TW202317093A

TW202317093A - 具有hiv複製抑制作用之縮合雜環衍生物

Info

Publication number: TW202317093A
Application number: TW111132693A
Authority: TW
Inventors: 只野元太; 安尾和也; 岡野梓; 楠本善史; 正門宗大
Original assignee: 日商塩野義製藥股份有限公司
Priority date: 2021-08-31
Filing date: 2022-08-30
Publication date: 2023-05-01
Also published as: WO2023033018A1

Abstract

本發明提供一種以下之式所示之化合物。

或

(式中，R ⁶為氫等，R ¹為經取代或未經取代之芳香族碳環式基等，R ^2A為胺基等，R ^2B為烷基等，R ^2C為氫等，R ³分別獨立地為烷基等，m為0～4之整數)。

Description

具有HIV複製抑制作用之縮合雜環衍生物

本發明係關於一種具有抗病毒作用之新穎化合物，進一步詳細而言，係關於一種抗HIV(Human Immunodeficiency Virus，人類免疫缺乏病毒)藥。

病毒之中，已知作為一種反轉錄病毒之人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，以下簡稱為HIV)會引起後天性免疫缺乏症候群(Acquired immunodeficiency syndrome，以下簡稱為愛滋病(AIDS))。作為該愛滋病之治療藥，到目前為止，反轉錄酶抑制劑(AZT、3TC等)、蛋白酶抑制劑(Indinavir等)、及整合酶抑制劑(雷特格韋等)為主流治療藥，但判明會出現腎臟損傷等副作用或耐性病毒等問題，從而期待開發一種具有與其等不同之作用機制之抗HIV藥。

又，據報告，於愛滋病之治療中，由於容易出現耐性病毒，故而目前多劑倂用療法較為有效。作為抗HIV藥，臨床上使用有反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑這3種，但具有相同作用機制之藥劑常常只不過表現出交叉抗藥性或附加之效果，從而希望開發一種不同作用機制之抗HIV藥。

此種情況下，作為新穎機制之抗HIV藥，HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮源性生長因子(LEDGF)複合體異位抑制劑受到關注(非專利文獻1)。又，作為具有相同作用之抗HIV藥，專利文獻1～42中有報告。但，本發明之在縮合環母核上直接鍵結有羧基之化合物在此之前未有報告。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2015/147247號 [專利文獻2]國際公開第2015/174511號 [專利文獻3]國際公開第2015/179448號 [專利文獻4]國際公開第2015/126376號 [專利文獻5]國際公開第2015/126737號 [專利文獻6]國際公開第2015/126726號 [專利文獻7]國際公開第2015/126743號 [專利文獻8]國際公開第2015/126758號 [專利文獻9]國際公開第2015/127003號 [專利文獻10]國際公開第2015/126765號 [專利文獻11]國際公開第2015/126751號 [專利文獻12]國際公開第2015/123230號 [專利文獻13]國際公開第2015/123182號 [專利文獻14]國際公開第2016/033009號 [專利文獻15]國際公開第2016/005878號 [專利文獻16]國際公開第2016/012930號 [專利文獻17]國際公開第2016/012913號 [專利文獻18]國際公開第2016/194806號 [專利文獻19]國際公開第2017/006260號 [專利文獻20]國際公開第2017/006261號 [專利文獻21]國際公開第2017/006280號 [專利文獻22]國際公開第2017/006281號 [專利文獻23]國際公開第2017/025914號 [專利文獻24]國際公開第2017/025915號 [專利文獻25]國際公開第2017/025916號 [專利文獻26]國際公開第2017/025917號 [專利文獻27]國際公開第2017/025864號 [專利文獻28]國際公開第2017/025913號 [專利文獻29]國際公開第2017/029631號 [專利文獻30]國際公開第2017/046707號 [專利文獻31]國際公開第2017/093938號 [專利文獻32]國際公開第2017/093937號 [專利文獻33]國際公開第2017/093932號 [專利文獻34]國際公開第2017/093930號 [專利文獻35]國際公開第2017/195111號 [專利文獻36]國際公開第2017/195112號 [專利文獻37]國際公開第2017/195113號 [專利文獻38]國際公開第2018/020357號 [專利文獻39]國際公開第2018/064080號 [專利文獻40]國際公開第2018/127801號 [專利文獻41]國際公開第2018/127800號 [專利文獻42]國際公開第2018/174320號 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Expert. Opin. Ther. Patents (2014), 24(6), pages 609-632

[發明所欲解決之問題]

本發明之目的在於提供一種具有抗病毒活性之新穎化合物。本發明較佳為提供一種具有HIV複製抑制作用之抗HIV藥。更佳為提供一種基本骨架與先前之抗HIV藥不同、且對HIV之變異株或耐性株亦有效之新穎抗HIV藥。進而，本發明亦提供一種該等之合成中間體或製法。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人進行銳意研究，結果發現，縮合雜環衍生物可用作HIV複製抑制劑。進而發現，本發明之化合物及含有該等之醫藥可用作抗病毒藥(例如：抗反轉錄病毒藥、抗HIV藥、抗HTLV-1(Human T cell leukemia virus type 1：人類T細胞白血病病毒1型)藥、抗FIV(Feline immunodeficiency virus：貓免疫缺陷病毒)藥、抗SIV(Simian immunodeficiency virus：猴免疫缺陷病毒)藥)、特別是抗HIV藥、抗AIDS藥、或其相關疾病之治療藥等，從而完成以下所示之本發明。本發明係關於以下內容。

[1]一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物由以下任一式表示： [化1]

(式中， R ⁶為氫或可經鹵素取代之C1-C6烷基， R ¹為以下任一式： [化2]

(式中，R ^1A為氫、鹵素或C1-C6烷基，R ^1B分別獨立地為氫、鹵素或C1-C6烷基)， R ^2A為可經C1-C3烷基取代之胺基、可經鹵素取代之C1-C6烷基、可經取代基群G取代之六員芳香族碳環式基、可經取代基群G取代之六員芳香族雜環式基、可經鹵素取代之三～六員非芳香族碳環式基或可經鹵素取代之四～六員非芳香族雜環式基，取代基群G：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基， R ^2B為可經取代基群E取代之C1-C6烷基，取代基群E：可經取代基群G取代之芳香族碳環式基及可經取代基群G取代之芳香族雜環式基， R ^2C為氫、鹵素或C1-C6烷基， R ³分別獨立地為C1-C6烷基，及/或鄰接之2個R ³可與所鍵結之成環原子一同形成可經C1-C6烷基取代之芳香族碳環、可經C1-C6烷基取代之芳香族雜環或可經C1-C6烷基取代之非芳香族碳環， m為0～4之整數)。 [2]如[1]所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R ¹為 [化3]

(式中，R ^1A為氫或C1-C6烷基)所示之基。 [3]如[1]或[2]所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R ^2A為可經取代基群G取代之六員芳香族碳環式基。 [4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中鄰接之2個R ³與所鍵結之成環原子一同形成可經C1-C6烷基取代之六員芳香族碳環、或可經C1-C6烷基取代之五～六員非芳香族碳環，於進而存在R ³之情形時，R ³分別獨立地為C1-C6烷基，m為2～4之整數。 [5]如[1]至[3]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R ³分別獨立地為C1-C6烷基。 [6]如[1]至[4]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中於鄰接之2個R ³與所鍵結之成環原子一同形成環之情形時， [化4]

所示之基為 [化5]

(式中，R ^3A為C1-C6烷基，q為0～5之整數)。 [7]如[1]所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其選自由化合物I-0015、I-0019、I-0045、I-0048、I-0049、I-0056、I-0073、I-0075、I-0078、I-0079、I-0084、I-0092、I-0097、I-0098、I-0151、I-0172、I-0189及I-0190所組成之群。 [8]一種醫藥組合物，其含有如[1]至[7]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [9]如[8]所記載之醫藥組合物，其為抗病毒劑。 [10]如[8]所記載之醫藥組合物，其為抗HIV劑。 [11]一種HIV感染症之治療及/或預防方法，其特徵在於：投予如[1]至[7]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [12]如[1]至[7]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防HIV感染症。 [13]一種如[1]至[7]中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造HIV感染症之治療劑及/或預防劑。

本發明進而提供以下之發明。一種病毒感染症(例如：HIV感染症)之治療及/或預防方法，其特徵在於：將上述化合物或其製藥上所容許之鹽投予至人類。一種上述化合物或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防病毒感染症(例如：HIV感染症)。 [發明之效果]

本發明之化合物對病毒、特別是HIV(例如：HIV-1)或其變異病毒、耐性病毒具有複製抑制活性。因此，可用於預防或治療病毒感染症(例如：愛滋病)等。

以下對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。各用語只要沒有特別說明，則在單獨使用之情形時、或與其他用語組合使用之情形時均用作相同含義。「由…構成」之用語意指僅具有構成要件。「包含」之用語意指並不限定於構成要件，不排除未記載之要素。以下，一面表示本發明之實施方式，一面對本發明進行說明。應理解，於整個本說明書中，單數形之表現只要沒有進行特別說明，則亦包含其複數形之概念。因此，應理解，單數形之冠詞(例如，於為英語之情形時，為「a」、「an」、「the」等)只要沒有進行特別說明，則亦包含其複數形之概念。又，應理解，本說明書中所使用之用語只要沒有進行特別說明，則以上述領域中通常使用之含義使用。因此，只要沒有另外進行定義，則本說明書中所使用之所有術語及科學技術用語均具有與本發明所屬領域之業者之通常理解相同之含義。於自相矛盾之情形時，本說明書(定義包含在內)優先。

「鹵素」包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。尤佳為氟原子及氯原子。

「烷基」包含碳數1～6、進而較佳為碳數1～4之直鏈或支鏈狀烴基。例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等。作為「烷基」之較佳之態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為進而較佳之態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。

「芳香族碳環式基」意指單環或2環以上之芳香族烴基。例如可例舉：苯基、萘基、蒽基、菲基等。作為「芳香族碳環式基」之較佳之態樣，可例舉苯基。

「芳香族碳環」意指自上述「芳香族碳環式基」導出之環。

「非芳香族碳環式基」意指單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上之「非芳香族碳環式基」亦包含單環或2環以上之非芳香族碳環式基與上述「芳香族碳環式基」中之環縮合而成者。進而，「非芳香族碳環式基」亦包含如下所示交聯之基、或形成螺環之基。 [化6]

作為單環之非芳香族碳環式基，較佳為碳數3～16，更佳為碳數3～12，進而較佳為碳數4～8。例如可例舉：環烷基、環烯基等。作為「環烷基」，較佳為碳數3～10，更佳為碳數3～7，可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。作為「環烯基」，可例舉：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。作為2環以上之非芳香族碳環式基，較佳為碳數8～13，更佳為碳數9～10。例如可例舉：二氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基、茀基、二氫茚基等。

「非芳香族碳環」意指自上述「非芳香族碳環式基」導出之環。

「芳香族雜環式基」意指環內具有1個以上之自O、S及N中任意選擇之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之芳香族環式基。 2環以上之芳香族雜環式基亦包含單環或2環以上之芳香族雜環式基與上述「芳香族碳環式基」中之環縮合而成者，該鍵結鍵可存在於任一環中。作為單環之芳香族雜環式基，較佳為五～八員，更佳為五員或六員。作為五員芳香族雜環式基，例如可例舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作為六員芳香族雜環式基，例如可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基等。作為2環之芳香族雜環式基，較佳為八～十員，更佳為九員或十員。例如可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡𠯤并嗒𠯤基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作為3環以上之芳香族雜環式基，較佳為十三～十五員。例如可例舉：咔唑基、吖啶基、𠮿

基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基、二苯并呋喃基等。

「芳香族雜環」意指自上述「芳香族雜環式基」導出之環。

「非芳香族雜環式基」意指環內具有1個以上之自O、S及N中任意選擇之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之非芳香族環式基。2環以上之非芳香族雜環式基亦包含單環或2環以上之非芳香族雜環式基與上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、及/或「芳香族雜環式基」中之各自之環縮合而成者、進而單環或2環以上之非芳香族碳環式基與上述「芳香族雜環式基」中之環縮合而成者，該鍵結鍵可存在於任一環中。進而，「非芳香族雜環式基」亦包含如下所示交聯之基、或形成螺環之基。 [化7]

作為單環之非芳香族雜環式基，較佳為三～八員，更佳為五員或六員。作為三員非芳香族雜環式基，例如可例舉：噻喃基、環氧乙烷基、氮丙啶基。作為四員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氧雜環丁基、氮雜環丁基。作為五員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氧硫雜環戊基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧戊環基、二氧雜環戊烯基、四氫噻吩基等。作為六員非芳香族雜環式基，例如可例舉：二氧雜環己基、噻烷基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基(morpholinyl)、𠰌啉基(morpholino)、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫㗁𠯤基、四氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、二㗁𠯤基、亞硫醯基(thiinyl)、噻𠯤基(thiazinyl)等。作為七員非芳香族雜環式基，例如可例舉：六氫氮雜環庚烯基、四氫二氮雜環庚烯基、氧雜環庚基。作為2環以上之非芳香族雜環式基，較佳為八～二十員，更佳為八～十員。例如可例舉：吲哚啉基、異吲哚啉基、𠳭烷基、異𠳭烷基等。

本說明書中，「可經取代基群E取代」意指「可經自取代基群E中選擇之1個以上之基取代」。對於取代基群F及G亦相同。

以下表示式(I-1)或式(I-2)所示之化合物中之各定義之較佳之態樣。作為式(I-1)或式(I-2)所示之化合物，可例示以下所示之具體例之所有組合之態樣。

R ^2A為可經C1-C3烷基取代之胺基、可經鹵素取代之C1-C6烷基、可經取代基群G取代之六員芳香族碳環式基、可經取代基群G取代之六員芳香族雜環式基、可經鹵素取代之三～六員非芳香族碳環式基或可經鹵素取代之四～六員非芳香族雜環式基。取代基群G：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基。作為R ^2A之另一較佳之態樣，為可經取代基群G取代之六員芳香族碳環式基或可經取代基群G取代之六員芳香族雜環式基。取代基群G：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及鹵代C1-C3烷氧基。

R ^2B為可經取代基群E取代之C1-C6烷基，較佳為C1-C3烷基。取代基群E：可經取代基群G取代之芳香族碳環式基及可經取代基群G取代之芳香族雜環式基。 R ^2C為氫、鹵素或C1-C6烷基，較佳為氫或C1-C6烷基，進而較佳為氫。

R ³分別獨立地為C1-C6烷基，及/或鄰接之2個R ³可與所鍵結之成環原子一同形成可經C1-C6烷基取代之芳香族碳環、可經C1-C6烷基取代之芳香族雜環或可經C1-C6烷基取代之非芳香族碳環。於鄰接之2個R ³與所鍵結之成環原子一同形成環之情形時， [化8]

所示之基較佳為以下任一基。 [化9]

更佳為以下基。 [化10]

R ^3A為C1-C6烷基。 q為0～5之整數，較佳為0～3之整數。

R ¹為以下任一式。 [化11]

(式中，R ^1A為氫、鹵素或C1-C6烷基，R ^1B分別獨立地為氫、鹵素或C1-C6烷基) R ^1A較佳為氫、鹵素或C1-C3烷基。更佳為甲基或乙基。 R ^1B較佳分別獨立地為氫、鹵素或C1-C3烷基。更佳為甲基。

R ⁶為氫或可經鹵素取代之C1-C6烷基，更佳為C1-C6烷基。

式(I-1)或式(I-2)所示之化合物並不限定於特定之異構物，包含所有可能之異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、旋轉對映異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、外消旋體或其等之混合物。該等異構物於大多數情況下例如能夠容易藉由光學拆分、晶析、層析分離等分離，但為了方便，亦存在用同一平面結構式表示之情形。

式(I-1)或式(I-2)所示之化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子可分別經氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為此種同位素之例，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯，分別如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ¹²³I及 ³⁶Cl所示。式(I-1)或式(I-2)所示之化合物亦包含經此種同位素取代而成之化合物。該經同位素取代之化合物亦可用作醫藥品，包含式(I-1)或式(I-2)所示之化合物之所有放射性標記物。又，用於製造該「放射性標記物」之「放射性標記化方法」亦包含於本發明中，該「放射性標記物」可用作代謝藥物動力研究、結合分析中之研究及/或診斷之工具。

式(I-1)或式(I-2)所示之化合物之放射性標記物可藉由該技術領域中周知之方法製備。例如，式(I-1)或式(I-2)所示之氚標記化合物可藉由如下方式製備，即，藉由使用氚之觸媒性脫鹵反應，將氚導入至式(I-1)或式(I-2)所示之特定化合物中。該方法包括：於存在適當之觸媒例如Pd/C之情況下，於存在或不存在鹼之情況下，使式(I-1)或式(I-2)所示之化合物適當經鹵素取代而成之前驅物與氚氣反應。用於製備氚標記化合物之其他適當之方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds (Part A)，Chapter 6 (1987年)”。 ¹⁴C-標記化合物可藉由使用具有 ¹⁴C碳之原料來製備。

作為式(I-1)或式(I-2)所示之化合物之製藥上所容許之鹽，例如可例舉：式(I-1)或式(I-2)所示之化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽、或式(I-1)或式(I-2)所示之化合物與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)之鹽。該等鹽可藉由通常進行之方法形成。

本發明之式(I-1)或式(I-2)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽有時會形成溶劑合物(例如，水合物等)、共晶及/或多晶型，本發明亦包含此種各種溶劑合物、共晶及多晶型。「溶劑合物」可與任意數量之溶劑分子(例如，水分子等)配位至式(I-1)或式(I-2)所示之化合物。藉由將式(I-1)或式(I-2)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽放置在大氣中，而有時吸收水分從而附著吸附水或形成水合物。又，藉由使式(I-1)或式(I-2)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽再結晶，而有時形成多晶型。「共晶」意指式(I-1)或式(I-2)所示之化合物或鹽與計數分子存在於同一晶格內，亦可包含任意數量之計數分子。

本發明之式(I-1)或式(I-2)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽有時會形成前驅藥，本發明亦包含此種各種前驅藥。前驅藥係具有可化學分解或代謝分解之基之本發明之化合物之衍生物，係藉由溶劑分解或於生理學條件下會成為在活體內具有藥學活性之本發明化合物的化合物。前驅藥包含：於活體內之生理條件下受到酶促氧化、還原、水解等而轉化成式(I-1)或式(I-2)所示之化合物之化合物；被胃酸等水解而轉化成式(I-1)或式(I-2)所示之化合物之化合物等。選擇適當之前驅藥衍生物之方法及製造其之方法例如“Design of Prodrugs， Elsevier， Amsterdam， 1985”中記載內容。有時前驅藥其自身具有活性。

於式(I-1)或式(I-2)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽具有羥基之情形時，例如例示如下前驅藥，譬如藉由使具有羥基之化合物與適當之醯鹵、適當之酸酐、適當之磺醯氯、適當之磺醯酐及混合酐反應或藉由使用縮合劑進行反應所製造之醯氧基衍生物或磺醯氧基衍生物。例如可例舉：CH ₃COO-、C ₂H ₅COO-、tert-BuCOO-、C ₁₅H ₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH ₂CH ₂COO-、CH ₃CH(NH ₂)COO-、CH ₂N(CH ₃) ₂COO-、CH ₃SO ₃-、CH ₃CH ₂SO ₃-、CF ₃SO ₃-、CH ₂FSO ₃-、CF ₃CH ₂SO ₃-、p-CH ₃O-PhSO ₃-、PhSO ₃-、p-CH ₃PhSO ₃-。

由於本發明之化合物具有HIV複製抑制作用，故而可用作愛滋病等、病毒感染症之治療劑及/或預防劑。

(本發明之化合物之製造法) 本發明之式(I-1)或式(I-2)所示之化合物例如可藉由下述所示之普通合成法進行製造。萃取、純化等進行通常之有機化學實驗中所進行之處理即可。本發明之化合物可參考該領域中公知之手法進行合成。

(普通合成法) [化12]

(式中，R ²係鄰接之2個R ²一同形成環；n為2之整數；X1及X2分別獨立地為鹵素等脫離基；R為經取代或未經取代之烷基；P1為胺基之保護基；P2為羧基之保護基；其他符號與上述含義相同)

步驟1 使化合物a1與a2反應，可獲得化合物a3。相對於化合物a1，可使用1～5莫耳當量之化合物a2。反應溫度為室溫～150℃，較佳為室溫～100℃。反應時間為0.5～24小時，較佳為1～12小時。作為反應溶劑，可例舉：甲醇、THF等，可單獨使用或混合使用。步驟2 藉由於酸存在下使化合物a3與異腈反應，可獲得化合物a4。作為酸，可例舉：乙酸、TFA等，相對於化合物a3，可使用1～5莫耳當量之酸。作為異腈，可例舉烷基異腈等，相對於化合物a3，可使用1～2莫耳當量之異腈。反應溫度為-10～80℃，較佳為室溫～60℃。反應時間為0.5～24小時，較佳為1小時～12小時。作為反應溶劑，可例舉：甲醇、THF等，可單獨使用或混合使用。

步驟3 藉由保護化合物a4之醯胺基之胺基，可獲得化合物a5。作為試劑，可使用：Boc ₂O、Ac ₂O、乙醯氯等，相對於化合物a4，可使用1～3莫耳當量之試劑。作為鹼，可例舉：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、吡啶、三乙胺、DMAP等，相對於化合物a4，可使用1～5莫耳當量之鹼。反應溫度為室溫～150℃，較佳為60～110℃。反應時間為0.5～24小時，較佳為1小時～12小時。作為反應溶劑，可例舉：甲苯、二甲苯、THF等，可單獨使用或混合使用。步驟4 藉由使化合物a5水解，可獲得化合物a6。作為鹼，可例舉：氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液等，相對於化合物a5，可使用1～5莫耳當量之鹼。反應溫度為室溫～150℃，較佳為60～110℃。反應時間為0.5～24小時，較佳為1小時～12小時。作為反應溶劑，可例舉：二㗁烷、THF等，可單獨使用或混合使用。

步驟5 藉由使化合物a6烷基化，可獲得化合物a7。作為試劑，可例舉：TMS重氮甲烷、O-第三丁基-N,N'-二異丙基異脲等，相對於化合物a6，可使用1～5莫耳當量之試劑。反應溫度為-10～50℃，較佳為0℃～室溫。反應時間為0.1～24小時，較佳為0.5小時～12小時。作為反應溶劑，可使用甲醇與二㗁烷、THF等之混合溶劑。步驟6 藉由使化合物a7與a8進行偶合反應，可獲得化合物a9。作為該反應，可例示：鈴木交叉偶合、Ullmann交叉偶合、根岸交叉偶合、Stille偶合，Buchwald-Hartwig偶合等。作為金屬觸媒，可例舉：乙酸鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-第三丁基膦)鈀等，相對於化合物a7，可使用0.001～0.5莫耳當量之金屬觸媒。作為鹼，可例舉：碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀等，相對於化合物a7，可使用1～10莫耳當量之鹼。作為化合物a8，可例舉：取代硼酸、取代硼酸酯、取代錫烷基、取代鹵化鋅等，相對於化合物a7，可使用1～10莫耳當量之化合物a8。作為添加劑，可例舉：CuI、CsF等，視需要，相對於化合物a7，可使用0.05～1莫耳當量之添加劑。反應溫度為0～150℃，較佳為50～120℃。反應時間為0.5～24小時，較佳為1小時～12小時。作為反應溶劑，可例舉：二㗁烷、DMF、DME、THF、水等，可單獨使用或混合使用。

步驟7 藉由使化合物a9進行還原性胺化等烷基化，可獲得化合物a10。作為試劑，可例舉乙醛等，相對於化合物a9，可使用1～20莫耳當量之試劑。反應溫度為-10～40℃，較佳為0℃～室溫。反應時間為0.5～24小時，較佳為1小時～12小時。作為反應溶劑，可例舉：氯仿、二氯甲烷、THF、水等，可單獨使用或混合使用。步驟8 藉由使化合物a10脫保護，可獲得化合物I-a。作為鹼，可例舉：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等，相對於化合物a10，可使用1～50莫耳當量之鹼。反應溫度為10～110℃，較佳為30～90℃。反應時間為0.5～24小時，較佳為1小時～12小時。作為反應溶劑，可例舉：甲醇、THF、二㗁烷、水等，可單獨使用或混合使用。

由於本發明之化合物具有HIV複製抑制作用，故而可用作愛滋病等、病毒感染症之治療劑及/或預防劑。關於本發明之化合物之HIV複製抑制作用，例如，在下述試驗例1及/或試驗例2中，EC ₅₀值較佳為100 nM以下，更佳為50 nM以下，進而較佳為20 nM以下，尤佳為10 nM以下。作為相同作用之評價，亦可使用EC ₉₀值。本發明之化合物不僅具備針對病毒、特別是HIV(例如：HIV-1)或其變異病毒、耐性病毒之複製抑制活性，亦具備作為醫藥之有用性，具有下述1個以上之優異特徵。 a)血清蛋白存在下之抗病毒活性(例如：PA-EC ₅₀、PA-EC ₉₀等)良好。 b)對CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19等)之抑制作用較弱。 c)表現出血藥濃度較高、效果持續時間較長、適度之清除率、適度之生體可用率等良好之藥物代謝動力。 d)未表現出光毒性(例如：光溶血作用等)、誘突變性、心臟毒性(例如：QTc延長等)、肝毒性、腎毒性、痙攣等毒性。 e)對於CYP酶(例如，CYP3A4)，在本說明書中所記載之測定條件之濃度範圍內未表現出不可逆抑制作用，MBI能較低。 f)化合物之穩定性(例如，各種液性中之溶液穩定性、光穩定性、著色穩定性等)較高。 g)代謝穩定性較高。 h)未引起胃腸道障礙(例如：出血性腸炎、胃腸道潰瘍、胃腸道出血等)。 i)藉由本案化合物自身或與其他藥劑之組合而使耐性病毒出現之頻率、概率變低。 j)對耐性病毒亦表現出較強之藥效。

本發明之醫藥組合物可藉由經口、非經口之任一方法投予。作為非經口投予之方法，可例舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。

於經口投予之情形時，可按照慣例，製備成內用固體製劑(例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如，懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、醑劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑、酊劑等)等通常使用之任一劑型進行投予。錠劑亦可為糖衣藥丸、膜衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、咀嚼錠或口崩錠，散劑及顆粒劑亦可為乾糖漿劑，膠囊劑亦可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。

於非經口投予之情形時，可以注射劑、點滴劑、外用劑(例如，滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之任一劑型較佳投予。注射劑亦可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。

於本發明之化合物之有效量中視需要混合適合其劑型之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，可製成醫藥組合物。進而，該醫藥組合物亦可藉由對本發明之化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑進行適當變更，而製成兒童用、老年人用、重症患者用或手術用之醫藥組合物。例如，兒童用醫藥組合物可投予至新生兒(出生後未達4週)、嬰兒(出生後4週～未達1歲)、幼兒(1歲以上且未達7歲)、兒童(7歲以上且未達15歲)或15歲～18歲之患者。例如，老年人用醫藥組合物可投予至65歲以上之患者。

本發明之醫藥組合物之投予量理想為考慮到患者之年齡、體重、疾病之種類或程度、投予路徑等進行設定，於經口投予之情形時，通常為0.05～100 mg/kg/天，較佳為0.1～10 mg/kg/天之範圍內。於非經口投予之情形時，根據投予路徑而大有不同，通常為0.005～10 mg/kg/天，較佳為0.01～1 mg/kg/天之範圍內。可將其分成1天1次～數次進行投予。

為了該化合物之作用之增強或該化合物之投予量之減少等目的，本發明之化合物可與反轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶H抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、吸附-滲透抑制劑、出芽抑制劑、成熟抑制劑、衣殼(Capsid)抑制劑、廣泛中和抗體、其他抗HIV藥等(以下，簡單記載為倂用藥劑)組合使用。此時，本發明之化合物與倂用藥劑之投予時期不受限定，可將該等同時投予至投予對象，亦可空出時間差將該等投予至投予對象。進而，本發明之化合物與倂用藥劑可以包含各自之活性成分之2種類以上之製劑之形式投予，亦可以包含該等活性成分之單一製劑之形式投予。

倂用藥劑之投予量可以臨床上使用之劑量作為基準進行適當選擇。又，本發明之化合物與倂用藥劑之配合比可根據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀、組合等進行適當選擇。例如，於投予對象為人類之情形時，相對於本發明之化合物1重量份，可使用0.01～100重量份之倂用藥劑。

作為反轉錄酶抑制劑，可例舉：AZT、3TC、去羥肌苷(Didanosine)、紮西他濱(Zalcitabine)、司他夫定(Sanilvudine)、阿巴卡韋(Abacavir)、硫酸阿巴卡韋(Abacavir sulfate)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide)、富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide fumarate)、恩曲他濱(Emtricitabine)、奈韋拉平(Nevirapine)、依法韋侖(Efavirenz)、卡普韋林(Capravirine)、依曲韋林(Etravirine)、地拉韋啶(Delavirdine)、甲磺酸地拉韋啶(Delavirdine mesylate)、利匹韋林(Rilpivirine)、鹽酸利匹韋林(Rilpivirine hydrochloride)、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林(Doravirine)、MK-8507、MK-8504、MK-8583等。

作為核糖核酸酶H抑制劑，例如可例舉以下記載之化合物等。 WO2008/010964所記載之化合物； WO2011/075747所記載之化合物。

作為反轉錄酶抑制劑，可例舉：茚地那韋(Indinavir)、硫酸茚地那韋乙醇鹽加成物(Indinavir sulfate ethanolate)、利托那韋(Ritonavir)、沙喹那韋(Saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋(Saquinavir mesylate)、奈非那韋(Nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋(Nelfinavir mesylate)、安普那韋(Amprenavir)、阿紮那韋(Atazanavir)、硫酸阿紮那韋(Atazanavir sulfate)、利托那韋(Lopinavir)、福沙那韋(Fosamprenavir)、福沙那韋鈣水合物(Fosamprenavir calcium hydrate)、達蘆那韋(Darunavir)、達蘆那韋乙醇鹽加成物(Darunavir ethanolate)等。

作為整合酶抑制劑，可例舉：雷特格韋(Raltegravir)、雷特格韋鉀(Raltegravir potassium)、埃替拉韋(Elvitegravir)、JTK-656、多替拉韋(Dolutegravir)、多替拉韋鈉(Dolutegravir sodium)、卡博特韋(Cabotegravir)、卡博特韋鈉(Cabotegravir sodium)、比克替拉韋(Bictegravir)、比克替拉韋鈉(Bictegravir sodium)、S-365598等。

作為吸附-滲透抑制劑，可例舉：馬拉韋羅(Maraviroc)、恩夫韋地(Enfuvirtide)、伊巴珠單抗(Ibalizumab)、PRO-140、替米沙韋(Temsavir)、福替沙韋胺丁三醇(Fostemsavir tromethamine)、康巴奈汀(Combinectin)等。

作為成熟抑制劑，可例舉：GSK-2838232、GSK-3640254等。

作為衣殼(Capsid)抑制劑，可例舉GS-6207等。

作為廣泛中和抗體，可例舉：樂利單抗(Leronlimab)、UB-421、VRC01、10E8、PGDM1400、PGT121、N6LS(GSK3810109A)、特瑞普利單抗(Teropavimab)(3BNC117-LS、GS-5423)、GS-2872(10-1074-LS)等。

又，關於本發明之化合物，當於基因治療之領域中使用基於HIV或MLV(Murine leukemia virus，鼠白血病病毒)之反轉錄病毒載體時，本發明之化合物可用於防止反轉錄病毒載體之感染擴散至目標組織以外。特別是於在試管內使細胞等感染載體後返回至體內之情形時，若事先投予本發明之化合物，則可防止體內之多餘感染。

以下，例舉實施例及參考例、以及試驗例，對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不受其等限定。

各實施例中所獲得之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)分析係於300 MHz或400 MHz下進行，並使用DMSO-d ₆、CDCl ₃進行測定。又，於表示NMR資料之情形時，存在未記載所測得之所有峰值之情形。實施例中，「No.」表示化合物編號，「結構(Structure)」表示化學結構，「MS」表示利用LC/MS(液相層析法/質譜儀)所得之質量。MS(m/z)可藉由以下之測定條件進行測定，但並不限定於該等條件。

(LC/MS測定條件) (1)管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18 (1.7 μm i.d. 2.1×50 mm)(沃特世公司(Waters)) 流速：0.8 mL/分鐘；UV(Ultra Violet，紫外線)檢測波長：254 nm；流動相：[A]含0.1%甲酸之水溶液、[B]含0.1%甲酸之乙腈溶液在3.5分鐘內進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(2)管柱：Shim-pack XR-ODS (2.2 μm，i.d. 50×3.0 mm)(島津公司(Shimadzu)) 流速：1.6 mL/分鐘；UV檢測波長：254 nm；流動相：[A]含0.1%甲酸之水溶液、[B]含0.1%甲酸之乙腈溶液梯度：在3分鐘內進行10%-100%溶劑[B]之線性梯度，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(縮寫) Ac ₂O：乙酸酐 Boc：第三丁氧基羰基 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 Me：甲基 mol/L：M Ph：苯基 tBu：第三丁基 THF：四氫呋喃 TFA：三氟乙酸 TFAA：三氟乙酸酐 TMS：三甲基矽烷基 xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基-9H-𠮿

XantPhos Pd G3：[(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿

)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽 XPhos Pd G3：(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽

(實施例1) [化13]

步驟1 於化合物b2(20 g，130 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中加入化合物b1(33 g，130 mmol)，於65℃下攪拌1小時。過濾所產生之固體，進而藉由甲醇洗淨固體，獲得化合物b3(43 g，產率92%)。 MS(m/z)＝373[M＋H] ⁺步驟2 於化合物b3(43 g，120 mmol)、TFA(18 ml，230 mmol)之二氯乙烷(320 mL)溶液中加入環己基異腈(28 ml，230 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入甲醇(320 mL)、氫氧化鈉水溶液(5 M，70 mL，350 mmol)，攪拌30分鐘。對減壓濃縮所產生之固體進行過濾，藉由水、二異丙醚、己烷洗淨所獲得之個體，獲得化合物b4(50 g，產率87%)。 MS(m/z)＝500[M＋H] ⁺

步驟3 將化合物b4(49 g，98 mmol)、DMAP(3.0 g，25 mmol)之甲苯(490 mL)溶液加熱至105℃，加入Boc ₂O(110 ml，490 mmol)，於105℃下攪拌3小時。對反應液進行減壓濃縮。於所獲得之粗產物之二㗁烷(340 mL)溶液中加入氫氧化鋰水溶液(4.0 M，120 mL，480 mmol)，於110℃下攪拌4小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由乙酸乙酯萃取所獲得之殘渣。藉由鹽酸中和水層，藉由乙酸乙酯萃取，對減壓濃縮所獲得之殘渣進行過濾，獲得化合物b5(47 g，產率92%)。 MS(m/z)＝519[M＋H] ⁺步驟4 於化合物b5(42 g，80 mmol)之甲醇與THF(210 mL，210 mL)之溶液中加入三甲基矽烷基重氮甲烷(0.6 M己烷溶液，150 mL，90 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中加入乙酸(1.4 mL，24 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。對反應液進行減壓濃縮。於所獲得之粗產物之DMF(430 mL)溶液中加入4-甲基苯基硼酸(17 g，120 mmol)、二氯化[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]鈀(II)(5.3 g，8.2 mmol)、碳酸鉀水溶液(2 M，80 mL，160 mmol)，於110℃下攪拌1小時。於反應液中加入乙酸乙酯(400 mL)、水(400 mL)、活性碳(44 g)，於50℃下攪拌20分鐘。對反應液進行Celite(註冊商標)過濾，藉由乙酸乙酯萃取。使減壓濃縮所產生之固體懸浮於甲苯與己烷之混合溶劑中，進行過濾，獲得化合物b6(39 g，產率96%)。 MS(m/z)＝497[M＋H] ⁺

步驟5 於化合物b6(39 g，78 mmol)之氯仿(310 mL)溶液中加入間氯過苯甲酸(含約30%水分之物，58 g，240 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水(200 mL)、硫代硫酸鈉水溶液(2 mM，200 mL，400 mmol)，藉由二氯甲烷萃取，進行減壓濃縮。於2,6-二甲基吡啶(16 mL，140 mmol)、磷醯氯(200 mL，2.1 mol)之混合物中加入所獲得之粗產物之二氯甲烷(72 mL)溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將對反應液進行減壓濃縮所獲得之殘渣加入至氫氧化鈉水溶液(0.6 M，300 mL)、醚(300 mL)混合溶液中，藉由Celite(註冊商標)過濾去除所產生之固體。藉由醚萃取濾液，使減壓濃縮所產生之固體懸浮於己烷中，進行過濾，獲得化合物b7(25 g，產率67%)。 MS(m/z)＝531[M＋H] ⁺步驟6 於化合物b7(7.8 g，15 mmol)之二㗁烷(120 mL)溶液中加入苄胺(16 mL，150 mmol)、XantPhos Pd G3(1.4 g，1.5 mmol)、Xantphos(850 mg，1.5 mmol)、碳酸銫(9.5 g，29 mmol)，於120℃下攪拌1小時。於反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)、水(100 mL)、活性碳(8 g)，於50℃下攪拌30分鐘。對反應液進行Celite(註冊商標)過濾，藉由乙酸乙酯萃取。藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化對濾液進行減壓濃縮所獲得之殘渣，獲得化合物b8(6.1 g，產率70%)。 MS(m/z)＝602[M＋H] ⁺

步驟7 於化合物b8(6.1 g，10 mmol)之THF(90 mL)溶液中加入10%鈀碳(6.1 g)，進行氫氣置換，於室溫下攪拌5小時30分鐘。對反應液進行Celite(註冊商標)過濾，對濾液進行減壓濃縮，獲得化合物b9(5.2 g，產率100%)。 MS(m/z)＝512[M＋H] ⁺步驟8 於化合物b9(5.2 g，10 mmol)之乙醇(80 mL)溶液中加入碘(5.2 g，20 mmol)、硝酸銀(3.5 g，20 mmol)，於50℃下攪拌3小時。於反應液中加入二氯甲烷(100 mL)、飽和碳酸氫鈉水(100 mL)、硫代硫酸鈉(0.6 mM，50 mL，30 mmol)。藉由Celite(註冊商標)過濾去除所產生之固體。藉由二氯甲烷萃取濾液，使減壓濃縮所產生之固體懸浮於二氯甲烷與己烷之混合溶劑中，進行過濾。藉由己烷洗淨固體，獲得化合物b10(5.7 g，產率87%)。 MS(m/z)＝638[M＋H] ⁺

步驟9 於化合物b10(1.0 g，1.6 mmol)之THF(10 mL)溶液中加入苯甲醯基異硫氰酸酯(0.21 mL，1.6 mmol)，於50℃下攪拌5小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物b11(1.1 g，產率86%)。 MS(m/z)＝801[M＋H] ⁺步驟10 於化合物b11(1.1 g，1.3 mmol)之二㗁烷(16 mL)溶液中加入碘化銅(38 mg，0.20 mmol)、L-脯胺酸(47 mg，0.40 mmol)、碳酸鉀(370 mg，2.7 mmol)，於80℃下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物b12(680 mg，產率75%)。 MS(m/z)＝673[M＋H] ⁺

步驟11 於化合物b12(680 mg，1.0 mmol)中加入鹽酸-二㗁烷溶液(4.0 M，13 mL，50 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水，過濾所產生之固體。藉由二異丙醚、己烷洗淨固體，獲得化合物b13(580 mg，產率100%)。 MS(m/z)＝573[M＋H] ⁺步驟12 於化合物b13(580 mg，1.0 mmol)之二氯甲烷(17 mL)溶液中加入乙醛(1.14 mL，20 mmol)、乙酸(1.7 mL)，於冰浴冷卻下進而加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.2 g，20 mmol)，攪拌7小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由二氯甲烷萃取。藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化對有機層進行減壓濃縮所獲得之殘渣，獲得化合物b14(540 mg，產率88%)。 MS(m/z)＝601[M＋H] ⁺

步驟13 於化合物b14(8.2 g，14 mmol)之甲醇與水(21 mL，21 mL)之混合溶液中，於0℃下加入濃硫酸(98%，60 mL)，於80℃下攪拌3小時30分鐘。於反應液中加入THF(80 mL)、甲醇(80 mL)、氫氧化鈉水溶液(10 M，240 mL，2.4 mol)，於80℃下攪拌2小時。於反應液中加入濃鹽酸，過濾所產生之固體。藉由水洗淨固體，獲得化合物b15(6.2 g，產率92%)。 MS(m/z)＝483[M＋H] ⁺步驟14 於化合物b15(7.0 g，15 mmol)之氯仿(70 mL)溶液中加入O-第三丁基-N,N'-二異丙基異脲(10 mL，44 mmol)，於50℃下攪拌1小時。藉由Celite(註冊商標)過濾去除所產生之固體。對濾液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)純化所獲得之殘渣，進行SFC(Supercritical Fluid Chromatography，超臨界流體層析法)光學拆分，獲得化合物b16(860 mg)。 MS(m/z)＝539[M＋H] ⁺SFC光學拆分管柱：CHIRALPAK IE(Ion Exchange，離子交換)/SFC (5 μm，i.d. 250×20 mm)2根串聯使用流速：20 mL/分鐘 UV檢測波長：220 nm 分取條件：維持0.1% 二乙胺之MeOH溶液/CO2＝50/50之組成比，輸液30分鐘。

步驟15 於亞硝酸第三丁酯(2.6 ml，22 mmol)、二碘甲烷(1.8 ml，22 mmol)之DMF(12 mL)溶液中，於冰浴冷卻下加入化合物b16(1.20 g，2.2 mmol)之DMF(12 mL)溶液，於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液，藉由乙酸乙酯萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物b17(0.86 g，產率59%)。 MS(m/z)＝650[M＋H] ⁺步驟16 於化合物b17(100 mg，0.15 mmol)之THF與水(2.0 mL，1.0 ml)之溶液中加入2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(39 mg，0.23 mmol)、XPhos Pd G3(13 mg，0.015 mmol)、磷酸鉀(65 mg，0.31 mmol)，於50℃下攪拌40分鐘。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物b18(100 mg，產率100%)。 MS(m/z)＝648[M＋H] ⁺

步驟17 於化合物b18(100 mg，0.15 mmol)中加入鹽酸-乙酸乙酯溶液(4.0 M，2.7 mL，11 mmol)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中加入氫氧化鈉水溶液，藉由乙酸乙酯萃取。對有機層進行減壓濃縮，於所獲得之殘渣中加入乙酸乙酯、己烷，使其固體化，獲得化合物I-0075(71 mg，產率78%)。 MS(m/z)＝592[M＋H] ⁺1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.74 (dq, 1H, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.07 (dq, 1H, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 13.2, 2.3 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.36 - 7.54 (m, 7H), 7.60 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.52 (t, 1H, J = 8.7 Hz).

(實施例2) [化14]

步驟1 於化合物b15(650 mg，1.3 mmol)中加入濃硫酸(0.75 mL，13 mmol)之甲醇(5.5 mL)溶液，於85℃下攪拌4小時。於反應液中加入氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水，過濾所產生之固體。藉由水洗淨固體，獲得化合物c1(570 mg，產率86%)。 MS(m/z)＝497[M＋H] ⁺步驟2 以與實施例1之步驟15相同之方式使化合物c1反應，獲得化合物c2。 MS(m/z)＝608[M＋H] ⁺

步驟3 於化合物c2(40 mg，0.066 mmol)之DMF(0.60 mL)溶液中加入二甲胺(2 M THF溶液，0.082 mL，0.17 mmol)，於80℃下攪拌2.5小時。於反應液中加入水，過濾所產生之固體。於粗產物之THF與甲醇(0.52 mL，0.52 mL)之混合溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2 M，0.33 mL，0.66 mmol)，於75℃下攪拌2小時。於反應液中加入飽和檸檬酸水溶液，藉由二氯甲烷萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，進行SFC光學拆分，獲得化合物I-0015(7.9 mg)。 MS(m/z)＝511[M＋H] ⁺SFC光學拆分管柱：CHIRALPAK IC(Ion Chromatography，離子層析法)/SFC (5 μm，i.d. 250×20 mm)2根串聯使用流速：20 mL/分鐘 UV檢測波長：220 nm 分取條件：維持0.1% 二乙胺之MeOH溶液/CO2＝70/30之組成比，輸液30分鐘。 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.75 (1H, dq, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.02 (1H, dq, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.20 (6H, s), 5.17 (1H, s), 7.47 - 7.30 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(實施例3) [化15]

步驟1 於化合物b10(1.5 g，2.4 mmol)之二氯乙烷(12 mL)溶液中加入吡啶(3.8 ml，47 mmol)，於冰浴冷卻下加入特戊醯氯(2.9 ml，24 mmol)，於80℃下攪拌2.5小時。於反應液中加入水，藉由二氯甲烷萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物d1(1.1 g，產率65%)。 MS(m/z)＝722[M＋H] ⁺步驟2 於化合物d1(1.1 g，1.5 mmol)之甲苯(11 mL)溶液中加入勞森試劑(0.93 g，2.3 mmol)，於100℃下攪拌2小時。於反應液中加入碳酸鉀(0.43 g，3.1 mmol)、L-脯胺酸(53 mg，0.46 mmol)、碘化銅(44 mg，0.23 mmol)，於100℃下攪拌1.5小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物d2(0.28 g，產率36%)。 MS(m/z)＝510[M＋H] ⁺

步驟3 以與實施例1之步驟12相同之方式使化合物d2進行反應。於所獲得之粗產物(338 mg)之THF(2.5 ml)、甲醇(0.5 ml)溶液中加入2 M氫氧化鈉水溶液(1.4 ml，2.8 mmol)，於80℃下攪拌4小時。於反應液中加入甲醇(1.5 ml)、2 M氫氧化鈉水溶液(0.55 ml，1.1 mmol)，攪拌2.5小時。於反應液中加入2 M鹽酸，藉由乙酸乙酯萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，進行SFC光學拆分，獲得化合物I-0019(92.3 mg)。 SFC光學拆分管柱：CHIRALPAK IC/SFC (5 μm，i.d. 250×20 mm) 流速：30 mL/分鐘 UV檢測波長：220 nm 分取條件：維持MeOH＋0.1% DEA/CO2＝60/40之組成比，輸液24分鐘。 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.50 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.69 (dq, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.04 (dq, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 7.31 - 7.52 (m, 7H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

(實施例4) [化16]

步驟1 於化合物b10(600 mg，0.94 mmol)之二氯甲烷(7.2 mL)溶液中加入吡啶(0.30 mL)、TFAA(0.26 mL，1.8 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化對反應液進行減壓濃縮所獲得之殘渣，獲得化合物e1(630 mg，產率91%)。 MS(m/z)＝734[M＋H] ⁺步驟2 於化合物e1(3.0 g，4.1 mmol)之乙腈(46 mL)溶液中加入三甲基矽烷基乙炔(2.4 mL，17 mmol)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.58 g，0.83 mmol)、碘化銅(0.16 g，0.83 mmol)、三乙胺(4.6 mL，33 mmol)，於80℃下攪拌1小時。於反應液中加入乙酸乙酯(40 mL)、水(40 mL)，進行Celite(註冊商標)過濾。藉由乙酸乙酯萃取濾液，藉由水洗淨。對有機層進行減壓濃縮。於粗產物之二甘二甲醚(17 mL)溶液中加入乙酸銅(0.15 g，0.83 mmol)，於120℃下攪拌1小時。於反應液中加入水，藉由乙酸乙酯萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物e2(1.3 g，產率56%)。 MS(m/z)＝536[M＋H] ⁺

步驟3 於化合物e2之DMF(25 mL)溶液中加入氫化鈉(包含約40%之液態石蠟，280 mg，7.0 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。於反應液中加入碘甲烷(0.88 mL，14 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中加入水，藉由乙酸乙酯萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物e3(930 mg，產率73%)。 MS(m/z)＝550[M＋H] ⁺步驟4 以與實施例1之步驟11及12相同之方式使化合物e3反應，獲得化合物e4(680 mg，產率84%)。 MS(m/z)＝478[M＋H] ⁺步驟5 於化合物e4(680 mg，1.4 mmol)之THF(6.8 mL)、甲醇(6.8 mL)混合溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2 M，7.0 mL，14 mmol)，於75℃下攪拌2小時30分鐘。於反應液中加入飽和檸檬酸水溶液，藉由二氯甲烷萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物e5(660 mg，產率100%)。 MS(m/z)＝464[M＋H] ⁺步驟6 以與實施例1之步驟14相同之方式使化合物e5反應，進行SFC光學拆分，獲得化合物e6(265 mg)。 MS(m/z)＝520[M＋H] ⁺SFC光學拆分管柱：CHIRALPAK IE/SFC (5 μm，i.d. 250×20 mm)2根串聯使用流速：20 mL/分鐘 UV檢測波長：220 nm 分取條件：維持0.1% 二乙胺之MeOH溶液/CO2＝60/40之組成比，輸液30分鐘。

步驟7 將雙(頻哪醇根基)二硼(0.43 g，1.7 mmol)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)(二聚物)(74 mg，0.11 mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(90 mg，0.33 mmol)之THF(6.0 mL)溶液於室溫下攪拌5分鐘，於反應液中加入化合物e6(0.58 g，1.1 mmol)之THF(11 mL)溶液，於80℃下攪拌30分鐘。蒸餾去除反應液之溶劑後，加入溴化銅(II)(0.62 g，2.8 mmol)、MeOH(12 mL)、水(3.0 mL)，於80℃下攪拌70分鐘。於反應液中加入水，藉由二氯甲烷萃取。對有機層進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物e7(0.23 g，產率34%)。 MS(m/z)＝598[M＋H] ⁺步驟8 於化合物e7(60 mg，0.10 mmol)之THF與水(1.2 mL，0.60 mL)之溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(23 mg，0.15 mmol)、XPhos G3 (8.5 mg，0.010 mmol)、磷酸鉀(43 mg，0.20 mmol)，於50℃下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所獲得之殘渣，獲得化合物e8(54 mg，產率86%)。 MS(m/z)＝626[M＋H] ⁺步驟9 以與實施例1之步驟17相同之方式使化合物e8反應，獲得化合物I-0190(39 mg，產率79%)。 MS(m/z)＝570[M＋H] ⁺1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.71 (dq, 1H, J = 14.1, 7.1 Hz), 3.02 (dq, 1H, J = 14.1, 7.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.31 - 7.52 (m, 9H), 7.58 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.5 Hz).

根據上述實施例或一般合成法所記載之方法，由市售之化合物或上述中間體合成以下之化合物。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

以下表示各實施例化合物之物理化學資料。表中，「MS」表示利用LC/MS所得之質量(M＋H)，「固體(Stereo)」表示化合物為單一鏡像異構物(Single)、或外消旋體(Racemate)、或非鏡像異構物混合物(Stereomixture)、或不明(Unknown)。 [表12]

NO.	固體	MS	電荷	NO.	固體	MS	電荷	NO.	固體	MS	電荷
I-0001	鏡像異構物	446	[M＋H] ⁺	I-0053	鏡像異構物	578	[M＋H] ⁺	I-0105	鏡像異構物	622	[M＋H] ⁺
I-0003	鏡像異構物	461	[M＋H] ⁺	I-0054	鏡像異構物	578	[M＋H] ⁺	I-0107	鏡像異構物	624	[M＋H] ⁺
I-0004	鏡像異構物	472	[M＋H] ⁺	I-0055	鏡像異構物	580	[M＋H] ⁺	I-0108	鏡像異構物	630	[M＋H] ⁺
I-0005	鏡像異構物	475	[M＋H] ⁺	I-0056	鏡像異構物	580	[M＋H] ⁺	I-0109	鏡像異構物	630	[M＋H] ⁺
I-0006	鏡像異構物	482	[M＋H] ⁺	I-0057	鏡像異構物	580	[M＋H] ⁺	I-0110	鏡像異構物	630	[M＋H] ⁺
I-0007	外消旋體	487	[M＋H] ⁺	I-0058	鏡像異構物	580	[M＋H] ⁺	I-0113	鏡像異構物	646	[M＋H] ⁺
I-0008	鏡像異構物	496	[M＋H] ⁺	I-0059	鏡像異構物	580	[M＋H] ⁺	I-0114	鏡像異構物	646	[M＋H] ⁺
I-0009	外消旋體	497	[M＋H] ⁺	I-0060	鏡像異構物	580	[M＋H] ⁺	I-0151	鏡像異構物	594	[M＋H] ⁺
I-0010	外消旋體	501	[M＋H] ⁺	I-0064	鏡像異構物	586	[M＋H] ⁺	I-0152	鏡像異構物	590	[M＋H] ⁺
I-0011	外消旋體	508	[M＋H] ⁺	I-0068	鏡像異構物	587	[M＋H] ⁺	I-0160	鏡像異構物	442	[M＋H] ⁺
I-0012	外消旋體	508	[M＋H] ⁺	I-0069	鏡像異構物	588	[M＋H] ⁺	I-0162	鏡像異構物	468	[M＋H] ⁺
I-0013	外消旋體	509	[M＋H] ⁺	I-0070	鏡像異構物	588	[M＋H] ⁺	I-0163	鏡像異構物	478	[M＋H] ⁺
I-0014	外消旋體	510	[M＋H] ⁺	I-0071	鏡像異構物	588	[M＋H] ⁺	I-0164	鏡像異構物	482	[M＋H] ⁺
I-0015	鏡像異構物	511	[M＋H] ⁺	I-0072	鏡像異構物	590	[M＋H] ⁺	I-0165	外消旋體	504	[M＋H] ⁺
I-0016	外消旋體	515	[M＋H] ⁺	I-0073	鏡像異構物	590	[M＋H] ⁺	I-0166	鏡像異構物	506	[M＋H] ⁺
I-0017	外消旋體	522	[M＋H] ⁺	I-0074	鏡像異構物	590	[M＋H] ⁺	I-0167	鏡像異構物	518	[M＋H] ⁺
I-0018	鏡像異構物	522	[M＋H] ⁺	I-0075	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0168	外消旋體	518	[M＋H] ⁺
I-0019	鏡像異構物	524	[M＋H] ⁺	I-0076	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0169	外消旋體	520	[M＋H] ⁺
I-0020	外消旋體	538	[M＋H] ⁺	I-0077	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0170	鏡像異構物	522	[M＋H] ⁺
I-0021	外消旋體	538	[M＋H] ⁺	I-0078	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0171	鏡像異構物	532	[M＋H] ⁺
I-0022	外消旋體	538	[M＋H] ⁺	I-0079	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0172	鏡像異構物	540	[M＋H] ⁺
I-0023	鏡像異構物	538	[M＋H] ⁺	I-0080	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0174	鏡像異構物	546	[M＋H] ⁺
I-0024	鏡像異構物	544	[M＋H] ⁺	I-0081	鏡像異構物	592	[M＋H] ⁺	I-0175	鏡像異構物	546	[M＋H] ⁺
I-0026	鏡像異構物	550	[M＋H] ⁺	I-0082	鏡像異構物	594	[M＋H] ⁺	I-0176	外消旋體	546	[M＋H] ⁺
I-0028	鏡像異構物	550	[M＋H] ⁺	I-0083	鏡像異構物	594	[M＋H] ⁺	I-0178	外消旋體	554	[M＋H] ⁺
I-0030	外消旋體	551	[M＋H] ⁺	I-0084	鏡像異構物	594	[M＋H] ⁺	I-0179	外消旋體	554	[M＋H] ⁺
I-0031	外消旋體	551	[M＋H] ⁺	I-0085	鏡像異構物	596	[M＋H] ⁺	I-0180	外消旋體	554	[M＋H] ⁺
I-0032	外消旋體	552	[M＋H] ⁺	I-0086	鏡像異構物	598	[M＋H] ⁺	I-0181	鏡像異構物	554	[M＋H] ⁺
I-0033	鏡像異構物	552	[M＋H] ⁺	I-0087	鏡像異構物	598	[M＋H] ⁺	I-0182	鏡像異構物	554	[M＋H] ⁺
I-0034	鏡像異構物	552	[M＋H] ⁺	I-0088	鏡像異構物	598	[M＋H] ⁺	I-0183	鏡像異構物	558	[M＋H] ⁺
I-0035	外消旋體	552	[M＋H] ⁺	I-0089	鏡像異構物	606	[M＋H] ⁺	I-0184	外消旋體	558	[M＋H] ⁺
I-0036	鏡像異構物	558	[M＋H] ⁺	I-0090	鏡像異構物	606	[M＋H] ⁺	I-0185	外消旋體	558	[M＋H] ⁺
I-0037	鏡像異構物	562	[M＋H] ⁺	I-0091	鏡像異構物	606	[M＋H] ⁺	I-0188	鏡像異構物	560	[M＋H] ⁺
I-0038	鏡像異構物	562	[M＋H] ⁺	I-0092	鏡像異構物	606	[M＋H] ⁺	I-0189	鏡像異構物	‐	‐
I-0039	鏡像異構物	562	[M＋H] ⁺	I-0093	鏡像異構物	606	[M＋H] ⁺	I-0190	鏡像異構物	570	[M＋H] ⁺
I-0040	鏡像異構物	563	[M＋H] ⁺	I-0094	鏡像異構物	608	[M＋H] ⁺	I-0192	外消旋體	574	[M＋H] ⁺
I-0041	外消旋體	564	[M＋H] ⁺	I-0095	鏡像異構物	608	[M＋H] ⁺	I-0193	外消旋體	574	[M＋H] ⁺
I-0042	外消旋體	567	[M＋H] ⁺	I-0096	鏡像異構物	608	[M＋H] ⁺	I-0195	鏡像異構物	583	[M＋H] ⁺
I-0043	鏡像異構物	572	[M＋H] ⁺	I-0097	鏡像異構物	610	[M＋H] ⁺	I-0197	外消旋體	608	[M＋H] ⁺
I-0045	鏡像異構物	574	[M＋H] ⁺	I-0098	鏡像異構物	610	[M＋H] ⁺	I-0199	外消旋體	624	[M＋H] ⁺
I-0046	鏡像異構物	575	[M＋H] ⁺	I-0099	鏡像異構物	610	[M＋H] ⁺
I-0047	外消旋體	576	[M＋H] ⁺	I-0100	鏡像異構物	610	[M＋H] ⁺
I-0048	鏡像異構物	576	[M＋H] ⁺	I-0101	鏡像異構物	610	[M＋H] ⁺
I-0049	鏡像異構物	576	[M＋H] ⁺	I-0102	鏡像異構物	610	[M＋H] ⁺
I-0050	鏡像異構物	576	[M＋H] ⁺	I-0103	鏡像異構物	612	[M＋H] ⁺

[表13]

No.	NMR
I-0048	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (dq, 1H, J =13.6, 7.1 Hz), 3.08 (dq, 1H, J = 13.6, 7.1 Hz), 5.36 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 12.3 Hz),7.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.36-7.54 (m, 7H), 7.61 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
I-0084	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.39 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.75(dq, 1H, J = 13.6, 7.1 Hz), 3.08 (dq, 1H, J = 13.6, 7.1 Hz), 5.37 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J =7.5 Hz), 7.36 - 7.54 (m, 7H), 7.61 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H,J = 8.2 Hz), 8.18 - 8.23 (m, 1H).
I-0079	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.75 (dq, 1H, J = 13.7, 7.2 Hz), 3.08 (dq, 1H, J = 13.7, 7.2 Hz), 3.94 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 7.22 - 7.57 (m, 8H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz),8.11-8.16 (m, 1H).
I-0092	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.74(dq, 1H, J = 13.6, 7.0 Hz), 3.07 (dq, 1H, J = 13.6, 7.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.38(s, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.56 (m, 7H), 7.60 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.09 - 8.14 (m, 1H).
I-0097	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.75 (dq, 1H, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.09 (dq, 1H, J = 13.7, 7.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.36 - 7.55 (m, 6H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.02(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.29 - 8.35 (m, 1H).
I-0073	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.25 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.75 (dq, 1H, J = 13.7, 7.1 Hz), 3.08 (dq, 1H, J = 13.7, 7.1 Hz), 5.37 (s, 1H),7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.55 (m, 7H), 7.61 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.0Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.31 (t, 1H, J = 7.9 Hz).

[表14]

No.	NMR
I-0151	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.35 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.49 (3H, s), 2.68 (1H, dq, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.04 (1H, dq, J = 13.7, 7.0 Hz), 5.33 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J = 11.0, 5.8 Hz), 7.33-7.46 (6H,m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 9.8, 6.0 Hz).
I-0098	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50 (3H, s), 2.72 (1H, dq, J = 13.6, 7.1 Hz), 3.06 (1H, dq, J = 13.6, 7.1 Hz), 4.10 (3H, s), 5.32 (1H, s), 7.38 - 7.49 (7H,m), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz).
I-0078	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.76 (dq, 1H, J = 13.6, 7.1 Hz), 3.08 (dq, 1H, J = 13.6, 7.1 Hz), 3.97 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.36-7.53 (m, 7H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
I-0049	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz). 2.36 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.75 (1H, dq, J = 13.6, 7.0 Hz), 3.08 (1H, dq, J = 13.6, 7.0 Hz), 5.38 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 - 7.55 (8H,m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.41 (1H, t, J = 6.7 Hz).
I-0189	1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (s, 6 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.46 - 1.55 (m, 4 H), 3.32 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 4 H), 3.69(s, 3 H), 5.93 (s, 1 H), 6.32 - 6.39 (m, 1 H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 (m, 3 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).

以下，記載本發明之化合物之生物試驗例。本發明之化合物可本質上如下述試驗例所示進行試驗。本發明之式(I-1)或式(I-2)所示之化合物具有HIV複製抑制作用，可抑制HIV複製。具體而言，於以下記載之評價方法中，EC ₅₀較佳為1000 nM以下，更佳為100 nM以下，進而更佳為50 nM以下。

試驗例1 HIV複製抑制試驗將HIV-1 NL432重組分子克隆之質體基因轉殖至293T細胞，對培養2天後之上清液進行過濾，設為病毒液，於-80℃下保存。又，HIV-1之整合酶(IN)基因上之第124及125個胺基酸在HIV-1感染患者中確認有多態性變異，為了確認對該等之藥效，於HIV-1 NL432重組分子克隆之IN基因上導入突變，製作與第124及125個胺基酸相關之變異病毒之質體，如上所述製備含HIV之上清液。另一方面，於以成為特定濃度之方式預先分注有各抗HIV活性物質之384孔微量盤中，以每個孔中添加20 μL(1250細胞)之方式添加藉由添加10%胎牛血清之RPMI 1640培養基所製備之MT-4細胞懸浮液，進而以每個孔中添加20 μL之方式(感染複數＝0.1～0.5 TCID ₅₀[半數組織培養感染劑量])添加藉由上述潛伏期培養基稀釋上述含HIV之上清液所得者。作為陽性對照組，以每個未添加病毒之孔中添加20 μL之方式僅添加潛伏期培養基。於二氧化碳培養器內，於37℃下培養4天後，以每個孔中添加10 μL之方式於所有孔中添加CellTiter-Glo(註冊商標) 2.0試劑，於室溫下藉由板式混合器混合20分鐘使其反應。使用微盤讀取器測定發光量，將細胞存活率作為指標來評價抗HIV活性。將抑制50%由病毒引起之細胞病之化合物濃度設為EC ₅₀。 (結果)以下表示EC ₅₀。 [表15]

NO.	EC ₅₀_nM	NO.	EC ₅₀_nM	NO.	EC ₅₀_nM	NO.	EC ₅₀_nM	NO.	EC ₅₀_nM
I-0001	100	I-0032	39	I-0068	60	I-0095	57	I-0170	34
I-0003	35	I-0033	24	I-0069	34	I-0096	39	I-0171	27
I-0004	250	I-0034	35	I-0070	36	I-0097	33	I-0172	26
I-0005	65	I-0035	180	I-0071	39	I-0098	35	I-0174	16
I-0006	40	I-0036	35	I-0072	52	I-0099	30	I-0175	45
I-0007	180	I-0037	12	I-0073	42	I-0100	36	I-0176	47
I-0008	24	I-0038	47	I-0074	52	I-0101	37	I-0178	140
I-0009	57	I-0039	17	I-0075	28	I-0102	25	I-0179	150
I-0010	140	I-0040	45	I-0076	26	I-0103	91	I-0180	150
I-0011	48	I-0041	130	I-0077	37	I-0105	29	I-0181	57
I-0012	48	I-0042	44	I-0078	32	I-0107	55	I-0182	85
I-0013	120	I-0043	43	I-0079	25	I-0108	70	I-0183	40
I-0014	32	I-0045	22	I-0080	34	I-0109	54	I-0184	53
I-0015	31	I-0046	58	I-0081	53	I-0110	37	I-0185	56
I-0016	83	I-0047	53	I-0082	30	I-0113	58	I-0188	93
I-0017	30	I-0048	28	I-0083	85	I-0114	56	I-0189	47
I-0018	13	I-0049	24	I-0084	38	I-0151	31	I-0190	34
I-0019	13	I-0050	42	I-0085	56	I-0152	83	I-0192	460
I-0020	35	I-0053	50	I-0086	22	I-0160	5.1	I-0193	140
I-0021	47	I-0054	27	I-0087	24	I-0162	9	I-0195	71
I-0022	87	I-0055	35	I-0088	33	I-0163	10	I-0197	200
I-0023	16	I-0056	20	I-0089	49	I-0164	10	I-0199	250
I-0024	14	I-0057	17	I-0090	33	I-0165	7.3
I-0026	25	I-0058	18	I-0091	81	I-0166	6.8
I-0028	37	I-0059	30	I-0092	30	I-0167	8.4
I-0030	38	I-0060	22	I-0093	45	I-0168	14
I-0031	53	I-0064	18	I-0094	36	I-0169	17

試驗例2 效價偏移值之計算為了確認由人類血清引起之對抗HIV活性之影響，添加人類血清計算EC ₅₀。培養HIV(HTLV-IIIB株)持續感染人類T細胞株Molt-4克隆8，過濾上清液，設為病毒液，於-80℃下保存。於預先在384孔微量盤中以成為特定濃度之方式進行分注之各抗HIV活性物質中，以每個抗HIV活性物質中添加20 μL之方式添加50%人類血清/添加10%胎牛血清之RPMI 1640培養基，於室溫下靜置1小時。不用於添加人類血清之盤中加入添加10%胎牛血清之RPMI 1640培養基。將3×10 ⁴個細胞/孔之MT-4細胞與稀釋成3 μL/孔之適度濃度之HIV液(感染複數＝0.005～0.025 TCID ₅₀)以所需孔數分加以混合，於37℃下反應1小時。又，作為陽性對照組，以3×10 ⁴個細胞/孔製備所需孔數分之非感染細胞。對感染細胞及非感染細胞以1200 rpm進行5分鐘離心，廢棄上清液後，於添加10%胎牛血清之RPMI 1640培養基中再懸浮，於放入有預先準備之抗HIV活性物質及人類血清之384孔微量盤中，以每個孔中添加20 μL(1500細胞)之方式進行添加。藉由板式混合器進行混合，於二氧化碳培養器內，於37℃下培養4天。藉由與試驗例1相同之方法算出添加人類血清之情況下之EC ₅₀，算出存在人類血清之情況下之EC ₅₀/不存在人類血清之情況下之EC ₅₀之比作為效價偏移值。 (結果)以下表示添加25%人類血清時之效價偏移值。 [表16]

NO.	效價偏移值_e0	NO.	效價偏移值_e0	NO.	效價偏移值_e0	NO.	效價偏移值_e0	NO.	效價偏移值_e0
I-0001	20	I-0032	4.9	I-0064	4.9	I-0093	4	I-0167	7.7
I-0003	6.8	I-0033	8.3	I-0068	9	I-0094	3.4	I-0168	120
I-0004	6.9	I-0034	1.9	I-0069	3.2	I-0095	4.3	I-0169	20
I-0005	8.3	I-0035	2	I-0070	5.8	I-0096	4.3	I-0170	6.6
I-0006	15	I-0036	6.2	I-0071	4	I-0097	3.1	I-0171	3.7
I-0007	12	I-0037	11	I-0072	5.1	I-0098	2.9	I-0172	3.4
I-0008	11	I-0038	5.4	I-0073	4	I-0099	4.4	I-0173	4.4
I-0009	26	I-0039	6.1	I-0074	4.1	I-0100	9.6	I-0175	4
I-0010	6	I-0040	8.3	I-0075	4	I-0101	12	I-0176	7.9
I-0011	11	I-0041	1.8	I-0076	12	I-0102	5.2	I-0179	3.9
I-0012	13	I-0042	6.1	I-0077	6.2	I-0103	5.9	I-0180	2.5
I-0013	9.7	I-0043	4.2	I-0078	3.2	I-0105	6.9	I-0181	5.6
I-0014	8.5	I-0045	5.9	I-0079	4.7	I-0107	4.2	I-0182	7
I-0015	8.2	I-0046	7.1	I-0080	12	I-0108	6	I-0183	6
I-0016	10	I-0047	4.9	I-0081	4.2	I-0109	8.3	I-0184	6.7
I-0017	7.3	I-0048	3.2	I-0082	4.8	I-0110	6	I-0185	7.9
I-0018	9.3	I-0049	5.9	I-0083	6	I-0113	4.7	I-0188	4
I-0019	4.5	I-0050	6.2	I-0084	3.8	I-0114	4.8	I-0189	4.5
I-0020	3.4	I-0053	11	I-0085	6.8	I-0151	5.2	I-0190	3.7
I-0021	28	I-0054	5.3	I-0086	5.2	I-0152	5.7	I-0192	2.5
I-0023	2.9	I-0055	5.6	I-0087	7	I-0160	6.1	I-0195	5.8
I-0024	6.9	I-0056	5.4	I-0088	5.1	I-0162	12
I-0026	2	I-0057	7.9	I-0089	5.8	I-0163	9.9
I-0028	4.4	I-0058	9.1	I-0090	3.9	I-0164	13
I-0030	4.9	I-0059	3.7	I-0091	5.5	I-0165	18
I-0031	5.2	I-0060	7.7	I-0092	3.4	I-0166	8.5

於人類血中，存在化合物與血清蛋白結合，血中之游離體量減少，抗病毒活性降低之情形。於HIV之領域中，已知，若血中化合物濃度之谷值超過PA-EC ₉₀(蛋白質調節-EC ₉₀)值，則出現藥效。為了臨床上更正確地預測抗病毒活性，使用上述算出之添加25%人類血清時之效價偏移值，藉由下式所示之計算式，外插添加100%人類血清時之PA-EC ₅₀值。 PA-EC ₅₀＝EC ₅₀×(添加25%人類血清時之效價偏移值)×4 其結果是，本發明之化合物表現出良好之PA-EC ₅₀值。

試驗例3 CYP抑制試驗使用市售之混合人類肝臟微粒體，將作為人類主要CYP5分子種類(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質代謝反應之7-乙氧基試鹵靈之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲之甲基-羥基化(CYP2C9)、美芬妥英之4'-羥基化(CYP2C19)、右美沙芬之O脫甲基化(CYP2D6)、特非那定之羥基化(CYP3A4)作為指標，對各自之代謝物產量受本發明之化合物抑制之程度進行評價。

反應條件如下所示：基質：0.5 μmol/L之乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100 μmol/L之甲苯磺丁脲(CYP2C9)、30 μmol/L或50 μmol/L之S-美芬妥英(CYP2C19)、5 μmol/L之右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L之特非那定(CYP3A4)；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酶：混合人類肝臟微粒體0.2 mg 蛋白質/mL；本發明之化合物濃度：1、5、10、20 μmol/L(4個點)。

於96孔盤中，於50 mmol/L Hepes緩衝液中按照上述組成加入5種基質之每一種、人類肝臟微粒體、本發明之化合物，添加作為輔酶之NADPH，開始作為指標之代謝反應。於37℃下反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，藉此停止反應。以3000 rpm進行15分鐘離心後，藉由螢光多標記計數儀或LC/MS/MS對離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)進行定量，藉由LC/MS/MS對羥基甲苯磺丁脲(CYP2C9代謝物)、4'-羥基美芬妥英(CYP2C19代謝物)、右啡烷(CYP2D6代謝物)、特非那定醇體(CYP3A4代謝物)進行定量。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑視需要進行變更。

在反應溶液中僅添加作為溶解有化合物之溶劑之DMSO取代本發明之化合物來作為對照(100%)，算出殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由利用對數模型之逆向推定來算出IC ₅₀。本發明之化合物本質上如上所述進行試驗。

試驗例3-2 CYP3A4(MDZ)MBI試驗關於本發明之化合物之CYP3A4抑制，係根據由本發明之化合物之代謝反應所引起之抑制作用之增強來評價Mechanism based inhibition(MBI)能之試驗。使用混合人類肝臟微粒體，將咪達唑侖(MDZ)之1-羥基化反應作為指標來評價CYP3A4抑制。

反應條件如下所示：基質：10 μmol/L之MDZ；預反應時間：0或30分鐘；基質代謝反應時間：2分鐘；反應溫度：37℃；混合人類肝臟微粒體：預反應時0.5 mg/mL、反應時0.05 mg/mL(稀釋10倍時)；本發明之化合物預反應時之濃度：0.83、5、10、20 μmol/L或1、5、10、20 μmol/L(4個點)。

於96孔盤中，於作為預反應液之K-Pi緩衝液(pH值7.4)中按照上述預反應之組成加入混合人類肝臟微粒體、本發明之化合物溶液，將其一部分以藉由包含基質之K-Pi緩衝液進行1/10稀釋之方式移行至另一96孔盤中，添加作為輔酶之NADPH，開始作為指標之反應(預培養0 min)，反應特定時間後，加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，藉此停止反應。又，於剩餘之預反應液中亦添加NADPH，開始預反應(預培養30 min)，預反應特定時間後，以藉由包含基質之K-Pi緩衝液進行1/10稀釋之方式將一部分移行至另一盤中，開始作為指標之反應。反應特定時間後，加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，藉此停止反應。將進行了各個指標反應之盤以3000 rpm進行15分鐘離心後，藉由LC/MS/MS對離心上清液中之1-羥基咪達唑侖進行定量。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑視需要進行變更。本發明之化合物本質上如上所述進行試驗。

在反應液中僅添加作為溶解有化合物之溶劑之DMSO取代本發明之化合物來作為對照(100%)，算出以各個濃度添加本發明之化合物時之殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由利用對數模型之逆向推定來算出IC。將預培養0 min之IC/預培養30 min之IC設為位移IC值，若位移IC為1.5以上，則設為陽性(Positive)，若位移IC為1.0以下，則設為陰性(Negative)。

試驗例4 靜脈內投予試驗實驗材料及方法 (1)使用動物：使用SD大鼠。 (2)飼養條件：設為SD大鼠自由攝取飼料及水。 (3)投予量、分組之設定：靜脈內投予係按照特定投予量投予。如上所示設定組。靜脈內投予 1 μmol/kg(n＝2) (4)投予液之製備：使用二甲基亞碸/丙二醇＝1/1溶劑使之溶解化投予。 (5)投予方法：藉由帶注射針之注射器，自尾靜脈投予。 (6)評價項目：經時性採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明之化合物濃度。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑視需要進行變更。 (7)統計解析：隨著血漿中本發明之化合物濃度推移，藉由矩解析法算出全身清除率(CLtot)、半衰期(T1/2)。本發明之化合物本質上如上所述進行試驗。

試驗例5 代謝穩定性試驗使市售之混合人類肝臟微粒體與本發明之化合物反應一定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較來算出殘存率，對本發明之化合物被肝代謝之程度進行評價。

於包含人類肝臟微粒體0.5 mg蛋白質/mL之0.2 mL之緩衝液(50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽 pH值7.4，150 mmol/L之氯化鉀，10 mmol/L之氯化鎂)中，於存在1 mmol/L之NADPH之情況下，於37℃下反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，於甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液100 μL中添加反應液50 μL並加以混合，以3000 rpm進行15分鐘離心。藉由LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS對該離心上清液中之本發明之化合物進行定量，將反應0分鐘時之化合物量設為100%，計算反應後之本發明之化合物之殘存量。再者，水解反應係在不存在NADPH之情況下進行反應，葡萄糖醛酸結合反應係代替NADPH而在5 mmol/L UDP-葡萄糖醛酸之存在下進行反應，之後實施相同操作。稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要進行變更。本質上以上述方式對本發明之化合物進行試驗。

試驗例6 Ames波動試驗對本發明之化合物之誘突變性進行評價。將冷凍保存之鼠傷寒沙門氏桿菌(鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株)20 μL接種至10 mL液體營養培養基(2.5% Oxoid營養肉湯2號)中，於37℃下振盪預培養10小時。關於TA98株，係將7.70～8.00 mL之菌液進行離心(2000×g，10分鐘)，去除培養液。使菌懸浮在與離心所使用之菌液相同容量之Micro F緩衝液(K ₂HPO ₄：3.5 g/L，KH ₂PO ₄：1 g/L，(NH ₄) ₂SO ₄：1 g/L，檸檬酸三鈉二水合物：0.25 g/L，MgSO ₄・7H ₂0：0.1 g/L)中，添加至120 mL之Exposure培養基(包含生物素8 μg/mL、組胺酸0.2 μg/mL、葡萄糖8 mg/mL之MicroF緩衝液)中。關於TA100株，係將3.10～3.42 mL之菌液添加至Exposure培養基120～130 mL中而製備試驗菌液。將試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下為試驗菌液498 μL與S9混合物90 μL之混合液)與本發明之化合物之DMSO溶液(自最高劑量50 mg/mL以2～3倍公比進行連續稀釋)；作為陰性對照之DMSO；作為陽性對照之於非代謝活化條件下關於TA98株之50 μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物之DMSO溶液、關於TA100株之0.25 μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺之DMSO溶液、於代謝活化條件下關於TA98株之40 μg/mL之2-胺基蒽之DMSO溶液、關於TA100株之20 μg/mL之2-胺基蒽之DMSO溶液各12 μL加以混合，於37℃下振盪培養90分鐘。將暴露有本發明之化合物之菌液460 μL混合於指示劑培養基(包含生物素8 μg/mL、組胺酸0.2 μg/mL、葡萄糖8 mg/mL、溴甲酚紫37.5 μg/mL之MicroF緩衝液)2300 μL中，於48孔/劑量之微量盤中各分注50 μL，於37℃下靜置培養3天。關於包含藉由胺基酸(組胺酸)合成酶基因之突變而獲得了增殖能力之菌之孔，由於其顏色根據pH值變化而自紫色變成黃色，故而對每種劑量48個孔中變成黃色之菌增殖孔進行計數，與陰性對照組進行對比來進行評價。誘突變性為陰性者顯示為為(-)，將誘突變性為陽性者顯示為(+)。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要進行變更。

試驗例7 hERG試驗為了評估本發明化合物之心電圖QT間期延長風險，使用表現人類ether-a-go-go相關基因(hERG)通道之CHO細胞，研究本發明之化合物對延遲整流K ^＋電流(I _Kr)之作用，上述延遲整流K ^＋電流(I _Kr)在心室再極化過程中發揮重要作用。使用全自動膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持在-80 mV之膜電位，給予-50 mV之漏電位後，給予+20 mV下之去極化刺激2秒，進而給予-50 mV下之再極化刺激2秒，記錄此時誘發之I _Kr。以二甲基亞碸調整至0.1%之細胞外液(NaCl：145 mmol/L，KCl：4 mmol/L，CaCl ₂：2 mmol/L，MgCl ₂：1 mmol/L，葡萄糖：10 mmol/L，HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)：10 mmol/L，pH值＝7.4)作為介質，將介質及以目標濃度溶解有本發明之化合物之細胞外液分別於室溫條件下應用於細胞7分鐘以上。使用分析軟體(QPatch Assay software；Sophion Bioscience A/S)，根據所獲得之I _Kr，以保持膜電位下之電流值作為基準來測量最大尾電流之絕對值。進而，計算應用本發明之化合物後之最大尾電流相對於應用介質後之最大尾電流之比作為抑制率，評價本發明之化合物對I _Kr之影響。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑視需要進行變更。

試驗例8 Ames試驗藉由將沙氏桿菌(鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium))TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株及大腸桿菌(Escherichia coli)WP2uvrA株作為試驗菌株之Ames試驗，評價本發明之化合物之誘突變性。於本發明之化合物之DMSO溶液0.1 mL中，於代謝活化條件下混合0.5 mL之S9混合物，於非代謝活化條件下混合0.5 mL之磷酸緩衝液與0.1 mL之試驗菌液，與含有組胺酸及生物素、或色胺酸之分層用軟瓊脂2 mL一同分層於最小葡萄糖瓊脂平板。同時，對於陰性對照物質(DMSO)及陽性對照物質(2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺、疊氮化鈉、9-胺基吖啶、或2-胺基蒽)，亦以相同方式實施。於37℃下培養48小時後，對所出現之回復突變菌落進行計數，與陰性對照組進行對比從而進行評價。於回復突變菌落數呈濃度依賴性地增加，且成為陰性對照組之菌落數之2倍以上之情形時，判斷為陽性(＋)。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑視需要進行變更。

以下所示之製劑例僅僅為例示，並不意圖對發明之範圍有任何限定。本發明之化合物可藉由任意先前之路徑以如下形態以醫藥組合物之形式投予，特別是經腸投予，例如經口投予，例如錠劑或膠囊劑之形態，或非經口投予，例如注射液劑或懸浮劑之形態，局部投予，例如洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳霜劑之形態，或經鼻形態或栓劑形態。包含至少1種藥學上所容許之載體或稀釋劑、以及游離形態或藥學上所容許之鹽之形態之本發明之化合物的醫藥組合物可利用先前之方法藉由混合、造粒或包衣法製造。例如，作為經口用組合物，可製成包含賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等及有效成分等之錠劑、顆粒劑、膠囊劑。又，作為注射用組合物，可製成溶液劑或懸浮劑，亦可進行殺菌，又，亦可含有保存劑、穩定劑、緩衝劑等。 [產業上之可利用性]

本發明之化合物可用作愛滋病等、病毒感染症之治療及/或預防劑、或其中間體。

Claims

一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物由以下任一式表示： [化1]
(式中， R ⁶為氫或可經鹵素取代之C1-C6烷基， R ¹為以下任一式： [化2]
(式中，R ^1A為氫、鹵素或C1-C6烷基，R ^1B分別獨立地為氫、鹵素或C1-C6烷基)， R ^2A為可經C1-C3烷基取代之胺基、可經鹵素取代之C1-C6烷基、可經取代基群G取代之六員芳香族碳環式基、可經取代基群G取代之六員芳香族雜環式基、可經鹵素取代之三～六員非芳香族碳環式基或可經鹵素取代之四～六員非芳香族雜環式基，取代基群G：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺基及二C1-C3烷基胺基， R ^2B為可經取代基群E取代之C1-C6烷基，取代基群E：可經取代基群G取代之芳香族碳環式基及可經取代基群G取代之芳香族雜環式基， R ^2C為氫、鹵素或C1-C6烷基， R ³分別獨立地為C1-C6烷基，及/或鄰接之2個R ³可與所鍵結之成環原子一同形成可經C1-C6烷基取代之芳香族碳環、可經C1-C6烷基取代之芳香族雜環或可經C1-C6烷基取代之非芳香族碳環， m為0～4之整數)。
如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R ¹為 [化3]
(式中，R ^1A為氫或C1-C6烷基)所示之基。
如請求項1或2之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R ^2A為可經取代基群G取代之六員芳香族碳環式基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中鄰接之2個R ³與所鍵結之成環原子一同形成可經C1-C6烷基取代之六員芳香族碳環、或可經C1-C6烷基取代之五～六員非芳香族碳環，於進而存在R ³之情形時，R ³分別獨立地為C1-C6烷基，m為2～4之整數。
如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R ³分別獨立地為C1-C6烷基。
如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中於鄰接之2個R ³與所鍵結之成環原子一同形成環之情形時， [化4]
所示之基為 [化5]
(式中，R ^3A為C1-C6烷基，q為0～5之整數)。
如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽，其選自由化合物I-0015、I-0019、I-0045、I-0048、I-0049、I-0056、I-0073、I-0075、I-0078、I-0079、I-0084、I-0092、I-0097、I-0098、I-0151、I-0172、I-0189及I-0190所組成之群。
一種醫藥組合物，其含有如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽。
一種如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造HIV感染症之治療劑及/或預防劑。