫基)-5- 氯-3-(2- 甲氧基乙基) 喹唑啉-4(3H)- 酮
將N-((S)-1'-(3-((5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-1,2,4-三
Figure 111125765-A0304-2
-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(34 mg，0.05 mmol)溶解於DCM (0.5 mL，0.1 M)中。向反應混合物中添加鹽酸(0.065 mL，4 M二
Figure 111125765-A0304-1
烷溶液)，且隨後將其在50℃下攪拌10分鐘。反應完成後，使用濃縮器濃縮反應混合物。將反應混合物用EA/Hex洗滌，且隨後過濾，獲得呈HCl鹽形式之實例185之化合物(32 mg，100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.39-8.37(m, 3H), 8.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11(t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.69-7.64(m. 1H), 7.54(d, J = 6.25 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 3H), 4.49-4.33(m, 2H), 4.14-4.12(m, 2H), 4.02(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 3.21-3.08(m, 3H), 2.95(d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.73-1.59(m, 2H), 1.51(d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.39(t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.29-1.25(m, 1H), 1.05(s, 1H)。 實例 186 ： 合成 (R)-6- 胺基 -2-(4-(2- 胺基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙基 ) 哌
Figure 111125765-A0304-2
 -1- 基 )-5-((2,3- 二氯苯基 ) 硫基 )-3- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1108
步驟1 ：(R)-(1-(4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-1- 側氧基-3-( 吡啶-4- 基) 丙-2- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基-2-(哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(200 mg，0.52 mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，395 mg，1.04 mmol)、TEA (0.15 mL，1.04 mmol)溶解於DMF (5 mL，0.1 M)中，且隨後向其中添加(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(277 mg，1.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。向反應混合物中添加鹽水(10 mL)及EtOAc (10 mL×3)且萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC分離，獲得(R)-(1-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)-1-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，45%)。MS m/z: 634 [M+H] +。 步驟2 ：(R)-(1-(4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-3-( 吡啶-4- 基) 丙-2- 基) 胺基甲酸三級丁酯
將(R)-(1-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)-1-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.24 mmol)溶解於THF (3 mL)中，且隨後在0℃下向其中添加BH 3-Me 2S (30 μL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在0℃下，用MeOH (5 mL)終止反應，且濃縮混合物。所得產物藉由MPLC分離，獲得(R)-(1-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，34%)。MS m/z: 620 [M+H] +。 步驟 3 ： (R)-6- 胺基 -2-(4-(2- 胺基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙基 ) 哌
Figure 111125765-A0304-2
 -1- 基 )-5-((2,3- 二氯苯基 ) 硫基 )-3- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
將(R)-(1-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.08 mmol)溶解於DCM (1 mL，0.08 M)中。向反應混合物中添加三氟乙酸(TFA，0.5 mL，0.16 M)，且隨後將其在室溫下攪拌1小時。用NaHCO 3水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC分離且濃縮，獲得呈TFA鹽形式之實例186之化合物(30 mg，72%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 8H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H); MS m/z: 520 [M+H] +。 實例187 ： 合成(S)-6- 胺基-2-(4-(2- 胺基-3-( 吡啶-4- 基) 丙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1110
以與以上實例186中相同的方法合成實例187之化合物，不同之處在於使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸代替(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 8H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H); MS m/z: 520 [M+H] +。 實例 188 ： 合成 6- 胺基 -2-(4-(2- 胺基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌
Figure 111125765-A0304-2
 -1- 基 )-5-((2,3- 二氯苯基 ) 硫基 )-3- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1112
以與以上實例186中相同的方法合成實例188之化合物，不同之處在於使用2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-3-基)丙酸代替(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 8H), 3.26- 3.21 (m, 3H), 3.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H); MS m/z: 520 [M+H] +。 實例189 ： 合成6- 胺基-2-(4-(2- 胺基-4- 苯丁基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1114
以與以上實例186中相同的方法合成實例189之化合物，不同之處在於使用2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-苯丁酸代替(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.9, 7.5 Hz, 4H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 3.25 (m, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 5H), 2.58 - 2.54 (m, 4H) 1.93 - 1.92 (m, 2H); MS m/z: 533 [M+H] +。 實例190 ： 合成6- 胺基-2-(4-(2- 胺基-2- 苯乙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1116
以與以上實例186中相同的方法合成實例190之化合物，不同之處在於使用2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸代替(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 - 7.41 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.47- 3.44 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.04 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 2H); MS m/z: 505 [M+H] +。 實例191 ： 合成(S)-6- 胺基-2-(4-(2- 胺基-2- 苯乙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1118
以與以上實例186中相同的方法合成實例191之化合物，不同之處在於使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸代替(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 - 7.41 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.47- 3.44 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.04 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 2H); MS m/z: 505 [M+H] +。 實例 192 ： 合成 6- 胺基 -5-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 硫基 )-2-(4-(2- 胺基乙基 ) 哌
Figure 111125765-A0304-2
 -1- 基 -3- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1120
步驟1 ：3-[(2- 胺基-3- 氯-4- 吡啶基) 硫基] 丙酸2- 乙基己酯
將3-氯-4-碘-吡啶-2-胺(1.00 g，3.93 mmol)及2-乙基己基-3-硫基丙酸酯(943 mg，4.32 mmol)、Pd 2(dba) 3(359 mg，393 μmol)、XantPhos (227 mg，393 μmol)、DIEA (1.02 g，7.86 mmol)溶解於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2 mL)中，接著在90℃下攪拌2小時。反應完成後，過濾混合物，且濃縮濾液。所得產物藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1至0/1)分離，獲得呈黃色固體狀之3-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]丙酸2-乙基己酯(1.20 g，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.25 (s, 2H) 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 1.59 - 1.45 (m, 1H) 1.31 - 1.21 (m, 8H) 0.86 - 0.81 (m, 6H); MS m/z: 345.1 [M+H] +。 步驟 2 ： (2- 胺基 -3- 氯 -4- 吡啶基 ) 硫基鈉
將3-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]丙酸2-乙基己酯(500 mg，1.45 mmol)溶解於THF (10 mL)中，且隨後向其中添加EtONa (295 mg，4.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應完成後，將DCM (10 mL)添加至混合物中，且過濾所得固體。真空乾燥固體，獲得呈黃色固體狀之(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基鈉(550 mg, 90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 6.45 (d, J=5.6 Hz, 1H); MS m/z: 161.0 [M+H] +。 步驟3 ：N-[2-[4-[4- 胺基-5-[(2- 胺基-3- 氯-4- 吡啶基) 硫基]-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基] 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基] 乙基] 胺基甲酸三級丁酯
將(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基鈉(95.4 mg，522 μmol)及中間物I-78 (50.0 mg，104 μmol)、CuI (1.99 mg，10.4 μmol)、K 3PO 4(110 mg，522 μmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.49 mg，10.45 μmol)溶解於DMF (1 mL)中，接著在90℃下攪拌2小時。反應完成後，過濾混合物，且減壓濃縮濾液。所得產物藉由逆相急驟(0.1% FA條件)分離，獲得N-[2-[4-[4-胺基-5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，93%產率)。MS m/z: 511.3 [M+H] +。 步驟 4 ： 6- 胺基 -5-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 硫基 )-2-(4-(2- 胺基乙基 ) 哌
Figure 111125765-A0304-2
 -1- 基 -3- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
將N-[2-[4-[4-胺基-5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，136 μmol)溶解於DCM (0.5 mL)中，且隨後向其中添加TFA (2.69 g，23.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。反應完成後，將反應混合物濃縮且藉由添加NH 3 ·H 2O中和。所得產物藉由製備型HPLC分離，獲得實例192之化合物(17.4 mg，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ= 8.85 - 7.85 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 3.43 (s, 3H) 3.41 (d, J = 4.4 Hz, 4H) 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 2.69 (d, J = 5.2 Hz, 6H); MS m/z: 411.1 [M+H] +。 實例 193 ： 合成 6- 胺基 -2-(4-(2- 胺基乙基 ) 哌
Figure 111125765-A0304-2
 -1- 基 )-5-((2,3- 二氯吡啶 -4- 基 ) 硫基 )-3- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image1122
以與以上實例192中相同的方法合成實例193之化合物，不同之處在於使用2,3-二氯-4-碘-吡啶代替3-氯-4-碘-吡啶-2-胺。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ= 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 7H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 6H); MS m/z: 430.1 [M+H] +。 實例194 ： 合成6- 胺基-2-(4-(2- 胺基乙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1124
以與以上實例192中相同的方法合成實例194之化合物，不同之處在於使用2,3-二氯苯硫酚代替3-氯-4-碘-吡啶-2-胺。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ= 7.25 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) 3.42 (s, 3H) 3.41 - 3.40 (m, 4H) 3.04 - 3.14 (m, 2H) 2.62 - 2.74 (m, 6H); MS m/z: 429.1 [M+H] +。 實例195 ： 合成6- 胺基-2-(4-(2- 胺基乙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1126
步驟1 ：N-[2-[4-[4- 胺基-5-(2,3- 二氯苯基)-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基] 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基] 乙基] 胺基甲酸三級丁酯
將中間物I-78 (150.0 mg，313.59 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(89.76 mg，470.39 μmol)及K 2CO 3(65.01 mg，470.39 μmol)溶解於二
Figure 111125765-A0304-1
烷(2.0 mL)及H 2O (0.2 mL)中，且隨後向其中添加Pd(PPh 3) 4(36.24 mg，31.36 μmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，過濾反應混合物，且將濾液濃縮且隨後藉由製備型TLC (EtOAc)分離。隨後，獲得N-[2-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，34.36%產率)。MS m/z: 497.4 [M+H] +。 步驟2 ：6- 胺基-2-(4-(2- 胺基乙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
將HCl/EtOAc (4 M，1 mL)添加至N-[2-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，107.76 μmol)中，接著在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC (中性)分離，獲得實例195之化合物(25.45 mg，56.82%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 2.85 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63 (br s, 4H), 2.53 (br t, J = 5.7 Hz, 2H); MS m/z: 397.3 [M+H] +。 實例196 ： 合成6- 胺基-2-[(3S)-3-( 胺基甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基]-5-(2,3- 二氯苯基) 硫基-3- 甲基- 嘧啶-4- 酮
Figure 02_image1128
步驟1 ：6- 胺基-2- 羥基-5- 碘-3- 甲基- 嘧啶-4- 酮
將6-胺基-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(1.0 g，7.09 mmol)溶解於THF (50 ml)中，且隨後向其中添加NIS (1.91 g，8.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時。反應完成後，向混合物中添加水(100 mL)及飽和Na 2S 2O 3(100 mL)並過濾。真空乾燥濾餅，獲得6-胺基-2-羥基-5-碘-3-甲基-嘧啶-4-酮(1.2 g，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 10.85 (br s, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。 步驟2 ：(2R)-4-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基)-2-( 羥甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
將6-胺基-2-羥基-5-碘-3-甲基-嘧啶-4-酮(500 mg，1.87 mmol)、(2R)-2-(羥甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(445 mg，2.06 mmol)、BOP (1.08 g，2.43 mmol)及DBU (570 mg，3.74 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且在室溫下攪拌2小時。反應完成後，向混合物中添加水(0.5 mL)且將其減壓濃縮。所得產物藉由逆相急驟(0.1% FA)分離，獲得(2R)-4-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(350 mg，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 3.97 (br s, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟3 ：(2R)-4-[4- 胺基-5-(2,3- 二氯苯基) 硫基-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基]-2-( 羥甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
將(2R)-4-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(350 mg，752 μmol)、2,3-二氯苯硫酚(161 mg，902 μmol)、CuI (14.3 mg，75.2 μmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(10.7 mg，75.2 μmol)、K 3PO 4(479 mg，2.26 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，且隨後在90℃下攪拌17小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所得產物藉由逆相急驟(0.1% FA)分離，獲得(2R)-4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]-2-(羥甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(180 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。 步驟4 ：(2R)-4-[4- 胺基-5-(2,3- 二氯苯基) 硫基-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基]-2- 甲醯基- 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
將(2R)-4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]-2-(羥甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(90 mg，174 μmol)溶解於DCM (5 mL)中，且隨後在0℃下向其中添加DMP (110 mg，261 μmol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，向混合物中添加Na 2S 2O 3水溶液(10 mL)且將其用DCM (3×20 mL)萃取。減壓濃縮有機層，且所得產物藉由逆相急驟(0.1% FA)分離，獲得(2R)-4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]-2-甲醯基-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(50 mg，55%產率)。MS m/z: 458.0 [M+H] +。 步驟5 ：(2R)-4-[4- 胺基-5-(2,3- 二氯苯基) 硫基-1- 甲基-6- 側氧基- 嘧啶-2- 基]-2- 甲醯基- 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
在0℃下，將(2R)-4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]-2-甲醯基-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，77.7 μmol)及NH 4OAc (599 mg，7.78 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中，且隨後向其中添加NaBH 3CN (7.33 mg，116 μmol)。在0℃下攪拌反應混合物8小時。反應完成後，將反應混合物減壓濃縮且藉由逆相急驟(0.1% FA)分離，獲得(2R)-4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]-2-甲醯基-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(20 mg，49%產率)。MS m/z: 515.2 [M+H] +。 步驟6 ：6- 胺基-2-[(3S)-3-( 胺基甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基]-5-(2,3- 二氯苯基) 硫基-3- 甲基- 嘧啶-4- 酮
在0℃下，將(2R)-4-[4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基-6-側氧基-嘧啶-2-基]-2-甲醯基-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(20 mg，38.8 μmol)溶解於MeOH (4 mL)中，且隨後向其中添加HCl/MeOH (4 M，5 mL)。在0℃下攪拌反應混合物3.5小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物。在溶解於MeOH (5 mL)中之後，向混合物中添加10% NH 3·H 2O水溶液以中和直至pH變為8，且將其減壓濃縮。所得產物藉由製備型HPLC分離，獲得實例196之化合物(6.1 mg，33%，FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ= 8.42 (br s, 1H, FA), 7.25 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20 - 2.84 (m, 7H); MS m/z: 415.1 [M+H] +。 實例197 ： 合成(R)-6- 胺基-2-(3-( 胺基甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1130
步驟1 ：1-( 三級丁基) 2- 甲基(R)-4-(4- 胺基-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2- 二甲酸酯
在圓底燒瓶中，將6-胺基-3-甲基嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮(300 mg，2.13 mmol)及BOP (942 mg，2.13 mmol)溶解於DMF中，且隨後將1-(三級丁基) 2-甲基(S)-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(520 mg，2.13 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得1-(三級丁基) 2-甲基(R)-4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(760 mg，97%)。MS m/z: 368.20 [M+H] +。 步驟2 ：1-( 三級丁基) 2- 甲基(R)-4-(4- 胺基-5- 碘-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2- 二甲酸酯
在圓底燒瓶中，將NIS (567 mg，2.52 mmol)逐滴添加至溶解於DMF中之1-(三級丁基) 2-甲基(R)-4-(4-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(772 mg，2.52 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得1-(三級丁基) 2-甲基(R)-4-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(981 mg，94%)。MS m/z: 494.10 [M+H] +。 步驟3 ：1-( 三級丁基) 2- 甲基(R)-4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2- 二甲酸酯
在圓底燒瓶中，將1-(三級丁基) 2-甲基(R)-4-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(1.04 g，2.13 mmol)溶解於1,4-二
Figure 111125765-A0304-1
烷中，且隨後向其中逐滴添加2,3-二氯苯硫酚(763 mg，4.26 mmol)、K 3PO 4(904 mg，4.26 mmol)、CuI (82 mg，0.43 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(61 mg，0.43 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得1-(三級丁基) 2-甲基(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(280 mg，24%)。MS m/z: 544.20 [M+H] +。 步驟4 ：(R)-4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-1-( 三級丁氧基羰基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-2- 甲酸
在圓底燒瓶中，將1-(三級丁基) 2-甲基(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯(220 mg，0.40 mmol)溶解於EtOH中，且隨後向其中逐滴添加1 M NaOH水溶液(1.83 mL，1.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用1 M HCl水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮，獲得(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-(三級丁氧基羰基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸(210 mg，99%)。MS m/z: 530.20 [M+H] +。 步驟5 ：(R)-4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-2- 胺甲醯基哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-(三級丁氧基羰基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-2-甲酸(212 mg，0.40 mmol)溶解於DMF中，且隨後向其中逐滴添加HATU (182 mg，0.48 mmol)、DIPEA (0.21 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。攪拌30分鐘後，向混合物中逐滴添加NH 4Cl (32 mg，0.60 mmol)且將其在室溫下攪拌16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-2-胺甲醯基哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(191 mg，90%)。MS m/z: 529.20 [M+H] +。 步驟6 ：(R)-4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-2-( 胺基甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-2-胺甲醯基哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(24 mg，0.05 mmol)溶解於THF中，且隨後向其中逐滴添加BH 3-S(CH 3) 2(0.02 mL，0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。攪拌30分鐘後，向混合物中逐滴添加NH 4Cl (32 mg，0.60 mmol)且將其在室溫下攪拌16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-2-(胺基甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(6 mg，60%)。MS m/z: 515.10 [M+H] +。 步驟7 ：(R)-6- 胺基-2-(3-( 胺基甲基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將(R)-4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-2-(胺基甲基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-甲酸三級丁酯(10 mg，0.02 mmol)溶解於二
Figure 111125765-A0304-1
烷中。向反應混合物中逐滴添加含4 M HCl之二
Figure 111125765-A0304-1
烷(0.19 mL，0.78 mmol)，且隨後將其在室溫下攪拌6小時。用NaHCO 3飽和水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由製備型HPLC分離且濃縮，獲得實例197之化合物(3 mg，38%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 5H), 3.28 - 3.23 (m, 1H); MS m/z: 415.10 [M+H] +。 實例198 ： 合成6- 胺基-2-(2-( 胺基甲基)N-
Figure 111125765-A0304-3
啉基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1132
以與以上實例197中相同的方法合成實例198之化合物，不同之處在於使用甲基
Figure 111125765-A0304-3
啉-2-甲酸酯代替1-(三級丁基) 2-甲基(S)-哌
Figure 111125765-A0304-2
-1,2-二甲酸酯。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 1H); MS m/z: 416.10 [M+H] +。 實例199 ： 合成6- 胺基-2-(4-(3- 胺基丙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1134
步驟1 ：(3-(4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基) 丙基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將4-甲基苯磺酸3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酯(128 mg，0.39 mmol)逐滴添加至溶解於MeCN中之中間物I-76 (100 mg，0.26 mmol)中。在100℃下攪拌反應混合物16小時。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得(3-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(132 mg，94%)。MS m/z: 543.20 [M+H] +。 步驟2 ：6- 胺基-2-(4-(3- 胺基丙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將TFA (0.9 mL)逐滴添加至溶解於DCM中之(3-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)哌
Figure 111125765-A0304-2
-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，0.03 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用NaHCO 3飽和水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:10)分離且濃縮，獲得實例199之化合物(5 mg，41%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 5H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H); MS m/z: 443.10 [M+H] +。 實例200 ： 合成6- 胺基-2-(4-(2- 胺基乙基)-1,4- 二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1136
步驟1 ：(2-(4-(4- 胺基-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-1- 甲基-6- 側氧基-1,6- 二氫嘧啶-2- 基)-1,4- 二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1- 基) 乙基) 胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中，將(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(7 mg，0.04 mmol)添加至含中間物I-77 (12 mg，0.03 mmol)及AcOH (0.07 mL，0.12 mmol)之DCM中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。攪拌1小時之後，向反應混合物中逐滴添加NaBH 3CN (2 mg，0.03 mmol)。用H 2O終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:DCM=1:10)分離且濃縮，獲得(2-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1,4-二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(132 mg，94%)。MS m/z: 543.20 [M+H] +。 步驟2 ：6- 胺基-2-(4-(2- 胺基乙基)-1,4- 二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
在圓底燒瓶中，將TFA (0.92 mL，11.99 mmol)逐滴添加至溶解於DCM中之(2-(4-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1,4-二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(132 mg，0.243 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用NaHCO 3飽和水溶液終止反應，且用EA萃取混合物。EA層經MgSO 4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得產物藉由MPLC (MeOH:MC=1:10)分離且濃縮，獲得實例200之化合物(121 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 4H), 3.51 - 3.32 (m, 8H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H); MS m/z: 443.10 [M+H] +。 實例201 ： 合成6- 胺基-2-(4-(3- 胺基丙基)-1,4- 二氮
Figure 111125765-A0304-4
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1138
以與以上實例199中相同的方法合成實例201之化合物，不同之處在於使用中間物I-77代替中間物I-76。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 8H), 3.26 (q, J = 1.7 Hz, 3H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.14 (s, 2H); MS m/z: 457 [M+H] +。 實例202 ： 合成6- 胺基-2-(4-(2- 胺基丙基) 哌
Figure 111125765-A0304-2
-1- 基)-5-((2,3- 二氯苯基) 硫基)-3- 甲基嘧啶-4(3H)- 酮
Figure 02_image1140
以與以上實例200中相同的方法合成實例202之化合物，不同之處在於使用(1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯代替(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 7H), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 1.31 (m, 3H); MS m/z: 443- [M+H] +。 實驗實例 實驗實例 1 ：磷酸酶分析(IC 50)
使用6,8-二氟-4-甲基繖形酮磷酸酯(DiFMU)作為受質來量測IC 50值。反應在384孔盤中進行，且使用來自PerkinElmer之EnVision盤讀取器獲得螢光量測值。
SHP2 (全長，在反應緩衝液中稀釋至100 pM最終濃度，BPS bioscience，US)與SHP2活化肽在反應緩衝液(60 mM HEPES (pH 7.2)，75 mM NaCl，75 mM KCl，1 mM EDTA，5 mM DTT，0.05% P-20)中一起培育30分鐘以活化SHP2。活化後，添加DMSO [1% (V/V)或本發明化合物(濃度在0.6 nM至10 μM範圍內)]。作為陽性對照組，使用選擇性SHP2抑制劑SHP099 (6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-胺，FOCUS bioscience，Austrailia；濃度在0.6 nM至10 μM範圍內)及TNO155 ((3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡
Figure 111125765-A0304-2
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，Chemietek，US；濃度在0.6 nM至10 μM範圍內)。
Figure 02_image1142
將DiFMUP (80 μM)添加至反應物中且培育總共2小時以允許反應進行。其後，量測螢光(340 nm激發，450 nm發射)值。使用Graphad's Prism自取決於濃度之量測值獲得IC 50值。所獲得之本發明化合物之IC 50值概述於下表1中。
在磷酸酶分析(PTP酶分析)中，當IC 50值為100 nM或更大時指示+，當IC 50值為3 nM或更大且小於100 nM時指示++，且當IC 50值小於3 nM時指示+++。 [表1]
實例編號 IC50 (PTP酶分析，nM) 實例編號 IC50 (PTP酶分析，nM)
1 ++ 103 +++
2 + 104 +++
3 ++ 105 +++
4 ++ 106 ++
5 ++ 107 +++
6 ++ 108 ++
7 ++ 109 +++
8 ++ 110 +++
9 +++ 111 +++
10 ++ 112 +++
11 +++ 113 +++
12 ++ 114 +++
13 ++ 115 +++
14 ++ 116 +++
15 ++ 117 ++
16 +++ 118 +++
17 ++ 119 +++
18 +++ 120 +++
19 +++ 121 +++
20 +++ 122 +++
21 ++ 123 +++
22 ++ 124 +++
23 ++ 125 +++
24 ++ 126 ++
25 ++ 127 +++
26 +++ 128 +++
27 + 129 +++
28 ++ 130 +++
29 + 131 ++
30 + 132 +++
31 +++ 133 ++
32 +++ 134 ++
33 +++ 135 +
34 ++ 136 +++
35 +++ 137 ++
36 +++ 138 +++
37 +++ 139 ++
38 +++ 140 +++
39 ++ 141 +++
40 +++ 142 +++
41 +++ 143 +++
42 +++ 144 +++
43 +++ 145 ++
44 +++ 146 ++
45 +++ 147 +++
46 ++ 148 ++
47 +++ 149 +++
48 +++ 150 +++
49 ++ 151 +++
50 ++ 152 ++
51 +++ 153 +++
52 ++ 154 ++
53 ++ 155 ++
54 ++ 156 ++
55 ++ 157 ++
56 +++ 158 +++
57 +++ 159 +++
58 ++ 160 +++
59 +++ 161 +++
60 +++ 162 +++
61 +++ 163 +++
62 +++ 164 +++
63 +++ 165 +++
64 +++ 166 +++
65 +++ 167 +++
66 +++ 168 +++
67 ++ 169 +++
68 ++ 170 +++
69 +++ 171 +++
70 +++ 172 +++
71 +++ 173 N.A.
72 +++ 174 +++
73 +++ 175 N.A.
74 ++ 176 +++
75 ++ 177 +++
76 ++ 178 +++
77 +++ 179 +++
78 +++ 180 +++
79 +++ 181 ++
80 +++ 182 ++
81 +++ 183 N.A.
82 +++ 184 N.A.
83 +++ 185 N.A.
84 +++ 186 +
85 ++ 187 +
86 ++ 188 +
87 ++ 189 +
88 +++ 190 +
89 ++ 191 +
90 +++ 192 +
91 ++ 193 +
92 +++ 194 +
93 +++ 195 +
94 +++ 196 +
95 +++ 197 ++
96 ++ 198 +
97 +++ 199 +
98 ++ 200 +
99 +++ 201 +
100 ++ 202 +
101 ++ SHP099 (陽性對照組) +
102 +++ TNO155 (陽性對照組) +++
實驗實例 2 ：磷酸化 ERK 分析
將MIA PaCa2或H358 [20,000個細胞/孔]含於40 μL細胞培養溶液(DMEM/RPMI，10% FBS，青黴素，鏈黴素)中且置放於384孔盤上。24小時後，將連續稀釋之本發明化合物(濃度最小0.13 nM，最大10 μM)含於10 μL細胞培養溶液中，置於含有細胞之孔中，且在細胞培育箱中培育1.5小時。作為陽性對照組，使用選擇性SHP2抑制劑SHP099 (FOCUS bioscience，Austrailia；濃度在0.6 nM至10 μM範圍內)及TNO155 (Chemietek，US；濃度在0.6 nM至10 μM範圍內)。
其後，使用來自PerkinElmer之AlphaLisa系統根據製造商說明書標記磷酸化ERK，且隨後使用來自Thermo之Varioskan設備來量測螢光(680 nm激發波長，615 nm發射波長)值。使用Graphad's Prism自取決於濃度之量測值獲得IC 50值。所獲得之本發明化合物之IC 50值概述於下表2中。在磷酸化ERK中，當IC 50值為1.5 μM或更大時指示+，當IC 50值為45 nM或更大且小於1.5 μM時指示++，且當IC 50值小於45 nM時指示+++。 [表2]
實例編號 IC 50(p-ERK，nM) 實例編號 IC 50(p-ERK，nM)
1 ++ 103 +++
2 ++ 104 +++
3 ++ 105 +++
4 ++ 106 ++
5 ++ 107 +++
6 ++ 108 ++
7 ++ 109 +++
8 + 110 +++
9 +++ 111 +++
10 +++ 112 +++
11 +++ 113 +++
12 ++ 114 +++
13 ++ 115 +++
14 ++ 116 +++
15 ++ 117 ++
16 ++ 118 +++
17 ++ 119 +++
18 +++ 120 +++
19 ++ 121 +++
20 +++ 122 +++
21 ++ 123 +++
22 ++ 124 +++
23 ++ 125 +++
24 + 126 ++
25 ++ 127 +++
26 +++ 128 +++
27 + 129 +++
28 ++ 130 +++
29 + 131 ++
30 + 132 +++
31 +++ 133 ++
32 ++ 134 ++
33 ++ 135 +
34 ++ 136 +++
35 +++ 137 ++
36 +++ 138 +++
37 +++ 139 ++
38 ++ 140 +++
39 ++ 141 +++
40 ++ 142 +++
41 +++ 143 +++
42 +++ 144 +++
43 +++ 145 ++
44 +++ 146 ++
45 +++ 147 +++
46 +++ 148 ++
47 +++ 149 +++
48 +++ 150 ++
49 + 151 +++
50 ++ 152 ++
51 ++ 153 +++
52 ++ 154 ++
53 +++ 155 +
54 N.A. 156 +++
55 N.A. 157 ++
56 N.A. 158 +++
57 N.A. 159 +++
58 N.A. 160 +++
59 N.A. 161 +++
60 +++ 162 N.A.
61 +++ 163 +++
62 +++ 164 N.A.
63 +++ 165 +++
64 +++ 166 +++
65 +++ 167 ++
66 +++ 168 +++
67 ++ 169 +++
68 ++ 170 +++
69 +++ 171 +++
70 +++ 172 +++
71 +++ 173 N.A.
72 +++ 174 +++
73 +++ 175 N.A.
74 ++ 176 +++
75 ++ 177 +++
76 ++ 178 +++
77 +++ 179 ++
78 +++ 180 ++
79 +++ 181 ++
80 +++ 182 ++
81 +++ 183 +
82 +++ 184 N.A.
83 +++ 185 N.A.
84 +++ 186 ++
85 + 187 N.A.
86 N.A. 188 +
87 ++ 189 +
88 +++ 190 +
89 ++ 191 +
90 +++ 192 N.A.
91 ++ 193 +
92 +++ 194 +
93 +++ 195 +
94 + 196 +
95 ++ 197 ++
96 +++ 198 +
97 +++ 199 +
98 ++ 200 +
99 N.A. 201 +
100 N.A. 202 +
101 N.A. SHP099 (陽性對照組) ++
102 +++ TNO155 (陽性對照組) +++
(無)

Claims (29)

  1. 一種式1A化合物，或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： [式1A]
    Figure 03_image001
    其中， R 1為H、鹵素、羥基、氰基或C 1-C 6鹵烷基； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基、C 1-C 20鹵烷基、羥基-(C 1-C 20烷基)-、(C 1-C 10烷氧基)-(C 1-C 10烷基)-、H 2N-(C 1-C 20烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 20烷基)、-N(C 1-C 20烷基) 2、=NH、硝基、氰基、甲脒基、-C(O)NH 2、-C(O)(C 1-C 20烷基)、-C(O)O(C 1-C 20烷基)及羧基或其鹽； R 3及R 4各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2或H 2N-(C 1-C 6烷基)-，或R 3及R 4彼此連接以形成環B， 環B為任擇地含有一個氧原子且任擇地經取代之一3員至8員環狀環基團，其中環B可任擇地與一環烷基、芳基或雜芳基環稠合，且與環B稠合之該等環烷基、芳基及雜芳基環可任擇地經取代；且
    Figure 03_image1145
    係選自以下結構：
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    及
    Figure 03_image184
    其中
    Figure 03_image186
    根據環元素所允許之價數分別為一單鍵或一雙鍵； X為N或C， Y為N、CH或CH 2， Z為C(O)、S(O) 2或N， 其中當Z為N時，X為C且Y為CH，且當Z為S(O) 2時，X及Y均為N， U為N、NR 6或CHR 6， V為CH、C(O)、S、O、N或NR 6，且 W為N或C， 其中當W為C時，U及V中之一者為N，且另一者為S、O或NR 6， 且當W為N時，U為CHR 6且V為C(O)，或U為N且V為CH， 且U、V及W中之一或二者為N； R 5各自獨立地選自： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、=NH、-C(O)NH 2、硝基、氰基、甲脒基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 20烷基或C 1-C 20烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 20烷基、C 1-C 20鹵烷基、C 1-C 20烷氧基、C 1-C 20鹵烷氧基、-NR'R''、R'C(O)-、R'S(O) 2-、R'S(O) 2NR''-、R''R'NC(O)-及R'C(O)NR''-； (iii) C 6-C 20芳基、(C 6-C 12芳基)-(C 1-C 8烷基)-、C 6-C 20芳氧基、(C 6-C 12芳氧基)-(C 1-C 8烷基)-、C 6-C 20芳基羰基、(C 6-C 12芳基羰基)-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-(C 6-C 12芳基)、-CONH-(C 1-C 8烷基)-(C 6-C 12芳基)、-NHCO-(C 6-C 12芳基)或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-(C 6-C 12芳基)； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 8烷基)-、雜芳基羰基、雜芳基羰基-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-雜芳基、-CONH-(C 1-C 8烷基)-雜芳基、-NHCO-雜芳基或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-雜芳基，其中雜芳基環為含有至少一個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜芳基； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 8烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 8烷基)-、雜環烷基羰基、雜環烷基羰基-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-雜環烷基、-CONH-(C 1-C 8烷基)-雜環烷基、-NHCO-雜環烷基或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-雜環烷基，其中雜環烷基環為含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3員至10員完全飽和或部分不飽和雜環烷基；或 (vi) C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-(C 1-C 8烷基)-、C 3-C 10環烷基氧基、(C 3-C 10環烷基氧基)-(C 1-C 8烷基)-、C 3-C 10環烷基羰基、(C 3-C 10環烷基羰基)-(C 1-C 8烷基)-、-CONH-(C 3-C 10環烷基)、-CONH-(C 1-C 8烷基)-(C 3-C 10環烷基)、-NHCO-(C 3-C 10環烷基)或-NHCO-(C 1-C 8烷基)-(C 3-C 10環烷基)； 其中如(iii)至(vi)中所描述之芳基環、雜芳基環、雜環烷基環及環烷基環可各自任擇地經取代； R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 10烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基；且 p為0至2之一整數。
  2. 如請求項1之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image188
    係選自以下結構：
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    及
    Figure 03_image184
    其中
    Figure 03_image186
    根據環元素所允許之價數為一單鍵或一雙鍵； X為N或C， Y為N、CH或CH 2， Z為C(O)或S(O) 2， 其中當Z為S(O) 2時，X及Y均為N， U為N或NR 6， V為CH、N或NR 6，且 W為N或C， 其中當W為C時，U及V中之一者為N，且另一者為NR 6，且 當W為N時，U為N，且V為CH。
  3. 如請求項2之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image188
    係選自以下結構：
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    及
    Figure 03_image226
    。
  4. 如請求項1之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為鹵素或C 1-C 3鹵烷基； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-、H 2N-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、硝基、氰基、甲脒基、-C(O)NH 2、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及羧基或其鹽； R 3及R 4各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2或H 2N-(C 1-C 6烷基)-，或R 3及R 4彼此連接以形成環B， 環B為一C 3-C 8環烷基或3員至8員雜環烷基環，其任擇地含有一個氧原子且任擇地經至少一個R B取代， 環B可任擇地與選自C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基及含有一或二個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基的環BB稠合，且環BB可任擇地經至少一個R BB取代， R B係選自由以下組成之群：氘、(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2及H 2N-(C 1-C 6烷基)-； R BB係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-、H 2N-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、硝基、氰基及甲脒基；
    Figure 03_image188
    係選自以下結構：
    Figure 03_image190
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    及
    Figure 03_image214
    ； 其中R 5各自獨立地選自： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、=NH、-C(O)NH 2、硝基、氰基、甲脒基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NR'R''、R'C(O)-、R'S(O) 2-、R'S(O) 2NR''-、R''R'NC(O)-及R'C(O)NR''-； (iii) C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 5烷基)-、C 6-C 10芳氧基、(C 6-C 10芳氧基)-(C 1-C 5烷基)-、C 6-C 10芳基羰基、(C 6-C 10芳基羰基)-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-(C 6-C 10芳基)、-CONH-(C 1-C 5烷基)-(C 6-C 10芳基)、-NHCO-(C 6-C 10芳基)或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中芳基環可任擇地經至少一個R 5a取代； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 5烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 5烷基)-、雜芳基羰基、雜芳基羰基-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-雜芳基、-CONH-(C 1-C 5烷基)-雜芳基、-NHCO-雜芳基或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-雜芳基，其中雜芳基環為含有一至三個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基，且可任擇地經至少一個R 5a取代； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 5烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 5烷基)-、雜環烷基羰基、雜環烷基羰基-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-雜環烷基、-CONH-(C 1-C 5烷基)-雜環烷基、-NHCO-雜環烷基或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-雜環烷基，其中雜環烷基環為含有一或三個選自N、O及S之雜原子的3員至10員完全飽和或部分不飽和雜環烷基，且可任擇地經至少一個R 5a取代；或 (vi) C 3-C 8環烷基、(C 3-C 8環烷基)-(C 1-C 5烷基)-、C 3-C 8環烷基氧基、(C 3-C 8環烷基氧基)-(C 1-C 5烷基)-、C 3-C 8環烷基羰基、(C 3-C 8環烷基羰基)-(C 1-C 5烷基)-、-CONH-(C 3-C 8環烷基)、-CONH-(C 1-C 5烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-NHCO-(C 3-C 8環烷基)或-NHCO-(C 1-C 5烷基)-(C 3-C 8環烷基)，其中環烷基環可任擇地經至少一個R 5a取代； R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 6烷基； R 5a係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、氰基、側氧基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；經鹵素、羥基、C 1-C 6烷氧基、-NH 2或氰基取代之C 1-C 6烷基；經鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、-NH 2或氰基取代之C 1-C 6烷氧基；及鹵素-SO 2-、(C 1-C 6烷基)-SO 2-、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C 1-C 6烷基)及-SO 2N(C 1-C 6烷基) 2； 其中R 6為H或C 1-C 6烷基；且 p為0至2之一整數。
  5. 如請求項4之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為鹵素； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、(C 1-C 3烷氧基)-(C 1-C 3烷基)-、H 2N-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2、硝基、氰基、-C(O)NH 2、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)及羧基或其鹽； R 3及R 4各自獨立地為H、C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或H 2N-(C 1-C 3烷基)-，或R 3及R 4彼此連接以形成環B， 環B為C 4-C 6環烷基或一4員至6員雜環烷基環，其任擇地含有一個氧原子且任擇地經至少一個R B取代，其中R B係選自由以下組成之群：氘、(C 1-C 3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2及H 2N-(C 1-C 3烷基)-， 環B可任擇地與環BB稠合，且環BB係選自C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基及含有一或二個選自N、O及S之雜原子的5員至7員雜芳基，且環BB可任擇地經至少一個R BB取代，其中R BB係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、(C 1-C 3烷氧基)-(C 1-C 3烷基)-、H 2N-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2、硝基及氰基； 其中R 5各自獨立地選自以下(i)至(vi)： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、-C(O)NH 2、硝基、氰基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NR'R''、R'C(O)-、R'S(O) 2-、R'S(O) 2NR''-、R''R'NC(O)-及R'C(O)NR''-； (iii) C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 3烷基)-、C 6-C 10芳氧基、(C 6-C 10芳氧基)-(C 1-C 3烷基)-、C 6-C 10芳基羰基或(C 6-C 10芳基羰基)-(C 1-C 3烷基)-，其中芳基環可任擇地經至少一個R 5a取代； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基羰基或雜芳基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中雜芳基環為含有一或二個選自N、O及S之雜原子之一5員至6員單環雜芳基或9員至10員雙環雜芳基環，且可任擇地經至少一個R 5a取代； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基羰基或雜環烷基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中雜環烷基環為含有一或二個選自N、O及S之雜原子的4員至7員完全飽和或部分不飽和雜環烷基，且可任擇地經至少一個R 5a取代；或 (vi) C 4-C 8環烷基、(C 4-C 8環烷基)-(C 1-C 3烷基)-、C 4-C 8環烷基氧基、(C 4-C 8環烷基氧基)-(C 1-C 3烷基)-、C 4-C 8環烷基羰基或(C 4-C 8環烷基羰基)-(C 1-C 3烷基)-，其中環烷基環可任擇地經至少一個R 5a取代； R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 6烷基； R 5a係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、硝基、氰基、鹵素-SO 2-、(C 1-C 6烷基)-SO 2-及-SO 2NH 2； R 6為H或C 1-C 6烷基； p為0至2之一整數。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為F或Cl。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基-(C 1-C 6烷基)-、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)(C 1-C 6烷基)。
  8. 如請求項5之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)(C 1-C 3烷基)。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為F或Cl；且R 2為H、-CH 3、-CH 2OH、-NH 2、-C(O)NH 2或-C(O)CH 3。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3及R 4中之一者為C 1-C 3烷基，且另一者為-NH 2或H 2N-(C 1-C 3烷基)-，或R 3及R 4彼此連接以形成環B，其中環B為一環戊烷環或一四氫呋喃環，且環B可任擇地經至少一個選自氘、C 1-C 3烷基及-NH 2之R B取代； 環B可任擇地與選自一C 3-C 6環烷基環、一苯環、一吡啶環或一噻唑環之環BB稠合； 環BB可任擇地經至少一個選自由以下組成之群的R BB取代：鹵素、氰基、羥基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基。
  11. 如請求項10之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 式1A之
    Figure 03_image1179
    係選自以下結構：
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    及
    Figure 03_image031
    (在上式中，R 41為C 1-C 3烷基，且q為0至3之一整數)； 其中以上結構中之環B可任擇地經至少一個選自氘、甲基及-NH 2之R B取代，且環BB可任擇地經至少一個選自由鹵素、氰基、羥基、甲基及甲氧基組成之群的R BB取代。
  12. 如請求項11之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 式1A之
    Figure 03_image1193
    係選自以下結構：
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    及
    Figure 03_image031
    (在上式中，R 41為甲基，且q為0或1)； 其中以上結構中之環B可任擇地經至少一個選自甲基及-NH 2之R B取代，且環BB任擇地經至少一個選自由鹵素、氰基、羥基、甲基及甲氧基組成之群的R BB取代。
  13. 如請求項11之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 式1A之
    Figure 03_image1195
    係選自以下結構：
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image1228
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    及
    Figure 03_image165
    。
  14. 如請求項13之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 式1A之
    Figure 03_image1179
    係選自以下結構：
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image151
    及
    Figure 03_image153
    。
  15. 如請求項1至5中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5各自獨立地選自以下(i)至(vi)： (i) H、鹵素、羥基、-NH 2、-C(O)NH 2、硝基、氰基或羧基或其鹽； (ii) C 1-C 6烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NR'R''、R'C(O)-、R'S(O) 2-、R'S(O) 2NR''-、R''R'NC(O)-及R'C(O)NR''-；C 1-C 6烷氧基；或(C 1-C 6烷氧基)-(C 1-C 6烷氧基)-，其中該R'及該R''各自獨立地為H或C 1-C 3烷基； (iii)苯基、苯基-(C 1-C 3烷基)-、苯氧基、苯氧基-(C 1-C 3烷基)-、苯基羰基或苯基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中苯環可任擇地經至少一個R 5a取代； (iv)雜芳基、雜芳基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基氧基、雜芳基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜芳基羰基或雜芳基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中雜芳基環係選自由以下組成之群：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基、
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
    Figure 111125765-A0304-2
    基、嗒
    Figure 111125765-A0304-2
    基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基、苯并異
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，且可任擇地經至少一個R 5a取代； (v)雜環烷基、雜環烷基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基氧基、雜環烷基氧基-(C 1-C 3烷基)-、雜環烷基羰基或雜環烷基羰基-(C 1-C 3烷基)-，其中雜環烷基環係選自由以下組成之群：氧呾基、吖呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、4H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、哌
    Figure 111125765-A0304-2
    基、
    Figure 111125765-A0304-3
    啉基、硫代
    Figure 111125765-A0304-3
    啉基、
    Figure 111125765-A0304-1
    唑啶基及2-側氧基-
    Figure 111125765-A0304-1
    唑啶基，且可任擇地經至少一個R 5a取代；或 (vi) C 5-C 7環烷基、(C 5-C 7環烷基)-(C 1-C 3烷基)-、C 5-C 7環烷基氧基、(C 5-C 7環烷基氧基)-(C 1-C 3烷基)-、C 5-C 7環烷基羰基或(C 5-C 7環烷基羰基)-(C 1-C 3烷基)-，其中環烷基環可任擇地經至少一個R 5a取代，且 其中R 5a係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、羥基-(C 1-C 3烷基)-、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2、硝基、氰基、-SO 2F及-SO 2Cl。
  16. 如請求項15之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該雜芳基環係選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基、異
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、吡
    Figure 111125765-A0304-2
    基、苯并咪唑基、苯并
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；且該雜環烷基環係選自由以下組成之群：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、
    Figure 111125765-A0304-3
    啉基、氧呾基、哌啶基及2-側氧基-
    Figure 111125765-A0304-1
    唑啶基。
  17. 如請求項15之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、1-苯基乙基、苯氧基、吡啶基甲基、吡啶基氧基、吡啶基羰基甲基、吡唑基甲基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、異
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基甲基、3,6-二氫-2H-哌喃基甲基、
    Figure 111125765-A0304-3
    啉基甲基、氧呾基甲基、哌啶基羰基甲基、2-側氧基-
    Figure 111125765-A0304-1
    唑啶基乙基、2-側氧基-
    Figure 111125765-A0304-1
    唑啶基甲基、呋喃基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、吡
    Figure 111125765-A0304-2
    基甲基、苯并咪唑基甲基、苯并
    Figure 111125765-A0304-1
    唑基甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基甲基及環己基；且其中R 5任擇地經至少一個選自由以下組成之群的R 5a取代：至少一個F、Cl、OH、-CH 3、-OCH 3、氰基、側氧基、-NH 2、NO 2、SO 2F及CF 3。
  18. 如請求項15之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自： H、CH 3-、HOCH 2CH 2-、HOCH 2CH 2CH 2-、CF 3CH 2-、CF 3CH 2CH 2-、
    Figure 03_image228
    、FCH 2CH 2CH 2-、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    及
    Figure 03_image384
    (在以上結構中，
    Figure 03_image005
    表示與該化合物之剩餘殘基之一結合位置)。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式1A化合物為由下式1A-1表示之一化合物： [式1A-1]
    Figure 03_image387
    其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、環B及p之定義如請求項1至18中任一項中所描述。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image1349
    Figure 03_image1351
    Figure 03_image1353
    Figure 03_image1355
    Figure 03_image1357
    Figure 03_image1359
    Figure 03_image1361
    Figure 03_image1363
    Figure 03_image1365
    Figure 03_image1367
    Figure 03_image1369
    Figure 03_image1371
    及
    Figure 03_image1373
    。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式1A化合物為由以下式1A-2、式1A-3、式1A-4、式1A-5、式1A-6、式1A-7、式1A-8或式1A-9表示之一化合物： [式1A-2]
    Figure 03_image415
    [式1A-3]
    Figure 03_image417
    [式1A-4]
    Figure 03_image419
    [式1A-5]
    Figure 03_image421
    [式1A-6]
    Figure 03_image423
    [式1A-7]
    Figure 03_image425
    [式1A-8]
    Figure 03_image427
    [式1A-9]
    Figure 03_image429
    其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、環B及p之定義如請求項1至18中任一項中所描述。
  22. 如請求項21之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image1383
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image1388
    、
    Figure 03_image1390
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image1393
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image1397
    、
    Figure 03_image1399
    、
    Figure 03_image1401
    、
    Figure 03_image1403
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    及
    Figure 03_image1408
    。
  23. 一種用於預防或治療與含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)之異常活性相關之一疾病的醫藥組成物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項23之醫藥組成物，其中與SHP2之該異常活性相關之該疾病係選自由以下組成之群：癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫病症、纖維化及眼部病症。
  25. 如請求項23之醫藥組成物，其中與SHP2之該異常活性相關之該疾病係選自由以下組成之群：努南氏症候群(Noonan syndrome)、豹皮症候群(Leopard syndrome)、少年性骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、大腸癌、頭癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、退行性大細胞淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胰臟癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、肝癌及第1型神經纖維瘤病。
  26. 一種用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之一疾病的方法，其包含向一個體投予如請求項1至22中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1至22中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之一疾病。
  29. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其一立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於預防或治療與SHP2之異常活性相關之一疾病之一藥劑。
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