TW202120523A

TW202120523A - 新肽

Info

Publication number: TW202120523A
Application number: TW109131349A
Authority: TW
Inventors: 詹克里斯特詹森; 顧銘; 班傑特英格瑪山謬森; 宋茂謙
Original assignee: 大陸商江陰貝瑞森製藥有限公司
Priority date: 2019-09-14
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2021-06-01
Also published as: WO2021047648A1; KR20220079860A; EP4028409A1; JP2022547700A; AU2020344762A1; MX2022003057A; CN114375298A; EP4028409A4; CA3150864A1; US20240124521A1

Abstract

提供了一種肽化合物，其包含胺基酸序列： G-W-Lys-X¹ -Ser-U-X² -Y-Z-Q 其中： G代表視需要的N末端3,4-二氫肉桂酸基團； W代表Ala或Ser或不存在； U代表Tyr、DOPA或單鍵； X¹ 和X² 獨立地代表Pro、Hyp或diHyp； Y代表單鍵或代表1至5個胺基酸的序列，其中所述胺基酸選自Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr之組中的一種或多種； Z代表Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；並且 Q代表Lys或不存在，以及所述肽化合物的位置異構物、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽，條件是當G不存在、W代表Ala或不存在並且Q代表Lys時，則Z代表Pro、Hyp、diHyp或Thr。所述化合物特別可用於治療以炎症為特徵的病症，包括傷口、燒傷、和黏膜病狀，諸如肛門直腸疾病、炎性腸病、婦科疾病和牙科疾病。

Description

新肽

本發明涉及新的短鏈寡肽，此類肽在人類醫學中的用途，並且涉及包含所述肽的藥物組成物。特別地，本發明涉及這些肽和組成物在治療例如炎症中的用途。

炎症典型地被定性為對例如微生物、某些抗原、受損害的細胞或物理和/或化學因子的入侵的局部組織反應。炎症反應通常是一種保護機制，所述保護機制用於破壞、稀釋或隔離有害媒介和受損傷的組織，以及用於引發組織癒合。

炎症可能是由物理創傷、感染、一些慢性疾病（例如，牛皮癬和自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎）和/或對外部刺激的化學和/或生理反應（例如，作為過敏反應的一部分）導致的。可能涉及一系列複雜事件，其中炎性介質增加局部血管的血流量和擴張，導致發紅和發熱、體液滲出，通常導致局部腫脹、白血球遷移到發炎區域中以及疼痛。

許多病症/病狀以異常的、組織損害性的炎症為特徵和/或由其引起。此類病症典型地以活化免疫防禦機制為特徵，導致對宿主的危害大於益處的作用，並且通常與不同程度的組織發紅或充血、腫脹、體溫過高、疼痛、瘙癢、細胞死亡、組織破壞、細胞增殖和/或功能喪失相關。例子包括炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、腎小球腎炎和移植排斥。

典型地，一系列複雜事件會導致炎性變化，諸如通過局部血管擴張導致的血流量增加，從而導致發紅和發熱、白血球和血漿的外滲，通常導致局部腫脹、感覺神經的活化（導致一些組織疼痛）和功能喪失。這些炎性變化是由一連串細胞事件和生化事件觸發的，所述事件涉及像嗜中性球、單核球、巨噬細胞和淋巴球的細胞，以及諸如血管活性胺、細胞介素、補體因子和活性含氧物的炎症介質。

此外，炎症在傷口癒合過程中起關鍵作用。因此，傷口和燒傷可以歸類為與炎症相關的病症。本領域的傳統觀念是抗炎藥不應被直接施用於開放性傷口，因為這將不利於傷口癒合的進展。

纖維化是由發炎或受損害組織中及周圍的纖維結締組織（胞外基質（ECM）的組分，例如膠原蛋白和纖網蛋白）的過度積聚所定義的。儘管膠原蛋白沉積通常是傷口癒合的可逆部分，但如果組織損傷很嚴重，或者傷口癒合反應本身變得失調，膠原蛋白沉積通常會演變為逐漸不可逆的纖維化反應。此外，已知纖維化是許多慢性炎性疾病以及終末期肝病、腎病、特發性肺纖維化（IPF）和心臟衰竭的發病和死亡的主要原因。它也是許多慢性自體免疫疾病的病理特徵，諸如硬皮病、類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、骨髓纖維化和全身性紅斑狼瘡。纖維化也可影響許多進行性肌病、轉移和移植物排斥的發病機理。

貽貝黏附蛋白（mussel adhesive protein，MAP）（也稱為貽貝（Mytilus edulis ）足絲蛋白（foot protein）（mefp））是由海洋貝類物種（諸如貽貝（Mytilus edulis ）、厚殼貽貝（Mytilus coruscus ）和翡翠貽貝（Perna viridis ））分泌的蛋白質。已從貽貝產生十一種已鑒定的獨立黏附蛋白亞型，包括膠原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG；貽貝足絲基質蛋白PTMP（近端絲基質蛋白）和DTMP（遠端近端絲基質蛋白）；和mfp蛋白mfp-2（有時稱為“mefp-2”，下文可互換使用）、mfp-3/mefp-3、mfp-4/mefp-4、mfp-5/mefp-5、mfp-6/mefp-6以及最佳的mfp-1/mefp-1（參見，例如Zhu等人,Advances in Marine Science ,32 , 560 (2014)和Gao等人,Journal of Anhui Agr. Sci. ,39 , 19860 (2011)）。

mefp-1的重要部分由70至90個串聯的以下十肽重複組成：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 1；參見Waite,Int. J. Adhesion and Adhesives ,7 , 9 (1987)）。此十肽序列可以作為天然存在的MAP的低分子量衍生物被分離，或者可以被合成，例如，如Yamamoto在J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 613 (1987)中所述。還參見Dalsin等人,J. Am. Chem. Soc. ,125 , 4253 (2003)。

還公開了十肽的類似物，尤其是Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 2）。參見，例如，US 5,616,311和WO 96/39128。

顯然需要可以用於治療炎症和以炎症為特徵的病症的新的和/或改進的藥物。

根據本發明的第一方面，提供了一種（分離的）肽化合物，其具有以下胺基酸序列： G-W-Lys-X¹ -Ser-U-X² -Y-Z-Q（SEQ ID No: 3）其中： G代表視需要的N末端3,4-二氫肉桂酸基團； W代表Ala或Ser，或不存在（在這種情況下，Lys是N末端胺基酸）； U代表Tyr、DOPA或單鍵（即不存在）； X¹ 和X² 獨立地代表Pro、Hyp或diHyp； Y代表單鍵（即不存在）或代表1至5個胺基酸的序列，其中所述胺基酸選自Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr之組中的一種或多種； Z代表Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；並且 Q代表Lys，或不存在（在這種情況下Z代表C末端胺基酸），以及所述肽化合物的位置異構物（regioisomer）、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽，條件是當G不存在、W代表Ala或不存在並且Q代表Lys時，則Z代表Pro、Hyp、diHyp或Thr（即Z不代表DOPA或Tyr）。所述化合物、位置異構物、立體異構物和鹽在下文中統稱為“本發明化合物”。

可提及的本發明化合物包括具有以下特徵的那些，其中： G不存在； X¹ 代表Pro； X² 代表Pro或Hyp； Y代表單鍵（即不存在）或代表1至5個胺基酸的序列，其中所述胺基酸選自Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr之組中的一種或多種；和/或 Z代表Pro、Hyp、Thr、DOPA或Tyr。

本發明的較佳化合物包括具有以下特徵的那些，其中 U代表DOPA，或更佳地代表Tyr； X¹ 代表Hyp，或更佳地代表Pro； X² 代表diHyp，或更佳地代表Hyp； Y代表1至4個胺基酸的序列，諸如3、1或較佳2個胺基酸的序列，其中胺基酸選自Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr之組。

可提及的本發明的肽化合物包括其中W代表Ser的那些。

然而，本發明的更佳化合物包括其中W不存在或更佳W代表Ala的那些。

本發明的較佳化合物還包括其中Q代表Lys的那些。

更佳地，本發明化合物還包括具有以下特徵的那些，其中Z代表DOPA或Tyr，更佳代表Pro或尤其代表Hyp。

本發明的較佳化合物還包括具有以下特徵的那些，其中當Q代表Lys時，Z代表DOPA或Tyr，更佳代表Pro或尤其代表Hyp。

本發明的進一步較佳的化合物包括具有以下特徵的那些，其中由Y定義的序列中的胺基酸選自Pro，較佳DOPA，更佳Hyp、Thr和Tyr。

本發明的尤其較佳的化合物包括具有以下特徵的那些，其中在由Y定義的序列中：胺基酸DOPA、較佳Thr或更佳Tyr與Z連接；胺基酸Pro、或更佳Hyp或Thr與X² 連接。

當Y為3員胺基酸序列時其較佳值包括-Hyp-Thr-Tyr或更佳-Hyp-Thr-DOPA-，並且當Y為2員胺基酸序列時其較佳值包括-Thr-Tyr-或更佳-Thr-DOPA-或-Pro-Thr-或更佳-Hyp-Thr-。

可提及的本發明化合物包括具有以下胺基酸序列的那些： Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）；以及 Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）。

本發明的較佳化合物包括具有以下胺基酸序列的那些： Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）。

本發明的更佳的化合物包括具有以下胺基酸序列的那些： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）；更佳由以下胺基酸序列定義的化合物： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）；以及

特別是由以下胺基酸序列定義的化合物： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）。

可提及的本發明的其他化合物包括其中Q不存在的那些，例如具有以下胺基酸序列的那些： Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 16）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 17）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 18）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 19）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr（SEQ ID No: 21）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 22）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 23）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 24）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 25）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 26）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 27）；以及

特別是由以下胺基酸序列定義的化合物： Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA（SEQ ID No: 20）。

其中G是N末端3,4-二氫肉桂酸的本發明的其他化合物包括由以下胺基酸序列定義的化合物： 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 28）；以及更佳由以下胺基酸序列定義的化合物： 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 29）。

提及的本發明的進一步較佳的化合物包括其中W是Ala且Q是Lys的那些，例如具有以下胺基酸序列的那些： Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 30）； Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys（SEQ ID No: 31）； Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 32）； Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp -Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 33）；以及

特別是由以下胺基酸序列定義的化合物： Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 34）

可提及的本發明的其他化合物包括其中Q不存在的那些，例如具有以下胺基酸序列的那些： 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr（SEQ ID No: 35）； 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 36）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 37）； Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro（SEQ ID No: 38）； Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 39）； Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 40）；以及 Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 41）。

如下文所述，應理解，本發明的某些化合物，包括其中例如Q是Lys和/或其中W是Ser和/或Z是Pro或特別是Hyp的那些，以及特別是包含胺基酸序列SEQ ID No: 4至SEQ ID No: 15和SEQ ID No: 28至SEQ ID No: 34的本發明化合物，對代謝具有抗性。

然而，技術人員應意識到，可在投予後形成的本發明化合物的代謝物包括在本發明的範圍內。

特別地，其中Q不存在的本發明化合物，包括分別具有胺基酸序列SEQ ID No: 16至SEQ ID No: 27和SEQ ID No: 35至SEQ ID No: 41的那些，可以形成為在C末端包含Lys的本發明相應化合物的代謝物，在投予後所述Lys可從本發明其他化合物（包括分別具有胺基酸序列SEQ ID No: 4至SEQ ID No: 15和SEQ ID No: 28至SEQ ID No: 34的那些）被切割。

然而，具有胺基酸序列SEQ ID No: 16至SEQ ID No: 27和SEQ ID No: 35至SEQ ID No: 41的本發明化合物本身也是本發明化合物，並且可以按照與本文所述和/或下文舉例說明的本發明其他化合物完全相同的方式被製造、調配和投予患者。

為避免疑義，如本文所用，Pro代表脯胺酸，Ala代表丙胺酸，Ser代表絲胺酸，Tyr代表酪胺酸，Hyp代表羥基脯胺酸（包括3-羥基脯胺酸（3Hyp）和4-羥基脯胺酸（4Hyp）），diHyp代表二羥基脯胺酸（包括3,4-二羥基脯胺酸（3,4diHyp）、3,5-二羥基脯胺酸（3,5diHyp）和4,5-二羥基脯胺酸（4,5diHyp）），Thr代表蘇胺酸，Lys代表賴胺酸，Ala代表丙胺酸，並且DOPA代表3,4-二羥基苯丙胺酸。3,4-二羥基苯丙胺酸。可以在N末端附接至W的視需要的3,4-二氫肉桂酸殘基本質上是DOPA殘基，但相對於在N末端附接的羧酸（無論是Ala、Ser還是Lys），在2-或α-碳位沒有-NH₂ 基團。

本發明化合物，無論是呈鹽的形式還是其他形式，包括在肽的胺基酸（例如，diHyp、Hyp和Tyr部分）內的位置異構物，以及此類位置異構物的混合物。例如，Tyr的定義內不僅包括酪胺酸（4-羥基苯丙胺酸），而且還包括2-和3-羥基苯丙胺酸。Hyp的定義內包括4-羥基脯胺酸（4Hyp）、3-羥基脯胺酸（3Hyp）和5-羥基脯胺酸（5Hyp）。更佳的是，Hyp殘基為4-羥基脯胺酸。類似地，diHyp的定義內包括3,4-二羥基脯胺酸（3,4diHyp）、3,5-二羥基脯胺酸（3,5diHyp）和4,5-二羥基脯胺酸（4,5diHyp）。更佳的是，diHyp殘基為3,4-二羥基脯胺酸（3,4diHyp）。

另外，除了本發明化合物中的胺基酸的標準中心碳原子（通常但非排他性地呈L-構型）之外，序列中的某些胺基酸還包含另外的手性碳原子。所有此類立體異構物及其混合物（包括外消旋混合物）包括在本發明的範圍內。就此而言，Hyp的定義內包括反式-4-羥基-L-脯胺酸、順式-4-羥基-L-脯胺酸、反式-3-羥基-L-脯胺酸、順式-3-羥基-L-脯胺酸、反式-5-羥基-L-脯胺酸和順式-5-羥基-L-脯胺酸，但是我們優選的是，用於本發明化合物的Hyp是4-羥基-L-脯胺酸。類似地，可以將相應的定義應用於diHyp，其中兩個羥基也可以相對於彼此為順式或反式。無論如何，可形成本發明化合物的一部分的式I的化合物的個別對映體包括在本發明的範圍內。

本發明化合物可以呈鹽的形式。可提及的鹽包括藥學上可接受的和/或化妝品上可接受的鹽，諸如藥學上和/或化妝品上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽。此類鹽可以通過常規方式形成，例如通過以下方式形成：使本發明化合物與一或多當量的適當的酸或鹼視需要地在溶劑中或在鹽不溶的介質中反應，接著使用標準技術（例如，在真空中，通過冷凍乾燥或通過過濾）除去所述溶劑或所述介質。鹽也可以通過例如使用合適的離子交換樹脂將呈鹽形式的活性成分的相對離子與另一種相對離子交換來製備。

較佳的鹽包括例如乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸氫鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹼土金屬鹽（諸如鈣和鎂鹽）或鹼金屬鹽（諸如鈉和鉀鹽）。最佳地，本發明化合物可以呈乙酸鹽的形式。

本發明化合物可以通過常規技術，例如通過標準胺基酸偶合技術，使用標準偶合劑和溶劑來製備，例如如下文所述。本發明化合物可以使用適當的試劑和反應條件由可用的起始材料來合成。在這方面，技術人員尤其可以參考“Comprehensive Organic Synthesis ”, B. M. Trost和I. Fleming, Pergamon Press, 1991。可使用的其他參考文獻包括“Heterocyclic Chemistry ”, J. A. Joule, K. Mills和G. F. Smith, 第3版, 由Chapman & Hall出版；“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ”, A. R. Katritzky, C. W. Rees和E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996以及“Science of Synthesis ”, 第9-17卷 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006。

本發明化合物可以從其反應混合物中分離出，並且如果需要，可以使用如本領域技術人員已知的常規技術進行純化。因此，如本文所述的用於製備本發明化合物的方法可以包括分離並且視需要地純化本發明化合物（作為最終步驟）。

本領域技術人員應意識到，在上文和下文所述方法中，可能需要通過保護基團來保護中間體化合物的官能基團。官能基團的保護和脫保護可以在反應之前或之後進行。

可以根據本領域技術人員熟知的和如下文所述的技術來施加和除去保護基團。例如，可以使用標準脫保護技術將本文所述的受保護的化合物/中間體化學地轉化為未受保護的化合物。所涉及的化學類型將決定保護基團的需要和類型以及完成合成的順序。保護基團的使用完整地描述於“Protective Groups in Organic Synthesis ”, 第5版, T.W.Greene & P.G.M.Wutz, Wiley-Interscience (2014)，將其內容通過引用併入本文。

本發明化合物是有用的，因為它們具有藥理活性。因此，本發明化合物可用作人類藥和動物藥。因此，儘管它們也可以用作化妝品和/或用作醫療裝置的一部分，但是它們被指示作為藥物（和/或在獸醫科學中）。

儘管本發明化合物本身可以具有藥理活性，但是可以存在或可以製備本發明化合物的某些藥學上可接受的（例如，“受保護的”）衍生物，所述衍生物可不具有此類活性，但是所述衍生物可以被投予並且之後被代謝或化學地轉化以形成本發明化合物。此類化合物（其可具有某種藥理活性，條件是這種活性明顯低於其代謝/轉化所得的活性化合物的活性）因此可以被描述為本發明化合物的“前藥”。

如本文所用，對前藥的提及將包括在投予後預定時間內以實驗上可檢測的量形成本發明化合物的化合物。本發明化合物的所有前藥都包括在本發明的範圍內。

本發明化合物特別可用於治療炎症。

“炎症的治療”包括對身體的任何器官（包括軟組織、關節、神經、血管系統、內臟器官，尤其是黏膜表面，且特別是皮膚）中的炎症（無論何種原因）的治療，並且還包括所有此類炎性病狀或病症、和/或以炎症為特徵（例如，作為症狀）的病狀或病症。

炎性病狀和/或病症可以（並且典型地）以免疫防禦機制的活化為特徵，所述活化產生對宿主的危害大於益處的作用。此類病症通常與不同程度的組織發紅或充血、腫脹、水腫、體溫過高、疼痛（包括隱痛（aching））、體液滲出、瘙癢（瘙癢症）、細胞死亡和組織破壞、細胞增殖和/或功能喪失相關。

可提及的炎性病症包括動脈炎、糖尿病、代謝症候群、酒渣、氣喘和過敏、僵直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、痛風性關節炎、炎性腸病（諸如克隆氏病和潰瘍性結腸炎）、多發性硬化症、骨關節炎、胰腺炎、前列腺炎、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、肌腱炎、滑囊炎、鳩氏症候群（Sjogren’s syndrome）、全身性紅斑狼瘡、眼色素層炎、蕁麻疹、血管炎、肥胖細胞增多症、糖尿病性血管併發症、偏頭痛、動脈粥狀硬化和相關的心血管病狀。可提及的以炎症為特徵的疾病狀態是慢性阻塞性肺病（COPD）。可提及的另外的以炎症為特徵的疾病狀態是炎性腸病，包括克隆氏病以及尤其是潰瘍性結腸炎。可提及的以炎症為特徵的其他疾病狀態是婦科疾病，例如子宮頸炎、陰道炎（vaginitis）和陰道發炎（colpitis）。影響胃腸道的疾病，諸如胃潰瘍病（例如胃炎、胃潰瘍、胃癌和其他胃黏膜疾病）以及胃食道逆流（GERD），便秘，和胃炎，與癌症和感染（例如病毒感染，諸如普通感冒或流感）相關的炎症。

可更尤其提及的炎性病症包括皮膚或黏膜（包括口腔、鼻、眼、陰道、子宮頸和/或肛門直腸黏膜、更特別是口腔或鼻黏膜）的炎症，諸如由感染（諸如病毒和/或細菌感染）引起的炎症，或過敏性/異位性病症（諸如鼻炎（例如，過敏性鼻炎）、咽炎、牙周炎、牙齦炎、乾眼症、結膜炎（例如，過敏性結膜炎）、皮炎、蕁麻疹（urticaria，hives）和食物過敏）；和其他炎性病症，諸如皰疹、藥疹、多形性日光疹、曬傷、皮膚癌的早期表現（紅斑樣皮膚病變）、病理性脫髮（包括皮膚移植後）、化學性皮疹、牛皮癬、多形性紅斑、毛囊炎、濕疹和外耳炎。可提及的疾病狀態是多形性日光疹。

更特別地，化合物可用於治療以炎症為特徵和/或與炎症相關的某些病症。此類病症可以包括傷口（包括擦傷（劃痕）、切口（包括手術切口）、撕裂、穿刺、撕除、瘀傷和結疤）和燒傷（包括在燒傷後由外科手術（諸如皮膚移植）引起的炎症）和其他病症（諸如痔瘡）。傷口可以是急性的或慢性的，和/或可以由如本文所定義的一種或多種炎性病狀引起。

皮膚或黏膜的傷口可由對膜表面的內部或外部物理損傷引起，或者可由潛在的生理病狀引起（即，是其症狀）。

物理（例如，“開放性”）傷口可由以下引起：鋒利的物體（割口、切口、穿刺）或鈍的物體/機械力（撕裂、擦傷、撕除）、物理打擊（瘀傷）、熱或化學物（燒傷和水疱）、紫外光（曬傷）、寒冷（凍瘡或凍傷）。傷口可以是淺表的（僅對表皮和/或真皮的損害），或者可以是全層傷口（在表皮和/或真皮下方的損害）。在嚴重的情況下，可能損害皮下和/或黏膜下組織，諸如肌肉、骨、關節、甚至內臟器官。

本發明化合物可用於緩解與炎症和/或傷口相關的疼痛（包括隱痛）。特別地，本發明化合物可用於緩解操作性疼痛和/或非操作性疼痛。技術人員應理解，術語“操作性疼痛”（即，手術疼痛）是指與出於醫療保健目的而進行的醫學研究和治療相關的急性疼痛。術語“非操作性”是指與炎症和/或受傷相關的一般性疼痛（例如，與牙潰瘍、燒傷和/或疤痕相關的疼痛），並且不是特定醫學干預的結果。

本發明化合物不僅可用於治療與傷口本身和癒合過程相關的炎症、疼痛（包括隱痛）和/或瘙癢症（瘙癢），它們還可用於預防體液從傷口滲出、感染風險、以及還有對由炎症和/或傷口癒合過程引起的生理反應（諸如結疤和黑色素沉著）的預防。

結疤是炎症和/或傷口癒合的結果，並且是作為這種炎症/癒合的結果的纖維組織形成的通用術語。

本發明化合物還可用於抑制黑色素沉著的產生，所述黑色素沉著的產生可能是或可能不是由炎症和/或傷口癒合引起的。本發明化合物還可用於抑制與黑色素沉著相關的病狀，諸如黃褐斑、雀斑、黑變病、面頰皮疹和其他色素沉著症，伴有黑素瘤的皮膚癌，以及由暴露於陽光或皮膚疾病（像痤瘡）引起的色素沉著症。

傷口也可作為（例如，炎性）疾病或病狀的結果而發生。此類傷口可以包括皮膚和黏膜的水疱和/或潰瘍。這些是通常長期持續且難以治療的常見病症。皮膚組織可能經常被損害，去除，液化，感染和/或壞死。潰瘍可能對健康導致繼發性結果（特別是如果它們受感染的話），難以治癒並且治療昂貴。它們還可能對患者造成顯著的心理壓力和經濟損失，從而影響總體幸福感和生活品質。

在替代方案中，其中發現本發明化合物特別有用的炎性皮膚病症或疾病包括牛皮癬、痤瘡、濕疹和皮炎，尤其是過敏性皮炎/異位性皮炎，以及在如以例如鼻炎（尤其是過敏性鼻炎）、痔瘡、慢性阻塞性肺病和潰瘍性結腸炎為特徵的黏膜炎症的治療中。

牛皮癬是一種慢性炎性皮膚疾病，具有復發的趨勢（一些患者在其整個一生中都無法治癒）。牛皮癬的臨床表現主要包括紅斑和鱗屑。它可以在全身發生，但更常見地在頭皮和四肢上被觀察到。

痤瘡是一種濾泡性（毛囊皮脂腺單位）慢性炎性皮膚疾病，其發生與像皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管阻塞（包括封閉性粉刺和開放性粉刺）、細菌感染和炎性反應的主要因素密切相關，其傾向於在青年時期發生，以在面部的多形性皮膚病變為特徵。因此，術語痤瘡包括普通痤瘡和酒渣（即，酒渣鼻（copper nose））。

濕疹是由多種內部和外部因素引起的具有強烈瘙癢的皮膚炎性反應。它具有三個階段：急性、亞急性和慢性。在急性階段，有滲出物產生的趨勢，而慢性階段包括浸潤和肥大。皮膚病變通常瘙癢並且容易復發。

皮炎是一種常見的皮膚疾病，以粗糙、發紅、瘙癢、濕疹和乾燥為特徵。如果不迅速治療，由皮炎引起的小塊、頑固性潰瘍和色素斑可能發展為基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑色素瘤。皮炎可能是由各種內部和外部感染或非感染因素引起的，所述因素包括物質（接觸性皮炎）或過敏（過敏性/異位性皮炎）。還包括脂溢性皮炎（脂溢性濕疹）和所有形式的類固醇依賴性皮炎（包括光敏感性皮脂溢疹、口周皮炎、酒渣樣皮炎、類固醇-酒渣、類固醇誘導的酒渣、醫源性酒渣（iatrosacea）、類似酒渣的類固醇性皮炎、外用皮質類固醇誘導的酒渣樣皮炎、更特別是面部皮質類固醇成癮性皮炎（FCAD）或面部皮質類固醇依賴性皮炎（FCDD），如以在長期用（包括不受控制的使用、濫用或誤用）外用皮質類固醇治療後在面部區域的潮紅、紅斑、毛細血管擴張、萎縮、丘疹和/或膿皰為特徵；參見例如，Xiao等人,J. Dermatol. ,42 , 697 (2015)和Lu等人,Clin. Exp. Dermatol. ,35 , 618 (2009)）。

鼻炎是在鼻內部的黏膜的刺激和炎症。鼻炎的常見症狀包括鼻塞、流鼻涕、打噴嚏和後鼻滴涕。最常見的一種鼻炎是由過敏原引起的過敏性鼻炎，所述過敏原是諸如花粉、灰塵、黴菌或某些動物的皮膚屑。已出人意料地發現，即使當本發明化合物被經鼻（即，向鼻黏膜）投予時，用本發明化合物治療的患有過敏性鼻炎的患者也會經歷眼部瘙癢的緩解。

痔瘡是由在直腸和肛門內部或周圍存在的痔瘡血管的炎症引起的腫脹。症狀包括大便通過後出血（即，受傷），痔瘡脫垂，黏液排出以及在肛門區域中的瘙癢、痛、發紅和腫脹。痔瘡被認為是腹部壓力升高的結果，例如作為便秘或腹瀉的結果。

慢性阻塞性肺病（COPD）是一組導致呼吸困難的肺病症的名稱，所述肺病症包括肺氣腫（對肺泡的損害）和慢性支氣管炎（長期的呼吸道炎症）。當肺發炎、受損害和變窄時，發生COPD。對肺的損害通常是不可逆的並且導致進出肺的空氣流動的損害。COPD的症狀包括呼吸急促、痰性咳嗽、頻繁的胸部感染和持續喘息。所述疾病的最常見原因是吸煙，但其他風險因素包括嚴重的空氣污染和職業性暴露於粉塵、化學物和煙霧。

本發明化合物可在減輕由包括本文一般性和具體提及的那些在內的各種病症引起的紅斑、發紅和腫脹、水腫、水疱和大皰性類天皰瘡方面具有正面作用，並且可抑制皮下組織液的滲出，並且抑制由此類炎性病症引起的瘙癢和疼痛。

可提及的其他炎性病症包括： (a) 黏膜炎症，諸如口腔黏膜炎、口瘡性潰瘍、中耳炎、喉炎、氣管炎、食道炎、胃炎、腸炎和小腸結腸炎（包括細菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸蟲病、非特異性潰瘍性結腸炎和局限性腸炎）、子宮頸炎和子宮頸內膜炎、子宮內膜炎、由吸入損傷等等引起的炎症以及與影響黏膜表面（諸如在口腔、鼻咽、耳、喉嚨、氣管、胃腸道、子宮頸等等中的那些）的癌症和感染（例如，病毒感染，諸如普通感冒或流感）相關的黏膜炎症。 (b) 與例如骨折、骨和關節的化膿性感染相關的骨科炎症、由風濕性骨病引起的炎症以及化膿性骨髓炎（急性、慢性、局部、硬化、創傷後）、化膿性關節炎；骨腫瘤（骨瘤、骨樣骨瘤、軟骨瘤）、骨囊腫、破骨細胞瘤、原發性骨肉瘤（bone sarcoma）（骨肉瘤（osteosarcoma）、軟骨肉瘤、骨纖維肉瘤、尤因肉瘤（Ewing's sarcoma）、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脊索瘤）、轉移性骨腫瘤、骨腫瘤樣病變（骨囊腫、動脈瘤樣骨囊腫、嗜酸性球性肉芽腫、纖維性發育不良）；和風濕性關節炎。 (c) 神經炎症，諸如周圍性多發性神經炎、面部神經炎、周圍性神經炎、皮下神經炎、尺神經炎、肋間神經炎等等。 (d) 皮下和黏膜下軟組織炎症，諸如肌炎、韌帶炎、肌腱炎、脂膜炎、囊炎、淋巴腺炎、腹股溝淋巴腺炎（bubonadentitis）、扁桃腺炎、滑膜炎、筋膜炎以及由肌肉、韌帶、筋膜、肌腱、滑膜、脂肪、關節囊和淋巴組織的損傷、挫傷或撕裂引起的軟組織炎症。 (e) 血管炎症，諸如過敏性白血球破碎性血管炎、過敏性皮膚血管炎、結節性多動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、淋巴球性血管炎、血液組成異常的血管炎、和風濕性血管炎、以及與由過敏性白血球破碎性血管炎、結節性多動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、淋巴球性血管炎、血液組成異常的血管炎、和風濕性血管炎引起的血管癌相關的血管炎症。 (f) 內臟器官（諸如心臟、胃、腸、肺、肝、脾、腎、胰腺、膀胱、卵巢和前列腺）的炎症，包括但不限於心包炎、心肌炎、心內膜炎、肺炎、肝炎、脾炎、腎炎、胰腺炎、膀胱炎、卵巢炎、前列腺炎和胃部潰瘍的治療。 (g) 眼和周圍區域的炎症，諸如結膜炎、角膜炎（例如，急性上皮角膜炎、錢幣狀角膜炎、間質性角膜炎、盤狀角膜炎、神經營養性角膜炎、黏斑性角膜炎、單純皰疹角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴性角膜炎（acanthamoebic keratitis）、盤尾絲蟲性角膜炎（onchocercal keratitis）、淺層點狀角膜炎、潰瘍性角膜炎、暴露性角膜炎、光性角膜炎和隱形眼鏡急性紅眼）、視神經炎等等。 (h) 牙齦和口腔的炎症，諸如牙周炎、牙齦炎、牙潰瘍等等。 (i) 與風濕病相關的炎症、諸如風濕性血管炎、類風濕性關節炎、風濕性骨病、僵直性脊柱炎、滑囊炎、克隆氏病、痛風、傳染性關節炎、幼年特發性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、風濕性多肌痛、多肌炎、牛皮癬性關節炎、硬皮病、鳩氏症候群、脊柱關節病、全身性紅斑狼瘡、肌腱炎等等。

本發明化合物還可以用於治療消化系統的某些特定疾病，諸如GERD，其特徵可以在於嘴裡有酸味、反胃、胃灼熱、吞咽疼痛和/或咽喉痛、流涎增加（心灼熱，water brash）、噁心、胸痛和咳嗽。GERD可能引起食道損傷，包括逆流性食道炎（即，食道上皮炎症，其可能在胃和食道的交界處或周圍引起潰瘍）、食道狹窄（即，由逆流誘導的炎症引起的食道持續狹窄）、巴雷特（Barrett's）食道（即，腸化生（即，遠端食道的上皮細胞從鱗狀到腸柱狀上皮的變化））和/或食道腺癌（一種癌症形式）。

本發明化合物還可以用於治療呼吸系統的某些特定疾病，諸如肺囊性纖維化、普通型間質性肺炎、過敏性肺炎、石棉肺、肺氣腫、肺源性心臟病、肺栓塞等等。可提及的特定疾病狀態是特發性肺纖維化（IPF）。

IPF是一種彌漫性且致命性的肺間質疾病，其病理特徵包括肺泡上皮損害、肺纖維母細胞的大量增殖、細胞外基質的過度沉積，最終導致不可逆的肺組織損害。在所述疾病的後期，患有IPF的受試者經歷呼吸衰竭和死亡。已發現，本發明化合物可用於治療IPF和/或減輕與所述疾病相關的症狀。

本發明化合物還特別可用於治療以下肺部和/或纖維化病症（無論是否在本文中另外提及）：肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、矽肺、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、氣管支氣管炎、支氣管性氣喘、重積性氣喘（status asthmatics）、支氣管擴張、上呼吸道感染（包括普通感冒和流感）、過敏性呼吸道炎症、細菌性肺炎、病毒性肺炎、黴漿菌肺炎、立克次體肺炎（reckettsia）、放射性肺炎、肺炎球菌（包括葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌）肺炎、肺念珠菌病（包括麴黴菌病、白黴菌病、組織漿菌病、放線菌病和諾卡氏菌病（nocardiosis））、肺黴菌病、隱球菌病、肺膿腫、過敏性肺炎（呂弗琉症候群（Leoffer’s syndrome））、外源性過敏性肺泡炎、肺嗜酸性球浸潤症（pulmonary eosinophia）（嗜酸性球增多症（eosinophilosis））、阻塞性肺氣腫、肺水腫、肺結核、呼吸性鹼中毒（酸中毒）、急性肺損傷、間質性肺病、膿胸、肺纖維瘤和肺原性心臟病。

本發明化合物有用的特定黏膜病狀和疾病包括例如肛門直腸疾病，諸如腹瀉、痔瘡、膿腫、瘻管、裂（fissure）、肛門瘙癢、肛竇炎、疣和直腸脫垂；炎性腸病，包括克隆氏病、特別是潰瘍性結腸炎；婦科疾病，諸如子宮頸炎、陰道炎、骨盆疼痛和病狀；以及牙科疾病，諸如牙周炎。

通過增加SOD（超氧化物歧化酶）的產生並且降低脂質氧化，本發明化合物可以進一步具有抗氧化作用。因此可以認為本發明化合物具有抗氧化特性。

本發明化合物還可以具有退熱特性，所述退熱特性允許治療發燒和/或減輕其症狀；例如，通過降低受試者的體溫，這導致發燒降低。因此，本發明化合物和包含它們的調配物可以被認為是退熱藥。

根據本發明的另外方面，提供了一種治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵（例如，作為症狀）的病狀/病症的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予本發明化合物或其鹽。

為避免疑義，在本發明的上下文中，術語“治療”、“療法”和“治療方法”包括對有需要的患者進行的治療性或姑息性治療以及對易患炎症和/或炎性病狀的患者進行的預防性治療和/或診斷。

本發明化合物可以進一步具有抗病毒特性，如與任何病毒感染或疾病的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）的治療相反，所述抗病毒特性允許在本質上治療病毒感染，即，通過干擾病毒在宿主內的複製來治療病毒感染或病毒性疾病。此類抗病毒特性還可允許預防此類感染或疾病的發作、保護宿主細胞免受（例如，進一步）病毒感染、預防或停止病毒感染或疾病的傳播（在單一宿主內，或從一個宿主到新宿主）、或預防病毒在宿主中潛伏後的重新活化。

根據本發明的另外方面，提供了一種治療病毒感染的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予本發明化合物或其鹽。

可提及的病毒感染包括由以下科的病毒引起的那些：腺病毒科（例如，腺病毒）、乳頭瘤病毒科（例如，人乳頭瘤病毒）、多瘤病毒科（polyomaviridae，例如，BK病毒；JC病毒）、皰疹病毒科（herpesviridae，例如，1型單純皰疹；2型單純皰疹；水痘帶狀皰疹病毒；EB病毒（Epstein-Barr virus）；人巨細胞病毒；人皰疹病毒，8型）、痘病毒科（poxviridae，例如，天花）、肝DNA病毒科（hepadnaviridae，例如，B型肝炎病毒）、細小病毒科（parvoviridae，例如，細小病毒B19）、星狀病毒科（astroviridae，例如，人星狀病毒）、杯狀病毒科（caliciviridae，例如，諾羅病毒；諾沃克（Norwalk）病毒）、小RNA病毒科（例如，柯薩奇病毒（coxsackievirus）、A型肝炎病毒；脊髓灰白質炎病毒；鼻病毒）、冠狀病毒科（例如，嚴重急性呼吸症候群病毒）、黃病毒科（例如，C型肝炎病毒；黃熱病毒；登革熱病毒；西尼羅河病毒；蜱傳腦炎病毒）、反轉錄病毒科（例如，人免疫缺乏病毒；HIV）、披膜病毒科（togaviridae，例如，風疹病毒）、沙粒病毒科（例如，賴薩病毒）、布尼亞病毒科（bunyaviridae，例如，漢他病毒（hantavirus）；克里米亞-剛果出血熱病毒；漢江病毒（Hantaan virus））、絲狀病毒科（例如，伊波拉拉病毒；馬堡病毒；拉文病毒（Ravn virus））、正黏病毒科（例如，流感病毒，包括A型流感病毒（例如，H1N1和H3N2病毒）、B型流感病毒或C型流感病毒）、副黏病毒科（例如，麻疹病毒；腮腺炎病毒；副流感病毒、呼吸道融合細胞病毒）、彈狀病毒科（rhabdoviridae，例如，狂犬病病毒）、肝炎病毒科（hepeviridae，例如，E型肝炎病毒）、呼腸孤病毒科（reoviridae，例如，輪狀病毒；環狀病毒；科蜱病毒（coltivirus）；版納病毒（Banna virus））以及未分配到科的病毒（諸如D型肝炎病毒）。

可更特別提及的病毒包括1型單純皰疹和2型單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、流感病毒和副流感病毒。

本發明化合物可以進一步具有抗細菌和/或細菌抑制特性，如與任何細菌感染或疾病的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）的治療相反，所述特性可允許在本質上治療細菌感染，即，通過干擾細菌在宿主中的生長或增殖來治療細菌感染或細菌性疾病。因此，本發明化合物可以被認為是殺細菌劑和/或較佳細菌抑制劑。

此類抗細菌特性還可允許預防這種感染或疾病的發作、保護宿主細胞免受（例如，進一步）細菌感染、預防或停止細菌感染或疾病的傳播（在單一宿主內、或從一個宿主到新宿主）、或預防細菌在宿主中潛伏後的重新活化。

根據本發明的另外方面，提供了一種治療細菌感染的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予本發明化合物或其鹽。

如本文所公開的，本發明化合物可以進一步具有抗癌特性，如與癌症的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）的治療相反，所述抗癌特性可允許在本質上治療癌症，即，通過干擾癌症來治療癌症。此類抗癌特性還可以包括預防這種疾病的發作，例如通過治療炎症並且從而預防這種發作。

根據本發明的另一方面，提供了一種治療癌症的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予本發明化合物或其鹽。

可提及的特定癌症包括由口腔黏膜炎、鼻炎、中耳炎、結膜炎、咽炎、喉炎、氣管炎、食道炎、胃炎、小腸結腸炎、子宮頸炎、子宮內膜炎、紅斑樣皮膚病變等等引起的口腔癌、鼻咽癌、中耳癌、結膜癌、喉癌、氣管癌、食道癌、胃癌、腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、皮膚癌等等。可提及的特定皮膚癌是基底細胞癌。

“患者”包括爬蟲類患者、鳥類患者、較佳地哺乳動物（特別是人類）患者。

根據本發明，將本發明化合物較佳地局部或全身投予，例如口服、靜脈內或動脈內（包括通過血管內和其他血管周圍裝置/劑型（例如，支架））、肌內、皮膚、皮下、經黏膜（例如，舌下或經頰）、直腸、陰道內、皮內、透皮、經鼻、經肺（例如，氣管或支氣管），較佳地外用，或通過任何其他腸胃外途徑，以包含一種或多種化合物的藥物製劑的形式，以一種或多種藥學上可接受的劑型。

當待治療的病症是鼻炎或由呼吸道的病毒感染（例如上呼吸道感染，諸如普通感冒和流感）引起的炎症時，通過吸入（例如，經鼻）投予是特別有用的。

當待治療的病症是COPD或IPF時，經肺投予是特別有用的。外用投予形式可以通過產生包含活性成分的噴霧劑來增強，例如通過使用粉末氣霧劑或通過水霧（aqueous mist）的方式使用適當的霧化技術或設備（諸如噴霧器）來增強。

當待治療的病症是痔瘡或潰瘍性結腸炎時，肛門直腸投予是特別有用的，其使用適當的遞送手段，諸如待注射的泡沫溶液或栓劑。

還可以借助本領域技術人員已知的標準延遲或延長釋放包衣技術，通過腸胃外、特別是通過經口遞送來實現至下胃腸道的投予。特別地，可以靶向上腸或下腸的不同部分。例如，也可以通過最初經口或腸胃外投予的靶向結腸的藥物遞送裝置來實現結腸投予。

在替代方案中，可以將本發明化合物通過直接全身腸胃外投予來投予。這樣的投予在治療患者的一種或多種內臟器官的炎性和/或纖維化病狀或病症的方法中可以是有用的。

可提及的內臟器官包括胃、腸、胰腺、肝、脾、膀胱、血管系統、卵巢、前列腺，較佳心臟和腎，並且更佳肺。

可提及的內臟器官的纖維化病症包括急性和/或嚴重內部纖維化病症，其特徵在於發炎或受損害組織中及周圍的纖維結締組織的過度積聚（如上所述）。因此，本發明的調配物可用於治療或預防纖維發生（如上所述）以及可與之相關的發病和死亡。因此，可以用本發明的調配物治療的內臟器官的（例如急性和/或嚴重）纖維化病症包括肝、腎、肺、心血管系統（包括心臟和血管系統）、胰腺、脾、中樞神經系統（神經纖維化）、骨髓纖維化、眼睛、陰道、子宮頸等等的纖維化。

內臟器官的炎性病症包括任何嚴重病症（即需要密集醫學治療的病症）或任何可發展為嚴重病症的病症，並且其中某種炎症組分明顯（如以可檢測到的炎症為特徵），並且另外地其中發病是明顯的（或預期的）和/或威脅生命的。

可提及的炎性病症包括內臟器官的一種或多種急性病狀或病症（即一種或多種需要立即進行醫療干預的病症或一種或多種可發展為需要立即進行醫療干預的病症的病症），其特徵在於一種或多種內臟器官（包括上文提及的器官中的任一種）中的炎症（例如，作為症狀），諸如急性內部損害。通過治療此類急性炎性病狀，本發明的調配物可以預防或阻止與此類病症相關的症狀（急性或慢性）的發展，並且還可以阻止與此類病症相關的發病和/或死亡的進展。

因此可提及的急性炎性病症包括諸如腹膜炎、胰腺炎、結腸炎、直腸炎、胃炎、十二指腸炎、咽炎、GERD、牙周炎和口腔炎等等病症。可提及的特定急性炎症性病症包括對一種或多種內臟器官（包括上文提及的那些中的任一種）的急性損傷，例如急性肺損傷、吸入損傷（諸如燒傷）、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、嚴重急性呼吸症候群（SARS）、和多器官炎症、損傷和/或衰竭。

此類病症可由內部或外部創傷（例如損傷或燒傷）引起，或由例如病毒、細菌或真菌的感染引起。

例如，多器官炎症、損傷和/或衰竭可由廣泛性和/或創傷性外部損傷（包括創傷性和/或廣泛性外部燒傷）引起。創傷性外部燒傷應理解為包括二度燒傷，更特別地包括三度燒傷和四度燒傷。廣泛性外部燒傷應理解為包括累及患者身體面積的至少約10%，例如至少約15%，包括至少約20%的燒傷。外部（和內部）燒傷可由暴露於熱、化學物等等引起。

急性炎性和/或纖維化病症也可由敗血症或敗血性休克引起，所述敗血症或敗血性休克可由病毒、細菌或真菌感染引起。此外，急性肺損傷、ARDS、以及特別是SARS可由病毒引起，諸如冠狀病毒，包括新型SARS冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）。

因此，此外，一種或多種前述（例如，急性）炎性病症可（確實在某些情況下可能會）導致某種形式的內部組織損害和/或相關內部組織的功能病狀。因此，相關組織包括（例如黏膜）組織，諸如呼吸道上皮。這種組織損害也可造成上文提及的一種或多種纖維化病症。例如，已知在許多情況下，由新型冠狀病毒SARS-CoV-2（2019年冠狀病毒疾病或COVID-19）引起的SARS疾病會導致纖維化，其由多種因素（包括炎症）中的一種或多種引起。

在這方面，本發明化合物及其鹽在治療相關的炎性和/或纖維化病症中特別有用，因為此類病症通常以一種或多種合併症為特徵。通過“以合併症為特徵”的病症，我們認為所討論的主要病症同時導致包括（並且確實較佳）上文所述的那些病症在內的一種或多種其他醫學病症（或由其引起），所述病症可相互影響和/或以某種方式彼此重疊。

因此，提供了： • 治療患者的一種或多種內臟器官的至少一種炎性和/或纖維化病狀或病症的方法，所述方法包括將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽直接全身腸胃外投予需要這種治療的患者； • 治療患者的一種或多種內臟器官的兩種或更多種炎性和/或纖維化病狀或病症的方法，所述方法包括將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽直接全身腸胃外投予需要這種治療的患者；以及 • 降低與患者的一種或多種內臟器官的一種或多種炎性和/或纖維化病狀或病症相關或可能相關的發病和/或死亡的發生率的方法，所述方法包括將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽直接全身腸胃外投予需要這種治療的患者。

當將本發明化合物/其鹽直接和腸胃外投予時，可以將它們靜脈內、動脈內、血管內、血管周圍、肌內、皮膚和/或皮下投予，例如通過直接注射或通過任何其他腸胃外途徑、以本發明化合物或其鹽之形式以藥學上可接受的劑型形式投予。

因此，用於這種投予的藥學上可接受的調配物可以包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物，可以適當考慮直接腸胃外投予的預期途徑和標準藥學實踐來選擇所述藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。此類藥學上可接受的載體可以是對活性化合物呈化學惰性的，並且在使用條件下可以無有害副作用或毒性。此類藥學上可接受的載體還可以賦予活性成分的立即釋放或調節釋放。

因此，本發明的用於注射的調配物可以呈諸如懸浮液和/或更佳溶液的水性調配物（例如（視需要）緩衝的水性調配物（例如溶液），諸如含生理鹽水的調配物（例如溶液）、含磷酸鹽的調配物（例如溶液）、含乙酸鹽的調配物（例如溶液）或含硼酸鹽的調配物（例如溶液））、或可以在使用之前用媒劑諸如水性媒劑重構的凍乾粉末（例如注射劑）的形式。

本發明的調配物可以包括本領域技術人員已知的其他合適的賦形劑，例如溶劑（例如水）、共溶劑、增溶劑（例如環糊精）、潤濕劑、助懸劑、乳化劑、增稠劑、螯合劑、抗氧化劑、還原劑、抗微生物防腐劑、增積劑和/或保護劑。

本發明的調配物被較佳用如本文所述的緩衝液和/或pH調節劑通過標準技術緩衝至生理學上可接受的pH值（例如，pH在約4.5與約9.5之間，例如約6與約9之間，諸如約6.5與約8.5之間），和/或可以進一步包含張力調節劑（例如氯化鈉）。

儘管本發明化合物的上述較佳遞送方式包括以適合於施用至皮膚和/或適當的黏膜表面的適當的（例如，藥學上可接受的和外用可接受的）媒劑和/或可商購的調配物外用至炎症部位（例如，黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸），或更佳皮膚），但還可以包括口服、靜脈內、皮膚或皮下、經鼻、肌內、腹膜內或經肺遞送。

通過皮內注射（例如，皮內）投予對於將呈溶液或懸浮液形式（例如，真皮填充劑）的活性成分投予至真皮中是特別有用的。如前所述，這作為投予手段特別可用於黑色素色素沉著治療。

本發明化合物通常將以一種或多種例如與（例如，藥學上可接受的）佐劑、稀釋劑或載體混合的藥物調配物的形式投予，所述形式可以適當考慮預期的投予途徑（例如，外用至相關黏膜（包括肺）或較佳皮膚）和標準藥用或其他（例如化妝）實踐來選擇。此類藥學上可接受的載體可以是對活性化合物呈化學惰性的，並且在使用條件下可以無有害副作用或毒性。此類藥學上可接受的載體還可以賦予活性成分的立即釋放或調節釋放。

合適的藥物調配物可以是可商購的，或者在其他方面根據文獻中描述的技術來製備，所述文獻是例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy , 第22版, Pharmaceutical Press (2012)和Martindale - The Complete Drug Reference, 第38版, Pharmaceutical Press (2014)及其中提及的文件，將所有所述文件的相關公開內容通過引用特此併入。在其他方面，技術人員可以使用常規技術非進步性地實現包含本發明化合物的合適調配物的製備。

本發明化合物可以呈諸如乳液、懸浮液和/或溶液的水性調配物（例如，（視需要）緩衝的水性調配物（例如，溶液），諸如含生理鹽水的調配物（例如，溶液）、含磷酸鹽的調配物（例如，溶液）、含乙酸鹽的調配物（例如，溶液）或含硼酸鹽的調配物（例如，溶液））或凍乾粉末的形式。

可以將活性成分進一步和/或在替代方案中與適當的賦形劑組合以製備： • 凝膠調配物（對於所述凝膠調配物，合適的凝膠基質材料包括纖維素衍生物、卡波姆（carbomer）和海藻酸鹽、西黃蓍膠（gummi tragacanthae）、明膠、果膠、角叉菜膠、結蘭膠（gellan gum）、澱粉、黃原膠、陽離子瓜爾膠、瓊脂、非纖維素多糖、糖類（諸如葡萄糖）、甘油、丙二醇、乙烯基聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、特別是透明質酸）； • 洗劑（對於所述洗劑，合適的基質材料包括纖維素衍生物、甘油、非纖維素多糖、不同分子量的聚乙二醇和丙二醇）； • 糊劑或軟膏（對於所述糊劑或軟膏，合適的糊劑基質材料包括甘油、凡士林、石蠟、不同分子量的聚乙二醇等等）； • 乳膏或泡沫（對於所述乳膏或泡沫，合適的賦形劑（例如，發泡劑）包括羥丙基甲基纖維素、明膠、不同分子量的聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪醇聚氧乙烯醚磺酸鈉、玉米麩質粉和丙烯醯胺）； • 粉末氣霧劑（對於所述粉末氣霧劑，合適的賦形劑包括甘露醇、甘胺酸、糊精、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇和聚山梨醇酯，例如乾粉吸入劑）；和/或 • 液體，例如用於口服使用或用於吸入的水（氣霧劑）噴霧劑（對於所述液體，合適的賦形劑包括黏度調節劑，諸如透明質酸、糖類（諸如葡萄糖和乳糖）、乳化劑、緩衝劑、醇、水、防腐劑、甜味劑、調味劑等等）； • 可注射溶液或懸浮液（所述可注射溶液或懸浮液可以是水性的或是其他性質的，並且對於所述可注射溶液或懸浮液，合適的賦形劑包括溶劑和共溶劑、增溶劑、潤濕劑、助懸劑、乳化劑、增稠劑、螯合劑、抗氧化劑、還原劑、抗微生物防腐劑、緩衝液和/或pH調節劑、增積劑、保護劑和張力調節劑）。可提及的特定可注射溶液或懸浮液包括真皮填充劑（即可注射填充劑或軟組織填充劑。

適當時，此類調配物還可以包含保濕劑，諸如丙三醇、甘油、聚乙二醇、海藻糖、丙三醇、礦脂、石蠟油、矽油、透明質酸及其鹽（例如，鈉鹽和鉀鹽）、辛酸（octanoic/caprylic）甘油三酯等等；和/或抗氧化劑，諸如維生素和麩胱甘肽；和/或pH調節劑，諸如酸、鹼和pH緩衝液。此外，可以包括表面活性劑/乳化劑，諸如十六烷醇（鯨蠟醇）、脂肪酸（例如，硬脂酸）、十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉）、去水山梨糖醇酯（例如，去水山梨糖醇硬脂酸酯、去水山梨糖醇油酸酯等等）、單醯基甘油酯（諸如單硬脂酸甘油酯）聚乙氧基化醇、聚乙烯醇、多元醇酯、聚氧乙烯烷基醚（例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、乙氧基化脂肪酸酯、聚氧甘油酯、月桂基二甲基氧化胺、膽鹽（例如，去氧膽酸鈉、膽酸鈉）、磷脂、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化銨、泊洛沙姆（poloxamer）、卵磷脂、固醇（例如，膽固醇）、糖酯、聚山梨醇酯等等；防腐劑，諸如苯氧基乙醇、乙基己基甘油等等；以及增稠劑，諸如丙烯醯基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物。具體地，特別是在乳膏調配物中，可以包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十六烷醇、去水山梨糖醇硬脂酸酯、鯨蠟醇、辛酸/癸酸甘油酯等等。

本發明化合物以及包含它們的（例如，藥物）調配物（例如，如上所述的水溶液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、泡沫、糊劑和/或乾粉）可以進一步與適當的基質材料組合以製備用於施用在生物表面（諸如皮膚或黏膜表面）上的敷料或治療性貼片。因此，可以使用此類調配物浸漬基質材料，諸如紗布、無紡布或絲質紙。可替代地，治療性貼片可以是例如OK繃、面膜、眼膜、手膜、腳膜等等。

凡士林可用於將此類敷料施用至傷口，但我們還已發現，可以將基於PEG（例如，PEG 400）的軟膏與基質材料組合以製備敷料，而無需使用凡士林。

本發明化合物可以通過懸浮液、乾粉或溶液的方式吸入投予。合適的吸入裝置包括加壓計量劑量吸入器（pMDI）（所述加壓計量劑量吸入器可以是手動致動的或呼吸致動的，並且可以用或不用標準間隔器裝置來進行使用）、乾粉吸入器（DPI）（所述乾粉吸入器可以是單劑的、多劑的和動力輔助的）以及軟霧吸入器（SMI）或噴霧器（其中以比使用例如pMDI遞送的噴霧劑慢的速度遞送在細霧中的氣霧劑藥物）。

在pMDI中，本發明化合物可以作為分佈在推進劑（例如，與賦形劑一起的HFA，所述賦形劑諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇等等）中的微粒化顆粒的加壓懸浮液或作為乙醇溶液被投予以便每次致動遞送一個或多個在約20 μL與約100 μL之間的計量劑量。可以通過手動（例如，按壓）或通過吸入（呼吸致動）來進行致動，其中涉及由彈簧驅動的流量觸發系統。

在DPI中，本發明化合物可以以在膠囊內的微粒化藥物顆粒（尺寸在約1 μm與約5 μm之間）（單獨地或與較大粒度的無活性賦形劑（例如，甘露醇）共混）的形式投予，所述膠囊可以預裝載或手動裝載到裝置中。從DPI吸入可以解聚藥物顆粒並且將其在呼吸道內分散。

在SMI中，本發明化合物可以作為溶液儲存在裝載到裝置中的盒內。彈簧可以將劑量釋放到微型泵中，使得當按鈕被按壓時釋放所述劑量，從而釋放出藥物溶液的噴射流。

也可以使用各種噴霧器來投予呈氣霧化溶液的細霧的形式的本發明化合物。噴霧器可以包括呼吸增強型噴射噴霧器（在其中，在壓縮機的輔助下，氣流通過噴射移動，使藥物溶液氣霧化）；呼吸致動型噴射噴霧器（在其中，在患者吸入後，在壓縮機的輔助下，氣流通過管移動，使藥物溶液氣霧化）；超聲噴霧器（在其中，壓電晶體振動，通過加熱引起氣霧化，引起霧化）；振動式網孔噴霧器（在其中，壓電晶體使網孔板振動，引起氣霧化以給出非常細小的液滴，而在霧化期間溶液的溫度沒有明顯變化）。

根據本發明的另外方面，提供了一種用於製備如本文所定義的藥物組成物/調配物的方法，所述方法包括使如上文所定義的本發明化合物與如上文所定義的一種或多種藥學上可接受的賦形劑聯合。

本發明化合物也可以在治療中與一種或多種生長因子組合，所述生長因子選自血小板型生長因子（包括血小板衍生生長因子，PDGF）、骨肉瘤衍生生長因子（ODGF）、表皮生長因子（EGF）、轉形生長因子（TGFα和TGFβ）、纖維母細胞生長因子（αFGF、βFGF）、胰島素樣生長因子（IGF-I、IGF-II）、神經生長因子（NGF）、介白素型生長因子（IL-1、IL-1、IL-3）、紅血球生成素（EPO）和群落刺激因子（CSF）。

根據本發明的另外方面，提供了一種（例如，藥物）組成物，其包含本發明化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，諸如佐劑、稀釋劑或載體。較佳的調配物適合於局部施用至例如黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸）或更佳地皮膚，並且因此包含外用可接受的佐劑、稀釋劑或載體。

因此，進一步提供了適用於、調適於和/或包裝並且呈現用於外用投予（例如，至黏膜，包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或較佳至皮膚）的包含本發明化合物的藥物組成物，以及此類調配物在通過將所述調配物直接外用投予（例如，至黏膜，包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或較佳至皮膚）的方式治療包含炎症的病狀、炎性病狀和/或以炎症為特徵（例如，作為症狀）的病症中的用途。

關於本發明的這個方面，為避免疑義，包含本發明化合物的外用調配物可用於本文所述的任何和所有病症，包括（如上文提及、定義或描述的）在任何和所有炎性病狀的治療中和/或在任何和所有的以炎症為特徵的病狀的治療中治療炎症。類似地，可提及的包含本發明化合物的外用調配物包括本文提及、定義或描述的那些中的任何和全部。將本文相關公開內容的任何和全部通過與本發明的這個方面結合的方式引用特此併入。

包含本發明化合物的外用（例如，基於液體或基於（例如，水性）溶液的調配物可以特別用於傷口恢復，並且可以減輕與傷口本身和傷口癒合過程相關的疼痛（包括隱痛）以及特別是瘙癢症/瘙癢。包含本發明化合物的此類外用調配物可以特別用於預防和/或抑制體液從傷口滲出，特別是在急性炎症階段期間，例如在遭受燒傷或傷口後的最初48小時期間。這預防感染和其他生理反應的風險。包含本發明化合物的此類外用調配物還可以特別用於預防和/或抑制結疤和黑色素沉著（見上），無論是否與傷口或其他方面相關。

活性成分的投予可以是連續的或間歇的。投予方式還可以通過投予的時機和頻率來確定，但是在炎症的治療性治療的情況下還取決於病症的嚴重程度。

取決於病狀和待治療的患者以及投予途徑，可以以不同的治療有效劑量向有此需要的患者投予本發明化合物。

類似地，調配物中活性成分的量將取決於病症的嚴重程度以及待治療的患者，但是可以由技術人員確定。

在任何情況下，醫療從業者或其他技術人員將能夠常規確定實際劑量，所述實際劑量將是最適合於個別患者的，這取決於病症的嚴重程度和投予途徑。本文提及的劑量是平均情況的例示；當然可存在較高或較低的劑量範圍是理所當然的個別情況，而且這些情況在本發明的範圍內。

劑量可以在每天一次與四次之間（例如，三次）投予。

在所有情況下以游離（非鹽）化合物計算，本發明化合物在水溶液產品中的適當濃度可以為約0.01 mg/mL（例如，約0.1 mg/mL）至約15.0 mg/mL。

在所有情況下以游離（非鹽）化合物計算，本發明化合物的適當外用劑量在約0.05 μg至約50 μg/cm² 處理面積，諸如約0.1 μg（例如，約0.5 μg）至約20 μg/cm² 處理面積，包括約1 µg至約10 µg/cm² 處理面積，諸如約5 µg/cm² 處理面積的範圍內。

用於經鼻投予（例如通過吸入）的本發明化合物的適當劑量在約0.01 µg至約2000 mg的範圍內，例如在約0.1 µg至約500 mg之間、或在1 µg至約100 mg之間。可提及的用於經鼻投予的特定劑量包括在約10 µg至約1 mg之間，特別是約0.1 mg（即，約100 µg）的劑量。已經發現在與鼻通道和黏膜的炎症相關的病症（諸如鼻炎（例如，過敏性鼻炎））的治療中，每天經鼻投予約0.1 mg本發明化合物是特別有效的。

用於經肺投予（例如通過吸入）的本發明化合物的適當劑量在約0.01 µg至約2000 mg的範圍內，例如在約0.1 µg至約500 mg之間、或在1 µg至約100 mg之間。可提及的用於經肺投予的特定劑量包括在約10 µg至約10 mg之間，特別是約0.6 mg（即，60 µg）至6 mg的劑量（例如，用於治療COPD或IPF）。

我們優選的是，包含本發明化合物的調配物的pH值在約1.0至約9.0的範圍內（例如，約3.0至約8.0）。

在任何情況下，在本發明的上下文中，投予哺乳動物、特別是人的劑量應足以在合理的時間範圍內在哺乳動物中產生治療反應（如上文所述）。本領域技術人員會認識到，確切劑量和組成以及最適當的遞送方案的選擇也將尤其受以下者影響：調配物的藥理特性，所治療病症的性質和嚴重程度，和接受者的身體狀況和精神敏銳度，以及待治療的患者的年齡、狀況、體重、性別和反應，和疾病的階段/嚴重程度，以及患者之間的遺傳差異。

在本文所述用途和方法中，本發明化合物還可與一種或多種可用於治療炎症和/或炎性病狀的活性成分（其他抗炎劑）組合。因此，此類患者也可能（和/或已經）正在接受基於投予一種或多種此類其他活性成分的療法，我們將所述療法意指為在用本發明化合物治療之前、之外和/或之後接受處方劑量的一種或多種本文提及的那些活性成分。

可在炎症的治療中與本發明化合物組合使用的此類抗炎劑包括可用於治療炎症和/或以炎症作為其症狀之一為特徵的疾病的治療劑。取決於待治療的病症，此類抗炎劑可以包括NSAID（例如阿斯匹靈）、白三烯受體拮抗劑（例如孟魯司特（montelukast））、皮質類固醇、止痛劑和某些酶（諸如胰蛋白酶），例如如下文所述。也可以將本發明化合物與白三烯B4（LTB4）組合。

在此上下文中，本發明化合物還可以與一種或多種貽貝黏附蛋白（MAP）組合用於治療炎症，所述貽貝黏附蛋白包括可能來源於自貽貝物種（諸如紫貽貝（Mytilus edulis ）（藍貽貝））的任何黏附蛋白，包括來源於或可能來源於貽貝的全長蛋白質，包括所有亞型，諸如膠原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG、貽貝足絲基質蛋白PTMP和DTMP，更佳地mfps或mefps（諸如mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6，尤其是mefp-1），並且包括任何這些蛋白質（諸如mefps）的混合物或組合。天然存在的MAP可以例如通過混合吸附色譜法（參見中國專利號ZL200710179491.0）、通過羧甲基離子交換色譜法（參見中國專利號ZL200710179492.5）和/或通過鹽析和透析（中國專利號ZL200910087567.6）來製備。MAP的商業來源包括USUN Bio Co.（中國；以MAP Medical Device®出售）、BD Biosciences（美國）、Kollodis（韓國）和Biopolymer（瑞典）。可替代地，可以使用已知的重組DNA方法來生產MAP。

MAP的衍生物（例如，藥學上可接受的衍生物）也可以與本發明化合物組合，並且包括分子量例如在約500 Da至約2,000 Da的範圍內（例如，約1,500 Da，諸如約1,200 Da，包括約800 Da）的化合物。此類衍生物還可以包括如下其他化合物，其包含與在天然存在的MAP中已鑒定的序列相同的或作為其（例如，次要）變體（如上文所定義）的胺基酸序列，並且其可以通過化學方法和/或生物學方法（例如，天然存在的MAP的化學修飾或直接合成）來合成。

例如，如上文所討論，分離的具有以下序列的十肽化合物： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（mefp-1十肽，SEQ ID No: 1）；和 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 2）是可與本發明化合物組合的藥學上可接受的低分子量MAP衍生物。

可與本發明化合物組合的其他較佳藥劑包括LTB4（用於治療傷口和燒傷）、NSAID（例如阿斯匹靈）或孟魯司特（通常用於治療炎症）和胰蛋白酶（用於治療與例如病毒感染相關的黏膜炎症）。

本發明化合物還可以與其他治療劑組合，所述其他治療劑在被投予時已知會產生作為副作用的炎症。

當本發明化合物可以以這種方式與其他治療劑“組合”時，可以在相同調配物中一起投予或者在不同調配物中分開（同時或相繼地）投予活性成分。

此類組合產品提供用於本發明化合物與其他治療劑的聯合投予，並且因此可以呈現為分開的調配物，其中這些調配物中的至少一種包含本發明化合物並且至少一種包含其他治療劑，或者可以呈現（即，調配）為組合製劑（即，呈現為包含本發明化合物和其他治療劑的單一調配物）。

因此，進一步提供了： (1) 一種藥物調配物，其包含本發明化合物；另一種抗炎劑，或已知會產生作為副作用的炎症的藥劑；以及藥學上可接受的賦形劑（例如，佐劑、稀釋劑或載體），所述調配物在下文中被稱為“組合製劑”；和 (2) 如下套組（kit of parts），其包含如下組分： (A) 包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物的藥物調配物；和 (B) 包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的另一種抗炎劑或已知會產生作為副作用的炎症的藥劑的藥物調配物，所述組分 (A) 和 (B) 各自以適合於與彼此聯合投予的形式提供。

在本發明的另外方面，提供了一種用於製備如上文所定義的組合製劑的方法，所述方法包括使本發明化合物、其他抗炎劑或已知會產生作為副作用的炎症的藥劑、和至少一種（例如，藥學上可接受的）賦形劑聯合。

在本發明的另外方面，提供了一種用於製備如上文所定義的套組的方法，所述方法包括使組分 (A) 和 (B) 聯合。如本文所用，對聯合的提及將意指使兩種組分適合於和彼此聯合投予。

因此，關於通過使兩種組分彼此“聯合”的如上文所定義的用於製備套組的方法，我們包括以下情況，所述套組的兩種組分可以： (i) 作為分開的調配物（即，彼此獨立）來提供，所述分開的調配物隨後被放在一起以用於在組合療法中彼此聯合使用；或者 (ii) 一起包裝並且呈現為“組合包”的個別組分以用於在組合療法中彼此聯合使用。

因此，進一步提供了套組，其包含： (I) 如本文所定義的組分 (A) 和 (B) 之一；以及 (II) 將所述組分與所述兩種組分中的另一種聯合使用的說明。

為了提供重複劑量，本文所述套組可以包括多於一種包含適當量/劑量的本發明化合物的調配物，和/或多於一種包含適當量/劑量的另一種抗炎劑的調配物。如果存在多於一種調配物（包含任一種活性化合物），則此類調配物在任一種化合物的劑量、一種或多種化學組成和/或一種或多種物理形式的方面可以相同或者可以不同。

關於如本文所述套組，我們將“與……聯合投予”意指為，在相關病症的治療過程中相繼地、分開地和/或同時地投予包含本發明化合物和其他抗炎劑的相應調配物。

因此，關於根據本發明的組合產品，術語“與……聯合投予”包括，組合產品的兩種組分（本發明化合物和其他抗炎劑）被一起或在時間上足夠接近地投予（視需要重複地），以使患者在相關病症的治療過程中能夠受到有益作用，所述有益作用大於在如果在相同治療過程中在不存在另一種組分的情況下單獨投予（視需要重複地）包含本發明化合物的調配物或包含另一種藥劑的調配物的情況。對組合是否提供關於特定病症以及在其治療過程中的更大有益作用的確定將取決於待治療或預防的病症，但是可以由技術人員常規地實現。

此外，在根據本發明的套組的上下文中，術語“與……聯合”包括，兩種調配物中的一種或另一種可以在投予另一種組分之前、之後和/或與其同時被投予（視需要地重複地）。當在此上下文中使用時，術語“同時投予”和“與……同時投予”包括，個別劑量的本發明的相關化合物和其他抗炎劑在彼此的48小時（例如，24小時）內被投予。

在本發明的另外方面，提供了用於製備如上文所定義的組合製劑的方法，所述方法包括使如上文所定義的本發明化合物或其鹽、其他抗炎劑或已知會產生作為副作用的炎症的藥劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑聯合。

除了和/或代替具有前述生物活性，本發明的某些化合物可以具有黏附特性。

本發明的此類化合物可以黏附到多種基底上，包括無機基底（諸如玻璃、金屬等等）以及有機基底（諸如生物組織）。

就此而言，本發明的此類化合物還可以用作傷口表面修復產品、傷口表面保護產品、醫用生物黏附劑產品、醫用塗層產品、工業塗層產品（例如，在船舶、電子設備、管道等等的防腐蝕中）、生化試劑、醫用產品、滅菌產品、用於細胞培養的培養器皿等等。

本發明的此類化合物可以在各種皮膚和黏膜傷口表面（諸如燒傷、燙傷、潰瘍、凍瘡和褥瘡）上形成膜，以幫助恢復。本發明的此類化合物也可以用於外科中，例如用於外科切口的閉合，骨折骨的黏附，黏膜的黏附，人體植入物諸如人工骨、軟骨支架、骨膜（perioistea）、人工關節、牙科植入物、堵塞支架、脊柱融合裝置、脊柱間隔器和器官貼片等的塗層。

根據本發明的另一方面，提供了作為黏附劑或成膜材料的本發明化合物或其鹽。

無論在本文何處（例如，在諸如活性成分的濃度和/或劑量、分子量或pH的量的上下文中）使用詞語“約”時，應意識到，此類變量是近似的並且因此可以相對於本文指定的數字變化± 10%，例如± 5%、較佳地± 2%（例如，± 1%）。在這方面，術語“約10%”意指例如關於數字10的± 10%，即在9%與11%之間。

本發明化合物具有以下優點：它們可用於多種以炎症為特徵的病症，無論所述病症是器官炎性疾病本身還是與炎症相關的或以炎症為特徵的（例如，傷口、燒傷或病毒感染）。

與包括由SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 2定義的那些化合物在內的現有技術中描述的化合物相比，本發明化合物還可具有對活體內代謝展現改進的抗性的優勢。本發明化合物可展現對胰凝乳蛋白酶（分解蛋白質的消化酶）和/或彈性蛋白酶（分解彈性蛋白的酶，彈性蛋白與膠原蛋白一起決定結締組織的機械特性）的代謝改進的抗性。

本文所述的化合物、用途和方法還可以具有以下優點：在上文提及的病症的治療中，相比於在現有技術中已知的類似化合物或方法（治療），它們可以對於醫師和/或患者而言更方便，更有效，毒性更低，具有更廣泛的活性範圍，更有效力，產生更少副作用，或者它/它們可具有其他有用的藥理特性，無論用於治療炎症、炎性病狀或以炎症作為症狀為特徵的病狀（包括傷口）還是在其他方面都如此。

實施例 實施例1 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）

將Fmoc-Lys-Boc-Wang樹脂（9.15 g，GLS180322-41301，GL Biochem，中國上海）裝載到玻璃反應管柱中。

將二氯甲烷（DCM，200 mL；Shandong Jinling Chemical Industry Co Ltd，中國山東）添加到所述管柱中並且允許將樹脂浸泡約半小時。然後通過真空過濾除去DCM。

將樹脂用N,N -二甲基甲醯胺（DMF，200 mL；Shandong Shitaifeng Fertilizer Industry Co Ltd，中國山東）洗滌3次。

將在DMF中的20%哌啶溶液（200 mL）作為脫保護溶液添加並且反應20分鐘。然後通過真空過濾除去溶液並且將管柱用DMF洗滌六次。將Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH（GLS 21303；GL Biochem，中國上海）和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨（TBTU，2.89 g；GLS 170805-00705，GL Biochem，中國上海）添加至樹脂中。將DMF（150 mL）添加到反應管柱中，接著添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA，2.33 g；Suzhou Highfine Biotech Co. Ltd，中國江蘇）。30分鐘後在樹脂中檢測到顏色反應，表明反應完成。通過真空過濾除去溶劑。

重複上述偶合步驟以偶合相同量（按莫耳計）的剩餘胺基酸：Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH。

添加91.5 mL（即，10 mL/克樹脂）裂解劑以浸沒與樹脂結合的肽化合物，所述裂解劑由95%三氟乙酸（TFA）、2.5%水和2.5%三異丙基矽烷（Tis）構成。在切割過程中，側鏈也被脫保護。切割後，通過過濾除去固體支持物並且在減壓下濃縮濾液。用乙醚沉澱切割的肽並且凍乾以產生粗標題化合物。

將1 mg粗產物溶解於1 mL乙腈和水的混合物（1 : 3）中，並且使用P3000A HPLC泵和LC3000半製備設備（製備管柱型號：GS-120-10-C18-AP 30 mm；Beijing Chuangxintongheng Science & Technology Co., Ltd.，中國北京）進行檢測。計算適當的溶析梯度並且使用LCMS（分析管柱型號：GS-120-5-C18-BIO，4.6*250 mm；檢測：在220 nm處的UV；溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA，溶劑A：在水中的0.1% TFA；流速：1.0 mL/min；體積：10 µL）在11.035處檢測目標峰。

將粗化合物使用陰離子交換樹脂脫鹽，進行分析並且冷凍乾燥。純化後獲得純化的肽。

重複上述合成，不同之處在於，在將Fmoc-Ala-OH與樹脂偶合後，進行脫保護步驟以除去Fmoc基團，並用DMF（200 mL）洗滌樹脂3次。

將在DMF中的20%哌啶溶液（200 mL）作為脫保護溶液添加並且反應20分鐘。然後，將樹脂用以下溶劑各洗滌三遍：DMF（200 mL）、DCM（200 mL）和甲醇（200 mL；Xilong Scientific Co., Ltd.，中國廣東）。將樹脂在真空下乾燥約2小時。

添加85.0 mL（即10 mL/克乾樹脂）裂解劑以浸沒與樹脂結合的含肽化合物。切割約2小時後，通過過濾除去固體支持物並且在減壓下收集濾液。將濾液用850 mL（即10 mL/ml濾液）乙醚（Xilong Scientific Co., Ltd.，中國廣東）沉澱，並通過過濾收集沉澱物。真空乾燥沉澱物約2小時，產生3.66 g粗標題化合物。

將粗產物首先在純水中以1 mg/mL樣品進行分析，並使用Shimadzu LCMS-8050系統進行檢測。分析管柱為安捷倫ZORBAX Eclipse SB-C18（4.6 × 250 mm，5 µm管柱；檢測：在220 nm處的UV；溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA，溶劑B：在水中的0.1% TFA，線性梯度為50分鐘內從5%到90%的溶劑A濃度；流速1.0 mL/min；樣品體積：10 µL）。

目標峰在9.537分鐘時被溶析，並具有預期的分子量，純度為77.256%。MS: m/z 1183.1

然後將3.6 g粗產物溶解於40 mL純水中，並使用LC3000半製備設備進行純化。製備管柱型號是Dubhe-C18型號（Hanbon Sci. & Tech. Co., Ltd.，中國江蘇）（50*250 mm管柱；檢測：在220 nm處的UV）。從LCMS檢測步驟計算出適當的溶析梯度（溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA，溶劑B：在水中的0.1% TFA，線性梯度為在30分鐘內5%到20%的溶劑A濃度；流速60.0 mL/min）。收集餾份（fraction）並使用Shimadzu LC-20 HPLC系統（管柱如上文，不同之處在於線性梯度為在25分鐘內從5%到30%的溶劑A濃度）進行分析。

然後將純度為98%的餾份混合在一起，以進行陰離子交換步驟。這是使用LC3000半製備設備（製備管柱型號：Dubhe-C18模型（如上文））實現的。將餾份用純水稀釋一次，並直接裝載至管柱，在此之後將管柱用在純水中的0.37%乙酸銨以60 mL/min的流速洗滌約20分鐘，然後按以下梯度溶析（溶劑A：在MeCN中的0.1% HAc，溶劑B：在水中的0.1% HAc，線性梯度為在30分鐘內從5%到20%的溶劑A濃度；流速60.0 mL/min）。收集餾份並使用Shimadzu LC-20 HPLC系統（管柱和條件如上文）進行分析。混合純度為98%的餾份並冷凍乾燥，得到2.03 g純化的標題化合物。實施例2 巴豆油誘導的大鼠肛門腫脹模型

製備了包含0.5 g肽Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15；參見上文實施例1）的凝膠，所述凝膠還由以下組分組成：甲基纖維素（2.2 g；Shandong Guangda Technology Development Co., Ltd.，中國山東）、甘油（11 g）和丙二醇11 g（均來自Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.）以及純淨水（75.3 g）。

將甲基纖維素和水混合在一起並且攪拌直至形成均勻的膠體懸浮液。然後，將肽粉末、甘油和丙二醇添加到甲基纖維素/水混合物中，並且將所得混合物快速攪拌5分鐘以獲得成品。

由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.（中國江蘇省常州）提供平均體重在180與220 g之間的6-8周齡SD大鼠，雌雄各半。在進行任何實驗之前，將大鼠在標準條件下（在恒定溫度或22ºC±2ºC下，12小時週期的光照與黑暗交替）圈養並且用標準小鼠飲食水飼餵持續約一周。

將32只大鼠隨機分為4組，每組8只大鼠。

通過異氟烷（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd.）吸入來麻醉大鼠。用75%的酒精棉球對肛門周圍的皮膚消毒。將0.16 mL巴豆油混合物（一份蒸餾水，四份吡啶（Nanjing Chemical Reagent Co., Ltd.），五份醚（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd.）和十份6%巴豆油（Shanghai Yuanye Biotechnology Co., Ltd.）緩慢滴到棉花棒上，並插入大鼠肛門0.5 cm。

抬起大鼠以使大鼠保持頭部向上（保持10秒鐘），然後取出棉花棒，並將巴豆油混合物均勻地施用在周圍的皮膚上。對空白對照組投予相同體積的橄欖油。

建模一小時後，將各組大鼠按以下方式處理： • 對照組-投予生理鹽水（“對照”）， • 模型組-用不含有效成分的空白凝膠處理（“模型”）， • 陽性對照-馬應龍痔瘡軟膏（MaYinglong Pharmaceutical Group Co., Ltd.；“馬應龍”） • 肽凝膠（如上文；“肽”）

用1 mL注射器（取下針頭）抽取200 μL測試物質。將注射器插入肛管，並將約160 mL的相應測試物質推入約1.5 cm的深度。將剩餘的藥物施用在肛門附近的周圍皮膚上。肛門周圍的皮膚要緊緊抓握約1分鐘，以防止藥物排出。

在第四天的早晨，在藥物投予（200 μL/100 g）後30分鐘，將1%伊凡氏藍（EB）注射入尾靜脈。再過30分鐘，通過頸脫位處死大鼠。

使大鼠仰臥在解剖板上，並打開其腹部。分離並稱重直腸肛門組織（長度為15 mm），並使用1 mL甲醯胺萃取組織中存在的EB染料。

將所有樣品轉移到55ºC水浴或加熱塊中。孵育24小時以從組織中萃取EB。離心甲醯胺/EB混合物，以使任何剩餘的組織碎片成團。使用500 μL甲醯胺作為空白在610 nm處測量吸光度。

使用每mg組織外滲的EB量（以ng為單位）計算直腸肛門組織中EB的含量，以評價血管滲透性。結果顯示在圖1中，顯示測試肽可減少由巴豆油施用引起的炎性腫脹。實施例3 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）

使用與上文實施例1中所述的後一種基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在相關的胺基酸偶合步驟中使用Fmoc-DOPA(縮丙酮（Acetonide）)-OH代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH，產生3.73 g粗標題化合物。

分析顯示目標峰在9.297分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 1199.1 ）。純度為74.493%。

然後如上文實施例1所述純化3.7 g粗產物，冷凍乾燥後得到2.01 g純標題化合物。實施例4 3,4-二羥基氫化肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 29）

使用與上文實施例1中所述的後一種方法基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於進行與3,4-二羥基氫化肉桂酸的最終偶合，得到4.05 g粗標題化合物。

分析顯示目標峰在9.716分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 1347.1 ）。純度為79.183%。

然後如上文實施例1所述純化4.0 g粗產物，冷凍乾燥後，得到2.67 g純標題化合物。實施例5 Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 52）

使用與上文實施例1中所述的後一種方法基本相同的方法製備標題化合物，不同之處在於在相關的胺基酸偶合步驟中使用Fmoc-DOPA(縮丙酮)-OH和Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH分別代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Pro-OH，得到3.79 g粗標題化合物。

分析顯示目標峰在9.177分鐘時被溶析，具有預期分子量（MS：m/z 1215.7 ）。純度為75.365%。

然後如上文實施例1所述純化3.7 g粗產物，冷凍乾燥後，得到2.09 g純標題化合物。實施例6 其他肽的合成

根據與上文實施例1中所述的方法基本相同的方法合成以下肽，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸： Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID No: 4; MS: m/z 1241.3); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID No: 5; MS: m/z 1225.3); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID No: 6; MS: m/z 1128.2); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID No: 7; MS: m/z 1112.2); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys (SEQ ID No: 8; MS: m/z 1215.3); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys (SEQ ID No: 9; MS: m/z 1199.3); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID No: 10; MS: m/z 1215.3); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID No: 11; MS: m/z 1199.3); Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys (SEQ ID No: 12; MS: m/z 1312.4); Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys (SEQ ID No: 13; MS: m/z 1296.4); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp (SEQ ID No: 16; MS: m/z 1113.1); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp (SEQ ID No: 17; MS: m/z 1097.1); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp (SEQ ID No: 18; MS: m/z 1000); Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp (SEQ ID No: 19; MS: m/z 984); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA (SEQ ID No: 20; MS: m/z 1087.1); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr (SEQ ID No: 21; MS: m/z 1071.1); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp (SEQ ID No: 22; MS: m/z 1087.1); Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp (SEQ ID No: 23; MS: m/z 1071.1); Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp (SEQ ID No: 24; MS: m/z 1184.2); Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp (SEQ ID No: 25; MS: m/z 1168.2); Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp (SEQ ID No: 26; MS: m/z 1071.1); Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 27；MS：m/z 1055.1）；以及 Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 30；MS：m/z 1215.3）

根據與上文實施例1中所述的方法基本相同的方法合成以下肽，不同之處在於在適當的肽偶合序列中使用適當的胺基酸： 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 28）； Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 50）；以及 Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 51）。實施例7 乳膏調配物I

如下使用以下賦形劑製造基於乳膏的調配物，所述基於乳膏的調配物包含肽Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）（參見上文實施例6）中的各者，所有的賦形劑均源自中國上海的Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.。

將去水山梨糖醇硬脂酸酯（0.6 g）、聚山梨醇酯-80（1 g）、矽油（0.5 g）、十六烷醇（2 g）、辛酸/癸酸甘油酯（5 g）、液體石蠟（2 g）、單硬脂酸甘油酯（2 g）和凡士林（5 g）混合在一起並攪拌。將混合物加熱到85ºC，直到混合物完全熔化。

將甲基纖維素（0.5 g）、甘油（4 g）、海藻糖（0.5 g）和64.97 g純淨水混合在一起，攪拌並加熱至85ºC，形成均勻的膠體懸浮液。

將30 mg的四種肽中的各者溶解於1 g純淨水中。

將共聚物/水混合物添加至含去水山梨糖醇硬脂酸酯的混合物中，然後使用乳化設備將其快速攪拌5分鐘。將所得乳液冷卻至55ºC，然後在持續攪拌下將聚乙二醇200（4 g）、苯氧基醇（0.3 g）和乙基己基甘油（0.1 g）添加至混合物中，直至獲得均勻的懸浮液。然後，將含有Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）的溶液混合進去。

允許將所得混合物冷卻至室溫以獲得成品。

對於其他三種肽，重複此程序。此外，採用與上述程序基本相同的程序來製造基於乳膏的調配物，所述基於乳膏的調配物包含100 mg的Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）（參見上文實施例6）中的各者實施例8 乳膏調配物II

除非另外指明，否則如下使用以下賦形劑製造基於乳膏的調配物，所述基於乳膏的調配物包含肽Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）（參見上文實施例6）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）（參見上文實施例3）；以及Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）（參見上文實施例1）中的各者，所有的賦形劑均源自中國上海的Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.。

將硬脂酸（2 g）、單硬脂酸甘油酯（2 g）和十六烷醇（2 g）混合在一起並攪拌。將混合物加熱到85ºC，直到混合物完全熔化。

在85ºC下將丙烯醯二甲基牛磺酸銨/VP共聚物（0.13 g；Clariant Chemical Co., Ltd.，中國廣州）、純淨水（87.02 g）和氫氧化鈉（0.25 g）混合在一起，並攪拌形成均勻的膠體懸浮液。然後，在不斷攪拌下將甘油（5 g）、苯氧基乙醇（0.3 g）和乙基己基甘油0.1 g（後兩種試劑均來自中國上海的Shanghai Rayson Chemicals Co.,Ltd.）添加至混合物中。

將200 mg的四種肽中的各者溶解於1 g純淨水中。

如上文實施例7所述，將共聚物/水混合物和含去水山梨糖醇硬脂酸酯的混合物合併。將所得乳液冷卻至55ºC，然後將含有Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）的溶液混合進去。冷卻至室溫，得到成品。

對於其他三種肽，重複所述程序。實施例9 洗劑調配物

如下使用以下賦形劑製造身體洗劑，所述身體洗劑包含100 mg的肽Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）（參見上文實施例6）中的各者，所有的賦形劑均源自中國上海的Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.。

將羥丙基甲基纖維素（HPMC；化妝品級，0.1 g）、羥乙基纖維素（化妝品級，0.1 g）、葡萄糖、苯氧基醇（0.5 g）和純淨水（93.2 g）混合在一起，並在不斷攪拌下加熱至85ºC，直至得到均勻的膠體懸浮液。將混合物冷卻至室溫。

將100 mg的八種肽中的各者溶解於1 g純淨水中。將包含Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）的溶液添加至膠體懸浮液中並混合在一起，直到將所得物均勻混合為成品。

對於其他七種肽，重複所述程序。此外，採用與上述程序基本相同的程序來製造基於乳膏的調配物，所述基於乳膏的調配物包含10 mg的肽Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）（參見上文實施例6）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）（參見上文實施例3）；以及Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）（參見上文實施例1）中的各者。實施例10 凝膠調配物I

以與實施例9中所述的方式基本相同的方式製備基於凝膠的調配物，所述基於凝膠的調配物包含肽Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）（參見上文實施例6）中的各者，不同之處在於將HPMC（1 g）、羥乙基纖維素（1 g）、葡萄糖（5 g）、苯氧基醇（0.5 g）以及純淨水（91.45 g）混合在一起，並在連續攪拌下加熱至85ºC，之後添加50 mg的Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）於1 g純淨水中的溶液。

完全混合得到成品，並且，對於其他三種肽，重複所述程序。實施例11 凝膠調配物II

使用與上文實施例10所述的方法相似的方法但使用以下賦形劑製備基於凝膠的調配物，所述基於凝膠的調配物包含肽Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）（參見上文實施例6）中的各者，所有的賦形劑均源自中國上海的Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.。

將甲基纖維素（化妝品級，2.2 g）、甘油（11 g）、丙二醇（11 g）和純淨水（74.75 g）混合在一起並攪拌10小時，以獲得均勻的膠體懸浮液。

在混合下添加預先溶解在1 g純淨水中的50 mg Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8），以獲得均勻的成品。

對於其他三種肽，重複所述程序。

採用基本相同的程序製造凝膠調配物，所述凝膠調配物包含150 mg的肽Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）（參見上文實施例6）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）（參見上文實施例3）；以及Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）（參見上文實施例1）中的各者，不同之處在於使用1 g卡波姆（Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd）取代甲基纖維素，並且使用5 g甘油連同82.85 g純淨水。實施例11 凝膠調配物III

製造基於凝膠的護膚組成物，所述基於凝膠的護膚組成物是基於肽Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）（參見上文實施例6）。

首先將透明質酸鈉（0.2 g；Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.）在純淨水（98.75 g）中溶脹24小時

將預先溶解於1 g純淨水中的50 mg Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）添加至透明質酸鈉凝膠中並充分混合以獲得成品。對於其他三種肽，重複所述程序。

採用基本相同的程序製造包含20 mg的肽Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）（參見上文實施例6）中的各者的凝膠調配物，不同之處在於這次將0.1 g透明質酸鈉添加至94.88 g純淨水中，然後在每種情況下在攪拌下個別添加預先製備的溶液以獲得成品，所述預先製備的溶液各自包含在1 g純淨水中的20 mg各種肽連同丁二醇（2 g）以及戊二醇（2 g）（均來自Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd）。

類似地，由以下製造凝膠調配物：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）（參見上文實施例6）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）（參見上文實施例3）；以及Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）（參見上文實施例1），以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 16）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 17）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 18）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 19）（參見上文實施例6），在每種情況下使用在96.4 g（前四種肽）或96.5 g（後四種肽）純淨水中的0.4 g透明質酸鈉，並且添加2 g丁二醇（單獨）連同個別預先製備的包含200 mg的前四種肽中的各者和100 mg的後四種肽中的各者的溶液（各種肽均溶解於1 g純淨水中），從而製得八種個別的凝膠產品。實施例12 皮膚滋養水（tonic）

通過將以下量的以下肽中的各者溶解於指定量的純淨水中來製造皮膚滋養水： (a) Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）（參見上文實施例6），20 mg的各種肽在99.98 g中。 (b) Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）（參見上文實施例6），100 mg的各種肽在99.9 g中。 (c) Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）；以及Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）（參見上文實施例6），10 mg的各種肽在99.99 g中。 (d) Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）（參見上文實施例3），10 mg在99.99 g中。 (e) Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）（參見上文實施例1），10 mg在99.99 g中。 (f) Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 16）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 17）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 18）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 19）（參見上文實施例6），100 mg的各種肽在99.9 g中。 (g) Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA（SEQ ID No: 20）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr（SEQ ID No: 21）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 22）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 23）（參見上文實施例6），40 mg的各種肽在99.96 g中。 (h) Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 24）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 25）；Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 26）；以及Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 27）（參見上文實施例6），60 mg的各種肽在99.94 g中。

在每種情況下，可以將適當的防腐劑和/或保濕劑添加至皮膚滋養水中，以提供更好的皮膚感覺。實施例13 保濕噴霧劑

按以下方式使用以下賦形劑製造保濕噴霧劑，所述保濕噴霧劑是基於肽Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 16）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 17）；Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 18）；以及Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 19）（參見上文實施例6），所有的賦形劑均源自中國上海的Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.。

首先將10 mg的各種肽溶解於1 g純淨水中，以獲得四種肽皮膚滋養水。然後，將EDTA二鈉（0.02 g）、丁二醇（1.5 g）、精胺酸（0.02 g）、己二醇（0.5 g）和純淨水（96.95 g）混合在一起。

將包含Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 16）的肽溶液添加至所得溶液中以獲得成品。對於其他三種肽，重複所述程序。實施例14 精華液

按以下方式使用以下賦形劑製造精華液，所述精華液是基於肽Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA（SEQ ID No: 20）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr（SEQ ID No: 21）；Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 22）；以及Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 23）（參見上文實施例6），所有的賦形劑均源自中國上海的Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.。

將透明質酸鈉（0.5 g）和卡波姆（0.04 g）添加至98.36 g純淨水中。24小時後，產生了溶脹的凝膠。

將四種肽中的各者（100 mg）溶解於1 g純淨水中。將包含Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA（SEQ ID No: 20）的所得溶液添加至透明質酸鈉/卡波姆混合物中。充分混合，得到成品。

對於其他三種肽，重複所述程序。實施例15 作為肽膠的合成肽

首先將Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）（參見上文實施例3）溶解於純水（以及包含乙酸鹽緩衝液和磷酸鹽緩衝液的水溶液）中，pH在2與8之間。

製備了濃度在100與800 mg/g之間的各種肽混合物。肽完全溶解後，將透明溶液用作黏附劑。

無

[圖1] 通過以下實施例說明本發明，其中，圖1顯示了直腸肛門組織中的伊凡氏藍（Evans blue）含量，表明了測試化合物的血管滲透性。

Claims

一種化合物，其包含胺基酸序列： G-W-Lys-X¹ -Ser-U-X² -Y-Z-Q（SEQ ID No: 3）其中： G代表視需要的N末端3,4-二氫肉桂酸基團； W代表Ala或Ser或不存在； U代表Tyr、DOPA或單鍵； X¹ 和X² 獨立地代表Pro、Hyp或diHyp； Y代表單鍵或代表1至5個胺基酸的序列，其中所述胺基酸選自Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA和Tyr之組中的一種或多種； Z代表Pro、Hyp、diHyp、Thr、DOPA或Tyr；並且 Q代表Lys或不存在，以及所述肽化合物的位置異構物、立體異構物、以及藥學上或化妝品可接受的鹽，條件是當G不存在、W代表Ala或不存在並且Q代表Lys時，則Z代表Pro、Hyp、diHyp或Thr。
根據請求項1所述的化合物，其中G不存在。
根據請求項1或請求項2所述的化合物，其中X¹ 代表Hyp或Pro。
根據請求項3所述的化合物，其中X¹ 代表Pro。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中U代表Tyr。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中X² 代表Pro或Hyp。
根據請求項6所述的化合物，其中X² 代表Hyp。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中Y代表1至4個胺基酸的序列。
根據請求項8所述的化合物，其中Y代表單個胺基酸或3個胺基酸的序列。
根據請求項8所述的化合物，其中Y代表2個胺基酸的序列。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中W代表Ser。
根據請求項1至10中任一項所述的化合物，其中W不存在。
根據請求項1至10中任一項所述的化合物，其中W代表Ala。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中Q代表Lys。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中Z代表Pro、Hyp、Thr、DOPA或Tyr。
根據請求項16所述的化合物，其中Z代表Hyp、Tyr或DOPA。
根據請求項17所述的化合物，其中Z代表Hyp。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中，當Y代表1至5個胺基酸的序列時，所述胺基酸選自Pro、Hyp、Thr、DOPA和Tyr之組中的一種或多種。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中由Y定義的序列中的胺基酸選自DOPA、Hyp、Thr和Tyr。
根據請求項19所述的化合物，其中所述胺基酸選自Thr和Tyr。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中，在由Y定義的序列中，與Z連接的胺基酸選自DOPA、Thr和Tyr。
根據請求項21所述的化合物，其中所述與Z連接的胺基酸是Tyr。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中，在由Y定義的序列中，與X連接的胺基酸選自Pro、Hyp和Thr。
根據請求項23所述的化合物，其中所述與X連接的胺基酸是Hyp或Thr。
根據請求項24所述的化合物，其中所述與X連接的胺基酸是Thr。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中由Y定義的序列是-Hyp-Thr-Try、-Hyp-Thr-DOPA-、-Thr-Tyr-、-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-或-Hyp-Thr-。
根據前述請求項中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含以下胺基酸序列或由以下胺基酸序列組成： Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 4）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 5）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 6）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 7）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（SEQ ID No: 8）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 9）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 10）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 11）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 12）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 13）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 16）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 17）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 18）； Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 19）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA（SEQ ID No: 20）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr（SEQ ID No: 21）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 22）； Ser-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 23）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 24）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 25）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 26）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 27）； 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 28）； 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 29）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 30）； Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro-Lys（SEQ ID No: 31）； Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 32）； Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 33）； Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 34）； 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr（SEQ ID No: 35）； 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 36）； Ala-Lys-Pro-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 37）； Ala-Lys-Pro-Ser-Pro-Thr-Tyr-Pro（SEQ ID No: 38）； Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp（SEQ ID No: 39）； Ala-Lys-Hyp-Ser-DOPA-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 40）；或 Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp（SEQ ID No: 41）。
根據請求項27所述的化合物，其中所述化合物包含以下胺基酸序列或由以下胺基酸序列組成： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 14）； Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 15）； 3,4-二氫肉桂酸-Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys（SEQ ID No: 29）；或 Ala-Lys-Hyp-Ser-Tyr-Hyp-Thr-DOPA-Hyp-Lys（SEQ ID No: 41）。
一種根據前述請求項中任一項所定義的化合物，其用作藥物。
一種根據前述請求項中任一項所定義的化合物，其用作化妝品。
一種調配物，其包含根據請求項1至28中任一項所定義的化合物和藥學上或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
根據請求項31所述的調配物，其適用於、調適於和/或包裝並且呈現用於外用投予，其中所述藥學上或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載體是外用佐劑、稀釋劑或載體。
根據請求項31或請求項32所述的調配物，其呈凝膠、噴霧劑、乳膏、軟膏或乾粉的形式。
根據請求項31至33中任一項所述的藥物調配物，其進一步包含另一種抗炎劑。
一種套組，其包括以下組分： (A) 根據請求項31至33中任一項所定義的藥物調配物；以及 (B) 包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的另一種抗炎劑的藥物調配物，所述組分 (A) 和 (B) 各自以適合於與彼此聯合投予的形式提供。
一種根據請求項1至28中任一項所定義的化合物、根據請求項31至34中任一項所述的調配物、或根據請求項35所述的套組，其係用於治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵的病狀。
一種根據請求項1至28中任一項所定義的化合物、根據請求項31至34中任一項所述的調配物、或根據請求項35所述的套組的用途，其係用於製造治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵的病狀的藥劑。
一種治療炎症、炎性病狀、和/或以炎症為特徵的病狀的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予根據請求項1至28中任一項所定義的化合物、根據請求項31至34中任一項所述的調配物、或根據請求項35所述的套組。
根據請求項36所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、根據請求項37所述的用途、或根據請求項38所述的方法，其中所述炎性病狀選自黏膜病狀，諸如過敏性鼻炎、結膜炎、肛門直腸疾病、炎性腸病、婦科疾病、胃腸道疾病或牙科疾病。
根據請求項39所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述肛門直腸疾病選自腹瀉、痔瘡、肛門膿腫、瘻管、裂、肛門瘙癢、肛竇炎、肛門疣、放射性直腸炎和直腸脫垂。
根據請求項39所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述婦科疾病選自子宮頸炎、陰道炎、陰道發炎或骨盆疼痛。
根據請求項39所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述炎性腸病是潰瘍性結腸炎或克隆氏病。
根據請求項39所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述牙科疾病是牙周炎。
根據請求項39所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述胃腸道疾病是口腔炎、胃食道逆流、食道灼傷、胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
根據請求項36所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、根據請求項37所述的用途、或根據請求項38所述的方法，其中所述以炎症為特徵的病狀是傷口或燒傷或導致傷口或燒傷。
根據請求項45所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中所述導致傷口的病狀是痔瘡或潰瘍性結腸炎。
一種根據請求項1至28中任一項所定義的化合物、根據請求項31至34中任一項所述的調配物、或根據請求項35所述的套組，其係用於治療纖維化、纖維化病狀和/或以纖維化為特徵的病狀。
一種根據請求項1至28中任一項所定義的化合物、根據請求項31至34中任一項所述的調配物、或根據請求項35所述的套組的用途，其係用於製造治療纖維化、纖維化病狀、和/或以纖維化為特徵的病狀的藥劑。
一種治療纖維化、纖維化病狀、和/或以纖維化為特徵的病狀的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予根據請求項1至28中任一項所定義的化合物、根據請求項31至34中任一項所述的調配物、或根據請求項35所述的套組。
根據請求項47所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、根據請求項48所述的用途、或根據請求項49所述的方法，其中所述纖維化是陰道或子宮頸的纖維化。
根據請求項30至50中任一項（適合的情況下）所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中將所述一種或多種化合物或其鹽以外用調配物的形式外用投予。
根據請求項51所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中通過向皮膚直接外用投予來治療相關病症。
根據請求項51所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中通過向黏膜表面直接外用投予來治療相關病症。
根據請求項49至53中任一項（適合的情況下）所述的用於所述用途的化合物、調配物或套組、用途或方法，其中將所述一種或多種化合物通過口服、靜脈內、皮膚或皮下、經鼻、肌內、腹膜內、經肺或經肛門直腸遞送來投予。
一種用於製備根據請求項31至34中任一項所定義的調配物的方法，所述方法包括使根據請求項1至28中任一項所定義的化合物與一種或多種藥學上可接受的或化妝品可接受的佐劑、稀釋劑或載體聯合。
一種用於製備根據請求項35所定義的套組的方法，所述方法包括使所述套組的組分 (A) 與所述套組的組分 (B) 聯合。